KR102656260B1 - 목시플록사신을 포함하는 안과용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 목시플록사신 또는 이의 염, 히드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리비닐알코올을 포함하는 우수한 점안감을 제공하면서도 우수한 지속력과 지연 방출 효과를 나타내는, 안정성 및 치료 효과가 우수한 안과용 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 목시플록사신 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물에 관한 것이다.
목시플록사신(moxifloxacin)은 플루오르퀴놀론계 항균제의 한 종류로서, 그람 양성균 및 그람 음성균 모두에 효과가 있는 광역 항생 물질이고, 세균의 DNA를 분리하는데 필요한 토포이소머라아제 등을 막아 세포 복제를 저해한다. 목시플록사신은 세균성 결막염, 검판선염, 각막염(각막궤양포함) 등의 치료와, 안과 수술 전/후의 무균화 요법 등에 널리 이용되고 있다. 염증의 치료를 위해서는 일반적으로 적어도 1일 3회로 처방되고, 안과 수술을 위해서는 1일 5회까지 점안하는 것으로 처방되고 있다.
점안제는 눈물 또는 깜빡임으로 인해 투여 약물의 손실이 많으나 1회당 투여할 수 있는 부피가 제한적이고, 약물의 각막 투과성을 향상시키는 데에도 한계가 있다. 이러한 이유로, 치료에 유효한 양으로서 약물이 투여되기 위해서 점안제의 다수 회 점안이 필수적이다.
점안제의 생체 이용률을 향상시키는 보편적인 일 방법으로서, 약물의 지연 방출을 위해 점도를 증가시키는 것을 고려할 수 있다. 다만, 점도가 매우 높은 겔제는 액상 제제에 비해 눈에 투여하기 어려운 단점이 있고, 투여 시 작열감, 이물감 등의 나쁜 점안감 때문에 복약 순응도를 낮추게 된다.
이에, 보관 시 성상, 물리/화학적 성질, 유효성분의 함량 등을 유지하는 안정성을 갖고, 우수한 점안감을 유지하면서도 목시플록사신을 지연 방출시키는 새로운 점안제의 개발이 필요하다.
본 발명은 점도와 같은 물리/화학적 성질, 성상, 유효성분의 함량 등이 보관 시에 안정적으로 유지되고, 우수한 점안감을 제공하면서도, 약물을 지연 방출시키는, 목시플록사신 또는 이의 염을 포함하는 안과용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 안과용 조성물은 목시플록사신 또는 이의 염; 히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose, HEC); 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol, PVA)을 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, '목시플록사신'은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미한다.
<화학식 1>
본 발명의 실시예들에 있어서, 목시플록사신 염은 목시플록사신 염산염을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 목시플록사신 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.01 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상 또는 0.5 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 5 w/v% 이하, 3 w/v% 이하, 1.5 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하 또는 0.6 w/v% 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 목시플록사신 또는 이의 염을 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.01 내지 5 w/v%, 0.1 내지 3 w/v%, 0.1 내지 1.5 w/v%, 0.1 내지 1 w/v% 또는 0.3 내지 1 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 본 발명의 안과용 조성물은 목시플록사신을 유리 염기로서 약 0.5 w/v%에 상당하는 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물 중에 목시플록사신 염산염의 양은 0.5 내지 0.6 w/v%이고, 구체적으로는 0.545 w/v%일 수 있으며, 이는 0.5 w/v% 목시플록사신에 해당한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물에 포함되는 HEC 및 PVA는 안과용 조성물의 점도를 제어하고 점도 안정성을 향상시키는 동시에 약물을 지연 방출시킬 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 HEC를 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 5 w/v% 이하, 3 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 HEC를 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.1 내지 5 w/v%, 0.1 내지 1 w/v%, 0.1 내지 0.8 w/v%, 0.2 내지 0.8 w/v%, 0.3 내지 0.8 w/v%, 0.1 내지 0.6 w/v%, 0.2 내지 0.6 w/v%, 0.3 내지 0.6 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 PVA를 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.1 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.3 w/v% 이상, 0.4 w/v% 이상, 0.5 w/v% 이상으로 포함할 수 있고, 5 w/v% 이하, 3 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.9 w/v% 이하, 0.8 w/v% 이하, 0.7 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 PVA를 안과용 조성물 전체 부피에 대하여 0.1 내지 5 w/v%, 0.1 내지 1 w/v%, 0.1 내지 0.8 w/v%, 0.2 내지 0.8 w/v%로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 0.2 내지 0.8 w/v%의 HEC 및 0.2 내지 0.8 w/v%의 PVA를 포함할 수 있고, 0.3 내지 0.6 w/v%의 HEC 및 0.2 내지 0.8 w/v%의 PVA를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물의 점도는 500 cps 이하, 구체적으로는 250 cps 이하일 수 있다. 본 발명에서의 점도는, 회전점도계(예, Brookfield)를 이용하여 스핀들 62(spindle 62), 약 20℃ 조건에서 Torque 값이 최대한 100%가 되는 속도에서 측정된 점도를 의미한다. 본 발명의 조성물의 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 62을 이용하여 측정 시 500 cps 이하, 400 cps 이하, 300 cps 이하, 250 cps 이하, 240 cps 이하, 230 cps 이하, 220 cps 이하, 210 cps 이하일 수 있으며, 30 cps 이상, 40 cps 이상, 50 cps 이상, 100 cps 이상, 140 cps 이상, 150 cps 이상, 170 cps 이상, 180 cps 이상일 수 있다. 본 발명의 조성물 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 62을 이용하여 측정 시 30 내지 500 cps, 50 내지 500 cps, 50 내지 300 cps, 50 내지 250 cps, 50 내지 240 cps, 50 내지 230 cps, 50 내지 220 cps, 50 내지 210 cps 일 수 있다. 본 발명의 조성물 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 62을 이용하여 측정 시 바람직하게는 250 cps 이하, 240 cps 이하, 230 cps 이하, 220 cps 이하, 210 cps 이하일 수 있으며, 50 내지 250 cps, 50 내지 240 cps, 50 내지 230 cps, 50 내지 220 cps, 50 내지 210 cps 일 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물에 따르면, HEC 및 PVA를 포함함으로써 안과용 조성물의 점도, 물리/화학적 성질, 유효성분의 함량 등이 보관 시에 안정적으로 유지되고, 우수한 점안감을 제공하면서 목시플록사신 또는 이의 염을 지연 방출시킬 수 있다.
본 발명의 조성물의 삼투압은 250 mOsmol/kg 내지 350 mOsmol/kg일 수 있으며, 구체적으로 270 mOsmol/kg 내지 330 mOsmol/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 삼투압이 상기 범위 이내인 경우 안구 자극 및 통증 발생을 방지할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물의 pH는 6 이상, 6.4 이상일 수 있고, 8.5 이하, 8 이하, 7.6 이하일 수 있다. 예를 들어, 상기 안과용 조성물의 pH는 6 내지 8.5, 6.4 내지 8, 또는 6.4 내지 7.6일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 완충제, pH 조절제, 용해보조제 및 등장화제 등의 첨가제 중 선택된 1 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 완충제는 아세트산, 인산, 붕산 및/또는 이들의 염 등을 사용할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 완충제는 적절한 pH의 유지를 위해 적절한 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, pH 조절제는 염산, 수산화나트륨 등을 사용할 수 있다. pH 조절제는 적절한 범위의 pH를 얻기 위하여 필요한 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 용해보조제로서 폴리소르베이트, 옥시놀, 티록사폴 등의 알킬 아릴 폴리에테르 알콜, 폴록사머, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리에톡실화 수소화 피마자유 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 등장화제로서 염화나트륨, 당알콜 등을 사용할 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 안과 조성물은 투명한 성상을 갖는 액상의 점안용 조성물일 수 있다. 본 발명의 실시예들에 있어서 본 발명의 안과 조성물은 수성 매질로 물을 포함할 수 있고, 구체적으로는 안과용 제제의 제조에 적합한 멸균 정제수, 주사용수 등일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 20℃ 내지 55℃의 온도에서 보관 시 점도가 크게 변하지 않고 안정적으로 유지될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 세균성 결막염, 검판선염, 각막염(각막궤양포함) 등의 치료와, 안과수술 전/후의 무균화 요법에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 안과용 조성물은 1일 1회 내지 3회 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 안과용 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 예를 들면, 상기 안과용 조성물은 1일 2회 투여될 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 우수한 점안감을 제공하면서 우수한 지속력과 지연 방출 효과를 나타낼 수 있다. 이에 따라, 세균성 결막염, 검판선염, 각막염(각막궤양포함) 등의 치료와, 안과수술 전/후의 무균화 요법을 위해서 본 발명에 따른 안과용 조성물의 투여 횟수를 감소시킬 수 있다.
또한, 상기 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH, 점도 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되어 우수한 안정성을 갖는다. 따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안정한 상태를 유지할 수 있어, 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
즉, 본 발명의 안과용 조성물은 우수한 지연 방출 효과를 가짐으로써 1일 1회 내지 3회, 구체적으로 1일 2회 투여만으로 우수한 치료 효과를 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 점도 등과 같은 조성물의 물리적 특성이 장기간 유지될 수 있어 우수한 점안감 및 안정성을 가지는 안과용 조성물을 제공할 수 있다.
본 발명의 안과용 조성물은 점안제일 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법은, 목시플록사신 또는 이의 염, HEC 및 PVA를 포함하는 혼합 용액을 준비하는 단계를 포함한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는, 목시플록사신 또는 이의 염, HEC 및 PVA을 물에 혼합함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액은 멸균 공정이 수행된 용액일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계는, HEC 및 PVA을 물에 수화시켜 제1 용액을 제조하는 단계, 목시플록사신 또는 이의 염을 물에 용해시켜 제2 용액을 제조하는 단계 및 제1 및 제2 용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 혼합 용액을 준비하는 단계에서의 제1 용액, 제2 용액 및 혼합 용액은, 각각 독립적으로 완충제, pH 조절제, 용해보조제, 등장화제 등의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 안과용 조성물의 제조 방법에서, 목시플록사신 또는 이의 염, HEC 및 PVA, 그리고 추가되는 첨가제들 및 추가 유효 성분은 앞서 설명한 바와 실질적으로 동일하므로, 중복되는 상세한 설명은 생략한다.
본 발명의 안과용 조성물은 우수한 점안감을 제공하면서 우수한 지속력과 지연 방출 효과를 나타낼 수 있다. 이에 따라, 세균성 결막염, 검판선염, 각막염(각막궤양포함) 등의 치료와, 안과수술 전/후의 무균화 요법을 위해서 본 발명에 따른 안과용 조성물의 투여 횟수를 감소시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 안과용 조성물은 유효성분의 함량, pH, 점도 등 물리화학적 특성 등이 잘 유지되어 우수한 안정성을 가지며, 적정 범위의 점도를 유지한다. 따라서 본 발명의 안과용 조성물은 장기간 동안 안정한 상태를 유지할 수 있어 안전하게 안구에 투여될 수 있고, 부작용 없이 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
도 1은 실험예 2에 따른 지연 방출 평가 결과이다.
도 2는 실험예 4에 따른 지연 방출 평가 결과이다.
도 3은 실험예 5에 따른 점안감 평가 결과이다.
도 2는 실험예 4에 따른 지연 방출 평가 결과이다.
도 3은 실험예 5에 따른 점안감 평가 결과이다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
제조예 1: 안과용 조성물의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 조성물을 제조하였다. 각 성분은 안과용 조성물 전체 부피에 대해서 하기 표 1에 기재된 함량(w/v%)이 되도록 혼합하였다. 구체적으로, 고온(약 80~90℃)의 멸균 정제수에 히드록시에틸 셀룰로오스, 폴리비닐알코올 및 염화나트륨을 수화 및 용해시킨 후, 고온고압 멸균하여 용액 1을 제조하였다. 약 30℃의 멸균 정제수에 목시플록사신 염산염, 티록사폴, 붕산 및 솔비톨을 용해시킨 후 제균 여과하여 용액 2를 제조하였다. 상기 용액 1 및 용액 2를 혼합한 후 pH를 7.4로 조정하여 조성물 1을 제조하였다. 조성물 2는 폴리비닐알코올을 제외하고 조성물 1과 동일하게 제조하였다. 조성물 1 및 2의 삼투압은 약 300 mOsmol/kg였다.
[표 1]
실험예 1. 점도 안정성 평가
상기 조성물 1 및 2를 가혹 조건(55℃, 75%)에서 4주 동안 보관하면서 조성물의 점도를 측정하였다. 점도는 회전 점도계 (Brookfield 점도계)를 이용하고, 스핀들 62(spindle 62), 20±1.0℃의 조건에서 Torque 값이 최대한 100%가 되는 속도로 측정하였다.
그 결과 조성물 1은 가혹 조건에서 4주 보관한 후에도 점도가 안정적으로 유지된 반면, 조성물 2의 점도는 매우 높을 뿐만 아니라 4주 보관 후 점도가 많이 감소하여 안정하지 않음을 확인하였다(표 2).
[표 2]
실험예 2. 지연 방출 평가
반투과성막(Float-A-lyzer)과 용출기(SOTAX TM)를 이용하여 상기 조성물 1과 시판제품 비가목스 점안액(목시플록사신 염산염 0.545 w/v% 포함)의 시간에 따른 유효성분의 방출양상을 관찰하였다. 구체적으로 반투과성막에 조성물 1 또는 비가목스 점안액을 넣고 STF(Stimulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기에 넣어 유효성분의 방출량을 액체 크로마토그램을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 본 발명의 조성물 1이 비가목스 점안액에 비하여 유효성분의 방출이 지연되는 것을 확인하였다(도 1).
제조예 2. 안과용 조성물의 제조
상기 조성물 1과 동일한 방법으로 하기 표 2에 기재된 성분 및 함량(w/v%)에 따라 조성물 3 내지 7을 제조하였다.
[표 3]
실험예 3. 점도 안정성 평가
상기 조성물 3 내지 7을 가혹 조건(55℃, 75%)에서 4주 동안 보관하면서 실험예 1과 동일한 방법으로 조성물의 점도를 측정하였다.
그 결과, 가혹 조건에서 4주 보관한 후에도 조성물 3 내지 7의 점도가 안정하게 유지됨을 확인하였다(표 4).
[표 4]
실험예 4. 지연 방출 평가
실험예 2와 동일한 방법으로 상기 조성물 3 내지 7과 시판제품 비가목스 점안액(목시플록사신 염산염 0.545 w/v%% 포함)의 시간에 따른 유효성분의 방출양상을 관찰하고 그 결과를 도 2에 나타내었다.
그 결과, 본 발명의 조성물 3 내지 7이 시판제품 비가목스 점안액에 비하여 유효성분의 방출이 지연되는 것을 확인하였다(도 2).
실험예 5. 점안감 평가
상기 조성물 1 내지 6의 점안감을 평가하였다. 6명의 성인을 대상으로 조성물을 양안에 각 1방울 점안하여 점안감을 평가하였다.
점안감은 하기 표 5의 기준에 따라 이물감 및 시야 흐림 정도를 평가하였다.
[표 5]
그 결과, 도 3과 같이, 조성물 2 대비 조성물 1 및 3 내지 6의 점안감이 현저히 더 우수함을 확인하였다.
실험예 6. 안정성 평가
상기 조성물 1의 안정성 평가를 위해 가혹 조건(55℃, 75%)에서 4주 동안 보관하면서 조성물의 pH, 삼투압, 유효성분(목시플록사신)의 함량 및 유연물질의 발생량을 측정하였다.
[표 6]
그 결과, 본 발명의 조성물은 가혹 조건에 장기 보관 시에도 pH 및 삼투압의 큰 변화가 없고, 유효성분의 함량이 안정적으로 유지되며, 유연물질 발생량도 적어 우수한 안정성을 가지는 바, 안과용 조성물로 사용하기에 적절한 것을 확인하였다(표 6).
실험예 7. 생체 이용률 평가
New Zealand White Rabbit에 비가목스 점안액(목시플록사신 염산염 0.545 w/v% 포함) 또는 상기 조성물 1을 1회 점안하고, 1일 동안 안방수와 눈물에서의 약물 동태시험을 수행하였다.
[표 7]
상기 표 7에서 확인할 수 있는 바와 같이, 안방수와 눈물에서 조성물 1의 AUC는 비가목스 점안액 대비 각각 2.13배 및 2.16배 높게 나타났다(표 7). 이러한 결과를 통해 본 발명의 조성물이 비가목스 점안액에 비해 생체 이용률이 매우 우월한 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (11)
- 목시플록사신 또는 이의 염;
히드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose); 및
폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)을 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 목시플록사신 또는 이의 염을 조성물 전체 부피에 대해서 0.01 내지 5 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 히드록시에틸 셀룰로오스를 조성물 전체 부피에 대해서 0.1 내지 5 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 히드록시에틸 셀룰로오스를 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 내지 0.6 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리비닐알코올을 조성물 전체 부피에 대해서 0.1 내지 5 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 폴리비닐알코올을 조성물 전체 부피에 대해서 0.2 내지 0.8 w/v%로 포함하는,
안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 점도가 500 cps 이하인, 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 점도가 250 cps 이하인, 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, pH가 6 내지 8.5인, 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 투명한 액상인, 안과용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 안과용 조성물은 완충제, pH 조절제, 등장화제 및 용해보조제 중에서 선택된 적어도 1 이상의 첨가제를 포함하는,
안과용 조성물.
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