KR19980703429A - New "Nonruptive" Sustained Poly- (Lactide / Glycolide) Microspheres - Google Patents
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Abstract
본 발명은 수성 생리학적 환경에서 1 내지 100일의 범위의 다양한 기간 동안 활성 코어를 방출하도록 프로그래밍할 수 있는 신규한 비파열, 지효성 생혼화성 및 생분해성 마이크로캡슐에 관한 것이다. 마이크로캡슐은 100/0 내지 1/99의 비의 범위인 캡핑되지 않은 형태(유리카복실 말단 그룹) 및 말단 캡핑된 형태의 블렌드로서 폴리(락타이드/글리콜라이드) 공중합체의 매트릭스 중에 캡슐화된 폴리타이드 또는 기타 생물학적 활성제의 코어로 구성된다.The present invention relates to novel non-rupture, sustained biocompatibility and biodegradable microcapsules that can be programmed to release active cores for various periods in the range of 1 to 100 days in an aqueous physiological environment. Microcapsules are polytide encapsulated in a matrix of poly (lactide / glycolide) copolymers as blends in uncapped form (freecarboxyl end groups) and end capped forms ranging in ratio from 100/0 to 1/99. Or cores of other biologically active agents.
Description
Ⅰ. 정부의 권리I. Government rights
본 발명은 정부의 목적에 의해 또는 정부의 목적을 위해 본 발명자에게 어떠한 사용료도 지불하지 않고 제조, 허가 및 사용될 수 있다.The present invention can be manufactured, licensed and used for the purposes of the government or for the purposes of the government without paying any royalty to the inventors.
Ⅱ. 관련 출원II. Related Applications
본원은 1995년 5월 22일에 출원된 미국 특허원 제08/446,149호의 부분연속출원이다.This application is a partial serial application of US patent application Ser. No. 08 / 446,149, filed May 22, 1995.
Ⅲ. 발명의 분야III. Field of invention
본 발명은 수성 생리학적 환경에서 100일까지의 기간에 걸쳐서 폴리펩타이드를 포함하여, 생물학적 활성제의 비파열 계획성 지효성(sustained realease)을 위한 생적합성 및 생분해성의 미소구의 제공에 관한 것이다.The present invention relates to the provision of biocompatible and biodegradable microspheres for non-ruptured sustained realease of biologically active agents, including polypeptides over a period of up to 100 days in an aqueous physiological environment.
Ⅳ. 발명의 배경Ⅳ. Background of the Invention
많은 문헌과 특허가 생분해성 중합체로부터의 활성제 특히 폴리(락타이드/글리콜라이드(PLGA)의 지효성을 사용한다. 폴리펩타이드의 지효성을 위한 PLGA의 선행기술은 20,000 초과 분자량에 대하여 75/25 내지 100/0 몰비의 락타이드/글리콜라이드의 사용을 포함한다. PLGA의 다른 선행기술 제조방법은 충전제 또는 첨가제를 내부 수성층에 사용하여 안정성 및 봉입 효율을 개선시키고/거나 수성층의 점성을 증가시켜 중합체 가수분해 및 생물학적 활성제 또는 폴리펩타이드 방출을 조절한다.Many documents and patents use sustained release of active agents from biodegradable polymers, in particular poly (lactide / glycolide (PLGA). The prior art of PLGA for sustained release of polypeptides is 75/25 to 100 / for molecular weights greater than 20,000. The use of 0 molar ratios of lactide / glycolide involves other prior art preparations of PLGA using fillers or additives in the inner aqueous layer to improve stability and encapsulation efficiency and / or increase the viscosity of the aqueous layer to improve polymer hydrolysis and Modulate biologically active agent or polypeptide release.
또한, PLGA 공중합체의 선행기술 사용은 말단 캡핑되는 것이며, 여기서 말단 카복실 그룹이 차단된다. 이러한 말단 캡핑된 공중합체에서 마이크로캡슐 제제는 수성 생리학적 환경에 방치한 지 처음 24시간 후에 약 10 내지 40%의 연행 폴리펩타이드의 저파열 내지 중간 파열 방출을 나타낸다. 부분적으로 이러한 특성은 내부 수성 상에 충전제의 사용에 기인한다. 또한, 폴리펩타이드의 1개월 방출은 분자량 20,000 미만의 PLGA의 75/25 공중합체를 사용한다고 공지되어 있다.In addition, the prior art use of PLGA copolymers is end capping, where the terminal carboxyl groups are blocked. Microcapsule formulations in such end-capped copolymers exhibit low to moderate burst release of about 10 to 40% of the entrained polypeptide after the first 24 hours of standing in an aqueous physiological environment. In part this property is due to the use of fillers in the internal aqueous phase. It is also known that monthly release of polypeptides uses 75/25 copolymers of PLGA with molecular weight less than 20,000.
조절된 지효성 연구에서의 조사는 폴리(락타이드/글리콜라이드)를 사용하여 생물학적 활성제 또는 폴리펩타이드에 대한 1 내지 2개월 전달 시스템을 수득하기 위해 특히 진행되어 왔다. 그러나 이러한 시스템의 대부분은 하나 이상의 다음 문제를 갖는다: 중합체가 분해될 때까지 불량한 봉입 효율 및 큰 '파열 방출' 이후의 중간 '비방출' 또는 '처진 상'. 보통, 이러한 중합체로부터의 방출은 약 4주 내지 대략 수개월 동안 일어난다. 또한, 이렇게 방출시키기 위해서 분자량30,000의 50/50 공중합체 또는 분자량10,000의 75/25 공중합체를 사용하며, 이는 간혹 활성 코어가 방출된 후에 오래동안 투여 부위에 잔류하는 잔류 중합체를 생성시킬 수 있다.Investigations in controlled sustained efficacy studies have been particularly conducted to obtain 1 to 2 month delivery systems for biologically active agents or polypeptides using poly (lactide / glycolide). However, most of these systems have one or more of the following problems: poor encapsulation efficiency and medium 'non-emission' or 'sag phase' after large 'burst release' until the polymer decomposes. Usually, release from such polymers occurs for about 4 weeks to about several months. In addition, this release uses either 50/50 copolymers of molecular weight 30,000 or 75/25 copolymers of molecular weight 10,000, which can sometimes result in residual polymer remaining at the site of administration for a long time after the active core is released.
Ⅴ. 발명의 요약Ⅴ. Summary of the Invention
본 발명은 수성 생리학적 환경에서 100일 정도의 기간에 걸쳐 폴리펩타이드를 포함하는 생리학적 활성 제제의 신규하고, 비파열이고, 계획가능한 지효성을 위해 고안된 생화합성 및 생분해성 미소구체를 제공한다.The present invention provides biocompatible and biodegradable microspheres designed for physiologically active agents comprising polypeptides over a period of about 100 days in an aqueous physiological environment.
통상의 입수가능한, 젤라틴, 알부민, 텍스트란, 펙틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 슈가 등과 같은 충전제/첨가제의 사용에 의존하고 여전히 저캡슐화 효능 및 '파열 작용하기 쉬운 방출 시스템과는 달리, 본 발명은 어떠한 첨가제를 사용하지 않으면서 고도의 캡슐화 및 비파열 방출을 성취한다. 본 발명에서, 비파열, 계획가능한 지효성은 분자량 2,000 내지 60,000 달톤의 범위의 폴리(락타이드/글리콜라이드) 중합체의 '캡핑화되지 않은' 및 말단-캡슐화 형태의 균일한 블렌드를 통해 성취한다.Unlike conventionally available, filler / additives such as gelatin, albumin, textan, pectin, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, sugar and the like and still have low encapsulation efficacy and 'easy to burst' release systems, The present invention achieves a high degree of encapsulation and non-rupture release without using any additives. In the present invention, non-rupture, projectable sustainability is achieved through homogeneous blends of 'uncapped' and end-encapsulated forms of poly (lactide / glycolide) polymers in the range of molecular weights 2,000 to 60,000 Daltons.
일반적으로, 본 발명에서 기술된 미소구체는 균일한 유화 기술에 의해 제조하는데, 내부 유중수(w/o) 유액을 유액 안정화제를 함유하는 용매 포화된 수성상에 분산시킴으로써 안정화시킨다. 3원 w/o/w 유액을, o/w 유화제를 함유하는 외부 예비냉각된 수성상에 상기 w/o 유액을 유화시킴으로써 형성한다. 실질적으로, 내부 w/o 유액은 포획된 활성제 2 내지 20%(w/w)를 함유하는 수성층 및 5 내지 약 50%(w/w 유성상)의 범위의 농도로 폴리(락타이드/글리콜라이드) 공중합체를 함유하는 유성층으로 이루어진다. 공중합체는 90/10 내지 40/60 락타이드/글리코라이드의 몰조성 및 이의 캡슐화되지 않고 말단 캡슐화된 형태를 1000/0 내지 1/99의 비로 함유하면서, 2,000 내지 60,000 달톤 범위의 분자량을 포함한다. 약 80 내지 100%의 고도의 캡슐화 효율성은 중합체 분자량 및 구조 형태에 따라 성취한다.In general, the microspheres described herein are prepared by uniform emulsification techniques, which are stabilized by dispersing the internal water-in-oil (w / o) emulsion with a solvent saturated aqueous phase containing an emulsion stabilizer. A ternary w / o / w emulsion is formed by emulsifying the w / o emulsion in an external precooled aqueous phase containing an o / w emulsifier. Substantially, the internal w / o emulsion comprises an aqueous layer containing 2-20% (w / w) of active agent entrapped and a poly (lactide / glycolide) in a concentration ranging from 5 to about 50% (w / w oily phase). ) Oily layer containing a copolymer. The copolymers contain a molecular weight in the range of 2,000 to 60,000 Daltons, containing the molar composition of 90/10 to 40/60 lactide / glycolide and its unencapsulated terminal encapsulated form in a ratio of 1000/0 to 1/99. . High encapsulation efficiencies of about 80-100% are achieved depending on the polymer molecular weight and structural form.
1 내지 100일의 변화가능한 기간에 걸친 활성 코어의 계획가능한 방출은 중합체 농도, 펩타이드 농도 및 수성/유성상 비와 같은 공정 파라미터의 현명한 선택에 의해 수행한다.The planned release of the active core over a variable period of 1 to 100 days is accomplished by smart selection of process parameters such as polymer concentration, peptide concentration and aqueous / oil phase ratio.
본 발명은 특히 분자량 1,000 내지 약 250,000 달톤의 범위의 분자량의 폴리펩타이드의 캡슐화의 고효율성 및 비파열, 연속적 계획가능한 방출, 및 이외의 생리학적 활성제의 1 내지 100일간에 걸친 방출에 적합한다. 본 발명의 특이성은 캡슐화되지 않고 캡슐화된 중합체의 100/0 블렌드를 사용할 경우, 활성 코어 방출의 최종 단계는 락트산 및 글리콜산과 같은 중합체의 완전한 용해성을 수반한다는 것이다. 이는 통상적으로 구입할 수 있는 방출 시스템에 관한 중요한 이점인데, 여기서 주요 조절 관심은 활성 코어의 방출 후 투여 부위에서의 잔사 중합체의 장기간 독성에 관한 것이다.The present invention is particularly suitable for high efficiency and non-rupture, continuous planned release, and release of other physiologically active agents over 1 to 100 days of encapsulation of polypeptides having a molecular weight ranging from 1,000 to about 250,000 Daltons. The specificity of the present invention is that when using a 100/0 blend of unencapsulated polymer, the final stage of active core release involves the complete solubility of polymers such as lactic acid and glycolic acid. This is an important advantage with respect to commercially available release systems, where the main regulatory concern is the long term toxicity of the residue polymer at the site of administration after release of the active core.
본 발명에서 기술된 미세캡슐제는 비경구(근육내, 피하내), 경구, 국소, 비공, 직장 및 질과 같은 여러 경로를 통한 투여에 적합하다.The microcapsules described herein are suitable for administration via several routes such as parenteral (intramuscular, subcutaneous), oral, topical, nostril, rectal and vaginal.
Ⅵ. 도면의 간단한 설명Ⅵ. Brief description of the drawings
도 1은 통상적인 시스템 대 조절된 방출 시스템으로부터의 약물 방출의 비교를 도시한다. 통상적인 투여에서의 피크 및 골 수준은 조절된 방출 투여에서의 안정된 치료학적 수준과 대조적인 것으로 나타난다.1 shows a comparison of drug release from a conventional system versus a controlled release system. Peak and bone levels in conventional dosing appear to contrast with stable therapeutic levels in controlled release dosing.
도 2는 본 발명의 방법에 따라서 Mw 8 내지 12k 달톤의 50/50 캡핑되지 않은 중합체를 사용하여 제조된 PLGA 미소구체의 전자 주사 조직 사진을 도시한 것으로서 우수한 구 형태, 구 보존성 및 혐소한 크기 분포를 도시한다.FIG. 2 shows electron scanning tissue photographs of PLGA microspheres prepared using 50/50 uncapped polymers of Mw 8-12k Daltons according to the method of the present invention, showing excellent spherical morphology, sphere preservation and anaerobic size distribution. Shows.
도 2a는 Mw 8 내지 12k 달톤의 50/50 12k 캡핑되지 않은 중합체를 사용하여 통상의 용매 증발법에 따라서 제조된 PLGA 미소구체의 전자 주사 조직 사진을 도시한다.FIG. 2A shows electron scanning tissue photographs of PLGA microspheres prepared according to conventional solvent evaporation using 50/50 12k uncapped polymers of Mw 8-12k Daltons.
도 3은 PLGA 미소구체로부터의 누적 히스타틴 방출을 도시하는 것으로서, 몇몇 배치로부터의 방출 프로파일은 50/50 캡핑되지 않은 중합체(Mw 8 내지 12k 달톤)를 사용하여 제조되고, 공정 변수는 방출을 변조하기 위해 1 내지 35일로 변한다.FIG. 3 shows cumulative histatin release from PLGA microspheres, with release profiles from several batches prepared using 50/50 uncapped polymer (Mw 8-12k Daltons) and process parameters modulating release. To 1 to 35 days to change.
도 4는 본 발명의 방법에 따라서 50/50 말단-캡핑된 중합체(Mw 30 내지 40k 달톤)를 사용하여 제조된 PLGA 미소구체의 고체의 평활한 구 표면의 전자 주사 조직 사진을 도시한다.FIG. 4 shows electron scanning tissue photographs of the solid, smooth sphere surface of PLGA microspheres prepared using 50/50 end-capped polymers (Mw 30-40k Daltons) according to the method of the present invention.
도 5는 PLGA 미소구체로부터의 누적 히스타틴 방출을 도시하는 것으로서, 몇몇 배치로부터의 방출 프로파일은 Mw 30 내지 40k 달톤인 50/50 비캡핑되고 말단 캡핑된 중합체를 사용하여 제조되고, 공정 변수는 방출을 변조하기 위해 28 내지 60일로 변한다.5 shows cumulative histatin release from PLGA microspheres, wherein release profiles from some batches are prepared using 50/50 uncapped and end capped polymer with Mw 30 to 40k daltons, and process parameters are released. Varies from 28 to 60 days to modulate.
도 6은 PLGA 미소구체로부터의 누적 히스타틴 방출을 도시하는 것으로서, 몇몇 배치로부터 합해진 배출 프로파일은 Mw 8 내지 40k 달톤의 50/50 비캡핑되고 말단 캡핑된 중합체(Mw 8 내지 12k 달톤)를 사용하여 제조되고, 공정 변수는 방출을 변조하기 위해 1 내지 60일로 변한다.FIG. 6 shows cumulative histatin release from PLGA microspheres, where the emission profiles combined from several batches are 50/50 uncapped and end-capped polymers (Mw 8-12k Daltons) of Mw 8-40 k Daltons. Manufactured, and process variables vary from 1 to 60 days to modulate release.
도 7은 Mw 8 내지 12k 달톤의 캡핑되지 않은 중합체를 사용하여 제조된 PLGA 미소구체로부터의 LHRH의 누적 방출융을 도시한다.7 shows the cumulative release melt of LHRH from PLGA microspheres prepared using uncapped polymers of Mw 8-12k Daltons.
본 발명은 수성 생리학적 환경에서 100일 이하 정도의 기간에 걸쳐 폴리펩타이드를 포함하는 생리학적 활성제의 신규하고, 비파열이고, 계획가능한 지속적 방출을 위해 고안된 생화합성 및 생분해성 미소구체를 제공한다.The present invention provides biocompatible and biodegradable microspheres designed for sustained, non-ruptured, and planned release of physiologically active agents comprising polypeptides over a period of up to 100 days in an aqueous physiological environment.
통상의 입수가능한, 젤라틴, 알부민, 텍스트란, 펙틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 슈가 등과 같은 충전제/첨가제의 사용에 의존하고 여전히 저 캡슐화 효능 및 파열 작용하기 쉬운 방출 시스템과는 달리, 본 발명은 어떠한 첨가제를 사용하지 않으면서 고도의 캡슐화 효능 및 비파열 방출을 성취한다. 본 발명에서, 비파열, 계획가능한 지속된 방출은 폴리(락타이드/글리코라이드) 중합체의 '캡슐화되지 않은' 및 말단-캡슐화 형태의 균일한 블렌드를 통해 성취한다.Unlike conventionally available release systems that rely on the use of fillers / additives such as gelatin, albumin, textan, pectin, polyvinyl pyrrolidone, polyethylene glycol, sugar and the like and still have low encapsulation efficacy and prone to bursting action The invention achieves high encapsulation efficacy and non-rupture release without using any additives. In the present invention, non-ruptured, planned sustained release is achieved through a uniform blend of 'unencapsulated' and end-encapsulated forms of poly (lactide / glycolide) polymers.
캡핑되지 않은 형태는 일반적으로 말단 캡핑된 형태를 사용하는 것에 비하여 중합체를 보다 더 친수성이도록 하는 유리 카복실 말단 그룹을 갖는 폴리(라타이드/글리콜라이드)를 의미한다. 현재 말단 캡핑된 중합체 수화물을 분자량에 따라서 4 내지 12주 동안 사용하여 전혀 방출하지 않음 또는 지제상의 중간체를 수득한다. 따라서, 캡핑되지 않은 중랑체 수화물을 통상적으로 분자량에 따라서 5 내지 60 동안 지체상없이 연속적으로 이의 세공을 방출시킨다. 두가지 형태의 조심스러운 블렌드 및 적합한 분자량 및 L/G 비율은 1 내지 100일 동안 연속 방출을 유도한다. 또한, 상기 기간 동안의 방출은 중합체 농도, 펩타이드 농도 및 수성/유성 상 비율과 같은 공정 변수를 현명하게 선택하여 계획할 수 있다.Uncapped form generally means poly (latide / glycolide) with free carboxyl end groups that make the polymer more hydrophilic compared to using end capped forms. Currently end-capped polymer hydrates are used for 4 to 12 weeks depending on molecular weight to give no release or papery intermediates. Thus, the uncapped mesenchymal hydrate typically releases its pores continuously without delay for between 5 and 60 depending on molecular weight. Careful blends of both forms and suitable molecular weight and L / G ratios lead to continuous release for 1 to 100 days. In addition, release over this period can be planned by wise selection of process variables such as polymer concentration, peptide concentration and aqueous / oil phase ratio.
본 발명의 공중합체는 분자량 2,000 내지 60,000 달톤, 락타이드/글리콜라이드 비율 90/10 내지 40/60 및 100/0 내지 1/99 비율의 캡핑되지 않은/캡핑된 형태의 블렌드를 포함한다. 폴리펩타이드의 분자량은 1000 내지 250,000달톤이고, 다른 생물학적 활성제의 분자량은 100 내지 100,000달톤일 수 있다.The copolymers of the present invention comprise blends in uncapped / capped form with a molecular weight of 2,000 to 60,000 Daltons, lactide / glycolide ratios 90/10 to 40/60 and 100/0 to 1/99 ratios. The molecular weight of the polypeptide is 1000 to 250,000 Daltons, and the molecular weight of other biologically active agents may be 100 to 100,000 Daltons.
본 발명에 기술된 마이크로캡슐은 우수한 구형 형태, 구형 보존성 및 협소한 크기 분포를 제공하기 위해 캡핑되지 않은 중합체로 사용하기 위해 개발된 독특한 수성 유화 기술에 의해 제조한다. 이는 우선 내부 유중수(w/o)를 제공한 다음, 유기 용매(예:메틸렌 클로라이드) 중의 중합체의 용액 및 물 중의 생물학적 활성제제를 혼합하여 달성된다. 폴리비닐 알콜과 같은 o/w 유화제를 함유하는 용매-포화 수용액 중에서 w/o 유액을 안정화시킨다. 3원 유액을 0.25 내지 1%w/v의 농도로 상기와 동일한 유화제를 함유하는 외부 수성 상 중에서 w/o 유액을 유화시켜 형성시킨다. 마이크로캡슐은 증발에 의해 용매를 제거함에 따라 경화되고, 세정하여 잔류 유화제를 제거한 다음, 동결 건조시킨다. 저온을 제1유화(w/o 유액 형성) 및 최종 w/o/w 유액의 형성 동안 사용하여 안정한 유액 및 우수한 구형 특성을 수득한다.The microcapsules described herein are prepared by a unique aqueous emulsification technique developed for use as an uncapped polymer to provide good spherical morphology, spherical preservation and narrow size distribution. This is accomplished by first providing internal water-in-oil (w / o) and then mixing the solution of the polymer in an organic solvent such as methylene chloride and the biologically active agent in water. The w / o emulsion is stabilized in a solvent-saturated aqueous solution containing an o / w emulsifier such as polyvinyl alcohol. The ternary emulsion is formed by emulsifying the w / o emulsion in an external aqueous phase containing the same emulsifier at a concentration of 0.25-1% w / v. The microcapsules are cured as the solvent is removed by evaporation, washed to remove residual emulsifiers and then lyophilized. Low temperatures are used during the first emulsification (w / o emulsion formation) and the formation of the final w / o / w emulsion to obtain stable emulsions and good spherical properties.
본 발명에서, 생물학적 활성 제제는 수용성 호르몬 약물, 항생제, 항종양제, 소염제, 해열제, 진통제, 진해제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항고혈압제, 이뇨제, 항응고제, 항마취제 등이다.In the present invention, the biologically active agent is a water-soluble hormone drug, antibiotic, anti-tumor, anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, antitussive, expectorant, sedative, muscle relaxant, antiepileptic, anti-ulcer, antidepressant, anti-allergic, cardiac, antiarrhythmic, Vasodilators, antihypertensives, diuretics, anticoagulants, antianesthetics, and the like.
보다 정확하게, 본 발명자들은 다음의 양태를 갖는 약제학적 조성물 및 방법을 발견하였다.More precisely, the inventors have discovered pharmaceutical compositions and methods having the following aspects.
1. 활성 제제 및 캡핑되지 않고 말단-캡핑된 생분해성 폴리(락타이드/글리콜리드)의 블렌드를 포함하는 1 내지 100일간의 지속기간에 걸쳐 생물학적 활성 제제의 파열되지 않고 지속되고 프로그램 가능한 방출용의 방출 조절된 마이크로캡슐 약제학적 제형.1. For unruptured, sustained and programmable release of a biologically active agent over a duration of 1 to 100 days, including a blend of the active agent and an uncapped end-capped biodegradable poly (lactide / glycolide) Controlled Release Microcapsule Pharmaceutical Formulations.
2. 생분해성 폴리(락타이드/글리콜리드)가 100/0 내지 1/99의 비로 캡핑되지 않고 캡핑된 형태의 블렌드인 상기 1)의 약제학적 제형.2. The pharmaceutical formulation of 1) above, wherein the biodegradable poly (lactide / glycolide) is a blend in capped form without being capped at a ratio of 100/0 to 1/99.
3. 캡핑되지 않고 말단 캡핑된 중합체에 대한 공중합체(락타이드/글리콜리드, L/G)비가 52/48 내지 48/52인 상기 1) 또는 2)의 마이크로캡슐.3. Microcapsules of 1) or 2) above, wherein the copolymer (lactide / glycolide, L / G) ratio to uncapped end-capped polymer is from 52/48 to 48/52.
4. 캡핑되지 않고 말단 캡핑된 중합체에 대한 공중합체 L/G 비가 90/10 내지 10/90인 상기 1) 또는 2)의 마이크로캡슐.4. The microcapsules of 1) or 2) above, wherein the copolymer L / G ratio for the uncapped and end capped polymer is from 90/10 to 10/90.
5. 공중합체의 분자량이 2000 내지 60000dalton인 상기 1) 또는 2) 또는 3) 또는 4)의 마이크로캡슐.5. The microcapsules of 1) or 2) or 3) or 4) above, wherein the copolymer has a molecular weight of 2000 to 60000 daltons.
6. 생물학적 활성 제제가 펩타이드 또는 폴리펩타이드인 상기 1) 또는 2) 또는 3) 또는 4) 또는 5)의 마이크로캡술.6. The microcapsule of 1) or 2) or 3) or 4) or 5) above, wherein the biologically active agent is a peptide or polypeptide.
7. 폴리펩타이드가 12개의 아미노산으로 이루어진 히스타틴이고, 분자량이 1563인 상기 6)의 마이크로캡슐.7. The microcapsules of 6) above, wherein the polypeptide is histatin of 12 amino acids and has a molecular weight of 1563.
8. L/G의 비가 48/52 내지 52/48이고 분자량이 15000인 캡핑되지 않고 말단 캡핑된 폴리(락타이드/글리콜리드)의 100/0 블렌드를 갖는 1 내지 35일간의 수성 생리학적 환경에서 히스타틴의 완전 방출 용량에 의해 특징화되는 상기 1) 또는 2) 또는 3) 또는 4) 또는 5) 또는 6)의 마이크로캡슐.8. In an aqueous physiological environment of 1 to 35 days with a 100/0 blend of uncapped end-capped poly (lactide / glycolide) with an L / G ratio of 48/52 to 52/48 and a molecular weight of 15000. The microcapsules of 1) or 2) or 3) or 4) or 5) or 6) above, characterized by the full release dose of hisstatin.
9. 48/52 내지 528/48의 L/G 비율 및 28,000 내지 40,000의 분자량 범위를 갖는 캡핑되지 않은 것과 말단 캡핑된 폴리(락티드/글리콜리드)의 100/0 혼합물과 함께 18 내지 40일동안 생리적 용적중에서 히스타틴을 완전히 방출할 수 있는 용량에 의해 특징화되는 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6의 마이크로캡슐.9. For 18-40 days with 100/0 mixture of uncapped and end capped poly (lactide / glycolide) with L / G ratio of 48/52 to 528/48 and molecular weight range of 28,000 to 40,000 A microcapsule of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 characterized by a dose capable of fully releasing histatin in physiological volume.
10. 48/52 내지 52/48의 L/G 비율 및 10,000 내지 40,000 돌턴의 분자량 범위를 갖는 캡핑되지 않은 것과 말단 캡핑된 폴리(락티드/글리콜리드)의 0/100 혼합물과 함께 28 내지 70일동안 생리적 용액중에서 히스타틴을 90% 이하까지 방출할 수 있는 용량에 의해 특징화되는 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6의 마이크로캡슐.10. 28 to 70 days with 0/100 mixture of uncapped and end capped poly (lactide / glycolide) having an L / G ratio of 48/52 to 52/48 and a molecular weight range of 10,000 to 40,000 Daltons Microcapsules of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 characterized by a dose capable of releasing up to 90% of histatin in a physiological solution.
11. 75/25의 L/G 비율 및 15,000 돌턴 미만의 분자량 범위를 갖는 캡핑되지 않은 것과 말단 캡핑된 폴리(락티드/글리콜리드)의 0/100 혼합물과 함께 56 내지 100일동안 생리적 용액중에서 히스타틴을 완전히 방출할 수 있는 용량에 의해 특징화되는 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6의 마이크로캡슐.11. In physiological solution for 56-100 days with 0/100 mixture of uncapped and end-capped poly (lactide / glycolide) with an L / G ratio of 75/25 and a molecular weight range of less than 15,000 Daltons. Microcapsules of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 characterized by a dose capable of completely releasing statins.
12. 분자량 1,000-3,000 돌턴의 11 내지 24개의 아미노산의 쇄 길이를 가진 히스타틴의 동족체를 갖고 하기의 구조에 의해 특징화되는 품목 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11의 마이크로캡슐12. Microcapsules of item 7 or 8 or 9 or 10 or 11, having homologs of histatin having a chain length of 11 to 24 amino acids of molecular weight 1,000-3,000 Daltons and characterized by the structure
*D-아미노산* D-amino acid
13. 생물학적으로 활성제가 아세테이트 형태로 분자량 1182의 데카펩타이드인 폴리펩타이드 류틴화 호르몬 방출 호르몬(LHRH)이고 하기의 구조를 갖는 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5의 마이크로캡슐.13. The microcapsules of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5, wherein the biologically active agent is a polypeptide rhetinylation hormone releasing hormone (LHRH) which is a decapeptide of molecular weight 1182 in acetate form and has the structure:
p-E H W S Y G L R P Gp-E H W S Y G L R P G
14. 분자량 1,000 내지 250,000을 갖는 품목 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13의 마이크로캡슐.14. Microcapsules of item 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 having a molecular weight of 1,000 to 250,000.
15. 다양한 방출비 및 지속시간이 다양한 양의 칵테일로서 캡핑되지 않은 것과 캡핑된 마이크로스피어를 혼합시킴으로서 성취되는 품목 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14의 마이크로 캡슐.15. Microcapsules of item 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14, wherein different release ratios and durations are achieved by mixing the capped microspheres with the uncapped as various amounts of cocktails.
16. 다양한 방출비 및 지속시간이 동일한 마이크로스피어내에서 상이한 비유로 캡핑되지 않은 것과 캡핑된 마이크로스피어를 혼합시킴으로서 성취되는 품목 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14의 마이크로 캡슐.16. Micro of item 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14, wherein different release ratios and durations are achieved by mixing the capped microspheres with the uncapped and different cappeds in the same microsphere. capsule.
17. 포집된 폴리펩타이드가 CFA/I, CFA/II, CS1, CS3, CS6 및 CS17 및 또 다른 ETEC-연관된 엔테로톡신과 같은 엔테로톡신성 이. 콜리(ETEC)에 대한 백신 제제중의 하나인 품목 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15 또는 16의 마이크로 캡슐.17. Entrapped polypeptides are enterotoxins such as CFA / I, CFA / II, CS1, CS3, CS6 and CS17 and another ETEC-associated enterotoxin. A microcapsule of item 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16, which is one of the vaccine formulations for E. coli (ETEC).
18. 포집된 폴리펩타이드가 엔테로톡신성 이. 콜리(ETEC)에 대한 면역화를 위해 약 800 내지 5000돌턴의 분자량의 펩타이드 항원으로 구성되는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15 또는 16 또는 17의 마이크로 캡슐.18. The captured polypeptide is enterotoxin. Microcapsules of 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or 17 consisting of peptide antigens of molecular weight of about 800 to 5000 Daltons for immunization against E. coli (ETEC).
19. 상기 생물학적 활성제가 수용성 호르몬 약제, 항생제, 항암제, 소염제, 해열제, 진통제, 진해제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 항간질제, 항궤양제, 항우울제, 항알러지제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 항고혈압제, 이뇨제, 항응고제, 항마취제로 구성되는 그룹중에서 선택되는, 분자량이 100 내지 100,000 돌턴인 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5의 마이크로캡슐.19. The biologically active agent is a water-soluble hormone drug, antibiotic, anticancer, anti-inflammatory, antipyretic, analgesic, antitussive, expectorant, sedative, muscle relaxant, antiepileptic, antiulcer, antidepressant, antiallergic, cardiovascular, antiarrhythmic, vasodilator, antiangiogenic A microcapsule of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 having a molecular weight of 100 to 100,000 Daltons selected from the group consisting of hypertension, diuretic, anticoagulant, anti-anesthetic.
20. 상기 생분해되는 폴리(락티드/글리콜리드)가 오일상에 있고 약 1 내지 50%로 존재하는 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8의 마이크로캡슐.20. Microcapsules of item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8, wherein said biodegradable poly (lactide / glycolide) is in an oil phase and is present in about 1-50%.
21. 활성제의 농도가 0.1 내지 약 60%(W/W)인 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15 또는 16 또는 17의 마이크로 캡슐.21.Item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 or 15 or 16 or with an active agent concentration of 0.1 to about 60% (W / W) 17 microcapsules.
22. 내부 수용액 대 오일상의 비가 약 1/4 내지 1/40(v/v)인 품목 1 또는 2 또는 3 또는 4 또는 5 또는 6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11 또는 12 또는 13 또는 14 또는 15 또는 16 또는 17의 마이크로 캡슐.22. Item 1 or 2 or 3 or 4 or 5 or 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 or 12 or 13 or 14 with a ratio of about 1/4 to 1/40 (v / v) of the internal aqueous solution to the oil phase Or 15 or 16 or 17 microcapsules.
23. 비캡핑된 형태의 생분해 폴리(락티드/글리콜리드)를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 물중에 생물학적 활성제 또는 활성 코어를 용해시키며 액상층을 폴리머 용액에 첨가하고 유화시켜 내부 물-내-오일(w/o) 유제를 수득하고 오일-내-물(o/w) 유화제를 포함하는 용매 포화된 액상중에서 w/o 유제를 안정화시키며 상기 w/o 유제를 오일-내-물 유화제를 포함하는 외부 액상으로 첨가하여 3급 유제를 형성하고 수득한 물-내-오일-내-물(w/o/w)을 충분한 시간동안 교반시켜 상기 용매를 제거하며 경화된 마이크로캡슐을 물로 세척하고 상기 경직된 마이크로캡슐을 동결건조시키는 것을 포함하여 파열안되고 지연되며 프로그램화된 생물학적으로 활성제의 방출에 의해 특징화되는 통제된 방출 마이크로캡슐 제제를 제조하기 위한 방법.23. Biodegradable poly (lactide / glycolide) in uncapped form is dissolved in methylene chloride, the biologically active agent or active core is dissolved in water, and the liquid layer is added to the polymer solution and emulsified to provide internal water-in-oil (w). / o) obtaining an emulsion, stabilizing the w / o emulsion in a solvent saturated liquid phase comprising an oil-in-water (o / w) emulsifier and converting the w / o emulsion into an external liquid phase comprising an oil-in-water emulsifier Was added to form a tertiary emulsion and the resulting water-in-oil-in-water (w / o / w) was stirred for a sufficient time to remove the solvent and the cured microcapsules were washed with water and the rigid microcapsules A method for preparing a controlled release microcapsule formulation characterized by ruptured, delayed, and programmed biologically active release of the active agent, including lyophilization.
24. 말단 캡핑된 형태의 생분해 폴리(락티드/글리콜리드)를 메틸렌 클로라이드중에 용해시키고 물중에 생물학적 활성제 또는 활성 코어를 용해시키며 액상층을 폴리머 용액에 첨가하고 유화시켜 내부 물-내-오일(w/o) 유제를 수득하고 오일-내-물(o/w) 유화제를 포함하는 용매 포화된 액상중에서 w/o 유제를 안정화시키며 상기 w/o 유제를 오일-내-물 유화제를 포함하는 외부 액상층으로 첨가하여 3급 유제를 형성하고 수득한 물-내-오일-내-물(w/o/w)을 충분한 시간동안 교반시켜 상기 용매를 제거하며 경화된 마이크로캡슐을 물로 세척하고 상기 경직된 마이크로캡슐을 동결건조시키는 것을 포함하여 파열안되고 지연되며 프로그램화된 생물학적으로 활성제의 방출에 의해 특징화되는 통제된 방출 마이크로캡슐 제제를 제조하기 위한 방법.24. Biodegradable poly (lactide / glycolide) in end capped form is dissolved in methylene chloride, the biologically active agent or active core is dissolved in water, and the liquid layer is added to the polymer solution and emulsified to form internal water-in-oil (w). / o) obtaining an emulsion, stabilizing the w / o emulsion in a solvent saturated liquid phase comprising an oil-in-water (o / w) emulsifier and converting the w / o emulsion into an external liquid phase comprising an oil-in-water emulsifier Layer added to form a tertiary emulsion and the resulting water-in-oil-in-water (w / o / w) was stirred for a sufficient time to remove the solvent and the cured microcapsules were washed with water and the rigid micro A method for preparing a controlled release microcapsule formulation characterized by ruptured, delayed and programmed biologically active release of the capsule, including lyophilizing the capsule.
25. 용매 포화된 외부 액상을 첨가하여 외부 액상 층의 첨가전의 내부 w/o 유제를 유화시켜 0.05 내지 500um 사이의 협소한 크기 분배 범위의 마이크로캡슐을 수득하는 것을 특징으로 하는 품목 23 또는 24의 방법.25. The method of item 23 or 24, wherein the solvent saturated external liquid phase is added to emulsify the internal w / o emulsion prior to addition of the outer liquid layer to obtain microcapsules in a narrow size distribution range between 0.05 and 500 um. .
26. 약 0℃ 내지 4℃의 낮은 온도가 내부 w/o 유제의 제조 동안에 제공되고 약 4 내지 20℃의 낮은 온도가 w/o/w 유제의 제조동안에 제공되어 안정한 유제 및 높은 캅셀화 효율이 제공되는 품목 23 또는 24의 방법.26. A low temperature of about 0 ° C. to 4 ° C. is provided during the preparation of the internal w / o emulsion and a low temperature of about 4 to 20 ° C. is provided during the preparation of the w / o / w emulsion to provide a stable emulsion and high encapsulation efficiency. The method of item 23 or 24 provided.
27. 비캡핑된 것과 말단 캡핑된 폴리머의 100/0 혼합이 지연상(lag phase) 없이 연속식 및 지연식으로 활성 코어의 방출을 제공하는데 사용되는 품목의 방법.27. The method of item wherein 100/0 mixing of the uncapped and end capped polymers is used to provide release of the active core in a continuous and delayed manner without a lag phase.
28. 포집된 폴리펩타이드가 LHRH, 아드레노코르티코트로픽 호르몬, 상피성장 인자와 같이 낮은 pH에서 활성이고 칼시토닌 방출 폴리펩타이드가 생활성인 품목 6의 마이크로캡슐.28. The microcapsule of item 6, wherein the captured polypeptide is active at low pH, such as LHRH, adrenocorticotropic hormone, epidermal growth factor, and the calcitonin releasing polypeptide is bioactive.
29. 히스타틴과 같은 포집된 펩타이드가 낮은 pH에서 불활성이고 무기염의 pH 안정화제가 내부 액상으로 첨가되어 방출되는 펩타이드의 생물학적 활성을 유지하는 품목6 또는 7 또는 8 또는 9 또는 10 또는 11의 마이크로 캡슐.29. A microcapsule of item 6 or 7 or 8 or 9 or 10 or 11 wherein the trapped peptide, such as hisstatin, is inert at low pH and the pH stabilizer of the inorganic salt is added to the internal liquid to maintain the biological activity of the released peptide.
30. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 히스타틴과 같은 인트랩된 폴리펩타이드가 낮은 pH에서 불활성이고, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르(트윈 80, 트윈 60 및 트윈 20) 및 폴리옥시에킬렌-폴리옥시프로필렌 차단 공중합체(Pluronics)가 내부 수성상에 가해져서 방출된 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지시키는 미세캅셀.30. The process of any of paragraphs 6-11, wherein the entrapped polypeptide, such as hisstatin, is inert at low pH, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (twin 80, tween 60 and tween 20) and A microcapsule, in which a polyoxyethylene-polyoxypropylene blocking copolymer (Pluronics) is added to an internal aqueous phase to maintain the biological activity of the released polypeptide.
31. 제29항에 있어서, 내부 수성상내의 pH-안정화제의 첨가가 산성 pH 민감성 폴리펩타이드를 완전히 봉입하는데 있어 바람직하지 않은 경우, pH-안전화제와 함께 부과된 위약 구체가 폴리펩타이드-부과된 구체와 함께 투여되어 미세캅셀 주변의 용액 pH를 유지시키고 방출된 펩타이드의 생물학적 활성을 보존시키는 미세캅셀.31. The placebo sphere imposed with a pH-safety agent according to item 29, wherein if the addition of a pH-stabilizing agent in the inner aqueous phase is undesirable for fully encapsulating an acidic pH sensitive polypeptide, A microcapsule administered with a sphere to maintain solution pH around the microcapsule and preserve the biological activity of the released peptide.
32. 제30항에 있어서, 내부 수성상내의 비-이온성 계면활성제의 첨가가 산성 pH 민감성 폴리펩타이드를 완전히 봉입하는데 있어 바람직하지 않은 경우, 비-이온성 계면활성제 부과된 위약 구체가 폴리펩타이드-부과된 구체와 함께 투여되어 방출된 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지시키는 미세캅셀.32. The non-ionic surfactant imposed placebo sphere of paragraph 30, wherein if the addition of a non-ionic surfactant in the inner aqueous phase is undesirable to fully encapsulate an acidic pH sensitive polypeptide. A microcapsule administered with a charged sphere to maintain the biological activity of the released polypeptide.
33. 제1항 내지 제6항중 어느 한 항 또는 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 캡핑되지 않은 중합체 및 캡핑된 중합체의 배합물(여기서, 공중합체의 완전한 가용화로 인하여 투여 부위에 중합체가 잔류하지 않으며 인트랩제의 완전한 방출이 동시에 이루어진다)을 포함하는 미세캅셀.33. The process of any of paragraphs 1 to 6 or 8 to 17, wherein the combination of the uncapped polymer and the capped polymer (wherein due to complete solubilization of the copolymer Microcapsules, with no polymer remaining and simultaneous release of the entrap agent.
34. 근육내 및 피하내와 같은 비경구 경로를 통한 사람 투여용으로써, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 다른 미세캅셀을 사용하는 방법.34. A method of using another microcapsule according to any one of items 1 to 20 for human administration via parenteral routes such as intramuscular and subcutaneous.
35. 국소 경로를 통한 사람 투여용으로써, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 미세캅셀을 사용하는 방법.35. A method of using microcapsules according to any one of items 1 to 20 for human administration via the topical route.
36. 경구를 통한 사람 투여용으로써, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 미세캅셀을 사용하는 방법.36. A method of using microcapsules according to any one of items 1 to 20 for human oral administration.
37. 비강, 경피, 직장 및 질내 경로를 통한 사람 투여용으로써, 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 미세캅셀을 사용하는 방법.37. A method of using the microcapsules according to any one of items 1 to 20 for human administration via the nasal, transdermal, rectal and vaginal routes.
폴리펩타이드 생활성의 보존Preservation of Polypeptide Bioactivity
폴리머가 빠르게 분해되면, 미세환경에서의 가용성 올리고머의 방출에 의해 수반되어 급격히 pH가 낮아지며, 이는 산 pH-민감성 펩타이드/단백질의 생물학적 활성에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 예로서, 생물학적 활성은 펩타이드가 함께 용해된 불활성 수성상중에서 무기염 또는 완충제를 사용하여 유지될 수 있다.Rapid degradation of the polymer, accompanied by the release of soluble oligomers in the microenvironment, results in a sharply lower pH, which may affect the biological activity of acid pH-sensitive peptides / proteins. As such an example, biological activity can be maintained using inorganic salts or buffers in an inert aqueous phase in which the peptides are dissolved together.
하기의 독특한 이점이 본 발명의 특징이다:The following unique advantages are features of the present invention:
1. 코어내에 첨가제의 사용 없이, 수성 생리학적 환경에서 폴리펩타이드 및 기타 생상용성 및 생분해성 미세캡슐의 최대 100일간의 격발성이 아닌, 장시간의 서방성 방출.1. Prolonged sustained release, not up to 100 days of triggering of polypeptides and other biocompatible and biodegradable microcapsules in an aqueous physiological environment, without the use of additives in the core.
2. 상이한 분자량 및 공중합체 비를 갖는 비-캡핑 및 캡핑된 폴리머의 혼합물을 사용하고, 공정 파라미터를 조작함에 의한 1 내지 100일에 걸친 다양한 기간 동안의 활성 코어의 계획된 방출.2. Scheduled release of active cores over various periods over 1 to 100 days by using a mixture of non-capped and capped polymers with different molecular weights and copolymer ratios and by manipulating process parameters.
3. 특히 비-캡핑/캡핑된 폴리머의 100/0 혼합물을 사용하는 경우에, 락트산 및 글리콜산과 같은 무독성 성분에 담체 폴리머를 완전히 용해시키는 것과 동시에 활성 성분이 완전히 방출된다. 1 내지 30일간의 전달을 위해 현재 사용되어지는 대부분의 생분해 가능한 폴리머는 의도된 방출 기간의 말기까지도 완전히 분해되지 않으므로 이는 통제 당국이 투여 부위에서의 잔류 폴리머의 효과에 관해 깊은 관심을 보일 정도로 상당히 중요하다.3. Particularly when using a 100/0 mixture of non-capped / capped polymers, the active ingredient is completely released while simultaneously dissolving the carrier polymer in non-toxic ingredients such as lactic acid and glycolic acid. Most biodegradable polymers currently used for 1 to 30 days of delivery are not fully degraded until the end of the intended release period, which is so important that the control authorities are deeply interested in the effect of residual polymer at the site of administration. Do.
4. 여러 경로, 예를 들면 비경구(근육내 및 피하내), 경구, 국소, 경비, 질 등을 통한 다양한 투여형으로 미세캡슐이 용이하게 투여된다.4. Microcapsules are easily administered in a variety of dosage forms, including by various routes, such as parenteral (intramuscular and subcutaneous), oral, topical, nasal, vaginal, and the like.
D.L-락테이드 및 글리콜라이드를 기본으로 하는 친수성 단일중합체 및 공중합체는 하기 화학식에 의해 특정된다.Hydrophilic homopolymers and copolymers based on D.L-lactate and glycolide are specified by the formula:
폴리(D,L-락테이드-공-글리콜라이드) 50:50Poly (D, L-Lactide-Co-Glycolide) 50:50
(C3H4O2)n(C2H2O2)mn:m=1:1(C 3 H 4 O 2 ) n (C 2 H 2 O 2 ) m n: m = 1: 1
상기 식에서, Z는 분자량/130이다; 예를 들면 분자량이 12,000인 경우 Z=92이고 분자량이 34,000인 경우 Z=262이다.Wherein Z is molecular weight / 130; For example, Z = 92 when the molecular weight is 12,000 and Z = 262 when the molecular weight is 34,000.
글리콜라이트에 대한 락테이드의 몰비는 다양한 반면, 락테이트 대 글리콜라이드 공중합체 비는 50:50이 가장 바람직하다.The molar ratio of lactate to glycolite varies, while the lactate to glycolide copolymer ratio is most preferred 50:50.
현재, 참조물이 도 1로 작성되었으며, 도 1은 이상적 조절 방출 시스템에 비교되는, 일련의 용량을 사용하는 종래의 약제 투여를 보여주는 혈액-약제 농도 대 시간의 그래프이다. 불행하게도, 많은 약제는 치료적 범위를 갖는데, 치료적 범위 이상인 경우 독성이며, 치료적 범위 미만인 경우 비효과적이다. 전신 투여에 이어서 통상적으로 관찰되는 진동화 약물 수준은 무효 기간 및 독성의 변화를 유발한다. 실제로, 지효성형의 캡슐화된 생물학적 활성제 또는 폴리펩타이드 제제는 도 1의 치료 범위(여기서, 조절된 방출에 대한 이상적인 경우가 도시되어 있다)에 도시된 바와 같이 단일 용량에 의해 목적하는 치료 범위에서 약물을 유지할 것이다.Currently, a reference is made to FIG. 1, which is a graph of blood-drug concentration versus time showing conventional drug administration using a series of doses compared to an ideal controlled release system. Unfortunately, many agents have a therapeutic range, which is toxic above the therapeutic range and ineffective below the therapeutic range. Vibration drug levels typically observed following systemic administration cause changes in the duration of remission and toxicity. Indeed, sustained-release encapsulated biologically active agents or polypeptide preparations can be prepared by a single dose of the drug in the desired therapeutic range, as shown in the therapeutic range of FIG. 1, where the ideal case for controlled release is shown. Will keep.
도 2는 평균 분자량 8 내지 12k 달톤의 50/50 비캡핑된 중합체를 사용하여 제조된 PLGA 중심체의 주사 전자 현미경 사진을 도시한다. 비캡핑된 중합체는 고형의 부드러운 구형 표면을 가지고, 격발성이 아닌 방출 시스템을 제공하는데 적합하다.FIG. 2 shows scanning electron micrographs of PLGA centroids prepared using 50/50 uncapped polymers with an average molecular weight of 8-12 k Daltons. Uncapped polymers have a solid smooth spherical surface and are suitable for providing a non-triggered release system.
표 1은 1 내지 100일에 걸쳐 조절된 방출을 가지는 펩타이드 시스템(히스타틴 펩타이드)을 제조하기 위한 중삼체 처리 기술의 요약이다.Table 1 is a summary of mesotrimeric treatment techniques for preparing peptide systems (histatin peptides) with controlled release over 1 to 100 days.
방출 프로파일은 별도의 중심체 또는 동일한 중심체에서 비캡핑된 중합체와 캡핑된 중합체의 명백한 혼합물에 의해 변형된다. 표 1에 수록된 마이크로캡슐제형 1 내지 21로부터의 방출은 서로 독립적으로 발생하므로 이들 제형의 혼합물로부터 누적 방 출이 부가된다. 비캡핑된 중심체 및 말단-캡핑된 중심체의 몇몇 제형을 혼합함으로써, 모든 목적하는 기간의 방출 곡선은 교정될 수 있다. 또한, 비캡핑된 중합체와 말단-캡핑된 중합체의 방출 특성에 기초하여, 캡핑된 중합체에 대한 비캡핑된 중합체의 비율이 상이한 단일 제형에서의 두가지 형태의 혼합은 중합체 수화에 현저한 영향을 미친 것이므로 이에 의해 활성 코어의 방출은 모든 목적하는 패턴의 방출 곡선을 제공한다. 활성 코어의 방출을 변화시키는 중합체 수화 및 퇴화의 조작은 1% 내지 100%의 양으로 말단-캡핑된 중합체에 비캡핑된 중합체를 가함으로써 달성된다.The release profile is modified by a distinct mixture of uncapped polymer and capped polymer in separate centroids or in the same centroid. The release from microcapsule formulations 1 to 21 listed in Table 1 occur independently of one another so cumulative release is added from the mixture of these formulations. By mixing several formulations of uncapped and end-capped centroids, the release curve of all desired periods can be corrected. In addition, based on the release characteristics of the uncapped polymer and the end-capped polymer, the two forms of mixing in a single formulation with different ratios of the uncapped polymer to the capped polymer have a significant effect on the polymer hydration, The release of the active core thereby provides a release curve of all desired patterns. Manipulation of polymer hydration and degradation that changes the release of the active core is accomplished by adding an uncapped polymer to the end-capped polymer in an amount of 1% to 100%.
[표 1]TABLE 1
히스타틴 폴리펩타이드를 함유하는 마이크로캡슐 조성물Microcapsule Compositions Containing Hisstatin Polypeptides
약어:Abbreviation:
L/G비:락타이드/글리콜라이드의 공중합체 조성L / G ratio: copolymer composition of lactide / glycolide
DCM:메틸렌 클로라이드DCM: methylene chloride
Mw:분자량(달톤)Mw: molecular weight (daltons)
A:유액 안정화 중간 단계가 없는 w/o/w 유화A: latex stabilization w / o / w emulsification without intermediate
B:유액 안정화 중간 단계가 있는 w/o/w 유화B: w / o / w emulsification with latex stabilization intermediate stage
U:캡핑되지 않은 중합체U: uncapped polymer
도 3과 함께 표 1을 참조하면, 50/50 및 75/25의 캡핑되지 않은 중합체 및 말단 캡핑된 중합체를 사용하여 제조한 수개의 배취로부터 제조된 PLGA 미소구로부터의 축적된 히스타틴 방출은 공정 파라메터를 변화시킴으로써 1 내지 100일간에 걸친 방출을 조절함을 알 수 있다. 1 내지 35일 동안에는 캡핑되지 않은 50/50에 의해, 18 내지 56일 동안에는 캡핑된 50/50에 의해, 그리고 56일 내지 100일 동안에는 캡핑된 75/25에 의해 조절된다.Referring to Table 1 in conjunction with FIG. 3, the accumulated histatin release from PLGA microspheres prepared from several batches prepared using 50/50 and 75/25 uncapped polymers and end capped polymers were processed. It can be seen that by varying the parameters the release over 1 to 100 days is controlled. By 50/50 uncapped for 1-35 days, by 50/50 capped for 18-56 days, and 75/25 capped for 56-100 days.
도 4는 분자량 30 내지 40 킬로달톤의 말단 캡핑된 중합체에 의해 제조된, 1 내지 2개월 방출 시스템으로 고안된 PLGA 미소구의 주사 전자 현미경 사진을 도시한 것이다.FIG. 4 shows scanning electron micrographs of PLGA microspheres designed with a one to two month release system, prepared by end-capped polymers of molecular weight 30-40 kilodaltons.
도 5는 PLGA 미소구로부터의 축적된 히스타틴 방출을 도시한 것이며 방출프로필은 50/50의 캡핑되지 않은 중합체 및 캡핑된 중합체를 사용하여 제조한 수개의 배취로부터의 공정 파라메터를 변화시킴에 의한 28 내지 60일간에 걸친 방출 조절이다.FIG. 5 shows accumulated histatin release from PLGA microspheres and the release profile was determined by varying process parameters from several batches prepared using 50/50 uncapped polymer and capped polymer. Release control over to 60 days.
도 6은 PLGA 미소구로부터의 축적된 히스타틴 방출을 도시한 것이며 합성한 방출 프로필들은 50/50의 캡핑되지 않은 중합체 및 캡핑된 중합체를 사용하여 제조한 수개의 배취로부터의 공정 파라메터를 변화시킴에 의한 1 내지 60일간에 걸친 방출 조절이다.FIG. 6 shows the accumulated histatin release from PLGA microspheres and the synthesized release profiles vary the process parameters from 50/50 uncapped polymer and several batches prepared using the capped polymer. Release control over 1 to 60 days.
본 발명 명세서에서 생리학적 활성제는 모든 수용성 항균제, 항암제, 해열제, 진통제, 항염제, 진해제, 거담제, 진정제, 근육 이완제, 간질치료제, 궤양치료제, 우울증 치료제, 알러지 치료제, 강심제, 부정맥 치료제, 혈관확장제, 고혈압 치료제, 이뇨제, 항응고제, 호르몬제, 마지억제제 등이다.In the present specification, the physiologically active agents are all water-soluble antibacterial agents, anticancer agents, antipyretics, analgesics, anti-inflammatory agents, antitussives, expectorants, sedatives, muscle relaxants, epilepsy treatments, ulcers, depression treatments, allergy treatments, cardiovascular agents, arrhythmia treatments, vasodilators, hypertension Therapeutics, diuretics, anticoagulants, hormonal agents, and inhibitory drugs.
일반적으로, 본 발명에서의 PLGA 미소구로부터의 생리학적 활성제의 비파열 지효성 전달은 90/10 내지 40/60의 몰비 및 말단 캡핑된 중합체에 대한 캡핑되지 않은 중합체의 비 100/0 내지 1/99에 의해 성취된다.In general, the non-rupture sustained release of physiologically active agents from PLGA microspheres in the present invention has a molar ratio of 90/10 to 40/60 and a ratio of uncapped polymer to end capped polymer 100/0 to 1/99. Is accomplished by.
일반적으로, 빈 캡슐에 캡슐화시킨 생물학적 활성제를 고안하는 방법 및 빈 캡슐/말단-캡된 PLGA 거대구체 및 이들 캡슐제의 특징은 아래에 간단히 기술되었다.In general, methods of designing biologically active agents encapsulated in empty capsules and features of empty capsules / end-capsed PLGA macrospheres and these capsules are briefly described below.
1. 도 2 및 도 4에 도시한 바와 같은 분자량이 8,000 내지 40,000 달턴인 캡되지 않은 중합체/캡된 중합체(50/50)를 이용하여 PLGA 거대구체의 표면 형태를 제공한다.1. Uncapped polymer / capped polymer (50/50) having a molecular weight of 8,000 to 40,000 Daltons as shown in FIGS. 2 and 4 is used to provide the surface morphology of the PLGA macrospheres.
2. 시험관내에서 분자량이 8,000 내지 40,000 달턴이고 몰비가 75/25인 캡되지 않은 중합체/캡된 중합체(50/50)를 이용하여 도 3 및 5에 도시한 바와 같은 PLGA 거대구체로부터 폴리펩타이드, 히스타틴의 방출을 제공한다.2. Polypeptide, hemiglobin from PLGA macrospheres as shown in FIGS. 3 and 5 using an uncaptured polymer / capped polymer (50/50) having a molecular weight of 8,000 to 40,000 Daltons and a molar ratio of 75/25 in vitro. Provides release of statins.
예를 들면, 1 내지 12주 생활성 화합물의 방출 시스템의 디자인은 하기 특성을 갖는 PLGA를 이용하고, 하가 파라미터내에서 현명하게 컴빙(combing)되고 본 발명에 기재된 적절한 수성 유화 방법에 의해 성취한다:For example, the design of a 1-12 week bioactive compound release system is achieved using a PLGA having the following properties, wisely combing within the parameters and by the appropriate aqueous emulsification method described herein. :
1. 중합체 분자량:약 2,000 내지 60,000달턴1.Polymer molecular weight: about 2,000 to 60,000 daltons
2. 공중합체 몰비(L/G):90/10 내지 40/602. Copolymer molar ratio (L / G): 90/10 to 40/60
3. 중합체 말단 그룹:캡되지 않고/거나 말단 캡됨3. Polymer end groups: not capped and / or end capped
4. 중합체 농도:5 내지 50%4. Polymer concentration: 5-50%
5. 오일 상에 대한 내부 수성상의 비:1:5 내지 1:20(v/v)5. Ratio of internal aqueous phase to oil phase: 1: 5 to 1:20 (v / v)
6. 펩타이드 중량:2 내지 약 40%(중합체 w/w)6. Peptide weight: 2 to about 40% (polymer w / w)
발명의 특이성 및 신규성은 통상 하기와 같이 간단히 요약된다:Specificity and novelty of the invention are usually briefly summarized as follows:
1. 생물학적 활성제의 붕괴되지 않고 연속적으로 유지되는 프로그래밍 방출을 성취하기 위해 1 내지 100일에 걸친 캡되지 않은 폴리(락타이드/글리콜라이드)의 사용.1. Use of uncapped poly (lactide / glycolide) over 1 to 100 days to achieve uninterrupted and continuously maintained programmed release of the biologically active agent.
2. 균일한 구형 형태 및 좁은 크기 분포와 같은 보다 우수한 형태 특성을 성취하기 위해 적절한 수성 유화 시스템의 사용.2. Use of an appropriate aqueous emulsification system to achieve better morphological properties such as uniform spherical shape and narrow size distribution.
3. 내부 공극에 첨가제를 사용하지 않고서 수성 생리학적 환경에서 100일 이하 동안 생혼화성 및 생분해성 마이크로캡슐로부터 폴리펩타이드 및 다른 생물학적 활성제의 붕괴되지 않고 장기간 유지되는 방출.3. Long-lasting, undisrupted release of polypeptides and other biologically active agents from biomiscible and biodegradable microcapsules for up to 100 days in an aqueous physiological environment without the use of additives in the internal voids.
4. 상이한 분자량 및 공중합체 비율을 갖는 캡된 중합체와 캡되지 않은 중합체의 블랜드를 사용하고 공정 파라미터를 조작함으로써 1 내지 100일에 걸쳐 변화되는 기간 동안 프로그래밍 활성 코어의 방출.4. Release of the programming active core for a period of time that varies over 1 to 100 days by using a blend of capped and uncapped polymers with different molecular weights and copolymer ratios and manipulating process parameters.
5. 특히 캡된 중합체/캡되지 않은 중합체의 블랜드(100/0)를 이용하는 경우, 락트산 및 글리콜산과 같은 무해한 성분에 대한 케리어 중합체의 완전한 용해와 일치하는 활성 코어의 완전한 방출. 이는 투여 부위에서 잔류 중합체의 효과에 대한 조절하는 능력에 관한 문제점을 야기시키는 의도하는 방출 기간의 말기에 완전히 분해되지 않고 1 내지 30일 동안 이동시 현제 사용되는 대부분의 생분해성 중합체로서 매우 중요하다.5. Complete release of the active core, consistent with complete dissolution of the carrier polymer to harmless components such as lactic acid and glycolic acid, especially when using a blend of capped polymer / uncapped polymer (100/0). This is very important as most of the biodegradable polymers currently used upon migration for 1 to 30 days without being fully degraded at the end of the intended release period causing problems with the ability to modulate the effect of the residual polymer on the site of administration.
6. 비경구(근육내 및 피하), 경구, 국소, 비후, 질 등과 같은 여러 경로를 통해 다양한 투여 형태로 마이크로캡슐의 용이한 투여.6. Easy administration of microcapsules in various dosage forms via various routes such as parenteral (intramuscular and subcutaneous), oral, topical, thickening, vaginal, etc.
다음 실시에는 본 발명의 마이크로캡슐 조성물을 설명하지만, 본 발명이 이로써 한정되지는 않는다.The following examples illustrate the microcapsule compositions of the invention, but the invention is not so limited.
[실시예 1]Example 1
폴리락타이드/글리콜라이드(PLGA) 마이크로캡슐을, 캡되지 않은 증합체와 함께 사용하기 위해서 개발되어 우수한 구형 형태학, 구형 일체성 및 좁은 크기 분포를 제공하는 단일 수성 유화 기술에 의해 제조한다(도 1a와 도 1b 참조). 이는 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소 용매에 중합체를 용해시키고 생물학적 활성제를 물에 용해시켜 수행된다. 그 다음, 중합체 용액을 초음파에 의한 분해 처리로 활성제와 혼합하여 w/o 유액을 제조한 후, 용매(폴리비닐 알콜을 함유하는 포화 수용액) 속에서 유액 안정화한다. 그 다음, w/o 유액을 외부에서 유화하여 4차 유액을 형성시킨 후, 폴리비닐 알콜(1.25 내지 1% w/v)을 함유하는 수성 상을 예비 냉각시킨다. 마이크로캡슐을 용매를 증발 제거하여 경화시키고, 세정하여 잔류하는 유화제를 제거한 후, 동결 건조한다.Polylactide / glycolide (PLGA) microcapsules are prepared by a single aqueous emulsification technique developed for use with uncaptured polymerizers to provide excellent spherical morphology, spherical integrity and narrow size distribution (FIG. 1A). And FIG. 1B). This is done by dissolving the polymer in a chlorinated hydrocarbon solvent such as methylene chloride and dissolving the biologically active agent in water. The polymer solution is then mixed with the activator by ultrasonic decomposition to prepare a w / o emulsion, and then stabilized in a solvent (saturated aqueous solution containing polyvinyl alcohol). The w / o emulsion is then externally emulsified to form a quaternary emulsion, after which the aqueous phase containing polyvinyl alcohol (1.25-1% w / v) is precooled. The microcapsules are cured by evaporating off the solvent, washed to remove residual emulsifier, and then lyophilized.
표 1에는 이렇게 건조되고 생물학적 활성 폴리펩타이드, 히스타틴(12개의 아미노산으로 이루어지고 분자량이 1563이다) 및 100/0 내지 1/99의 캡되지 않은 중합체와 캡된 중합체와의 혼합물로 이루어지고 락타이드/글리콜라이드 비가 90/10 내지 40/60이고 분자량이 2000 내지 60,000달톤인 마이크로캡슐 조성물이 열거되어 있다.Table 1 shows these dried and biologically active polypeptides, histatin (12 amino acids with a molecular weight of 1563), and a mixture of uncapped and capped polymers of 100/0 to 1/99 and lactide / Enumerated are microcapsule compositions having a glycolide ratio of 90/10 to 40/60 and a molecular weight of 2000 to 60,000 Daltons.
[실시예 2]Example 2
마이크로캡슐 조성물을 실시예 1에서 언급한 바와 동일하게 제조하는데, 공중합체 L/G 비는 48/52 내지 52/48이고 캡되지 않은 중합체/캡된 중합체의 비는 100/0이다. 활성 코어는 히스타틴(Mw 1563)이고 중합체 분자량은 15,000 미만이며 중합체 농도는 7 내지 40중량%로 다양하다. 조성물 1, 2, 4, 12 내지 14 및 16 및 18을 표 1에 열거한다.The microcapsule composition is prepared in the same manner as mentioned in Example 1, wherein the copolymer L / G ratio is from 48/52 to 52/48 and the ratio of uncapped polymer / capped polymer is 100/0. The active core is histatin (Mw 1563), the polymer molecular weight is less than 15,000 and the polymer concentration varies from 7 to 40% by weight. Compositions 1, 2, 4, 12-14 and 16 and 18 are listed in Table 1.
37±1℃에서 pH 7.0로 유지되는 인산 완충된 염수와 같은 수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 프로파일을 누적 방출 % 대 시간으로서 플롯하고 표 2에 나타낸다.The release profile of the active core from the composition in an aqueous physiological environment, such as phosphate buffered saline maintained at pH 7.0 at 37 ± 1 ° C., is plotted as% cumulative release versus time and is shown in Table 2.
폭발없이 1 내지 35일의 각종 방출을 오일상 속에서의 중합체 농도를 7 내지 40중량%로 다양화함으로써 달성한다.Various releases of 1 to 35 days without explosion are achieved by varying the polymer concentration in the oil phase to 7 to 40% by weight.
[실시예 3]Example 3
마이크로캡슐 조성물을 실시예 2에서 언급한 바와 동일하게 제조하는데, 수성/오일 비는 1/4 내지 1/20(v/v)로 다양하다. 조성물 1, 2, 4 및 12를 표 1에 열거한다.The microcapsule compositions are prepared in the same manner as mentioned in Example 2, with the aqueous / oil ratio varying from 1/4 to 1/20 (v / v). Compositions 1, 2, 4 and 12 are listed in Table 1.
실시예 2에서 언급한 수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 프로파일을 누적 방출 % 대 시간으로서 플롯하고 표 2에 나타낸다.The release profile of the active core from the composition in the aqueous physiological environment referred to in Example 2 is plotted as cumulative release% versus time and is shown in Table 2.
폭발 없이 개시 시간과 종결 시간이 상이한 1 내지 35일 동안의 연속 방출을 내부 코어 속의 w/o 비를 상이하게 선택함으로써 달성한다.Continuous release for 1 to 35 days with different start and end times without explosion is achieved by different selection of w / o ratios in the inner core.
[실시예 4]Example 4
마이크로캡슐 조성물을 실시예 2에서 언급한 바와 동일하게 제조하는데, 중합체 분자량은 28,000 내지 40,000이고 중합체 농도는 5 내지 15중량%로 다양하다. 조성물 19 내지 21을 표 1에 열거한다.The microcapsule composition is prepared in the same manner as mentioned in Example 2, wherein the polymer molecular weight is 28,000 to 40,000 and the polymer concentration varies from 5 to 15% by weight. Compositions 19-21 are listed in Table 1.
실시예 2에서 언급한 수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 프로파일을 누적 방출 %대 시간으로서 플롯하고 표 3에 나타낸다.The release profile of the active core from the composition in the aqueous physiological environment referred to in Example 2 is plotted as cumulative release% versus time and is shown in Table 3.
폭발없이 18 내지 40일의 다양한 방출을 중합체 농도를 다양화함으로써 달성한다.Various releases of 18 to 40 days without explosion are achieved by varying polymer concentrations.
[실시예 5]Example 5
캐핑되지 않거나 캐핑된 중합체의 비율이 1/99이고 중합체 농도가 5 내지 12중량/중량%로 다양하게 마이크로캡슐 조성물을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조한다. 조성물 10 및 11을 표 1에 기재하였다.Microcapsule compositions were prepared as described in Example 2 with varying ratios of uncapped or capped polymer at 1/99 and polymer concentrations of 5 to 12% w / w. Compositions 10 and 11 are listed in Table 1.
수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 플로파일은 실시예 2에 기술되어 있으며, 시간에 대한 방출 누적 백분율로서 플롯팅한 것을 도 2로 나타내었다.The release flow profile of the active cores from the composition in an aqueous physiological environment is described in Example 2 and plotted as FIG. 2 plotted as cumulative release percentage over time.
버스트가 없는, 28 내지 70일 동안의 다양한 방출은 오일상에서 중합체 농도를 다양하게 함으로써 달성된다.Various releases for 28 to 70 days without bursts are achieved by varying the polymer concentration in the oil phase.
[실시예 6]Example 6
중합체 분자량이 28,000 내지 40,000이고 중합체 농도가 5 내지 12중량/중량%로 다양한 마이크로캡슐 조성물을 실시예 5에 기술한 바와 같이 제조한다. 조성 5 및 6을 표 1에 나타내었다.Various microcapsule compositions were prepared as described in Example 5 with polymer molecular weights of 28,000 to 40,000 and polymer concentrations of 5 to 12% w / w. Compositions 5 and 6 are shown in Table 1.
수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 플로파일은 실시예 2에 기술되어 있으며, 시간에 대한 방출 누적 백분율로서 플롯팅한 것을 도 3으로 나타내었다.The release flow profile of the active cores from the composition in an aqueous physiological environment is described in Example 2 and plotted as FIG. 3 plotted as cumulative release percentage over time.
버스트가 없는, 28 내지 70일 동안의 다양한 방출은 중합체 농도를 다양하게 함으로써 달성된다.Various releases for 28 to 70 days without bursts are achieved by varying polymer concentrations.
[실시예 7]Example 7
수성/오일 비율이 1/5 내지 1/25로 다양한 마이크로캡슐 조성물을 실시예 6에 기술한 바와 같이 제조한다. 조성물 3 및 7을 표 1에 나타내었다.Various microcapsule compositions were prepared as described in Example 6 with an aqueous / oil ratio of 1/5 to 1/25. Compositions 3 and 7 are shown in Table 1.
수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 플로파일은 실시예 2에 기술되어 있으며, 시간에 대한 방출 누적 백분율로서 플롯팅한 것을 도 3으로 나타내었다.The release flow profile of the active cores from the composition in an aqueous physiological environment is described in Example 2 and plotted as FIG. 3 plotted as cumulative release percentage over time.
버스트가 없는, 28 내지 70일 동안의 다양한 방출은 수성/오일 비율을 다양하게 함으로써 달성된다.Various releases for 28 to 70 days without bursts are achieved by varying the aqueous / oil ratio.
[실시예 8]Example 8
공중합체 비율이 75/25이고 중합체 농도가 5 내지 25중량/중량%로 다양한 마이크로캡슐 조성물을 실시예 5에 기술한 바와 같이 제조한다. 조성물 8 및 9를 표 1에 나타내었다.Various microcapsule compositions were prepared as described in Example 5 with a copolymer ratio of 75/25 and a polymer concentration of 5 to 25% w / w. Compositions 8 and 9 are shown in Table 1.
수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 플로파일은 실시예 2에 기술되어 있으며, 시간에 대한 방출 누적 백분율로서 플롯팅한 것을 도 2로 나타내었다.The release flow profile of the active cores from the composition in an aqueous physiological environment is described in Example 2 and plotted as FIG. 2 plotted as cumulative release percentage over time.
버스트가 없는, 56 내지 90일 동안의 다양한 방출은 오일상에서 중합체 농도를 다양하게 함으로써 달성된다.Various releases for 56 to 90 days without bursts are achieved by varying the polymer concentration in the oil phase.
[실시예 9]Example 9
활성 코어가 황체형성 호르몬 방출 호르몬(LHRH, 분자량 1182의 데카펩타이드)이며 중합체 농도가 ~40중량/중량%인 마이크로캡슐 조성물은 실시예 2에 기술되어 있다. 수성 생리학적 환경에서 조성물로부터의 활성 코어의 방출 플로파일은 실시예 2에 기술되어 있으며, 시간에 대한 방출 누적 백분율로서 플롯팅한 것을 도 4로 나타내었다.Microcapsule compositions having an active core of luteinizing hormone releasing hormone (LHRH, decapeptide of molecular weight 1182) and a polymer concentration of ˜40% w / w are described in Example 2. The release flow profile of the active core from the composition in an aqueous physiological environment is described in Example 2 and plotted as FIG. 4 plotted as cumulative release percentage over time.
버스트가 없는, 연속적이며 완전한 방출은 히스타틴 아세테이트와 동일하게 35일 이내에 달성된다.Burst free, continuous and complete release is achieved within 35 days, the same as histatin acetate.
[실시예 10]Example 10
나트륨염(탄산염 또는 중탄산염)과 같은 첨가제를 1 내지 10중량/중량%의 농도로 내부 수성상에 가하여 방출된 폴리펩타이드의 생물학적 활성이 유지되는 마이크로캡슐 조성물을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 제조한다.A microcapsule composition is prepared as described in Example 2 by adding an additive such as sodium salt (carbonate or bicarbonate) at a concentration of 1 to 10% w / w to maintain the biological activity of the released polypeptide. .
버스트가 없는 1 내지 28일 동안의 다양한 방출은 실시예 2 및 3과 동일하게 달성되고 방출된 폴리펩타이드는 나트륨염이 존재하기 때문에 30일까지 생물학적으로 활성이 있다.Various releases during 1 to 28 days without bursts are achieved in the same manner as in Examples 2 and 3 and the released polypeptides are biologically active up to 30 days because of the presence of sodium salts.
[실시예 11]Example 11
비이온성 계면활성제, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시에프로필렌 블록 공중합체(Pluronics F68 및 F127)와 같은 첨가제를 내부 오일 또는 수성상에 10 내지 100%(w/w)의 농도로 가하여 방출된 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유지하면서 실시예 2에 기술되어 있는 바와 같이 마이크로캡슐 조성물을 제조한다.Of the polypeptide released by adding an additive such as a nonionic surfactant, polyoxyethylene / polyoxypropylene block copolymers (Pluronics F68 and F127) at a concentration of 10 to 100% (w / w) in the internal oil or aqueous phase. Microcapsule compositions are prepared as described in Example 2 while maintaining biological activity.
실시예 2 및 3에서와 같이 1 내지 35일에 걸쳐 분출되지 않고 연속적으로 방출되며, 방출된 폴리펩타이드는 계면활성제의 존재로 인해 생활성적이다.As in Examples 2 and 3, it is released continuously without eruption over 1 to 35 days, and the released polypeptide is bioactive due to the presence of the surfactant.
[실시예 12]Example 12
제2도 및 제3도에 플롯팅된, 실시예 1 내지 11에 기술되어 있는 마이크로캡슐 조성물로부터의 축적 히스타틴 방출도 및 방출 프로파일은 파열없이 프로그래밍된 펩타이드가 1 내지 100일에 걸친 기간 동안 방출됨을 입증한다. 실제로, 상기한 도면에 도시되어 있는 바와 같은 각종 조성물을 적절하게 혼합함으로써 임의의 축적 방출 패턴을 100일간에 걸쳐 달성할 수 있다.Accumulated histatin release and release profiles from the microcapsule compositions described in Examples 1 to 11, plotted in FIGS. 2 and 3, release the programmed peptide without bursting over a period of 1 to 100 days. Prove it is. In fact, any cumulative release pattern can be achieved over 100 days by appropriate mixing of the various compositions as shown in the above figures.
Claims (37)
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