KR102677903B1 - 주사가능한 이속사졸린 제약 조성물 및 그의 기생충 침입에 대한 용도 - Google Patents

주사가능한 이속사졸린 제약 조성물 및 그의 기생충 침입에 대한 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 N-옥시드를 포함하며, 여기서 이속사졸린 화합물은 약 25 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 입자 크기를 갖는 것인 주사가능한 제약 조성물, 및 그를 사용하여 기생충 침입을 예방 또는 치료하는 방법.
Figure 112023128715249-pat00031

Description

주사가능한 이속사졸린 제약 조성물 및 그의 기생충 침입에 대한 용도{INJECTABLE ISOXAZOLINE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE AGAINST PARASITE INFESTATION}
이속사졸린 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있고, 이들 화합물 및 그의 항기생충제로서의 용도가, 예를 들어, 미국 특허 출원 US 2007/0066617, 및 국제 특허 출원 WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2009/003075, WO 2010/070068 및 WO 2010/079077에 기재되어 있으며, 상기 출원들의 개시내용, 뿐만 아니라 그에 인용된 참고문헌은 참조로 포함된다. 이러한 부류의 화합물은 외부기생충, 즉, 기생 곤충 및 진드기류, 예컨대 벼룩 및 진드기에 대해 탁월한 활성을 보유하는 것으로 공지되어 있다.
이속사졸린 화합물의 예는 카르바모일 벤즈아미드 페닐 이속사졸린 (CBPI) 화합물이다. CBPI 화합물의 구체적 예는 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN [864731-61-3]) - USAN 플루랄라너이다.
Figure 112023128715249-pat00001
CBPI 화합물 플루랄라너는 특허 출원 WO 2005/085216에 개시되어 있다.
WO2015/048371에는 스피로시클릭 이속사졸린 화합물, 1종의 생체중합체 및 적어도 1종의 담체, 용매 또는 부형제를 포함하는 장기 작용성의 주사가능한 조성물이 개시되어 있다.
WO2016/138339에는 적어도 1종의 이속사졸린 활성제, 폴록사머 및 공-용매를 포함하는 장기 작용성의 주사가능한 제제가 개시되어 있다. 현탁액인 제제 또는 이속사졸린의 입자 크기에 대해서는 개시되지 않았다.
WO2016/164487에는 기생충에 대해 사용하기 위한, 적어도 1종의 이속사졸린 활성제, 제약상 허용되는 중합체 및 용매를 포함하는 연장 방출형의 주사가능한 수의학적 제제가 개시되어 있다. 현탁액인 제제 또는 이속사졸린의 입자 크기에 대해서는 개시되지 않았다.
미국 특허 번호 9,609,869에는 농업, 원예, 축산업 및 반려 동물과 연관된 해충을 방제하는데 사용하기 위한, 이속사졸린 유도체를 기재로 하는 살곤충 화합물이 개시되어 있다. 주사가능한 제제 또는 동물에 대한 투여에 대해서는 개시되지 않았다.
미국 특허 출원 공개 번호 2017/0239218에는 적어도 1종의 이속사졸린 활성제, 액체 PEG 및/또는 중성 오일을 포함하는 기생충 퇴치용 장기 작용성의 주사가능한 조성물이 개시되어 있다. 현탁액인 제제 또는 이속사졸린의 입자 크기에 대해서는 개시되지 않았다.
이들 참고문헌 어느 것에도 기생충에 대해 장기간 효능을 가지며 주사 부위 자극의 위험이 감소된 주사가능한 이속사졸린 조성물을 확인하는 과제에 대한 해결책은 개시되어 있지 않다.
따라서, 본 발명은 기생충에 대해 장기간 효능을 가지며 주사 부위 자극의 위험이 감소된 주사가능한 이속사졸린 조성물을 제공한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 N-옥시드의 입자 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 제약 조성물로서:
Figure 112023128715249-pat00002
여기서
R1은 할로겐, CF3, OCF3, 또는 CN이고;
n은 0 내지 3의 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이고:
m은 1 또는 2이고;
R2는 C1-C3 할로알킬, CF3 또는 CF2Cl이고;
T는 5 또는 6원 고리, 또는 비시클릭이며, 이는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의적으로 치환되고;
Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄를 형성하고;
Q는 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이며, 이는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, CS이고;
R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로알킬, 하기이며:
Figure 112023128715249-pat00003
여기서
ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로메틸 (CF3)이고;
R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸, 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
R5는 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R6은 H, 알킬, 또는 할로알킬이거나;
또는 여기서 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성함:
여기서 이속사졸린 화합물은 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 약 25 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 부피 가중 입자 크기 분포 D50을 갖는 것인
주사가능한 제약 조성물이다.
추가의 실시양태는 상기 주사가능한 제약 조성물의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 방법이다.
도 1 - 개에서의 플루랄라너의 큰 입자 현탁액의 피하 투여 이후 평균 플루랄라너 혈장 농도
도 2 - 방사선조사 및 폴록사머 부재의 효과를 입증하는 평균 플루랄라너 혈장 농도
도 3 - 상이한 입자 크기 분포를 갖는 주사가능한 제제의 평균 플루랄라너 혈장 농도.
도 4- NaCMC 및 폴록사머의 달라진 농도 뿐만 아니라 상이한 D50 입자 크기의 효과를 결정하는 평균 플루랄라너 혈장 농도.
정의된 입자 크기를 갖는 이속사졸린 화합물의 입자를 포함하는 본 발명의 주사가능한 조성물이 주사 부위에서 최소 자극을 유발하면서, 바람직한 생체이용률 및 효능 지속기간을 제시하는 것으로 밝혀졌다. 조성물은 또한 온혈 및 조류 동물 수용체에 대해 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 추가로, 이러한 조성물의 단일 투여가 일반적으로, 활성의 빠른 개시, 활성의 장기 지속기간, 및/또는 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 경향을 또한 가지면서, 1종 이상의 기생충 (예를 들어, 외부기생충, 예를 들어 벼룩, 진드기 또는 응애)에 대해 강력한 활성을 제공한다는 것이 발견되었다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 부형제와 함께, 정의된 입자 크기의 적어도 1종의 이속사졸린 화합물의 항기생충 유효량을 포함하는 주사가능한 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 놀랍게도, 본원에 기재된 본 발명의 이속사졸린-함유 조성물은 주사 부위에서 최소 자극을 나타내면서, 관련 기술분야에 공지된 이속사졸린 활성제를 함유하는 다른 주사가능한 조성물과 비교하여 보다 신속히 및 장기 지속기간에 걸쳐 유해 기생충 (예를 들어 외부기생충 예컨대 벼룩 및 진드기)에 대해 우월한 광범위한 스펙트럼 효능을 나타낸다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 제약 조성물은 피하 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 정맥내 주사 또한 가능하다.
정의
이속사졸린 화합물은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 이러한 부류의 화합물은 진드기 및 벼룩과 같은 기생충 침입에 대해 탁월한 활성을 보유하는 것으로 공지되어 있다. 본 발명의 다양한 이속사졸린 화합물의 실시양태가 하기에 제공되어 있다.
주사 부위 자극은 동물이 제약 조성물의 주사를 맞을 때 주사 부위 및 주위 조직에 발생하는 손상이다. 이러한 손상은 종창, 피부 변색 및 조직 괴사일 수 있다. 일부 동물에서는 어느 정도의 주사 부위 자극이 불가피하지만, 2 내지 3일 넘게 지속되는 2 x 2 cm 초과의 주사 부위 종창은 일반적으로 수의사 및 동물 소유주에게 허용되지 않는 것으로 간주된다. 최소 주사 부위 자극은 2 내지 3일 미만으로 지속되는 2 x 2 cm 미만의 주사 부위 자극을 의미한다. 이러한 표준은 일반적으로 광견병 백신과 같은 주사를 맞는 동물과 관련하여 수의사 및 보호자에게 허용된다.
본원에 사용된 바와 같이, 보고된 입자 크기 데이터는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상적인 입자 기술, 예컨대 정적 광 산란 (또한 레이저 회절로서 공지됨), 영상 분석 또는 체질에 의해 측정된 부피 가중치이다. 입자 크기 측정에 관한 추가의 논의가 하기에 제공되어 있다.
제약상 허용되는 부형제는 약물을 위한 비히클 또는 매질을 형성하는 불활성 물질이다.
기생충 "침입"은 인간 또는 동물에게 위해를 가하는 다수의 기생충의 존재를 지칭한다. 이러한 존재는 주위환경에, 예를 들어, 동물 깔짚에, 동물의 피부 또는 털 등에 있을 수 있다. 언급된 침입이 동물 체내, 예를 들어, 혈액 또는 다른 내부 조직에 대한 것인 경우에, 침입이라는 용어는 또한, 달리 언급되지 않는 한, 그 용어가 관련 기술분야에서 일반적으로 이해되는 것처럼 용어 "감염"과 동의어인 것으로 의도된다.
현탁액은 그의 입자가 유체 (액체 또는 기체) 또는 고체와 혼합되지만 그에 용해되지는 않을 때의 물질의 상태를 의미한다.
희석제는 혼합물, 현탁액 또는 용액을 희석하는데 사용되는 물질을 의미한다.
비히클은 의약 활성제가 그 중에서 제제화 및 또는 투여되는 용매 (또는 희석제)로서 사용되는 담체 또는 불활성 매질이다.
본 발명의 제약 조성물은 인간 및 가축 및 반려 동물에게 해롭거나 또는 이들에게서 질환의 매개체로서 확산되거나 또는 작용하는 외부기생충, 즉, 절지동물의 방제에 특히 가치가 있다.
중요한 절지동물 기생충- 외부기생충 (곤충 및 진드기류 해충)이 하기에 더욱 상세히 기재되어 있다.
무는 곤충은, 예를 들어, 이행성 쌍시류 유충 예컨대 소에서의 히포더마(Hypoderma) sp., 말에서의 가스트로필루스(Gastrophilus), 및 설치류에서의 큐테레브라(Cuterebra) sp., 뿐만 아니라 모든 유형의 흡혈 파리 및 모기 spp을 포함한다. 예를 들어, 흡혈 성충 파리는, 예를 들어, 뿔파리 또는 헤마토비아 이리탄스(Haematobia irritans), 등에 또는 타바누스(Tabanus) spp., 침파리 또는 스토목시스 칼시트란스(Stomoxys calcitrans), 먹파리 또는 시물리움(Simulium) spp., 사슴 파리 또는 크리솝스(Chrysops) spp., 이파리 또는 멜로파구스 오비누스(Melophagus ovinus), 체체 파리 또는 글로시나(Glossina) spp.을 포함한다. 기생 파리 구더기는, 예를 들어, 말파리 (오에스트루스 오비스(Oestrus ovis) 및 큐테레브라 spp.), 쉬파리 또는 페니시아(Phaenicia) spp., 나선구더기 또는 코클리오미이아 호미니보락스(Cochliomyia hominivorax), 쇠파리 또는 히포더마 spp. 및 양털벌레를 포함한다. 모기는, 예를 들어, 쿨렉스(Culex) spp., 아노펠레스(Anopheles) spp. 및 아에데스(Aedes) spp.을 포함한다.
응애는 닭 응애, 더마니수스 갈리나에(Dermanyssus gallinae); 옴벌레 또는 개선충 또는 옴진드기 (무기문아목) 예컨대 사르코프티다에(Sarcoptidae) spp. 예를 들어, 사르코프테스 스카비에이(Sarcoptes scabiei); 프소로프티다에(Psoroptidae) spp.과 같은 옴진드기 예컨대 코리오프테스 보비스(Chorioptes bovis), 프소로프테스 오비스(Psoroptes ovis) 및 데모덱스 카니스(Demodex canis); 귀진드기 오토덱테스 시노티스(Otodectes cynotis); 양충 예를 들어, 트롬비쿨리다에(Trombiculidae) spp. 예를 들어 북아메리카 양충, 트롬비쿨라 알프레드두게시(Trombicula alfreddugesi)를 포함한다.
진드기는, 예를 들어, 연진드기 예컨대 아르가시다에(Argasidae) spp. 예를 들어 아르가스(Argas) spp. 및 오르니토도로스(Ornithodoros) spp.; 참진드기 예컨대 익소디다에(Ixodidae) spp., 예를 들어 익소데스 리시누스(Ixodes ricinus), 익소데스 스카풀라리스(Ixodes scapularis), 리피세팔루스 산구이네우스(Rhipicephalus sanguineus), 헤마피살리스(Haemaphysalis) spp, 더마센토르 레티쿨라투스(Dermacentor reticulatus), 더마센토르 바리아빌리스(Dermacentor variabilis), 암블리옴마 아메리카눔(Amblyomma americanum) 및 부필루스(Boophilus) spp.을 포함한다.
이는, 예를 들어, 흡혈 이, 예를 들어, 메노폰(Menopon) spp. 및 보비콜라(Bovicola) spp.; 무는 이, 예를 들어, 헤마토피누스(Haematopinus) spp., 리노그나투스(Linognathus) spp. 및 솔레노포테스(Solenopotes) spp.을 포함한다.
벼룩은, 예를 들어, 크테노세팔리데스(Ctenocephalides) spp., 예컨대 개 벼룩 (크테노세팔리데스 카니스(Ctenocephalides canis)) 및 고양이 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스(Ctenocephalides felis)); 크세노프실라(Xenopsylla) spp. 예컨대 동양 쥐 벼룩 (크세노프실라 케오피스(Xenopsylla cheopis)); 및 풀렉스(Pulex) spp. 예컨대 인간 벼룩 (풀렉스 이리탄스(Pulex irritans))을 포함한다.
반시류는, 예를 들어, 시미시다에(Cimicidae) 또는 예를 들어, 일반 빈대 (시멕스 렉툴라리우스(Cimex lectularius)); 트리아토미나에(Triatominae) spp. 예컨대 키싱 버그라고도 공지된 침노린재류; 예를 들어 로드니우스 프롤릭수스(Rhodnius prolixus) 및 트리아토마(Triatoma) spp.을 포함한다.
본 발명의 조성물은 알, 약충, 및 유충, 아성충 및 성충 단계를 포함하는 기생충의 다양한 생활사 단계에 대한 처리 및 방제에 가치가 있다.
의심을 피하기 위해, 본원에 사용된 바와 같이, 본원에서 "치료"에 대한 언급은 치유적 및 완화적 치료에 대한 언급을 포함하고, "외부기생충의 방제"에 대한 언급은 동물 상에 및 동물의 주위환경에 있는 해충을 사멸, 기피, 축출, 무력화, 저지, 제거, 경감, 최소화, 박멸시키는 것을 포함한다.
"외부기생충 침입의 방제"는 동물 체내 및/또는 체표에 있는 기생충 수를 경감 또는 감소시키는 것 및/또는 동물 체내 또는 체표에서의 기생충 침입의 발생을 완전히 또는 부분적으로 억제하는 것을 의미한다.
예방은 새로운 또는 새로 일어나는 침입 또는 감염이 확립되지 못하도록 하는 것이다.
방제 또는 화합물의 "효능"은 기생충 개체수가, 제1 투여 후에, 5% 내지 약 100% 범위의 양만큼 감소되는 것을 의미한다. 절지동물 (예를 들어, 곤충, 진드기류)의 방제는 살곤충성 및/또는 살진드기성일 수 있다. 본 발명의 화합물의 효과는 예를 들어, 살란성, 살유충성, 살약충성 및/또는 살성충성 또는 그의 조합일 수 있다. 효과는 그 자체가 직접적으로, 즉, 즉각적으로 또는 어느 정도의 시간이 경과한 후에, 예를 들어 탈피가 일어날 때 기생충을 사멸시키거나, 또는 그의 알을 파괴하는 것으로, 또는 간접적으로, 예를 들어, 산란된 알의 수 및/또는 부화율을 감소시키는 것으로 발현될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생체내 투여에 있어서, 유효량은 치료된 동물에 의한 기생충 감염 또는 침입의 증상 및/또는 징후를 치료 또는 호전시키거나 또는 동물 체내 및/또는 체표에 있는 기생충 수를 감소시키고/거나 동물 체내 또는 체표에서의 기생충 침입의 발생을 완전히 또는 부분적으로 억제하는 용량 또는 양인 "제약 유효량"과 동의어이다. 이러한 후자의 양은 또한, 예를 들어, 치료된 동물의 임상 상태 또는 행동에서의 변화를 관찰하거나 또는 검출함으로써, 뿐만 아니라 이러한 치료 후에 기생충 수에서의 상대적인 변화를 관찰하거나 또는 검출함으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정된다.
의약의 전신 투여는 혈류를 통해 표적 (기관 또는 기생충)에 도달하는 것을 의미한다.
동물은 반려 동물을 포함한 포유동물을 의미한다. 반려 동물은 개, 고양이 또는 말을 의미한다.
재구성가능한 제제는, 비히클이 하나의 용기에 있고 활성 성분이 또 다른 용기에 있으며, 두 용기가 투여 전 어느 시점에 조합되는 제제이다.
비히클은 제제에 필요한 일부 또는 모든 부형제, 예를 들어 희석제, 습윤제, 소포제, ph 제어제 등을 함유한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린 화합물은 또한 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 및/또는 N-옥시드를 포함한다. 추가로, 이속사졸린 화합물에 대한 언급은 임의의 그의 다형체 형태 또는 입체이성질체를 동등하게 지칭한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 이러한 이속사졸린 화합물의 거울상이성질체를 동등량으로 함유하는, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 라세미 혼합물을 이용할 수 있다. 대안적으로, 제약 조성물은 라세미 혼합물과 비교하여 본원에 정의된 바와 같은 이속사졸린의 거울상이성질체 중 1종이 풍부화된 입체이성질체를 함유하는 이속사졸린 화합물을 사용할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 이러한 이속사졸린 화합물의 본질적으로 순수한 입체이성질체를 사용할 수 있다. 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 이러한 풍부화된- 또는 정제된 입체이성질체 제제는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그의 예로는 촉매적 비대칭 합성을 이용하는 화학적 공정, 또는 부분입체이성질체 염의 분리가 있다 (참조: 예를 들어 각각 WO 2009/063910 및 JP 2011/051977).
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 한 실시양태에서, T는 하기로부터 선택되며:
Figure 112023128715249-pat00005
여기서 T-1, T-3 및 T-4에서, 라디칼 Y = 수소, 할로겐, 메틸, 할로메틸, 에틸, 또는 할로에틸이다.
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린의 한 실시양태에서, Q는 하기로부터 선택되며:
Figure 112023128715249-pat00007
여기서 R3, R4, X 및 ZA는 상기 정의된 바와 같고,
ZB = 하기이고:
Figure 112023128715249-pat00008
ZD = 하기이다:
Figure 112023128715249-pat00009
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 표 1에 제시된 바와 같다.
표 1:
Figure 112023128715249-pat00010
Figure 112023128715249-pat00011
Figure 112023128715249-pat00012
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 표 2에 제시된 바와 같다.
표 2:
Figure 112023128715249-pat00013
Figure 112023128715249-pat00014
한 실시양태에서, 본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린은 하기 화합물이며:
Figure 112023128715249-pat00015
여기서 R1a, R1b, R1c는 서로 독립적으로: 수소, Cl 또는 CF3이다.
바람직하게는 R1a 및 R1c는 Cl 또는 CF3이고, R1b는 수소이고,
T는 하기이며:
Figure 112023128715249-pat00016
여기서 Y는 메틸, 브로민, Cl, F, CN 또는 C(S)NH2이고; n = 1 또는 2이고; Q는 상기 기재된 바와 같다.
본원에 정의된 바와 같은 이속사졸린의 한 실시양태에서, R3은 H이고, R4는: -CH2-C(O)-NH-CH2-CF3, -CH2-C(O)-NH-CH2-CH3, -CH2-CH2-CF3 또는 -CH2-CF3이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 플루랄라너, 아폭솔라너, 로틸라너 또는 사롤라너로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (CAS RN 864731-61-3 - USAN 플루랄라너)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2007/079162에 개시된 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (CAS RN 1093861-60-9, USAN - 아폭솔라너)이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 로틸라너 (CAS RN: 1369852-71-0; 3-메틸-N-[2-옥소-2-(2,2,2-트리플루오로에틸아미노)에틸]-5-[(5S)-5-(3,4,5-트리클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-1,2-옥사졸-3-일]티오펜-2-카르복스아미드)이다.
본 발명에 따른 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린은 사롤라너 (CAS RN: 1398609-39-6; 1-(5'-((5S)-5-(3,5-디클로로-4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4,5-디히드로이속사졸-3-일)-3'-H-스피로(아제티딘-3,1'-(2) 벤조푸란)-1-일)-2-(메틸술포닐) 에타논)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 (Z)-4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드 (CAS RN 928789-76-8)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2009/0080250에 개시된 4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-4H-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(티에탄-3-일)벤즈아미드 (CAS RN 1164267-94-0)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2007/079162에 개시된 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (CAS RN 1093861-60-9, USAN - 아폭솔라너)이다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 WO2010/070068에 개시된 5-[5-(3,5-디클로로페닐)-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-3-메틸-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-2-티오펜카르복스아미드 (CAS RN 1231754-09-8)이다.
본 발명의 장기-작용성의 주사가능한 조성물은 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 제약상 허용되는 부형제는 계면활성제, 항산화제, 보존제, pH 안정화제 (예를 들어 완충제), 및 다른 비-활성 부형제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01% 내지 약 20% (w/v)의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.01% 내지 약 5% (w/v), 약 0.1% 내지 약 10% (w/v) 또는 약 0.1% 내지 약 5% (w/v)의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조성물은 약 5 내지 약 15% (w/v) 또는 약 5 내지 약 10% (w/v)의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 7 내지 약 10%의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.
계면활성제는 약 0.1% 내지 약 10% (w/w), 약 1% 내지 약 10% (w/w) 또는 약 5% 내지 약 10% (w/w)의 농도로 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 계면활성제는 약 0.1% 내지 약 5% (w/w) 또는 약 1 내지 약 5% (w/w)의 농도로 존재할 수 있다. 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제의 예는 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 에스테르 예컨대 소르비탄 모노올레에이트 (스팬(Span)® 20), 폴리비닐 알콜, 폴리소르베이트 예컨대 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80, d-a-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 나트륨 라우릴 술페이트, 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체 (예를 들어 폴록사머 예컨대 루트롤(LUTROL)® F87 등), 폴리에틸렌 글리콜 피마자 오일 유도체 예컨대 폴리옥실 35 피마자 오일 (크레모포르(Cremophor)® EL), 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일 (크레모포르® RH 40), 폴리옥실 60 수소화 피마자 오일 (크레모포르® RH60); 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (라우로글리콜(LAUROGLYCOL)®); 글리세리드 에스테르 예컨대 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 (카프물(CAPMUL)® MCM), 폴리글리콜화 글리세리드 (겔루시르(GELUCIRE)®), PEG 300 카프릴산/카프르산 글리세리드 (소프티겐(Softigen)® 767), PEG 400 카프릴산/카프르산 글리세리드 (라브라솔(Labrasol)®), PEG 300 올레산 글리세리드 (라브라필(Labrafil)® M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세리드 (라브라필® M-2125CS); 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트 예컨대 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트 등)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (동의어는 마크로골 스테아레이트, 폴리옥실스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에톡실화 스테아레이트를 포함함; CAS 번호 9004-99-3, 9005-08-7)는 혼합된 폴리옥시에틸렌 중합체의 모노- 및 디스테아레이트 에스테르의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 히드록시스테아르산의 폴리에틸렌 글리콜과의 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다. 조성물에 사용될 수 있는 하나의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 폴리에틸렌 글리콜 12-히드록시스테아레이트이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 12-히드록시스테아르산의 15 mol의 에틸렌 옥시드와의 모노- 및 디에스테르의 혼합물인, 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜 15 12-히드록시스테아레이트 (바스프(BASF)로부터의 콜리포르(Kolliphor)® HS 15)를 포함할 수 있다. 다시, 이들 화합물, 뿐만 아니라 그의 양은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제로서 폴리옥실 35 피마자 오일 (콜리포르® EL)을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 계면활성제로서 폴리옥실 40 수소화 피마자 오일 (콜리포르® RH 40) 또는 폴리옥실 60 수소화 피마자 오일을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 계면활성제의 조합을 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 다른 불활성 성분 예컨대 항산화제, 보존제, 또는 pH 안정화제를 함유할 수 있다. 이들 화합물은 조성물 기술분야에 널리 공지되어 있다. 항산화제 예컨대 비타민 E, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 푸마르산, 말산, 아스코르브산나트륨, 메타중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화 히드록시 아니솔), BHT (부틸화 히드록시 톨루엔), BHA 및 시트르산, 모노티오글리세롤, tert-부틸 히드로퀴논 (TBHQ), 벤질 알콜 등이 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 항산화제는 일반적으로, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 (w/w), 약 0.01% 내지 약 3%, 또는 약 0.01 내지 약 2% (w/v)의 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 약 0.05 내지 약 1.0% (w/w)의 1종의 항산화제 또는 항산화제의 혼합물을 함유한다.
보존제, 예컨대 벤질 알콜은 약 0.01 내지 약 10.0% 범위의 양으로 조성물에 적합하게 사용되며, 약 0.05 내지 약 5.0%가 특히 바람직하다. 다른 보존제는 파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤), 벤즈알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알콜, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알콜, 아세트산페닐제2수은, 붕산페닐제2수은, 질산페닐제2수은, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨, 소르브산, 티메로살 등을 포함한다. 이들 화합물에 대한 바람직한 범위는 약 0.01 내지 약 5%를 포함한다.
조성물의 pH를 안정화시키는 화합물이 또한 존재할 수 있다. 다시, 이러한 화합물 뿐만 아니라 이들 화합물을 사용하는 방법은 관련 기술분야의 전문가에게 널리 공지되어 있다. 완충 시스템은, 예를 들어, 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시네이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 탄산나트륨, 특히 인산나트륨 또는 시트르산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 시스템을 포함한다.
유성 현탁액 (비-수성 현탁액)은 이속사졸린 화합물을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일 예컨대 액체 파라핀 또는 다른 제약상 허용되는 오일 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산, 또는 다른 공지된 보존제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 유성 현탁액 주사가능한 조성물은 수불혼화성 공-용매를 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적 예는 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, 중쇄 트리글리세리드 예컨대 C8-C10 트리글리세리드 예컨대 카프르산/카프릴산 트리글리세리드를 포함한 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 유도체 (예를 들어 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 (라브라솔) (비-이온성 수분산성 계면활성제), 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들 공-용매 중 적어도 2종의 혼합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 비-수성 주사가능한 조성물은 공-용매로서 중성 오일을 포함할 수 있다. 중성 오일은 C8 내지 C10의 쇄 길이를 갖는 분별된 식물성 지방산의 트리글리세리드이다. 2종의 상업적으로 입수가능한 제품이 미글리올(MIGLYOL)® 810 및 미글리올® 812로서 공지되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 중성 오일은 리놀레산 (약 4-5%)과 조합된, C8 및 C10의 쇄 길이를 갖는 분별된 식물성 지방산의 트리글리세리드이다. 상업적으로 입수가능한 제품이 미글리올® 818로서 공지되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 중성 오일은 숙신산과 조합된, C8 및 C10의 쇄 길이를 갖는 분별된 식물성 지방산의 글리세린 에스테르이다. 상업적으로 입수가능한 제품이 미글리올® 829로서 공지되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 중성 오일은 C8 및 C10의 쇄 길이를 갖는 포화 식물성 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르일 수 있다. 상업적으로 입수가능한 제품이 미글리올® 840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트)으로서 공지되어 있다. 또 다른 실시양태에서, 공-용매는 2종 이상의 중성 오일의 혼합물일 수 있다.
수성 현탁액은 이속사졸린 화합물을, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시-프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 포함하며; 분산제 또는 습윤제는 자연-발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제, 및 1종 이상의 감미제 및/또는 고미제, 예컨대 상기 제시된 것들을 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 이속사졸린 화합물을, 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와의 혼합물로 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기에 이미 언급된 것들에 의해 예시된다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은, 액체 상 (희석제)이 물인 수성 현탁액으로 현탁된다.
또 다른 실시양태에서, 수성 현탁액의 액체 상 (희석제)은 물 및 공-용매를 포함한다.
이속사졸린 화합물을 포함하는 본 발명의 주사가능한 조성물에 사용될 수 있는 공-용매는 단일 공-용매 또는 그의 블렌드일 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 수성 주사가능한 조성물에 사용되는 공-용매는 물에 혼화성인 극성 용매를 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적 예는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알콜, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, 트랜스큐톨(Transcutol)®), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함함), 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, PEG 400), 프로필렌 글리콜, 카르보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카르보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르비드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 글리세롤 포르말 또는 이들 용매 중 적어도 2종의 혼합물을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 극성 양성자성 용매 예컨대, 비제한적으로, 알콜 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 글리콜 또는 글리콜 에테르를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 장기-작용성의 주사가능한 조성물은 극성 비양성자성 용매 예컨대 N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르비드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 프로필렌 카르보네이트를 포함한다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 다양한 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이속사졸린 화합물에 대한 언급은 항상 이러한 화합물의 모든 가능한 이성질체 형태를 포함한다. 달리 언급되지 않는 한, 특정한 입체형태를 지시하지 않은 화합물 구조는 화합물의 모든 가능한 형태 이성질체의 조성물, 뿐만 아니라 모든 가능한 형태 이성질체보다 적은 수를 포함하는 조성물을 포괄하도록 의도된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 키랄 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 비-키랄 화합물이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물은 예를 들어 특허 출원 US 2007/0066617, WO 2007/079162, WO 2009/002809, WO 2009/080250, WO 2010/070068, WO 2010/079077, 2011/075591 및 WO 2011/124998에 기재된 방법 중 어느 것에 따라 또는 화학적 합성에 전문가인 관련 기술분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있는 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 생성물의 화학적 제조를 위해, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 특히, 문헌 "Chemical Abstracts" 및 그에 인용된 문헌의 전체 내용을 원하는 대로 사용할 수 있는 것으로 간주된다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 조성물 중 현탁액 상태이다. 한 실시양태에서, 현탁액은 수성이다. 대안적 실시양태에서, 현탁액은 비-수성이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 유기 용매를 실질적으로 함유하지 않는다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제/습윤제를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 계면활성제/습윤제는 폴록사머이다. 폴록사머에 대한 대안은 소르비탄 지방산 에스테르 (스팬), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 (폴리소르베이트/트윈), 폴리옥시에틸렌 피마자 오일 유도체 (크레모포르), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 레시틴 및 TPGS (d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트)를 포함한 다른 수용성/수혼화성 비-이온성 계면활성제이다. 계면활성제/습윤제는 약 0.01% w/v 내지 약 0.5% w/v 또는 약 0.05% w/v 내지 약 0.1% w/v의 양으로 조성물에 존재한다.
폴록사머는 폴리옥시에틸렌 (폴리(에틸렌 옥시드))의 2개의 친수성 쇄가 양측에 배열된 폴리옥시프로필렌 (폴리(프로필렌 옥시드))의 중심 소수성 쇄로 구성된 비이온성 삼블록 공중합체이다 (참조: 미국 특허 번호 3,740,421).
폴록사머 124는 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜), CAS 번호 9003-11-6이다. 또한 루트롤 L44 또는 콜리솔브 P124로서 공지되어 있다.
루트롤 F68은 또 다른 폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(프로필렌 글리콜)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)이다. 또한 폴록사머 188 또는 콜리포르 P188로서 공지되어 있다.
레시틴은 포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜이노시톨, 및 포스파티드산을 포함한 혼합 글리세로인지질이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 현탁화제를 포함한다. 한 실시양태에서, 현탁화제는 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (NaCMC)이다. 대안적 실시양태에서, 현탁화제는 메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 소포제를 포함한다. 한 실시양태에서, 소포제는 시메티콘이다. 시메티콘은 이산화규소가 함유된 α-(트리메틸실릴)-ω-메틸폴리[옥시(디메틸실릴렌)] 혼합물이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 보존제를 포함한다. 한 실시양태에서, 보존제는 벤질 알콜이다. 대안적 실시양태에서, 보존제는 m-크레졸, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸파라벤, 또는 프로필파라벤이다.
주사가능한 제약 조성물은 고체 구성요소를 조합하고 혼합한 다음, 고체 혼합물을 희석제 중에 현탁시킴으로써 제조될 수 있다.
주사가능한 제약 조성물을 제조하는 방법은 이속사졸린 입자를 습윤제, 및 희석제와 조합하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 재구성가능한 고체이며, 이는 주사 전에 희석제로 재구성된다.
한 실시양태에서, 희석제는 물이다. 대안적 실시양태에서, 희석제는 이속사졸린 화합물에 대한 가용성을 거의 또는 전혀 갖지 않는 오일 또는 용매이다.
제약 조성물은 계면활성제/습윤제를 추가로 포함한다. 특정한 계면활성제/습윤제 및 계면활성제/습윤제에 대한 대안이 본 명세서 및 실시예에 논의되어 있다.
제약 조성물은 추가의 부형제 예컨대 현탁화제, 소포제 또는 보존제를 추가로 포함한다. 적합한 부형제 및 대안적 작용제의 구체적 예가 본 명세서 하기에 및 실시예에 논의되어 있다.
이속사졸린 화합물 입자 크기 및 측정
정의된 입자 크기를 갖는 이속사졸린 화합물의 입자를 포함하는 본 발명의 주사가능한 조성물이 특히 유익한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 약 25 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터, 약 11 마이크로미터 내지 약 250 마이크로미터의 입자 크기, 약 50 마이크로미터 내지 약 150 마이크로미터의 입자 크기, 약 75 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터의 입자 크기, 약 90 마이크로미터 내지 약 110 마이크로미터의 입자 크기, 약 30 마이크로미터 내지 약 100 마이크로미터의 입자 크기의 D50의 입자 크기 분포를 갖는다.
입자 크기 분포는 존재하는 입자의 크기에 따른 상대량을 기재한다. D10은 입자의 10%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 분포이다. D50은 입자의 50%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 측정치 분포이다. D90은 입자의 90%가 그보다 작은 크기를 나타내는 입자 크기 측정치 분포이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 μm, 약 20 μm, 약 30 μm, 약 40 μm, 약 50 μm, 약 60 μm, 또는 약 80 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D50은 약 50 μm, 약 75 μm, 약 80 μm, 약 90 μm, 약 100 μm, 약 110 μm, 약 120 μm, 약 130 μm, 약 140 μm 또는 약 150 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D90은 약 100 μm, 약 130 μm, 약 150 μm, 약 175 μm, 약 200 μm, 또는 약 250 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 20 내지 35 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 90 내지 105 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 155 내지 175 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 25 내지 30 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 95 내지 100 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 160 내지 170 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 20 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 85 내지 110 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 170 내지 185 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 15 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 95 내지 105 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 175 내지 180 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 10 내지 25 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 40 내지 60 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 95 내지 100 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 15 내지 20 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 45 내지 55 μm이고, 입자 크기의 D90은 약 90 내지 95 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 30 내지 50 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 70 내지 130 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 35 내지 45 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 90 내지 110 μm이다.
특정한 실시양태에서, 입자 크기의 D10은 약 40 μm이고, 입자 크기의 D50은 약 100 μm이다.
부피 가중 입자 크기는 체질, 현미경검사 또는 레이저 회절 (말번(Malvern) 또는 심파텍(Sympatec))에 의해 측정될 수 있다. 부피 가중 입자 크기 측정은 히드로 2000G 측정 셀을 구비한 말번 마스터사이저 2000, 또는 호리바 LA-910 레이저 산란 입자 크기 분포 분석기를 사용하여 수행될 수 있다. 부피 가중 입자 크기는 심파텍 헬로스 기기에 의해 측정될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 이속사졸린 화합물은 본 발명에 따른 최종 제약 조성물의 약 0.1 내지 약 50% w/v의 양으로 본 발명에 따른 제약 조성물에 존재한다. 이속사졸린은 본 발명에 따른 제약 조성물의 약 10 내지 약 45% w/v; 약 20 내지 약 45% w/v; 약 15 내지 35% w/v 또는 약 25% w/v 내지 약 35% w/v 또는 약 1% w/v 내지 약 12% w/v 또는 약 3% w/v 내지 약 9% w/v의 양으로 존재한다.
한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물 중 이속사졸린 화합물의 양은 본 발명에 따른 제약 조성물의 약 30% w/v이다. 한 실시양태에서, 본 발명에 따른 제약 조성물 중 이속사졸린 화합물의 양은 본 발명에 따른 제약 조성물의 약 7.5% w/v이다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 즉시 사용가능한 조성물이다. 즉, 조성물이 즉시 주사가능하다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 주사 전에 재구성되어야 한다. 예를 들어, 제약 조성물은 주사 전에 물 중에 재구성된다.
한 실시양태에서, 제약 조성물은 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 추가의 치료제의 투여는 동일한 조성물로 또는 별개의 조성물로 이루어질 수 있다. 추가의 치료제는 살기생충제 또는 백신일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 또 다른 살기생충제이다. 한 실시양태에서, 살기생충제는 마크로시클릭 락톤이다. 한 실시양태에서, 마크로시클릭 락톤은 목시덱틴 또는 밀베마이신이다.
다른 활성 성분은 모든 제약상 허용되는 형태, 예컨대 염, 용매화물 또는 N-옥시드를 포함하여, 이속사졸린 화합물, 아베르멕틴 (예를 들어, 이베르멕틴, 셀라멕틴, 도라멕틴, 아바멕틴, 및 에프리노멕틴); 밀베마이신 (목시덱틴 및 밀베마이신 옥심); 프로-벤즈이미다졸 (예를 들어, 페반텔, 네토비민, 및 티오파네이트); 벤즈이미다졸 유도체, 예컨대 티아졸 벤즈이미다졸 유도체 (예를 들어, 티아벤다졸 및 캄벤다졸), 카르바메이트 벤즈이미다졸 유도체 (예를 들어, 펜벤다졸, 알벤다졸 (옥시드), 메벤다졸, 옥스펜다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 플루벤다졸, 및 트리클라벤다졸); 이미다조티아졸 (예를 들어, 레바미솔 및 테트라미솔); 테트라히드로피리미딘 (모란텔 및 피란텔), 살리실아닐리드 (예를 들어, 클로산텔, 옥시클로자니드, 라폭사니드, 및 니클로사미드); 니트로페놀계 화합물 (예를 들어, 니트록시닐 및 니트로스카네이트); 벤젠디술폰아미드 (예를 들어, 클로르술론); 피라지노이소퀴놀린 (예를 들어, 프라지콴텔 및 엡시프란텔); 헤테로시클릭 화합물 (예를 들어, 피페라진, 디에틸카르바마진, 및 페노티아진); 디클로로펜, 비소제 (예를 들어, 티아세타르사미드, 멜로르사민, 및 아르세나미드); 시클로옥타뎁시펩티드 (예를 들어, 에모뎁시드); 파라헤르쿠아미드 (예를 들어 데르콴텔); 및 아미노-아세토니트릴 화합물 (예를 들어 모네판텔, AAD 1566); 아미딘 화합물 (예를 들어, 아미단텔 및 트리벤디미딘)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 목시덱틴은 약 0.1%w/v 내지 약 1.0%w/v의 양으로 존재한다.
본 발명의 한 실시양태는 상기 기재된 주사가능한 제약 조성물의 유효량을 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 방법이다.
한 실시양태에서, 동물은 최소 주사 부위 자극을 겪는다. 상기 언급된 바와 같이, 최소 주사 부위 자극은 2 내지 3일 미만으로 지속되는 2 x 2 cm 미만의 주사 부위 자극을 의미한다.
한 실시양태에서, 동물은 반려 동물이다.
한 실시양태에서, 반려 동물은 개 또는 고양이이다.
최상의 결과를 위해 이용될 최적의 양은, 당연히, 이용되는 특정한 이속사졸린 화합물, 치료될 동물의 종, 투여의 경로 및 제제, 및 기생충 감염 또는 침입의 유형 및 중증도에 좌우될 것이다. 일반적으로 우수한 결과는 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물로, 동물 체중의 kg당 약 0.01 내지 200 mg, 한 실시양태에서 동물 체중의 kg당 0.1 내지 100 mg, 또는 동물 체중의 kg당 0.5 내지 50 mg, 또는 동물 체중의 kg당 1 내지 30 mg이 투여될 때 얻어지며, 이러한 총 용량은 한 번에 또는 분할 용량으로 제공된다.
본 발명의 방법이 절지동물 기생충, 예컨대 예를 들어, 상기 열거된 것들의 존재와 연관된 것으로 공지된 질환 및 장애를 치료하는데 유용하다는 것이 통상의 기술자에게 이해될 것이다. 이러한 질환 (기생충증)은 예를 들어, 심각한 기생충 침입, 예컨대 진드기로부터의 압박이 동물에 대해 유의한 척도로 병원성 결과를 초래하도록 하는 성질의 것인 영역에서의 개의 다수의 진드기에 의한 침입에 기인한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여하다" 또는 "투여"는 동물 체내 또는 체표에서의 기생충 침입을 방제하기 위한 목적으로 동물에게 화학식 (I)의 화합물, 그의 염, 용매화물, 또는 전구약물, 또는 화학식 (I)의 화합물, 염, 용매화물, 또는 전구약물을 함유하는 제약 조성물을 전달하는 것을 지칭한다.
본 발명의 화합물의 투여는 간헐적일 수 있으며, 매일마다, 매주마다, 격주마다, 매월마다, 격월마다, 분기마다, 반년마다, 매년마다 또는 심지어 보다 적은 빈도로 투여될 수 있다. 치료 사이의 시간 기간은 처리될 기생충(들), 침입 정도, 동물, 포유동물 또는 조류의 유형, 및 그의 거주 환경과 같은 인자에 좌우된다.
주사가능한 제약 조성물은 매일마다, 매주마다, 매월마다, 반년마다 또는 매년마다 투여될 수 있다. 주사가능한 제약 조성물은 매월마다, 2개월마다, 3개월마다, 4개월마다, 5개월마다, 6개월마다, 7개월마다, 8개월마다, 9개월마다, 10개월마다, 11개월마다, 12개월마다, 13개월마다, 14개월마다, 15개월마다, 16개월마다, 17개월마다 또는 18개월마다 투여될 수 있다.
한 실시양태에서, 주사가능한 이속사졸린 제약 조성물은 별개의 주사가능한 살기생충제 조성물과 함께 투여된다. 한 실시양태에서, 투여는 동시적이거나 또는 순차적이다.
주사가능한 제약 조성물의 한 실시양태에서, 이속사졸린 화합물의 입자 크기의 D50은 약 75 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터이고, 입자 크기의 D10은 약 30 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터이다.
본 발명의 한 실시양태는 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 키트로서, 상기 키트는 하기를 포함하고:
2개 이상의 용기
a) 고체 결정질 이속사졸린 화합물;
b) a)의 화합물과 현탁액을 형성할 수 있는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 비히클; 및
c) 주사 전에 고체 결정질 이속사졸린 화합물을 비히클과 조합하는 것에 대한 지침서,
여기서 고체 결정질 이속사졸린 화합물에 대해, 입자 크기의 D50은 약 75 마이크로미터 내지 약 130 마이크로미터이고, 입자 크기의 D10은 약 30 마이크로미터 내지 약 50 마이크로미터인
키트이다.
또 다른 실시양태에서, 이속사졸린 화합물은 플루랄라너이다.
또 다른 실시양태는 상기 키트를 치료 또는 예방을 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 방법이다.
추가의 실시양태에서, 주사가능한 제약 조성물은 비히클로 재구성될 것이다.
추가의 실시양태에서, 비히클은 희석제를 포함하며, 임의적으로 습윤제, 소포제, ph 제어제, 및/또는 현탁화제를 포함한다.
실시예
실시예 1 - 플루랄라너의 즉시 사용가능한 주사가능한 현탁액
표 3
Figure 112023128715249-pat00017
Figure 112023128715249-pat00018
Figure 112023128715249-pat00019
실시예 1A의 포뮬라를 제조하는데 하기 절차를 사용하였다:
1. 총 부피의 ~80%의 주사용수를 충전하였다.
2. 현탁화제 (나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (NaCMC))를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 ~ 5분 동안 혼합하였다.
3. 혼합물을 응집체가 없어질 때까지 추가로 균질화기로 혼합하였다.
4. 습윤제 (폴록사머 124)를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
5. 보존제 (벤질 알콜 (BA))를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
6. 인산나트륨을 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
7. 플루랄라너를 첨가하고, 응집체가 없어질 때까지 균질화기로 혼합하였다.
8. 소포제 (시메티콘)를 균일해질 때까지 (5분) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
9. 혼합물의 pH를 HCl의 첨가로 pH 7.0-7.4로 조정하였다. 균일해질 때까지 (5 min) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
10. 물을 주사를 위한 최종 중량이 되도록 충분량 첨가하고, 이어서 균일해질 때까지 (5 min) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
11. 생성된 제제를 주사용 바이알 내로 패키징하고, 마개로 밀봉하였다.
12. 바이알을 121℃에서 15분의 사이클 동안 오토클레이빙하였다.
유사한 절차를 사용하여 실시예 1AA, 1B-1J 및 위약의 포뮬라를 제조하였다. 배치 크기는 50 mL 내지 1000 mL의 범위에 있었다. 플루랄라너 결정 (API)의 부피 가중 입자 크기를 정적 광 산란 (레이저 회절) (심파텍 헬로스)에 의해 측정하여 입자 크기 분포를 결정하였다.
실시예 2 - 주사 부위 반응 평가
투여 부위를 치료 당일에 치료하기 전에, 투여한 지 30분 후에, 투여한 지 1일 후에, 그 다음부터는 투여후 3주까지 2-3일의 간격으로 검사하였다. 개가 평가 시점에 투여 부위 반응을 제시하였다면, 연구 관리자는 추가의 평가 시점에 대해 결정할 수 있다. 개가 가장 마지막의 예정된 평가 시점에 투여 부위 반응을 제시하였다면, 개별 개에 대해 반응이 진정될 때까지 2-3일의 간격으로 추가의 평가를 수행하였다.
투여 면적을 먼저 종창, 홍반 또는 다른 소견에 대해 관찰하였다. 어떤 소견이 관찰되는지에 상관없이, 투여 면적을 종창, 통증 및 온도 증가에 대해 부드럽게 촉진하였다. 하기 점수화 시스템을 사용하였다:
Figure 112023128715249-pat00020
홍반, 온도 증가 및 통증:
o 0 = 반응 없음,
o 1 = 경미한 반응,
o 2 = 중간 정도의 반응,
o 3 = 심각한 반응.
Figure 112023128715249-pat00021
종창:
o 크기 (눈금이 매겨진 장비로 측정됨): 길이 x 폭 x 높이
o 견고도: 경질 / 연질
o 자유 유동성: 있음 / 없음
o 주위 조직과의 연결: 분리성 / 미만성
투여 부위에서의 다른 관찰결과 (예를 들어 가피, 창상, 찰과상)는 서술적 용어로 보고되었다.
각각의 시험 그룹은 6-10마리의 개로 이루어져 있었다. 위약 그룹은 임의의 플루랄라너를 제공받지 않았다. 하기 데이터는 주사 부위 자극이 있는 개의 마릿수, cm 단위의 자극 크기의 서술 및 자극의 지속기간을 제시한다.
표 4 주사 부위 자극
Figure 112023128715249-pat00022
이들 데이터는 보다 작은 플루랄라너 입자 크기를 갖는 조성물의 주사 부위 자극이 보다 큰 입자 크기를 갖는 것들보다 더 심각하였다는 것을 지시한다. 구체적으로, 플루랄라너가 약 5 μm의 입자 크기로 마이크로화된 것인 제제 1AA는 12-14일 동안 지속된 큰 종창의 주사 부위 자극을 발생시킨 반면, 보다 큰 입자 제제 1J (입자 크기 100 μm)는 짧은 지속기간 동안만 지속된 무시할 정도의 종창을 발생시켰다. 이는 위약 그룹의 반응과 유사하였다.
실시예 3 - 약동학 시험
연구 A: 플루랄라너 5 마이크로미터 7.5% 현탁액 (실시예 1AA) 및 플루랄라너 40 마이크로미터 7.5% 현탁액 (실시예 1D)을 각각 15 mg/kg 체중 (BW)으로 8마리의 비글 개에게 피하로 단회 투여하였다. 시험 물품의 국소 내성을 투여 후 최대 28일까지 일정 간격을 두고 평가하였다. 플루랄라너 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 치료 전에, 치료후 2시간 및 8시간에, 또한 1, 2, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140 및 154일에 수집하였다.
연구 B: 플루랄라너 100 마이크로미터 7.5% 현탁액 (실시예 1J)을 10 mg/kg BW로 3마리의 비글 개에게 피하로 단회 투여하였다. 시험 물품의 국소 내성을 투여 후 최대 28일까지 일정 간격을 두고 평가하였다. 플루랄라너 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 치료 전에, 및 치료후 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 49, 56, 63 및 70일에 수집하였다.
첫째 날 동안 모든 제제의 초기 흡수는 비슷한데, 이는 효능의 유사한 개시를 시사한다. 10 mg/kg BW의 100 마이크로미터 현탁액은 표적 동물 안전성의 관점에서 보다 유리한, 보다 낮은 혈장 프로파일을 제시한다. 동시에, 혈장 농도는 충분한 진드기 효능을 시사할 정도로 충분히 높다. 동일한 용량으로 투여된 마이크로화 현탁액과 비교하여, 40 마이크로미터 현탁액은 제84일 후의 시점에 보다 높은 혈장 농도를 제시하며, 진드기 효능의 보다 장기 지속기간을 제공할 것으로 예상된다.
종합하면, 큰 입자가 유해 사건 예컨대 주사 부위 자극의 보다 낮은 위험을 제시하면서, 진드기 효능의 장기 지속기간을 지시하기에 충분한 플루랄라너의 혈액 수준을 제공한다.
실시예 4 - 효능 시험
실시예 4 A
개에게서 리피세팔루스 산구이네우스 및 암블리옴마 아메리카눔을 사용하여 용량 특징화 연구를 수행함으로써 유효 용량을 정의하였다. 10, 15 및 20 mg 플루랄라너/kg 체중의 용량을 평가하였다. 이들 연구는 비치료 대조군 그룹 및 3개의 플루랄라너 치료 그룹으로 이루어지며, 각각의 그룹은 8 내지 10마리의 개를 포함하였다. 치료 전에 및 명시된 치료후 후속일에 개별 개에게 각각의 종의 진드기 50마리가 침입하게 하였다. 침입 이후 대략 48 내지 72시간에 모든 개에서의 살아있는 진드기를 계수하고, 비치료 대조군 그룹에 대비하여 % 효능 또는 살아있는 진드기의 % 감소를 계산함으로써 유효성을 결정하였다. 진행 중인 연구 중 하나로부터의 결과가 표 5 및 6에 제시되어 있다.
표 5. 개에서의 R. 산구이네우스 진드기에 대한 10, 15 또는 20 mg 플루랄라너/kg 체중으로 투여된 플루랄라너의 주사가능한 현탁액의 유효성a,b
Figure 112023128715249-pat00023
표 6. 개에서의 A. 아메리카눔 진드기에 대한 10, 15 또는 20 mg 플루랄라너/kg 체중으로 투여된 플루랄라너의 주사가능한 현탁액의 유효성a,b
Figure 112023128715249-pat00024
실시예에서, 암블리옴마 아메리카눔 및 리피세팔루스 산구이네우스 효능을 시험하였는데, 이는 이들 기생충 종이 용량 제한 진드기이고 (즉, 이들 진드기에 대한 유효 용량이 또한 다른 진드기 종에 대해서도 유효할 것임), 이러한 데이터로부터 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물을 수반하는 조성물의 투여에 의해, 적어도 암블리옴마 아메리카눔 및 리피세팔루스 산구이네우스에 대한 활성이 관찰되는 만큼 오랫동안 벼룩에 대한 효능 (90% 초과의 사멸률)이 달성될 수 있는 것으로 예상될 수 있다는 것이 공지되어 있기 때문이다.
따라서, 본 발명에 따른 조성물은 적어도 암블리옴마 아메리카눔 및 리피세팔루스 산구이네우스만큼 오랫동안, 즉, 적어도 90일 동안 반려 동물, 특히 개 및 고양이의 벼룩 침입을 방제하는데 유효하다.
실시예 4 B
추가의 용량 특징화 연구로부터의 결과가 요약된다. 이들 연구는 성견에서 3가지 용량 (10, 15 및 20 mg/kg)을 평가하였다. 플루랄라너의 주사가능한 현탁액 제제를 상기 실시예 1J에 지시된 바와 같이 제조하였다. 한 연구는 리피세팔루스 산구이네우스 진드기에 대한 유효성을 시험하였다 (참조: 표 7). 제2 연구는 개에서 치료를 시험한 지 대략 6개월 후에 벼룩에 대한 효능을 평가하였다 (참조: 표 8).
표 7. 개에서의 R. 산구이네우스 진드기에 대한 10, 15 또는 20 mg 플루랄라너/kg 체중으로 투여된 플루랄라너의 주사가능한 현탁액의 유효성a,b
Figure 112023128715249-pat00025
표 8. 개에서의 크테노세팔리데스 펠리스 벼룩에 대한 10, 15 또는 20 mg 플루랄라너/kg 체중으로 투여된 플루랄라너의 주사가능한 현탁액의 유효성a,b
Figure 112023128715249-pat00026
이들 연구로부터의 결과는 각각 적어도 7 및 12개월 동안의 R. 산구이네우스에 대한 주사가능한 현탁액 중 플루랄라너의 유효성을 입증하였다.
15 및 20 mg/kg 용량의 효능은 또한 A. 아메리카눔에 대해서도 주사 이후 6개월 동안 입증되었다.
모든 3가지 용량은 치료 이후 6개월에 개에서의 살아있는 벼룩을 감소시키는데 100% 유효한 것으로 입증되었다. 벼룩이 진드기보다 플루랄라너에 더 민감한 것으로 입증되어 있기 때문에, 벼룩에 대한 효능은 12개월 동안 지속되는 것으로 예측될 것이다. 이는 특히 용량 제한 종인, R. 산구이네우스 및 A. 아메리카눔에 해당된다.
실시예 5 - 플루랄라너의 재구성가능한 주사가능한 제제
주사가능한 플루랄라너 현탁액 제제의 추가의 실시예를 재구성가능한 제제로서 제조하였다. 포뮬라 5A를 제조하는데 하기 절차를 사용하였다:
A. 비히클
1. 총 부피의 ~80%의 주사용수를 충전하였다.
2. 현탁화제 (나트륨 카르복시 메틸 셀룰로스 (NaCMC))를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 ~ 5분 동안 혼합하였다.
3. 혼합물을 응집체가 없어질 때까지 추가로 균질화기로 혼합하였다.
4. 습윤제 (폴록사머 124)를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
5. 보존제 (벤질 알콜 (BA))를 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
6. 인산나트륨을 첨가하고, 오버헤드 혼합기로 균일해질 때까지 혼합하였다.
7. 소포제 (시메티콘)를 균일해질 때까지 (5분) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
8. 혼합물의 pH를 HCl의 첨가로 pH 7.0-7.4로 조정하였다. 균일해질 때까지 (5 min) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
9. 물을 주사를 위한 최종 중량이 되도록 충분량 첨가하고, 이어서 균일해질 때까지 (5 min) 오버헤드 혼합기로 완만하게 혼합하였다.
10. 생성된 제제를 주사용 바이알 내로 패키징하고, 마개로 밀봉하였다.
11. 바이알을 121℃에서 15분의 사이클 동안 오토클레이빙하였다.
B. 활성 성분
1. 고체 플루랄라너를 바이알에 첨가하고, 밀봉하였다.
2. 바이알을 최종적으로 감마 방사선에 의해 멸균하였다.
C. 재구성된 주사가능한 제제의 형성
1. A의 바이알의 비히클을 B의 활성 성분 바이알에 첨가하고, 진탕시켰다.
2. 생성된 현탁액은 즉시 주사가능하였다.
유사한 절차를 사용하여 실시예 5B-H의 제제를 제조하였다. 배치 크기는 50 mL 내지 1000 mL의 범위에 있었다.
플루랄라너 결정 (API)의 부피 가중 입자 크기를 정적 광 산란 (레이저 회절) (심파텍 헬로스)에 의해 측정하여 입자 크기 분포를 결정하였다.
제제 5A-H의 조성이 표 9에 주어진다:
표 9
Figure 112023128715249-pat00027
실시예 6 - 플루랄라너의 재구성가능한 주사가능한 제제의 약동학 시험
실시예 5의 제제의 약동학적 특성의 평가를 하기 언급된 것을 제외하고는, 실시예 3에 기재된 바와 같이 수행하였다.
실시예 6A:
제제 5B (플루랄라너, D50 = 100 마이크로미터, 15% 현탁액), 5B (방사선조사), 및 5D (방사선조사, 폴록사머 부재)의 샘플을 각각 20 mg/kg BW로 8마리, 16마리, 및 16마리의 비글 개에게 피하로 단회 투여하였다. 시험 물품의 국소 내성을 투여 후 최대 21일까지 일정 간격을 두고 평가하였다. 플루랄라너 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 치료 전에, 치료후 8시간에, 또한 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 및 182일에 수집하였다.
도 2를 참조한다.
실시예 6B:
제제 5A (플루랄라너 100 마이크로미터 (D10=20, D50=100) 15% 현탁액), 5B 플루랄라너 100 마이크로미터 (D10=40, D50=100) 15% 현탁액, 및 5C (플루랄라너 130 마이크로미터 (D10=50, D50=130) 15% 현탁액)의 샘플을 각각 20 mg/kg BW로 10마리의 비글 개에게 피하로 단회 투여하였다. 시험 물품의 국소 내성을 투여 후 최대 21일까지 일정 간격을 두고 평가하였다. 플루랄라너 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 치료 전에, 치료후 8시간에, 또한 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 및 182일에 수집하였다.
도 3을 참조한다.
실시예 6C:
제제 5B (플루랄라너 100 마이크로미터 15% 현탁액), 5E (플루랄라너 100 마이크로미터 15% 현탁액, 2.3% NaCMC 함유), 5F (플루랄라너 100 마이크로미터 15% 현탁액, 0.05% 폴록사머 함유), 5G (플루랄라너 77 마이크로미터 15% 현탁액), 및 5H (플루랄라너 116 마이크로미터 현탁액)의 샘플을 각각 20 mg/kg BW로 10마리의 비글 개에게 피하로 단회 투여하였다. 시험 물품의 국소 내성을 투여 후 최대 21일까지 일정 간격을 두고 평가하였다. 플루랄라너 혈장 농도의 결정을 위한 혈액 샘플을 치료 전에, 치료후 8시간에, 또한 1, 3, 5, 7, 10, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 70, 84, 98, 112, 126, 140, 154, 168 및 182일에 수집하였다.
도 4를 참조한다.
실시예 7 - 재구성가능한 제제의 주사 부위 반응 평가
실시예 5의 제제의 평가를 실시예 2에 기재된 바와 같이 수행하였다.
이들 제제를 실시예 6에 기재된 약동학 실험 동안 평가하였다. 실시예 5의 제제의 평가 동안 유의한 주사 반응은 없었다.

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 이속사졸린 화합물 또는 그의 염 또는 N-옥시드의 입자 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 주사가능한 제약 조성물로서:

    여기서
    R1은 할로겐, CF3, OCF3, 또는 CN이고;
    n은 0 내지 3의 정수이고:
    R2는 C1-C3 할로알킬, CF3 또는 CF2Cl이고;
    T는 5 또는 6원 고리, 또는 비시클릭이며, 이는 1개 이상의 라디칼 Y에 의해 임의적으로 치환되고;
    Y는 메틸, 할로메틸, 할로겐, CN, NO2, NH2-C=S이거나, 또는 2개의 인접한 라디칼 Y는 함께 쇄를 형성하고;
    Q는 X-NR3R4, NR5-NR6-X-R3, X-R3, 또는 5-원 N-헤테로아릴 고리이며, 이는 1개 이상의 라디칼에 의해 임의적으로 치환되고;
    X는 CH2, CH(CH3), CH(CN), CO, 또는 CS이고;
    R3은 수소, 메틸, 할로에틸, 할로프로필, 할로부틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, N-페닐-N-메틸-아미노, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐에틸, 테트라히드로푸릴, 메틸아미노카르보닐메틸, (N,N-디메틸아미노)-카르보닐메틸, 프로필아미노카르보닐메틸, 시클로프로필아미노카르보닐메틸, 프로페닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐시클로프로필, 알킬술파닐알킬, 알킬술피닐알킬, 알킬술포닐알킬, 시클로프로필,
    이며;
    여기서
    ZA는 수소, 할로겐, 시아노, 또는 할로메틸이고;
    R4는 수소, 에틸, 메톡시메틸, 할로메톡시메틸, 에톡시메틸, 할로에톡시메틸, 프로폭시메틸, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 아미노카르보닐, 에틸아미노카르보닐메틸, 에틸아미노카르보닐에틸, 디메톡시에틸, 프로피닐아미노카르보닐메틸, 할로에틸아미노카르보닐메틸, 시아노메틸아미노카르보닐메틸, 또는 할로에틸아미노카르보닐에틸이고;
    R5는 H, 알킬, 또는 할로알킬이고;
    R6은 H, 알킬, 또는 할로알킬이거나;
    또는 여기서 R3 및 R4는 함께 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기를 형성하며:
    ;
    여기서 R3, R5 및 R6의 정의에서의 알킬은 C1-C3 알킬이고;
    여기서 이속사졸린 화합물은 정적 광 산란 기기에 의해 측정된, 50 마이크로미터 내지 150 마이크로미터의 부피 가중 입자 크기 분포 D50을 갖는 것이고,
    여기서 이속사졸린 화합물은 플루랄라너가 아닌 것인,
    주사가능한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 조성물 중 현탁액 상태인 주사가능한 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자 크기 분포 D50이 75 마이크로미터 내지 150 마이크로미터인 주사가능한 제약 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 입자 크기 분포 D50이 90 마이크로미터 내지 110 마이크로미터인 주사가능한 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 5% w/v 내지 50% w/v의 양으로 존재하는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 25% w/v 내지 35% w/v의 양으로 존재하는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 5% w/v 내지 10% w/v의 양으로 존재하는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 비히클로 재구성될 것인 주사가능한 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 조성물이 또 다른 살기생충제 화합물을 추가로 포함하는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 살기생충제 화합물이 마크로시클릭 락톤인 주사가능한 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 마크로시클릭 락톤 화합물이 목시덱틴 및 밀베마이신으로부터 선택되는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 살기생충제 화합물이 목시덱틴인 주사가능한 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 목시덱틴이 0.1% w/v 내지 1.0% w/v의 양으로 존재하는 것인 주사가능한 제약 조성물.
  14. 제1항 또는 제2항의 주사가능한 제약 조성물의 유효량을 기생충 침입의 치료 또는 예방을 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비-인간 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비-인간 동물이 최소 주사 부위 자극을 겪는 것인 방법.
  16. 제14항에 있어서, 비-인간 동물이 반려 동물인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 반려 동물이 개인 방법.
  18. 제14항에 있어서, 주사가능한 이속사졸린 제약 조성물이 별개의 주사가능한 살기생충제 조성물과 함께 투여되는 것인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 투여가 동시적이거나 또는 순차적인 방법.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부피 가중 입자 크기 분포의 D50이 75 마이크로미터 내지 130 마이크로미터이고, 입자 크기의 D10이 30 마이크로미터 내지 50 마이크로미터인 주사가능한 제약 조성물.
  21. 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 키트로서, 상기 키트는 하기를 포함하고:
    2개 이상의 용기
    a) 고체 결정질 이속사졸린 화합물, 여기서 이속사졸린 화합물은 제1항에 기재된 바와 같음;
    b) a)의 화합물과 현탁액을 형성할 수 있는 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 비히클; 및
    c) 주사 전에 고체 결정질 이속사졸린 화합물을 비히클과 조합하는 것에 대한 지침서,
    여기서 고체 결정질 이속사졸린 화합물에 대해, 부피 가중 입자 크기의 D50은 75 마이크로미터 내지 130 마이크로미터이고, 입자 크기의 D10은 30 마이크로미터 내지 50 마이크로미터인
    키트.
  22. 제21항의 키트를 기생충 침입의 치료 또는 예방을 필요로 하는 비-인간 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비-인간 동물에서 기생충 침입을 치료 또는 예방하는 방법.
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US20120237561A1 (en) * 2009-06-24 2012-09-20 Werenfridus Adrianus Faassen injectable formulations containing asenapine and method of treatment using same
WO2015091898A1 (en) * 2013-12-20 2015-06-25 Intervet International B.V. Isoxazoline compositions and use thereof in the prevention or treatment of parasite infestations in animals

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