KR19980025307A - Percutaneous Absorption of Drugs with Analgesic Effect - Google Patents
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Abstract
본 발명은 외과수술후 및 만성암에 따르는 고통의 완화를 위한 펜타닐의 경피투여용 장치에 관한 것으로서, (a) 경피적으로 전달되는 약제에 대하여 실질적으로 불투과성인 지지층과; (b) 펜타닐, 슈펜타닐 및 알펜타닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 염기성 약물 0.1 - 2Wt%와, 95%의 에탄올로 이루어지는 용매 20 - 35Wt%와, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 겔화제 1 - 5Wt%를 포함하는 알코올 수용성 겔성분으로 이루어지는 약물 저장층과; (c) 상기 약물 저장층의 피부접촉면에 부착되어 염기성 약물의 방출속도를 제어하기 위한 다공성막과; (d) 상기 약물 저장층에 부착된 다공성막을 피부에 점착시키기 위한 점착층; 및 (e) 실리콘을 코팅한 폴리에틸렌으로 이루어진 얇은 막으로서 상기 점착층을 보호하고 사용할 때 제거되어 지는 박리제거지지체를 포함하는 것을 특징으로 한다.The present invention relates to a device for transdermal administration of fentanyl for postoperative surgery and for relief of pain following chronic cancer, comprising: (a) a support layer substantially impermeable to a percutaneously delivered drug; (b) from 0.1 to 2 Wt% of a basic drug selected from the group consisting of fentanyl, fentanyl and alfentanil, from 20 to 35 Wt% of a solvent consisting of 95% ethanol, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose and hydride; A drug storage layer comprising an alcohol-soluble gel component comprising 1-5 Wt% of a gelling agent selected from the group consisting of oxypropylmethylcellulose; (c) a porous membrane attached to the skin contact surface of the drug storage layer to control the release rate of the basic drug; (d) an adhesive layer for adhering the porous membrane attached to the drug storage layer to the skin; And (e) a thin film made of polyethylene coated with silicon, the peeling support being removed when the adhesive layer is protected and used.
따라서, 본 발명은 일정시간후에 일정량의 약물이 일정속도로 피부속으로 침투할 수 있도록 약물의 방출속도를 손쉽게 제어할 수 있을 뿐만 아니라 잔류약물의 농도를 최소화할 수 있다.Therefore, the present invention can not only easily control the release rate of the drug so that a certain amount of drug can penetrate into the skin at a certain rate after a certain time, it is also possible to minimize the concentration of the residual drug.
Description
본 발명은 외과수술후 및 만성암에 따르는 고통의 완화를 위한 펜타닐의 경피투여용 장치에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 막제어 또는 매트릭스 제어를 통해 일정량의 펜타닐을 일정한 속도로 지속적으로 피부에 흡수시킬 수 있는 경피흡수제제에 관한 것이다.The present invention relates to a device for transdermal administration of fentanyl for the relief of pain following surgery and chronic cancer, and more particularly, it is possible to continuously absorb a certain amount of fentanyl into the skin at a constant rate through membrane control or matrix control. Related to transdermal absorption.
모르핀보다 50 내지 100배의 효능을 가지고 있는 합성 아편제인 펜타닐이, 말기 암환자 뿐만 아니라 수술후의 환자의 고통을 완화시킬 목적으로 임상적으로 사용된다. 펜타닐의 근육내 투여후의 약물동력학 연구는 최대 진통효과가 일반적으로 투여후 1시간째에 일어나며, 모르핀보다 더 짧은 시간동안만 유지된다는 것을 나타냈다. 펜타닐의 평균 유효진통 혈장농도는 비록 개인간의 변화가 상당하지만, 수술후 및 수술중의 투여에 대하여 각각 약 1 및 3ng/ml이다. 펜타닐의 10ng/ml 혈장농도까지는 말기 암 통증 정도의 진통에 효과를 나타낸다. 펜타닐의 반복된 사용에 따른 내성 및 신체적 의존성의 전개는 다른 마취제의 그것과 유사하다. 그러나, 초회 투여량을 낮추면 펜타닐의 내성수준을 감소시킬수 있다.Fentanyl, a synthetic opiate with 50 to 100 times more potency than morphine, is used clinically for the purpose of alleviating the pain of patients with terminal cancer as well as after surgery. Pharmacokinetic studies after intramuscular administration of fentanyl showed that maximal analgesic effects generally occur 1 hour after administration and are maintained for a shorter time than morphine. The average effective analgesic plasma concentration of fentanyl is about 1 and 3 ng / ml for postoperative and intraoperative administrations, although the variation between individuals is significant. Up to 10 ng / ml plasma concentrations of fentanyl have been shown to have an effect on analgesia in terminal cancer pain. The development of resistance and physical dependence with repeated use of fentanyl is similar to that of other anesthetics. However, lowering the initial dose may reduce the level of resistance of fentanyl.
정맥내 투여후의 펜타닐 혈장농도의 시간에 따른 감소경향은 초기의 분포상과 이어서 2개의 제거상이 있는 3차 지수적인 것으로 여겨진다. 분포부피는 4.4 내지 59.7리터 범위이며, 말기 제거 반감기는 141 내지 853분 범위인 한편, 전신 제거치는 160 내지 1530ml/분 범위이다. 사람에게 혈장 단백질 결합은 85%인 것으로 보고된다. 펜타닐은 건강한 지원자 및 수술환자에서 주로 대사 경로에 의하여 제거되며, 지원자의 펜타닐의 신장에 의한 제거도(renal clearance)는 단지 사용량의 6%로 나타난다.The trend over time of fentanyl plasma concentrations after intravenous administration is considered to be tertiary exponential with an initial distribution followed by two elimination phases. The distribution volume ranges from 4.4 to 59.7 liters, and the terminal elimination half-life ranges from 141 to 853 minutes, while the systemic elimination values range from 160 to 1530 ml / min. Plasma protein binding is reported to be 85% in humans. Fentanyl is eliminated mainly by metabolic pathways in healthy volunteers and surgical patients, and the renal clearance of fentanyl in volunteers is only 6% of the amount used.
펜타닐이 치료효과를 나타내기 위해서는 가장 빈번하게 정맥내 또는 근육내로 투여된다. 펜타닐 시트레이트는 그의 수성 용해도 때문에 주사용으로 바람직하다. 다른 경로를 경유하면 이 화합물의 흡수는 제한된다.Fentanyl is most frequently administered intravenously or intramuscularly to produce a therapeutic effect. Fentanyl citrate is preferred for injection because of its aqueous solubility. Via other routes the absorption of this compound is limited.
펜타닐을 전달하는 종래의 방법은 몇가지 주요 결점을 갖는다. 펜타닐의 정맥내 또는 근육내 투여가 상당한 진통효과를 나타내긴 하지만 그것은 높은 대사상의 제거도 때문에 과잉빈도로 제공되어야만 한다. 경구흡수는 제1차 통과대사 때문에 가변적이며 불완전하다. 펜타닐은 또한 정맥내로 투여되는 경우 고통 완화용량일 때 호흡강하를 유발하는 경향이 있다.Conventional methods of delivering fentanyl have several major drawbacks. Although intravenous or intramuscular administration of fentanyl has a significant analgesic effect, it must be provided with excess frequency due to its high degree of metabolic clearance. Oral absorption is variable and incomplete because of first-pass metabolism. Fentanyl also tends to induce respiratory depression at pain relief doses when administered intravenously.
펜타닐을 경피 전달하는 것은 의사들이 펜타닐 사용을 꺼려하는 경향등의 많은 문제들을 최소화할 수 있다. 또한, 상술한 펜타닐과 동일한 약효를 갖는 것으로서는 펜타닐의 유도체인 슈펜타닐, 로펜타닐 및 알펜타닐을 들수 있다.Transdermal delivery of fentanyl can minimize many problems, such as doctors' tendency to refrain from using fentanyl. In addition, examples of the same medicament as the above-described fentanyl include sufentanil, lofentanil and alfentanil, which are derivatives of fentanyl.
특정의 약제는 어느정도 피부를 통해 흡수된다는 것이 알려졌다. 이를 경피 약제흡수라고 언급한다. 효과적인 겅피흡수의 한 방법은 약제로 치료될 피부부위에 점착시킬 중합체 디스크 또는 겔용기내로 약제를 분산시키는 것이다.It is known that certain medications are absorbed to some extent through the skin. This is referred to as transdermal drug absorption. One method of effective bark absorption is to disperse the agent in a polymer disk or gel container that will adhere to the skin area to be treated with the agent.
이러한 피부를 통한 약물의 전달시스템에 대한 기술들이 미국특허 USP No. 3,598,122호, USP No. 4,144,317호, USP No. 4,201,211호, USP No. 4,272,003호 및 USP No. 4,379,454호 등에 개시되어 있다. 상기한 특허들 또는 다른 피부를 통한 약물의 전달방법에서는 펜타닐 또는 그의 유도체를 일정한 비율로 피부를 통해 흡수시켜 진통효과를 나타내는 경피전달시스템을 언급하고 있지 않다.Techniques for delivery systems of such drugs through the skin are described in US Pat. 3,598,122, USP No. 4,144,317, USP No. 4,201,211, USP No. 4,272,003 and USP No. 4,379,454 and the like. The above patents or other methods of drug delivery through the skin do not mention a transdermal delivery system that exhibits analgesic effects by absorbing fentanyl or its derivatives through the skin at a constant rate.
또한, 대한민국 특허공보 95-12181호에는 모르피난 마약성 진통제 및 길항제 약제중에서 선택된 하나 이상의 유효량의 약제가 미세분산된 중합체 매트릭스 용량단위의 경피흡수제제가 소개되고 있다. 그러나, 이러한 모르피난 함유 경피흡수제는 펜타닐에 비해 그 진통효과가 현저히 떨어지는 문제점을 가진다.In addition, Korean Patent Publication No. 95-12181 discloses a transdermal absorption agent in a polymer matrix dosage unit in which at least one effective amount of a drug selected from among morphinan narcotic analgesics and antagonist drugs is microdispersed. However, such morphinan-containing transdermal absorbents have a problem that the analgesic effect is significantly lower than fentanyl.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위해 창안된 것으로서, 본 발명의 목적은 진통작용을 일으키기 위해서 일정한 기간동안 비교적 일정한 속도로 펜타닐과 그 유도체를 피부를 통해서 전달시킬 수 있는 막제어형의 경피흡수제제를 제공함에 있다.The present invention was devised to solve the above problems of the prior art, and an object of the present invention is a membrane-controlled type that can deliver fentanyl and its derivatives through the skin at a relatively constant rate for a certain period of time to cause analgesic action. To provide a transdermal absorption preparation.
또한, 본 발명의 다른 목적중 하나는 진통작용을 일으키기 위해서 일정한 기간동안 비교적 일정한 속도로 펜타닐과 그 유도체를 피부를 통해서 전달시킬 수 있는 매트릭스 제어형의 단층 또는 다층 경피흡수제제를 제공함에 있다.Another object of the present invention is to provide a matrix controlled monolayer or multilayer transdermal absorption agent capable of delivering fentanyl and its derivatives through the skin at a relatively constant rate for a certain period of time to cause analgesic action.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제 1 관점은 (a) 경피적으로 전달되는 약제에 대하여 실질적으로 불투과성인 지지층과; (b) 펜타닐, 슈펜타닐 및 알펜타닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 염기성 약물 0.1 - 2Wt%와, 95%의 에탄올로 이루어지는 용매 20 - 35Wt%와, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성되는 그룹으로 부터 선택되는 겔화제 1 - 5Wt%를 포함하는 알코올 수용성 겔성분으로 이루어지는 약물 저장층과; (c) 상기 약물 저장층의 피부접촉면에 부착되어 염기성 약물의 방출속도를 제어하기 위한 다공성막과; (d) 상기 약물 저장층에 부착된 다공성막을 피부에 점착시키기 위한 점착층; 및 (e) 실리콘을 코팅한 폴리에틸렌으로 이루어진 얇은 막으로서 상기 점착층을 보호하고 사용할 때 제거되어 지는 박리제거지지체를 포함하는 것을 특징으로 한다.A first aspect of the present invention for achieving the above object is (a) a support layer substantially impermeable to the percutaneously delivered drug; (b) 0.1-2 Wt% of a basic drug selected from the group consisting of fentanyl, fentanyl and alfentanil, 20-35 Wt% of a solvent consisting of 95% ethanol, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and hydride A drug storage layer comprising an alcohol-soluble gel component comprising 1-5 Wt% of a gelling agent selected from the group consisting of oxypropylmethylcellulose; (c) a porous membrane attached to the skin contact surface of the drug storage layer to control the release rate of the basic drug; (d) an adhesive layer for adhering the porous membrane attached to the drug storage layer to the skin; And (e) a thin film made of polyethylene coated with silicon, the peeling support being removed when the adhesive layer is protected and used.
또한, 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 본 발명의 제 2 관점은 (a) 경피적으로 전달되는 약제에 대하여 실질적으로 불투과성인 지지층과; (b) 상기 지지층에 고착되어 있으며, 약물의 담체 폴리머, 용매, 피부투과 증진제로 이루어진 겔혼합물에 적량의 펜타닐, 슈펜타닐 및 알펜타닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 염기성 약제가 그안에 미세분산되어 있는 중합체 매트릭스층이 최소 1층 이상 적층됨으로써 형성되는 점착약물저장층; 및 (c) 실리콘을 코팅한 폴리에틸렌으로 이루어진 얇은 막으로서 상기 점착약물저장층위에 부착되어 점착약물을 보호하고 사용할 때 제거되어 지는 박리제거지지체를 포함하는 것을 특징으로 한다.In addition, a second aspect of the present invention for achieving another object of the present invention is (a) a support layer that is substantially impermeable to a percutaneously delivered drug; (b) a basic agent selected from the group consisting of an appropriate amount of fentanyl, sufentanil, and alfentanil in a gel mixture composed of a carrier polymer, a solvent, and a skin permeation enhancer of the drug, which is adhered to the support layer and is finely dispersed therein. An adhesive drug storage layer formed by laminating at least one polymer matrix layer; And (c) a thin film made of polyethylene coated with silicon, the peelable support being attached to the adhesive drug storage layer to be removed when the adhesive drug is protected and used.
본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기에 설명될 것이며, 본 발명의 실시에 의해 알게될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특히, 첨부된 특허청구범위에 나타낸 수단 및 조합에 의해서 실현될수 있다.Other objects and advantages of the invention will be described below and will be appreciated by the practice of the invention. Furthermore, the objects and advantages of the invention can be realized in particular by the means and combinations indicated in the appended claims.
도 1은 본 발명에 따른 막제어형 경피흡수제제의 단면도.1 is a cross-sectional view of a membrane controlled transdermal absorption preparation according to the present invention.
도 2는 본 발명에 따른 단층 매트릭스 제어형의 경피흡수제제의 단면도.2 is a cross-sectional view of a transdermal absorption preparation of a monolayer matrix controlled type according to the present invention.
도 3은 본 발명에 따른 다층 매트릭스 제어형의 경피흡수제제의 단면도.3 is a cross-sectional view of a transdermal absorption preparation of a multilayer matrix controlled type according to the present invention.
도 4는 상기 도 1 내지 도 3의 경피흡수제제의 피부내 약물농도의 변화를 나타내는 그래프.Figure 4 is a graph showing the change in the drug concentration in the skin of the transdermal absorbent of Figures 1 to 3.
도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명Explanation of symbols for the main parts of the drawings
10, 20, 30: 지지층 11, 31: 약물 저장층10, 20, 30: support layer 11, 31: drug storage layer
21: 점착약물저장층 13, 33: 다공성막21: adhesive drug storage layer 13, 33: porous membrane
15, 35: 점착층 17, 27, 37: 박리제거지지체15, 35: adhesive layer 17, 27, 37: peeling support
이하에서 본 발명의 바람직한 실시 예를 첨부된 도면에 의거 상세히 설명하기로 한다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
먼저, 도 1은 본 발명에 따른 막제어형의 경피흡수제제를 나타내는 바, 층(10)은 후술하는 약물이 저장된 층(11)에 견고함을 제공하고 지지층으로서도 작용하는 구조층이다. 층(10)은 폐쇄성(실질적으로 물 불투과성) 또는 비폐쇄성(물 투과성) 물질로 구성될 수 있다. 그것은 또한 실질적으로 펜타닐 또는 그 유도체(알펜타닐, 슈펜타닐)에 대해서도 불투과성인 폐쇄성 물질로 만들어지거나 만약 확산이 되더라도 극히 소량의 펜타닐이 저장층(11)으로 부터 층(10)으로 확산되는 것이 바람직하다. 상기 층(10)을 이루는 물질의 실례로는 폴리에스테르, 폴리프로필렌 또는 폴리에틸렌이 있다.First, FIG. 1 shows a membrane-controlled transdermal absorption preparation according to the present invention, wherein layer 10 is a structural layer that provides firmness to the layer 11 storing the drug described below and also serves as a support layer. Layer 10 may be comprised of a closed (substantially water impermeable) or non-closed (water permeable) material. It is also preferably made of a closed material which is substantially impermeable to fentanyl or its derivatives (alfentanil, sfentanyl) or, if diffused, very small amounts of fentanyl are diffused from the storage layer 11 into the layer 10. Do. Examples of the material constituting the layer 10 are polyester, polypropylene or polyethylene.
도 1의 층(11)은 약물의 저장층으로서, 알코올 수용성 겔성분으로 이루어져 있다. 상기 저장층의 조성은 95% 에탄올 20 - 35중량%, 염기성 약물 0.1 - 2중량%, 겔화제(gelling agents) 1 - 5중량%를 포함하고 있다.The layer 11 of FIG. 1 is a storage layer of a drug and consists of an alcohol-soluble gel component. The composition of the storage layer comprises 20% to 35% by weight of 95% ethanol, 0.1% to 2% by weight of basic drug, and 1 to 5% by weight of gelling agents.
여기서, 상기 염기성 약물은 진통제로서 탁월한 효능을 나타내는 펜타닐 또는 그 유도체로 구성된다. 또한, 상기 겔화제로서는 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 또는 다른 겔화제에서 선택된다. 적절한 약물 저장층을 구성하기 위해서는 겔 로딩(loading)이 약 10 - 50mg/㎠이고, 드라이 로딩(dry loading)이 약 0.01 - 5㎎/㎠ 되어야 한다.Here, the basic drug is composed of fentanyl or a derivative thereof which shows excellent efficacy as an analgesic agent. The gelling agent may be selected from hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose or other gelling agents. The gel loading should be about 10-50 mg / cm 2 and the dry loading should be about 0.01-5 mg / cm 2 to form a suitable drug storage layer.
층(13)은 상기 층(11)에 분산되어 있는 약물의 방출속도를 조절하기 위한 다공성막으로서, 0.038 - 0.05mm 두께의 에틸렌-비닐아세테이트(EVA, 9%의 VA)로 이루어진다.The layer 13 is a porous membrane for controlling the release rate of the drug dispersed in the layer 11, consisting of 0.038-0.05mm thick ethylene-vinylacetate (EVA, 9% VA).
층(15)는 피부와 약물층을 접착시키기 위한 점착층으로서 일반적으로 압력민감수지 물질로 이루어진다. 본 발명에 있어서는 실리콘 메디칼 접착제의 트리클로로트리플루오르에탄올이 사용되었다.Layer 15 is an adhesive layer for adhering the skin and the drug layer and is generally made of a pressure sensitive resin material. In the present invention, trichlorotrifluoroethanol of a silicone medical adhesive was used.
층(17)은 실리콘을 코팅한 폴리에틸렌으로 이루어진 얇은 막으로서 상기 점착층(15)에 부착되어 점착약물을 보호하고 사용할 때 분리 제거되어지는 박리제거지지체로 구성된다. 이를 일명 박리 라이너층이라고도 한다.The layer 17 is a thin film made of polyethylene coated with silicon, and is composed of a peel-off support that is attached to the adhesive layer 15 to be separated and removed when protecting and using the adhesive drug. This is also called a release liner layer.
또한, 상기한 약물저장층에는 펜타닐 또는 그 유도체(슈펜타닐, 알펜타닐 등)로 이루어지는 염기성 약물의 피부 흡수속도를 증진시키기 위하여 부가적으로 피부투과 증진제 화합물을 첨가할 수 있다. 본 발명에 사용된 피부투과 증진제 화합물로서는 에탄올, 미리스틱산, 메틸미리스테이트, 폴리에틸렌글리콜 모노로레이트, 프로필렌글리콜과 그 유도체, 탄소수 8-20의 지방산, 글리코린산, 엔메틸피로리돈, 디메틸설폭시드, 리노레인산, 피로리돈 유도체 등으로 이루어진다.In addition, the drug storage layer may be additionally added to the skin permeation enhancer compound to increase the skin absorption rate of the basic drug consisting of fentanyl or derivatives thereof (sfentanyl, alfentanil, etc.). Skin permeation enhancer compounds used in the present invention include ethanol, myristic acid, methyl myristate, polyethylene glycol monororate, propylene glycol and its derivatives, fatty acids having 8 to 20 carbon atoms, glycolic acid, enmethylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide , Linoleic acid, pyrrolidone derivatives and the like.
또한, 상기 약물저장층에 함유되는 진통효과를 갖는 약물의 최초 농도는 0.5mg/㎠이하 인 것이 바람직하다. 이는 경피흡수제제를 피부에 부착하여 사용한후 잔류하는 약물의 농도를 최소화하기 위함이다.In addition, the initial concentration of the drug having an analgesic effect contained in the drug storage layer is preferably less than 0.5mg / ㎠. This is to minimize the concentration of the drug remaining after using the transdermal absorption agent attached to the skin.
본 발명은 상술한 바와같은 막제어형의 경피흡수제제로서 뿐만 아니라 매트릭스 제어형의 경피흡수제제로서도 구성이 가능한바, 이에대한 것이 도 2 및 도 3에 잘 나타나 있다.The present invention can be configured not only as the membrane-controlled transdermal absorption agent as described above, but also as the matrix-controlled transdermal absorption agent, which is well illustrated in FIGS. 2 and 3.
상기 도 2는 단층형 매트릭스 경피흡수제를 나타내고, 상기 도 3은 다층형 매트릭스 경피흡수제를 나타낸다.FIG. 2 illustrates a single layered matrix transdermal absorbent and FIG. 3 illustrates a multilayered matrix transdermal absorbent.
먼저, 도 2에 도시한 바와같이, 층(20)은 혼성체에 견고함을 제공하기 위한 지지층으로서 후술하는 점착약물저장층(21)의 약제에 침투될 수 없는 적합한 물질로 부터 제조할 수 있다. 상기 지지층(20)은 점착약물저장층에 대한 보호막으로서 제공되며, 또한 지지기능을 제공하기도 한다. 지지층은 필수적으로 약제함유 매트릭스층(점착약물저장층)과 동일한 크기의 층이 되도록 형성시키거나, 또는 매트릭스층의 가장자리 너머로 확장되거나 약제함유 매트릭스층의 가장자리 또는 가장자리들을 도포시킨 다음에 지지층의 확장된 표면이 점착수단용의 기본물질이 될 수 있도록 외부로 확장되게 하기 위하여 보다 큰 크기로 형성시킬 수 있다. 지지층을 제조하기에 적합한 물질의 예는 고밀도 및 저밀도의 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 금속호일, 전술한 적합한 중합체 필름의 금속 호일 적층물 등의 필름이다. 지지층에 사용되는 물질은 알루미늄 호일과 같은 금속호일을 사용한 상기의 중합체 필름의 적층물이 바람직하다. 또한, 지지층은 목적하는 보호기능 및 지지기능을 제공할 수 있는 적합한 두께일 수 있다.First, as shown in Figure 2, the layer 20 can be prepared from a suitable material that can not penetrate the medicament of the pressure-sensitive adhesive storage layer 21 described later as a support layer for providing firmness to the hybrid body. . The support layer 20 is provided as a protective film for the adhesive drug storage layer, and also provides a support function. The support layer is essentially formed to be of the same size as the drug-containing matrix layer (adhesive drug storage layer), or extends beyond the edge of the matrix layer or by applying the edges or edges of the drug-containing matrix layer and then the expanded layer of the support layer. It can be formed in a larger size so that the surface can be extended to the outside so as to be a base material for the adhesive means. Examples of suitable materials for preparing the support layer are films of high density and low density polyethylene, polypropylene, polyvinylchloride, polyurethane, polyester, metal foils, metal foil laminates of suitable polymer films described above, and the like. The material used for the support layer is preferably a laminate of the above polymer films using a metal foil such as aluminum foil. In addition, the support layer may be of a suitable thickness to provide the desired protective and support functions.
층(21)은 점착약물저장층으로서 약물의 담체 폴리머, 용매, 피부투과 증진제로 이루어진 겔혼합물에 적량의 펜타닐, 슈펜타닐 및 알펜타닐로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 염기성 약제가 그안에 미세분산되어 있는 중합체 매트릭스층이다. 일반적으로, 생물학적으로 허용되는 중합체 매트릭스를 형성하는데 사용되는 담체 폴리머는 이를 통하여 약제가 조절된 속도로 통과할 수 있는 얇은 벽 또는 코팅을 형성할 수 있는 것이다. 적합한 담체 폴리머는 생물학적 및 약제학적으로 양립할 수 있고, 비-알러지성이며 체액 또는 장치가 접촉하는 조직과 양립할 수 있고, 거기에 불용성인 것이다. 가용성 폴리머의 사용은 매트릭스의 용해 또는 침식이 약제의 방출속도 뿐만 아니라, 약제의 잔류능력에도 영향을 미치므로 피하는 것이 좋다. 생물학적으로 허용되는 담체 폴리머로서는 폴리에틸렌, 이소부틸렌-이소푸렌 공중합체, 폴리이소부텐, 에틸렌-프로필렌 공중합체 및 아클리릭폴리머, 폴리프로필렌, 에틸렌/에틸아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/비닐아세테이트 공중합체, 실리콘 탄성체, 특히 의료용 등급 폴리디메틸실옥산, 네오프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 염소화 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 비닐 클로라이드-비닐 아세테이트 공중합체(하이드로겐), 폴리비닐리덴 클로라이드, 부틸고무, 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌-비닐 알콜 공중합체, 에틸렌-비닐옥시에탄올 공중합체, 실리콘 공중합체, 등이다.Layer 21 is an adhesive drug storage layer in which a basic agent selected from the group consisting of an appropriate amount of fentanyl, sufentanil and alfentanil is microdispersed in a gel mixture consisting of a carrier polymer, a solvent, and a skin permeation enhancer of the drug. Polymer matrix layer. Generally, the carrier polymer used to form the biologically acceptable polymer matrix is one through which a thin wall or coating can be formed through which the drug can pass at a controlled rate. Suitable carrier polymers are those which are biologically and pharmaceutically compatible, non-allergic, compatible with the tissue in which the body fluid or device is in contact, and are insoluble therein. The use of soluble polymers should be avoided because dissolution or erosion of the matrix affects the drug release rate as well as the drug's residual capacity. Biologically acceptable carrier polymers include polyethylene, isobutylene-isofurene copolymer, polyisobutene, ethylene-propylene copolymers and aclinic polymers, polypropylene, ethylene / ethylacrylate copolymers, ethylene / vinylacetate copolymers, Silicone elastomers, in particular medical grade polydimethylsiloxane, neoprene rubber, polyisobutylene, chlorinated polyethylene, polyvinyl chloride, vinyl chloride-vinyl acetate copolymer (hydrogen), polyvinylidene chloride, butyl rubber, epichlorohydrin Rubbers, ethylene-vinyl alcohol copolymers, ethylene-vinyloxyethanol copolymers, silicone copolymers, and the like.
상기 용매로서는 95%의 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.It is preferable to use 95% ethanol as the solvent.
또한, 매트릭스 제어형의 경피흡수제제의 제조시 피부투과 증진제의 사용은 하나의 약제에 대해 우수한 또는 매우 탁월한 흡수력을 야기시킬 것이며, 또 다른 약제가 사용될 때에는 증진이 전혀 야기되지 않거나 또는 비교적 낮은 증진이 야기될 수 있을 것이다. 2이상의 피부투과 증진제 화합물의 배합물을 사용함은 때때로 더 우수한 경피흡수와 같이 보다 나은 결과를 야기시킨다.In addition, the use of skin permeation enhancers in the preparation of matrix controlled transdermal absorbents will result in good or very good absorption for one medicament, with no enhancement or relatively low enhancement when another medicament is used. Could be. Using a combination of two or more skin permeation enhancer compounds sometimes results in better results, such as better transdermal absorption.
본 발명의 중합체 매트릭스 투여형 경피흡수제의 제조시 사용될 수 있는 특정 피부투과 증진제에는 에탄올, 미리스틱산, 메틸미리스테이트 및 폴리에틸렌글리콜 모노레이트 등을 들 수 있다.Specific skin permeation enhancers that can be used in the preparation of the polymer matrix dosage form transdermal absorbents of the present invention include ethanol, myristic acid, methyl myristate and polyethylene glycol monorate.
상기 약물저장층에 함유되는 진통효과를 갖는 약물의 최초 농도는 0.5mg/㎠이하 인 것이 바람직하다. 이는 경피흡수제제를 피부에 부착하여 사용한후 잔류하는 약물의 농도를 최소화하기 위함이다.It is preferable that the initial concentration of the drug having an analgesic effect contained in the drug storage layer is 0.5 mg / cm 2 or less. This is to minimize the concentration of the drug remaining after using the transdermal absorption agent attached to the skin.
또한, 도 2의 박리제거지지체(27)는 사용시 제거되는 부분으로서 스카치팩 1022라는 상표로 시판되는 테플론-코팅된 폴리에스테르 필름, 알루미늄 호일로 적층된 폴리(에틸렌 프탈레이트) 또는 실리콘이 코팅된 폴리에틸렌 등이 사용될 수 있다.In addition, the peeling removal support 27 of FIG. 2 is a Teflon-coated polyester film sold under the trademark Scotch Pack 1022 as a part to be removed in use, poly (ethylene phthalate) laminated with aluminum foil, polyethylene coated with silicon, or the like. This can be used.
본 발명은 도 2와 같은 단층 구조의 중합체 매트릭스 뿐만 아니라 도 3에 도시된 것과 같은 다층으로도 제조가 가능하다. 이때 상기 도 3에 있어서, 상기 도 2와 동일한 층은 동일한 기능과 물질로 구성된다.The present invention can be produced not only in a polymer matrix having a single layer structure as shown in FIG. 2 but also as a multilayer as shown in FIG. In this case, in FIG. 3, the same layer as in FIG. 2 is made of the same function and material.
상기 도 3의 층(30)은 지지층이고, 층(31)은 약물저장층이며, 층(37)은 박리제거지지체로서 상기 도 2에 도시된 것과 동일한 것이다.The layer 30 of FIG. 3 is a support layer, the layer 31 is a drug storage layer, and the layer 37 is the same as that shown in FIG.
다만, 도 3의 층(35)은 점착층으로서 상기 약물저장층을 덮는 층의 형태로 적합하게 만든다. 상기 점착중합체는 생물학적으로 허용되어야 하며, 사용될 경우 약제 및 피부투과 증진제와 양립할 수 있어야 한다. 또한, 적합한 저알러지 유발성 압력 민감성 접촉 점착조성물이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 점착층에 압력민감 아크릴수지가 사용될 수 있다.However, the layer 35 of FIG. 3 is suitably made in the form of a layer covering the drug storage layer as an adhesive layer. The adhesive polymer should be biologically acceptable and compatible with the medicament and skin penetration enhancer if used. In addition, suitable low allergic pressure sensitive contact adhesive compositions may be used. Preferably, a pressure sensitive acrylic resin may be used for the adhesive layer.
그러나, 경제적 및 기타 요인으로 보아 바람직하다면 점착수단을 예를들어, 지지층의 연장된 부분에 부착된 환의 형태로 만들어 점착층이 약물저장층의 측벽에 인접하도록 할 수 있다. 이러한 인접 점착환의 넓이는 안전하게 처리될 용량단위를 지탱하기에 적합해야 한다.However, for economic and other reasons, if desired, the adhesive means can be made, for example, in the form of a ring attached to an extended portion of the support layer such that the adhesive layer is adjacent to the sidewall of the drug storage layer. The area of these adjacent adhesive rings should be suitable to support the capacity units to be safely treated.
또한, 도 3의 층(33)은 약물저장층에 분산된 약물의 방출속도를 제어하기 위한 다공성의 고분자막으로서, 본 발명에 있어서는 다공성 폴리에틸렌막이 사용되었다.In addition, the layer 33 of Figure 3 is a porous polymer membrane for controlling the release rate of the drug dispersed in the drug storage layer, a porous polyethylene membrane was used in the present invention.
본 발명은 물론 상기한 구조 뿐만 아니라 약물 저장층이 다층화된 적층구조를 갖는 매트릭스 제어형의 경피흡수제제의 제조 역시 본 발명의 기술사상내에서 당업자에게 용이함을 확인하다.The present invention, as well as the above-described structure as well as the preparation of the matrix-controlled transdermal absorbent preparation having a multilayered laminated structure of the drug storage layer is also confirmed that it is easy for those skilled in the art within the spirit of the present invention.
이하에서는 상술한 기술사상에 근거한 본 발명의 구체적인 실시예들을 예시하도록 한다.Hereinafter, specific embodiments of the present invention based on the technical spirit described above will be illustrated.
실시예 1Example 1
도 1에 도시된 경피흡수제제를 제조하기 위하여, 펜타닐 염기를 95% 에탄올에 넣고 용해시킨다. 정제수를 에탄올-펜타놀 용액에 충분히 가해서 15.0mg/g의 펜타닐과 30%의 에탄올 수용액이 되도록 만든다.In order to prepare the transdermal absorbent preparation shown in FIG. 1, fentanyl base is dissolved in 95% ethanol. Purified water is sufficiently added to the ethanol-pentanol solution to make 15.0 mg / g fentanyl and 30% ethanol aqueous solution.
2%에 해당하는 양의 히드록시에틸셀룰로오스 겔화제를 이 용액에 서서히 가해서 겔을 형성할 때 까지 혼합한다.An amount of 2% hydroxyethylcellulose gelling agent is slowly added to the solution and mixed until a gel is formed.
플루오르카본디아크리레이트로 처리한 폴리에스터 필름위에 0.05mm 두께의 점착층을 만든다. 이것은 폴리에스터 필름위에 실리콘 메디칼 접착제의 트리클로로트리플루오르에탄올 용액을 도포해서 만든다.A 0.05 mm thick adhesive layer is made on the polyester film treated with fluorocarbon diacrylate. This is made by applying a trichlorotrifluoroethanol solution of silicone medical adhesive on a polyester film.
0.05mm 두께의 EVA(에틸렌비닐아세테이트)(9% VA)막은 노출된 점착제 위에 압착시킨다. 지지층은 폴리에틸렌, 폴리에스터, 알루미늄과 EVA의 다층으로 구성되어 있으며 수용성 겔은 지지층과 박리라이너, 점착층 사이에 로터리히트실머신(rotary heat seal machine)으로 겔 15mg/㎠를 로딩(loading)해서 실링(sealing)한다. 실링파우치(sealing pouch)의 크기는 10, 20 및 40㎠로 절단해서 에탄올의 손실을 방지하기 위하여 곧 파우칭한다.A 0.05 mm thick EVA (ethylene vinyl acetate) (9% VA) film was pressed onto the exposed adhesive. The support layer consists of polyethylene, polyester, aluminum and EVA, and the water-soluble gel is sealed by loading 15 mg / cm2 of gel with a rotary heat seal machine between the support layer, the peeling liner and the adhesive layer. (sealing) The sealing pouches are cut into 10, 20 and 40 cm 2 and pouched immediately to prevent ethanol loss.
파우치된 시스템은 막과 점착제층의 약물과 에탄올의 균등한 농도에 이르게 하기 위하여 적어도 2주간 방치한다.The pouched system is allowed to stand for at least two weeks to reach even concentrations of drug and ethanol in the membrane and pressure sensitive adhesive layers.
이 기간이 지나면 약물 저장층은 과잉의 약물을 함유하지 않으며 저장층의 약물의 농도는 펜타닐의 30% 에탄올중 용액 농도가 8.8mg/g으로 줄어들게 된다.After this period, the drug reservoir contains no excess drug and the concentration of the drug in the reservoir decreases to 8.8 mg / g of fentanyl solution in 30% ethanol.
실시예 2Example 2
상기 실시예 1과 비슷하나 다른 방법으로 만든다. 즉 최초의 겔 농도에 20% 에탄올이 함유되고 펜타닐의 농도는 8.2mg/g이고 겔화제의 도포양은 25mg/㎠가 되게 만든다.Similar to Example 1, but made in a different way. That is, 20% ethanol is contained in the initial gel concentration, the concentration of fentanyl is 8.2 mg / g, and the amount of the gelling agent is 25 mg / cm 2.
평행상태에 이른후 약물의 농도는 약물 저장층과 점착층에 4.2mg/g이다. 피부에 부착시켜 24시간 경과후 펜타닐의 농도는 약 50㎍/㎠로 감소하게 된다. 이 시스템에서 알콜과 펜타닐 둘을 전달한 결과 72시간 후의 펜타닐의 농도는 남아있는 수용액에 포화된 상태이며, 에탄올은 5%이하이다.After parallelism the drug concentration is 4.2 mg / g in the drug reservoir and adhesive layers. After 24 hours of attachment to the skin, the concentration of fentanyl is reduced to about 50 μg / cm 2. In this system, the delivery of both alcohol and fentanyl resulted in a concentration of fentanyl saturated after 72 hours in the remaining aqueous solution and less than 5% ethanol.
이점에서 이 시스템은 잔류약물의 농도가 25㎍/㎠이하이다. 이 결과는 그전의 시스템보다 약물을 더 많은 퍼센트로 전달한 것이다.In this system the concentration of residual drug is below 25 μg / cm 2. The result is a higher percentage of drug delivery than the previous system.
실시예 3Example 3
다음 사항을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하다. 즉, 약물저장층의 에탄올은 47중량%이고, 펜타닐 베이스는 3.2mg/g이다. 최초의 약물 겔도포는 26mg/㎠이고, 다공성막은 0.038mm EVA필름(12% VA), 피부를 통한 시험관내의 전달비율은 정상상태에 이르는데 시간이 더 오래걸렸으나, 이것은 최초의 펜타닐 농도가 낮았기 때문이나 이 시스템중의 알콜의 이동에 따라 펜타닐의 활성도도 증가했다.It is the same as Example 1 except the following. That is, the ethanol of the drug storage layer is 47% by weight, the fentanyl base is 3.2mg / g. The first drug gel application was 26 mg / cm 2, the porous membrane was 0.038 mm EVA film (12% VA), and the rate of in vitro delivery through the skin took longer to reach steady state, but this was due to the initial fentanyl concentration. Although low, the fentanyl activity increased with the shift of alcohol in the system.
실시예 4Example 4
도 3에 도시된 다층의 경피흡수제제는 압력민감 아크릴수지와 용매와 피부투과 증진제로 만들어졌다. 충분한 양의 펜타닐 베이스를 폴리에틸렌글리콜, 디에틸렌글리콜모노에틸에텔, 미리스틱산과 메틸미리스테이트로 녹인다. 수지용액 약 80%를 그 용액에 가하고 20분간 혼합한다. 이 약물이 든 수지용액을 지지층(3M-1006 또는 이와 동일한 것)위에 도포해서 50℃에서 약 40분간 가온하면 약 0.05mm 두께의 약물 저장층을 형성한다.The multi-layered transdermal absorption agent shown in FIG. 3 was made of a pressure sensitive acrylic resin, a solvent, and a skin permeation enhancer. Sufficient amount of fentanyl base is dissolved with polyethylene glycol, diethylene glycol monoethyl ether, myristic acid and methyl myristate. About 80% of the resin solution is added to the solution and mixed for 20 minutes. A resin solution containing this drug is applied on a support layer (3M-1006 or the like) and warmed at 50 ° C. for about 40 minutes to form a drug storage layer about 0.05 mm thick.
다공성 폴리에틸렌막을 약물저장층위에 적층시킨다. 펜타닐이 3% 로딩되게 충분한 펜타닐을 함유한 수지용액을 실리콘 폴리에스터 박리 필름위에 도포해서 약 0.05mm 두께의 층을 만들고, 이를 위의 층에 적층시킨다.The porous polyethylene membrane is laminated on the drug storage layer. A resin solution containing enough fentanyl to load 3% fentanyl was applied onto a silicone polyester release film to form a layer about 0.05 mm thick and laminated to the above layer.
이 시스템을 다이커팅해서, 5, 10, 20㎠로 하고 파우칭한다.This system is die cut and pouched at 5, 10 and 20 cm 2.
실시예 5Example 5
도 2에 도시된 단층의 경피흡수제제는 폴리머와 약물을 혼합시켜 지지층(3M 1009 또는 이와 동일한 것)위에 도포해서 50℃에서 40분간 건조하여 약 0.1mm 두께의 약물 저장층을 만든다.The monolayer transdermal absorbent shown in FIG. 2 is mixed with a polymer and a drug and applied onto a support layer (3M 1009 or the like) and dried at 50 ° C. for 40 minutes to form a drug storage layer having a thickness of about 0.1 mm.
실리콘을 코팅한 폴리에틸렌 박리필름을 폴리머 매트릭스위에 적층시킨다. 이 시스템을 다이커팅해서 5, 10, 15, 20 및 30㎠로 파우칭한다.Polyethylene release film coated with silicone is laminated on the polymer matrix. The system is die cut and pouched at 5, 10, 15, 20 and 30 cm 2.
실시예 6Example 6
실시예 5에서 기술한 바와같이, 단층시스템을 압력민감 아크릴수지와 30% 실리콘 접착제, 15% 펜타닐 베이스, 디에틸렌글리콜 모노에틸에텔, 폴리에틸렌글리콜 모노로레이트, 미리스트산 및 메틸미리스테이트로 제조하는 것을 제외하고는 실시예 5와 동일한 방법으로 제조한다.As described in Example 5, a monolayer system was prepared with pressure sensitive acrylic resins, 30% silicone adhesive, 15% fentanyl base, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol monororate, myristic acid and methyl myristate. Except that was prepared in the same manner as in Example 5.
상기한 방법으로 제조된 본 발명의 경피흡수제제의 시간에 따른 피부내 약물의 흡수농도가 도 4의 그래프에 잘 나타나 있다. 상기한 실험은 마우스(mouse)의 표피를 통해 실험한 것이다.The absorption concentration of the drug in the skin with time of the transdermal absorbent preparation of the present invention prepared by the above method is well shown in the graph of FIG. 4. The above experiment was conducted through the epidermis of the mouse.
상술한 실시예에 본 발명이 한정되는 것은 아니며 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 갖는자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.The present invention is not limited to the above-described embodiments, and various modifications and variations are made by those skilled in the art to which the present invention pertains without departing from the spirit and scope of the appended claims. Of course it is possible.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명은 일정시간후에 일정량의 약물이 일정속도로 피부속으로 침투할 수 있도록 약물의 방출속도를 제어할 수 있을 뿐만 아니라 잔류약물의 농도를 최소화할 수 있다.As described above, the present invention can not only control the release rate of the drug so that a certain amount of the drug can penetrate into the skin at a certain rate after a certain time, and can minimize the concentration of the residual drug.
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