KR19980035249A - Method for preparing ester of cephalosporin derivative - Google Patents

Abstract

하기한 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3의 할로에스테르를 반응시켜 하기한 화학식 4을 얻는 에스테르화 공정과 이 화합물의 결정화 과정없이 용액 상태에서 하기한 화학식 5의 카바모일화제를 반응시키는 공정을 포함하는 화학식 1의 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법 및 하기한 화학식 7의 지방족알데히드와 루이산 촉매를 혼합한 뒤 환류하여 트리머화시킨 다음, 상기 혼합물을 하기한 화학식 8의 아실할라이드에 반응시키는 공정을 포함하는 하기한 화학식 3의 할로에스테르의 제조 방법을 제공한다.A process of reacting a esterification process of obtaining the following formula (4) by reacting a compound of formula (2) or a salt thereof with a haloester of formula (3) and a carbamoylating agent of formula (5) in a solution state without crystallization of the compound A process for preparing an ester of a cephalosporin derivative including Chemical Formula 1 and an aliphatic aldehyde of Chemical Formula 7 and a Lewis acid catalyst, followed by reflux and trimmerization, followed by reaction of the mixture with an acyl halide of Chemical Formula 8 It provides a method for producing a haloester of the formula (3) comprising a.

[반응식 1]Scheme 1

Description

세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법Method for preparing ester of cephalosporin derivative

[산업상 이용 분야][Industrial use]

본 발명은 경구 투여용 항생물질인 다음 화학식 1로 표시되는 세팔로스포린 유도체의 에스테르의 제조방법으로서, 더욱 상세하게는 중간체의 결정화 공정을 거치지 않고 한 단계의 공정을 사용하여 경구 투여용 항생물질로 유용한 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법을 제공하는 것이다.The present invention is a method for preparing an ester of a cephalosporin derivative represented by the following formula (1), which is an antibiotic for oral administration, and more specifically, as an antibiotic for oral administration using a one-step process without undergoing an intermediate crystallization process. It is to provide a process for preparing esters of useful cephalosporin derivatives.

[화학식 1][Formula 1]

상기 식에서, R¹, R², R³는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C_1-C₄알킬그룹이며, R¹,R²및 R³는 동일하거나 다를 수 있다.Wherein R ¹ , R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, and R ¹ , R ² and R ³ may be the same or different.

[종래기술][Private Technology]

세팔로스포린 유도체는 그람 양성균 및 그람 음성균에 대해 매우 광범위한 스펙트럼 활성을 가지는 항생물질로서, 특히 세팔로스포린 유도체의 카복실기를 적절하게 에스테르화하면 경구 투여시 그 효력이 증가된다는 사실은 잘 알려져 있다. 이와 같이 적절한 에스테르화기가 존재하게 되면 그 화합물의 흡수량이 현저하게 증가하고, 이들 유도체의 에스테르화 그룹은 혈청 및 체조직 중에 존재하는 효소에 의해 가수분해되어 활성을 가진 모산이 생성된다. 영국 특허 제 1,571,683호에는 경구투여용 항생물질로서의 가치를 크게 높이는 성질이 있는 세팔로스포린 유도체의 에스테르가 다수 기재되어 있다. 이와 같이 점차 모산 형태의 주사제용 항생제보다 경구투여가 가능한 에스테르화물에 대한 중요성과 수요가 증가함에 따라 에스테르화물 항생제의 합성 연구가 활발해지고 있다.Cephalosporin derivatives are antibiotics with very broad spectral activity against Gram-positive and Gram-negative bacteria, and it is well known that, particularly, the proper esterification of the carboxyl groups of cephalosporin derivatives increases their effectiveness upon oral administration. The presence of such an appropriate esterification group significantly increases the absorption of the compound, and the esterified groups of these derivatives are hydrolyzed by enzymes present in serum and body tissue to produce active parent acids. British Patent No. 1,571,683 describes a number of esters of cephalosporin derivatives that have the property of greatly increasing their value as oral antibiotics. As the importance and demand for orally administrable esters are gradually increased, the study of esterified antibiotics is being actively conducted.

화학식 1의 세팔로스포린 유도체의 에스테르화물을 제조하는 방법은 이미 몇가지 특허에 기술되어 있다. 예를 들어, 영국특허 제 1,572,993호에는 세팔로스포린 유도체의 아실옥시메틸 에스테르가 기술되어 있고, 영국특허 제1,571,683호에는 세팔로스포린 유도체의 다른 아실옥시알킬 에스테르가 기술되어 있으며, 영국특허 제 1,598,568호에는 세팔로스포린 유도체의 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르가 기술되어 있다. 이들 특허에서 기술하고 있는 제조방법은 3-위치에 이미 카바모일기가 도입된 나트륨 3-카바모일세팔로스포린 유도체를 출발물질로하여 최종산물인 세팔로스포린 유도체의 에스테르를 얻는 것이다.Methods for preparing esterates of cephalosporin derivatives of Formula 1 have already been described in several patents. For example, British Patent No. 1,572,993 describes acyloxymethyl esters of cephalosporin derivatives, and British Patent No. 1,571,683 describes other acyloxyalkyl esters of cephalosporin derivatives, and British Patent No. 1,598,568. Describes alkoxycarbonyloxyalkyl esters of cephalosporin derivatives. The production method described in these patents is obtained by using the sodium 3-carbamoyl cephalosporin derivative having a carbamoyl group introduced at the 3-position as a starting material to obtain an ester of the cephalosporin derivative as a final product.

이들 공지의 방법은 상당히 바람직한 방법으로 알려져 있고, 수율도 높은 편이다. 그러나 상기한 방법은 중간체의 결정화 과정을 거쳐야 하는 공정의 번거로움이 있고, 이들 중간체를 결정화시키기 위해서 아세톤 등의 용매와 나트륨 2-에틸엑사노에이트 등의 나트륨염을 과량으로 사용하여야 하며, 여과, 건조 공정에서 많은 시간과 인력이 낭비되어 제조비용이 많이 드는 문제점이 있다.These known methods are known to be quite preferable methods, and the yield is also high. However, the above method is cumbersome in the process of undergoing the crystallization process of the intermediate, and in order to crystallize the intermediate, an excess of a solvent such as acetone and sodium salt such as sodium 2-ethylexanoate, and There is a problem in that a lot of time and manpower was wasted in the drying process, manufacturing costs are high.

본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 중간체의 결정화 공정을 거치지 않고 한 단계의 공정을 사용하여 순도가 높고, 제조비용을 절감할 수 있으면서 생물학적 이용성이 더 높은 무정형 형태로 전환할 수 있는 결정성의 경구 투여용 항생물질로 유용한 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법을 제공하는 것이다.The present invention is to solve the above problems, an object of the present invention is to use a one-step process without going through the crystallization process of the intermediate, the purity is high, and the manufacturing cost can be reduced to a more bioavailable amorphous form It is to provide a method for preparing an ester of a cephalosporin derivative useful as an antibiotic for crystalline oral administration that can be converted.

[과제를 해결하기 위한 수단][Means for solving the problem]

하기한 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3의 할로에스테르를 반응시켜 하기한 화학식 4을 얻는 에스테르화 공정과; 이 화합물의 결정화 과정없이 용액 상태에서 하기한 화학식 5의 카바모일화제를 반응시키는 공정을 포함하는 하기한 화학식 1의 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법을 제공한다.An esterification step of reacting a compound of the formula (2) or a salt thereof with a haloester of the formula (3) to obtain a formula (4); Provided is a method for preparing an ester of a cephalosporin derivative represented by the following Chemical Formula 1 including the step of reacting a carbamoylating agent of the following Chemical Formula 5 in solution without crystallization of the compound.

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

[수학식 4][Equation 4]

[화학식 5][Formula 5]

[화학식 6][Formula 6]

상기식에서 R¹, R², R³는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C_1-4알킬그룹이며, R⁴는 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 클로로설포닐 등이고, X는 할로겐원자이다.Wherein R ¹ , R ² and R ³ are each independently a hydrogen atom or a C _1-4 alkyl group, R ⁴ is trichloroacetyl, chloroacetyl, chlorosulfonyl, and the like, and X is a halogen atom.

상기 에스테르화 공정은 약염기의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.The esterification step is preferably carried out in the presence of a weak base.

상기 약염기는 트리에틸아민 등의 아민류; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 약무기염기류의 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.The weak base is an amine such as triethylamine; It is preferable to select from the group of weak inorganic bases, such as sodium carbonate and potassium carbonate.

상기 화학식 2의 화합물의 염은 나트륨염, 칼륨염 등의 알카리 금속염; 4급 암모늄염 등의 암모늄염의 그룹에서 선택되는 것이 바람직하다.Salt of the compound of Formula 2 is an alkali metal salt such as sodium salt, potassium salt; It is preferable to select from the group of ammonium salts, such as a quaternary ammonium salt.

상기 에스테르화 공정은 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 N,N-이치환된 아미드류; 아세톤 등의 케톤류; 디메틸설폭사이드 등의 설폭사이드류; 아세토니트릴 등의 니트릴류; 헥사메틸포스포릭트리아미드로 이루어진 그룹에서 선택되는 불활성 유기용매를 사용하는 것이 바람직하다.The esterification step includes N, N-disubstituted amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; Ketones such as acetone; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; Nitriles such as acetonitrile; Preference is given to using inert organic solvents selected from the group consisting of hexamethylphosphoric triamide.

상기 에스테르화 공정은 -50℃∼150℃의 온도로, 30분∼6시간의 범위에서 실시하며, 특히 -10℃∼50℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.The esterification step is carried out at a temperature of -50 ° C to 150 ° C in a range of 30 minutes to 6 hours, particularly preferably at a temperature of -10 ° C to 50 ° C.

상기 화학식 4의 화합물은 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 지방족 탄화수소; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등의 에스테르류; 메틸에틸케톤 등의 케톤류의 그룹 중에서 선택되는 불활성 유기용매와 약염기의 수용액을 사용하여 추출하는 것이 바람직하다.Compound of Formula 4 is a halogenated aliphatic hydrocarbon such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride; Esters such as methyl acetate and ethyl acetate; It is preferable to extract using an aqueous solution of an inert organic solvent and a weak base selected from the group of ketones, such as methyl ethyl ketone.

상기 추출물은 증발 농축하여 아세토니트릴 등의 니트릴류; 아세톤 등의 케톤류; 테트라히드로푸란 등의 에테르류로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용매에 녹여 사용하는 것이 더욱 바람직하다.The extract is concentrated by evaporation, nitriles such as acetonitrile; Ketones such as acetone; It is more preferable to dissolve and use in a solvent selected from the group consisting of ethers such as tetrahydrofuran.

상기 카바모일화제는 트리클로로아세틸 이소시아네이트, 클로로아세틸 이소시아네이트, 클로로설포닐 이소시아테이트 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 이소시아네이트류를 사용하는 것이 바람직하다.The carbamoylating agent is preferably used isocyanates selected from the group consisting of trichloroacetyl isocyanate, chloroacetyl isocyanate, chlorosulfonyl isocyanate and the like.

상기 카바모일화제를 반응시키는 공정은 -25∼50℃의 온도로, 30분∼2시간의 범위에서 실시하는 것이 바람직하며, 특히 -15℃∼5℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.The step of reacting the carbamoylating agent is preferably performed at a temperature of -25 to 50 ° C in a range of 30 minutes to 2 hours, particularly preferably at a temperature of -15 ° C to 5 ° C.

상기한 화학식 6의 화합물을 가수분해하는 공정은 동일 반응계에서 10∼30℃의 온도에서 물을 가하여 교반하는 것이 바람직하며, 그 반응은 하기한 반응식 2와 같다.In the process of hydrolyzing the compound of Chemical Formula 6, it is preferable to add water at a temperature of 10 to 30 ° C. and stir in the reaction system, and the reaction is shown in Scheme 2 below.

[반응식 2]Scheme 2

상기 화학식 1의 화합물을 세척, 탈색하고, 상기 탈색한 화학식 1의 화합물을 증발농축하여 결정화하는 공정을 더욱 포함하는 것이 바람직하다.It is preferable to further include a step of washing and decolorizing the compound of Formula 1 and evaporating and crystallizing the decolorized compound of Formula 1.

상기 탈색하는 공정은 0.1∼0.5배의 목탄을 가하는 것이 바람직하다.It is preferable to add 0.1-0.5 times the charcoal to the said process to decolorize.

상기 탈색하는 공정은 10∼50℃의 온도에서, 특히 20∼30℃의 온도에서 실시하는 것이 바람직하다.It is preferable to perform the said process of decolorizing at the temperature of 10-50 degreeC, especially at the temperature of 20-30 degreeC.

상기 결정화하는 공정은 디에틸에테르, 이소프로필에테르 등의 에테르, n-헥산 등의 비극성 지방족 탄화수소; 물과 알콜의 혼합용액으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.The step of crystallizing may include ethers such as diethyl ether and isopropyl ether, and nonpolar aliphatic hydrocarbons such as n-hexane; It is preferably selected from the group consisting of a mixed solution of water and alcohol.

상기 화학식 4의 화합물을 결정화하여 사용할 수도 있다.The compound of formula 4 may be crystallized and used.

또한, 본 발명은 하기한 화학식 7의 지방족알데히드와 루이산 촉매를 혼합한 뒤 환류하여 트리머화시킨 다음; 상기 혼합물을 하기한 화학식 8의 아실할라이드에 반응시키는 공정을 포함하는 하기한 화학식 3의 할로에스테르의 제조 방법을 포함한다.In addition, the present invention is a mixture of aliphatic aldehyde and the carboxylic acid catalyst of the formula 7 and then reflux to trimer; It includes a method for producing a haloester of the formula (3) comprising the step of reacting the mixture to the acyl halide of the formula (8).

[화학식 3][Formula 3]

[화학식 7][Formula 7]

[화학식 8][Formula 8]

상기식에서, R², R³, X는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C_1-C₄알킬그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X는 할로겐원자이다.Wherein R ² , R ³ and X are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, and X is a halogen atom.

상기 지방족알데히드는 아세트알데히드, 포름알데히드, 프로판알, 부탄알 등의 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.The aliphatic aldehyde is preferably selected from the group of acetaldehyde, formaldehyde, propanal, butanal and the like.

상기 아실할라이드는 아세틸브로마이드, 2-메틸프로파노일브로마이드, 2-메틸프로파노일클로라이드, 프로파노일브로마이드 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.The acyl halide is preferably selected from the group consisting of acetyl bromide, 2-methyl propanoyl bromide, 2-methyl propanoyl chloride, propanoyl bromide and the like.

상기 루이스산 촉매는 트리플루오르화붕소-에테르화물, 염화아연, 염화알루미늄 등으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것이 바람직하다.The Lewis acid catalyst is preferably selected from the group consisting of boron trifluoride-etheride, zinc chloride, aluminum chloride and the like.

[반응식 1]Scheme 1

[실시예]EXAMPLE

이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred examples and comparative examples of the present invention are described. However, the following examples are only one preferred embodiment of the present invention and the present invention is not limited to the following examples.

할로 에스테르의 제조Preparation of Halo Ester

실시예 1Example 1

(R 및 S)1-아세톡시에틸브로마이드(R and S) 1-acetoxyethyl bromide

반응기에 130g의 아세틸 브로마이드를 넣고 0℃로 냉각하였다. 상기 반응기와 다른 반응기에 44g의 아세트알데히드와 2.5ml의 트리플루오르화붕소·에테르화물을 넣고 30분간 환류하였다. 상기 아세트알데히드와 트리플루오르화붕소·에테르화물 용액을 0℃에서 아세틸브로마이드 용액에 서서히 적하하고 같은 온도에서 1시간 교반하여 반응시켰다. 상기 반응액을 감압 증류하여 미반응 물질을 제거하여 표제화합물 144g을 얻었다.130 g of acetyl bromide was added to the reactor and cooled to 0 ° C. 44 g of acetaldehyde and 2.5 ml of boron trifluoride etherate were added to the reactor and another reactor, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The acetaldehyde and boron trifluoride etherate solution was slowly added dropwise to the acetyl bromide solution at 0 ° C, and stirred at the same temperature for 1 hour to react. The reaction solution was distilled under reduced pressure to remove unreacted material to obtain 144 g of the title compound.

실시예2Example 2

(R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸브로마이드(R and S) 1- (2-methylpropionyloxy) ethylbromide

151g의 2-메틸프로파노일브로마이드를 반응기에 넣고 0℃로 냉각하였다. 다른 반응기에 아세트알데히드 44g와 트리플루오르화붕소 에테르화물 2.5ml를 넣고 30분 동안 환류하였다. 이 용액을 0℃에서 2-메틸프로파노일 브로마이드 용액에 서서히 적하하고 15℃내지 20℃에서 1시간 교반하였다. 다시 상기 반응액을 감압증류하여 미반응물질을 제거하여 표제 화합물 177.4g을 얻었다.151 g of 2-methylpropanoylbromide was placed in a reactor and cooled to 0 ° C. 44 g of acetaldehyde and 2.5 ml of boron trifluoride etherate were added to another reactor, and the mixture was refluxed for 30 minutes. This solution was slowly added dropwise to a 2-methylpropanoyl bromide solution at 0 ° C and stirred at 15 ° C to 20 ° C for 1 hour. The reaction solution was distilled under reduced pressure to remove unreacted material to obtain 177.4 g of the title compound.

비교예 1Comparative Example 1

(R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸클로라이드(R and S) 1- (2-methylpropionyloxy) ethylchloride

소량의 염화아연을 함유하는 파라포름알데히드(1.86g, 56mM)에 2-메틸프로파노일 클로라이드(10.2g)를 가하고 환류 하에 40분간 가열하였다. 가열 중 상기 파라포름알데히드가 완전히 용해하여 갈변하였을때, 상등액을 염화아연으로부터 경사시켜 증류하여 표제 에스테르 3.45g(비점이 46∼56°/40mm)을 얻었다. 수득한 표제 화합물을 NMR(CDCl₃) 및 IR(CHBr₃) 스펙트럼으로 분석확인하였다.2-methylpropanoyl chloride (10.2 g) was added to paraformaldehyde (1.86 g, 56 mM) containing a small amount of zinc chloride and heated at reflux for 40 minutes. When the paraformaldehyde was completely dissolved and browned during heating, the supernatant was decanted from zinc chloride to give 3.45 g (46 to 56 ° / 40 mm boiling point) of the title ester. The title compound obtained was analyzed by NMR (CDCl ₃ ) and IR (CHBr ₃ ) spectra.

세팔로스포린 유도체의 에스테르의 제조Preparation of Esters of Cephalosporin Derivatives

실시예 3Example 3

(R 및(R and

57.15g의 (6R, 350ml의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 다음 탄산칼륨 20.75g을 넣고 상온에서 10분 동안 교반하였다. 30g의 (R 및 S)1-아세톡시에틸브로마이드를 50ml의 N,N-디메틸포름아미드로 희석한 혼합물을 반응기에10℃의 온도에서 서서히 가한 뒤, 0℃에서 1시간 30분 동안 교반하였다. 반응기에 3% 탄산수소나트륨 수용액 600ml를 넣고 수상을 에틸아세테이트(2×200ml)로 추출하였다. 이들 유기추출물을 모아 2회에 걸쳐 정제수 200ml로 각각 세척하고, MgSO₄로 탈수시켜 표제 화합물의 에틸아세테이트 용액을 얻었다.After dissolving in 57.15 g of (6R, 350 ml of N, N-dimethylformamide, 20.75 g of potassium carbonate was added and stirred for 10 minutes at room temperature. 30 g of (R and S) 1-acetoxyethyl bromide was added to 50 ml of N The mixture diluted with N-dimethylformamide was slowly added to the reactor at a temperature of 10 ° C., and stirred for 1 hour and 30 minutes at 0 ° C. 600 ml of 3% aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reactor and the aqueous phase was diluted with ethyl acetate (2 X 200 ml), these organic extracts were combined, washed twice with 200 ml of purified water each time, and dehydrated with MgSO ₄ to obtain an ethyl acetate solution of the title compound.

(R 및 S)1-아세톡시에틸 (6R,(R and S) 1-acetoxyethyl (6R,

클로로설포닐이소시아네이트 17.6ml를 -10℃로 예비 냉각된 에틸아세테이트 100ml 중 교반된 트리에틸아민 0.68ml의 용액에 가하고, 이 용액을 -10℃로 냉각하에서 실시예 3)에서 제조된 용액에 적하하였다. -10℃의 반응물의 온도를 0℃까지 증가시키고, 반응물을 0℃ 내지 3℃에서 40분간 교반하였다. 상기 공정의 반응물을 다시 0℃로 냉각된 정제수 100ml를 넣고 15℃에서 30분간 교반하였다. 5℃로 냉각된 정제수 200ml에 수산화 나트륨 21.6g을 녹인 용액을 5분간 걸쳐 가하였다+. 상기 반응물의 층이 분리되면 상부의 유기층을 취하여 3% 탄산수소나트륨 수용액을 150ml씩 2회 가하여 세척하였다. 세척한 유기층에 목탄(Norit SX plus)을 넣고 25℃에서 30분간 교반한 다음 규조토베드를 통과시켜 여과하였다. 규조토베드를 에틸아세테이트 100ml로 세척하여 세액을 여과액에 합쳤다. 상기 여과액과 세척액을 진공증발시켜 농축하였고, 이 농축된 반응물에 디이소프로필에테르 1000ml를 45분에 결쳐 가하여 결정화를 완결시키고, 1시간동안 교반하였다. 결정화한 생성물은 여과하여 모으고, 2:1 비율의 디이소프로필에테르/에틸아세테이트 혼합액 500ml로 세척하여 50℃에서 감압건조시켜 결정성의 표제화합물 62.0g을 얻었다.17.6 ml of chlorosulfonyl isocyanate was added to a solution of 0.68 ml of stirred triethylamine in 100 ml of ethyl acetate precooled to −10 ° C., and the solution was added dropwise to the solution prepared in Example 3) under cooling to −10 ° C. . The temperature of the reactant at −10 ° C. was increased to 0 ° C. and the reaction stirred at 0 ° C. to 3 ° C. for 40 minutes. 100 ml of purified water cooled to 0 ° C. was added again and stirred at 15 ° C. for 30 minutes. A solution of 21.6 g of sodium hydroxide was added to 200 ml of purified water cooled to 5 ° C. over 5 minutes. When the layers of the reactant were separated, the upper organic layer was taken and washed by adding 150 ml of 3% aqueous sodium bicarbonate solution twice. Charcoal (Norit SX plus) was added to the washed organic layer, stirred at 25 ° C. for 30 minutes, and filtered through a diatomaceous earth bed. Diatomaceous earth was washed with 100 ml of ethyl acetate and the washings were combined with the filtrate. The filtrate and washings were concentrated by vacuum evaporation, and 1000 ml of diisopropyl ether was added to the concentrated reaction mixture in 45 minutes to complete crystallization and stirred for 1 hour. The crystallized product was collected by filtration, washed with 500 ml of diisopropyl ether / ethyl acetate mixture in a 2: 1 ratio, and dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 62.0 g of the title compound.

실시예 4Example 4

(R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸 (6R,(R and S) 1- (2-methylpropionyloxy) ethyl (6R,

(6R, 12.00g을 N,N-디메틸포름아미드 70ml에 녹였다. 상기 용액을 탄산칼륨 1.95g과 10분간 교반하여 완전히 용해시키고난 뒤, (R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸브로마이드 5.8g을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 20℃에서 30분간 교반한 후 TLC 분석으로 출발물질이 존재하지 않음을 확인하고, 실시예 3과 같은 방법으로 추출하여 표제 화합물의 에틸아세테이트 용액을 얻었다.(6R, 12.00 g was dissolved in 70 ml of N, N-dimethylformamide. The solution was dissolved completely with 1.95 g of potassium carbonate for 10 minutes and then dissolved in (R and S) 1-(2-methylpropionyloxy). 5.8 g of ethyl bromide was added The reaction mixture was stirred at 20 ° C. for 30 minutes to confirm that no starting material was present by TLC analysis, and extracted in the same manner as in Example 3 to obtain an ethyl acetate solution of the title compound. .

(R 및 S)1-(2-메틸프로피오닐옥시)에틸(6R,(R and S) 1- (2-methylpropionyloxy) ethyl (6R,

실시예 5에서 얻은 용액을 감압하에서 완전농축시키고, 테트라히드로푸란 60ml을 가하여 용해시켰다. 이 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 클로로설포닐이소시아네이트 4.84ml를 서서히 가하고, 5℃내지 10℃에서 30분동안 교반하고, 이 반응기에 15% 수산화나트륨 수용액 50ml을 가하여 30분간 교반하였다.The solution obtained in Example 5 was completely concentrated under reduced pressure, and 60 ml of tetrahydrofuran was added and dissolved. After the solution was cooled to 0 ° C., 4.84 ml of chlorosulfonyl isocyanate was slowly added, stirred at 5 ° C. to 10 ° C. for 30 minutes, and 50 ml of 15% aqueous sodium hydroxide solution was added to the reactor, followed by stirring for 30 minutes.

디클로로메탄 100ml을 상기 반응기에 넣고 층을 분리시켜 유기층을 3% 탄산나트륨수용액 50ml으로 세척한다. 세척한 유기층에 목탄을 넣고 탈색처리한 뒤, 여과하였다. 상기 여과액을 진공 증발시켜 n-헥산으로 결정화하여 여과건조한 뒤, 30℃에서 감압건조하여 표제화합물 14.18g을 얻었다.100 ml of dichloromethane was added to the reactor, and the layers were separated, and the organic layer was washed with 50 ml of 3% aqueous sodium carbonate solution. Charcoal was added to the washed organic layer, followed by decolorization and filtration. The filtrate was evaporated in vacuo, crystallized with n-hexane, filtered and dried, and dried under reduced pressure at 30 ° C. to obtain 14.18 g of the title compound.

비교예 2Comparative Example 2

(6R,(6R,

226ml의 클로로설포닐이소시아네이트를 3.8l의 메틸아세테이트 중의 10ml 트리에틸아민 용액에 가하고 -15℃로 냉각시킨 다음 -15℃로 미리 냉각시킨 메틸 아세테이트 2.3l 중의 비교예 1에서 얻은 (6R, 763g의 현탁액을 10분에 걸쳐 가하였다. 잔류하는 고체를 메틸아세테이트 700ml로 세척하였다. 상기 혼합물을 -5℃에서 30분간 교반하여 10분 후에 맑은 용액을 얻었다. 반응 혼합물에 18℃에서 물 1.2l을 신속하게 가하고, 온도를 10℃까지 급격히 상승시킨 다음 17℃까지는 서서히 상승시켰다. 혼합물은 다시 15℃에서 60분 동안 교반하여 농후한 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액에 수산화나트륨 용액을 균일하게 가하여 pH 2.35의 맑은 이상계 혼합물을 얻은 다음, 이 혼합물의 층을 분리하여 상부의 유기층은 물 2l 중의 염화나트륨 600g 수용액으로 세척하였다. 두 개의 수층을 메틸아세테이트 2l로 순서대로 세척하고, 여액 및 세척액을 합하여 20℃에서 교반하면서, 메틸아세테이트 2l 및 물 40ml의 혼합물 중의 나트륨 2-에틸헥사노에이트 338g 용액을 20분에 걸쳐 가하여 pH5.5의 백색 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 10분간 교반 및 여과한 다음, 5회에 걸쳐 메틸아세테이트 1l로 세척하고, 흡입 건조한 다음 30℃에서 24시간 동안 진공 건조하여 표제 화합물 851.9g을 얻었다.226 ml of chlorosulfonylisocyanate was added to a 10 ml triethylamine solution in 3.8 l of methyl acetate, cooled to -15 ° C and then obtained in Comparative Example 1 in 2.3 l of methyl acetate (6R, 763 g, precooled to -15 ° C) Was added over 10 minutes The remaining solid was washed with 700 ml of methyl acetate The mixture was stirred at −5 ° C. for 30 minutes to give a clear solution after 10 minutes The reaction mixture was rapidly added 1.2 liters of water at 18 ° C. The temperature was sharply raised to 10 ° C. and then slowly raised to 17 ° C. The mixture was stirred again at 15 ° C. for 60 minutes to obtain a thick suspension, in which the sodium hydroxide solution was uniformly added to a clear ideal system of pH 2.35. After the mixture was obtained, the layers of the mixture were separated and the upper organic layer was washed with an aqueous 600 g solution of sodium chloride in 2 liters of water. The aqueous layer was washed sequentially with 2 l of methyl acetate, and the filtrate and washings were combined and stirred at 20 ° C., while a solution of 338 g of sodium 2-ethylhexanoate in a mixture of 2 l of methyl acetate and 40 ml of water was added over 20 minutes to pH 5.5. A white suspension was obtained, which was stirred and filtered for 10 minutes, washed 5 times with 1 l of methyl acetate, dried by suction and then vacuum dried at 30 ° C. for 24 hours to give 851.9 g of the title compound.

(R 및 S)1-아세톡시에틸 (6R,(R and S) 1-acetoxyethyl (6R,

0℃에서 디메틸아세트아미도 110ml 중의 (6R, 20g을 가한 혼합물에 (R 및 S)1-아세톡시에틸브로마이드 12.5g을 가하였다.12.5 g of (R and S) 1-acetoxyethyl bromide was added to a mixture of (6R, 20 g in 110 ml of dimethylacetamido at 0 ° C.

상기 혼합물을 90분동안 +1℃에서 교반하고 탄산칼륨 0.5g을 가하였다. 1∼3℃에서 2시간 동안 교반을 더 계속한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트 200ml 및 3% 중탄산 나트륨 200ml 수용액의 금속 교반된 혼합물에 가하여 과량의 1-아세톡시에틸브로마이드를 분해시켰다. 1시간 후에, 유기층을 분리하여 1N 염산 100ml 및 2% 중탄산 나트륨 30ml을 함유하는 20% 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 모두 3개의 수층을 계속해서 에틸아세테이트 100ml로 세척하였다. 유기 추출액과 세액을 합하여 목탄 2g과 함께 30분동안 교반하고, 규조토베드를 통하여 여과하고, 베드를 2회에 걸쳐 에틸아세테이트 25ml로 세척하였다. 여액과 세척액을 합하여 진공증발시켜 150g으로 만들고 결정화가 잘 이루어질 때까지 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에테르 250ml를 45분에 걸쳐 가하여 결정화를 완결시키고 1시간동안 더 교반을 계속하였다. 생성물을 여과하여 모으고 2:1 디이소프로필 에테르/에틸 아세테이트 150ml로 세척하여 50℃로 1주간 진공건조시켜 결정성의 표제화합물 19.3g을 얻었다.The mixture was stirred at + 1 ° C. for 90 minutes and 0.5 g of potassium carbonate was added. After further stirring for 2 hours at 1-3 ° C, the reaction mixture was added to a metal stirred mixture of 200 ml of ethylacetate and 200 ml of 3% sodium bicarbonate solution to decompose excess 1-acetoxyethylbromide. After 1 hour, the organic layer was separated and washed with 20% aqueous sodium chloride solution containing 100 ml of 1N hydrochloric acid and 30 ml of 2% sodium bicarbonate. All three aqueous layers were subsequently washed with 100 ml of ethyl acetate. The combined organic extract and tax solution were stirred with 2 g of charcoal for 30 minutes, filtered through a diatomaceous earth bed, and the bed was washed twice with 25 ml of ethyl acetate. The combined filtrate and washings were evaporated in vacuo to 150 g and stirred at ambient temperature for 1 hour until crystallization was successful. 250 ml of diisopropyl ether was added over 45 minutes to complete crystallization and stirring continued for 1 hour. The product was collected by filtration, washed with 150 ml of 2: 1 diisopropyl ether / ethyl acetate, and dried in vacuo at 50 ° C. for 1 week, to obtain 19.3 g of the title compound.

상기한 바와 같이, 본 발명의 방법은 화학식 2를 출발물질로하여 결정화 과정을 거치지 않고 화학식 1을 합성하여 종래의 2단계의 공정을 한 단계의 공정으로 줄이었으며, 중간체의 결정화 과정이 없으므로 용매를 과량으로 사용하지 않고, 여과, 건조에 따른 시간과 인력의 낭비를 줄일 수 있어 생산과정에서의 상당한 비용 절감 표과를 얻을 수 있다. 또한 에스테르화에 이용할 수 있는 할로에스테르를 루이스산 촉매를 사용하여 용매없이 제조함으로써 쉽게 정제하여 사용할 수 있도록 개선하였다. 본 발명에 따른 생성물은 결정성으로서 더 이상의 정제 없이 생물학적 이용성이 더 높은 무정형 형태로 전환하여 이용할 수 있다.As described above, the method of the present invention synthesized the general formula (1) without undergoing the crystallization process using the formula (2) as a starting material to reduce the conventional two-step process to a one-step process, there is no intermediate crystallization process solvents Instead of using it excessively, the waste of time and manpower associated with filtration and drying can be reduced, resulting in significant cost savings in the production process. In addition, the haloester available for esterification was improved to be easily purified by preparing a solvent using a Lewis acid catalyst. The product according to the invention can be used by converting it to an amorphous form with higher bioavailability without further purification as crystalline.

Claims (3)

하기한 화학식 2의 화합물 또는 그의 염과 화학식 3의 할로에스테르를 반응시켜 하기한 화학식 4을 얻는 에스테르화 공정과;An esterification step of reacting a compound of the formula (2) or a salt thereof with a haloester of the formula (3) to obtain a formula (4); 상기 반응물의 결정화 과정없이 용액 상태에서 하기한 화학식 5의 카바모일화제를 반응시키는 공정;Reacting the carbamoylating agent of the formula (5) in a solution state without crystallization of the reactants; 을 포함하는 화학식 1의 세팔로스포린 유도체의 에스테르 제조방법.Ester production method of the cephalosporin derivative of Formula 1 comprising a. [화학식 1][Formula 1] [화학식 2][Formula 2] [화학식 3][Formula 3] [화학식 4][Formula 4] [화학식 5][Formula 5] 상기식에서 R¹, R², R³는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C_1-C₄알킬그룹이며, R⁴는 트리클로로아세틸, 클로로아세틸, 클로로설포닐로 이루어진 군에서 선택되고, X는 할로겐원자이다.Wherein R ¹ , R ² , R ³ are each independently a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, R ⁴ is selected from the group consisting of trichloroacetyl, chloroacetyl, chlorosulfonyl, and X is a halogen atom to be. 하기한 화학식 7의 지방족알데히드와 루이산 촉매를 혼합한 뒤 환류하여 트리머화시킨 다음;An aliphatic aldehyde of Formula 7 and a Lewis acid catalyst were mixed and refluxed to trimer; 상기 혼합물을 하기한 화학식 8의 아실할라이드에 반응시키는;Reacting the mixture with an acyl halide of formula (8); 공정을 포함하는 하기한 화학식 3의 할로에스테르의 제조 방법.Method for producing a haloester of formula (3) including the step. 제 15항에 있어서, 상기 루이스산 촉매는 트리플루오르화붕소-에테르화물, 염화아연, 염화알루미늄으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것인 상기 화학식 3의 할로에스테르의 제조 방법.The method of claim 15, wherein the Lewis acid catalyst is selected from the group consisting of boron trifluoride-etheride, zinc chloride, and aluminum chloride. [화학식 3][Formula 3] [화학식 7][Formula 7] [화학식 8][Formula 8] 상기식에서, R², R³, X는 각각 독립적으로 수소원자 또는 C_1-C₄알킬그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, X는 할로겐 원자이다.Wherein R ² , R ³ and X are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom or a C ₁ -C ₄ alkyl group, and X is a halogen atom.