KR102656571B1 - 아르기나아제 억제제 - Google Patents

아르기나아제 억제제 Download PDF

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레베카 루이스 그랜지
테즈칸 구네이
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Abstract

ARG1 및 ARG2 중 적어도 하나의 억제제인 화합물, 및 이러한 화합물을 함유한 조성물 및 이러한 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기술된다. ARG1 및 ARG2에 의해 적어도 부분적으로 매개된 암- 및 면역-관련 장애를 포함하는, 다양한 질병, 장애, 및 질환의 치료를 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도가 또한 본원에 기술된다.

Description

아르기나아제 억제제
관련 출원에 대한 상호 참조문헌
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2018년 3월 5일에 출원된 미국가출원 제62/638,412호에 대한 우선권의 이익을 주장하는 출원으로서, 이러한 문헌은 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된다.
연방 후원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당사항 없음
컴팩트 디스크로 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 리스팅 부록에 대한 언급
해당사항 없음
발명의 배경
아르기나아제는 L-아르기닌을 L-오르니틴 및 우레아로 대사하는, 간 우레아 사이클에서 근본적인 역할을 한다. 또한, 아르기나아제는 감염성 질병의 염증-유발 면역 기능장애, 종양 면역 도피, 면역억제 및 면역병리의 원인이되거나 참여하는 것으로 나타났다[Bronte V, Zanovello P (2005b). Regulation of immune responses by L-arginine metabolism. Nat Rev Immunol 5: 641-654].
인간에서, 2가지 아르기나아제 이소효소, 즉, 아르기나아제 I(ARG-1) 및 아르기나아제 II(ARG-2)가 존재한다. 이러한 것들은 동일한 생화학적 반응을 촉매화하지만, 세포 발현, 조절 및 하위세포 국소화에서 상이하다[Jenkinson et al. (1996). Comparative properties of arginases. Comp Biochem Physiol B Biochem Mol Biol 114: 107-132]. ARG-1은 종양 미세환경에서 아르기닌을 고갈시켜, 시토카인의 증식 및 분비 중지와 같은 손상된 T 세포 기능을 야기시킨다[Rodriguez et al (2002). Regulation of T cell receptor CD3zeta chain expression by L-arginine. J Biol Chem 277: 21123-21129; Munder, Arginase in the Immune System, British Journal of Pharmacology (2009) 158 638-651]. 높은 수준의 아르기나아제는 위, 결장, 유방 및 폐암을 포함하는 다양한 암을 갖는 환자에서 발견되었다[Suer et al (1999). Arginase and ornithine, as markers in human non-small cell lung carcinoma. Cancer Biochem Biophys 17:125-31; Singh et al (2000). Arginase activity in human breast cancer cell lines: N(omega)-hydroxy-L-arginine selectively inhibits cell proliferation and induces apoptosis in MDA-MB-468 cells. Cancer Res 60:3305-12].
이와 같이, 본 분야에서 아르기나아제 억제제가 요구되고 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다루는 것이고, 또한 관련된 장점을 제공한다.
본 발명은 아르기나아제를 억제하는 화합물, 및 이러한 화합물을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제 조성물)에 관한 것이다. 합성 방법을 포함하는 이러한 화합물, 및 조성물은 하기에 상세히 기술된다.
본 발명은 또한, 전체적으로 또는 부분적으로, 아르기나아제에 의해 매개된 다양한 질병, 장애 및 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 질병, 장애 및 질환은 본원의 다른 곳에서 상세히 기술된다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 용도가 본원에 기술될 때, 이러한 화합물이 조성물(예를 들어, 약제 조성물) 형태로 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
하기에서 논의되는 바와 같이, 본 발명의 화합물이 아르기나아제의 억제에 의해 이의 활성을 달성할 것으로 여겨지지만, 화합물의 기본 작용 메커니즘의 정확한 이해는 본 발명을 실행하는 데 요구되지 않는다.
아르기나아제는 2가지 아이소형으로 포유동물에 존재하는 효소이다. ARG-1은 시토졸에서 발견되고, 주로 간에서 발현되며, ARG-2는 미토콘드리아에서 발견되고, 신장, 소장, 뇌, 단핵구 및 대식세포에서 발현된다. 아르기나아제는 아미노산 L-아르기닌의 오르니틴 및 우레아로의 전환을 촉진시키는데, 이는 조직 재생, 세포 증식 및 항-염증 반응을 허용하는 다운스트림 대사 경로에 대한 중요한 전구체이다. L-아르기닌은 또한 산화질소 합성효소(NOS)에 의해 대사되어, 대식세포의 세포독성 메커니즘에 중요한 고도로 반응성인 화합물인 산화질소를 생성시킬 수 있다. ARG-1은 골수성-유래 억제 세포(MDSC) 침윤 종양에서 우선적으로 발현되어, 종양 미세환경에서 아르기닌이 고갈되는 것으로 여겨진다. 이러한 고갈은 또한 TCR의 주요 신호-전달 요소인 TCR 제타 사슬의 발현의 상실을 초래하여, 손상된 증식 및 감소된 시토카인 생산을 야기시킨다. 이와 같이, 본 발명의 특정 구체예는 종양 미세환경에서 아르기닌 수준을 증가시켜, 신체의 세포독성 T 세포를 활성시킴으로써 암을 치료하는 화합물 및 방법을 제공한다[Timosenko, Modulation of cancer-specific immune responses by amino acid degrading enzymes. Immunotherapy (2017) 9(1), 83-97].
하나의 특정 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다:
상기 식에서,
X는 CH2, NH 또는 O이며;
R1은 H, -Xa-NH2, -C(O)-Xa-NH2 및 -Rc로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서,
Xa는 비치환되거나 1 또는 2개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬렌이며;
각 Ra는 독립적으로 C1-6 알킬 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-6 알킬은 비치환되거나 하이드록실, 메톡시, 아미노, 티올, -CO2H, -CONH2, 및 -NHCONH2로 치환되며; 아릴은 페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, 및 인돌로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나, 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R1은 은 천연 아미노산이며;
각 R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R2 기는 각각이 부착된 원자와 결합되어 5원 내지 8원 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하며, 이는 비치환되거나, 할로겐, 하이드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료학적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 아르기나아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 아르기나아제-매개 면역억제의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키기에 효과적인 양으로 본원에 기술된 화합물 중 적어도 하나를 대상체에 투여함으로써 대상체에서 암을 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다. 일부 구체예에서, 아르기나아제-매개 면역억제는 골수-유래 억제 세포(MDSC)에 의해 매개된다.
본원에 기술된 화합물 및 조성물을 사용하여 치료될 수 있는 암의 예는 전립선, 대장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부(흑색종 및 기저 암종을 포함함), 중피 정렬, 백혈구(림프종 및 백혈병을 포함함) 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐(소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종을 포함함), 부신, 갑상선, 신장, 또는 뼈의 암; 아교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종, 융모암종, 피부 기저세포 암종, 및 고환 정상피종을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 본 발명의 일부 구체예에서, 암은 흑색종, 결장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 육종, 난소암, 두부 및 경부암, 자궁경부암 또는 카포시 육종이다. 본 발명의 화합물 및 조성물로의 치료를 위한 후보물질인 암은 하기에서 추가로 논의된다.
본 발명은 치료학적 유효량의 아르기나아제 억제제를 투여함으로써 골수 이식 또는 말초 혈액 줄기 세포 이식을 받은 대상체를 치료하는 방법을 고려한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제(예를 들어, 본 발명의 신규한 억제제)를 투여하는 것을 포함하는, 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 일부 구체예에서, 감염성 장애는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염), 박테리아 감염, 진균 감염, 또는 기생충 감염이다. 특정 구체예에서, 바이러스 감염은 인간 면역결핍 바이러스 또는 시토메갈로바이러스이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료학적 유효량의 적어도 하나의 본원에 기술된 아르기나아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체(예를 들어, 인간)에서 면역-관련 질병, 장애 또는 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 고려한다. 면역-관련 질병, 장애 및 질환의 예는 하기에 기술된다.
전체적으로 또는 부분적으로, 아르기나아제 활성의 조절에 의해 치료되거나 예방될 수 있는 다른 질병, 장애 및 질환은 본 발명의 아르기나아제 억제제 화합물에 대한 후보 적응증이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 추가 제제와 함께 본원에 기술된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다. 하나 이상의 추가 제제는 별개의 작용 메커니즘을 통해 기능할 수 있다. 일부 구체예에서, 이러한 제제는 방사선(예를 들어, 국소 방사선 요법 또는 전신 방사선 요법) 및/또는 비-약리학적 특성의 다른 치료 방식을 포함한다. 병용 요법이 사용될 때, 본원에 기술된 화합물(들) 및 하나의 추가 제제(들)는 단일 조성물 또는 다중 조성물의 형태로 존재할 수 있으며, 치료 방식은 동시에, 순차적으로, 또는 일부 다른 요법을 통해 투여될 수 있다. 일 예로서, 본 발명은 방사선 시기 이후에 화학치료 시기로 이어지는 치료 요법을 고려한다. 병용 요법은 첨가 또는 상승 효과를 가질 수 있다. 병용 요법의 다른 이점은 하기에 기술된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 면역 관문 억제제와 함께 본원에 기술된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다. 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시키는 면역 관문의 차단은 인간 암 치료에서 유망한 접근법인 것으로 나타났다. 일부가 다양한 타입의 종양 세포에서 선택적으로 상향 조절되는, 차단을 위한 후보물질인 면역 관문(리간드 및 수용체)의 예는 PD1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠기); CTLA4(세포독성 T-림프구 결합 항원 4); TIM3(T-세포 막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 킬러 억제성 수용체를 포함한다. 면역 관문 억제제, 및 이와의 병용 요법은 본원에서 달리 상세하게 논의된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 화학치료제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 그러한 제제는 비제한적으로 알킬화제(예를 들어, 질소 머스타드, 예를 들어, 클로르암부실, 사이클로포스파미드, 이소파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라실 머스타드; 아지리딘, 예를 들어, 티오테파; 메탄설포네이트 에스테르, 예를 들어, 부술판; 뉴클레오시드 유사체(예를 들어, 겜시타빈); 니트로소 우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 로무스틴, 및 스트렙토조신; 토포아이소머라제 1 억제제(예를 들어, 이리노테칸); 백금 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 생체환원성 알킬화제, 예를 들어, 미토마이신, 프로카르바진, 다카르바진 및 알트레타민); 안트라사이클린-기반 요법(예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신 및 이다루비신); DNA 가닥-파괴제(예를 들어, 블레오마이신); 토포아이소머라제 II 억제제(예를 들어, 암사크린, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 미톡산트론, 독소루비신, 에토포시드, 및 테니포시드); DNA 작은 고랑 결합제(예를 들어, 플리카미딘); 대사길항제(예를 들어, 폴레이트 길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 트리메트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예를 들어, 플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, CB3717, 아자시티딘, 시타라빈, 및 플록수리딘; 퓨린 길항제, 예를 들어, 메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 플루다라빈, 펜토스타틴; 아스파르기나제; 및 리보뉴클레오티드 환원효소 억제제, 예를 들어, 하이드록시우레아); 튜불린 상호작용제(예를 들어, 빈크리스틴, 에스트라무스틴, 빈블라스틴, 도세탁솔, 에포틸론 유도체, 및 파클리탁셀); 호르몬제(예를 들어, 에스트로겐; 컨쥬게이션된 에스트로겐; 에티닐 에스트라디올; 디에틸스틸베스테롤; 클로르트리아니센; 이덴스트롤; 프로게스틴, 예를 들어, 하이드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 및 메게스트롤; 및 안드로겐, 예를 들어, 테스토스테론, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 및 메틸테스토스테론); 아드레날 코르티코스테로이드(예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손, 메탈프레드니솔론; 및 프레드니솔론); 황체형성 호르몬 방출제 또는 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제(예를 들어, 루프롤리드 아세테이트 및 고세렐린 아세테이트); 및 항호르몬 항원(예를 들어, 타목시펜, 항안드로겐 제제, 예를 들어, 플루타미드; 및 항아드레날린 제제, 예를 들어, 미토탄 및 아미노글루테티미드)을 포함한다. 본 발명은 또한 당 분야에 공지된 다른 제제(예를 들어, 비소 트리옥사이드) 및 향후 개발될 다른 화학치료제와 함께 아르기네아제 억제제의 사용을 고려한다.
암을 치료하는 방법에 관한 일부 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 조합된 치료적 유효량의 본원에 기술된 아르기나아제 억제제의 투여는 어느 한 쪽만을 투여함으로써 관찰된 암 생존율보다 높은 암 생존을을 발생시킨다. 암을 치료하는 방법에 관한 추가 구체예에서, 적어도 하나의 화학치료제와 조합된 치료적 유효량의 본원에 기술된 아르기나아제 억제제의 투여는 한 제제만의 투여에 의해 관찰된 종양 크기 또는 종양 성장의 감소보다 더 큰 종양 크기 감소 또는 느린 종양 성장을 발생시킨다.
추가 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 신호 변환 억제제(STI)를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 STI는 bcr/abl 키나제 억제제, 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, her-2/neu 수용체 억제제, 및 파르네실 트랜스퍼라제 억제제(FTI)로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 STI 제제는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 화학치료제 및/또는 방사선 요법과 함께 아르기나아제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 종양 세포의 거부반응을 증가시키는 방법을 고려하고, 여기서 종양 세포의 결과적인 거부반응은 아르기나아제 억제제, 화학치료제 또는 방사선 요법 중 어느 하나를 단독으로 투여함으로써 얻어진 것보다 더 크다.
추가 구체예에서, 본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제 및 아르기나아제 억제제 이외의 적어도 하나의 면역조절제를 투여하는 것을 포함하는 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 적어도 하나의 면역조절제는 CD4OL, B7, B7RP1, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 4-IBB 리간드, 수지상 세포 암 백신, IL2, IL12, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFN-a/-13, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 항-IL-10, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제, 및 아데노신 2 수용체 길항제로 구성된 군으로부터 선택된다. 다른 후보 면역조절제는 본원의 다른 곳에 개시되어 있다.
본 발명은 대상체에 치료적 유효량의 본원에 기술된 적어도 하나의 아르기나아제 억제제 및 치료적 유효량의 항감염제(들)를 투여하는 것을 포함하는 대상체(예를 들어, 인간)에서 감염성 장애(예를 들어, 바이러스 감염)를 치료 또는 예방하는 방법을 포함하는 구체예를 고려한다.
본 발명의 일부 구체예에서, 추가 치료제는, 예를 들어, 과립구-대식세포 집락 자극 인자(GM-CSF) 또는 flt3-리간드를 포함하는 사이토카인이다. 본 발명은 또한 비제한적으로 C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), 사이토메갈로바이러스(CMV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 포함하는 바이러스 감염(예를 들어, 만성 바이러스 감염)을 치료 또는 예방하는 방법을 고려한다. 감염을 치료하기 위한 본원에 기술된 화합물의 용도(단독으로 또는 병용 요법의 구성요소로서)는 이후에 더 논의된다.
추가 구체예에서, 감염성 장애의 치료는 치료적 유효량의 본 발명의 아르기나아제 억제제의 투여와 함께 백신의 공동-투여를 통해 달성된다. 일부 구체예에서, 백신은, 예를 들어, 항-HIV 백신을 포함하는, 항-바이러스 백신이다. 다른 구체예에서, 백신은 결핵 또는 말라리아에 대해 효과적이다. 또 다른 구체예에서, 백신은 종양 백신(예를 들어, 흑색종에 대해 효과적인 백신)이며; 종양 백신은 과립구-대식세포 자극 인자(GM-CSF)를 발현하도록 트랜스펙션된 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주를 포함하여, 유전적으로 변형된 종양 세포 또는 유전적으로 변형된 세포주를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 백신은 하나 이상의 면역원성 펩티드 및/또는 수지상 세포를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하나 이상의 항균제와 조합된 본원에 기술된 화합물을 사용하는 방법을 고려한다.
아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제를 투여함으로써 감염의 치료에 관한 특정 구체예에서, 아르기나아제 억제제 및 추가 치료제 둘 모두를 투여한 후 관찰된 감염의 증상은 어느 한 쪽만을 투여한 후 관찰된 감염의 동일한 증상에 비해 개선된다. 일부 구체예에서, 관찰된 감염의 증상은 바이러스 부하 감소, CD4+ T 세포 수의 증가, 기회 감염의 감소, 생존 시간의 증가, 만성 감염의 박멸, 또는 이들의 조합일 수 있다.
해당사항 없음
발명의 상세한 설명
본 발명을 추가로 기술하기 전에, 본 발명은 본원에 기술된 특정 구체예들로 한정되지 않는 것이 이해되어야 하고, 또한, 본원에서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하는 것이 목적이고, 한정하려는 의도는 없음이 이해되어야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우에, 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이에 있는 하한 단위의 1/10까지의 각 개재된 값 및 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급되거나 개재된 값은 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 언급된 범위 내에서 특별히 배제된 임의의 한계에 따라, 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있고, 또한 본 발명 내에 포함된다. 언급된 범위가 한계들 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계들 중 어느 하나 또는 둘 모두를 배제시킨 범위가 또한 본 발명에 포함된다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 달리 명시하지 않는 한, 복수의 지시대상을 포함한다. 청구범위가 임의의 선택적 요소를 배제하도록 작성될 수 있다는 것이 또한 주목된다. 이와 같이, 상기 진술은 청구범위 요소의 설명과 관련하여 "오로지," "단지" 등과 같은 배타적 용어의 사용, 또는 "부정적" 제한의 사용에 대한 선행 근거의 역할을 하도록 의도된다.
본원에서 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일 이전의 이들의 개시내용에 대해서만 제공된다. 또한, 제공된 공개 일자는 실제 공개 일자와는 상이할 수 있고, 이는 독립적으로 확증되어야 할 수 있다.
개괄
본원에는, 예를 들어, 아르기나아제의 억제를 위한 화합물 및 조성물, 및 이를 포함하는 약제 조성물이 제공된다. 또한, 본원에는, 예를 들어, 아르기나아제의 억제에 의해 매개된 질병, 장애 또는 질환, 또는 이의 증상을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다.
정의
달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 아래에 기술되는 의미를 갖는 것으로 의도된다. 다른 용어들은 명세서 전반에 걸쳐 다른 곳에서 정의된다.
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 명시된 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다(즉, C1-8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함). 알킬은 임의의 수의 탄소, 예를 들어, C1-2, C1-3, C1-4, C1-5, C1-6, C1-7, C1-8, C1-9, C1-10, C2-3, C2-4, C2-5, C2-6, C3-4, C3-5, C3-6, C4-5, C4-6 및 C5-6을 포함할 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 2차-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
용어 "알킬렌"은 지시된 탄소 원자의 수를 갖고 적어도 2개의 다른 기를 연결시킨, 즉 2가 탄화수소 라디칼인 직쇄 또는 분지쇄 포화된 지방족 라디칼을 의미한다. 알킬렌에 연결된 2개의 모이어티는 알킬렌 기의 동일한 원자 또는 상이한 원자에 연결될 수 있다. 예를 들어, 직쇄 알킬렌은 -(CH2)n-의 2가 라디칼일 수 있고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다. 대표적인 알킬렌 기는 비제한적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, 2차-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함한다. 본 출원에서 종종 X1 또는 X2 기로서 지칭되는 알킬렌은 치환되거나 비치환될 수 있다. X1 또는 X2를 포함하는 기가 선택적으로 치환될 때, 선택적인 치환은 모이어티의 알킬렌 부분에 있을 수 있는 것으로 이해된다.
본원에 도시된 임의의 화학적 구조에서 단일, 이중 또는 삼중 결합을 교차하는, 본원에서 사용되는 물결선 " "은 분자의 나머지에 단일, 이중, 또는 삼중 결합의 부착점을 나타낸다. 추가로, 고리(예를 들어, 페닐 고리)의 중심으로 연장되는 결합은 임의의 이용 가능한 고리 정점에서의 부착을 나타내고자 한다. 당업자는 고리에 부착되는 것으로 도시된 다수의 치환기가 안정한 화합물을 제공하고 그렇지 않으면 입체적으로 양립 가능한 고리 정점을 점유할 것임을 이해할 것이다. 2가 성분의 경우, 표시(representation)는 양쪽 배향(정방향 또는 역방향)을 포함하고자 한다. 예를 들어, 기 "-C(O)NH-"는 양쪽 배향의 결합을 포함하는 것을 의미하고: -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-, 및 유사하게, "-O-CH2CH2-"는 -O-CH2CH2- 및 -CH2CH2-O- 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 불소, 염소, 브롬, 또는 요오드 원자를 의미한다. 추가로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 용어 "C1-4 할로알킬"은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필, 등을 포함하는 것을 의미한다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 함께 융합되거나 공유적으로 결합되는 단일 고리 또는 다수의 고리(최대 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화된, 통상적으로, 방향족 탄화수소 기를 의미한다. 아릴 기의 비-제한적인 예는 페닐, 나프틸, 및 바이페닐을 포함한다.
상기 용어(예를 들어, "알킬," 및 "아릴")는 일부 구체예에서, 선택적으로 치환될 것이다. 각 타입의 라디칼에 대한 선택된 치환기는 하기에 제공된다.
알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알케닐, 및 알키닐로서 지칭되는 기들을 포함함)에 대한 선택적 치환기는 하기로부터 선택되는 다양한 기일 수 있다: 0 내지 (2m'+1)개 범위의 개수의 할로겐, -OR', -NR'R", -SR', -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -CN(시아노), -NO2, 아릴, 아릴옥시, 옥소, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬, 여기서 m'는 그러한 라디칼에서 탄소 원자의 총 수이다. R', R" 및 R"'는 각각 독립적으로 수소, 비치환된 C1-8 알킬, 비치환된 아릴, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴, C1-8 알콕시 또는 C1-8 티오알콕시 기, 또는 비치환된 아릴-C1-4 알킬 기를 지칭한다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소 원자와 조합되어 3원, 4원, 5원, 6원, 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리디닐 및 4-모르폴리닐을 포함하는 것을 의미한다.
유사하게, 아릴 기에 대한 선택적 치환기는 다양하며 일반적으로 하기로부터 선택된다: 0 내지 방향족 고리 시스템 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 개수의 -할로겐, -OR', -OC(O)R', -NR'R", -SR', -R', -CN, -NO2, -CO2R', -CONR'R", -C(O)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR"C(O)2R', -NR'-C(O)NR"R"', -NH-C(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NH-C(NH2)=NR', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NR'S(O)2R", -N3, 퍼플루오로(C1-C4)알콕시, 및 퍼플루오로(C1-C4)알킬; 여기서 R', R" 및 R"'는 독립적으로 수소, C1-8 알킬, C1-8 할로알킬, C3-6 사이클로알킬, C2-8 알케닐 및 C2-8 알키닐로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기는 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬렌 테더에 의해 고리 원자에 부착된 상기 아릴 치환기 각각을 포함한다.
아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CH2)q-U-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로, -NH-, -O-, -CH2- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 2의 정수이다. 대안적으로 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CRfRg)r-B-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CH2-, -O-, -NH-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 3의 정수이고, Rf 및 Rg는 각각 독립적으로 H 또는 할로겐이다. 이렇게 형성된 신규한 고리의 단일 결합들 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환기들 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CH2)s-X-(CH2)t-의 치환기로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 t는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -S(O)2NR'-이다. -NR'- 및 -S(O)2NR'-에서 치환기 R'는 수소 또는 비치환된 C1-6 알킬로부터 선택된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S) 및 규소(Si)를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본원에 기술된 화합물에서 발견된 특정 치환기에 따라, 비교적 무독성 산 또는 염기로 제조된 활성 화합물의 염을 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 때, 염기 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 충분한 양의 요망되는 염기와 중성 형태의 그러한 화합물을 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 무기 염기로부터 유래된 염의 예는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 페릭, 페로스, 리튬, 마그네슘, 망가닉(manganic), 망가노스(manganous), 포타슘, 소듐, 아연 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 유기 염기로부터 유래된 염은 치환된 아민, 사이클릭 아민, 자연-발생 아민 등을 포함하는 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예를 들어, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등을 포함한다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 때, 산 부가염은 순수한 상태 또는 적합한 불활성 용매에서, 중성 형태의 그러한 화합물을 충분한 양의 요망되는 산과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 일수소탄산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 황산, 일수소황산, 요오드화수소산, 또는 아인산 등과 같은 무기산으로부터 유래된 염 뿐만 아니라, 비교적 무독성 유기산, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등으로부터 유래된 염을 포함한다. 또한, 아미노산, 예를 들어, 아르기네이트 등의 염, 및 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등과 같은 유기산의 염이 포함된다(예를 들어, Berge, S.M., 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19 참조). 본 발명의 특수한 특정 화합물은 화합물이 염기 또는 산 부가염 중 어느 하나로 전환될 수 있게 하는 염기성 및 산성 작용기 둘 모두를 함유한다.
중성 형태의 화합물은 염을 염기 또는 산과 접촉시키고 모 화합물을 통상적인 방식으로 분리시킴으로써 재생될 수 있다. 모 형태의 화합물은 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 성질에 있어서 다양한 염 형태와 상이하지만, 그 외에는, 상기 염은 본 발명의 목적을 위하여 모 형태의 화합물과 동등하다. 염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다. 프로드러그는 본원의 다른 곳에서 더 상세하게 기술된다.
염 형태에 추가하여, 본 발명은 프로드러그 형태의 화합물을 제공한다. 본원에 기술된 화합물의 프로드러그는 생리학적 조건 하에 쉽게 화학적 변화를 겪어 본 발명의 화합물을 제공하는 화합물이다. 추가로, 프로드러그는 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들어, 프로드러그는 적합한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피 패치 저장소에 배치될 때 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비용매화된 형태 뿐만 아니라 수화된 형태를 포함하는 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동등하고 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본 발명의 특정 화합물은 다수의 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 고려된 사용에 대해 동등하고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 중심) 또는 이중 결합을 지니며; 라세메이트, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 위치 이성질체 및 개별 이성질체(예를 들어, 분리된 거울상이성질체) 모두는 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 입체화학적 묘사가 도시될 때, 이성질체들 중 하나가 존재하고 다른 이성질체가 실질적으로 존재하지 않는 화합물을 지칭하는 것을 의미한다. 다른 이성질체가 '실질적으로 존재하지 않는다'는 것은 적어도 80/20 비율, 더욱 바람직하게 90/10, 또는 95/5 또는 그 초과 비율의 2개의 이성질체를 지시한다. 일부 구체예에서, 이성질체들 중 하나는 적어도 99%의 양으로 존재할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 원자들 중 하나 이상에서 비자연 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 비자연 비율의 동위원소는 자연에서 발견되는 양 내지 100%의 해당 원자로 구성된 양의 범위로서 정의될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 이를 테면, 삼중수소(3H), 요오드-125(125I) 또는 탄소-14(14C), 또는 비-방사성 동위원소, 예를 들어, 중수소(2H) 또는 탄소-13(13C)을 혼입할 수 있다. 그러한 동위원소 변형은 본 출원 내의 다른 곳에 기술된 것들에 추가적인 유용성을 제공할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 진단 및/또는 영상화 시약, 또는 세포독성/방사선독성 치료제와 같은 것을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 추가적인 유용성을 발견할 수 있다. 추가로, 본 발명의 화합물의 동위원소 변이체는 치료 동안 향상된 안전성, 관용성 또는 효능에 기여할 수 있는 변형된 약동학적 및 약역학적 특징을 가질 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형은 방사성이든 아니든 간에, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
용어 "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되며, 인간 또는 비-인간 동물(예를 들어, 포유동물)을 지칭한다.
용어 "투여", "투여하다" 등은, 예를 들어, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용되는 경우, 상기 대상체, 세포, 기관, 또는 생물학적 유체에 대한, 예를 들어, 아르기나아제의 억제제, 이를 포함하는 약제 조성물, 또는 진단제의 접촉을 지칭한다. 세포의 맥락에서, 투여는 상기 세포에 대한 시약의 접촉(예를 들어, 시험관내 또는 생체외) 뿐만 아니라, 상기 유체가 세포와 접촉하는 경우, 유체에 대한 시약의 접촉을 포함한다.
용어 "치료하다", "치료하는", "치료" 등은 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환의 근본적인 원인 중 적어도 하나, 또는 대상체를 괴롭히는 질병, 장애, 또는 질환과 연관된 증상 중 적어도 하나를 일시적으로 또는 영구적으로 제거, 감소, 억제, 완화 또는 개선시키기 위해, 상기 질병, 장애, 또는 질환, 또는 이의 증상이 진단, 관찰(기타 등등)된 후에 개시된 실행 과정(예를 들어, 아르기나아제의 억제제 또는 이를 포함하는 약제 조성물의 투여)을 지칭한다, 따라서, 치료는 활성 질병을 억제(예를 들어, 질병, 장애 또는 질환 또는 이들과 연관된 임상적 증상의 발병 또는 추가 발병 억제)하는 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료가 필요한"은 대상체가 치료를 필요로 하거나 치료로 인해 이익을 억을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
용어 "예방하다", "예방하는", "예방" 등은 (예를 들어, 질병, 장애, 질환 또는 이의 증상의 개시 전에) 대상체의 질병, 장애, 질환 등의 발생 위험을 일시적으로 또는 영구적으로 예방, 저해, 억제 또는 감소시키거나(예를 들어, 임상적 증상의 부재에 의해 결정됨) 일반적으로 특정 질병, 장애, 또는 질환을 갖는 성향이 있는 대상체에 관해, 이의 발병을 지연시키는 방식으로 개시된 실행 과정(예를 들어, 아르기나아제의 억제제 또는 이를 포함하는 약제 조성물의 투여)을 지칭한다. 특정 경우에, 상기 용어는 또한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 늦추거나 유해하거나 달리 바람직하지 않은 상태로의 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "예방이 필요한"은 대상체가 예방적 조치를 필요로 하거나 예방적 조치로 인해 이익을 억을 것이라는 의사 또는 다른 간병인이 내린 판단을 지칭한다. 이 판단은 의사 또는 간병인의 전문 지식의 영역에 있는 다양한 요인에 기반하여 이루어진다.
어구 "치료적 유효량"은 대상체에 투여시 질병, 장애 또는 질환의 임의의 증상, 양태, 또는 특성에 대한 임의의 검출 가능한 긍정적인 효과를 가질 수 있는 양으로, 단독으로 또는 약제 조성물의 일부로서 및 단일 용량으로 또는 일련의 용량의 일부로서, 제제의 대상체로의 투여를 지칭한다. 치료적 유효량은 적절한 생리학적 효과를 측정함으로써 확인될 수 있고, 투여 요법 및 대상체 상태의 진단적 분석 등과 관련하여 조정될 수 있다. 예로서, 투여 후 특정 시간에 아르기나아제 억제제(또는, 예를 들어, 이의 대사산물)의 혈청 수준의 측정은 치료적 유효량이 사용되었는지 여부를 나타낼 수 있다.
어구 "변화를 일으키기에 충분한 양으로"는 특정 요법의 투여 전(예를 들어, 기준선 수준) 및 후에 측정된 지표의 수준 간에 검출 가능한 차이가 있음을 의미한다. 지표는 임의의 객관적 파라미터(예를 들어, 혈청 농도) 또는 주관적 파라미터(예를 들어, 대상체의 행복감)를 포함한다.
용어 "소분자"는 약 10 kDa 미만, 약 2 kDa 미만, 또는 약 1 kDa 미만의 분자량을 갖는 화학적 화합물을 지칭한다. 소분자는 무기 분자, 유기 분자, 무기 성분을 함유하는 유기 분자, 방사성 원자를 포함하는 분자 및 합성 분자를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 치료학적으로, 소분자는 세포에 더 잘 침투하고, 분해에 덜 민감하며, 큰 분자보다 면역 반응을 덜 유도할 수 있다.
용어 "리간드"는, 예를 들어, 수용체의 효능제 또는 길항제로서 작용할 수 있는 펩티드, 폴리펩티드, 막-회합된 또는 막-결합된 분자, 또는 이들의 복합체를 지칭한다. "리간드"는 자연 및 합성 리간드, 예를 들어, 사이토카인, 사이토카인 변이체, 유사체, 뮤테인, 및 항체로부터 유래된 결합 조성물 뿐만 아니라 소분자를 포함한다. 상기 용어는 또한 효능제나 길항제가 아니지만, 이의 생물학적 성질, 예를 들어, 신호전달 또는 부착에 현저한 영향을 주지 않으며 수용체에 결합할 수 있는 제제를 포함한다. 또한, 상기 용어는, 예를 들어, 화학적 또는 재조합 방법에 의해 막-결합된 리간드의 가용성 형태로 변경된 막-결합된 리간드를 포함한다. 리간드 또는 수용체는 전적으로 세포 내에 있을 수 있고, 다시 말해, 이것은 시토솔, 핵, 또는 일부 다른 세포내 구획에 존재할 수 있다. 리간드 및 수용체의 복합체는 "리간드-수용체 복합체"라고 명명된다.
용어 "억제제" 및 "길항제", 또는 "활성화제" 및 "효능제"는, 예를 들어, 이를 테면, 리간드, 수용체, 보조인자, 유전자, 세포, 조직, 또는 기관의 활성화를 위한 억제성 또는 활성화 분자를 각각 지칭한다. 억제제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 감소, 차단, 방지, 활성화 지연, 불활성화, 탈감작화, 또는 하향-조절하는 분자이다. 활성화제는, 예를 들어, 유전자, 단백질, 리간드, 수용체, 또는 세포를 증가, 활성화, 촉진, 활성화 증진, 감작화, 또는 상향-조절하는 분자이다. 억제제는 또한 구성적 활성을 감소, 차단, 또는 불활성화시키는 분자로서 정의될 수 있다. "효능제"는 표적과 상호작용하여 표적의 활성화 증가를 일으키거나 촉진시키는 분자이다. "길항제"는 효능제의 작용(들)에 반대하는 분자이다. 길항제는 효능제의 활성을 방지, 감소, 억제, 또는 중화시키고, 길항제는 또한 확인된 효능제가 없는 경우에도 표적 수용체와 같이 표적의 구성적 활성을 방지, 억제, 또는 감소시킬 수 있다.
용어 "조절하다", "조절" 등은 아르기나아제의 기능 또는 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 증가 또는 감소시키는 분자(예를 들어, 활성화제 또는 억제제)의 능력을 지칭한다. 조절제는 단독으로 작용할 수 있거나, 이는 보조인자, 예를 들어, 단백질, 금속 이온, 또는 소분자를 사용할 수 있다. 조절제의 예는 소분자 화합물 또는 다른 생물유기 분자를 포함한다. 소분자 화합물의 다수의 라이브러리(예를 들어, 조합 라이브러리)는 상업적으로 입수 가능하고 조절제를 식별하기 위한 출발점으로서의 역할을 할 수 있다. 당업자는 하나 이상의 검정(예를 들어, 생화학적 또는 세포-기반 검정)을 개발할 수 있고, 여기서 상기 화합물 라이브러리는 요망되는 성질을 갖는 하나 이상의 화합물을 식별하기 위해 스크리닝될 수 있으며; 이후에, 숙련된 의학 화학자는, 예를 들어, 이의 유사체 및 유도체를 합성하고 평가함으로써 그러한 하나 이상의 화합물을 최적화할 수 있다. 합성 및/또는 분자 모델링 연구가 또한 활성화제의 확인에 사용될 수 있다.
분자의 "활성"은 리간드 또는 수용체에 대한 분자의 결합; 촉매 활성; 유전자 발현 또는 세포 신호전달, 분화, 또는 성숙을 자극하는 능력; 항원 활성; 다른 분자의 활성의 조절; 및 기타 등등을 설명하거나 지칭할 수 있다. 용어 "증식 활성"은, 예를 들어, 정상적인 세포 분열 뿐만 아니라 암, 종양, 이형성증, 세포 형질전환, 전이, 및 혈관신생을 촉진하거나, 이에 필요하거나, 또는 구체적으로 관련된 활성을 포함한다.
본원에서 사용되는 "유사한", "유사한 활성", "~와 유사한 활성", "유사한 효과", "~와 유사한 효과" 등은 정량적 및/또는 정성적으로 검토될 수 있는 상대적인 용어이다. 용어의 의미는 종종 사용되는 문맥에 따라 달라진다. 예로서, 둘 모두가 수용체를 활성화시키는 2개의 제제는 정성적 관점에서 유사한 효과를 갖는 것으로 볼 수 있지만, 한 제제가 당 분야에서 허용되는 검정(예를 들어, 용량-반응 검정) 또는 당 분야에서 허용되는 동물 모델에서 측정시 다른 제제의 활성의 20%만을 달성한다면, 2개의 제제는 정량적 관점에서 유사한 효과가 결여된 것으로 볼 수 있다. 한 결과를 다른 결과(예를 들어, 참조 표준에 대한 한 결과)와 비교할 때, "유사한"이란 종종(항상은 아님) 한 결과가 참조 표준으로부터 35% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 7% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 또는 1% 미만만큼 벗어나는 것을 의미한다. 특정 구체예에서, 한 결과가 참조 표준으로부터 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만만큼 벗어나는 경우, 이것은 참조 표준과 유사한 것이다. 예로서, 비제한적으로, 활성 또는 효과는 효능, 안정성, 용해도, 또는 면역원성을 지칭할 수 있다.
"실질적으로 순수한"이란 성분이 조성물의 총 함량의 약 50% 초과, 및 전형적으로 총 폴리펩티드 함량의 약 60% 초과를 구성하는 것을 나타낸다. 보다 전형적으로, "실질적으로 순수한"이란 총 조성물의 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 이상이 관심 성분인 것을 지칭한다. 일부 경우에, 폴리펩티드는 조성물의 총 함량의 약 90% 초과, 또는 약 95% 초과를 구성할 것이다.
리간드/수용체, 항체/항원, 또는 다른 결합 쌍을 언급할 때, 용어 "특이적으로 결합하다" 또는 "선택적으로 결합하다"는 단백질 및 다른 생물학적 물질의 이종성 집단에서 단백질의 존재에 결정적인 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 조건 하에, 명시된 리간드는 특정 수용체에 결합하고 샘플에 존재하는 다른 단백질에 유의한 양으로 결합하지 않는다. 고려된 방법의 항체, 또는 항체의 항원-결합 부위로부터 유래된 결합 조성물은 임의의 다른 항체, 또는 그로부터 유래된 결합 조성물의 친화도보다 적어도 2배, 적어도 10배, 적어도 20배, 또는 적어도 100배 더 큰 친화도로 이의 항원, 또는 이의 변이체 또는 뮤테인에 결합한다. 특정 구체예에서, 상기 항체는, 예를 들어, Scatchard 분석(Munsen, et al. 1980 Analyt. Biochem. 107:220-239)에 의해 측정시, 약 109 리터/mol보다 큰 친화도를 가질 것이다.
예를 들어, 세포, 조직, 기관, 또는 유기체의 "반응"이라는 용어는 농도, 밀도, 부착, 또는 생물학적 구획 내에서 이동, 유전자 발현 속도, 또는 분화 상태와 같은 생화학적 또는 생리학적 거동의 변화를 포함하고, 이 때 상기 변화는 활성화, 자극, 또는 처리와 관련되거나, 유전적 프로그래밍과 같은 내부 메커니즘과 관련된다. 특정 맥락에서, 용어 "활성화", "자극" 등은 내부 메커니즘 뿐만 아니라 외부 또는 환경 요인에 의해 조절되는 세포 활성화를 지칭하는 반면; 용어 "억제", "하향-조절" 등은 반대되는 효과를 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 용어 "폴리펩티드," "펩티드", 및 "단백질"은 임의의 길이의 아미노산의 중합 형태를 지칭하며, 이는 유전적으로 코딩되고 유전적으로 코딩되지 않은 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형되거나 유도체화된 아미노산, 및 변형된 폴리펩티드 백본을 갖는 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 용어는 이종성 아미노산 서열을 갖는 융합 단백질, 이종성 및 동종성 리더 서열을 갖고, N-말단 메티오닌 잔기가 있거나 없는 융합 단백질; 면역학적으로 태깅된 단백질 등을 비제한적으로 포함하는 융합 단백질을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "변이체" 및 "동족체"는 참조 아미노산 또는 핵산 서열과 각각 유사한 아미노산 또는 DNA 서열을 지칭하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어는 자연-발생 변이체 및 비-자연 발생 변이체를 포함한다. 자연-발생 변이체는 동족체(한 종에서 다른 종으로, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 각각 상이한 폴리펩티드 및 핵산), 및 대립유전자 변이체(종 내의 한 개체에서 다른 개체로, 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열이 각각 상이한 폴리펩티드 및 핵산)를 포함한다. 따라서, 변이체 및 동족체는 자연 발생 DNA 서열 및 이에 의해 인코딩된 단백질 및 이들의 아이소형 뿐만 아니라 단백질 또는 유전자의 스플라이스 변이체를 포함한다. 상기 용어는 또한 자연-발생 DNA 서열과 하나 이상의 염기가 다르지만 유전자 코드의 축퇴성으로 인해 자연-발생 단백질에 상응하는 아미노산 서열로 여전히 번역되는 핵산 서열을 포함한다. 비-자연-발생 변이체 및 동족체는 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열에 각각 변화를 포함하는 폴리펩티드 및 핵산을 포함하고, 이 때 서열의 변화는 인위적으로 도입되고(예를 들어, 뮤테인); 예를 들어, 상기 변화는 실험실에서 인간의 개입("인간의 손")에 의해 발생한다. 따라서, 비-자연 발생 변이체 및 동족체는 또한 하나 이상의 보존적 치환 및/또는 태그 및/또는 컨쥬게이트에 의해 자연-발생 서열과 상이해진 것들을 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "뮤테인"은 광범위하게 돌연변이된 재조합 단백질을 지칭한다. 이들 단백질은 일반적으로 단일 또는 다중 아미노산 치환을 지니고 종종 부위-지정 또는 무작위 돌연변이유발을 겪은 클로닝된 유전자로부터 유래되거나, 전적으로 합성 유전자로부터 유래된다.
용어 "DNA", "핵산", "핵산 분자", "폴리뉴클레오티드" 등은 본원에서 상호교환적으로 사용되고 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합 형태, 또는 이의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드의 비제한적인 예는 선형 및 환형 핵산, 메신저 RNA(mRNA), 상보적 DNA(cDNA), 재조합 폴리뉴클레오티드, 벡터, 프로브, 프라이머 등을 포함한다.
아르기나아제 및 이의 억제
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 이들의 활성에 영향을 미치는 화합물의 근본적인 메커니즘에 대한 정확한 이해는 본 발명을 실시하는데 필요하지 않으며, 화합물(또는 이의 서브세트)은 아르기나아제를 억제하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물이 일반적으로 본원에서 아르기나아제 억제제로 지칭되지만, 용어 "아르기나아제 억제제"가 아르기나아제의 억제를 통해 개별적으로 작용하지만 또한 추가적인 메커니즘을 통해 작용하는 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
바람직한 특성을 갖는 아르기나아제 억제제의 식별
본 발명은 부분적으로 치료적 관련성이 있는 적어도 하나의 성질 또는 특성을 갖는 아르기나아제의 억제제의 확인에 관한 것이다. 후보 억제제는, 예를 들어, 당 분야에서 허용되는 검정 또는 모델을 사용하여 확인될 수 있고, 그 예가 본원에 기술된다.
확인 후, 후보 억제제는 억제제의 특성(예를 들어, 약동학적 파라미터, 용해도 또는 안정성을 결정하는 수단)에 관한 데이터를 제공하는 기술을 사용하여 추가로 평가될 수 있다. 참조 표준(현재 억제제의 "동급 최강(best-of-class)"일 수 있음)에 대한 후보 억제제의 비교는 그러한 후보의 잠재적 실행 가능성을 나타낸다
본 발명의 화합물
본원에는 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물이 제공된다:
상기 식에서,
X는 CH2, NH 또는 O이며;
R1은 H, -Xa-NH2, -C(O)-Xa-NH2 및 -Rc로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서,
Xa는 비치환되거나 1 또는 2개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬렌이며;
각 Ra는 독립적으로 C1-6 알킬 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-6 알킬은 비치환되거나 하이드록실, 메톡시, 아미노, 티올, -CO2H, -CONH2, 및 -NHCONH2로 치환되며; 아릴은 페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, 및 인돌로 이루어진 군으로부터 선택되며;
Rc는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 C1-6 알킬이거나;
R1은 천연 아미노산이며;
각 R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R2 기는 각각이 부착된 원자와 결합되어 5원 내지 8원 모노- 또는 바이사이클릭 고리를 형성하며, 이는 비치환되거나 할로겐, 하이드록실, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
화학식 (I)의 일부 구체예에서,
X는 CH2, NH 또는 O이며;
R1은 H, -Xa-NH2 및 -C(O)-Xa-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며; 여기서, Xa는 비치환되거나 1 또는 2개의 Ra로 치환된 C1-4 알킬렌이며;
각 Ra는 독립적으로 C1-6 알킬 및 아릴(C1-4 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서, C1-6 알킬은 비치환되거나, 하이드록실, 메톡시, 아미노, 티올, -CO2H, -CONH2, 및 -NHCONH2로 치환되며; 아릴은 페닐, 하이드록시페닐, 메톡시페닐, 및 인돌로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
R1은 천연 아미노산이며;
각 R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 2개의 R2 기는 각각이 부착된 원자와 결합되어 5원 또는 6원 고리를 형성한다.
구체예들의 하나의 선택된 그룹에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
구체예들의 다른 선택된 그룹에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
구체예들의 다른 선택된 그룹에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
구체예들의 다른 선택된 그룹에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
또 다른 선택된 구체예에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, m은 1, 2, 또는 3이다.
일부 선택된 구체예에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
상기 식에서, R1은 천연 아미노산이다.
또 다른 선택된 구체예에서, 하기 화학식을 갖는 화학식 (I)의 화합물이 제공된다:
일부 선택된 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
일부 선택된 구체예에서, 표 1의 임의의 하나의 화합물이 제공된다.
일부 선택된 구체예에서, 중수소화된 형태의 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 중수소는 수소가 존재할 수 있는 임의의 위치에서 수소에 대해 독립적으로 치환될 수 있다.
합성 방법
일반적으로, 본원에 제공된 화합물은 하기 실시예에 기술된 바와 같은 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
프로드러그 및 약물 전달 및/또는 반감기 연장의 다른 수단
본 발명의 일부 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 프로드러그 형태로 투여된다.
치료 활성의 연장을 달성하기 위해, 약물 분자는 전달용 담체를 활용하도록 공학처리될 수 있다. 그러한 담체는 비공유적 방식으로, 용매-담체 혼합물로 물리화학적으로 제형화된 약물 모이어티에 의해, 또는 약물 모이어티의 작용기 중 하나에 담체 시약의 영구적 공유 부착에 의해 사용된다(일반적으로 WO 20150202317호 참조).
몇 가지 비공유 접근법이 선호된다. 예로서, 비제한적으로, 특정 구체예에서, 중합성 담체 내로의 비공유적 약물 캡슐화를 포함하는 데포 제형이 사용된다. 그러한 제형에서, 약물 분자는 담체 물질과 조합되고 약물 분자가 벌크 담체 내부에 분포되도록 처리된다. 예는 주사용 현탁액으로서 투여되는 미세입자 중합체-약물 응집체(예를 들어, Degradex®Microspheres (Phosphorex, Inc.)); 단일 볼루스 주사로 투여되는 겔로서 제형화된 중합체-약물 분자 응집체(예를 들어, Lupron Depot®(AbbVie Inc.)); 및 담체가 약물을 용해시킬 수 있는 중합성 또는 비중합성 존재물일 수 있는 리포솜 제형(예를 들어, DepoCyt®(Pacira Pharmaceuticals))을 포함한다. 이들 제형에서, 담체가 팽창하거나 물리적으로 손상될 때 약물 분자의 방출이 발생할 수 있다. 다른 경우에, 화학적 분해는 약물이 생물학적 환경으로 확산되는 것을 허용하고; 그러한 화학적 분해 공정은 자가가수분해 또는 효소-촉매화될 수 있다. 다른 제한들 중에서, 비공유 약물 캡슐화는 약물의 제어되지 않은 방출을 막을 필요가 있고, 생물분해에 따른 약물의 방출 메커니즘의 의존성은 환자간 변동성을 유발할 수 있다.
특정 구체예에서, 소분자 및 큰 분자 둘 모두를 포함하는 약물 분자는 영구적인 공유 결합을 통해 담체에 컨쥬게이션된다. 수성 유체에서 낮은 용해도를 나타내는 특정 소분자 치료제는 그 예가 본원의 다른 곳에 기술되어 있는 친수성 중합체와의 컨쥬게이션에 의해 용해될 수 있다. 큰 분자 단백질과 관련하여, 반감기 연장은, 예를 들어, 팔미토일 모이어티를 이용한 영구적 공유 변형에 의해, 그리고 자체가 연장된 반감기를 갖는 또 다른 단백질(예를 들어, Albuferon®)로의 영구적 공유 변형에 의해 달성될 수 있다. 일반적으로, 약물 분자는 담체가 약물에 공유적으로 컨쥬게이션될 때 감소된 생물학적 활성을 나타낸다.
특정 예에서, 비공유 중합체 혼합물을 포함하는 약물 분자 또는 영구 공유 부착과 관련된 한계는 약물을 중합체 담체에 화학적으로 컨쥬게이션시키기 위해 프로드러그 접근법을 사용함으로써 성공적으로 해결될 수 있다. 이와 관련하여, 비활성이거나 약물 모이어티 자체보다 덜 활성인 치료제는 활성 분자 존재물로 예측 가능하게 변형된다. 방출된 약물과 비교하여 프로드러그의 감소된 생물학적 활성은 약물의 느리거나 제어된 방출이 요망되는 경우에 유리하다. 그러한 경우에, 약물의 방출은 시간이 지남에 따라 발생하여, 약물의 반복적이고 빈번한 투여의 필요성을 감소시킨다. 프로드러그 접근법은 또한 약물 모이어티 자체가 위장관에서 흡수되지 않거나 최적 흡수보다 적을 때 유리할 수 있고; 이러한 경우에, 프로드러그는 약물 모이어티의 흡수를 촉진한 다음 얼마 후에 절단된다(예를 들어, 1차 대사를 통해). 생물학적 활성 약물 분자는 전형적으로 담체 모이어티 및 약물 분자의 하이드록시, 아미노 또는 카르복시기 사이에 형성된 일시적 결합에 의해 중합성 담체 모이어티에 연결된다.
상기 기술된 접근법은 몇 가지 한계와 관련이 있다. 프로드러그 활성화는 담체와 약물 분자 사이의 일시적 결합의 효소적 또는 비효소적 절단 또는 둘 모두의 순차적 조합에 의해 발생할 수 있다(예를 들어, 효소적 단계에 이어 비효소적 변형). 효소-비함유 시험관내 환경(예를 들어, 수성 완충액)에서, 에스테르 또는 아미드와 같은 일시적 결합은 가수분해를 겪을 수 있지만, 상응하는 가수분해 속도는 이를 치료적으로 유용한 범위 밖에 있게 할 수 있다. 반면, 생체내 환경에서는, 에스테라제 또는 아미다제가 통상적으로 존재하고, 에스테라제 및 아미다제는 가수분해의 동역학의, 2배에서 엄청난 크기까지의, 상당한 촉매 가속을 유발할 수 있다(예를 들어, Greenwald et al., (1999) J Med Chem 42(18):3857-67 참조).
본원에 기술된 바와 같이, 프로드러그는 i) 생물전구체 및 ii) 담체-연결된 프로드러그으로 분류될 수 있다. 생물전구체는 담체 그룹을 함유하지 않고 작용기의 대사 생성에 의해 활성화된다. 대조적으로, 담체-연결된 프로드러그에서 활성 물질은 생물활성 존재물의 작용기에서 일시적 연결을 통해 담체 모이어티에 컨쥬게이션된다. 바람직한 작용기는 하이드록실 또는 아미노 기이다. 부착 화학 및 가수분해 조건 둘 모두는 사용되는 작용기의 유형에 의존한다. 담체는 생물학적으로 비활성이거나(예를 들어, PEG) 표적화 특성을 가질 수 있다(예를 들어, 항체). 담체-연결된 프로드러그 중 담체 모이어티의 절단은 관심 생물활성 존재물을 생성하고, 생물활성 존재물의 탈보호된 작용기의 특성은 종종 이의 생물활성에 기여한다.
특허 및 과학 문헌은 일시적 결합이 불안정한 에스테르 결합인 많은 거대분자 프로드러그를 기술하고 있다. 이러한 경우에, 생물활성 존재물의 작용기는 하이드록실 기 또는 카르복실산이다(예를 들어 Cheng et al. (2003) Bioconjugate Chem 14:1007-17 참조). 또한, 생물거대분자 및 특정 소분자 약물이 담체를 생물활성 존재물의 아미노 기(들)(예를 들어, 단백질의 N-말단 또는 리신 아미노 기)에 연결시키는 것이 종종 유리하다. 프로드러그의 제조 동안, 아미노 기는 하이드록실 또는 페놀 기에 비해 더 큰 친핵성으로 인해 보다 화학선택적으로 처리될 수 있다. 이것은 비선택적 컨쥬게이션 반응이 광범위한 특성화 또는 정제를 요구하는 요망되지 않는 생성물 혼합물을 발생시켜, 활성 모이어티의 반응 수율 및 치료 효율을 감소시키는 매우 다양한 상이한 반응성 작용기를 함유하는 단백질 및 펩티드에 특히 적절하다.
일반적으로, 아미드 결합은 에스테르 결합에 비해 가수분해에 대해 더욱 안정하고, 아미드 결합의 절단 속도는 담체-연결된 프로드러그에서 치료적 유용성을 얻기에 너무 느릴 수 있다. 결과적으로, 프로드러그 아미드 결합의 절단성을 제어하기 위해 구조적 화학적 성분을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 담체 존재물이나 약물에 의해 제공되지 않는 이러한 추가의 절단-제어 화학 성분은 일반적으로 "링커"로 지칭된다. 프로드러그 링커는 일시적 결합의 가수분해 속도에 큰 영향을 미칠 수 있고, 링커의 화학적 특성의 변화는 종종 특정 성질을 발생시킨다. 표적화된 방출을 위한 특정 효소에 의한 아민-함유 생물학적 활성 모이어티의 프로드러그 활성화는 링커의 구조가 상응하는 내인성 효소에 의해 기질로서 인지되는 구조적 모티프를 표시할 것을 요구한다. 이러한 경우에, 일시적 결합의 절단은 효소에 의해 촉매화되는 1단계 공정에서 발생한다. 예를 들어, 시타라빈의 효소적 방출은 프로테아제 플라스민에 의해 이루어지고, 그 농도는 다양한 종류의 종양 덩어리에서 비교적 높다.
환자간 변동성은 우세한 효소적 절단의 주요 단점이다. 효소 수준은 대상체 간에 현저하게 상이하여, 효소적 절단에 의한 프로드러그 활성화의 생물학적 변화를 발생시킬 수 있다. 효소 수준은 또한 투여 부위에 따라 달라질 수 있다(예를 들어, 피하 주사의 경우, 신체의 특정 영역은 다른 영역보다 더욱 예측 가능한 치료 효과를 생성한다). 또한, 효소-의존성 담체-연결된 프로드러그에 대한 약동학적 특성의 생체내 - 시험관내 상관관계는 확립하기가 어렵다.
약물 모이어티에서 아미노 기에 대한 일시적 결합을 사용하는 다른 담체 프로드러그는 캐스케이드 메커니즘에 기반한다. 캐스케이드 절단은 차폐 기 및 활성화 기의 구조적 조합으로 구성된 링커 화합물에 의해 가능하다. 차폐 기는 에스테르 또는 카르바메이트와 같은 첫 번째 일시적 결합에 의해 활성화 기에 부착된다. 활성화 기는 두 번째 일시적 결합(예를 들어, 카르바메이트)을 통해 약물 분자의 아미노 기에 부착된다. 두 번째 일시적 결합의 가수분해에 대한 안정성 또는 감수성은 차폐 기의 존재 또는 부재에 의존적이다. 차폐 기의 존재 하에, 두 번째 일시적 결합은 매우 안정하고 치료적으로 유용한 동역학으로 약물 분자를 방출할 것 같지 않지만, 반면 차폐 기의 부재 하에 이 결합은 매우 불안정해져서, 약물 모이어티의 신속한 절단 및 방출을 초래한다.
첫 번째 일시적 결합의 절단은 캐스케이드 메커니즘의 속도-제한 단계이다. 첫 번째 단계는 활성화 기의 분자 재배열을 유도할 수 있고(예를 들어, 문헌[Greenwald et al. (1999) J Med Chem 42:3657-67]에 기술된 1,6-제거), 재배열은 두 번째 일시적 결합을 훨씬 더 불안정하게 하여 이의 절단을 유도한다. 이상적으로, 첫 번째 일시적 결합의 절단 속도는 주어진 치료 시나리오에서 약물 분자에 대한 요망되는 방출 속도와 동일하다. 또한, 두 번째 일시적 결합의 절단은 첫 번째 일시적 결합의 절단에 의해 불안정성이 유도된 후에 실질적으로 순간적인 것이 바람직하다.
또 다른 구체예는 트리메틸 록 락톤화(lock lactonization)에 기반한 중합성 아미노-함유 프로드러그를 포함한다(예를 들어, Greenwald et al. (2000) J Med Chem 43(3):457-87 참조). 이 프로드러그 시스템에서, 치환된 o-하이드록시페닐-디메틸프로피온산은 첫 번째 일시적 결합으로서 에스테르, 카르보네이트, 또는 카르바메이트 기에 의해 PEG에 연결되고 두 번째 일시적 결합으로서 아미드 결합에 의해 약물 분자의 아미노 기에 연결된다. 약물 방출에서의 속도-결정 단계는 첫 번째 결합의 효소적 절단이고, 이후 락톤화에 의한 신속한 아미드 절단으로 방향족 락톤 부산물이 방출된다. Greenwald 등이 기술한 프로드러그 시스템의 주요 단점은 일시적 결합의 절단 후 퀴논 메티드 또는 방향족 락톤과 같은 고도로 반응성이고 잠재적으로 독성인 방향족 소분자 부산물의 방출이다. 잠재적으로 독성인 존재물은 약물과 1:1 화학량론으로 방출되고 높은 생체내 농도가 가정될 수 있다.
1,6-제거에 기반한 방향족 활성화 기를 포함하는 캐스케이드 프로드러그의 특정 구체예에서, 차폐 기는 구조적으로 담체와 분리되어 있다. 이는 중합체 담체와 활성화 기 사이에 안정한 결합을 사용함으로써 달성될 수 있고, 여기서 안정한 결합은 캐스케이드 절단 메커니즘에 참여하지 않는다. 담체가 차폐 기로서 기능하지 않고 활성화 기가 안정한 결합에 의해 담체에 커플링되면, 잠재적으로 독성인 부산물(예를 들어, 활성화 기)의 방출이 회피된다. 활성화 기와 중합체의 안정한 부착은 또한 정의되지 않은 약리학으로 약물-링커 중간체의 방출을 억제한다.
이전 단락에 기술된 접근법의 첫 번째 예는 만델산 활성화 기에 기반한 중합성 프로드러그 시스템을 포함한다(예를 들어, Shabat et al. (2004) Chem Eur J 10:2626-34 참조). 이 접근법에서, 차폐 기는 카르바메이트 결합에 의해 활성화 기에 연결된다. 활성화 기는 아미드 결합을 통해 폴리아크릴아미드 중합체에 영구적으로 컨쥬게이션된다. 촉매적 항체에 의한 차폐 기의 효소적 활성화 후, 차폐 기는 고리화에 의해 절단되고 약물은 방출된다; 활성화 기는 약물 방출 후에도 여전히 폴리아크릴아미드 중합체에 연결되어 있다. 유사한 프로드러그 시스템은 만델산 활성화 기 및 효소적으로 절단 가능한 에스테르-결합된 차폐 기에 기반한다(예를 들어, Lee et al. (2004) Angew Chem 116:1707-10 참조).
상기 언급된 링커가 사용될 때, 1,6-제거 단계는 여전히 고 반응성 방향족 중간체를 생성한다. 방향족 모이어티가 여전히 중합성 담체에 영구적으로 부착되더라도, 잠재적으로 독성인 부산물과의 부반응 또는 면역원성 효과가 발생할 수 있다. 따라서, 효소-의존적이지 않고 절단 중에 반응성 방향족 중간체를 생성하지 않는 지방족 프로드러그 링커를 사용하여 아민-함유 활성제의 중합성 프로드러그를 형성하기 위한 링커 기술을 만들어 내는 것이 유리하다. 한 그러한 예는 조직-타입 플라스미노겐 활성화제 및 유로키나제에서 아미노 기의 가역적 변형을 위해 PEG5000-말레산 무수물을 사용한다(예를 들어 (1987) Garman et al. FEBS Lett 223(2):361-65 참조). 말레아믹산 결합의 절단에 의해 pH 7.4 완충제에서 인큐베이션시 PEG-uPA 컨쥬게이트로부터 기능성 효소의 재생은 대략 6시간의 반감기를 갖는 1차 동역학을 따른다. 말레아믹산 결합의 단점은 낮은 pH 값에서 컨쥬게이션의 안정성이 부족하다는 것이다.
추가 접근법은 N,N-비스-(2-하이드록시에틸)글리신 아미드(비신(bicine)) 링커에 기반한 PEG 캐스케이드 프로드러그 시스템을 포함한다(예를 들어 (2004) J Med Chem 47:726-34 참조). 이 시스템에서, 2개의 PEG 담체 분자는 약물 분자의 아미노 기에 커플링된 비신 분자에 일시적 결합을 통해 연결된다. 프로드러그 활성화의 제1 단계는 둘 모두의 PEG 담체 분자를 비신 활성화 기의 하이드록시 기와 연결시키는 첫 번째 일시적 결합의 효소적 절단을 포함한다. PEG와 비신 사이의 상이한 결합은 상이한 프로드러그 활성화 동역학을 초래한다. 프로드러그 활성화의 제2 단계는 비신 활성화 기를 약물 분자의 아미노 기와 연결시키는 두 번째 일시적 결합의 절단을 포함한다. 이 시스템의 단점은 상기 두 번째 일시적 비신 아미드 결합의 느린 가수분해 속도이며, 이는 천연 모 약물 분자와 비교하여 상이한 약동학적, 면역원성, 독성 및 약역학적 특성을 나타낼 수 있는 비신-변형된 프로드러그 중간체의 방출을 초래한다.
특정 구체예에서, 디펩티드는 효소 또는 생물수송 시스템의 기질이기 때문에 표적화 또는 표적화된 수송을 위한 프로드러그 개발에 이용된다. 디펩티드 프로드러그 형성을 위한 비-효소적 경로, 즉, 상응하는 디케토피페라진(DKP)을 형성하고 활성 약물을 방출하기 위해 분자내 고리화를 겪는 능력은 잘 정의되어 있지 않다.
일부 구체예에서, 디펩티드는 약물 파라세타몰(paracetamol)의 디펩티드 에스테르에 대해 기술된 바와 같이 에스테르 결합을 통해 약물 모이어티에 부착된다(Gomes et al. (2005) Bio & Med Chem Lett). 이 경우, 고리화 반응은 4면 중간체를 형성하기 위해 에스테르 탄소 원자에 대한 펩티드의 N-말단 아민의 친핵성 공격으로 구성되고, 이어서 펩티드 결합의 동시 형성과 함께 아민에서 이탈기 옥시음이온으로의 양성자 이동으로 사이클릭 DKP 생성물 및 유리 약물이 제공된다. 이 방법은 시험관내 하이드록실-함유 약물에 적용 가능하지만, 상응하는 디펩티드 에스테르가 완충제에서보다 훨씬 더 빠른 속도로 파라세타몰을 방출함에 따라 생체내에서 에스테르 결합의 효소적 가수분해와 경쟁하는 것으로 밝혀졌다(Gomes et al. (Molecules 12 (2007) 2484-2506). 펩티다제에 대한 디펩티드-기반 프로드러그의 감수성은 디펩티드 모티프에 적어도 하나의 비-자연 아미노산을 혼입함으로써 해결될 수 있다. 그러나, 에스테르 결합을 절단할 수 있는 내인성 효소는 펩티다제로 제한되지 않으며, 그러한 프로드러그 절단의 효소-의존성은 여전히 예측할 수 없는 생체내 성능을 발생시킨다.
일부 구체예에서, 효소-의존성은 의도적으로 DKP 프로드러그 내로 공학처리되고, 예를 들어, 여기서 디펩티드 에스테르 프로드러그는 디펩티드의 아미노 말단에서 포르밀화되고, 효소적 탈포르밀화를 사용하여 디케토피페라진 형성 및 에스테르-디펩티드 결합의 후속 절단을 개시한 후, 약물 분자를 방출시킨다(예를 들어, USP 7,163,923호 참조). 추가의 예로서, 옥타펩티드는 빈블라스틴의 4-하이드록실 기에 대한 에스테르 결합에 의해 부착되고 N-말단 헥사펩티드의 분명한 효소적 제거 후 DKP 형성에 의해 에스테르 결합 절단을 겪는다(Brady et al. (2002) J Med Chem 45:4706-15 참조).
DKP 형성 반응의 범위는 또한 아미드 프로드러그으로 확장되었다. 예로서, USP 5,952,294호는 시타라빈의 디펩티딜 아미드 프로드러그에 대해 디케토피페라진 형성을 사용한 프로드러그 활성화를 기재하고 있다. 이 경우에, 일시적 결합은 디펩티드의 카르보닐과 시타라빈의 방향족 아미노 기 사이에 형성된다. 그러나, 담체 또는 다른 반감기 연장 모이어티 또는 작용기가 존재하지 않으므로 서방형 효과는 그러한 컨쥬게이트에 대해 달성될 가능성이 낮다.
디펩티드 확장의 디케토피페라진 형성을 통해 펩티드를 방출할 수 있는 GLP-1과 같은 생물활성 펩티드를 포함하는 디펩티드 프로드러그가 또한 기술되었다(예를 들어, WO 2009/099763호 참조). 생물활성 펩티드 모이어티는 생물활성의 펩티드의 연장된 순환을 달성하기 위해 이의 아미노산 측쇄 잔기 중 하나에 추가의 PEG 사슬을 포함할 수 있다. 그러나, 이 접근법은 몇 가지 중요한 단점과 관련된다. 첫째, PEG 사슬은 펩티드의 생물활성을 손상시키지 않으며 이에 결합되어야 하는데, 이는 많은 펩티드-기반 생물활성제에 대해 달성하기 어려울 수 있다. 둘째, 페길화된 펩티드 자체가 생물활성이기 때문에, 디펩티드 프로모이어티는 펩티드의 생물활성에 대해 효과를 갖고 이의 수용체 결합 특성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 특정 예시적인 기술은 ProLynx(San Francisco, CA) 및 Ascendis Pharma(Palo Alto, CA)에 의해 개발된 것들을 포함한다. ProLynx 기술 플랫폼은 순환하는 반고체 거대분자 컨쥬게이트로부터 소분자 및 펩티드의 제어되고, 예측 가능하며 지속적인 방출을 허용하기 위해 상이한 속도로 절단되도록 사전-프로그램된 신규한 링커의 세트를 이용한다. 상기 기술은 치료제의 요망되는 정상-상태 혈청 수준이 몇 주 내지 몇 달 동안 유지될 수 있게 한다.
Ascendis 기술 플랫폼은 프로드러그과 지속 방출 기술의 이점을 조합시켜 소분자 및 펩티드의 특성을 향상시킨다. 순환하는 동안, 독점적인 프로드러그는 변형되지 않은 활성 모 치료제를 생리학적 pH 및 온도 조건에 의해 지배되는 소정의 속도로 방출한다. 치료제가 변형되지 않은 형태로 방출되기 때문에, 이는 그 원래의 작용 메커니즘을 유지한다.
억제제 특성을 향상시키기 위한 변형
본원에 개시된 치료 양식 및/또는 이들이 투여되는 방식의 하나 이상의 물리적 특성을 개선시키는 것이 종종 유리하고, 때로는 필수적이다. 물리적 특성의 개선은, 예를 들어, 수용성, 생체이용률, 혈청 반감기 및/또는 치료 반감기를 증가시키는 방법; 및/또는 생물학적 활성을 조절하는 방법을 포함한다.
당 분야에 공지된 변형은 페길화, Fc-융합 및 알부민 융합을 포함한다. 보통은 큰 분자 제제(예를 들어, 폴리펩티드)와 관련이 있지만, 그러한 변형은 최근에 특정 작은 분자로 평가되었다. 예로서, Chiang, M. 등(J. Am. Chem. Soc., 2014, 136(9):3370-73)은 면역글로불린 Fc 도메인에 컨쥬게이션된 아데노신 2a 수용체의 소분자 효능제를 기술한다. 소분자-Fc 컨쥬게이트는 강력한 Fc 수용체 및 아데노신 2a 수용체 상호작용을 유지하고 컨쥬게이션되지 않은 소분자에 비해 우수한 특성을 나타내었다. 소분자 치료제에 대한 PEG 분자의 공유 부착이 또한 기술되었다(Li, W. et al., Progress in Polymer Science, 2013 38:421-44).
다른 공지된 변형은 약동학, 약역학 및 독성 프로파일을 개선하기 위해 중수소화를 포함한다. 중수소의 더 큰 원자 질량으로 인해, 탄소-중수소 결합의 절단은 탄소-수소 결합보다 더 많은 에너지를 필요로 한다. 이들 더 강한 결합은 파단이 더욱 어렵기 때문에, 중수소화되지 않은 형태와 비교하여 약물 대사 속도가 느려져, 덜 빈번한 투여를 허용하고 독성을 추가로 감소시킬 수 있다. (Charles Schmidt, Nature Biotechnology, 2017, 35(6): 493-494; Harbeson, S. and Tung, R., Medchem News, 2014(2): 8-22).
치료 및 예방 용도
본 발명은 광범위한 질병, 장애 및/또는 질환, 및/또는 이들의 증상의 치료 또는 예방에서 본원에 기재된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다. 특정 용도가 이하에서 상세하게 설명되지만, 본 발명은 이에 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다. 또한, 특정 질병, 장애 및 질환의 일반적인 범주가 이하에 개시되지만, 질병, 장애 및 질환 중 일부는 하나 초과의 범주의 구성원일 수 있고, 다른 것들은 기재된 임의의 범주의 구성원이 아닐 수 있다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 질병, 장애 및/또는 질환은 아르기나아제에 의해 적어도 부분적으로 매개된다.
일부 구체예에서, 본원에 기술된 아르기나아제 억제제는 아르기나아제-매개 면역억제의 활성을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는 데 효과적인 양으로 투여된다.
종양학-관련 장애. 본 발명에 따르면, 아르기나아제 억제제는 암, 예를 들어, 자궁, 자궁경부, 유방, 전립선, 고환, 위장관(예를 들어, 식도, 인두, 위, 소장 또는 대장, 결장, 또는 직장), 신장, 신장 세포, 방광, 뼈, 골수, 피부, 두경부, 간, 담낭, 심장, 폐, 췌장, 타액 샘, 부신, 갑상선, 뇌(예를 들어, 신경아교종), 신경절, 중추신경계(CNS) 및 말초 신경계(PNS)의 암, 및 조혈계 및 면역계(예를 들어, 비장 또는 흉선)의 암을 포함하는 증식성 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 면역원성 종양, 비면역원성 종양, 휴면성 종양, 바이러스-유도 암(예를 들어, 상피 세포 암, 내피 세포 암, 편평 세포 암종 및 유두종 바이러스), 선암종, 림프종, 암종, 흑색종, 백혈병, 골수종, 육종, 기형암종, 화학적-유도 암, 전이, 및 혈관신생을 포함하는 다른 암-관련 질병, 장애 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본 발명은 T 세포를 굶주리고 이의 활성화 및 증식을 방지하는 아르기닌의 고갈을 역전시키기 위해 아르기나아제를 억제하는 것을 고려한다[Rodriguez et al (2004), Arginase I production in the tumor microenvironment by mature myeloid cells inhibits T-cell receptor expression and antigen-specific T-cell responses. Cancer Res. 64(16), 5839-5849]. 특정 구체예에서, 종양 또는 암은 결장암, 난소암, 유방암, 흑색종, 폐암, 아교모세포종, 또는 백혈병이다. 암-관련 질병, 장애 및 질환이라는 용어(들)의 사용은 암과 직접 또는 간접적으로 관련된 상태를 광범위하게 지칭하는 것을 의미하고, 예를 들어, 혈관신생 및 이형성증과 같은 전암성 상태를 포함한다.
특정 구체예에서, 암은 전이성이거나 전이될 위험이 있을 수 있거나, 혈액 또는 골수의 암(예를 들어, 백혈병)을 포함하여, 광범위 조직에서 발생할 수 있다. 일부 추가 구체예에서, 본 발명의 화합물은 T-세포 관용성을 극복하기 위해 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 이의 예는 본원의 다른 곳에 제시되어 있다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본원에 사용되는 "면역 질병", "면역 질환", "면역 장애", "염증성 질병", "염증성 질환", "염증성 장애" 등과 같은 용어는 일부 치료 효과가 달성되도록 본원에 기재된 아르기나아제 억제제에 의해 치료될 수 있는 염증 요소를 갖는 임의의 면역-관련 질환(예를 들어, 자가면역 질환) 또는 장애를 광범위하게 포함하는 것을 의미한다. 그러한 상태는 종종 다른 질병, 장애 및 질환과 불가분의 관계에 있다. 예로서, "면역 질환"은 면역 시스템에 의한 근절에 저항하는 감염(급성 및 만성), 종양, 및 암을 포함하는; 암, 종양, 및 혈관신생과 같은 증식성 질환을 지칭할 수 있다.
본 발명의 아르기나아제 억제제는 면역 반응을 증가 또는 향상시키고; 백신 효능 증가를 포함하여, 면역화를 개선시키고; 염증을 증가시키는데 사용될 수 있다. 면역 결핍 질환, 면역억제성 의학 치료, 급성 및/또는 만성 감염, 및 노화와 관련된 면역 결핍증은 본원에 기재된 화합물을 사용하여 치료될 수 있다. 아르기나아제 억제제는 또한 골수 이식, 화학요법, 또는 방사선 요법을 받은 환자를 포함하여, 의인성-유도 면역 억제로 고통받는 환자의 면역 시스템을 자극하는데 사용될 수 있다.
본 개시내용의 특정 구체예에서, 아르기나아제 억제제는 애쥬번트 활성을 제공함으로써 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 향상시키는데 사용된다. 특정 구체예에서, 항원 또는 백신에 대한 면역 반응을 연장시키기 위해 적어도 하나의 항원 또는 백신은 본 발명의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제와 함께 대상체에 투여된다. 본 발명의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제와 함께, 바이러스, 박테리아, 및 진균, 또는 이들의 일부, 단백질, 펩티드, 종양-특이적 항원, 및 핵산 백신을 비제한적으로 포함하는 적어도 하나의 항원성 제제 또는 백신 성분을 포함하는 치료 조성물이 또한 제공된다.
본 발명의 화합물 및 조성물로 치료 또는 예방될 수 있는 면역- 및 염증-관련 질병, 장애 및 질환의 비제한적인 목록은 관절염(예를 들어, 류마티스 관절염), 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 수술 합병증(예를 들어, 염증성 사이토카인이 치유를 막는 경우), 빈혈, 및 섬유근육통을 포함한다. 만성 염증과 관련될 수 있는 다른 질병 및 장애는 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 염증성 장 질환(예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염), 알레르기 접촉 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증, 이식 및 다발성 경화증을 포함한다.
다른 면역-관련 장애 중에서도, 아르기나아제 기능의 억제는 또한 자궁 내에서 태아 거부의 면역학적 관용성 및 예방에 역할을 할 수 있는 것으로 고려된다.
일부 구체예에서, 본원에 기재된 아르기나아제 억제제는 면역억제제와 조합되어 면역 이펙터 세포의 수를 감소시킬 수 있다.
아르기나아제 억제제가 특히 효과적일 수 있는(예를 들어, 현재 요법의 한계로 인해) 상기 언급된 질병, 장애 및 질환의 일부는 이하에 보다 상세하게 기술된다.
일반적으로 관절의 막 내층(윤활막)에서의 만성 염증을 특징으로 하는 류마티스 관절염(RA)은 미국 인구의 약 1%(-210만 명)에서 발생한다. 염증 과정에서 TNF-a 및 IL-1을 포함하는 사이토카인의 역할에 대한 추가의 이해는 새로운 부류의 질병-변형 항류마티스 약물(DMARD)의 개발 및 도입을 가능하게 하였다. 제제(그 중 일부는 RA의 치료 방식과 겹침)는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙), HUMIRA(아달리무맙) 및 KINERET(아나킨라)를 포함한다. 이들 제제 중 일부는 증상을 완화시키고, 구조적 손상의 진행을 억제하고, 특정 환자 집단에서 신체 기능을 개선시키지만, 개선된 효능, 보완적인 작용 메커니즘, 및 적은/덜한 중증 부작용을 갖는 대안적인 제제가 여전히 필요하다.
일반적인 면역-매개 만성 피부 질환의 부류인 건선은 미국에서 450만 명 이상에서 발생하며, 그 중 150만 명은 중등도-내지 중증의 질병 형태를 갖는 것으로 간주된다. 또한, 건선 환자의 10% 이상에서 관절 주변의 뼈 및 결합 조직을 손상시키는 건선성 관절염이 발생한다. 건선의 기본 생리학에 대한 이해가 향상되면서, 예를 들어, 질병의 염증 특성을 담당하는 T 림프구 및 사이토카인의 활성을 표적화하는 제제가 도입되었다. 그러한 제제는 ENBREL(에타너셉트), REMICADE(인플릭시맙) 및 HUMIRA(아달리무맙)를 포함하는 TNF-α 억제제(류마티스 관절염(RA)의 치료에도 사용됨), 및 T-세포 억제제, 예를 들어, AMEVIVE(알레파셉트) 및 RAPTIVA(에팔리주맙)을 포함한다. 이들 제제 중 몇몇은 특정 환자 집단에서 어느 정도 효과적이지만, 모든 환자를 효과적으로 치료한다고 밝혀진 것은 없다.
미생물-관련 장애. 본 발명은 아르기나아제 억제제로의 치료가 유리할 수 있는 임의의 바이러스, 박테리아, 진균, 기생충 또는 다른 감염성 질병, 장애 또는 질환의 치료 및/또는 예방에서 본원에 기재된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다.
고려되는 바이러스 질병, 장애 및 질환의 예는 B형 간염 바이러스(HBV), C형 간염 바이러스(HCV), 인간 유두종 바이러스(HPV), HIV, AIDS(악액질, 치매, 및 설사와 같은 이의 증상 포함), 단순 포진 바이러스(HSV), 엡스타인-바 바이러스(EBV), 수두 대상포진 바이러스, 콕사키 바이러스, 및 사이토메갈로바이러스(CMV)를 비제한적으로 포함한다.
그러한 질병 및 장애의 추가의 예는 스태필로코쿠스 및 스트렙토코쿠스 감염(예를 들어, 각각 스태필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 및 스트렙토코쿠스 상귀니스(streptococcus sanguinis)), 리슈마니아, 톡소플라스마, 트리코모나스, 지아르디아, 캔디다 알비칸스(candida albicans), 바실러스 안트라시스(bacillus anthracis), 및 슈도모나스 아에루기노사(pseudomonas aeruginosa)를 포함한다. 일부 구체예에서, 질병 또는 장애는 마이코박테리움 감염(예를 들어, 마이코박테리움 레프라에(Mycobacterium leprae) 또는 마이코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)) 또는 리스테리아 모노사이토게네스(Listeria monocytogenes) 또는 톡소플라스마 곤디이(Toxplasma gondii)에 의해 야기된 감염을 포함한다. 본 발명의 화합물은 패혈증을 치료하고, 박테리아 성장을 감소 또는 억제하며, 염증성 사이토카인을 감소 또는 억제하는데 사용될 수 있다.
추가 구체예는 리슈마니아 도노바니(Leishmania donovani), 리슈마니아 트로피카(Leishmania tropica), 리슈마니아 메이저(Leishmania major), 리슈마니아 아에티오피카(Leishmania aethiopica), 리슈마니아 멕시카나(Leishmania mexicana), 플라스모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 플라스모듐 비박스(Plasmodium vivax), 플라스모듐 오발레(Plasmodium ovale), 또는 플라스모듐 말라리아에(Plasmodium malariae)를 비제한적으로 포함하는 기생충 감염의 치료를 고려한다. 종종, 항-기생충 치료는 예방적으로 투여된다(예를 들어, 대상체가 기생충 감염 빈도가 높은 지역으로 여행하기 전에).
다른 장애. 본 발명의 구체예는 적어도 일부 수준의 아르기나아제 억제로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 다른 장애의 치료 또는 예방을 위해 대상체에 본원에 기재된 아르기나아제 억제제의 투여를 고려한다. 그러한 질병, 장애 및 질환은, 예를 들어, 심혈관(예를 들어, 심장 허혈), 위장(예를 들어, 크론병), 대사(예를 들어, 당뇨병), 간(예를 들어, 간 섬유증, NASH, 및 NAFLD), 폐(예를 들어, COPD 및 천식), 안과(예를 들어, 당뇨병성 망막병증), 및 신장(예를 들어, 신부전) 장애를 포함한다.
약제 조성물
본 발명의 아르기나아제 억제제는 대상체에 투여하기에 적합한 조성물의 형태일 수 있다. 일반적으로, 그러한 조성물은 아르기나아제 억제제(들) 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 "약제 조성물"이다. 특정 구체예에서, 아르기나아제 억제제는 치료적으로 허용되는 양으로 존재한다. 약제 조성물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있으므로; 예를 들어, 약제 조성물은 본원에 기재된 치료적 및 예방적 방법 및 용도를 실시하기 위해 대상체에 생체외 또는 생체내 투여될 수 있다.
본 발명의 약제 조성물은 의도된 방법 또는 투여 경로와 양립 가능하도록 제형화 될 수 있고; 예시적인 투여 경로는 본원에 기재되어 있다. 또한, 약제 조성물은 본 발명에 의해 고려되는 질병, 장애 및 질환을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료적 활성제 또는 화합물과 조합하여 사용될 수 있다.
활성 성분(예를 들어, 아르기나아제 기능의 억제제)을 함유하는 약제 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽, 용액, 마이크로비드 또는 엘릭서로서, 경구 사용에 적합한 형태일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 약제 조성물은 약제 조성물의 제조를 위해 당 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은, 예를 들어, 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제와 같은 약제학적으로 균형 잡힌 구미에 맞는 제조물을 제공하기 위한 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제, 캡슐 등은 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합하여 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제는, 예를 들어, 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어, 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 탈크일 수 있다.
경구 투여에 적합한 정제, 캡슐 등은 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시켜 지속적인 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간-지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위한 삼투 치료용 정제를 형성하기 위해 당 분야에 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다. 추가 제제는 투여된 조성물의 전달을 제어하기 위한 생물분해성 또는 생체적합성 입자 또는 중합성 물질, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아민산, 하이드로겔, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리안하이드라이드, 폴리글리콜산, 에틸렌-비닐아세테이트, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 프로타민 설페이트, 또는 락티드/글리콜리드 공중합체, 폴리락티드/글리콜리드 공중합체, 또는 에틸렌비닐아세테이트 공중합체를 포함한다. 예를 들어, 경구 제제는 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 또는 폴리(메틸메타크롤레이트) 마이크로캡슐에 의한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 또는 콜로이드 약물 전달 시스템에 포획될 수 있다. 콜로이드 분산 시스템은 거대분자 복합체, 나노-캡슐, 마이크로구체, 마이크로비드, 및 수중유 에멀젼, 미셀, 혼합 미셀 및 리포솜을 포함하는 지질-기반 시스템을 포함한다. 상기 언급된 제형의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다.
경구용 제형은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 카올린 또는 미세결정질 셀룰로스와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어, 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질을 이의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 그러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아; 분산 또는 습윤제, 예를 들어, 자연-발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올의 경우), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 안하이드라이드로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어, 아라키스 오일, 올리브 오일, 참기름 또는 코코넛 오일, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어, 비스왁스, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기 개시된 것들과 같은 감미제, 및 착향제는 구미에 맞는 경구 제조물을 제공하기 위해 첨가될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제는 본원에 예시된다.
본 발명의 약제 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어, 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 광유, 예를 들어, 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연 발생 검, 예를 들어, 검 아카시아 또는 검 트래거캔스; 자연 발생 포스파티드, 예를 들어, 대두, 레시틴, 및 지방산으로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르; 헥시톨 안하이드라이드, 예를 들어, 소르비탄 모노올레에이트; 및 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다.
약제 조성물은 전형적으로 본 발명에 의해 고려되는 치료적 유효량의 아르기나아제 억제제 및 하나 이상의 약제학적 및 생리학적으로 허용되는 제형화제를 포함한다. 적합한 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 부형제는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 및 소듐 바이설페이트), 보존제(예를 들어, 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 에틸 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 용매, 충전제, 증량제, 세제, 완충제, 비히클, 희석제, 및/또는 애쥬번트를 비제한적으로 포함한다. 예를 들어, 적합한 비히클은, 아마도 비경구 투여를 위해 약제 조성물에 공통인 다른 물질이 보충된 생리학적 염수 용액 또는 시트레이트 완충된 염수일 수 있다. 중성 완충된 염수 또는 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 당업자는 본원에서 고려되는 약제 조성물 및 투여 형태에 사용될 수 있는 다양한 완충제를 쉽게 인지할 것이다. 전형적인 완충제는 약제학적으로 허용되는 약산, 약염기, 또는 이들의 혼합물을 비제한적으로 포함한다. 예로서, 완충제 성분은 인산, 타르타르산, 락트산, 석신산, 시트르산, 아세트산, 아스코르브산, 아스파르트산, 글루탐산, 및 이들의 염과 같은 수용성 물질일 수 있다. 허용되는 완충용 제제는, 예를 들어, 트리스 완충제, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 소듐 염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), 및 N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS)을 포함한다.
약제 조성물을 제형화한 후, 이것은 용액, 현탁액, 겔, 에멀젼, 고체, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알에 저장될 수 있다. 그러한 제형은 즉시-사용 가능한 형태, 사용 전에 재구성을 필요로 하는 동결건조된 형태, 사용 전에 희석이 필요한 액체 형태, 또는 다른 허용되는 형태로 저장될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제 조성물은 단일-용량 용기(예를 들어, 단일-사용 바이알, 앰풀, 주사기, 또는 자가주사기(예를 들어, EpiPen®과 유사함))에 제공되는 반면, 다른 구체예에서, 다중-용량 용기(예를 들어, 다회-사용 바이알)가 제공된다.
제형은 또한 리포솜, 하이드로겔, 프로드러그 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어된 방출 제형과 같은, 조성물을 신체로부터의 빠른 분해 또는 제거에 대해 보호하는 담체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다. 임플란트(예를 들어, 이식 가능한 펌프) 및 카테터 시스템, 저속 주입 펌프 및 장치를 포함하는 임의의 약물 전달 장치가 아르기나아제 억제제를 전달하는데 사용될 수 있고, 이들 모두는 당업자에게 잘 알려져 있다.
일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 기재된 아르기나아제 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다. 데포 주사는 대개 고체- 또는 오일-기반이며 일반적으로 본원에 개시된 제형 성분 중 적어도 하나를 포함한다. 당업자는 데포 주사의 가능한 제형 및 사용에 익숙하다.
약제 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 본원에 언급된 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제조물은 또한, 예를 들어, 1,3-부탄 디올의 용액으로서, 무독성의 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 희석제, 용매 및 분산 매질은 물, 링거액, 등장성 소듐 클로라이드 용액, Cremophor EL™(BASF, Parsippany, NJ) 또는 포스페이트 완충된 염수(PBS), 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 및 이들의 적합한 혼합물을 포함한다. 또한, 용매 또는 현탁 매질로서 멸균 고정유가 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 부드러운 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에 사용된다. 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 또는 젤라틴)를 포함시킴으로써 특정 주사용 제형의 연장된 흡수가 달성될 수 있다.
본 발명은 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 아르기나아제 억제제의 투여를 고려한다. 좌제는 약물을, 상온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출시킬 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 비제한적으로 포함한다.
본 발명에 의해 고려되는 아르기나아제 억제제는 현재 알려져 있거나 향후 개발될 임의의 다른 적합한 약제 조성물의 형태(예를 들어, 비강 또는 흡입용 스프레이)일 수 있다.
투여 경로
본 발명은 임의의 적절한 방식으로 아르기나아제 억제제 및 이의 조성물의 투여를 고려한다. 적합한 투여 경로는 경구, 비경구(예를 들어, 근내, 정맥내, 피하(예를 들어, 주사 또는 임플란트), 복강내, 수조내, 관절내, 복강내, 뇌내(실질내) 및 뇌실내), 비내, 질내, 설하, 안내, 직장, 국소(예를 들어, 경피), 협측 및 흡입을 포함한다. 일반적으로 피하 또는 근내 투여되는 데포 주사는 또한 본원에 기재된 아르기나아제 억제제를 소정의 기간 동안 방출하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 특정 구체예는 경구 투여를 고려한다.
병용 요법
본 발명은 아르기나아제 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 활성 치료제와 함께 사용하는 것을 고려한다. 추가 활성 치료제는 작은 화학 분자; 거대분자, 예를 들어, 단백질, 항체, 펩티보디, 펩티드, DNA, RNA 또는 그러한 거대분자의 단편; 또는 세포 또는 유전자 요법일 수 있다. 그러한 병용 요법에서, 다양한 활성제는 상이한 보완적인 작용 메커니즘을 빈번하게 갖는다. 그러한 병용 요법은 하나 이상의 제제의 용량 감소를 허용함에 의해, 하나 이상의 제제와 관련된 부작용을 감소시키거나 제거함으로써 특히 유리할 수 있다. 또한, 그러한 병용 요법은 근본적인 질병, 장애, 또는 질환에 상승적인 치료 또는 예방 효과를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 "조합물"은 별도로 투여될 수 있는, 예를 들어, 별도 투여를 위해 별도로 제형화될 수 있는 요법(예를 들어, 키트로 제공될 수 있음), 및 단일 제형으로 함께 투여될 수 있는 요법(즉, "공동-제형")을 포함하고자 한다.
특정 구체예에서, 아르기나아제 억제제는 순차적으로 투여되거나 적용되는데, 예를 들어, 한 제제가 하나 이상의 다른 제제보다 먼저 투여된다. 다른 구체예에서, 아르기나아제 억제제는 동시에 투여될 수 있고, 예를 들어, 2개 이상의 제제는 동시에 또는 대략 동시에 투여되고; 2개 이상의 제제는 2개 이상의 별도 제형에 존재하거나 단일 제형(즉, 공동-제형)으로 조합될 수 있다. 2개 이상의 제제가 순차적으로 또는 동시에 투여되는지 여부와 무관하게, 이들은 본 발명의 목적을 위해 함께 투여되는 것으로 간주된다.
본 발명의 아르기나아제 억제제는 상황에 적절한 임의의 방식으로 적어도 하나의 다른 (활성) 제제와 함께 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 활성제 및 본 발명의 적어도 하나의 아르기나아제 억제제로의 치료는 일정 기간 동안 유지된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 아르기나아제 억제제로의 치료가 일정한 투여 요법으로 유지되는 동안, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 추가 구체예에서, 본 발명의 아르기나아제 억제제로의 치료가 감소되는 동안(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 투여 요법), 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 대상체가 안정한 경우). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 감소되거나 중단되고(예를 들어, 대상체가 안정한 경우) 본 발명의 아르기나아제 억제제로의 치료는 증가한다(예를 들어, 고 용량, 보다 빈번한 투여 또는 더 긴 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료는 유지되고 본 발명의 아르기나아제 억제제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법). 또 다른 구체예에서, 적어도 하나의 활성제로의 치료 및 본 발명의 아르기나아제 억제제로의 치료는 감소되거나 중단된다(예를 들어, 저 용량, 덜 빈번한 투여 또는 더 짧은 치료 요법).
종양학-관련 장애. 본 발명은 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 증식성 질환, 암, 종양, 또는 전암성 질병, 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 추가 치료제 또는 진단제는 방사선, 면역조절성 제제 또는 화학 치료제, 또는 진단제이다. 본 발명에 사용될 수 있는 적합한 면역조절성 제제는 CD4OL, B7, 및 B7RP1; 자극성 수용체에 대한 활성화 모노클로날 항체(mAb), 예를 들어, 항-CD40, 항-CD38, 항-ICOS, 및 4-IBB 리간드; 수지상 세포 항원 부하(시험관내 또는 생체내); 항암 백신, 예를 들어, 수지상 세포 암 백신; 사이토카인/케모카인, 예를 들어, ILL IL2, IL12, IL18, ELC/CCL19, SLC/CCL21, MCP-1, IL-4, IL-18, TNF, IL-15, MDC, IFNa/b, M-CSF, IL-3, GM-CSF, IL-13, 및 항-IL-10; 박테리아 지질다당류(LPS); 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1(IDO1) 억제제 및 면역-자극성 올리고뉴클레오티드를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 종양 성장의 부가적 또는 상승적 억제를 달성하기 위해 신호 변환 억제제(STI)와 함께 본원에 기술된 아르기나아제 억제제의 투여를 포함하는 종양 성장의 종양 억제 방법을 제공한다. 본원에서 사용되는 용어 "신호 변환 억제제"는 신호전달 경로에서 하나 이상의 단계를 선택적으로 억제하는 제제를 지칭한다. 본 발명의 신호 변환 억제제(STI)는 (i) bcr/abl 키나제 억제제(예를 들어, GLEEVEC); (ii) 표피 성장 인자(EGF) 수용체 억제제, 예를 들어, 키나제 억제제 및 항체; (iii) her-2/neu 수용체 억제제(예를 들어, HERCEPTIN); (iv) Akt 패밀리 키나제 또는 Akt 경로의 억제제(예를 들어, 라파마이신); (v) 세포 주기 키나제 억제제(예를 들어, 플라보피리돌); (vi) 포스파티딜 이노시톨 키나제 억제제; 및 (vii) 포스포이노시티드 키나아제 억제제, 예를 들어, PI3K 억제제를 포함한다. 면역조절에 관여하는 제제는 또한 암 환자에서 종양 성장의 억제를 위해 본원에 기재된 아르기나아제 억제제와 함께 사용될 수 있다.
화학치료제의 예는 비제한적으로 알킬화제, 예를 들어, 티오테파(thiotepa) 및 사이클로스포스파미드; 알킬 설포네이트, 예를 들어, 부술판(busulfan), 임프로술판(improsulfan) 및 피포술판(piposulfan); 아지리딘, 예를 들어, 벤조도파(benzodopa), 카르보쿠온(carboquone), 메투레도파(meturedopa), 및 우레도파(uredopa); 에틸렌이민 및 메틸아멜라민, 예를 들어, 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸올로멜라밈; 질소 머스터드, 예를 들어, 클로르암부실(chiorambucil), 클로르나파진(chlornaphazine), 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란(melphalan), 노벰비친(novembichin), 페네스테린(phenesterine), 프레드니무스틴(prednimustine), 트로포스파미드(trofosfamide), 우라실 머스터드; 니트로소우레아, 예를 들어, 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 라니무스틴; 항생제, 예를 들어, 아클라시노마이신(aclacinomysins), 악티노마이신, 오트라마이신(authramycin), 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신(cactinomycin), 칼리케아미신(calicheamicin), 카라비신(carabicin), 카미노마이신(caminomycin), 카르지노필린(carzinophilin), 크로모마이신(chromomycins), 닥티노마이신(dactinomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 데토루비신(detorubicin), 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 독소루비신, 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신(marcellomycin), 미토마이신, 미코페놀산, 노갈라마이신(nogalamycin), 올리보마이신(olivomycins), 페플로마이신(peplomycin), 포트피로마이신(potfiromycin), 퓨로마이신(puromycin), 켈라마이신(quelamycin), 로도루비신(rodorubicin), 스트렙토니그린(streptonigrin), 스트렙토조신, 투베르시딘(tubercidin), 유베니멕스(ubenimex), 지노스타틴(zinostatin), 조루비신(zorubicin); 대사길항제, 예를 들어, 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 폴산 유사체, 예를 들어, 데노프테린(denopterin), 메토트렉세이트, 프테로프테린(pteropterin), 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예를 들어, 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예를 들어, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르(carmofur), 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈(enocitabine), 플록수리딘(floxuridine), 5-FU; 안드로겐, 예를 들어, 칼루스테론, 드로모스타놀론(dromostanolone) 프로피오네이트, 에피티오스탄올(epitiostanol), 메피티오스탄(mepitiostane), 테스토락톤(testolactone); 항-부신, 예를 들어, 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄(trilostane); 폴산 보충물, 예를 들어, 프롤린산(frolinic acid); 아세글라톤(aceglatone); 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 암사크린(amsacrine); 베스트라부실(bestrabucil); 비산트렌(bisantrene); 에다트라세이트(edatraxate); 데포파민(defofamine); 데메콜신(demecolcine); 디아지쿠온(diaziquone); 엘포르미틴(elformithine); 엘립티니움(elliptinium) 아세테이트; 에토글루시드(etoglucid); 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난(lentinan); 로니다민(lonidamine); 미토구아존(mitoguazone); 미톡산트론(mitoxantrone); 모피다몰(mopidamol); 니트라크린(nitracrine); 펜토스타틴; 페나메트(phenamet); 피라루비신(pirarubicin); 포도필린산(podophyllinic acid); 2-에틸하이드라지드; 프로카르바진; 라족산(razoxane); 시조피란(sizofiran); 스피로게르마늄; 테누아존산(tenuazonic acid); 트리아지쿠온(triaziquone); 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 우레탄; 빈덴신; 다카르바진; 만노무스틴(mannomustine); 미토브로니톨(mitobronitol); 미토락톨(mitolactol); 피포브로만(pipobroman); 가시토신(gacytosine); 아라비노시드(Ara-C); 사이클로포스파미드; 티오테파; 탁소이드, 예를 들어, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 클로르암부실; 겜시타빈; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 및 백금 배위 착물, 예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미토마이신 C; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈; 나벨빈(navelbine); 노반트론; 테니포시드; 다우노마이신; 아미노프테린; 젤로다(xeloda); 이반드로네이트(ibandronate); CPT11; 토포아이소머라제 억제제; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노산; 에스퍼아미신(esperamicins); 카페시타빈; 안트라사이클린; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
화학치료제는 또한, 예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 아로마타제 억제성 4(5)-이미다졸, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, 오나프리스톤, 및 토레미펜을 포함하는 항-에스트로겐; 및 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드, 및 고세렐린과 같은 항안드로겐; 및 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체과 같은 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하도록 작용하는 항-호르몬 제제를 포함한다. 특정 구체예에서, 병용 요법은 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 화학치료 요법을 포함한다. 특정 구체예에서, 병용 요법은 호르몬 또는 관련 호르몬 제제의 투여를 포함한다.
아르기나아제 억제제와 함께 사용될 수 있는 추가 치료 방식은 방사선요법, 종양 항원에 대한 모노클로날 항체, 모노클로날 항체와 독소의 복합체, T-세포 애쥬번트, 골수 이식, 또는 항원 제시 세포(예를 들어, 수지상 세포 치료), 예를 들어, 그러한 항원 제시 세포를 자극하는데 사용되는 TLR 효능제를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 항-종양 활성을 갖는 면역 세포가 암 환자에게 투여되는 신규하고 유망한 형태의 개인화된 면역요법인 입양 세포 요법과 함께 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. 입양 세포 요법은 종양-침윤성 림프구(TIL) 및, 예를 들어, 키메라 항원 수용체(CAR) 또는 T 세포 수용체(TCR)를 발현하도록 공학처리된 T 세포를 사용하여 탐구 중이다. 입양 세포 요법은 일반적으로 개체로부터 T 세포를 수집하고, 특정 항원을 표적화하거나 항-종양 효과를 향상시키기 위해 이들을 유전적으로 변형시키고, 이들을 충분한 수로 증폭시키고, 유전적으로 변형된 T 세포를 암 환자에게 주입하는 것을 포함한다. T 세포는 확장된 세포가 나중에 재주입되는 환자로부터 수집될 수 있거나(예를 들어, 자가) 공여자 환자로부터 수집될 수 있다(예를 들어, 동종이계).
특정 구체예에서, 본 발명은 유전자 발현을 침묵시키기 위해 RNA 간섭-기반 요법과 함께 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. RNAi는 더 긴 이중-가닥 RNA를 작은 간섭 RNA(siRNA)로 절단하는 것으로 시작한다. siRNA의 한 가닥은 RNA-유도 침묵 복합체(RISC)로 알려진 리보뉴클레오단백질 복합체에 통합된 다음, 혼입된 siRNA 가닥에 적어도 부분적으로 상보적인 mRNA 분자를 확인하는데 사용된다. RISC는 mRNA에 결합하거나 mRNA를 절단할 수 있고, 둘 모두는 번역을 억제한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 아데노신 2 수용체(A2R) 길항제와 조합하여 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. 아데노신은 4개의 상이한 G-단백질 결합 수용체, 즉 A1R, A2aR, A2bR, 및 A3R에 결합하고 활성화할 수 있다. T 세포, 자연 살해 세포 및 수지상 세포와 같은 골수 세포 상에서 발현되는 A2aR 수용체에 대한 아데노신의 결합은 사이클릭 AMP의 세포내 수준의 증가 및 이러한 세포의 성숙 및/또는 활성화의 손상을 야기시킨다. 이러한 과정은 암세포에 대한 면역계의 활성화를 현저하게 손상시킨다. 또한, A2AR은 항-염증성 시토카인을 선택적으로 향상시키고 PD-1 및 CTLA-4의 상향조절을 증진시키고, LAG-3 및 Foxp3+ 조절 T 세포의 생성을 증진시키고, 조절 T 세포의 억제를매개하는 것과 관련이 있다. PD-1, CTLA-4 및 다른 면역 관문은 본원에 추가로 논의된다. 본원에 기술된 조합물에서 A2R 길항제의 조합은 이의 상이한 작용 메커니즘을 고려하여 적어도 부가 효과를 제공할 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명은 ATP의 아데노신으로의 전환을 촉진시키는 엑토뉴클레오티드와 조합하여 본원에 기술된 화합물의 사용을 고려한다. CD39 및 CD73의 효소적 활성은 다양한 세포(예를 들어, 면역 세포)로 전달되는 퓨린 신호의 기간, 크기 및 화학적 특성을 보정하는 데 전략적인 역할을 한다. 이러한 효소 활성의 변경은 암, 자가면역 질환, 감염, 죽상 동맥경화증 및 허혈-재관류 손상을 포함하는 심각한 병리생리학적 사건의 과정을 변경하거나 이의 결과를 지시할 수 있다. CD73을 과발현시키는 조직을 사용하고 CD73 녹-아웃 마우스를 사용하는 연구는 CD73 억제제가 흑색종, 폐암, 전립선암, 및 유방암에 대한 잠재적인 유용성을 가지고 있다는 증거를 제공하였다[예를 들어, 문헌[Sadej R. (2006) Melanoma Res 16:213-22]. CD73의 더 높은 발현 수준이 종양 혈관신생, 침습성, 화학요법에 대한 내성, 및 전이와 관련되기 때문에, CD73 억제제는 종양 진행 및 전이를 조절하기 위해 사용될 수 있다.
면역 관문 억제제. 본 발명은 면역 관문 억제제와 조합하여 본원에 기술된 아르기나아제 기능의 억제제의 사용을 고려한다.
모든 암의 특징인 엄청난 수의 유전적 및 후성적 변경은 면역 시스템이 종양 세포를 이들의 정상 대응부와 구별하는데 사용할 수 있는 다양한 세트의 항원을 제공한다. T 세포의 경우, T-세포 수용체(TCR)에 의한 항원 인지를 통해 개시되는 반응의 최대 진폭(예를 들어, 사이토카인 생산 또는 증식의 수준) 및 품질(예를 들어, 생성된 면역 반응의 유형, 예를 들어, 사이토카인 생산의 패턴)은 보조-자극성 및 억제성 신호(면역 관문) 사이의 균형에 의해 조절된다. 정상적인 생리학적 조건 하에, 면역 관문는 면역 시스템이 병원성 감염에 반응할 때 자가면역의 예방(즉, 자기-관용성의 유지) 및 또한 손상으로부터 조직을 보호하는데 중요하다. 면역 관문 단백질의 발현은 중요한 면역 내성 메커니즘으로서 종양에 의해 이상조절될 수 있다.
T-세포는 i) 모든 세포 구획에서 단백질로부터 유래된 펩티드의 선택적인 인지에 대한 능력; ii) 항원-발현 세포(CD8+ 이펙터 T 세포에 의해; 또한 세포독성 T 림프구(CTL)로도 공지됨)를 직접 인지하고 사멸하는 능력; 및 iii) 적응성 및 선천성 이펙터 메커니즘을 통합하는 CD4+ 헬퍼 T 세포에 의해 다양한 면역 반응을 조율하는 능력 때문에 내인성 항종양 면역을 치료적으로 다루기 위한 노력의 주요 초점이 되어 왔다.
임상적 환경에서, 면역 관문의 차단 - 항원-특이적 T 세포 반응의 증폭을 발생시킴 - 은 인간 암 치료제에서 유망한 접근법인 것으로 밝혀졌다.
T 세포-매개 면역은 다수의 순차적인 단계를 포함하며, 이들 각각은 반응을 최적화하기 위해 자극성 및 억제성 신호의 균형을 잡음으로써 조절된다. 면역 반응의 거의 모든 억제성 신호가 궁극적으로 세포내 신호전달 경로를 조절하는 동안, 다수는 막 수용체를 통해 개시되는데, 이의 리간드는 막-결합 또는 가용성 (사이토카인)이다. T-세포 활성화를 조절하는 공동-자극성 및 억제성 수용체 및 리간드는 정상 조직에 비해 암에서 종종 과발현되지 않지만, 조직에서의 T 세포 이펙터 기능을 조절하는 억제성 리간드 및 수용체는 종양 세포 또는 종양 미세환경과 관련된 형질전환되지 않은 세포에서 일반적으로 과발현된다. 가용성 및 막-결합 수용체 - 리간드 면역 관문의 기능은 효능제 항체(공동-자극성 경로에 대해) 또는 길항제 항체(억제성 경로에 대해)를 사용하여 조절될 수 있다. 따라서, 암 치료를 위해 현재 승인된 대부분의 항체와 달리, 면역 관문를 차단하는 항체는 종양 세포를 직접 표적화하지 않고, 오히려 림프구 수용체 또는 이들의 리간드를 표적화하여 내인성 항종양 활성을 향상시킨다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
차단을 위한 후보인, 그 중 일부가 다양한 유형의 종양 세포에서 선택적으로 상향조절되는 면역 관문(리간드 및 수용체)의 예는 PD1(프로그램된 세포 사멸 단백질 1); PDL1(PD1 리간드); BTLA(B 및 T 림프구 감쇠기); CTLA4(세포독성 T-림프구 관련 항원 4); TIM3(T-세포 막 단백질 3); LAG3(림프구 활성화 유전자 3); TIGIT(Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체); 및 구조적 특징에 기반하여 두 부류로 구분될 수 있는 킬러 억제성 수용체: i) 킬러 세포 면역글로불린-유사 수용체(KIR), 및 ii) C-타입 렉틴 수용체(타입 II 막횡단 수용체 패밀리의 막)를 포함한다. 다른 잘 정의되지 않은 면역 관문는 문헌에 기재되어 있고, 수용체(예를 들어, 2B4(CD244로도 공지됨) 수용체) 및 리간드(예를 들어, B7-H3(CD276으로도 공지됨) 및 B7-H4(B7-S1, B7x 및 VCTN1으로도 공지됨)와 같은 특정 B7 패밀리 억제성 리간드) 둘 모두를 포함한다. [Pardoll, (April 2012) Nature Rev. Cancer 12:252-64 참조].
본 발명은 전술한 면역-관문 수용체 및 리간드의 억제제 뿐만 아니라 아직 설명되지 않은 면역-관문 수용체 및 리간드와 함께 본원에 기술된 아르기나아제 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 면역 관문의 특정 조절제는 현재 사용 가능하지만, 다른 것들은 후기 개발 중이다. 예를 들어, 2011년에 흑색종 치료를 위해 승인되었을 때, 완전히 인간화된 CTLA4 모노클로날 항체 이필리무맙(YERVOY; Bristol-Myers Squibb)은 미국에서 규정상 승인을 받은 첫 번째 면역 관문 억제제가 되었다. CTLA4 및 항체를 포함하는 융합 단백질(CTLA4-Ig; 아바타셉트(abatacept)(ORENCIA; Bristol-Myers Squibb))은 류마티스 관절염의 치료에 이용되었고, 다른 융합 단백질은 엡스타인 바 바이러스에 감작화된 신장 이식 환자에서 효과적인 것으로 나타났다. PD1 항체가 개발 중이며(예를 들어, 니볼루맙(nivolumab)(Bristol-Myers Squibb) 및 람브롤리주맙(lambrolizumab)(Merck)), 항-PDL1 항체도 평가 중이다(예를 들어, MPDL3280A(Roche)). 니볼루맙은 흑색종, 폐암 및 신장암을 갖는 환자에서 가능성을 나타내었다.
본 발명의 한 양태에서, 청구된 아르기나아제 억제제는 (i) 자극성(공동-자극성 포함) 수용체의 효능제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제성(공동-억제성 포함) 신호의 길항제인 면역-종양학 제제와 조합되며, 상기 둘 모두는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킨다. 자극성 및 억제성 분자의 일부는 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막-결합된 리간드의 한 중요한 패밀리는 B7-1, B7-2, B7-H1(PD-L1), B7-DC(PD-L2), B7-H2(ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5(VISTA), 및 B7-H6를 포함하는 B7 패밀리이다. 공동-자극성 또는 공동-억제성 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또 다른 패밀리는 CD40 및 CD4OL, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD3OL, 4-1BBL, CD137(4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LT13R, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 a/TNF13, TNFR2, TNFa, LT13R, 림포톡신 a 1132, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함하는, 동족 TNF 수용체 패밀리 구성원에 결합하는 TNF 패밀리의 분자이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토카인(예를 들어, IL-6, IL-10, TGF-B, VEGF, 및 다른 면역억제성 사이토카인) 또는 면역 반응을 자극하기 위해, T 세포 활성화를 자극하는 사이토카인이다.
한 양태에서, T 세포 반응은 개시된 아르기나아제 억제제 및 하기 중 하나 이상의 조합물에 의해 자극될 수 있다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제(예를 들어, 면역 관문 억제제), 예를 들어, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, 갈렉틴 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, 갈렉틴-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4, 및/또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 효능제, 예를 들어, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB(CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX4OL, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD2. 암의 치료를 위해 본 발명의 아르기나아제 억제제와 조합될 수 있는 다른 제제는 NK 세포 상의 억제성 수용체의 길항제 및 NK 세포 상의 활성화 수용체의 효능제를 포함한다. 예를 들어, 본원의 화합물은 KIR의 길항제, 예를 들어, 릴리루맙(lirilumab)과 조합될 수 있다.
병용 요법을 위한 또 다른 제제는 RG7155(W011/70024, W011/107553, W011/131407, W013/87699, W013/119716, W013/132044) 또는 FPA-008(W011/140249; W013169264; W014/036357)를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체와 같은 CSF-1R 길항제를 비제한적으로 포함하는, 대식세포 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제를 포함한다.
또 다른 양태에서, 개시된 아르기나아제 억제제는 양성 보조자극성 수용체를 라이게이션하는 효능성 제제, 억제성 수용체를 통해 신호전달을 약화시키는 차단제, 길항제, 및 전신적으로 항-종양 T 세포의 빈도를 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내에서 뚜렷한 면역 억제성 경로를 극복하는 제제(예를 들어, 억제성 수용체 진입 차단(예를 들어, PD-L1/PD-1 상호작용), Treg를 고갈 또는 억제(예를 들어, 항-CD25 모노클로날 항체 사용(예를 들어, 다클리주맙(daclizumab)) 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 또는 T-세포 에너지 또는 고갈의 역전/방지) 및 선천성 면역 활성화 및/또는 종양 부위의 염증을 유발하는 제제 중 하나 이상과 함께 사용될 수 있다.
한 양태에서, 면역-종양학 제제는 CTLA-4 길항제, 예를 들어, 길항성 CTLA-4 항체이다. 적합한 CTLA-4 항체는, 예를 들어, YERVOY(이필리무맙) 또는 트레멜리무맙을 포함한다.
다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-1 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-1 항체이다. 적합한 PD-1 항체는, 예를 들어, OPDIVO(니볼루맙), KEYTRUDA(펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680(AMP-514; W02012/145493)을 포함한다. 면역-종양학 제제는 또한 피딜리주맙(pidilizumab)(CT-011)을 포함할 수 있지만, PD-1 결합에 대한 이의 특이성은 의문의 여지가 있다. PD-1 수용체를 표적화하는 또 다른 접근법은 AMP-224라 불리는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2의 세포외 도메인으로 구성된 재조합 단백질(B7-DC)이다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 PD-Ll 길항제, 예를 들어, 길항성 PD-Ll 항체이다. 적합한 PD-L1 항체는, 예를 들어, MPDL3280A(RG7446; W02010/077634), 두르발루맙(durvalumab)(MEDI4736), BMS-936559(W02007/005874), 및 MSB0010718C(W02013/79174)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 LAG-3 길항제, 예를 들어, 길항성 LAG-3 항체이다. 적합한 LAG3 항체는, 예를 들어, BMS-986016(W010/19570, W014/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321(W008/132601, W009/44273)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD137(4-1BB) 효능제, 예를 들어, 효능성 CD137 항체이다. 적합한 CD137 항체는 예를 들어, 우레루맙(urelumab) 및 PF-05082566(W012/32433)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 GITR 효능제, 예를 들어, 효능성 GITR 항체이다. 적합한 GITR 항체는, 예를 들어, BMS-986153, BMS-986156, TRX-518(W006/105021, W009/009116) 및 MK-4166(W011/028683)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX40 효능제, 예를 들어, 효능성 OX40 항체이다. 적합한 OX40 항체는, 예를 들어, MEDI-6383 또는 MEDI-6469를 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 OX4OL 길항제, 예를 들어, 길항성 OX40 항체이다. 적합한 OX4OL 길항제는, 예를 들어, RG-7888(W006/029879)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD40 효능제, 예를 들어, 효능성 CD40 항체이다. 또 다른 구체예에서, 면역-종양학 제제는 CD40 길항제, 예를 들어, 길항성 CD40 항체이다. 적합한 CD40 항체는, 예를 들어, 루카투무맙(lucatumumab) 또는 다세투주맙(dacetuzumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 CD27 효능제, 예를 들어, 효능성 CD27 항체이다. 적합한 CD27 항체는, 예를 들어, 바를리루맙(varlilumab)을 포함한다.
또 다른 양태에서, 면역-종양학 제제는 MGA271(B7H3에 대한)(W011/109400)이다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
대사 및 심혈관 질환. 본 발명은 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 특정 심혈관- 및/또는 대사-관련 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
고콜레스테롤혈증(및 또한 죽상동맥경화증)의 치료를 위한 병용 요법에 유용한 치료제의 예는 콜레스테롤의 효소적 합성을 억제하는 스타틴(예를 들어, CRESTOR, LESCOL, LIPITOR, MEVACOR, PRAVACOL, 및 ZOCOR); 콜레스테롤을 격리시키고 이의 흡수를 막는 담즙산 수지(예를 들어, COLESTID, LO-CHOLEST, PREVALITE, QUESTRAN, 및 WELCHOL); 콜레스테롤 흡수를 차단하는 에제티미브(ezetimibe)(ZETIA); 트리글리세라이드를 감소시키고 HDL을 적당히 증가시킬 수 있는 피브린산(예를 들어, TRICOR); LDL 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 적당히 낮추는 니아신(예를 들어, NIACOR); 및/또는 상기 언급된 것의 조합물(예를 들어, VYTORIN(심바스타틴(simvastatin)과 함께 에제티미브)을 포함한다. 본원에 기재된 아르기나아제 억제제와 함께 사용하기 위한 후보일 수 있는 대안적인 콜레스테롤 치료제는 다양한 보충제 및 허브(예를 들어, 마늘, 폴리코사놀, 및 구굴(guggul))를 포함한다.
본 발명은 상기 중 어느 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
면역- 및 염증-관련 장애. 본 발명은 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제로 면역-관련 질병, 장애 및 질환; 및 염증 성분을 갖는 질병, 장애 및 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
병용 요법에 유용한 치료제의 예는 비제한적으로 다음을 포함한다: 비스테로이드 항-염증 약물(NSAID), 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 및 다른 프로피온산 유도체(아미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록산, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루프로펜, 플루비프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 및 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알클로페낙, 클리다낙, 디클로페낙, 펜클로페낙, 펜클로진산, 펜티아작, 푸이로페낙, 이부페낙, 이속세팍, 옥스피낙, 술린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 및 조메피락), 페남산 유도체(플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산 및 톨페남산), 바이페닐카르복실산 유도체(디플루니살 및 플루페니살), 옥시캄(이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시칸), 살리실레이트(아세틸 살리실산, 설파살라진) 및 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존). 다른 조합물은 사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제를 포함한다.
조합을 위한 다른 활성제는 스테로이드, 예를 들어, 프레드니솔론, 프레드니손, 메틸프레드니솔론, 베타메타손, 덱사메타손, 또는 하이드로코르티손을 포함한다. 그러한 조합물은 필요한 스테로이드 용량을 감소시킴으로써 스테로이드의 하나 이상의 부작용이 감소되거나 심지어 제거될 수 있기 때문에 특히 유리할 수 있다.
예를 들어, 류마티스 관절염의 치료를 위해 조합하여 사용될 수 있는 활성제의 추가적인 예는 사이토카인 억제성 항-염증 약물(CSAID); 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자에 대한 항체 또는 길항제, 예를 들어, TNF, LT, IL-10, IL-2, IL-6, IL-7, IL-8, IL-15, IL-16, IL-18, EMAP-II, GM-CSF, FGF, 또는 PDGF를 포함한다.
활성제의 특정 조합은 자가면역 및 후속 염증 캐스케이드의 상이한 시점에 간섭할 수 있고 TNF 길항제, 예를 들어, 키메라, 인간화 또는 인간 TNF 항체, REMICADE, 항-TNF 항체 단편(예를 들어, CDP870), 및 가용성 p55 또는 p75 TNF 수용체, 이의 유도체, p75TNFRIgG(ENBREL.) 또는 p55TNFR1gG(LENERCEPT), 가용성 IL-13 수용체(sIL-13), 및 또한 TNFa-전환 효소(TACE) 억제제를 포함하며; 유사하게, IL-1 억제제(예를 들어, 인터루킨-1-전환 효소 억제제)가 효과적일 수 있다. 다른 조합물은 인터루킨 11, 항-P7 및 p-셀렉틴 당단백질 리간드(PSGL)를 포함한다. 본원에 기재된 아르기나아제 억제제와 함께 유용한 제제의 다른 예는 인터페론-131a(AVONEX); 인터페론-13lb(BETASERON); 코팍손(copaxone); 고압 산소; 정맥내 면역글로불린; 클라브리빈(clabribine); 및 다른 인간 사이토카인 또는 성장 인자의 항체 또는 길항제(예를 들어, CD40 리간드 및 CD80에 대한 항체)를 포함한다.
미생물 질환. 본 발명은 아르기나아제 억제제 및 적어도 하나의 추가 치료제 또는 진단제(예를 들어, 하나 이상의 다른 항바이러스제 및/또는 바이러스 요법과 관련이 없는 하나 이상의 제제)로 바이러스, 박테리아, 진균 및 기생충 질병, 장애 및 질환 뿐만 아니라 이와 관련된 장애를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공한다.
그러한 병용 요법은 다음을 비제한적으로 포함하는 다양한 바이러스 생명-주기 단계를 표적화하고 상이한 작용 메커니즘을 갖는 항바이러스제를 포함한다: 바이러스 탈외피의 억제제(예를 들어, 아만타딘 및 리만티딘); 역전사효소 억제제(예를 들어, 아시클로버, 지도부딘, 및 라미부딘); 인테그라제를 표적화하는 제제; 바이러스 DNA에 전사 인자의 부착을 차단하는 제제; 번역에 영향을 주는 제제(예를 들어, 포미비르센); 번역/리보자임 기능을 조절하는 제제; 프로테아제 억제제; 바이러스 어셈블리 조절인자(예를 들어, 리팜피신); 항레트로바이러스제, 이를 테면, 예컨대, 뉴클레오시드 유사체 역전사효소 억제제(예를 들어, 아지도티미딘(AZT), ddl, ddC, 3TC, d4T); 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(예를 들어, 에파비렌즈, 네비라핀); 뉴클레오티드 유사체 역전사효소 억제제; 및 바이러스 입자의 방출을 막는 제제(예를 들어, 자나미버 및 오셀타미버). 특정 바이러스 감염(예를 들어, HIV)의 치료 및/또는 예방은 종종 항바이러스제의 그룹( "칵테일")을 수반한다.
아르기나아제 억제제와 함께 사용하기 위해 고려되는 다른 항바이러스제는 비제한적으로 다음을 포함한다: 아바카버, 아데포버, 아만타딘, 암프레나버, 암플리겐, 아르비돌, 아타자나버, 아트리플라, 보세프레버레르테트, 시도포버, 콤비버, 다루나버, 델라버딘, 디다노신, 도코사놀, 에독수딘, 엠트리시타빈, 엔푸버타이드, 엔테카버, 팜시클로버, 포삼프레나버, 포스카르네트, 포스포네트, http://en.wikipedia.org/wiki/Fusion_inhibitor 간시클로버, 이바시타빈, 이무노버, 이독수리딘, 이미퀴모드, 인디나버, 이노신, 다양한 인터페론(예를 들어, 페그인터페론 알파-2a), 로피나버, 로비리드, 마라비록, 모록시딘, 메티사존, 넬피나버, 넥사버, 펜시클로버, 페라미버, 플레코나릴, 포도필로톡신, 랄테그라버, 리바비린, 리토나버, 피라미딘, 사퀴나버, 스타부딘, 텔라프레버, 테노포버, 티프라나버, 트리플루리딘, 트리지버, 트로만타딘, 트루바다, 발라시클로버, 발간시클로버, 비크리비록, 비다라빈, 비라미딘, 및 잘시타빈.
본 발명은 항기생충제와 함께 본원에 기술된 아르기나아제 기능의 억제제의 사용을 고려한다. 그러한 제제는 비제한적으로 티아벤다졸, 피란텔 파모에이트, 메벤다졸, 프라지퀀텔, 니클로사미드, 비티오놀, 옥삼니퀸, 메트리포네이트, 이베르멕틴, 알벤다졸, 에플로르니틴, 멜라르소프롤, 펜타미딘, 벤즈니다졸, 니푸르티목스, 및 니트로이미다졸을 포함한다. 당업자는 기생충 장애의 치료를 위한 유용성을 발견할 수 있는 다른 제제를 알고 있다.
본 발명의 구체예는 박테리아 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기재된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다. 항박테리아제는 작용 메커니즘에 기반하고, 화학 구조에 기반하고, 활성 스펙트럼에 기반하는 것을 포함하는 다양한 방식으로 분류될 수 있다. 항박테리아제의 예는 박테리아 세포 벽(예를 들어, 세팔로스포린 및 페니실린) 또는 세포 막(예를 들어, 폴리믹신)을 표적화하거나, 필수 박테리아 효소를 방해하는(예를 들어, 설폰아미드, 리파마이신, 및 퀴놀린) 것들을 포함한다. 단백질 합성을 표적화하는 대부분의 항박테리아제(예를 들어, 테트라사이클린 및 매크롤리드)는 정균성인 반면, 아미노글리코시드와 같은 제제는 살균성이다. 항박테리아제를 분류하는 또 다른 방법은 이들의 표적 특이성에 기반한다; "좁은-스펙트럼" 제제는 특정 유형의 박테리아(예를 들어, 스트렙토코쿠스와 같은 그람-양성 박테리아)를 표적화하는 반면, "넓은-스펙트럼" 제제는 광범위한 박테리아 범위에 대한 활성을 갖는다. 당업자는 특정 박테리아 감염에 사용하기에 적합한 항박테리아제의 유형을 알고 있다.
본 발명의 구체예는 진균 장애의 치료 또는 예방에 유용한 제제와 함께 본원에 기재된 아르기나아제 억제제의 사용을 고려한다. 항진균제는 폴리엔(예를 들어, 암포테리신, 니스타틴, 및 피마리신); 아졸(예를 들어, 플루코나졸, 이트라코나졸, 및 케토코나졸); 알릴아민(예를 들어, 나프티핀, 및 테르비나핀) 및 모르폴린(예를 들어, 아모롤핀); 및 대사길항제(예를 들어, 5-플루오로시토신)을 포함한다.
본 발명은 상기 개시된 제제(및 제제 부류의 구성원)의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
투여
본 발명의 아르기나아제 억제제는 투여 목표(예를 들어, 요망되는 해소 정도); 제형이 투여되는 대상체의 연령, 체중, 성별, 및 건강 및 신체 상태; 투여 경로; 및 질병, 장애, 질환 또는 이들의 증상의 특성에 의존하는 양으로 대상체에 투여될 수 있다. 투여 요법은 또한 투여되는 제제(들)와 관련된 임의의 부작용의 존재, 특성, 및 정도를 고려할 수 있다. 효과적인 투여량 및 투여 요법은, 예를 들어, 안전성 및 용량-증가 시험, 생체내 연구(예를 들어, 동물 모델), 및 당업자에게 공지된 다른 방법으로부터 쉽게 결정될 수 있다.
일반적으로, 투여 파라미터는 투여량이 대상체에 비가역적으로 독성일 수 있는 양(최대 관용 용량(MTD)) 보다 적고 대상체에 대해 측정 가능한 효과를 생성하는데 필요한 양 이상이어야 한다는 것을 지시한다. 그러한 양은 투여 경로 및 다른 요인을 고려하여, 예를 들어, ADME와 관련된 약동학적 및 약역학적 파라미터에 의해 결정된다.
유효 용량(ED)은 제제를 복용한 대상체의 일부에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. 제제의 "중간 유효 용량" 또는 ED50은 이것이 투여된 집단의 50%에서 치료 반응 또는 요망되는 효과를 생성하는 제제의 용량 또는 양이다. ED50은 일반적으로 제제의 효과에 대한 합리적인 기대의 척도로 사용되지만, 이것이 반드시 임상의가 모든 관련 요인을 고려하여 적절하다고 간주할 수 있는 용량인 것은 아니다. 따라서, 어떤 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 크고, 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50 보다 작으며, 또 다른 상황에서는 유효량은 계산된 ED50과 같다.
또한, 본 발명의 아르기나아제 억제제의 유효 용량은 1회 이상의 용량으로 대상체에 투여될 때 건강한 대상체와 비교하여 요망되는 결과를 생성하는 양일 수 있다. 예를 들어, 특정 장애를 겪고 있는 대상체에 대해, 유효 용량은 그 장애의 진단 파라미터, 측정치, 마커 등을 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 또는 90% 초과만큼 개선시키는 용량일 수 있고, 여기서 100%는 정상 대상체에 의해 나타나는 진단 파라미터, 측정치, 마커 등으로 정의된다.
특정 구체예에서, 본 발명에 의해 고려되는 아르기나아제 억제제는 요망되는 치료 효과를 얻기 위해, 하루에 1회 이상, 일당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 대상체 체중의 투여 수준으로 투여될 수 있다(예를 들어, 경구).
경구 제제의 투여를 위해, 조성물은 1.0 내지 1000 밀리그램의 활성 성분, 특히 1.0, 3.0, 5.0, 10.0, 15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0, 및 1000.0 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 정제, 캡슐 등의 형태로 제공될 수 있다.
특정 구체예에서, 요망되는 아르기나아제 억제제의 투여량은 "단위 투여 형태"에 포함된다. 어구 "단위 투여 형태"는 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 요망되는 효과를 생성하기에 충분한 소정량의 아르기나아제 억제제를 단독으로 또는 하나 이상의 추가 제제와 함께 함유한다. 단위 투여 형태의 파라미터는 특정 제제 및 달성되는 효과에 의존할 것임이 이해될 것이다.
키트
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물, 및 이의 약제 조성물을 포함하는 키트를 고려한다. 키트는 일반적으로 아래에 기술된 바와 같이 다양한 구성요소를 수용하는 물리적 구조의 형태이고, 예를 들어, 상술한 방법을 실시하는데 사용될 수 있다.
키트는 대상체에 투여하기에 적합한 약제 조성물의 형태일 수 있는 본원에 개시된 하나 이상의 화합물(예를 들어, 멸균 용기에 제공됨)을 포함할 수 있다. 본원에 기재된 화합물은 즉시-사용 가능한 형태(예를 들어, 정제 또는 캡슐) 또는 투여 전에, 예를 들어, 재구성 또는 희석을 요구하는 형태(예를 들어, 분말)로 제공될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 사용자에 의해 재구성되거나 희석될 필요가 있는 형태인 경우, 키트는 또한 본원에 기재된 화합물과 함께 또는 별도로 패키징된 희석제(예를 들어, 멸균수), 완충제, 약제학적으로 허용되는 부형제 등을 포함할 수 있다. 병용 요법이 고려될 때, 키트는 여러 제제를 별도로 함유할 수 있거나 이들은 키트에서 이미 조합될 수 있다. 키트의 각 구성요소는 개별 용기 내에 포함될 수 있고, 다양한 용기 모두는 단일 패키지 내에 있을 수 있다. 본 발명의 키트는 그 안에 수용된 구성요소를 적절히 유지하는데 필요한 조건(예를 들어, 냉장 또는 냉동)을 위해 설계될 수 있다.
키트는 그 안의 구성요소에 대한 식별 정보 및 이들의 사용을 위한 설명서(예를 들어, 투여 파라미터, 활성 성분(들)의 임상 약리학, 예를 들어, 작용 메커니즘, 약동학 및 약역학, 부작용, 금기 등)를 포함하는 라벨 또는 포장 삽입물을 함유할 수 있다. 라벨 또는 삽입물은 로트 번호 및 유효 기간과 같은 제조업체 정보를 포함할 수 있다. 라벨 또는 포장 삽입물은, 예를 들어, 구성요소를 수용하는 물리적 구조에 통합되거나, 물리적 구조 내에 별도로 함유되거나, 키트의 구성요소(예를 들어, 앰풀, 튜브 또는 바이알)에 부착될 수 있다.
라벨 또는 삽입물은 추가로 디스크(예를 들어, 하드 디스크, 카드, 메모리 디스크), 광학 디스크, 예를 들어, CD- 또는 DVD-ROM/RAM, DVD, MP3, 자기 테입, 또는 전기 저장 매체, 예를 들어, RAM 및 ROM 또는 이들의 하이브리드, 예를 들어, 자기/광학 저장 매체, 플래쉬 매체 또는 메모리-타입 카드와 같은 컴퓨터 판독 가능 매체를 포함하거나, 이에 혼입될 수 있다. 일부 구체예에서, 실제 설명서는 키트에 존재하지 않지만, 예를 들어, 인터넷을 통해, 원격 소스로부터 설명서를 얻기 위한 수단이 제공된다.
실험
하기 실시예는 본 발명을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 당업자에게 제공하기 위해 제시된 것이고, 본 발명자들이 그들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 아니며, 아래의 실험이 수행되었거나 수행될 수 있는 모든 실험임을 나타내려는 의도도 아니다. 현재 시제로 기술된 예시적인 설명은 반드시 수행될 필요는 없었고, 오히려 상기 설명은 그 안에 기술된 특성의 데이터 등을 생성하기 위해 수행될 수 있는 것임이 이해되어야 한다. 사용된 수(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만, 일부 실험적 오류 및 편차가 고려되어야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 부는 중량 기준의 부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도(℃)이고, 압력은 대기압이거나 대기압에 가깝다. 다음을 포함하는 표준 약어가 사용된다: wt = 야생형; bp = 염기쌍(들); kb = 킬로베이스(들); nt = 뉴클레오티드(들); aa = 아미노산(들); s 또는 sec = 초(들); min = 분(들); h 또는 hr = 시간(들); ng = 나노그램; [㎍ = 마이크로그램; mg = 밀리그램; g = 그램; kg = 킬로그램; dl 또는 dL = 데시리터; ㎕ 또는 μL = 마이크로리터; ml 또는 mL = 밀리리터; l 또는 L = 리터; μM = 마이크로몰; mM = 밀리몰; M = 몰; kDa = 킬로달튼; i.m. = 근내(로); i.p. = 복강내(로); SC 또는 SQ = 피하(로); QD = 매일; BID = 매일 2회; QW = 매주; QM = 매달; HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피; BW = 체중; U = 단위; ns = 통계적으로 유의하지 않음; PBS = 포스페이트-완충된 염수; IHC = 면역조직화학; DMEM = 둘베코의 변형된 이글 배지; EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산.
물질 및 방법
지시된 경우, 하기 일반적인 물질 및 방법이 사용되었거나, 아래의 실시예에서 사용될 수 있다:
분자 생물학의 표준 방법은 과학 문헌에 설명되어 있다(예를 들어, Sambrook and Russell (2001) Molecular Cloning, 3rd ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y.; and Ausubel, et al. (2001) Current Protocols in Molecular Biology, Vols. 1-4, John Wiley and Sons, Inc. New York, N.Y., which describes cloning in bacterial cells and DNA mutagenesis (Vol. 1), cloning in mammalian cells and yeast (Vol. 2), glycoconjugates and protein expression (Vol. 3), and bioinformatics (Vol. 4) 참조).
과학 문헌은 면역침전, 크로마토그래피, 전기영동, 원심분리, 및 결정화 뿐만 아니라 화학적 분석, 화학적 변형, 번역후 변형, 융합 단백질의 생성, 및 단백질의 당화를 포함하는 단백질 정제를 위한 방법을 설명한다(예를 들어, Coligan, et al. (2000) Current Protocols in Protein Science, Vols. 1-2, John Wiley and Sons, Inc., NY 참조).
예를 들어, 항원성 단편, 리더 서열, 단백질 폴딩, 기능성 도메인, 당화 부위, 및 서열 정렬을 결정하기 위한 소프트웨어 패키지 및 데이터베이스가 이용 가능하다(예를 들어, GCG Wisconsin Package (Accelrys, Inc., San Diego, CA); and DeCypherTM (TimeLogic Corp., Crystal Bay, NV) 참조).
문헌에는 본원에 기재된 화합물의 평가를 위한 기초로서 작용할 수 있는 검정 및 다른 실험 기술이 충분하다. 일 예로서, 질량 분광법-기반 리간드 결합 검정[예를 들어, 문헌[Massink, A. et al. Purinergic Signaling (2015) 11:581], https://doi.org/10.1007/s11302-015-9477-0; 문헌[Dionisotti S. et al. J Pharmacol Exp Ther. (1996) 298:726-732] 참조]이는 본 발명의 화합물의 다양한 성질을 확인하기 위해 이용될 수 있다.
기능성 검정은 또한 본 발명의 화합물을 평가하기 위해 이용될 수 있다.
실시예
일반적인 방법:
당업자는, 청구범위에 제시된 분자를 제조하기 위한 다양한 방법이 존재한다는 것을 인지할 것이다.
상술된 다양한 방법은 본 발명의 화합물을 제조하기 위해 이용되었으며, 이들 중 일부는 실시예에 예시되어 있다. 하기 실시예의 중수소화된 형태는 적절한 중수소화된 중간체를 사용함으로써 합성될 수 있다.
실시예 1: ( 3aR,4S,5S,6aR )-5-아미노-4-[3-( 디하이드록시보라닐 )프로필]- 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 -5-카복실산
단계 1: -78℃에서 무수 THF(155 mL) 중 시스-3차-부틸 5-옥소헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-2(1H)-카복실레이트(11.49 g, 51 mmol)의 용액에 20분에 걸쳐 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(61.2 mL, THF 중 1.0 M)을 적가하였다. 추가 30분 동안 교반 후에, THF(15 mL) 중 알릴 브로마이드(5.3 mL, 61.2 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 차가운 배쓰를 제거하고, 혼합물을 주변 온도에서 12시간 동안 교반하였으며, 그때에, 이를 물/EtOac 내에 붓고, 층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 1M 수성 HCl, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/헥산(1:1) → CH2Cl2/헥산(1:1)/EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 알릴화 생성물을 무색 오일(4.74 g, 35% 수율)로서 제공하였다. C11H16NO3에 대한 ESI MS [M-iBu+H]+, 이론치 210.1, 실험치 210.0.
단계 2 내지 단계 4: -78℃에서 무수 THF(40.6 mL) 중 무수 클로로포름(3.55 mL, 44.65 mmol) 및 클로로트리메틸실란(4.3 mL, 33.9 mmol)의 용액에 30분에 걸쳐 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(33.9 mL, THF 중 1.0 M)을 적가하였다. -78℃에서 추가 30분 후에, 차가운 배쓰를 -30℃ 배쓰로 교체하였다. 동시에, 무수 DMF(12.8 mL) 중 단계 1로부터의 케톤(4.74 g, 17.86 mmol)의 용액 및 무수 DMF(1.28 mL) 중 테트라부틸암모늄 아세테이트(538 mg, 1.79 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 차가운 배쓰를 제거하고, TLC(3:3:1 헥산/CH2Cl2/EtOAc; 닌히드린 염색)에 의해 출발 케톤에 대해 음성을 시험하기 전에 주변 온도에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화수용액에 붓고, 헥산(3 × 250 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 미정제 잔류물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다. 무수 THF 중 미정제 실릴 에테르(45 mL)의 0℃ 용액에 15분에 걸쳐 아세트산(1.02 mL, 17.86 mmol)을 첨가하고 이후에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(17.86 mL, THF 중 1M)을 첨가하였다. 혼합물을 추가 10분 동안 교반하고, 얼음 냉각된 소듐 바이카보네이트 용액(150 mL)에 붓고, EtOAc(3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 라세믹 생성물은 키랄 컬럼(Chiralpak-AD; 헥산 중 3.5% i-PrOH)을 이용하여 거울상 이성질체로 분리될 수 있으며, 제2 피크는 요망되는 거울상 이성질체이다. C12H17Cl3NO3에 대한 ESI MS [M-iBu+H]+, 이론치 328.0 및 330.0, 실험치 328.0 및 330.0.
1,4-디옥산(30 mL) 중 3차 알코올의 15℃ 용액에 30분에 걸쳐 물(26.8 mL) 중 소듐 아지드(3.5 g, 53.6 mmol) 및 소듐 하이드록사이드(2.14 g, 53.6 mmol)의 사전냉각된 용액을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 30시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 포화수용액(100 mL)에 붓고, 이후에 EtOAc (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 미정제 잔류물을 그 자체로 다음 단계에서 사용하였다. C16H23N4O4에 대한 ESI MS [M-H]-, 이론치 335.2, 실험치 335.0.
0℃에서 무수 아세토니트릴(45 mL) 중 미정제 카복실산 및 칼륨 카보네이트(12.3 g, 89.3 mmol)에 벤질 브로마이드(2.3 mL, 19.65 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 격렬하게 교반하고, 그때에 휘발성 물질을 회전 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물에 헥산 및 물을 첨가하고, 이후에, 2개의 층을 분리하였다. 수성층을 헥산(2 × 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 → 헥산/EtOAc, 3:1)에 의해 정제하여 벤질 에스테르 중간체를 무색 오일(2.41 g, 4 단계에 걸쳐 35%)로서 제공하였다. C19H23N4O4에 대한 ESI MS [M-iBu+H]+, 이론치 371.2, 실험치 371.0.
단계 5: 디클로로메탄(15 mL) 중 알켄(2.41 g, 5.65 mmol)의 용액을 탈기시켰다(3 vac/N2 백필 사이클). 비스(1,5-사이클로옥타디엔)디이리듐(I) 디클로라이드(114 mg, 0.1695 mmol) 및 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(135 mg, 0.339 mmol)을 이러한 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 2차례(3 진공/N2 백필 사이클) 탈기시켰다. 20분 동안 에이징 후, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 디클로로메탄(5 mL) 중 피나콜보란(1.1 mL, 7.91 mmol)의 미리 탈기된 용액을 시린지 펌프를 통해 1.5시간 에 걸쳐 첨가하였다. 차가운 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 추가 25분 동안 교반하고, 그때에, 이를 0℃까지 다시 냉각시키고, 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고, 물(30 mL)을 첨가하였다. 15분 동안 교반 후에, 층을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄(2 × 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 얻어진 미정제 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헥산 → 헥산/EtOAc, 6:1)에 의해 정제하여 무색 오일(2.59 g, 83% 수율)을 수득하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (s, 5H), 5.21 (d, J = 3.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.21 (m, 3H), 2.94 - 2.79 (m, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.80 - 1.70 (m, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 12H), 1.29 - 1.08 (m, 14H), 0.73 - 0.62 (m, 2H). C25H37BN2O6Na에 대한 ESI MS [M-N2-iBu+H2+Na]+, 이론치 495.3, 실험치 495.2.
단계 6: N2 하, 무수 에탄올(2.1 mL) 및 에틸 아세테이트(2.1 mL)의 1:1 혼합물 중 아지도 벤질에스테르(700 mg, 1.26 mmol)에 Pd/C(90 mg, 0.126 mmol, 15%)를 첨가하였다. 대기를 수소로 대체하고(5분 동안 용액을 통해 버블링함), 수소의 벌룬 하에서 3시간 동안 교반하였다. 수소 대기를 N2로 교체하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 조심스럽게 여과하고, 후속하여 에탄올(2 × 5 mL)로 세척하였다. 용매 부피를 ca. 2 mL까지 감소시키고, 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 미정제 아미노산 중간체(390 mg)를 오프-화이트 고체로서 제공하였다. C18H32BN2O6에 대한 ESI MS [M-iBu+H]+, 이론치 383.2, 실험치 383.2.
단계 7: 수성 HCl(3.0 mL, 6.0 M)을 아미노산 중간체(단계 6 생성물, 380 mg, 0.867 mmol)에 첨가하였다. 반응 용기를 시일링하고, 90℃까지 가열하고, 그러한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 중에 제거하고, 물(ca. 10 mL)을 첨가하고, 다시 진공 중에서 제거하여 임의의 잔류 HCl을 감소시켰다. 얻어진 오프-화이트 고형물을 물(ca. 5 mL) 중에 용해시키고, 역상 HPLC(RediSep C18 Gold 컬럼, 아세토니트릴 및 0.1% TFA 첨가제를 함유한 물의 0 내지 20% 구배)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이러한 물질을 1 M HCl의 첨가에 의해 비스 하이드로클로라이드 염으로 전환시키고, 후속하여 동결건조시켜(2회 반복) 완전 탈보호된 화합물을 백색 고체(160 mg, 56% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 3.56 (dd, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 11.8, 8.3 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 12.2, 4.6 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 13.7, 8.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.39 - 1.24 (m, 2H), 0.82 - 0.70 (m, 2H). C11H20BN2O3에 대한 ESI MS [M-H2O+H]+, 이론치 239.2, 실험치 239.0.
실시예 2: 5 -아미노-2-(2- 아미노아세틸 )-4-[3-( 디하이드록시 보라닐)프로필]-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산
단계 1: α-아지도 벤질에스테르(0.40 g, 0.72 mmol, 1.0 당량)를 CH2Cl2(5.8 mL) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시켰다. TFA(1.44 mL, 18.0 mmol, 25.0 당량)를 15분에 걸쳐 적가하고, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 완료 시에, 반응 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 수성상을 CH2Cl2(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 아민 생성물을 황색 오일(0.32 g, 99% 수율)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 운반하였다. C24H36BN4O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 이론치 455.3, 실험치 455.2.
단계 2: 아민(단계 1 생성물)(0.32 g, 0.72 mmol, 1.0 당량)을 DMSO(3.6 mL)에 용해시키고, Et3N(0.3 mL, 2.2 mmol, 3.0 당량)으로 처리하였다. Boc-글리신 N-하이드록시숙신이미드 에스테르(0.24 g, 0.86 mmol, 1.2 당량)를 이후에 고체로서 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응을 이후에 포화 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 EtOAc(3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 회전 증발에 의해 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다. 실리카 플래시 크로마토그래피(헥산 중 0% 내지 60% EtOAc로 정제하여 글리신 아미드를 황색 오일(0.34 g, 77% 수율)로서 수득하였다. C26H39BN5O5에 대한 ESI MS [M-Boc+2H]+, 이론치 512.4, 실험치 512.4.
단계 3: N2 하, 무수 에탄올(1.5 mL) 및 에틸 아세테이트(1.5 mL)의 1:1 혼합물 중 α-아지도 벤질에스테르(단계 2 생성물)(0.34 g, 0.56 mmol)에 10% 탄소 상 팔라듐(115 mg, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 대기를 수소로 교체하고(10분 동안 용액을 통해 버블링함), 수소의 벌룬 하에서 3시간 동안 교반하였다. 수소 대기를 N2로 교체하고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 조심스럽게 여과하고, 후속하여 에탄올(2 × 5 mL)로 세척하였다. 용매 부피를 ca. 10 mL까지 감소시키고, 0.22 ㎛ 시린지 필터를 통해 여과하였다. 용매를 제거하여 미정제 아미노산 중간체(0.16 g)를 오프-화이트 고체로서 제공하였다. C24H43BN3O7에 대한 ESI MS [M+H]+, 이론치 496.3, 실험치 496.3.
단계 4: 수성 HCl(3.0 mL, 4.0 M)을 아미노산 중간체(단계 3 생성물, 0.16 g, 0.87 mmol)에 첨가하였다. 반응 용기를 시일링하고, 50℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 이후에 역상 HPLC(RediSep C18 Gold 컬럼, 아세토니트릴 및 물의 0 내지 20% 구배)에 의해 직접적으로 정제하여, 생성물을 백색 고체로서 제공하였다. 후속하여 동결건조하여 완전 탈보호된 화합물을 백색 고체(45 mg, 2 단계에 걸쳐 25% 수율)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.01 - 3.82 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.30 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H), 1.77 (dt, J = 13.9, 7.1 Hz, 1H), 1.61 - 1.25 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H). C13H23BN3O4에 대한 ESI MS [M-H2O+H]+, 이론치 296.2, 실험치 296.1.
실시예 3: ( 3aR,4S,5S,6aR )-5-아미노-2-[(2S)-2- 아미노프로파노일 ]-4-[3-(디하이드록시보라닐)프로필]-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산
표제 화합물을 실시예 2에서 개략된 동일한 실험 절차에 따라 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.88 - 3.65 (m, 3H), 3.62 - 3.35 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 1H), 2.95 - 2.75 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 14.1, 10.0, 6.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.89 - 1.65 (m, 1H), 1.64 - 1.23 (m, 6H), 0.87 - 0.70 (m, 2H). C14H25BN3O4에 대한 ESI MS [M-H2O+H]+, 이론치 310.1, 실험치 310.0.
실시예 4: 5 -아미노-4-[3-( 디하이드록시보라닐 )프로필]-2-( 옥세탄 -3-일)- 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤 -5-카복실산
단계 1: α-아지도 벤질에스테르(0.44 g, 0.77 mmol)를 CH2Cl2(10 mL) 중에 용해시키고, 3-옥세타논(55 mg, 0.77 mmol)을 첨가하고, 이후에 고체 Na(OAc)3BH(326 mg, 1.54 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하고, 이후에 포화 NaHCO3(2 x 10 mL)으로 켄칭시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 단계 1로부터의 미정제 물질을 MeOH(5 mL) 중에 용해시키고, N2로 퍼징하고, 10% Pd/C(200 mg, 50% 습윤)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기(벌룬) 하에서 2시간 동안 또는 LCMS 분석이 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 격렬하게 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발시키고, 잔류물을 50℃에서 1시간 동안 2M NaOH(2 mL)와 함께 교반하고, 이후에 실온까지 냉각시키고, 1M HCl로 중화시켰다. 생성물을 역상 C18 크로마토그래피(아세토니트릴 및 물의 0 내지 20% 구배)에 의해 정제하여 생성물을 백색 고체(10 mg, 3%)로서 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.87 - 4.81 (m, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.03 - 3.68 (m, 1H), 3.60 - 3.05 (m, 4H), 2.90 - 2.75 (m, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.77 - 1.64 (m, 1H), 1.48 - 1.39 (m, 1H), 1.32 - 1.04 (m, 4H), 0.66-0.59 (m, 2H). C14H24BN2O4에 대한 ESI MS [M-H2O+H]+, 이론치 295.2, 실험치 295.2.
실시예 5: 5 -아미노-2-(1- 클로로 -3- 하이드록시프로판 -2-일)-4-[3-( 디하이드록시보라닐 )프로필]-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산
표제 화합물을, 최종 탈보호에서 3M HCl 용액을 사용한 것을 제외하고 실시예 에서 개략된 동일한 실험적 절차 이후에 합성하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.05 - 3.80 (m, 5H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 3.26 - 2.95 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.40 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.46 - 1.05 (m, 3H), 0.69-0.59 (m, 2H). C14H25BClN2O4에 대한 ESI MS [M-H2O+H]+, 이론치 331.2, 실험치 331.2.
실시예 6: 5-아미노-4-{3-[(1R,2R,6S,8R)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리사이클로[6.1.1.0 2 , 6 ]데칸-4-일]프로필}-옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-5-카복실산
무수 아세토니트릴(6 mL) 중 실시예 1(60 mg, 0.18 mmol)에 (1R,2R,3S,5R)-(-) 피난디올(46.5 mg, 0.27 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 이러한 혼합물을 10분 동안 초음파 처리하고, 교반 막대를 첨가하고, 2.5시간 동안 80℃로 가열하고, 이후에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디에틸 에테르(3 × 4 mL)로 분쇄하고, 여과하고, 고형물을 고진공 하에서 12시간 동안 건조시켰다. 보론산 피난디올 에스테르 비스하이드로클로라이드(40 mg)를 오프-화이트 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 3H), 2.92 (s, 1H), 2.70 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.33 (m, 2H), 2.25 (s, 1H), 2.13 - 1.68 (m, 3H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.60 (s, 1H), 1.52 - 1.13 (m, 8H), 0.98 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 0.93 - 0.70 (m, 6H). C21H36BN2O4에 대한 ESI MS [M+H]+, 이론치 391.3, 실험치 391.2.
분석 방법
LC: Agilent 1100 series; 질량 분광기: Agilent G6120BA, single quad
LC-MS 방법: LCMS 컬럼 Waters XSelect® HSS C18 3.5 um (2.1 x 75 mm), 35℃, 0.9 mL/min 유량, 0 내지 100% B의 2.5분 구배, 및 100% B에서 0.5분 세척; A = 0.1%의 포름산/5% 아세토니트릴/94.9% 물; B = 0.1%의 포름산/5% 물/94.9% 아세토니트릴
플래시 컬럼: ISCO Rf+
역상 HPLC: ISCO-EZ; 컬럼: Kinetex 5 ㎛ EVO C18 100 A; 250 × 21.2 mm (Phenomenex)
재조합 인간 ARG1 및 ARG2를 사용한 아르기나아제 결합된 효소 검정에 의한 화합물 효능의 측정
정제된 재조합 인간 ARG1 및 ARG2를 50 mM 비신(Bicine), pH 8.5, 100 μM MnCl2, 20% 글리세롤 및 1 mM DTT 중에서 각각 14.4 μM 및 7.56 μM의 최종 스톡 용액으로 제조하였다. 2.5 nM의 ARG1 또는 ARG2를 37℃에서 1시간 동안 384-웰 마이크로플레이트(Corning™ #3640)에서 40 ㎕의 총 부피의 10 mM 소듐 포스페이트, pH 7.4, 0.1 mM MnCl2 및 2.5% DMSO 중에서 다양한 농도의 화합물과 함께 인큐베이션하였다. 효소 및 화합물 혼합물에, 37℃에서 10 mM 소듐 포스페이트, pH 7.4, 및 0.1 mM MnCl2 중에서 사전-인큐베이션된 10 ㎕의 4 mM L-아르기닌의 첨가에 의해 아르기나아제 효소 반응을 개시하여, 최종 반응 조건을 제공하였다: 다양한 농도의 화합물과 함께 10 mM 소듐 포스페이트, pH 7.4, 0.1 mM MnCl2 및 2% DMSO 중 2 nM의 ARG1 또는 ARG2 및 0.8 mM의 L-아르기닌. 37℃에서 2시간 인큐베이션 후, 투명한 384-웰 마이크로플레이트(Greiner #781801)에서 검출 혼합물(204 μM 아미노-2-보로노-6-헥산산, 0.25 ㎕ 아르기나아제 효소 혼합물, 0.25 ㎕ 아르기나아제 현상제, 아르기나아제 검정 완충제(Arginase Activity Colorimetric Assay Kit, BioVision Inc. #K755-100로부터)에서 0.25 ㎕ 아르기나아제 전환제 효소)에 10 ㎕의 반응을 전달함으로써 아르기나아제 효소 반응을 중지시켰다. 37℃에서 570 nm에서의 흡광도를 모니터링하기 위해 플레이트를 플레이트 판독기(Synergy™ Neo2 Multi-Mode Microplate Reader)에 바로 넣었다. 화합물 효능을 계산하기 위해 12 내지 20분에서의 흡광도 값을 이용하였다. DMSO 블랭크의 값(최소 억제 = 100% 활성)을 음성 대조군으로서 사용하였다. 10 ㎕의 검출 혼합물에 8 ㎕의 효소 및 DMSO 혼합물을 첨가하고, 이후에 2 ㎕의 L-아르기닌(최대 억제 = 0% 활성)을 첨가함으로써 양성 대조군을 확립시켰다. 활성 백분율을 계산하기 위해, 방정식 1을 이용하였다. Abs 570 nm는 제공된 화합물 농도에서의 값이다:
효소 활성의 50% 손실을 야기시킨 화합물의 농도(IC50)는 방정식 2를 이용하여 GraphPad Prism에 의해 계산되었으며, 여기서, N은 Hill 계수이다:
시험 화합물에 의한 커플링 효소의 임의의 억제를 식별하기 위해 카운터-스크린을 수행하였다. 10 mM 소듐 포스페이트, pH 7.4, 0.1 mM MnCl2 및 2% DMSO 중 다양한 농도의 화합물과 함께 10 ㎕의 0.26 mM의 우레아를 아르기나아제 효소 반응 혼합물 대신에 10 ㎕의 검출 혼합물에 첨가하였다. 흡광도를 상기에 기술된 바와 같이 570 nm에서 모니터링하였다. 무기질 블랭크(no substrate blank)(우레아 없음; 최대 억제 = 0% 활성) 및 DMSO 블랭크(최소 억제 = 100% 활성)의 값을 각각 양성 대조군 및 음성 대조군으로서 사용하였다. 임의의 커플링 효소를 억제하지 않는 화합물에 대해 평평한 용량 반응 곡선이 예상되었다. 카운터-스크린에서의 비활성은 결과가 ARG1 및 ARG2에 대한 IC50 값을 정확하게 반영하는 지를 확인하기 위해 이용된다.
표 1: 특정 실시예(효능: 아르기나아제 1 억제 IC50: +는 > 1 μM을 의미하며, ++는 100 nM 내지 1 μM을 의미하며, +++는 < 100 nM을 의미함)
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여, 본 발명의 특정 구체예가 본원에 기재되어 있다. 전술한 설명을 읽어 보면, 개시된 구체예의 변형은 당 분야에 종사하는 개인에게 명백해질 수 있고, 당업자는 그러한 변형을 적절하게 이용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 본원에 구체적으로 기술된 것과 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률에 의해 허용되는 바와 같이 여기에 첨부된 청구 범위에 인용된 주제의 모든 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에서 달리 지시되거나 문맥상 달리 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형의 상기 기재된 요소들의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호, 및 다른 참고문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참조로서 포함된다고 지시된 것처럼 본원에 참조로 포함된다.

Claims (61)

  1. 하기 화학식 (I)을 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:

    상기 식에서,
    X는 CH2이며;
    R1은 H, -Xa-NH2, -C(O)-Xa-NH2 및 -Rc로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며, 여기서,
    Xa는 비치환된 C1-4 알킬렌이며;
    Rc는 O 및 NH로 이루어진 군으로부터 선택된 고리 정점을 갖는 4원 내지 6원 포화 헤테로사이클릭 고리이거나; 비치환되거나 할로겐, 하이드록실 및 아미노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-6 알킬이거나;
    R1은, 천연 아미노산의 카보닐기를 통해 옥타하이드로사이클로펜타피롤 고리의 질소 원자에 결합된, 글리신, 알라닌 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 아미노산이며;
    각 R2는 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    X가 CH2이며;
    R1이 H, -Xa-NH2 및 -C(O)-Xa-NH2로 이루어진 군으로부터 선택된 구성원이며; 여기서, Xa는 비치환된 C1-4 알킬렌이거나;
    R1이, 천연 아미노산의 카보닐기를 통해 옥타하이드로사이클로펜타피롤 고리의 질소 원자에 결합된, 글리신, 알라닌 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 아미노산이며;
    각 R2가 H 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:

    및
    상기 식에서, m은 1, 2, 또는 3이다.
  4. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식에 따른 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물:
    및 ,
    여기서 R1이, 천연 아미노산의 카보닐기를 통해 옥타하이드로사이클로펜타피롤 고리의 질소 원자에 결합된, 글리신, 알라닌 및 프롤린으로 이루어진 군으로부터 선택되는 천연 아미노산이다.
  5. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    .
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 질병, 장애, 또는 질환 치료용 약제 조성물로서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 암, 또는 면역-관련 질병, 장애 또는 질환인 약제 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하고, ARG1, ARG2 또는 ARG1 및 ARG2 둘 모두에 의해 적어도 부분적으로 매개된 질병, 장애, 또는 질환을 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제 조성물로서, 상기 방법이 치료학적 유효량의 상기 화합물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하고, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 암, 또는 면역-관련 질병, 장애 또는 질환인 약제 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물이 아르기나아제-매개 면역억제의 진행을 늦추거나, 중단시키거나, 역전시키는데 효과적인 양으로 투여되는 약제 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 암이 전립선, 결장, 직장, 췌장, 자궁경부, 위, 자궁내막, 뇌, 간, 방광, 난소, 고환, 두부, 경부, 피부(흑색종 및 기저 암종을 포함함), 중피 정렬, 백혈구(림프종 및 백혈병을 포함함), 식도, 유방, 근육, 결합 조직, 폐(소세포 폐 암종 및 비-소세포 폐 암종을 포함함), 부신, 갑상선, 신장, 또는 뼈의 암이거나; 대장암, 두부 및 경부암, 아교모세포종, 중피종, 신세포 암종, 위 암종, 육종(카포시 육종을 포함함), 융모암종, 피부 기저세포 암종, 또는 고환 정상피종인 약제 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암이 흑색종, 대장암, 췌장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 백혈병, 뇌종양, 림프종, 난소암, 카포시 육종, 신세포 암종, 두부 및 경부암, 및 식도암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 면역-관련 질병, 장애, 또는 질환이 류마티스 관절염, 신부전, 루푸스, 천식, 건선, 대장염, 췌장염, 알레르기, 섬유증, 빈혈 섬유근육통, 알츠하이머병, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 대동맥 판막 협착증, 동맥경화, 골다공증, 파킨슨병, 감염, 크론병, 궤양성 대장염, 알레르기 접촉 피부염 및 다른 습진, 전신 경화증 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 질병, 장애, 또는 질환 치료용 조합물로서, 상기 질병, 장애, 또는 질환이 암, 또는 면역-관련 질병, 장애 또는 질환인 조합물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 화학치료제, 면역- 및/또는 염증-조절 제제, 면역 관문 억제제, 및 방사선으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 조합물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 면역 관문 억제제가 PD1, PDL1, BTLA, LAG3, B7 패밀리 구성원, TIM3, TIGIT 또는 CTLA4 중 적어도 하나의 활성을 차단하는 조합물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 면역 관문 억제제이고, 조합물이 A2R 억제제, CD73 억제제, 화학치료제, 또는 방사선을 추가로 포함하는 조합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하고, 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조합물로서, 상기 방법이 상기 대상체에 유효량의 상기 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 치료제를 투여하는 것을 포함하는 조합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물 및 상기 적어도 하나의 추가 치료제가 함께 또는 순차적으로 투여되는 조합물.
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