KR102681877B1 - 수-혼화성, 약학적으로 허용가능한 용매의 수성 혼합물 내 로플루밀라스트의 약학 조성물 - Google Patents
수-혼화성, 약학적으로 허용가능한 용매의 수성 혼합물 내 로플루밀라스트의 약학 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
비경구 제제 및 국소 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액에서 로플루밀라스트의 낮은 수성 용해도는 약학 조성물에서 수-혼화성 용매의 혼합물을 포함함으로써 개선될 수 있다. 수-혼화성 용매의 혼합물은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (상표명 TRANSCUTOL®; 약칭 DEGEE) 및 물을 포함할 수 있다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 대 물의 비는 1:10 내지 20:1 이다. 결과로 생성된 조성물은 생체이용률 및 효능을 개선시켰으며, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 포스포디에스터라제 4를 저해하는데 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 수-혼화성, 약학적으로 허용가능한 용매의 수성 혼합물 내 로플루밀라스트의 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 수용해도가 좋지 않은 약물인 로플루밀라스트가 이러한 용매 혼합물에서 예상치 못하게 높은 용해도를 나타낸다는 새로 밝혀진 사실을 포함한다.
로플루밀라스트는 기관지 치료제 및 염증성 장애의 치료에 적합한 것으로 알려져 있다. 로플루밀라스트를 함유하는 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 사용되며, 염증성 및 알레르겐-유도 기도 장애 (예를 들어, 기관지염, 천식, COPD); 피부병 (예를 들어, 증식성, 염증성 및 알레르겐 유도 피부 장애), 및 위장 부위의 전신 염증 (크론병 및 궤양성 대장염)을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환의 치료 및 예방을 위해 제안되었다.
로플루밀라스트 및 이의 합성은 참조로 본 명세서에 포함된 US 5,712,298 ("'298 특허")에 기재되었다.* (* 별도의 표시가 없으면, 참조로 본 명세서에 포함된 참고 문헌은 모든 목적을 위해 전부 포함된다.). 포스포디에스터라제 (PDE)-저해 특성을 갖는 약학 화합물, 예를 들어 로플루밀라스트는 건선 및 아토피성 피부염 ('298 특허, 컬럼 11, 52-61 줄) 및 기타 만성 염증성 및 알레르겐-유도 피부병의 치료에 유용하다는 것이 오래 전부터 인식되어 왔다. 이러한 피부병의 치료를 위해, 국소 적용용 로플루밀라스트 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액이 기재되었다 ('298 특허, 컬럼 12, 37-64 줄). 로플루밀라스트의 경구 정제가 상용화되었지만, 화합물의 낮은 수성 용해도가 WO95/01338 (참조로 본 명세서에 포함된 '298 특허에 상응)에서 21℃에서 단지 0.53 mg/l 인 것으로 보고되었다. 이러한 낮은 수성 용해도는 비경구 제제 및 국소 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 물을 함유한 용액의 개발에 문제가 되었다. US 9,205,044 (참조로 본 명세서에 포함됨)에서, 로플루밀라스트의 좋지 않은 수용해도는 비경구 투여용 공-용매로서 알콕실화 지방, 구체적으로 폴리옥시에틸화 12-히드록시스테아르산을 이용하여 극복되었다. EP 1511516B1 (참조로 본 명세서에 포함된 공개된 미국 출원 번호 제 14/075,035호에 상응)에서, 로플루밀라스트의 낮은 수용해도는 수(water) 중량 백분율을 10% 미만으로 유지하면서 62% (w/w) 이상의 농도로 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)과 함께 제형화함으로써 국소 에멀젼 (크림) 제형에서 극복되었다.
피부 질환 치료용 로플루밀라스트와 같은 강력한 약리학적 제제의 국소 적용은 환자에게 우수한 전달, 더 낮은 전신 노출 및 더 큰 사용 용이성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 화합물의 분자 구조는 궁극적으로 제품이 적용되는 조직의 상피를 가로지르는 약물의 능력을 나타낸다. 피부에 국소 적용을 위해, 제형의 성분의 선택은 조제자(formulator)가 달성할 수 있는 최대 피부 투과를 나타낸다. 크림, 로션, 겔, 연고, 발포체(foams) 및 용액은 '298 특허 (컬럼 12, 37-64 줄)에 개시된 바와 같이 피부에 적용하기 위해 완전히 용해된 원료 의약품(active pharmaceutical ingredients, API)을 종종 함유하는 더 친숙한 형태의 국소 로플루밀라스트 제형 중 일부에 불과하다. 이러한 피부병의 치료를 위해, 국소 적용을 위한 로플루밀라스트 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액이 기재되어 있지만, 화합물의 낮은 용해도는 이러한 적용을 제한하였다.
수성 용해도가 낮은 활성 성분의 용해도를 향상시키기 위한 몇 가지 방법이 제안되었다. 이러한 방법은 입자 크기 감소, 하이드로트로피(hydrotrophy), 침전 저해제 (예를 들어, HPMC, PVP, PVA, PEG) 착물화(complexation), 용매 침착, pH 변화, 동결건조, 계면활성제, 공-용해력(co-solvency), 마이크로에멀젼, 고체 분산체 및 용매화물 형성을 포함한다. WO 2013/030789는 당류 (예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 전분, 미세결정질 셀룰로오스, 저-점도 히드록시프로필 셀룰로오스 및/또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 단백질 (예를 들어, 젤라틴) 또는 합성 고분자 (예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 알콜 및 프로필렌 글리콜)로부터 선택된 결합제와 결합한 수용해도가 좋지 않은 PDE-IV 저해제를 개시한다. US 9,205,044 (참조로 본 명세서에 포함됨)에서, 로플루밀라스트의 좋지 않은 수용해도는 공-용매로서 알콕실화 지방, 구체적으로 폴리옥시에틸화 12-히드록시스테아르산을 이용하여 극복되었다. EP 1511516B1 (참조로 본 명세서에 포함된 공개된 미국 출원 번호 제 14/075,035호에 상응)에서, 로플루밀라스트의 낮은 수용해도는 수(water) 중량 백분율을 10% 미만으로 유지하면서 62% (w/w) 이상의 농도로 폴리에틸렌글리콜 400 (PEG 400)과 함께 제형화함으로써 국소 에멀젼 제형 (크림)에서 극복되었다. 미국 특허 제 7,951,398호 (참조로 본 명세서에 포함됨)는 로플루밀라스트의 고체 분산체를 개시하며, 이는 난용성 약물로 표시되고, 여기서 로플루밀라스트는 고온에서 지방 알콜, 트리글리세리드 및 지방산 에스터를 포함하는 매트릭스에 분산된 다음, 냉각되고, 친수성 고분자로 과립화된다. 미국 특허 제 6,074,670호는 용해가 개선된 난용성 약물인 페노피브레이트(fenofibrate)의 조성물을 개시한다. 조성물은 친수성 고분자 및 계면활성제를 포함하고, 페노비브레이트는 폴리비닐피롤리돈과 같은 친수성 고분자의 용액으로 과립화되어 개선된 용해 프로파일을 야기한다. 미국 특허 제 8,431,154호 (참조로 본 명세서에 포함됨)는 고체 용액 또는 고체 분산체를 제조하여 로플루밀라스트의 과립화를 위해 폴리비닐피롤리돈 (PVP)의 수용액을 이용함으로써 개선된 방출 및 개선된 약동학적 프로파일을 갖는 로플루밀라스트의 조성물을 개시한다. 공개된 미국 출원 번호 제 14/114,541호 (참조로 본 명세서에 포함됨)는, 신규한 PI3K 저해제가 이의 용해도, 용해 속도, 맛-차폐, 생체이용률 및/또는 안정성을 개선시키기 위해 시클로덱스트린 및 이의 적당한 유도체 또는 폴리에틸렌 글리콜-함유 고분자와 같은 가용성 거대분자 물질과 결합될 수 있음을 개시한다.
WO 2015/132708은 로플루밀라스트 및 불활성 성분을 함유하는 다미립자 (multiparticulate) 조성물의 용도를 개시한다. 불활성 성분은 과립화에 의해 제조된 다음, 로플루밀라스트와 결합하여 용해가 개선된 조성물을 생성한다. 조성물은 바람직하게는 불활성 성분의 일부로서 폴리비닐 알콜을 포함한다.
활성 성분의 용해도를 증가시키는 한 가지 기법은 알콜 또는 글리콜을 물과 혼합하여 물보다 덜 극성인 용매 혼합물을 생성하는 것이었다. 에탄올 또는 이소프로필 알콜과 같은 약학적으로 허용가능한 알콜은 염증이 생긴 피부를 더 자극하는 경향으로 인해 염증성 피부병에 국소 적용하기에 바람직한 부형제가 아니기 때문에, 프로필렌 글리콜은 건선 또는 아토피성 피부염의 치료를 위해 국소 크림 및 겔에서 자주 사용되는 공-용매이다. 프로필렌 글리콜 (약칭 PG)은 20% 초과의 물 및 휘발성 물질 및/또는 50% 미만의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 국소 겔, 로션 및 크림에서 코르티코스테로이드의 용해도를 증가시키는데 사용되었다 (USP <1151> 국소 에멀젼의 정의). 2005년에 FDA-승인된 국소 제품에 처음 사용된 PG와 화학적으로 매우 유사한 또 다른 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (상표명 TRANSCUTOL®) 및 약칭 DEGEE이다. 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 약학 조성물을 제조하기 위한 비히클 및 가용화제로서 사용된다 (예를 들어, 참조로 본 명세서에 포함된, 미국 출원 번호 제 14/242,973호; 제 12/846079호 및 제 15/376,345호 참조). 또한, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 피부 투과 증강제 (참조로 본 명세서에 포함된, 미국 출원 번호 제 15/260,554호 및 제 15/297,998호) 및 계면활성제 (참조로 본 명세서에 포함된, 미국 특허 제 9,649,302호)로서 사용된다. PG가 DEGEE보다 수십 년 동안 더 많은 FDA 승인된 국소 제품에 사용되었지만, 두 용매는 표 1에 나타난 바와 같이 매우 유사하다. 그러나, 이들 용매는 상이한 활성 성분의 용해도 및 피부 투과도에 상이한 영향을 미친다.
| 특성 | DEGEE | PG |
| 분자식 | C6H14O3 | C3H8O2 |
| 몰 질량 g/mole | 134.18 | 76.1 |
| 밀도 g/ml (20℃에서) | 0.989 | 1.036 |
| 녹는점 | -76℃ | -59℃ |
| 끓는점 | 198-210℃ | 187-188℃ |
| 옥탄올-물 분배 계수 (log P) | -0.43 | -0.92 |
Minghetti 등 (J. Pharm. Sci. 96(4)814-823, 2007)은 순수한 PG 및 순수한 DEGEE에서 4개의 디클로페낙 염의 용해도를 측정하였으며, 이 용해도 자료는 표 2에 요약되어 있다.
| 약학 활성 물질 | DEGEE에서 용해도 (μg/mL) | PG에서 용해도 (μg/mL) |
| 나트륨 디클로페낙 | 660 + 70 | 567 + 31 |
| 칼륨 디클로페낙 | 709 + 52 | 898 + 79 |
| 디에틸아민 디클로페낙 | 279 + 10 | 384 + 14 |
| 에포라민 디클로페낙 | 430 + 0 | 637 + 60 |
두 용매가 국소 적용에 대해 최대 약 50 중량% 이상 안전하다고 간주되지만, 약학 제형은 일반적으로 환자의 일부에서 보여지는 자극으로 인해 DEGEE 또는 PG의 양을 약 30%로 제한한다. 따라서, 이들 글리콜은 국소 겔 또는 에멀젼 (크림 또는 로션)을 제형화할 때 거의 항상 물과 혼합된다. 두 용매를 혼합할 때, 임의의 혼합물의 이상적인 용해도는 각각의 개별 용매에서의 활성 성분의 용해도에 기초하여 계산될 수 있다. 계산된 "이상적인" 용해도는 두 용매의 물리적 특성이 밀접하게 정렬될 때 관찰된 용해도와 가장 일치할 것이다. 혼합 용매 시스템에서 용해도의 열역학에 관한 J.W. Lorimer 간행물 (Pure & Appl. Chem. 65(2)183-191, 1993)은, 물 (H20)과 중수 (deuterium oxide, D20)의 혼합물에 용해되었을 때 NaCl의 이상적인 및 측정된 용해도 사이의 정확한 상관 관계 및 물과 에틸렌 글리콜의 혼합물에서 NaCl 자료에 대한 합리적인 상관 관계를 나타내었다. 물과 에틸렌 글리콜의 혼합물의 경우, 계산된 "이상적인" 용해도와 관찰된 용해도 사이의 가장 나쁜 상관 관계는 두 용매의 등몰 혼합물에서 발생하였고, 관찰된 포화 용해도는 계산된 이상적인 용해도보다 18배 낮았다 (J. Solution Chem., 14, 635 (1985)). Lorimer는 고전적인 열역학을 사용하여 용매 혼합물의 몰 분율과 선형 상관 관계가 있는 용매에서 용질 (API)의 화학적 전위에 기초하여 이상적인 용해도 (논문에서 ln(ms (12)/mo)로 나타냄)를 도출한다.
2개의 순수한 용매 각각에서 약물 용해도를 실험적으로 측정한 후 임의의 비의 용매 혼합물에서 예상되는 용해도를 계산하는 능력은 국소 제품의 제형을 용이하게 한다. 일반적으로 표적 농도는 API의 효능에 따라 결정된다. 코르티코스테로이드 또는 칼시포트리엔의 일부와 같은 매우 강력한 약물 활성 성분은 0.05% 내지 0.5%의 국소 제품에서 표적 농도를 가질 것이다. 대부분의 국소 제품은 약 2%일 것이다. 피부를 가로지르는 최대 열역학적 구동력이 포화 상태에서 발생하기 때문에, 숙련된 조제자(formulator)는 다양한 용매 혼합물 비에 걸쳐 용매 혼합물에서 포화 약물 농도를 알고 싶어할 것이다. 실험적 용해도 측정의 전체 매트릭스를 설정하기 전에 이상적인 용해도 값을 계산함으로써, 실험의 수는 관찰된 포화 약물 용해도 측정에서 수백 개에서 100개 미만으로 감소될 수 있다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 고농도의 로플루밀라스트가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE) 및 물의 용매 혼합물에 용해될 수 있음이 밝혀졌다. 연화제 (emollient) 크림에서 용매 혼합물이 최대 0.5% 로플루밀라스트와 함께 제형화될 때 로플루밀라스트의 이러한 극적으로 증가된 용해도가 유지되었다.
로플루밀라스트는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 I]
여기서, R1은 디플루오로메톡시이고, R2는 시클로프로필메톡시이며, R3는 3,5-디클로로피리드-4-일이다.
이 화합물은 화학명 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 (INN: 로플루밀라스트)를 가진다. 로플루밀라스트는 당해 기술분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, '298 특허 및 미국 출원 번호 제 14/075,035호 참조).
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 화학식 (II)의 화합물이다:
[화학식 II]
본 발명은 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE, 가테포세 상표명 (Gattefosse Tradename) TRANSCUTOL®) 및 물의 혼합물에 용해된 로플루밀라스트의 약학 조성물에 관한 것으로, 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함한다. TRANSCUTOL®P, TRANSCUTOL®HP, TRANSCUTOL®V 및 TRANSCUTOL®CG를 포함하는 모든 적당한 등급의 TRANSCUTOL®을 사용할 수 있다. 이러한 DEGEE와 물의 혼합물은 부형제의 첨가 및 추가 처리를 거쳐, 다양한 약학 제형을 형성하고 의약품의 저장 수명(shelf life) 동안 용해되거나 또는 분자적으로 분산된 로플루밀라스트를 유지할 수 있다.
본 발명은 국소 제형에 특히 유용하다. DEGEE-물 혼합물에 기초할 수 있는 국소 로플루밀라스트 의약품 제형은 미국 약전 USP <1151>에 정의되어 있고, 에어로졸, 발포체, 스프레이, 에멀젼 (크림, 로션 또는 연고라고도 함), 겔 (2상 또는 단일상), 액체, 연고, 페이스트, 샴푸, 현탁액 및 시스템을 포함한다. 이들은 인간을 포함한 포유류에 국소 적용하기 위한 원료 의약품을 함유하는 일반적인 제형이다.
국소 적용은 의약품으로 치료함으로써 혜택을 받을 환자의 피부, 모발 또는 손톱의 투여를 나타낸다. 또한, 국소는 국소 전달을 위해 환자의 상피에 적용하는 것을 의미할 수 있다. 이것은 로플루밀라스트의 안과, 중이(ottic), 구강 점막, 질 점막, 직장 점막 또는 요도 적용을 포함한다. 국소의 가장 넓은 정의는 활성 성분의 치료적 전신 수준을 얻기 위해 환자의 상피를 투여 경로로서 사용하는 것을 포함할 것이다. 국소의 이러한 정의는 종종 치료적 활성 성분의 경피 전달이라고 한다.
DEGEE는 국소 제형에서 종종 10-30% (w/w), 바람직하게는 15-20% (w/w)로 제형화된다. 마찬가지로, 물은 국소 제품에서 약 20-90% (w/w)로 제형화된다. DEGEE와 물의 혼합물의 경우, 비는 1:10 내지 20:1의 범위일 수 있다. 바람직하게는, DEGEE:물 비는 로플루밀라스트를 함유하는 제형에서 1:4 내지 9:1이다.
일반적으로, DEGEE-물 혼합물은 최대 2.0% 로플루밀라스트 (완제품에서) 또는 바람직하게는 최대 0.5% 로플루밀라스트 (완제품에서)를 용해시키는데 사용될 수 있다. 완제품은 바람직하게는 하기 형태 중 하나이다:
수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion): 국소 제품은 이산(discrete) 소수성 상 및 DEGEE-물 혼합물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성 상을 포함하는 에멀젼일 수 있다. 이러한 에멀젼은 에멀젼의 안정화를 돕는 수용성 또는 수팽윤성 고분자를 포함할 수 있다.
유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion): 조성물은 로플루밀라스트가 연속 소수성 상 및 DEGEE-물 혼합물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성 상을 포함하는 에멀젼에 혼입된 제형일 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성(oil-soluble) 또는 유팽윤성(oil-swellable) 고분자 및 에멀젼의 안정화를 돕는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다.
수중유 및 유중수 에멀젼 모두에 대해, 첨가 순서가 중요할 수 있다. 로플루밀라스트는 DEGEE-물 혼합물을 함유하는 연속 수성 상에 첨가되어 미리-용해될 수 있다. 마찬가지로, 로플루밀라스트는 에멀젼의 소수성 이산 상에 미리-용해될 수 있으며, 그 다음 DEGEE-물 혼합물 및 활성 성분을 함유하지 않는 임의의 친수성 부형제와 혼합된다. 로플루밀라스트는 에멀젼의 유상 및 수상 모두에 미리-용해되거나 또는 에멀젼이 형성된 후 DEGEE 또는 DEGEE-물 혼합물에 첨가되어 미리-용해될 수 있다. 일부 에멀젼은 에멀젼의 냉각 동안 특정 온도 범위에 걸쳐 상 반전(phase inversion)을 겪는다. 따라서, 로플루밀라스트는 상 반전 온도 초과의 유중수 에멀젼에 첨가될 수 있으며, 최종 약물 생성물은 제어된 실온에서 수중유 에멀젼이거나 또는 그 반대이다.
증점된 수성 겔(Thickened aqueous gels): 이러한 시스템은 용해된 로플루밀라스트가 있는 DEGEE-물 혼합물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들), 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 적당한 천연, 변형된 천연, 또는 합성 증점제에 의해 증점된 헥실렌 글리콜을 포함한다. 대안적으로, 증점된 수성 겔은 적당한 폴리에톡실레이트 알킬 사슬 계면활성제 또는 기타 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 시스템을 이용하여 증점될 수 있다.
증점된 히드로알콜성 겔(Thickened hydroalcoholic gels): 이러한 시스템은 용해된 로플루밀라스트가 있는 DEGEE-물-알콜 혼합물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들), 예를 들어 하기에 기재된 바와 같은 적당한 천연, 변형된 천연, 또는 합성 고분자에 의해 증점된 극성 상으로서 헥실렌 글리콜을 포함한다. 대안적으로, 증점된 히드로알콜성 겔은 적당한 폴리에톡실레이트 알킬 사슬 계면활성제 또는 기타 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 시스템을 이용하여 증점될 수 있다. 알콜은 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 다른 약학적으로 허용가능한 알콜일 수 있다.
친수성 또는 소수성 연고(hydrophilic or hydrophobic ointment): 조성물은 소수성 기제 (예를 들어, 바셀린(petrolatum), 증점된 또는 겔화된 수불용성유 등)와 함께 제형화되고, 임의로 용해된 로플루밀라스트가 있는 소량의 DEGEE-물 혼합물을 가진다. 친수성 연고는 일반적으로 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제를 함유한다.
용매
본 발명의 조성물은 제품에서 원하는 수준의 활성 성분 용해도를 얻기 위해 하나 이상의 용매 또는 공-용매를 포함할 수 있다. 또한, 용매는 국소 제품에 함유된 기타 부형제의 피부 투과 또는 활성을 변형시킬 수 있다. 용매는 아세톤, 에탄올, 벤질 알콜, 부틸 알콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, N-메틸 피롤리디논, 프로필렌 글리콜 및 SD 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보습제(Moisturizers)
본 발명의 조성물은 수화 수준을 증가시키기 위해 보습제를 포함할 수 있다. 에멀젼의 경우, 보습제는 종종 이산 또는 연속 소수성 상의 성분이다. 보습제는 습윤제(humectants)를 포함하는 친수성 물질일 수 있거나 또는 연화제(emollients)를 포함하는 소수성 물질일 수 있다. 적당한 보습제는 1,2,6-헥산트리올, 2-에틸-1,6-헥산디올, 부틸렌글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 200-8000, 부틸 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스터 왁스, 세틸 팔미테이트, 코코아 버터, 코코넛유, 시클로메티콘, 디메티콘, 도코사놀, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 지방산, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알콜, 라놀린, 광유(mineral oil), 리모넨(limonene), 중간-사슬 트리글리세리드, 멘톨, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올레산, 올레일 알콜, 올레일 올레에이트, 올리브유, 파라핀, 낙화생유 (peanut oil), 바셀린, 플라스티베이스(Plastibase)-50W 및 스테아릴 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
계면활성제 및 유화제
본 발명에 따른 조성물은 임의로 조성물을 유화시키고 활성 성분 또는 부형제의 표면을 적시는 것을 돕기 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 물의 표면 장력 및/또는 물과 비혼화성 액체 사이의 계면 장력을 감소시킬 수 있는 양친매성 물질(amphiphile) (공유 결합된 극성 및 비극성 영역을 모두 갖는 분자)을 의미한다. 계면활성제는 알킬 아릴 나트륨 설포네이트(alkyl aryl sodium sulfonate), 아머콜(Amerchol)-CAB, 암모늄 라우릴 설페이트, 살구씨유(apricot kernel oil) PEG-6 에스터, 알라셀(Arlacel), 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride), 세테아레스-6, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 세테아레스-30, 세테아릴 알콜/세테아레스-20, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테스(ceteth)-10, 세테스-10 포스페이트, 세테스-2, 세테스-20, 세테스-23, 콜레스(choleth)-24, 코카미드 에테르 설페이트(cocamide ether sulfate), 코카민 옥사이드(cocamine oxide), 코코 베타인(coco betaine), 코코 디에탄올아미드(coco diethanolamide), 코코 모노에탄올아미드(coco monoethanolamide), 코코-카프릴레이트/카프레이트(coco-caprylate/caprate), 디세틸 포스페이트(dicetyl phosphate), 이나트륨 코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate), 이나트륨 라우레스 설포석시네이트(disodium laureth sulfosuccinate), 이나트륨 라우릴 설포아세테이트(disodium lauryl sulfoacetate), 이나트륨 라우릴 설포석시네이트(disodium lauryl sulfosuccinate), 이나트륨 올레아미도 모노에탄올아민 설포석시네이트(disodium oleamido monoethanolamine sulfosuccinate), 도쿠세이트 나트륨(docusate sodium), 라우레스-2, 라우레스-23, 라우레스-4, 라우릭 디에탄올아미드(lauric diethanolamide), 레시틴(lecithin), 메톡시 PEG-16, 메틸 글루세스(methyl gluceth)-10, 메틸 글루세스-20, 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트(methyl glucose sesquistearate), 올레스(oleth)-2, 올레스-20, PEG 6-32 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 메틸 글루코오스 디올레에이트, PEG-15 코카민, PEG-150 디스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, PEG-20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, PEG-22 메틸 에테르, PEG-25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-4 디라우레이트, PEG-4 라우레이트, PEG-45/도데실 글리콜 공중합체, PEG-5 올레에이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-54 수소화 피마자유 (hydrogenated castor oil), PEG-6 이소스테아레이트, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-7 메틸 에테르, PEG-75 라놀린, PEG-8 라우레이트, PEG-8 스테아레이트, 페고솔(Pegoxol) 7 스테아레이트, 펜타에리트리톨 코코에이트(pentaerythritol cocoate), 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 폴리글리세릴-3 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 알콜, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 6 및 폴리옥실 32, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, PPG-26 올레에이트, PROMULGENTM 12, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 크실렌 설포네이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아레스 (steareth)-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 스테아레스-40, 탈로우 글리세리드 (tallow glycerides), 및 유화 왁스(emulsifying wax)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
고분자 및 증점제
특정 적용의 경우, 천연 및 합성 고분자와 같은 가용성, 팽윤성 또는 불용성 유기 고분자 증점제, 또는 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 미세결정질 왁스 및 메틸셀룰로오스를 포함하나 이에 한정되지 않는 무기 증점제로 증점된 국소 제품을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다.
추가 성분
본 발명에 따른 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 추가 성분과 함께 제형화될 수 있다. 추가 성분은 제품의 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 소포제(antifoaming agents), 보존제, 항산화제, 격리제 (sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절 용액, 피부 침투 증강제, 필름 형성제, 염료, 안료, 방향제 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시예에서, 헥실렌 글리콜을 첨가하여 조성물의 저장 수명 동안 입자 크기 분포의 변화를 저해한다. 헥실렌 글리콜은 중량/중량 기준으로 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 중량/중량 기준으로 0.25% 내지 8%, 가장 바람직하게는 중량/중량 기준으로 0.5% 내지 2%로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료받을 질병에 따라 추가 활성제와 함께 제형화될 수 있다. 추가 활성제는 안트랄린(Anthralin) (디트라놀(dithranol)), 아자티오프린(Azathioprine), 타크로리무스(Tacrolimus), 콜타르(Coal tar), 메토트렉세이트(Methotrexate), 메톡살렌(Methoxsalen), 살리실산(Salicylic acid), 암모늄 락테이트(Ammonium lactate), 우레아(Urea), 히드록시우레아(Hydroxyurea), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 프로필티오우라실, 6-티오구아닌, 설파살라진 (Sulfasalazine), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 푸마르산 에스터(Fumaric acid esters), 코르티코스테로이드(Corticosteroids) (예를 들어, 알클로메타손(Alclometasone), 암시노니드(Amcinonide), 베타메타손(Betamethasone), 클로베타솔(Clobetasol), 클로코르톨론(Clocortolone), 모메타손(Mometasone), 트리암시놀론(Triamcinolone), 플루오시놀론(Fluocinolone), 플루오시노니드 (Fluocinonide), 플루란드레놀리드(Flurandrenolide), 디플로라손(Diflorasone), 데소니드(Desonide), 데스옥시메타손(Desoximetasone), 덱사메타손 (Dexamethasone), 할시노니드(Halcinonide), 할로베타솔(Halobetasol), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 프레드니카르베이트(Prednicarbate), 프레드니손(Prednisone)), 코르티코트로핀(Corticotropin), 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시포트리엔(calcipotriene), 칼시트리올 (calcitriol)), 아시트레틴(Acitretin), 타자로텐(Tazarotene), 시클로스포린 (Cyclosporine), 레조시놀(Resorcinol), 콜히친(Colchicine), 아달리무맙 (Adalimumab), 우스테키누맙(Ustekinumab), 인플릭시맙(Infliximab), 기관지확장제 (bronchodilators) (예를 들어, 베타-작용제(beta-agonists), 항콜린제 (anticholinergics), 테오필린(theophylline)), 및 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신(erythromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 메트로니다졸 (metronidazole))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
투여 및 용량
본 발명에 따른 조성물은 경구, 직장, 비경구 (예를 들어, 피내 (intradermal), 피하, 근육내, 정맥내, 골수내(intramedullary), 동맥내, 경막내 (intrathecal), 경막외(epidural)), 안구, 흡입, 분무(nebulization), 피부 (국소), 경피 및 점막 (예를 들어, 설하, 협측(buccal), 비강)을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적당한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 국소적으로 투여된다.
적당한 약학 제형은 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔, 발포체, 경피 패치 및 용액 (예를 들어, 주사용, 경구용)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
조성물은 단위 제형 당 바람직하게는 0.005 - 2% w/w, 더 바람직하게는 0.05 - 1% w/w, 가장 바람직하게는 0.1 - 0.5% w/w의 양으로 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이의 염을 함유한다.
조성물은 바람직하게는 5% 내지 50% w/w, 더 바람직하게는 20% 내지 30% w/w, 가장 바람직하게는 22.5% 내지 27.5% w/w의 양으로 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유한다.
조성물은 하루에 1회 이상 투여될 수 있으며, 바람직하게는 조성물은 하루에 1-2회 투여된다.
조성물은 수의학 및 인간 의학에서 로플루밀라스트를 이용하여 치료 또는 예방 가능한 것으로 간주되는 급성 및 만성 기도 장애; 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병; TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출에 기초한 장애; PDE 저해제에 의해 치료될 수 있는 심장의 장애; 위장관계 또는 중추신경계의 염증; 눈의 장애; 관절 장애; 및 PDE 저해제의 조직-이완 작용에 의해 치료될 수 있는 장애를 포함하나 이에 한정되지 않는 모든 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 건선 (심상성(vulgaris)), 습진(eczema), 여드름, 단순 태선(Lichen simplex), 일광화상(sunburn), 소양증(pruritus), 원형 탈모증(alopecia areata), 비후성 반흔(hypertrophic scars), 원판상 홍반성 낭창(discoid lupus erythematosus) 및 화농피부증(pyodermias)과 같은 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병을 치료하는데 사용된다.
특허 또는 출원 파일은 색으로 수행된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 색 도면이 있는 이 특허 또는 특허 출원 공개본의 사본은 요청시 및 필요한 비용 지불시 특허청에서 제공될 것이다.
도 1은 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 1의 시료의 현미경도(Microscopic View)를 나타낸다.
도 2는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 2의 시료의 현미경도를 나타낸다.
도 3은 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 3의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
도 4는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 4의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
도 5는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 5의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
도 1은 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 1의 시료의 현미경도(Microscopic View)를 나타낸다.
도 2는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 2의 시료의 현미경도를 나타낸다.
도 3은 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 3의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
도 4는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 4의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
도 5는 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 제형 5의 시료의 현미경도를 나타낸다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다.
하기 실시예는 통상의 기술자가 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 이용할 수 있도록 제공된다. 이들 실시예는 발명자가 본 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 추가적인 장점 및 변형은 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예 1
0.0061 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. PG (프로필렌 글리콜, Spectrum Chemical lot IEC0004)를 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하였다. PG의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 25℃에서 PG 내 0.3 w/w % 로플루밀라스트의 관찰된 포화 용해도와 동등한 0.0061 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키기 위해서는, 1.9332 그램의 PG가 필요하였다. WO95/01338에서 0.53mg/l (21℃에서)의 인용값은 0.000053 w/w %와 동등한 물 내 로플루밀라스트의 포화 용해도에 대한 관찰값으로 사용되었다. Lorimer의 방정식 (0.3% 로플루밀라스트의 PG에서 관찰된 포화 용해도 및 0.000053%의 물에서 관찰된 포화 용해도)을 이용하여, 등몰 PG:물에서 로플루밀라스트의 계산된 이상적인 용해도는 0.0040 w/w %이다.
2.3200 그램의 PG (Spectrum Chemical lot IEC0004) 및 증류수의 등몰 혼합물을 제조하고 0.0012 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 함유한 섬광 바이알에 첨가하였다. 25℃로 평형화시킨 후, 로플루밀라스트를 완전히 용해시켜 0.052% 용액을 형성하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율 기준으로 80.7% PG 및 19.3% 물이다. 2.2696 그램의 등몰 PG:물의 첨가는 25℃에서 0.0017 그램의 로플루밀라스트 (0.075% 로플루밀라스트)를 완전히 용해시키지 않았다. 25℃에서 로플루밀라스트 등몰 PG:물의 실험적으로 측정된 관찰된 포화 용해도는 0.06 w/w % 이었다.
25℃에서, 등몰 PG:물 내 로플루밀라스트의 관찰된 포화 용해도는 등몰 PG:물 혼합물 내 로플루밀라스트의 계산된 이상적인 용해도 (80.7:19.3 PG:물 w/w)보다 15배 더 컸다.
실시예 2
0.0205 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. DEGEE (Transcutol P, lot 146063, Gattefosse)를 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하였다. DEGEE의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 25℃에서 DEGEE 내 7.1 w/w % 로플루밀라스트의 관찰된 포화 용해도와 동등한 0.0205 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키기 위해서는, 0.2699 그램의 DEGEE가 필요하였다. WO95/01338에서 0.53mg/l (21℃에서)의 인용값은 0.000053 w/w %와 동등한 물 내 로플루밀라스트의 포화 용해도에 대한 관찰값으로 사용되었다. Lorimer의 방정식 (7.1% 로플루밀라스트의 DEGEE에서 관찰된 포화 용해도 및 0.000053%의 물에서 관찰된 포화 용해도)을 이용하여, 등몰 DEGEE:물에서 로플루밀라스트의 계산된 이상적인 용해도는 0.019 w/w %이다.
0.0111 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. DEGEE (Transcutol P, lot 146063, Gattefosse) 및 증류수의 등몰 혼합물을 제조하고 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율 기준으로 88.3% DEGEE 및 11.7% 물이다. 등몰 DEGEE:물 혼합물의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 0.0111 그램의 로플루밀라스트는 0.2337 그램의 등몰 DEGEE:물 (4.53% 로플루밀라스트)의 첨가 후에 용해되지 않았으나, 0.2477 그램의 등몰 DEGEE:물 (4.29% 로플루밀라스트)의 첨가 후에 용해되었다. 25℃에서 로플루밀라스트 등몰 DEGEE:물의 실험적으로 측정된 포화 용해도는 4.4 w/w %인 것으로 관찰되었다.
25℃에서, 등몰 DEGEE:물 내 로플루밀라스트의 관찰된 포화 용해도는 등몰 DEGEE:물 혼합물 내 로플루밀라스트의 계산된 이상적인 용해도 (88.3:11.7 DEGEE:물 w/w)보다 232배 더 컸다.
실시예 3
하기 제형에 따라 0.5% 로플루밀라스트 크림을 제조하였다. 단단히 밀폐된 유리 용기에 적어도 1개월 보관한 후, 박층 도말(thin smear)의 크림을 유리 현미경 슬라이드 상에 로딩하고, 커버 슬립을 시료 상에 놓았다. 10X 대물렌즈가 장착된 편광 현미경을 이용한 시료의 현미경도를 얻었다 (도 1-5). 현미경도 현미경 사진을 조사하여, 미용해 로플루밀라스트가 크림에 존재하는지를 결정하였다. 청색 화살표는 이들 5개의 크림의 현미경 사진에서 5개의 가장 큰 미용해 로플루밀라스트 입자를 나타낸다. Transcutol (25%)을 함유한 2개의 크림만 미용해 활성 성분을 함유하지 않았다.
제형 1
로플루밀라스트 0.5% w/w
백색 바셀린 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
크로다포스(Crodafos™) CES* 10.0% w/w
헥실렌 글리콜 8.0% w/w
N-메틸 피롤리돈 12.0% w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P) 25.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
프로필파라벤 0.05% w/w
정제수 100까지 적당량(q.s. ad 100) (29.25%)
*(세테아릴 알콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 Croda 유화제 혼합물의 상표명)
제형 2
로플루밀라스트 0.5% w/w
백색 바셀린 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
크로다포스(Crodafos™) CES 10.0% w/w
헥실렌 글리콜 2.0% w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P) 25.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
프로필파라벤 0.05% w/w
정제수 100까지 적당량 (47.25%)
제형 3
로플루밀라스트 0.5% w/w
글리세롤 모노스테아레이트 8.0% w/w
Emulgade® A6** 4.0% w/w
PEG 400 62.5% w/w
정제수 100까지 적당량 (25.0%)
**(세테아레스-6 및 스테아릴 알콜의 BASF 유화제 혼합물의 상표명)
제형 4
로플루밀라스트 0.5% w/w
디이소프로필 아디페이트 15.0% w/w
POE-7 코코일 글리세리드 13.5% w/w
세틸 알콜 5.0% w/w
파라핀 1.0% w/w
라놀린 2.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
PEG 400 3.0% w/w
잔탄검 0.3% w/w
이나트륨(Disodium) EDTA 0.1% w/w
SolanTM-75 PA*** 3.0% w/w
정제수 100까지 적당량 (56.4%)
***(Croda 유화제 PEG-75 라놀린의 상표명)
제형 5
로플루밀라스트 0.5% w/w
디에틸 세바케이트 10.0% w/w
경광유(Light Mineral Oil) 0.7% w/w
소르비탄 모노올레에이트 0.1% w/w
프로필렌 글리콜 7.5% w/w
메틸파라벤 0.17% w/w
프로필파라벤 0.03% w/w
에데테이트 이나트륨 0.05% w/w
페물렌(Pemulen) TR-1 0.4% w/w
카보폴 981 0.6% w/w
1N 수산화 나트륨 3.0% w/w
정제수 100까지 적당량 (76.95%)
Claims (19)
- 0.005-2% w/w의 양의 로플루밀라스트, 10-30% w/w의 양의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 물을 포함하는 국소 투여용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 20-30% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 로플루밀라스트는 0.05-0.3% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 대 물의 비는 1:4 내지 9:1인 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 국소 투여용 약학 조성물은 크림 또는 발포체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 국소 투여용 약학 조성물은 세테아릴 알콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트를 포함하는 유화제 혼합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 국소 투여용 약학 조성물은 0.1-20% w/w의 양의 헥실렌 글리콜을 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 국소 투여용 약학 조성물.
- 로플루밀라스트를 포함하는 조성물에서 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물을 혼합하는 단계를 포함하는, 국소 로플루밀라스트 제형의 낮은 수성 용해도를 극복하는 방법으로서,
상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 물은 물에서의 용해도에 비해 상기 로플루밀라스트의 용해도를 증가시키는 중량비로 존재하며,
상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 10-30% w/w의 양이고, 상기 로플루밀라스트는 총 조성물 중 0.005-2% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 방법. - 제 12항에 있어서, 국소 로플루밀라스트 제형은 크림 또는 발포체인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 대 물의 비는 1:4 내지 9:1인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르는 20-30% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 12항에 있어서, 상기 로플루밀라스트는 0.05-0.3% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 방법.
- 제 12항에 있어서, 세테아릴 알콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트를 포함하는 유화제 혼합물을 포함시키는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 제 1항 내지 제 3항, 제 5항 내지 제 7항 및 제 11항 중 어느 한 항의 국소 투여용 약학 조성물을 포함하는, 염증성 피부병의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
염증성 피부병은 아토피성 피부염 또는 건선이며,
약학 조성물은 포스포디에스터라제 4를 저해하는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물. - 삭제
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