KR19980041770A

KR19980041770A - 캐테콜 유도체 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR19980041770A
Application number: KR1019970027909A
Authority: KR
Inventors: 이정근; 장명식; 서병철; 이광혁; 이윤하; 김영지
Original assignee: 손경식; 제일제당 주식회사
Priority date: 1996-11-28
Filing date: 1997-06-27
Publication date: 1998-08-17

Abstract

본 발명은 포스포디에스터라제 IV에 대한 억제작용을 갖는 하기 일반식(I)의 신규한 캐테콜 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조방법에 관한 것이다:

(I)

상기식에서, R1은 C_1-7알킬, C_3-7사이클로알칸, 페닐, 피리미딘 또는 피리딘을 나타내고, 여기서 페닐, 피리미딘 또는 피리딘 각각은 저급 알킬, 알콕시, 니트로 또는 할로겐에의해 치환되고; X, Y 및 Z는 이들중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황을 나타내고 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 비치환되거나 C₁-C₇알킬에의해 치환되며; W는 산소 또는 황이다.

Description

캐테콜 유도체 및 이의 제조방법

포스포디에스터라제는 화학전달 물질의 하나로서 사이클릭 뉴클레오타이드를 가수분해하는 효소이다. 특히 포스포디에스터라제 IV는 선택적으로 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트를 불활성의 아데노신 3',5'-모노포스페이트로 가수분해하는 효소이며 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트는 외부 세포자극에 대한 세포의 반응을 조절 담당하는 이차전달자(second messenger)로서 기관지 근육의 이완 수축작용을 한다.

포스포디에스터라제 IV의 억제작용은 사이클릭 아데노신 3',5'-모노포스페이트의 농도를 유지함으로서 기관지 경련의 방지를 할 수 있으며 덧붙여서 항 염증작용을 한다. 따라서, 포스포디에스터라제 IV에 억제 작용을하는 화합물들은 천식 등의 치료제로서 유용하다.

포스포디에스터라제 IV 억제제로서 유럽특허공고 제232,199 B1호에 다음 일반식의 페닐 화합물이 기술되어 있다. 하기식에서 A₂는 알킬 또는 폴리사이클릭사이클로알킬로서 항염증과/또는 항알러지 작용을 나타낸다.

W092/12961에는 다음과 같은 일반식 화합물이 기술되어 있다. 이 화합물은 사이클릭아데노신포스페이트 포스포디에스터라제의 억제 작용을 하나 TNF의 억제 작용은 언급하지 않았다.

상기식에서 B₁는 알칸 또는 모노- 또는 폴리사이클릭 사이클로알킬기이며 B₂는 O 또는 S를 통하여 페닐기와 결합되어 있다.

유럽특허공고 제497,564 A1호에는 다음 일반식 화합물이 기술되어 있고, 이 화합물은 사이클릭 아데노신 3',5'-포스페이트 포스포디에스터라제 IV에 억제 작용을 한다고 밝혀졌 있다.

상기식에서, D₁, D₂는 사이클릭기를 포함한 C_1-6알킬기이며, D₃는 O 또는 S이며 D₄는 치환기가 포함된 고리화알킬기이다.

종래의 포스포디에스터라제 억제제와 구조적으로 상이한 물질의 개발이 요구된다.

본 발명은 포스포디에스터라제 IV에 대한 억제작용을 갖는 하기 일반식(I)로 표시되는 신규한 캐테콜 유도체 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:

(I)

상기식에서,

R1은 C_1-7알킬, C_3-7사이클로알칸, 페닐, 피리미딘 또는 피리딘을 나타내고, 여기서 페닐, 피리미딘 또는 피리딘 각각은 저급 알킬, 알콕시, 니트로 또는 할로겐에의해 치환되고;

X, Y 및 Z는 이들중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황을 나타내고 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 비치환되거나 C₁-C₇알킬에의해 치환되며;

W는 산소 또는 황이다.

본 발명에 따른 바람직한 화합물은 R1은 메틸 또는 사이클로펜틸을 나타내며, X, Y 및 Z에서 1) X=CH, Y=CH, Z=S, 2) X=N, Y=CH, Z=NR2, 3)X=CH, Y=N, Z=NR2, 4) X=NR2, Y=N, Z=N 또는 5) X=N, Y=N, Z=NR2 이고, 여기서 R2는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알칸 또는 페닐을 나타내며, W는 산소인 경우이다.

또한, 본 발명은 하기 일반식 (III)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 아미노 카르복실아미드 유도체와 반응시켜 하기 일반식 (II)의 카르복실아미드 화합물을 생

성하고, 이를 고리화함을 특징으로하여 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

(I)

(II)

(III)

(IV)

상기식에서, R1, X, Y, Z 및 W 는 제1항에서 정의된 바와 같다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물의 제조방법을 반응도식으로 나타내면 다음과 같다:

반응도식(I)

상기 반응식에 따르면, 알려진 방법(J. Med. Chem. 1994, 37, 1696)으로 합성된 엑시트클로라이드와 상품화된 아미노카르복실아미드 유도체를 반응시켜 중간체인 카르복실아미드(II)를 얻었고, 이들 카르복실아미드 화합물을 알려진 방법(Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 1819)으로 고리화하여 목표 화합물(I)을 얻는다.

하기 실시예로 본 발명을 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예로 본 발명을 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

참고예 1

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드

이소바닐린(50g)을 디메틸포름아미드(300ml)에 적가후 무수 탄산칼륨(70g)와 요오드화칼륨(1.5g)을 투입하여 얻어진 현탁액을 65℃에서 30분간 교반한다. 이현탁액에 시클로펜틸 브로마이드(63g)을 1시간 동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 냉각한 톨루인(1L)을 투입하여 희석시킨 후 1N 수산화나트륨(2 x 500ml)으로 세척하고 증류수(2 x 250ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 표제 화합물(58g, 80%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ): 9.84(1H,s), 7.42(2H,m), 6.94(1H,D,J=9Hz), 4.87(1H,m), 3.93(3H,s), 2.1-1.6(8H,m)

참고예 2

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤질알데하이드(58g)을 80% 초산(450ml)에 녹인후 설팜산(35g)을 적가하여 얻어진 현탁액에 증류수(450ml)에 녹인 80% 염화나트륨(30g) 용액을 1시간 동안 천천히 적가하는데 반응온도를 18℃-20℃로 유지한다. 반응액을 실온에서 1시간 교반후 증류수(450ml)을 30분 동안 적가하여 희석시킨다. 이 용액을 증류수로 여과 후 건조시켜 흰색 고체의 표제화합물(56g, 90%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ): 7.73(1H,dd,J=9,1Hz), 7.24(2H,d,J=1Hz), 6.92(1H,d,J=9Hz), 4.84(1H,m), 3.93(3H,s), 2.1-1.6(8H,m)

참고예 3

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산 클로라이드

3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산(54g)을 다이오클로라이드(30ml)을 첨가하여 5시간 환류시킨다. 반응용액에 톨루인(50ml)을 첨가하여 감압증류하여 진한 갈색 표제 화합물(58g, 98%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ): 7.82(1H,dd,J=9,1Hz), 7.53(1H,d,J=1Hz), 6.92(1H,d,J=9Hz), 4.9-4.8(1H,m), 3.87(3H,s), 2.1-1.9(2H,m), 1.9-1.7(4H,m), 1.7-1.5(2H,m)

참고예 4

3,4-디메톡시벤질알데하이드

이소바닐린(5g)을 디메틸포름아미드(30ml)에 적가후 무수 탄산칼륨(7g)와 요오드화칼륨(0.7g)을 투입하여 얻어진 현탁액을 65℃에서 30분간 교반한다. 이 현탁액에 메틸 브로마이드(g)을 1시간 동안 천천히 적가하고, 65℃에서 1일 교반한 다음 실온으로 냉각한 톨루인(1L)을 투입하여 희석시킨 후 1N 수산화나트륨(2 x 500ml)으로 세척하고 증류수(2 x 250ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후 감압증류하여 표제 화합물(g)을 얻었다.

¹HNMR(CDCl₃,δ): 7.87(1H,dd, J=9, 1Hz), 7.58(1H,d,J=1Hz), 6.95(1H,d,J=9Hz), 3.94(3H,s), 3.82(3H,s)

참고예 5

3-(엑소-바이사이클[2,2,1]헥틸-2-옥시)-4-메톡시벤질알데하이드

이소바닐린(5g), 엔도-2-노본올(2.5g)과 트리페닐포스페이트(8.8g)을 테트라하이드로퓨란에 용해후 디소프로필아조카르복실레이트(6.8g)을 적가한다. 반응 용액을 48시간 환류한 다음 실온으로 냉각한 후 증류수(250ml)에 적가한다. 에테르(3 x 50ml)로 추출후 연속적으로 증류수(2 x 50ml), 1N 수산화나트륨(2 x 50ml) 및 염화나트륨(50ml)로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(4.2g, 75%)을 얻었다.

¹H NMR(CDCl₃,δ): 9.83(1H,s), 7.43(1H,dd, J=9, 1Hz), 7.35(1H,d,J=1Hz), 6.96(1H,d,J=9Hz), 4.28(1H,d,J=6Hz), 3.93(3H,s), 2.54(1H,d,J=5Hz), 2.34(1H,t,J=3Hz), 1.9-1.1(8H,m)

참고예 6

3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미드)-2-다이오펜닐카르복실아미드

3-아미노-2-다이오펜닐카르복실아미드(700mg)에 피리딘(10ml)을 적가하여 얻어진 현탁액에 3-시클로펜틸옥시-4-메톡시벤조산 클로라이드(1.5g)를 적가한 후 실온에서 1일 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 클로로포름으로 희석한 다음 1N 염산, 포화중탄산나트륨 및 염화나트륨으로 세척한다. 얻어진 유기층을 건조, 감압증류한 후 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 표제 화합물(1.1g)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆,δ):12.42(1H,brs), 8.11(1H,d,J=5.5Hz), 7.84(1H,d,J=5.5Hz), 7.51(1H,dd,J=8.5,2Hz), 7.45(1H,d,J=2Hz), 7.14(1H,d,J=8.5Hz), 5.0-4.8(1H,m), 3.84(3H,s), 2.1-1.9(2H,m), 1.9-1.7(4H,m),1.7-1.6(2H,m)

실시예 1

2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로다이엔노[3,4-d]피리미딘-4-온

1N 염화나트륨(25ml)와 에틸알콜(5ml)를 적가하여 4시간 환류한 후 감압증류한다. 반응물에 1N 염산을 적가하여 산성화시킨 후 증류수로 여과하여 표제 화합물(390mg)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆,δ): 12.56(1H,brs), 8.19(1H,d,J=5Hz), 7.81(1H,dd,J=8.5,

2Hz), 7.75(1H,d,J=2Hz), 7.44(1H,d,J=5Hz), 7.10(1H,d,J=8.5Hz), 5.0-4.8(1H, m), 3.83(3H,s), 2.0-1.8(2H,m), 1.8-1.6(4H,m), 1.6-1.5(2H,m)

실시예 2

2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-6,7-디하이드로-1H-6-퓨린온

참고예 6의 방법으로 얻어진 4-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미드)-1N-이미다졸 5-카르복실아미드(500mg)를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(380mg)을 얻었다.

¹H NMR(DMSO-d₆,δ): 12.60(1H,brs), 8.61(1H,s), 7.78(1H,dd,J=8.5, 2Hz), 7.72(1H,d,J=2Hz), 7.11(1H,d,J=8.5Hz), 5.1-4.9(1H,M), 3.84(3H,s), 2.1-1.9(2H,m), 1.9-1.7(4H,m), 1.7-1.5(2H,m)

실시예 3

참고예 6의 방법으로 얻어진 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(300mg)을 얻었다.

¹HNMR(DMSO-d₆,δ): 12.62(1H,brs), 8.63(1H,s), 7.77(1H,dd,J=8.5,2Hz), 7.73(1H,d,J=2Hz), 7.18(1H,d,J=8.5Hz), 5.1-4.9(1H,m), 3.85(3H,s), 2.1-1.9(2H,m), 1.9-1.7(4H,m), 1.7-1.5(2H,m)

실시예 4

2-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-3,4-디하이드로-4-퀴나졸린온

참고예 6의 방법으로 얻어진 (3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐카르복실아미드)벤질아미드(500mg)를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(410mg)을 얻었다.

¹HNMR(DMSO-d₆,δ): 12.45(1H,brs), 8.13(1H,d,J=7Hz), 8.0-7.8(3H,m), 7.70(1H,dd,J=8.5Hz), 7.48(1H,dd, J=7, 7Hz), 7.10(1H,d,J=8.5Hz), 5.0-4.9(1H,m), 3.83(3H,s), 2.1-1.9(2H,m), 1.9-1.7(4H,m), 1.7-1.5(2H,m)

실시예 5

3-(3,4-디메톡시페닐카르복실아미드)-3,4-디하이드로-4-퀴나졸린온

참고예 6의 방법으로 얻어진 (3,4-디메톡시페닐카르복실아미드) (500mg)를 실시예 1과 같은 방법으로 반응시켜 표제 화합물(400mg)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃,δ): 12.40(1H,brs), 8.10(1H,d,J=7Hz), 8.0-7.8(3H,m), 7.67(1H, dd,J=8.5Hz), 7.42(1H,dd,J=7, 7Hz), 7.05(1H,d,J=8.5Hz), 3.92(3H,s), 3.80(3H, s).

본 발명의 목적은 포스포디에스터라제 IV를 억제하여 호흡기계 질환을 예방 또는 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 약물 및 이를 효율적으로 제조할 수 있는 방법을 제공하는데 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

(I)

상기식에서,

R1은 C_1-7알킬, C_3-7사이클로알칸, 페닐, 피리미딘 또는 피리딘을 나타내고, 여기서 페닐, 피리미딘 또는 피리딘 각각은 저급 알킬, 알콕시, 니트로 또는 할로겐에의해 치환되고;

X, Y 및 Z는 이들중 하나 이상이 산소, 질소 또는 황을 나타내고 X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 비치환되거나 C₁-C₇알킬에의해 치환되며;

W는 산소 또는 황이다.
제1항에 있어서, R1은 메틸 또는 사이클로펜틸을 나타내며, X, Y 및 Z에서 1) X=CH, Y=CH, Z=S, 2) X=N, Y=CH, Z=NR2, 3)X=CH, Y=N, Z=NR2, 4) X=NR2, Y=N, Z=N 또는 5) X=N, Y=N, Z=NR2 이고, 여기서 R2는 C₁-C₆알킬, C₃-C₆사이클로알칸 또는 페닐을 나타내며, W는 산소인 화합물.
하기 일반식 (III)의 화합물을 하기 일반식 (IV)의 아미노 카르복실아미드 유도체와 반응시켜 하기 일반식 (II)의 카르복실아미드 화합물을 생성하고, 이를 고리화함을 특징으로하여 하기 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법:

(I)

(II)

(III)

(IV)

상기식에서, R1, X, Y, Z 및 W 는 제1항에서 정의된 바와 같다.