KR102643653B1 - Novel aminoaromatic compounds or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical composition for prevention or treatment of neurodegenerative diseases comprising the same as an active ingredient - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 유효 성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.The present invention provides a novel aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases containing the same as an active ingredient, and a health functional food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases. .

Description

신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물{NOVEL AMINOAROMATIC COMPOUNDS OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTION OR TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES COMPRISING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}A novel aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases comprising the same as an active ingredient COMPRISING THE SAME AS AN ACTIVE INGREDIENT}

본 발명은 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이를 유효 성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a novel aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases containing the same as an active ingredient, and a health functional food composition for the prevention or improvement of neurodegenerative diseases. .

신경퇴행성 질환(Neurodegenerative Disease)은 신경세포의 기능 감소 또는 소실에 의해 운동조절능력, 인지기능, 지각기능, 감각기능 및 자율신경의 기능 이상을 유발하는 질환으로, 대표적인 예로는 치매, 알츠하이머병(Alzheimer's disease: AD), 파킨슨병(Parkinson's disease; PD) 및 기억장애 등이 있다.Neurodegenerative disease is a disease that causes abnormalities in motor control ability, cognitive function, perceptual function, sensory function, and autonomic nerve function due to a decrease or loss of nerve cell function. Representative examples include dementia and Alzheimer's disease. disease: AD), Parkinson's disease (PD), and memory disorders.

신경퇴행성 질환의 주요 원인 중 하나는 활성 산소 종(Reactive oxygen species: ROS)의 생성으로 인한 신경 세포의 산화적 스트레스이다. 산화적 스트레스(oxidative stress)는 생체 내 항산화/산화 시스템의 불균형으로 정의되는 현상으로서, 세포 내 활성 산소 종 (ROS)의 축적에 의해 생성된다고 알려져 있다. 이러한 산화적 스트레스는 지질 과산화, 세포 내 DNA 손상 등을 일으켜 apoptosis 및 신경세포사멸을 유도한다.One of the main causes of neurodegenerative diseases is oxidative stress in nerve cells caused by the generation of reactive oxygen species (ROS). Oxidative stress is a phenomenon defined as an imbalance in the antioxidant/oxidation system in vivo, and is known to be generated by the accumulation of reactive oxygen species (ROS) within cells. This oxidative stress causes lipid peroxidation and intracellular DNA damage, leading to apoptosis and neuronal death.

특히, 뇌는 산소 포화도가 높고, 산화 스트레스에 직접적인 타깃이 되는 고도불포화지방산이나 금속 이온이 풍부하며, 뇌의 신호전달 물질(meurotransmitters)은 자기산화가 일어나기도 하여 활성 산소 종 (ROS)에 의한 산화 스트레스를 받을 경우 불포화지방산 함량이 감소하는 대신에 신경독성을 유발하는 산화 생성물이 증가되기 때문에 산화 스트레스에 매우 취약한 장기이고, 산화 스트레스에 대한 항산화 및 회복 능력이 제한적이다.In particular, the brain has a high oxygen saturation and is rich in polyunsaturated fatty acids and metal ions, which are direct targets of oxidative stress. Meurotransmitters in the brain also undergo self-oxidation, leading to oxidation by reactive oxygen species (ROS). When stressed, the content of unsaturated fatty acids decreases, but oxidation products that cause neurotoxicity increase, so it is an organ that is very vulnerable to oxidative stress, and its antioxidant and recovery abilities against oxidative stress are limited.

활성 산소 종 (ROS)은 화학적으로 반응성이 있는 라디칼 및 산화 능력을 포함하는 비-라디칼 종으로, 초과산화물 음이온 라디칼(superoxide　ion radical, ㆍO2 -), 퍼하이드록실 라디칼(perhydroxyl radica, (HO2ㆍ), 하이드록실 라디칼(hydroxyl radical, ㆍOH), 일중항 산소(singlet oxygen, 1O2), 과산화수소(H2O2), 알콕시 라디칼(ㆍOR), 하이드로퍼옥실　라디칼(hydroperoxyl radical, ㆍOOR)　등이 있다.Reactive oxygen species (ROS) are chemically reactive radicals and non-radical species containing oxidizing capacity, such as superoxide ion radical (ㆍO 2 - ) and perhydroxyl radical (HO). 2 ㆍ), hydroxyl radical (ㆍOH), singlet oxygen ( 1 O 2 ), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), alkoxy radical (ㆍOR), hydroperoxyl radical (hydroperoxyl radical, ㆍOOR), etc.

활성 산소 종 (ROS) 중에서, 과산화수소(H2O2)는 살아있는 유기체의 미토콘드리아에서 주로 발생하는 다양한 산화 반응 (예 : 산화 효소, 탈수소효소 및 과산화효소)의 가장 일반적인 산물이다. 부산물 자체를 능가하는 과산화수소(H2O2)는 신호 전달자이자 독성 분자로 동시에 발생하고 있다. 미토콘드리아 호흡 중에 초과산화물불균등화효소(SOD; superoxide dismutase)는 초과산화물 음이온 라디칼(ㆍO2 -)을 과산화수소(H2O2)와 산소(O2)로 촉매화한다.Among reactive oxygen species (ROS), hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is the most common product of various oxidation reactions (e.g. oxidative enzymes, dehydrogenases and peroxidases) that occur mainly in the mitochondria of living organisms. Hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), which surpasses the byproduct itself, is simultaneously a signal transducer and a toxic molecule. During mitochondrial respiration, superoxide dismutase (SOD) catalyzes superoxide anion radicals (ㆍO 2 - ) into hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and oxygen (O 2 ).

과산화수소(H2O2)의 또 다른 공급원은 산소(O2)를 초과산화물 음이온 라디칼(ㆍO2 -)로 촉매화하여 결과적으로 과산화수소(H2O2)를 생성하는 NADPH 산화효소(Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate　oxidase)이다. 또한 잔틴 산화효소(Xanthine oxidase)는 하이포잔틴 산화과정(hypoxanthine oxidization)에서 과산화수소(H2O2)의 생성을 담당하며, 모노아민 산화효소(Monoamine oxidase: MAO) 계열 구성원은 모노아민(예 : dopamine and noradrenaline)과 폴리아민(예 : Nacetylputrescine)을 산화시켜 과산화수소(H2O)를 생성한다. 이 외에도 과산화수소(H2O2)를 생성하는 많은 방법들이 존재한다.Another source of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is NADPH oxidase (Nicotinamide adenine), which catalyzes oxygen (O 2 ) into superoxide anion radicals (ㆍO 2 - ), ultimately producing hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). dinucleotide phosphate oxidase). Additionally, xanthine oxidase is responsible for the generation of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) during hypoxanthine oxidation, and monoamine oxidase (MAO) family members produce monoamines (e.g. dopamine). and noradrenaline) and polyamines (e.g. Nacetylputrescine) to produce hydrogen peroxide (H 2 O). In addition to this, there are many methods to generate hydrogen peroxide (H 2 O 2 ).

적절한 양의 과산화수소(H2O2)는 외부 신호에 의하여 특정 지역에서 일시적으로 생성되는 낮은 농도의 활성산소는 세포의 성장, 사멸과 더불어 면역등의 세포기능을 조절할 수 있어 살아있는 유기체에서 매우 중요하나, 세포가 조절하지 못할 정도의 많은 양의 과산화수소(H2O2)는 세포 내에서 독성물질로 작용할 수 있다. 즉 과산화수소(H2O2)는 건강에 유익할 뿐만 아니라 해롭기도 하다.An appropriate amount of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is very important in living organisms because low concentrations of active oxygen, which are temporarily generated in specific areas by external signals, can regulate cellular functions such as immunity as well as cell growth and death. , Large amounts of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) that cells cannot control can act as a toxic substance within cells. In other words, hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is not only beneficial to health, but also harmful.

적당한 수준의 과산화수소(H2O2)에서는 전사 인자, 단백질 키나아제 및 성장 인자를 포함하는 세포신호전달분자(CSM; cell signaling molecule)로 작용한다. 그러나 중간 수준의 과산화수소(H2O2)에서는 DNA, 지질 및 단백질과 같은 손상을 입힌다. 염기의 분해, 단일 또는 이중 가닥 DNA 파손, 단백질과의 교차 결합 및 퓨린 또는 피리미딘 변형을 포함한 DNA 변형은 과산화수소(H2O2)에 의한 손상으로 인한 것이다. 과산화수소(H2O2)는 막 지질 이중층을 파괴하고 지질 과산화를 통해 순차적으로 조직 안정성에 영향을 미치며, 단편화된 단백질, 단백질의 교차결합 및 아미노산 산화 역시 과산화수소(H2O2)에 의해 발생한다.At appropriate levels of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), it acts as a cell signaling molecule (CSM), including transcription factors, protein kinases, and growth factors. However, at moderate levels of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ), it causes damage to DNA, lipids and proteins. DNA modifications, including base breakdown, single- or double-stranded DNA breaks, cross-linking with proteins, and purine or pyrimidine modifications, are caused by damage by hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). Hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) destroys the membrane lipid bilayer and sequentially affects tissue stability through lipid peroxidation. Fragmented proteins, protein cross-linking, and amino acid oxidation are also caused by hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). .

변화하는 과산화수소(H2O2) 수준과 신체의 균형을 맞추기 위해, 다양한 항산화 시스템이 확립되었다. 카탈라아제(Catalase; CAT), 글루타티온 과산화효소(glutathione peroxidase; GPx) 및 서양고추냉이 과산화효소(horseradish peroxidase; HRP)는 공지의 과산화수소(H2O2) 분해 효소이다. CAT는 헴 보조인자(heme cofactor)를 함유하고 과산화수소(H2O2)를 손상되지 않는 물과 산소로 분해하는 강력한 항산화 효소 중 하나이다. GPx는 셀레늄 보조인자 효소이며, 과산화수소(H2O2) 분해는 글루타티온(glutathione; GSH) 산화를 동반한다. 또한 HRP는 헴을 보조인자로 포함하고 있으며 과산화수소(H2O2)를 물과 산소로 환원시키는 카탈라아제-유사 활성(catalase-like activity)을 나타낸다. 이러한 모든 항산화 시스템은 생리학적 조건에서 과산화수소(H2O2) 수준의 동등성을 유지한다.To balance the body with changing hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) levels, various antioxidant systems have been established. Catalase (CAT), glutathione peroxidase (GPx), and horseradish peroxidase (HRP) are known enzymes that decompose hydrogen peroxide (H 2 O 2 ). CAT is one of the powerful antioxidant enzymes that contains the heme cofactor and decomposes hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) into intact water and oxygen. GPx is a selenium cofactor enzyme, and hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) decomposition is accompanied by glutathione (GSH) oxidation. In addition, HRP contains heme as a cofactor and exhibits catalase-like activity that reduces hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) to water and oxygen. All these antioxidant systems maintain equivalence of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) levels under physiological conditions.

그러나 과산화수소(H2O2) 수준의 균형은 종종 병리학적 조건에서 붕괴되었으며, 이는 병리학과 밀접한 관련이 있다. 일반적으로 신경퇴행성 질환, 종양 및 자가면역 질환에서 과산화수소(H2O2)의 균형은 과도한 수준으로 기울어진다. 예를 들어, 아밀로이드-베타(amyloid-beta) 축적은 MAO-B(monoamine oxidase B) 및 반응성 성상세포(reactive astrocyte)의 증식을 유도한다. However, the balance of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) levels is often disrupted in pathological conditions, which are closely related to pathology. In general, the balance of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) is tilted toward excessive levels in neurodegenerative diseases, tumors, and autoimmune diseases. For example, amyloid-beta accumulation induces the proliferation of monoamine oxidase B (MAO-B) and reactive astrocytes.

따라서 과산화수소(H2O2)로 인한 산화 스트레스를 예방하는 약물이 치료 표적으로 부상하고 있다. 그러나 과산화수소(H2O2)로 인한 손상을 예방하기 위한 효과적인 약물 표적은 아직 결정된 바 없다.Therefore, drugs that prevent oxidative stress caused by hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) are emerging as therapeutic targets. However, effective drug targets for preventing damage caused by hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) have not yet been determined.

KRKR 10-2019-0035386 10-2019-0035386 AA

Journal of Biological Chemistry 282(42):30452-65 Journal of Biological Chemistry 282(42):30452-65

이에, 본 발명자들은 신경퇴행성 질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 가지는 신규 화합물을 발굴하고자 연구하던 중, 활성 산소 종 중 하나인 과산화수소의 수준이 미토콘드리아 호흡과 같은 내인성 산화반응에 의해 부생성된 경우에 비해 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머병 등과 같은 병리학적 상태에서 상당히 높다는 점에 착안하여 다양한 활성 산소 종 중 하나인 과산화수소에 대하여 소거 작용을 하는 신규 화합물을 개발하고자 하였다. 그결과 특정 구조를 가지는 아미노방향족 화합물이 하이드록실 라디칼이 아닌 과산화수소만을 제거함을 발견하고 본 발명을 완성하였다.Accordingly, while the present inventors were conducting research to discover new compounds with preventive or therapeutic effects on neurodegenerative diseases, the level of hydrogen peroxide, one of the reactive oxygen species, was lower than when it was by-produced by endogenous oxidation reactions such as mitochondrial respiration. Considering that it is significantly high in pathological conditions such as neurodegenerative diseases, especially Alzheimer's disease, we attempted to develop a new compound that has a scavenging effect on hydrogen peroxide, one of various reactive oxygen species. As a result, it was discovered that an aminoaromatic compound with a specific structure removes only hydrogen peroxide, not hydroxyl radicals, and the present invention was completed.

본 발명의 목적은 혈중 과산화수소 스캐빈저로 유용한 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.The object of the present invention is to provide a novel aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that is useful as a scavenger of hydrogen peroxide in the blood.

또한 본 발명은 본 발명의 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising the novel aminoaromatic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한 본 발명은 본 발명의 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases, comprising the novel aminoaromatic compound of the present invention or a foodologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 목적을 달성하기 위하여,In order to achieve the above purpose,

본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:One aspect of the present invention provides an aminoaromatic compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112021130353912-pat00001
Figure 112021130353912-pat00001

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

Ar은 C6-C20아릴렌이고, 상기 Ar의 아릴렌은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C10알킬아미노, 할로C1-C10알킬, 할로C1-C10알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;Ar is C 6 -C 20 arylene, and the arylene of Ar is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, amino, mono- or di-C 1 -C 10 alkylamino, haloC 1 - may be further substituted with one or more selected from C 10 alkyl, haloC 1 -C 10 alkoxy and hydroxy;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl;

R3는 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬 또는 할로C1-C10알콕시이고;R 3 is halogen, C 1 -C 10 alkoxy, haloC 1 -C 10 alkyl or haloC 1 -C 10 alkoxy;

n은 1 또는 2의 정수이고;n is an integer of 1 or 2;

단 R3가 할로겐인 경우 n은 1의 정수이다.However, when R 3 is halogen, n is an integer of 1.

또한 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, comprising the aminoaromatic compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한 본 발명의 다른 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.In addition, another aspect of the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases, comprising an aminoaromatic compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 활성산소의 일종인 과산화수소를 제거해주는 스캐빈저(scavenger)로 작용한다.The amino aromatic compound according to the present invention acts as a scavenger that removes hydrogen peroxide, a type of active oxygen.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 세포 내 활성산소종(ROS)인 과산화수소를 소거시킴으로써 H2O2에 의해 유발되는 산화적 스트레스에 의한 세포사멸을 억제한다.The amino aromatic compound according to the present invention suppresses cell death caused by oxidative stress caused by H 2 O 2 by scavenging hydrogen peroxide, which is a reactive oxygen species (ROS) in cells.

즉, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 헴(heme)을 가지고 있는 효소와 함께 작용하여 ROS 농도를 낮추기 때문에, 과도하게 ROS의 농도를 낮추는 것이 아니라 생체내에서 필요한 수준의 적정한 농도가 되도록 과생성된 과산화수소를 제거하는 것이다.In other words, the aminoaromatic compound according to the present invention works with an enzyme containing heme to lower the ROS concentration, so rather than excessively lowering the concentration of ROS, it is overproduced to reach the appropriate concentration required in vivo. This is to remove hydrogen peroxide.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 저분자(small　molecule)의 혈중 과산화수소 스캐빈저로, 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier; BBB) 투과성이 매우 높아 뇌에 직접적으로 작용하여 뇌 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다.The aminoaromatic compound according to the present invention is a small molecule scavenger of hydrogen peroxide in the blood, and has very high blood-brain barrier (BBB) permeability, so it acts directly on the brain and has excellent effects in treating brain diseases. It can be expressed.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 과산화수소 소거 활성을 나타내고 과산화수소로 유도된 세포사멸을 개선시킴으로써 인지 및 기억 장애를 개선시킬 수 있는 항산화 특성을 나타낸다.The aminoaromatic compound according to the present invention exhibits antioxidant properties that can improve cognitive and memory disorders by exhibiting hydrogen peroxide scavenging activity and improving cell death induced by hydrogen peroxide.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 체 내 존재하는 헴-함유 과산화효소(heme-containing peroxidase), 헤모글로빈(Hb)의 존재 하에서 과산화수소를 분해시켜 혈중 과산화수소 수준을 낮춰 결과적으로 신경퇴행성 질환의 발병을 억제하거나 치료할 수 있다.The aminoaromatic compound according to the present invention decomposes hydrogen peroxide in the presence of heme-containing peroxidase and hemoglobin (Hb) present in the body, thereby lowering the level of hydrogen peroxide in the blood and consequently suppressing the onset of neurodegenerative diseases. It can be treated.

따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 유해한　과산화수소로 인한 손상을　억제함으로써 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.Therefore, the amino aromatic compound of the present invention can be used as an active ingredient in pharmaceutical compositions for preventing or treating neurodegenerative diseases and health functional food compositions for preventing or improving neurodegenerative diseases by inhibiting damage caused by harmful hydrogen peroxide.

도 1 - 과산화수소(H2O2)와 Amplex Red (10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine) 간의 헤모글로빈 효소반응을 통한 과산화수소(H2O2) 분석의 개략이미지
도 2 - 실험예 2의 생체 외(in vitro) 신규 화합물의 H2O2 분해 분석 I [(A,B) 1차 배양된 성상교세포(primary cultured astrocyte)에서 세포투과성 H2O2 염료 H2DCFDA-AM를 이용한 이미징의 타임라인(timeline)과 과산화수소 측정 원리를 나타낸 화학반응 개략도; (C) 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1)의 농도에 따른 형광 세기를 나타낸 그래프. 형광 강도는 세포 내 H2O2의 양을 나타내고, 이는 대조 조건에 의해 표준화됨]
도 3 - 실험예 2의 생체 외(in vitro) 신규 화합물의 H2O2 분해 분석 I 결과 [(A) 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1) (10 μM) 및 sodium pyruvate (10 mM)에 의한 H2O2 분해 효과를 나타내는 그래프; (B) 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1) (100 μM) 및 sodium pyruvate (10 mM)의 세포　생존률(Cell viability) 테스트 결과. 형광 강도는 세포 내 H2O2의 양을 나타내고, 이는 대조 조건에 의해 표준화됨. **P<0.01; ***P<0.001; ns, non-significant.]
도 4 - 실험예 3의 본 발명의 아미노방향족 화합물로 처리된 APP/PS1 마우스의 기억력 손상(기억 장애)의 회복실험 결과 [(A) 약물 처리 및 수동회피시험 (Passive avoidance test, PAT)의 개략적 타임 라인; (B) 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS12025(실시예 21)로 각각 처리된 APP/PS1 마우스에서의 수동회피실험에서 암실에 대한 머무름 시간(latency)을 보여주는 막대 그래프. 데이터는 평균±SEM으로 표시됨. 비대응 양측 t-검정(Unpaired two-tailed t-test). *P<0.05, ****P<0.0001.]
도 5 - 실험예 4의 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS12025(실시예 21)로 각각 처리된 APP/PS1 마우스의 뇌조직의 조직염색법 (immunohistochemistry, IHC) I 결과
도 6 - 실험예 5의 수동회피실험(PAT) 결과
도 7 - 실험예 6의 뇌조직의 조직염색법 (immunohistochemistry, IHC) II 결과
도 8 - 실험예 7의 전기생리학 (electrophysiology) 실험 결과
도 9 - 실험예 8의 새로운 공간 인지(novel place recognition)실험 결과
도 10 - 실험예 8의 수동회피실험(PAT) 결과
도 11 내지 도 13 - 실험예 9의 단일 독성 평가 (lethal dose 50, LD50) 결과Figure 1 - Schematic image of hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) analysis through hemoglobin enzymatic reaction between hydrogen peroxide (H 2 O 2 ) and Amplex Red (10-acetyl-3,7-dihydroxyphenoxazine)
Figure 2 - In vitro H 2 O 2 degradation analysis of the new compound of Experimental Example 2 I [(A,B) Cell-permeable H 2 O 2 dye H 2 in primary cultured astrocytes A chemical reaction schematic showing the timeline of imaging using DCFDA-AM and the principle of hydrogen peroxide measurement; (C) A graph showing the fluorescence intensity according to the concentration of the aminoaromatic compound of the present invention, KDS12008 (Example 1). Fluorescence intensity represents the amount of intracellular H2O2 , normalized by control conditions]
Figure 3 - Results of H 2 O 2 decomposition analysis I of the new compound in vitro in Experimental Example 2 [(A) Aminoaromatic compound of the present invention KDS12008 (Example 1) (10 μM) and sodium pyruvate (10 mM) Graph showing the effect of H 2 O 2 decomposition by ); (B) Cell viability test results of the aminoaromatic compound of the present invention KDS12008 (Example 1) (100 μM) and sodium pyruvate (10 mM). Fluorescence intensity represents the amount of intracellular H 2 O 2 , normalized to the control condition. **P<0.01;***P<0.001; ns, non-significant.]
Figure 4 - Results of a recovery experiment for memory impairment (memory impairment) in APP/PS1 mice treated with the aminoaromatic compound of the present invention in Experimental Example 3 [(A) Schematic of drug treatment and passive avoidance test (PAT) timeline; (B) Retention time (latency) in the dark room in a passive avoidance test in APP/PS1 mice treated with the aminoaromatic compounds of the present invention KDS12008 (Example 1), KDS12017 (Example 16), or KDS12025 (Example 21), respectively ) bar graph showing the Data are expressed as mean ± SEM. Unpaired two-tailed t-test. *P<0.05, ****P<0.0001.]
Figure 5 - Tissue staining (immunohistochemistry, IHC) I results
Figure 6 - Passive avoidance test (PAT) results of Experimental Example 5
Figure 7 - Immunohistochemistry (IHC) II results of brain tissue in Experimental Example 6
Figure 8 - Electrophysiology experiment results of Experimental Example 7
Figure 9 - New space recognition (novel place recognition) experiment results of Experimental Example 8
Figure 10 - Passive avoidance test (PAT) results of Experimental Example 8
11 to 13 - Single toxicity evaluation (lethal dose 50, LD50) results of Experimental Example 9

이하 본 발명의 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명한다. 이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 기능 및 구성에 대한 설명은 생략한다.Hereinafter, the novel aminoaromatic compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt will be described in detail. At this time, if there is no other definition in the technical and scientific terms used, they have meanings commonly understood by those skilled in the art to which this invention pertains, and the following description will not unnecessarily obscure the gist of the present invention. Descriptions of possible notification functions and configurations are omitted.

본 명세서에서 사용된 하기 용어들은 다음과 같이 정의되나, 이는 단지 예시적인 것에 불과하며, 본 발명, 출원 또는 용도를 한정하려는 것은 아니다.The following terms used in this specification are defined as follows, but this is merely illustrative and is not intended to limit the present invention, application, or use.

본 명세서에서 용어 "치환기(substituent)", "라디칼(radical)", "기(group)", "모이어티(moiety)", 및 "절편(fragment)"은 서로 바꾸어 사용할 수 있다.In this specification, the terms “substituent”, “radical”, “group”, “moiety”, and “fragment” are used interchangeably.

본 명세서에서 용어 "CA-CB"는 "탄소수가 A 이상이고 B 이하"인 것을 의미한다.As used herein, the term "C A -C B "means "carbon number is greater than or equal to A and less than or equal to B."

본 명세서에서 용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미한다. 상기 알킬은 1 내지 10개의 탄소원자, 1 내지 7개의 탄소원자 또는 1 내지 4개의 탄소원자를 가질 수 있다. "저급 알킬"은 탄소수가 1 내지 4개인 직쇄상 또는 분지상 알킬을 의미한다. 일예로 상기 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 에틸헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.As used herein, the term “alkyl” refers to a monovalent straight-chain or branched saturated hydrocarbon radical consisting only of carbon and hydrogen atoms. The alkyl may have 1 to 10 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms. “Lower alkyl” means straight-chain or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. For example, the alkyl includes, but is not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, ethylhexyl, etc.

본 명세서에서 용어 "아릴렌"은 두 개의 수소원자 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 방향족 고리 2가의 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로 페닐렌, 나프틸렌, 비페닐렌, 안트릴렌 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다. As used herein, the term "arylene" refers to a divalent aromatic ring organic radical derived from an aromatic hydrocarbon by removal of two hydrogen atoms, and each ring contains suitably 4 to 7 ring atoms, preferably 5 or 6 ring atoms. It includes single or fused ring systems, and even includes forms in which multiple aryls are connected by single bonds. Specific examples include, but are not limited to, phenylene, naphthylene, biphenylene, anthrylene, etc.

본 명세서에서 용어 "알콕시"는 -O-알킬 라디칼로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. In this specification, the term “alkoxy” refers to an -O-alkyl radical, where ‘alkyl’ is as defined above. Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, t-butoxy, etc.

본 명세서에서 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.As used herein, the term “halo” or “halogen” refers to elements of the halogen group and includes, for example, fluoro, chloro, bromo, and iodo.

본 명세서에서 용어 "할로알킬" 또는 "할로알콕시"은 각각 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 또는 알콕시 그룹을 의미하는 것으로, 여기서 알킬 및 할로겐은 위에서 정의된 것과 같다. 예를 들어, 할로알킬은 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등을 들 수 있고, 할로알콕시는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시, 디플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등을 들 수 있다.As used herein, the term “haloalkyl” or “haloalkoxy” refers to an alkyl or alkoxy group in which one or more hydrogen atoms are replaced with a halogen atom, respectively, where alkyl and halogen are as defined above. For example, haloalkyl includes fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and perfluoroethyl, and haloalkoxy includes fluoromethoxy and difluorome. Toxi, trifluoromethoxy, fluoroethoxy, difluoroethoxy, perfluoroethoxy, etc. can be mentioned.

본 명세서에서 용어 "아미노"는 -NH2를 의미하고, "하이드록시"는 -OH를 의미한다.As used herein, the term “amino” means -NH 2 and the term “hydroxy” means -OH.

본 명세서에서 용어 "알킬아미노"는 하나 또는 둘의 알킬이 치환된 아미노 라디칼을 의미하는 것으로, 구체적인 예로는 메틸아미노(-NHMe), 디메틸아미노(-NMe2), 에틸아미노(-NHEt), 디에틸아미노(-NEt2) 등을 포함하지만, 이에 한장되지는 않는다. As used herein, the term "alkylamino" refers to an amino radical in which one or two alkyls are substituted. Specific examples include methylamino (-NHMe), dimethylamino (-NMe 2 ), ethylamino (-NHEt), di It includes ethyl amino (-NEt 2 ), etc., but is not limited to this.

본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용가능한"은 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간 등의 개체에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것으로, 약학적 제제로 사용하기에 적합한 것을 의미하며, 일반적으로 이러한 사용을 위하여 안전한 것으로 간주되며, 이러한 사용을 위하여 국가의 관리 기관에 의하여 공식적으로 승인되거나 한국 약전 또는 미국 약전의 명단에 있는 것을 의미한다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to a property that is non-toxic to cells or humans exposed to the composition, and is suitable for use as a pharmaceutical preparation, and is generally intended for such use. Considered safe, means officially approved by a national regulatory agency for such use or listed in the Korean Pharmacopoeia or the United States Pharmacopoeia.

본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 본 발명의 화합물 자체가 가지는 이로운 효능을 저하시키지 않는 본 발명의 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable salt” refers to a compound of the present invention in which the side effects due to the salt do not reduce the beneficial effects of the compound of the present invention itself, at a concentration that is relatively non-toxic and harmless to the patient and has an effective effect. means any and all organic or inorganic addition salts of

본 명세서에서 용어 "약학적으로 허용가능한 부형제" 및 "약학적으로 허용가능한 담체"는 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 돕는 물질을 의미한다.As used herein, the terms “pharmaceutically acceptable excipient” and “pharmaceutically acceptable carrier” refer to substances that assist the administration and absorption of the active agent by the subject.

본 명세서에서 용어 "산화적 스트레스"는 그것의 통상적인 의미에 따라 사용되며 반응적인 산소 종의 비정상적인 수준을 의미한다.The term “oxidative stress” is used herein according to its ordinary meaning and refers to abnormal levels of reactive oxygen species.

본 명세서에서 용어 "예방"이란 신경퇴행성 질환의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term “prevention” refers to all actions that inhibit or delay the occurrence, spread, and recurrence of neurodegenerative diseases.

본 명세서에서 용어 "개선"이란 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term “improvement” refers to any action that at least reduces the severity of a parameter, such as a symptom, associated with the condition being treated.

본 명세서에서 용어 "치료"란 신경퇴행성 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term “treatment” refers to any action that improves or beneficially changes the symptoms of a neurodegenerative disease.

본 명세서에서 용어 "개체" 신경퇴행성 질환이 발병되었거나 발병할 가능성이 있는 인간을 포함한 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.As used herein, the term “individual” refers to any animal, including humans, that has developed or is likely to develop a neurodegenerative disease. The animal may be not only a human, but also a mammal such as a cow, horse, sheep, pig, goat, camel, antelope, dog, or cat that requires treatment for similar symptoms, but is not limited thereto.

본 명세서에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.As used herein, the term "administration" means introducing the pharmaceutical composition of the present invention into an individual by any appropriate method, and the route of administration of the composition of the present invention is various oral or parenteral routes as long as it can reach the target tissue. It can be administered through

본 명세서에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" refers to an amount that is sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's gender and age. , weight, health status, type and severity of the disease, activity of the drug, sensitivity to the drug, method of administration, time of administration, route of administration, and factors including excretion rate, duration of treatment, drugs combined or used simultaneously, and other medical fields. It can be easily determined by a person skilled in the art according to well-known factors.

본 명세서에서 용어 "식품"이란, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.As used herein, the term "food" refers to meat, sausages, bread, chocolate, candies, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, and alcoholic beverages. , vitamin complexes, health functional foods, and health foods, etc., and include all foods in the conventional sense.

본 명세서에서 용어 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, “기능성”이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.In this specification, the term “health functional food” refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients with functionality useful to the human body in accordance with Act No. 6727 on Health Functional Food, and “functional” refers to food that is useful for the human body. It means ingestion for the purpose of controlling nutrients for structure and function or obtaining useful health effects such as physiological effects.

본 명세서에서 용어 "식품학적으로 허용가능한 염"은, 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다.As used herein, the term “foodologically acceptable salt” refers to a formulation of a compound that does not cause serious irritation to the organism to which the compound is administered and does not impair the biological activity and physical properties of the compound.

본 발명은 혈중 과산화수소 스캐빈저로 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 치료 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:The present invention provides treatment of neurodegenerative diseases or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing as an active ingredient a novel aminoaromatic compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is useful as a scavenger of hydrogen peroxide in the blood. do:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112021130353912-pat00002
Figure 112021130353912-pat00002

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

Ar은 C6-C20아릴렌이고, 상기 Ar의 아릴렌은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C10알킬아미노, 할로C1-C10알킬, 할로C1-C10알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;Ar is C 6 -C 20 arylene, and the arylene of Ar is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, amino, mono- or di-C 1 -C 10 alkylamino, haloC 1 - may be further substituted with one or more selected from C 10 alkyl, haloC 1 -C 10 alkoxy and hydroxy;

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl;

R3는 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬 또는 할로C1-C10알콕시이고;R 3 is halogen, C 1 -C 10 alkoxy, haloC 1 -C 10 alkyl or haloC 1 -C 10 alkoxy;

n은 1 또는 2의 정수이고;n is an integer of 1 or 2;

단 R3가 할로겐인 경우 n은 1의 정수이다.However, when R 3 is halogen, n is an integer of 1.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 세포독성이 낮으며, 저분자(small　molecule) 화합물로, 활성산소의 일종인 과산화수소를 제거해주는 스캐빈저(scavenger)로 작용할 수 있다.The aminoaromatic compound according to the present invention has low cytotoxicity, is a small molecule compound, and can act as a scavenger that removes hydrogen peroxide, a type of active oxygen.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 하이드록실 라디칼을 제거하지 않으며, MAO-B 저해제도 아니다. 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 ROS-GLO 분석 결과, 내인성 과산화효소, 특히 헴-함유 과산화효소(heme-containing peroxidase), 헤모글로빈(Hb)의 존재 하에서 과산화수소를 물로 분해하는 반응의 촉매 역할을 수행함을 확인하였다. The aminoaromatic compounds according to the present invention do not scavenge hydroxyl radicals and are not MAO-B inhibitors. As a result of ROS-GLO analysis, the aminoaromatic compound according to the present invention was found to act as a catalyst for the reaction of decomposing hydrogen peroxide into water in the presence of endogenous peroxidase, especially heme-containing peroxidase, and hemoglobin (Hb). Confirmed.

즉, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 체 내 존재하는 헴-함유 과산화효소, 헤모글로빈(Hb)와 함께 작용하여 과생성된 과산화수소를 적정 수준의 농도가 되도록 제거하기 때문에, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 유해한　과산화수소로 인한 신경 세포의 사멸을　억제하여 신경퇴행성 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 뇌혈관장벽(blood brain barrier, BBB)을 우수한 효율로 투과할 수 있는 기능을 가져, 낮은 함량을 투여하여 신속하고 빠르며, 보다 효율적인 치료효과를 얻을 수 있다.That is, the aminoaromatic compound according to the present invention acts together with heme-containing peroxidase and hemoglobin (Hb) present in the body to remove overproduced hydrogen peroxide to an appropriate concentration, so the aminoaromatic compound of the present invention It can be useful in preventing, improving, or treating neurodegenerative diseases by suppressing the death of nerve cells caused by harmful hydrogen peroxide. In addition, the amino aromatic compound according to the present invention has the ability to penetrate the blood brain barrier (BBB) with excellent efficiency, so that a rapid, rapid, and more efficient therapeutic effect can be obtained by administering a low amount.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 Ar은 C6-C12아릴렌이고, 바람직하게는 페닐렌 또는 바이페닐렌이고; 상기 Ar은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.In one embodiment of the present invention, Ar is C 6 -C 12 arylene, preferably phenylene or biphenylene; The Ar may be further substituted with one or more selected from C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, amino, and hydroxy.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 Ar은 페닐렌이며, 상기 페닐렌의 1번과 4번 위치에 각각 질소 원자가 도입되는 것이 바람직할 수 있다.In one embodiment of the present invention, Ar is phenylene, and it may be desirable for nitrogen atoms to be introduced into positions 1 and 4 of phenylene, respectively.

본 발명의 일 실시예에 따른 아미노방향족 화합물은 구체적으로 하기 화학식 2 또는 3으로 표시될 수 있다.The amino aromatic compound according to an embodiment of the present invention may be specifically represented by the following formula (2) or (3).

본 발명의 일 실시예에 따른 아미노방향족 화합물은 구체적으로 하기 화학식 2 또는 3으로 표시될 수 있다.The amino aromatic compound according to an embodiment of the present invention may be specifically represented by the following formula (2) or (3).

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112021130353912-pat00003
Figure 112021130353912-pat00003

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112021130353912-pat00004
Figure 112021130353912-pat00004

상기 화학식 2 및 3에서,In Formulas 2 and 3,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 7 alkyl;

Hal은 할로겐이고;Hal is halogen;

R3는 C1-C7알콕시 또는 할로C1-C7알킬이고;R 3 is C 1 -C 7 alkoxy or haloC 1 -C 7 alkyl;

R'는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노 또는 하이드록시이고;R' is C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, amino or hydroxy;

a는 0 내지 4의 정수이고;a is an integer from 0 to 4;

n은 1 또는 2의 정수이다.n is an integer of 1 or 2.

바람직하게, 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 2 및 3에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; Hal은 할로겐이고; R3는 C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알킬이고; a는 0의 정수이고; n은 1 또는 2의 정수일 수 있다.Preferably, in Formulas 2 and 3 according to an embodiment of the present invention, R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; Hal is halogen; R 3 is C 1 -C 4 alkoxy or haloC 1 -C 4 alkyl; a is an integer of 0; n may be an integer of 1 or 2.

일 실시예에 따른 화학식 2는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:Chemical Formula 2 according to one embodiment may be expressed as Chemical Formula 4 below:

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112021130353912-pat00005
Figure 112021130353912-pat00005

화학식 4에서, In Formula 4,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

Hal은 할로겐이다.Hal is halogen.

구체적으로, 상기 화학식 4에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고; Hal은 할로겐일 수 있다.Specifically, in Formula 4, R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 4 alkyl; Hal may be a halogen.

구체적으로, 상기 화학식 4에서 상기 R1은 수소이고; R2는 C1-C4알킬이고; Hal은 할로겐일 수 있다.Specifically, in Formula 4, R 1 is hydrogen; R 2 is C 1 -C 4 alkyl; Hal may be a halogen.

구체적으로, 상기 화학식 4에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소이고; Hal은 할로겐일 수 있다.Specifically, in Formula 4, R 1 and R 2 are each independently hydrogen; Hal may be a halogen.

일 실시예에 따른 화학식 3은 하기 화학식 5로 표시될 수 있다:Chemical Formula 3 according to one embodiment may be expressed as Chemical Formula 5 below:

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112021130353912-pat00006
Figure 112021130353912-pat00006

화학식 5에서,In Formula 5,

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl;

R3는 C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알킬이고; R 3 is C 1 -C 4 alkoxy or haloC 1 -C 4 alkyl;

n은 1 또는 2의 정수이다.n is an integer of 1 or 2.

구체적으로, 상기 화학식 5에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 C1-C4알킬이고; R3는 C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알킬이고; n은 1 또는 2의 정수이다.Specifically, in Formula 5, R 1 and R 2 are each independently C 1 -C 4 alkyl; R 3 is C 1 -C 4 alkoxy or haloC 1 -C 4 alkyl; n is an integer of 1 or 2.

구체적으로, 상기 화학식 5에서 R1은 수소이고; R2는 C1-C4알킬이고; R3는 C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알킬이고; n은 1 또는 2의 정수이다.Specifically, in Formula 5, R 1 is hydrogen; R 2 is C 1 -C 4 alkyl; R 3 is C 1 -C 4 alkoxy or haloC 1 -C 4 alkyl; n is an integer of 1 or 2.

구체적으로, 상기 화학식 5에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소이고; R3는 할로C1-C4알킬이고; n은 1 또는 2의 정수이다.Specifically, in Formula 5, R 1 and R 2 are each independently hydrogen; R 3 is haloC 1 -C 4 alkyl; n is an integer of 1 or 2.

본 명세서에 기재된 임의의 화합물에서 할로겐 또는 할로는 불소일 수 있다.Halogen or halo in any of the compounds described herein can be fluorine.

일 실시예에 따른 상기 아미노방향족 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. The amino aromatic compound according to one embodiment may be any one selected from the following compound group, but is not limited thereto.

Figure 112021130353912-pat00007
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Figure 112021130353912-pat00008
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Figure 112021130353912-pat00009
Figure 112021130353912-pat00009

본 발명의 일 실시예에 따른 아미노방향족 화합물의 제조방법은 당업계에 공지된 방법을 이용하거나 적절히 변경하여 수행될 수 있음은 당업자에게 자명할 것이다. 또한 본 발명의 일 실시예에 따른 화학식 1의 제조방법에서의 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, 일례로 TLC등을 통하여 출발물질이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 칼럼 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다. 일예를 들어 아릴렌디아민 화합물과 페닐알킬브로마이드 화합물을 반응시켜 제조될 수 있으며, 더 자세한 내용은 하기 실시예에서 설명된다. It will be apparent to those skilled in the art that the method for producing an aminoaromatic compound according to an embodiment of the present invention can be performed using methods known in the art or by appropriately modifying them. In addition, the reaction time in the production method of Chemical Formula 1 according to an embodiment of the present invention may vary depending on the type of reactant, solvent, and amount of solvent. For example, the reaction is performed after confirming that the starting material is completely consumed through TLC, etc. completes. When the reaction is complete, the solvent can be distilled off under reduced pressure, and then the target product can be separated and purified through a conventional method such as column chromatography. For example, it can be prepared by reacting an arylenediamine compound and a phenylalkyl bromide compound, and further details are explained in the examples below.

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112021130353912-pat00010
Figure 112021130353912-pat00010

(상기 반응식 1에서, Ar, R1, R2, R3 및 n은 상기 화학식 1에서와 동일하다.)(In Scheme 1, Ar, R 1 , R 2 , R 3 and n are the same as in Chemical Formula 1.)

본 발명은 상기 아미노방향족 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 프로드럭, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.The present invention includes all of the above aminoaromatic compounds and their pharmaceutically acceptable salts, as well as possible prodrugs, hydrates and solvates that can be prepared therefrom.

즉, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 생체내 흡수를 증진시키거나 용해도를 증가시키기 위하여 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 만들어 사용할 수 있으므로, 상기의 프로드럭, 수화물, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 염 역시 본 발명의 범위에 속한다.In other words, the aminoaromatic compound of the present invention can be used in the form of a prodrug, hydrate, solvate, and pharmaceutically acceptable salt to enhance in vivo absorption or increase solubility, so the above prodrug, hydrate, and solvent Carbohydrates and pharmaceutically acceptable salts are also within the scope of the present invention.

본 발명의 아미노방향족 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된 염으로, 이의 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 약리학적 또는 생리학적으로 허용되는 하기 유리산(free acid) 및 염기로부터 유도된 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.The aminoaromatic compound of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and the pharmaceutically acceptable salt is a salt prepared according to a conventional method in the art, and the method of preparing the same is known to those skilled in the art. Specifically, the pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts derived from the following free acids and bases that are pharmacologically or physiologically acceptable.

약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 주석산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산 등의 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 술페이트, 피로술페이트, 바이술페이트, 술파이트, 바이술파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 다이하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.Acid addition salts formed with pharmaceutically acceptable free acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, and phosphorous acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, acetic acid, and trihydrocytic acid. Fluoroacetic acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid. It is obtained from organic acids such as acid, carbonic acid, vanillic acid, and hydroiodic acid. These pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, Bromide, iodide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate Nate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxy Benzoate, methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydride. Includes oxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propane sulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, etc.

산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 본 발명의 아미노방향족 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 수혼화성 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.Acid addition salts can be prepared by conventional methods. For example, the amino aromatic compound of the present invention is dissolved in a water-miscible organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, dichloromethane, acetonitrile, etc. and an organic acid or inorganic acid is added to form a precipitate. It can be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들어 본 발명의 아미노방향족 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 아미노방향족 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나, 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.Additionally, a pharmaceutically acceptable metal salt can be prepared using a base. The alkali metal salt or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the aminoaromatic compound of the present invention in an excess of alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved aminoaromatic compound salt, and then evaporating and drying the filtrate. At this time, it is pharmaceutically suitable to prepare sodium, potassium, or calcium salts as metal salts, but is not limited to these. Additionally, the corresponding silver salt can be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with an appropriate silver salt (e.g., silver nitrate).

바람직하게 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노방향족 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다.Preferably, the pharmaceutically acceptable salt of the aminoaromatic compound according to an embodiment of the present invention may be hydrochloride.

즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 아미노 방향족 화합물은 하기 구조에서 선택되는 염산염 형태의 화합물일 수 있다: That is, the amino aromatic compound according to an embodiment of the present invention may be a compound in the form of a hydrochloride salt selected from the following structures:

Figure 112021130353912-pat00011
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Figure 112021130353912-pat00013
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본 발명의 아미노방향족 화합물의 수화물은 비공유 분자간 힘(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 양의 물을 포함하는 본 발명의 아미노방향족 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.The hydrate of the aminoaromatic compound of the present invention is an aminoaromatic compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. It means a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 발명의 아미노방향족 화합물의 용매화물은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 헤테로고리 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한염을 의미한다. 사용가능한 용매로는 휘발성이고 비독성인 용매가 있다.The solvate of the aminoaromatic compound of the present invention refers to the heterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces. Solvents that can be used include volatile and non-toxic solvents.

본 발명의 아미노방향족 화합물은 인간 또는 동물의 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 유효성분으로 제공하는 프로드럭의 형태로 투여될 수 있다. 프로드럭은 모 화합물의 물리적 및/또는 약동학적 프로파일을 변경 및/또는 개선하는데 사용될 수 있고 모 화합물이 프로드럭을 형성하도록 유도될 수 있는 적합한 기 또는 치환체를 함유할 경우 형성될 수 있다.The aminoaromatic compound of the present invention can be administered in the form of a prodrug that is decomposed in the body of a human or animal and provides the compound of the present invention as an active ingredient. Prodrugs can be used to alter and/or improve the physical and/or pharmacokinetic profile of the parent compound and can be formed when the parent compound contains suitable groups or substituents that can be induced to form a prodrug.

만약 어떠한 화합물(프로드럭(prodrug))이 체내에서 분리되어 본 발명의 아미노방향족 화합물 또는 이의 염을 생성하게 된다면, 그러한 화합물 또한 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에서 사용되고 다르게 지적되지 않는다면, 용어 "프로드럭(prodrug)"은 활성 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 공급하기 위해 가수분해되고, 산화되고, 생물학 조건(생체 외 또는 생체 내)하에 다른 반응을 할 수 있는 본 발명의 화합물을 의미한다. 프로드럭의 예들은, 생가수분해될 수 있는(biohydrolyzable) 아미드, 생가수분해될 수 있는 에스테르, 생가수분해될 수 있는 카르바메이트(carbamates), 생가수분해될 수 있는 탄산염, 생가수분해될 수 있는 우레이드(ureides), 그리고 생가수분해될 수 있는 인산염 유사체들 같은 생가수분해될 수 있는 부분을 포함하는, 생가수분해되어 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물들을 포함하나, 이러한 구체적 태양에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 카르복시기 작용기를 가지고 있는 화합물의 프로드럭은 카르복실릭 산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실릭 에스테르는 분자에 존재하는 카르복실릭 산 일부분을 에스테르화 함으로서 통상적으로 형성된다. 프로드럭은 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)에 기재된 것들과 같이 잘 알려진 방법을 사용하여 용이하게 제조될 수 있다.If a compound (prodrug) is isolated in the body to produce the aminoaromatic compound or salt thereof of the present invention, such compound is also included within the scope of the present invention. As used herein and unless otherwise indicated, the term "prodrug" refers to a substance that is hydrolyzed, oxidized and undergoes other reactions under biological conditions (in vitro or in vivo) to provide an active compound, especially a compound of the invention. It means a compound of the present invention that can be used. Examples of prodrugs are biohydrolyzable amides, biohydrolyzable esters, biohydrolyzable carbamates, biohydrolyzable carbonates, and biohydrolyzable esters. ureides, and biohydrolyzable phosphate analogs, which contain biohydrolyzable moieties, which biohydrolyze to produce compounds of the invention, but are not limited to these specific embodiments. It is not limited. Preferably, the prodrug of the compound having a carboxyl group functional group is a lower alkyl ester of carboxylic acid. Carboxylic esters are usually formed by esterifying a portion of the carboxylic acid present in the molecule. Prodrugs are listed in Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6thed. (Donald J. Abrahamed., 2001, Wiley) and Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).

본 발명은 상기 화학식 1의 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 과산화수소 스캐빈저를 제공한다.The present invention provides a hydrogen peroxide scavenger containing the aminoaromatic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases containing the aminoaromatic compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 신경퇴행성 질환(neurodegenerative disease)은 대상체의 신경계의 기능이 손상된 운동조절능력, 인지기능, 지각기능, 감각기능 및 자율신경의 기능 이상을 의미하는 질환 또는 병태로, '퇴행성 뇌질환'과 동일한 의미이다. 구체적으로는 치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴 병, 루게릭 병(ALS), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환 및 근위축성측색경화증 등으로 예시될 수 있다.The neurodegenerative disease refers to a disease or condition in which the function of the subject's nervous system is impaired, such as motor control ability, cognitive function, perceptual function, sensory function, and autonomic nerve function, and has the same meaning as 'degenerative brain disease'. am. Specifically, dementia, Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington's disease, Lou Gehrig's disease (ALS), post-traumatic stress disorder (trauma), multiple sclerosis (MS), cerebral ischemic disease, and amyotrophic lateral sclerosis. It can be exemplified.

본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 체 내 존재하는 헴-함유 과산화효소(heme-containing peroxidase), 혈액 내 헤모글로빈(Hb)의 존재 하에서 과생성된 과산화수소를 분해시켜 혈중 과산화수소 수준을 적정 수준으로 낮춰 결과적으로 신경퇴행성 질환의 발병을 억제하거나 치료할 수 있다.The aminoaromatic compound according to the present invention decomposes overproduced hydrogen peroxide in the presence of heme-containing peroxidase present in the body and hemoglobin (Hb) in the blood, thereby lowering the level of hydrogen peroxide in the blood to an appropriate level. It can suppress or treat the onset of neurodegenerative diseases.

또한, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 저분자의 혈중 과산화수소 스캐빈저로, 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier; BBB) 투과성이 매우 높아 뇌에 직접적으로 작용하여 뇌 질환 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.In addition, the amino aromatic compound according to the present invention is a low-molecular-weight blood hydrogen peroxide scavenger, and has very high blood-brain barrier (BBB) permeability, so it can act directly on the brain and exhibit excellent effects in treating brain diseases. there is. Therefore, the aminoaromatic compound of the present invention can be usefully used in the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.

일 실시예에 따른 약학적 조성물은 상기 유효성분 이외에 통상의 무독성 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 추가로 포함하여 약학적 분야에서 통상적인 제제, 즉 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제로 제형화될 수 있다. 또한, 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제를 추가로 더 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition according to one embodiment is a preparation commonly used in the pharmaceutical field, that is, a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration, by further comprising a conventional non-toxic pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient in addition to the active ingredient. It can be formulated as: In addition, it may further include diluents such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants.

상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose. , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, or mineral oil, but is not limited thereto.

본 발명의 약학적 조성물은 사용 목적에 맞게 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구 제형, 멸균 주사 용액의 주사제 등 다양한 형태로 제형화하여 사용할 수 있으며, 경구 투여하거나 정맥내, 복강 내, 피하, 직장, 국소 투여 등을 포함한 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is formulated into various forms such as oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, and aerosols, and injections of sterile injectable solutions according to conventional methods to suit the intended use. It can be administered orally or through a variety of routes, including intravenous, intraperitoneal, subcutaneous, rectal, and topical administration.

또한, 본 발명의 약학적 조성물은 충전제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may further include fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, flavorings, emulsifiers, preservatives, etc.

경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제(elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.Dosage forms for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, etc. These dosage forms contain commonly used fillers in addition to the above active ingredients. , one or more diluents or excipients such as extenders, wetting agents, disintegrants, lubricants, binders, and surfactants can be used. As a disintegrant, agar, starch, alginic acid or its sodium salt, calcium monohydrogen phosphate, etc. can be used, and as a lubricant, silica, talc, stearic acid or its magnesium or calcium salt, polyethylene glycol, etc. can be used. , Magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, low-substituted hydroxypropylcellulose, etc. can be used as binders. In addition, lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, etc. can be used as diluents, and in some cases, commonly known boiling mixtures, absorbents, colorants, flavors, sweeteners, etc. can be used together.

비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액제, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 예시될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 한편, 주사제에는 용해제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제, 방부제 등과 같은 종래의 첨가제가 포함될 수 있다. 주사제로 제제화하기 위하여 본 발명의 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.Preparations for parenteral administration may include sterilized aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, suppositories, etc. Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable ester such as ethyl oleate. As a base for suppositories, witepsol, macrogol, Tween 61, cacao, laurel, glycerol, gelatin, etc. can be used. Meanwhile, injectables may contain conventional additives such as solubilizers, isotonic agents, suspending agents, emulsifiers, stabilizers, preservatives, etc. To formulate an injection, the aminoaromatic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which can then be prepared in unit dosage form in ampoules or vials.

본 발명의 약학적 조성물은 멸균되거나, 또는 방부제, 안정화제, 점증제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 용해, 분산, 혼합, 과립화, 겔화 또는 코팅 등의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be sterilized, or may further contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, thickeners, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances. It may further include, and may be formulated according to conventional methods such as dissolving, dispersing, mixing, granulating, gelling, or coating.

본 발명의 아미노방향족 화합물의 약학적으로 유효한 양은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서 화합물의 유효량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 약 0.01 내지 500 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg/kg/일로, 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 투여 경로, 질병의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The pharmaceutically effective amount of the aminoaromatic compound of the present invention depends on the patient's health condition, type and severity of the disease, drug activity, sensitivity to the drug, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, combination or simultaneous It can be determined based on factors including the drug used and other factors well known in the medical field. Specifically, the effective amount of the compound in the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the patient's age, gender, and weight, and is generally about 0.01 to 500 mg/kg/day, preferably 0.1 to 100 mg/kg. /day, can be administered every day or every other day, or can be administered once or in divided doses several times a day. However, since it may increase or decrease depending on the route of administration, severity of disease, gender, weight, age, etc., the above dosage does not limit the scope of the present invention in any way.

본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 복강 주사 등과 같은 비경구 투여가 바람직하다.The pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or parenterally, and parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intraperitoneal injection is preferred.

본 발명의 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. Considering all of the above factors, it is important to administer an amount that can achieve maximum effect with the minimum amount without side effects, and this can be easily determined by a person skilled in the art.

또한, 본 발명은 상기 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물을 신경퇴행성 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.In addition, the present invention relates to the prevention or treatment of neurodegenerative diseases, comprising administering the aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition to an individual who has developed or is at risk of developing a neurodegenerative disease. Provides a method.

또한, 본 발명은 상기 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 약학적 조성물을 신경퇴행성 질환이 발병하였거나 발병할 위험이 있는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.In addition, the present invention relates to the prevention or treatment of neurodegenerative diseases, comprising administering the aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the pharmaceutical composition to an individual who has developed or is at risk of developing a neurodegenerative disease. Provides a method.

또한, 본 발명은 상기 아미노방향족 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases comprising the amino aromatic compound or a foodologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

상기 식품학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 아미노방향족 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 염기와 반응시켜, 암모니움염, 나트륨 또는 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘 또는 마그네슘염 등의 알칼리토금속염 등의 염, 디시클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민 등의 유기염기들의 염, 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산 염을 형성함으로써 얻어질 수도 있으며, 이에 제한되지 않는다.The food-chemically acceptable salt is the amino aromatic compound of the present invention mixed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, sulfonic acids such as methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, formic acid, and citric acid. It can be obtained by reacting with organic carboxylic acids such as acetic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, capric acid, isobutanoic acid, malonic acid, succinic acid, phthalic acid, gluconic acid, benzoic acid, lactic acid, fumaric acid, maleic acid, salicylic acid, etc. In addition, the compound of the present invention is reacted with a base to produce salts such as alkali metal salts such as ammonium salts, sodium or potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium salts, dicyclohexylamine, and N-methyl-D-glucamine. , may be obtained by forming salts of organic bases such as tris(hydroxymethyl)methylamine, and amino acid salts such as arginine and lysine, but are not limited thereto.

상기 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽 또는 음료의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품은 유효성분인 상기 아미노방향족 화합물 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.The health functional food composition may be provided in the form of powder, granules, tablets, capsules, syrup, or beverage, and the health functional food is used with other foods or food additives in addition to the amino aromatic compound as an active ingredient, using a conventional method. It can be used appropriately depending on the The mixing amount of the active ingredient can be appropriately determined depending on its purpose of use, for example, prevention, health, or therapeutic treatment.

상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.The health functional food composition includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic and natural flavors, colorants and thickening agents (cheese, chocolate, etc.), pectic acid and its salts, alginic acid and its salts. , organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, carbonating agents used in carbonated beverages, etc. In addition, it may contain pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice drinks, and vegetable drinks. These ingredients can be used independently or in combination.

또한 상기 건강기능식품은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, '식품첨가물'로서의 적합여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안정청에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.In addition, the above-mentioned health functional food may additionally contain food additives, and its suitability as a 'food additive' is determined in accordance with the general provisions of the Food Additives Code and General Test Methods approved by the Food and Drug Safety Administration, unless otherwise specified. Judgment is made according to specifications and standards.

상기 '식품첨가물공전'에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합 제제류들을 들 수 있다.Items listed in the 'Food Additives Code' include, for example, chemical compounds such as ketones, glycine, potassium citrate, nicotinic acid, and cinnamic acid, natural additives such as subchromic pigment, licorice extract, crystalline cellulose, and guar gum, and sodium L-glutamate. Mixed preparations include preparations, noodle additive alkaline preparations, preservative preparations, and tar coloring preparations.

상기 건강기능식품 조성물에 함유된 상기 아미노방향족 화합물은 상기 약학적 조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 물론이다.The amino aromatic compound contained in the health functional food composition can be used in accordance with the effective dose of the pharmaceutical composition, but in the case of long-term intake for the purpose of health and hygiene or health control, it should be less than the above range. Of course, since there is no problem in terms of safety, the active ingredient can be used in amounts exceeding the above range.

상기 건강기능식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등과 같은 다양한 제형으로 제형화될 수 있다.The health functional food composition includes meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gum, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, alcoholic beverages, and vitamin complexes. It can be formulated into various dosage forms such as the like.

이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through preferred embodiments. However, this is presented as an example of the present invention and does not limit the scope of the present invention in any way, and the scope of the present invention is only defined according to the claims described later.

[제조예 1] 터트-부틸 (4-아미노페닐)(메틸)카바메이트의 제조[Preparation Example 1] Preparation of tert-butyl (4-aminophenyl) (methyl) carbamate

Figure 112021130353912-pat00014
Figure 112021130353912-pat00014

N-N- -메틸-4-니트로아닐린의 제조-Preparation of methyl-4-nitroaniline

플루오로-4-니트로벤젠 (1.0 g, 7.1 mmol)과 메틸아민 (3.41 g, 109.9 mmol)을 에탄올에 녹인 후, 이 용액을 24시간동안 환류시켰다. 이후, 상온으로 냉각시켰고 감압하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트와 소금물 통해 유기층을 분리하고 씻어주었다. 분리된 유기층을 황산나트륨을 통해 건조시킨 후 감압 하에 에틸아세테이트를 제거하여 표제화합물 913.3 mg (84.6%)을 노란색의 고체로 얻었다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.01 (d, 2H, J = 9.28), 7.31 (d, 1H, J = 4.28), 6.61 (d, 2H, J = 9.36), 2.80 (d, 2H, J = 5.00), 2.33 (s, 1H)Fluoro-4-nitrobenzene (1.0 g, 7.1 mmol) and methylamine (3.41 g, 109.9 mmol) were dissolved in ethanol, and the solution was refluxed for 24 hours. Afterwards, it was cooled to room temperature and the solvent was removed by reducing the pressure. The organic layer was separated and washed with ethyl acetate and salt water. The separated organic layer was dried over sodium sulfate, and then ethyl acetate was removed under reduced pressure to obtain 913.3 mg (84.6%) of the title compound as a yellow solid. 400 MHz 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 8.01 (d, 2H, J = 9.28), 7.31 (d, 1H, J = 4.28), 6.61 (d, 2H, J = 9.36), 2.80 (d, 2H) , J = 5.00), 2.33 (s, 1H)

터트-부틸 메틸(4-니트로페닐)카바메이트의 제조Preparation of tert-butyl methyl(4-nitrophenyl)carbamate

테트라하이드로퓨란에 N-메틸-4-나이트로아니린 (800 mg, 5.26 mmol), 다이-터트-부틸 다이카보네이트 (1.72 g, 7.89 mmol), 4-다이메틸아미노 피리딘 (32.1 mg, 0.26 mmol)을 녹인 후, 이 용액을 12시간 환류시켰다. 이후, 상온으로 냉각시켰고 감압하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트와 소금물 통해 유기층을 분리하고 씻어주었다. 분리된 유기층을 황산나트륨을를 통해 건조시킨 후 감압 하에 에틸아세테이트를 제거하여 표제화합물 1.29 g (97.3%)을 노란색의 오일로 얻었다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.20 (d, 2H, J = 9.20), 7.60 (d, 2H, J = 9.16), 3.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)N-methyl-4-nitroaniline (800 mg, 5.26 mmol), di-tert-butyl dicarbonate (1.72 g, 7.89 mmol), 4-dimethylamino pyridine (32.1 mg, 0.26 mmol) in tetrahydrofuran. After dissolving, the solution was refluxed for 12 hours. Afterwards, it was cooled to room temperature and the solvent was removed by reducing the pressure. The organic layer was separated and washed with ethyl acetate and salt water. The separated organic layer was dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was removed under reduced pressure to obtain 1.29 g (97.3%) of the title compound as a yellow oil. 400 MHz 1 H NMR (DMSO- d 6 ) δ 8.20 (d, 2H, J = 9.20), 7.60 (d, 2H, J = 9.16), 3.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)

터트-부틸 (4-아미노페닐)(메틸)카바메이트의 제조Preparation of tert-butyl (4-aminophenyl)(methyl)carbamate

증류수 (12 mL) 과 메탄올 (25mL) 및 테트라하이드로퓨란(6 mL)의 혼합용매에 터트-부틸 메틸(니트로페닐)카바메이트 (1.29 g, 5.11 mmol)을 녹인 후, 철가루 (1.36 g, 26.1 mmol)와 염화암모늄 (2.80 g, 52.4 mmol)을 넣고 50℃에 3시간동안 교반하였다. 이후, 상온으로 냉각시켰고 Celite 필터하였다. 여과후 감압하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 에틸아세테이트와 소금물 통해 유기층을 분리하고 씻어주었다. 분리된 유기층을 황산나트륨을를 통해 건조시킨 후 감압 하에 에틸아세테이트를 제거하여 표제화합물 890 mg (78.1%)을 노란색의 고체로 얻었다. 400 MHz 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 6.86 (d, 2H, J = 8.52), 6.50 (d, 2H, J = 8.60), 5.01 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.35 (s, 9H)Dissolve tert-butyl methyl(nitrophenyl)carbamate (1.29 g, 5.11 mmol) in a mixed solvent of distilled water (12 mL), methanol (25 mL), and tetrahydrofuran (6 mL), then iron powder (1.36 g, 26.1 mmol). mmol) and ammonium chloride (2.80 g, 52.4 mmol) were added and stirred at 50°C for 3 hours. Afterwards, it was cooled to room temperature and filtered with Celite. After filtration, the pressure was reduced to remove the solvent. The organic layer was separated and washed with ethyl acetate and salt water. The separated organic layer was dried over sodium sulfate, and ethyl acetate was removed under reduced pressure to obtain 890 mg (78.1%) of the title compound as a yellow solid. 400 MHz 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 6.86 (d, 2H, J = 8.52), 6.50 (d, 2H, J = 8.60), 5.01 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.35 ( s, 9H)

실시예 I : 아미노방향족 화합물의 제조Example I: Preparation of aminoaromatic compounds

Figure 112021130353912-pat00015
Figure 112021130353912-pat00015

p-페닐렌디아민 화합물 (a, 1.2 당량)를 녹인 아세토니트릴 용액에 탄산칼륨 (3.0 당량)과 아이오딘화 칼륨 (0.1 당량) 및 페닐알킬브로마이드 화합물 (b, 1.0 당량)를 넣어준 후, 이 혼합물을 110℃에서 36시간동안 교반하였다. 이후 상온으로 냉각시키고, 에틸아세테트를 통해 희석, 소금물로 씻어주었다. 남은 유기층을 Na2SO4를 통해 건조시킨 후, 감압하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 컬럼을 통해 정제하여 화합물 P1을 얻었다. 정제된 화합물 P1을 디클로로메탄(DCM)에 녹인 후, 4.0M 염화수소 용액을 넣어주었다. 이후 48시간 동안 상온에서 교반하였고, 생성된 침전물을 필터하여 염산염 형태의 화합물 P2를 얻었다.After adding potassium carbonate (3.0 equivalents), potassium iodide (0.1 equivalents), and phenylalkyl bromide compound (b, 1.0 equivalents) to an acetonitrile solution in which p - phenylenediamine compound (a, 1.2 equivalents) was dissolved, The mixture was stirred at 110°C for 36 hours. Afterwards, it was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and washed with salt water. The remaining organic layer was dried over Na 2 SO 4 and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified through column to obtain compound P1. Purified compound P1 was dissolved in dichloromethane (DCM), and then 4.0M hydrogen chloride solution was added. Afterwards, the mixture was stirred at room temperature for 48 hours, and the resulting precipitate was filtered to obtain compound P2 in the form of hydrochloride.

상기 기재된 방법을 이용하여 하기 표 1의 다양한 아미노방향족 화합물을 제조하였다.Various aminoaromatic compounds shown in Table 1 below were prepared using the method described above.

실시예Example 화합물 구조compound structure 수율
성상transference number
Appearance 1H NMR 데이터 1H NMR data 1One 86.4%
흰색 고체86.4%
white solid 400 MHz 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.00), 7.51 (d, 2H, J = 7.96), 7.40 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.36 (t, 2H, J = 7.28), 3.01 (s, 6H), 2.98 (t, 3H, J = 7.04)400 MHz 1H NMR (DMSO- d6 ) δ 7.66 (d, 2H, J = 8.00), 7.51 (d, 2H, J = 7.96), 7.40 (s, 2H), 6.89 (s, 2H), 3.36 ( t, 2H, J = 7.28), 3.01 (s, 6H), 2.98 (t, 3H, J = 7.04) 22 60.1%
흰색 고체60.1%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.71 (d, 1H, J = 8.00), 7.60 (t, 2H, J = 7.52), 7.51 (d, 1H, J = 7.72), 7.46 (d, 2H, J = 9.08), 7.05 (d, 2H, J = 9.04), 3.50 (t, 2H, J = 7.56), 3.25 (s, 6H), 3.16 (t, 2H, J = 8.32)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.71 (d, 1H, J = 8.00), 7.60 (t, 2H, J = 7.52), 7.51 (d, 1H, J = 7.72), 7.46 (d, 2H) , J = 9.08), 7.05 (d, 2H, J = 9.04), 3.50 (t, 2H, J = 7.56), 3.25 (s, 6H), 3.16 (t, 2H, J = 8.32) 33 99.7%
흰색 고체99.7%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.56 (d, 2H, J = 15.52), 7.53 (d, 2H, J = 7.76), 7.49 (d, 2H, J = 9.04), 7.16 (d, 2H, J = 9.00), 3.57 (t, 2H, J = 7.28), 3.31 (s, 6H), 3.07 (t, 2H, J = 7.36)400 MHz 1H NMR (MeOD- d4 ) δ 7.56 (d, 2H, J = 15.52), 7.53 (d, 2H, J = 7.76), 7.49 (d, 2H, J = 9.04), 7.16 (d, 2H) , J = 9.00), 3.57 (t, 2H, J = 7.28), 3.31 (s, 6H), 3.07 (t, 2H, J = 7.36) 44 54.4%
흰색 고체54.4%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.50 (d, 2H, J = 9.04), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 9.04), 3.52 (t, 2H, J = 7.60), 3.24 (s, 6H), 3.12 (t, 2H, J = 8.04)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.50 (d, 2H, J = 9.04), 7.40 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 9.04), 3.52 (t, 2H, J = 7.60), 3.24 (s, 6H), 3.12 (t, 2H, J = 8.04) 55 54.4%
흰색 고체54.4%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.54 (d, 2H, J = 9.20), 7.31 (d, 2H, J = 7.60), 7.27 (d, 2H, J = 11.20), 7.21 (d, 2H, J = 7.60), 3.55 (t, 2H, J = 7.2), 3.24 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J =7.6)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.54 (d, 2H, J = 9.20), 7.31 (d, 2H, J = 7.60), 7.27 (d, 2H, J = 11.20), 7.21 (d, 2H) , J = 7.60), 3.55 (t, 2H, J = 7.2), 3.24 (s, 6H), 3.00 (t, 2H, J = 7.6) 66 54.4%
흰색 고체54.4%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.34 (d, 2H, J = 9.00) 7.30 (d, 2H, J = 10.28), 7.24 (d, 2H, J = 8.36), 6.99, 2H, J = 9.00), 3.46 (t, 2H, J = 7.28), 3.31 (s, 6H), 2.93 (t, 2H, J = 7.64)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.34 (d, 2H, J = 9.00) 7.30 (d, 2H, J = 10.28), 7.24 (d, 2H, J = 8.36), 6.99, 2H, J = 9.00), 3.46 (t, 2H, J = 7.28), 3.31 (s, 6H), 2.93 (t, 2H, J = 7.64) 77 25.0%
흰색 고체25.0%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.29 (d, 2H, J = 9.04), 7.16 (d, 2H, J = 8.64), 7.04 (d, 2H, J = 9.00), 6.86(d, 2H, J = 8.68), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 7.4), 3.17 (s, 6H)400 MHz 1 H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.29 (d, 2H, J = 9.04), 7.16 (d, 2H, J = 8.64), 7.04 (d, 2H, J = 9.00), 6.86 (d, 2H) , J = 8.68), 3.77 (s, 3H), 3.43 (t, 2H, J = 7.4), 3.17 (s, 6H) 88 72.0%
흰색 고체72.0%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H, J = 9.00), 7.40 (d, 2H, 9.00), 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 8.72), 3.57 (t, 2H, J = 7.60), 3.26 (s, 6H), 3.02 (t, 2H, J = 8.04)400 MHz 1 H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.64 (d, 2H, J = 9.00), 7.40 (d, 2H, 9.00), 7.30 (m, 2H), 7.05 (t, 2H, J = 8.72), 3.57 (t, 2H, J = 7.60), 3.26 (s, 6H), 3.02 (t, 2H, J = 8.04) 99 86.4%
갈색 고체86.4%
brown solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.64 (d, 2H, J = 8.08), 7.50 (d, 2H, J = 8.08), 7.47 (s, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 7.60), 3.15 (t, 2H, J = 8.16), 2.88 (t, 2H, J = 7.36),400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.64 (d, 2H, J = 8.08), 7.50 (d, 2H, J = 8.08), 7.47 (s, 4H), 3.65 (t, 2H, J = 7.60) ), 3.15 (t, 2H, J = 8.16), 2.88 (t, 2H, J = 7.36), 1010 46.7%
분홍색 고체46.7%
pink solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.59 (d, 2H, J = 8.12), 7.52 (d, 2H, J = 8.96), 7.42 (d, 2H, J = 8.04), 7.30 (d, 2H, J = 8.92), 3.34 (t, 2H, J = 7.60), 3.23 (s, 6H), 2.85 (t, 2H, J = 7.68), 2.05 (quint, 2H, J = 7.48)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.59 (d, 2H, J = 8.12), 7.52 (d, 2H, J = 8.96), 7.42 (d, 2H, J = 8.04), 7.30 (d, 2H) , J = 8.92), 3.34 (t, 2H, J = 7.60), 3.23 (s, 6H), 2.85 (t, 2H, J = 7.68), 2.05 (quint, 2H, J = 7.48) 1111 77.2%
갈색 고체77.2%
brown solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.60 (d, 4H, J = 8.48), 7.55 (d, 2H, J = 8.76), 7.43 (d, 2H, J = 7.96), 3.43 (t, 2H, J = 7.76), 2.86 (t, 2H, J = 7.68), 2.10 (quint, 2H, J = 7.60)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.60 (d, 4H, J = 8.48), 7.55 (d, 2H, J = 8.76), 7.43 (d, 2H, J = 7.96), 3.43 (t, 2H) , J = 7.76), 2.86 (t, 2H, J = 7.68), 2.10 (quint, 2H, J = 7.60) 1212 93.1%
보라색 고체93.1%
purple solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.70 (d, 1H, J = 7.88), 7.60 (t, 1H, J = 7.40), 7.52, (d, 1H, J = 7.64), 7.44 (t, 1H, J = 7.60), 7.39 (d, 2H, J = 8.8), 7.26 (d, 2H, J = 8.8), 3.54 (t, 2H, J = 7.84), 3.18 (t, 2H, J = 8.56)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.70 (d, 1H, J = 7.88), 7.60 (t, 1H, J = 7.40), 7.52, (d, 1H, J = 7.64), 7.44 (t, 1H, J = 7.60), 7.39 (d, 2H, J = 8.8), 7.26 (d, 2H, J = 8.8), 3.54 (t, 2H, J = 7.84), 3.18 (t, 2H, J = 8.56) 1313 82.7%
갈색 고체82.7%
brown solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.24), 7.45 (m, 4H), 3.64 (t, 2H, J = 7.68), 3.14 (t, 2H, J = 3.14)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.61 (s, 1H), 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.24), 7.45 (m, 4H), 3.64 (t, 2H, J = 7.68), 3.14 (t, 2H, J = 3.14) 1414 91.2%
갈색 고체91.2%
brown solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.48 (s, 4H) 7.34 (q, 1H, J = 6.28), 7.11 (d, 1H, J = 7.88), 7.06 (d, 1H, J = 9.92), 6.98 (t, 1H, J = 8.64), 3.63 (t, 2H, J = 8.04), 3.07 (t, 2H, J = 8.08)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.48 (s, 4H) 7.34 (q, 1H, J = 6.28), 7.11 (d, 1H, J = 7.88), 7.06 (d, 1H, J = 9.92) , 6.98 (t, 1H, J = 8.64), 3.63 (t, 2H, J = 8.04), 3.07 (t, 2H, J = 8.08) 1515 77.9%
흰색 고체77.9%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.42 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.56 (t, 2H, J = 7.76), 3.16 (t, 2H, J = 8.16)400 MHz 1 H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.42 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 3.56 (t , 2H, J = 7.76), 3.16 (t, 2H, J = 8.16) 1616 91.8%
흰색 고체91.8%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.62 (d, 2H, J = 8.12), 7.48 (d, 2H, J = 8.08), 7.41 (d, 2H, J = 8.88), 7.28 (d, 2H, J = 8.84), 3.60 (t, 2H, J = 7.44), 3.10 (d, 2H, J = 7.84), 3.03 (s, 3H)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.62 (d, 2H, J = 8.12), 7.48 (d, 2H, J = 8.08), 7.41 (d, 2H, J = 8.88), 7.28 (d, 2H) , J = 8.84), 3.60 (t, 2H, J = 7.44), 3.10 (d, 2H, J = 7.84), 3.03 (s, 3H) 1717 77.9%
보라색 고체77.9%
purple solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.60 (d, 2H, J = 8.16), 7.42 (d, 2H, J = 8.12), 7.39 (d, 2H, J = 8.96), 7.34 (d, 2H, J = 8.92), 3.36 (t, 2H, J = 7.64), 3.02 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 7.72), 2.06 (quint, 2H, J = 7.60)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.60 (d, 2H, J = 8.16), 7.42 (d, 2H, J = 8.12), 7.39 (d, 2H, J = 8.96), 7.34 (d, 2H) , J = 8.92), 3.36 (t, 2H, J = 7.64), 3.02 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 7.72), 2.06 (quint, 2H, J = 7.60) 1818 72.3%
흰색 고체72.3%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.69 (d, 1H, J = 7.88), 7.59 (t, 1H, J = 7.32), 7.50 (d, 1H, J = 7.60), 7.43 (t, 1H, J = 7.56), 7.33 (d, 2H, J = 8.92), 712 (d, 2H, J = 8.92), 3.50 (t, 2H, J = 7.72), 3.15 (t, 2H, J = 8.56), 3.01 (s, 3H)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.69 (d, 1H, J = 7.88), 7.59 (t, 1H, J = 7.32), 7.50 (d, 1H, J = 7.60), 7.43 (t, 1H) , J = 7.56), 7.33 (d, 2H, J = 8.92), 712 (d, 2H, J = 8.92), 3.50 (t, 2H, J = 7.72), 3.15 (t, 2H, J = 8.56), 3.01 (s, 3H) 1919 95.6%
흰색 고체95.6%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.55 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J = 8.92), 7.30 (d, 2H, J = 8.88), 3.60 (t, 2H, J = 7.88), 3.11 (t, 2H, J = 8.00), 3.03 (s, 3H)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.55 (m, 4H), 7.43 (d, 2H, J = 8.92), 7.30 (d, 2H, J = 8.88), 3.60 (t, 2H, J = 7.88) ), 3.11 (t, 2H, J = 8.00), 3.03 (s, 3H) 2020 95.4%
흰색 고체95.4%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.29 (t, 4H, J = 7.24), 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.88), 3.53 (t, 2H, J = 7.36), 3.00 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J = 7.88)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.29 (t, 4H, J = 7.24), 7.22 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J = 8.88), 3.53 (t, 2H, J = 7.36) ), 3.00 (s, 3H), 2.99 (t, 2H, J = 7.88) 2121 91.2%
흰색 고체91.2%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.34 (s, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 7.88), 6.90 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 7.68), 3.01 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 7.88)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.34 (s, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, 2H, J = 7.88), 6.90 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 7.68), 3.01 (s, 3H), 3.01 (t, 2H, J = 7.88) 2222 80.5%
흰색 고체80.5%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.31 (d, 2H, J = 8.52), 7.22 (m, 4H), 7.03 (d, 2H, J = 8.92), 3.47 (t, 2H, J = 7.32), 2.98 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J = 7.76)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.31 (d, 2H, J = 8.52), 7.22 (m, 4H), 7.03 (d, 2H, J = 8.92), 3.47 (t, 2H, J = 7.32) ), 2.98 (s, 3H), 2.94 (t, 2H, J = 7.76) 2323 65.0%
흰색 고체65.0%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.43 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.64), 6.88 (d, 2H, J = 8.64), 3.77 (s, 3H), 3.55 (t, 2H, J = 7.72), 3.04 (s, 3H), 2.96 (t, 2H, J = 8.08)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.43 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.64), 6.88 (d, 2H, J = 8.64), 3.77 (s, 3H), 3.55 ( t, 2H, J = 7.72), 3.04 (s, 3H), 2.96 (t, 2H, J = 8.08) 2424 87.3%
흰색 고체87.3%
white solid 400 MHz 1H NMR (MeOD-d 4 ) δ 7.45 (d, 2H, J = 11.56), 7.39 (d, 2H, J = 9.00), 7.26 (t, 1H, J = 8.08), 6.86 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 7.68), 3.06 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J = 8.04)400 MHz 1H NMR (MeOD- d 4 ) δ 7.45 (d, 2H, J = 11.56), 7.39 (d, 2H, J = 9.00), 7.26 (t, 1H, J = 8.08), 6.86 (m, 3H) ), 3.81 (s, 3H), 3.61 (t, 2H, J = 7.68), 3.06 (s, 3H), 3.02 (t, 2H, J = 8.04)

[실험예][Experimental example]

1차 배양된 성상교세포(primary cultured astrocyte)Primary cultured astrocyte

출생 당일에서 출생 3일째의 C57BL/6마우스로부터 1차 피질 성상교세포(Primary cortical astrocyte)를 제조하였다. 대뇌 피질을 부착성 뇌척수막(adherent meninges) 없이 해부하고, 다지고, 분쇄(trituration)에 의해 단일 세포 현탁액으로 해리시켰다. 세포를 25mM의 포도당, 10% 열-불활성화된 말 혈청, 10% 열-불활성화 FCS(fetal calf serum), 2mM의 글루타민 및 1,000 U/ml 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 DMEM (Dulbecco's modified Eagle's medium) (Invitrogen)에서 성장시켰다. 배양은 가습된 5% CO2 인큐베이터에서 37°C로 유지되었다. 배양 3 일째에 세포를 반복적인 피펫팅으로 격렬하게 세척하고, 배지를 교체하여 잔해물 및 기타 부유 세포 유형을 제거하였다.Primary cortical astrocytes were prepared from C57BL/6 mice from the day of birth to the third day after birth. The cerebral cortex was dissected without adherent meninges, minced, and dissociated into a single cell suspension by trituration. Cells were cultured in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) supplemented with 25mM glucose, 10% heat-inactivated horse serum, 10% heat-inactivated fetal calf serum (FCS), 2mM glutamine, and 1,000 U/ml penicillin-streptomycin. ) (Invitrogen). Cultures were maintained at 37°C in a humidified 5% CO 2 incubator. On the third day of culture, cells were washed vigorously by repeated pipetting, and medium was replaced to remove debris and other suspended cell types.

[실험예 1] 체내 존재 효소를 통한 과산화수소 소거능 평가[Experimental Example 1] Evaluation of hydrogen peroxide scavenging ability through enzymes present in the body

제시된 효소와 본 발명의 아미노방향족 화합물에 의한 과산화수소 소거능을 알아보기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.In order to determine the hydrogen peroxide scavenging ability of the presented enzyme and the aminoaromatic compound of the present invention, the following experiment was performed.

Amplex Red는 HRP(horse radish peroxidase)와 H2O2가 같이 존재할 때 resorufin이라는 형광물질로 변하면서 H2O2의 변화를 측정, 즉 H2O2 assay를 할 수 있는 수단이다. 하지만 HRP는 체내에 존재하지 않는 효소인데, 헤모글로빈(hemoglobin)은 HRP와 같은 heme을 갖는 group으로써 본 발명의 아미노방향족 화합물과 작용할 수 있을 것이라는 아이디어로부터 착안하여 실험을 진행하였다. Amplex Red를 통한 H2O2 assay에 HRP 대신 헤모글로빈을 넣어서 진행하였다[도 1]. 각 물질의 최종 농도(final concentration)는 H2O2 10 μM, 헤모글로빈 80 μg/ml 그리고 본 발명의 아미노방향족 화합물은 농도별로 처리하였다. 이렇게 30 분정도 섭씨 37℃에서 반응시킨 후, microplate reader기를 통해서 형광 (excitation; 540nm, emission; 580nm)을 측정하였다. 이때 형광은 H2O2의 양과 비례하다고 할 수 있다. 약물이 없는 형광값을 기준으로 각 농도마다 normalized 시킨 후 통계 처리를 통해서 이 형광값이 50%가 되는 값, 즉 EC50(half maximal effective concentration)을 프로그램으로 구해주었다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었으며, 대조군으로 AAD-2004을 사용하였다.Amplex Red is a means of measuring changes in H 2 O 2 , that is, H 2 O 2 assay , as it changes into a fluorescent substance called resorufin when HRP (horse radish peroxidase) and H 2 O 2 exist together. However, HRP is an enzyme that does not exist in the body, and the experiment was conducted based on the idea that hemoglobin, as a group with the same heme as HRP, could work with the aminoaromatic compound of the present invention. The H 2 O 2 assay using Amplex Red was performed by adding hemoglobin instead of HRP [Figure 1]. The final concentration of each substance was H 2 O 2 10 μM, hemoglobin 80 μg/ml, and the amino aromatic compound of the present invention was treated according to concentration. After reacting at 37°C for about 30 minutes, fluorescence (excitation: 540 nm, emission: 580 nm) was measured using a microplate reader. At this time, fluorescence can be said to be proportional to the amount of H 2 O 2 . After normalizing each concentration based on the fluorescence value without drug, the program calculated the value at which this fluorescence value is 50%, i.e. EC 50 (half maximal effective concentration), through statistical processing. The results are shown in Table 2 below, and AAD-2004 was used as a control group.

실시예Example 화합물 구조compound structure Hb-EC50
(μM)Hb-EC 50
(μM) 실시예Example 화합물 구조compound structure Hb-EC50
(μM)Hb-EC 50
(μM) 1One 0.540.54 33 0.560.56 44 0.580.58 55 0.430.43 66 0.270.27 77 0.460.46 88 0.410.41 99 0.300.30 1010 0.3
(DMSO)0.3
(DMSO) 1111 0.54
(DMSO)0.54
(DMSO) 1212 0.830.83 1313 0.720.72 1414 0.780.78 1515 0.590.59 1616 0.190.19 1717 0.3
(DMSO)0.3
(DMSO) 1818 0.210.21 1919 0.190.19 2020 0.260.26 2121 0.060.06 2222 0.520.52 2323 0.620.62 2424 0.610.61 대조군control group 0.990.99

상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 헤모글로빈(Hb)과 효과적으로 반응하여 과산화수소를 줄여주는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 아미노방향족 화합물은 체 내 존재하는 헤모글로빈과 함께 작용하여 과생성된 과산화수소를 줄여 적정 수준이 되도록 하는 과산화수소 스캐빈저로 유용함을 알 수 있다.As shown in Table 2, it can be seen that the aminoaromatic compound according to the present invention effectively reacts with hemoglobin (Hb) to reduce hydrogen peroxide. Therefore, it can be seen that the aminoaromatic compound according to the present invention is useful as a hydrogen peroxide scavenger that acts with hemoglobin present in the body to reduce overproduced hydrogen peroxide to an appropriate level.

[실험예 2] 생체 외(in vitro)에서의 H2O2 분해 실험 I 및 세포생존율(Cell viability) 평가[Experimental Example 2] In vitro H 2 O 2 decomposition experiment I and cell viability evaluation

세포 수준의 실험에서 H2O2 소거 효과가 있는지 검증하기 위해서, 성상교세포(astrocyte)에서 과산화수소 probe인 H2DCFDA-AM (The cell-permeant 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) 약물을 사용하여 세포내 H2O2의 양을 형광으로 측정하였다[도 2(A,B)]. 시험물질로 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1)을 사용하였고, 대조물질로는 H2O2를 제거할 수 있다고 알려진 sodium pyruvate을 사용하였다. 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1)을 다양한 농도로 교세포에 처리했을 시에 H2O2가 농도에 따라서 줄어드는 것을 확인할 수 있었다[도 2(C)].In order to verify the effect of H 2 O 2 scavenging in a cellular level experiment, H 2 DCFDA-AM (The cell-permeant 2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate), a hydrogen peroxide probe, was used in astrocytes to The amount of H 2 O 2 inside was measured by fluorescence [Figure 2(A,B)]. The amino aromatic compound KDS12008 (Example 1) of the present invention was used as a test material, and sodium pyruvate, known to be able to remove H 2 O 2 , was used as a control material. When glial cells were treated with the aminoaromatic compound KDS12008 (Example 1) of the present invention at various concentrations, it was confirmed that H 2 O 2 decreased depending on the concentration [Figure 2(C)].

배양된 성상교세포에서 자연적으로 발생하는 H2O2을 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1) (10 μM) 및 sodium pyruvate (10 mM)에 의한 H2O2 분해 효과를 알아보기 위한 실험 타임라인을 도 2(A)에 도시하였다. 배양된 성상교세포가 안정을 취하도록 3일을 기다리고, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1)과 sodium pyruvate를 처리하였다. 이틀이 지난후 세포내 H2O2를 측정하는 방법으로 세포 투과성 H2O2 염료 (H2DCFDA-AM)를 사용하였다. H2DCFDA-AM는 H2O2와 반응하여 green fluorescence를 발생시키는 시료로써 10 μM로 사용하여 측정하였다. 그 결과를 도 3(A)에 도시하였다. 도 3(A)로부터, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1) (10 μM)는 통계적으로 유의한 H2O2 감소를 확인하였고, 고농도의 10 mM sodium pyruvate에 비해 H2O2가 감소한 경향이 보였다.An experiment to determine the effect of decomposing H 2 O 2 naturally occurring in cultured astrocytes by the aminoaromatic compound KDS12008 (Example 1) (10 μM) and sodium pyruvate (10 mM) of the present invention. The timeline is shown in Figure 2(A). After waiting for 3 days for the cultured astrocytes to stabilize, they were treated with the aminoaromatic compound of the present invention, KDS12008 (Example 1) and sodium pyruvate. After two days, a cell-permeable H 2 O 2 dye (H 2 DCFDA-AM) was used to measure intracellular H 2 O 2 . H 2 DCFDA-AM was measured using 10 μM as a sample that reacts with H 2 O 2 and generates green fluorescence. The results are shown in Figure 3(A). From Figure 3(A), the aminoaromatic compound KDS12008 (Example 1) (10 μM) of the present invention confirmed a statistically significant decrease in H 2 O 2 , and H 2 O 2 increased compared to a high concentration of 10 mM sodium pyruvate. A decreasing trend was seen.

또한, 세포 생존율을 알아보기 위하여, QuantiMax 시료를 사용하여 실험을 수행하였다. QuantiMax의 발광(luminescence) 정도를 통해 세포 생존률을 확인하였으며, 그 결과를 도 3(B)에 도시하였다. 도 3(B)로부터, sodium pyruvate은 세포 생존률을 낮추는 반면, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1)은 H2O2 분해 효과의 측정시 사용된 농도 10 μM보다 더 높은 100 μM의 농도를 가짐에도 불구하고 세포 생존률에는 영향이 전혀 없었다. 즉, 기존의 알려져 있는 물질보다도 상당히 우수한 효율을 보임을 알 수 있다.Additionally, to determine cell viability, an experiment was performed using QuantiMax samples. Cell survival rate was confirmed through the degree of luminescence of QuantiMax, and the results are shown in Figure 3(B). From Figure 3(B), sodium pyruvate lowers the cell survival rate, while the aminoaromatic compound KDS12008 (Example 1) of the present invention is used at a concentration of 100 μM, which is higher than the concentration of 10 μM used in measuring the H 2 O 2 decomposition effect. Despite having , there was no effect on cell survival rate. In other words, it can be seen that it shows considerably better efficiency than existing known materials.

[실험예 3] 수동회피실험 (Passive avoidance test, PAT) I[Experimental Example 3] Passive avoidance test (PAT) I

수동회피실험은 동물의 기억력을 확인하는 실험으로서, 이때 어두운 방에서 미약한 전기자극을 주어서 동물이 그 전기자극을 기억하는지 평가하는 실험이다.The passive avoidance test is an experiment to check the memory of an animal by providing a weak electrical stimulus in a dark room to evaluate whether the animal remembers the electrical stimulus.

쥐는 어두운 방을 선호하기 때문에 밝은 방에 있으면 어두운 방으로 빠르게 이동하는 성질이 있다. 그런데 어두운 방에서 쥐에게 미약한 전기자극을 주면, 어두운 방과 전기자극을 결합하여 기억하기 때문에, 밝은 방에서 어두운 방으로 이동하지 않는다. 밝은 방에서 어두운 방으로 이동하기까지의 시간을 측정하여(latency to dark room, sec), 전기 자극과 어두운 방이 결합된 기억력을 측정할 수 있다. 알츠하이머성 동물 모델로 사용되는 APP/PS1 마우스를 사용하여 수동회피실험을 수행하였다[도 5]. 대조군으로 wild type(WT) 마우스를 사용하였다.Rats prefer dark rooms, so when they are in a bright room, they tend to quickly move to the dark room. However, if a weak electrical stimulation is given to a rat in a dark room, it remembers the dark room and the electrical stimulation in combination, so it does not move from the bright room to the dark room. By measuring the time it takes to move from a bright room to a dark room (latency to dark room, sec), memory combining electrical stimulation and a dark room can be measured. A passive avoidance experiment was performed using APP/PS1 mice, which are used as an Alzheimer's animal model [Figure 5]. Wild type (WT) mice were used as a control group.

PAT 첫번째 날은 Acquisition session으로서, 쥐를 밝은 방에 일정 시간 머물게 두고, 일정 시간 후에 어두운 방의 문이 열리고 쥐가 어두운 방으로 들어가는 시간을 측정한다. 쥐가 어두운 방에 들어가면 발판을 통하여 전기 shock (0.5mA, 2 sec)을 준다. 두번째 날은 Retrieval session으로서, 쥐를 밝은 방에 놓고 어두운 방으로 들어가는 시간을 측정한다. 이때 어두운 방의 문은 처음부터 열려있다. 기억력이 좋다면 전기자극에 대한 기억으로 어두운 방에 들어가지 않고, 기억력이 나쁘다면 어두운 방에 다시 빨리 들어가게 된다. WT 마우스는 전날(acquisition session) 전기 자극을 받은 기억이 있기 때문에, 어두운 방으로 들어가려고 하지 않는다. 반면, APP/PS1 치매 마우스는 어두운 방에서 전날 전기 자극을 받아다는 사실을 기억하지 못하기 때문에, 쉽게 어두운 방으로 들어간다.The first day of PAT is an acquisition session. The rat is kept in a bright room for a certain period of time, and after a certain period of time, the door to the dark room is opened and the time taken for the rat to enter the dark room is measured. When the rat enters the dark room, an electric shock (0.5 mA, 2 sec) is given through the footrest. The second day is a Retrieval session, where the rat is placed in a bright room and the time taken to enter the dark room is measured. At this time, the door to the dark room is open from the beginning. If your memory is good, you will not enter the dark room because of the memory of the electrical stimulation. If your memory is bad, you will quickly enter the dark room again. WT mice do not try to enter the dark room because they remember receiving electrical stimulation the previous day (acquisition session). On the other hand, APP/PS1 dementia mice do not remember that they received electrical stimulation the day before in a dark room, so they easily enter the dark room.

APP/PS1 치매 마우스에게 본 발명의 아미노방향족 화합물 (KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS12025(실시예 21))을 복강 내 주사(KDS12008(실시예 1) 30mg/kg/day(30 mpk); KDS12017(실시예 16) 30mg/kg/day(30 mpk); KDS12025(실시예 21) 3mg/kg/day(3 mpk))로 16일간 주입하였다(복강 내 주사, IP). 26일째 되는 날 수동회피실험을 수행하였을 때, APP/PS1 치매 마우스에서의 기억력 손상이 유의미하게 회복되는 것을 확인하였다[도 4]. APP/PS1 dementia mice were intraperitoneally injected with an aminoaromatic compound of the present invention (KDS12008 (Example 1), KDS12017 (Example 16), or KDS12025 (Example 21)) at 30 mg/kg/day (KDS12008 (Example 1)). (30 mpk); KDS12017 (Example 16) 30 mg/kg/day (30 mpk); KDS12025 (Example 21) 3 mg/kg/day (3 mpk)) were injected (intraperitoneal injection, IP) for 16 days. When a passive avoidance experiment was performed on the 26th day, it was confirmed that memory impairment in APP/PS1 dementia mice was significantly recovered [Figure 4].

즉, 알츠하이머 모델 APP/PS1 마우스는 wild type 마우스에 비해서 기억력이 좋지 않았으나, 본 발명의 아미노방향족 화합물 (KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS12025(실시예 21))이 투여된 APP/PS1 마우스는 수동회피에 대한 기억이 개선되어 머무름 시간이 유의성 있는 증가 경향을 보이는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 알츠하이머에 효과가 있음을 알 수 있었다.In other words, Alzheimer's model APP/PS1 mice had poor memory compared to wild type mice, but when administered the aminoaromatic compound of the present invention (KDS12008 (Example 1), KDS12017 (Example 16), or KDS12025 (Example 21)) In APP/PS1 mice, memory for passive avoidance was improved, and retention time showed a significant tendency to increase. Therefore, it was found that the aminoaromatic compound of the present invention is effective against Alzheimer's.

[실험예 4] 뇌조직의 조직염색법 (immunohistochemistry, IHC) I[Experimental Example 4] Brain tissue staining (immunohistochemistry, IHC) I

실험예 3의 알츠하이머성 동물 모델을 포름알데하이드로 뇌를 고정한 다음, 얇은 두께로 잘라준다. 잘라준 뇌를 조직염색 기법을 통해서 세포나 특정 단백질의 양을 이미지로 측정한다. 본 실험예에서는 교세포를 표지하는 항체를 사용하여 치매와 관련된 교세포의 변화를 측정하였다. 그 결과를 도 5에 도시하였다. 즉, 본 실험예는 뇌의 해마(hippocampus)를 조직염색하여 치매물질 아밀로이드 베타 주변의 교세포의 변화를 관찰한다. GFAP (Glial fibrillary acidic protein)은 교세포의 염색을 의미하고, DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole)는 세포의 핵 및 아밀로이드 베타 물질을 표시한다.In the Alzheimer's disease animal model of Experimental Example 3, the brain was fixed with formaldehyde and then cut into thin pieces. The amount of cells or specific proteins in the cut brain is measured using tissue staining techniques. In this experimental example, changes in glial cells related to dementia were measured using an antibody that labels glial cells. The results are shown in Figure 5. That is, in this experimental example, the hippocampus of the brain is stained to observe changes in glial cells around the dementia substance amyloid beta. GFAP (Glial fibrillary acidic protein) indicates staining of glial cells, and DAPI (4',6-diamidino-2-phenylindole) indicates cell nuclei and amyloid beta material.

기존 연구를 통해서 알츠하이머 동물 모델의 해마에 아밀로이드 베타가 쌓이고 교세포가 알츠하미어와 같은 병적인 상황에서 성상교세포 (reactive astrocyte)가 되는 등 변화를 확인하였다. 이때 성상교세포는 억제성 신경전달 물질인 GABA와 과산화수소를 만들어내어서 신경도 억제하고 뇌세포 (뉴런)의 사멸도 유도하여 치매를 악화시킨다. 반면, 치매 억제 약물을 통해서 성상교세포가 줄어드는 경향성도 기존 연구를 통해서 확인되었다. Through existing research, changes such as amyloid beta accumulation in the hippocampus of an Alzheimer's animal model and glial cells becoming reactive astrocytes in pathological conditions such as Alzheimer's were confirmed. At this time, astrocytes produce GABA and hydrogen peroxide, which are inhibitory neurotransmitters, which inhibit nerves and induce death of brain cells (neurons), worsening dementia. On the other hand, the tendency for astrocytes to decrease through anti-dementia drugs has also been confirmed through existing research.

도 5로부터 알츠하이머 동물 모델에서 GFAP이 증가하여 성상교세포의 증상이 나타나는데 반해서, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS21025(실시예 21)로 각각 처리된 APP/PS1 마우스의 경우 GFAP이 감소하는 것을 확인하였다. 이를 통해서 알츠하이머의 원인이 되는 성상교세포가 효과적으로 줄어드는 것을 확인하였고, 이는 과산화수소의 제거를 통해서 발현되는 효과라는 것을 확인하였다.From Figure 5, while GFAP increases in an Alzheimer's animal model and symptoms of astrocytes appear, APP treated with the aminoaromatic compounds of the present invention KDS12008 (Example 1), KDS12017 (Example 16), or KDS21025 (Example 21), respectively In the case of /PS1 mice, GFAP was confirmed to be decreased. Through this, it was confirmed that astrocytes, which are the cause of Alzheimer's, were effectively reduced, and that this effect occurred through the removal of hydrogen peroxide.

[실험예 5] 수동회피실험 (Passive avoidance test, PAT) II[Experimental Example 5] Passive avoidance test (PAT) II

알츠하이머성 동물 모델로 사용되는 APP/PS1 마우스에 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)을 3 mg/kg/day(3 mpk) 및 10 mg/kg/day(10 mpk)로 복강 내 주사로 일주일동안 주입하고, 실험예 3과 동일한 방법으로 수동회피실험(PAT)을 진행하였다. 그 결과를 도 6에 도시하였다.Intraperitoneal injection of the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention into APP/PS1 mice used as an animal model for Alzheimer's disease at 3 mg/kg/day (3 mpk) and 10 mg/kg/day (10 mpk). was injected for a week, and a passive avoidance test (PAT) was performed in the same manner as in Experimental Example 3. The results are shown in Figure 6.

건강한 정상 쥐 (wild type, WT)는 retrieval 과정에서 전기자극을 잘 기억하여 전기자극을 받았던 검은방에 들어가는 시간이 길었으며, 알츠하이머 동물 모델이지만 약물을 처리하지 않은 대조군 (WT+saline)은 전기자극을 잊어버려서 금방 전기자극을 받았던 검은방에 금방 들어갔다.Healthy normal rats (wild type, WT) remembered the electrical stimulation well during the retrieval process and spent a long time entering the black room where they received the electrical stimulation. Although it is an Alzheimer's animal model, the control group (WT+saline) that was not treated with drugs received electrical stimulation. I forgot and quickly entered the black room where I received electrical stimulation.

반면, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)을 3 mg/kg/day(3 mpk) 및 10 mg/kg/day(10 mpk)로 처리된 알츠하이머 모델 APP/PS1 마우스는 약물을 기존 16일에서 일주일 투여로 줄였음에도 불구하고 기억력이 건강한 정상쥐와 비슷하게 유지가 되어서 알츠하이머 모델 APP/PS1 마우스와 통계적으로 유의한 차이를 보였다(도 6). 따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 알츠하이머에 효과가 있음을 알 수 있었다.On the other hand, Alzheimer's model APP/PS1 mice treated with the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention at 3 mg/kg/day (3 mpk) and 10 mg/kg/day (10 mpk) treated the drug with the existing 16 Even though administration was reduced from daily to weekly administration, memory was maintained similar to that of healthy normal mice, showing a statistically significant difference from the Alzheimer's model APP/PS1 mouse (Figure 6). Therefore, it was found that the aminoaromatic compound of the present invention is effective against Alzheimer's.

[실험예 6] 뇌조직의 조직염색법 (immunohistochemistry, IHC) II[Experimental Example 6] Brain tissue staining (immunohistochemistry, IHC) II

실험예 5의 알츠하이머성 동물 모델을 이용하여 실험예 4와 동일한 방법으로 뇌조직의 조직염색을 실시하였으며, 그 결과를 도 7에 도시하였다. 도 7은 동물 모델의 뇌 해마 (hippocampous) 조직을 조직염색 (IHC) 한 것으로, GFAP은 교세포의 염색 결과, Aβ는 아밀로이드 베타의 염색 결과를 의미한다.Using the Alzheimer's disease animal model of Experimental Example 5, tissue staining of brain tissue was performed in the same manner as Experimental Example 4, and the results are shown in FIG. 7. Figure 7 shows histological staining (IHC) of the brain hippocampus tissue of an animal model, where GFAP refers to the staining result of glial cells and Aβ refers to the staining result of amyloid beta.

도 7로부터, 알츠하이머 동물 모델에서는 교세포가 증가했지만, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS21025(실시예 21)를 3 mg/kg/day 또는 10 mg/kg/day로 처리된 APP/PS1 마우스는 교세포가 건강한 정상 수준으로 돌아왔음을 확인하였다. 이는 실험예 5의 행동 실험결과와 일치하는 결과로, 본 발명의 아미노방향족 화합물의 처리는 과생성된 H2O2를 정상 수준으로 되돌리는 것을 알 수 있다.From Figure 7, although glial cells increased in the Alzheimer's animal model, glial cells were healthy in APP/PS1 mice treated with 3 mg/kg/day or 10 mg/kg/day of the aminoaromatic compound KDS21025 (Example 21) of the present invention. It was confirmed that it had returned to normal levels. This result is consistent with the behavioral test results of Experimental Example 5, and it can be seen that the treatment with the aminoaromatic compound of the present invention returns the overproduced H 2 O 2 to a normal level.

[실험예 7] 전기생리학 (electrophysiology) 실험[Experimental Example 7] Electrophysiology experiment

실험예 5의 알츠하이머성 동물 모델을 이용하여 전기생리학 (electrophysiology) 실험을 통해 교세포의 영향과 치매의 기억력 장애를 유발하는 메커니즘을 확인하였다. Using the Alzheimer's disease animal model of Experimental Example 5, electrophysiology experiments were performed to confirm the influence of glial cells and the mechanism causing memory impairment in dementia.

기존 연구에서 성상교세포(reactive astrocyte)에 의한 토닉 가바(tonic GABA 혹은 tonic current)라는 억제성 신경전달 물질의 지속적 분비를 통해서 알츠하이머군에서 기억 및 인지 장애를 유발하는 메커니즘이 증명되었으며, 이는 전기생리학을 통해 그 변화를 확인할 수 있다.Previous research has demonstrated a mechanism that causes memory and cognitive impairment in the Alzheimer's group through the continuous secretion of an inhibitory neurotransmitter called tonic GABA (tonic current) by reactive astrocytes, and this is demonstrated through electrophysiology. You can check the change through.

따라서, 본 실험예에서는, 알츠하이머 동물 모델인 APP/PS1 마우스, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)를 3 mg/kg/day 또는 10 mg/kg/day로 각각 처리된 APP/PS1 마우스, 및 건강한 정상 쥐 (wild type, WT)를 각각 마취한 후 뇌조직을 얻어서 살아있는 해마(hippocampus) 세포의 전기신호를 측정하였다. 이를 통하여 뇌세포를 신경전달을 억제하는 토닉 가바를 측정하였다. 그 결과를 도 8에 도시하였다.Therefore, in this experimental example, APP/PS1 mice, an Alzheimer's animal model, were treated with the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention at 3 mg/kg/day or 10 mg/kg/day, respectively. , and healthy normal rats (wild type, WT) were each anesthetized, brain tissue was obtained, and electrical signals of living hippocampus cells were measured. Through this, tonic GABA, which inhibits nerve transmission in brain cells, was measured. The results are shown in Figure 8.

알츠하이머 동물 모델(APP/PS1, TG)에서는 건강한 정상 쥐(WT)에 비하여 토닉 가바가 증가한 반면, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)를 처리한 알츠하미어 동물 모델에서는 토닉 가바가 감소하였다. 본 실험예에서는 전기생리학적으로 토닉 가바의 변화를 확인하였으며, 이를 통해서 본 발명의 아미노방향족 화합물의 효능, 즉 신경전달을 억제하는 토닉 가바의 억제능을 검증할 수 있었다. 따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 알츠하이머에 효과가 있음을 알 수 있었다.In Alzheimer's animal models (APP/PS1, TG), tonic GABA increased compared to healthy normal rats (WT), whereas in Alzheimer's animal models treated with the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention, tonic GABA decreased. did. In this experimental example, changes in tonic GABA were confirmed electrophysiologically, and through this, the efficacy of the amino aromatic compound of the present invention, that is, the inhibitory ability of tonic GABA to inhibit nerve transmission, could be verified. Therefore, it was found that the aminoaromatic compound of the present invention is effective against Alzheimer's.

[실험예 8] 새로운 공간 인지(novel place recognition) 실험 및 수동회피실험 (Passive avoidance test, PAT)[Experimental Example 8] Novel place recognition experiment and passive avoidance test (PAT)

새로운 공간 인지(novel place recognition) 실험을 통해 해마(hippocampus)와 관련된 인지기능을 평가하여 인지 기능의 장애와 회복을 확인하였다. 똑같은 물체를 일정시간 동안 상호작용하게 두고, 한시간 후에 한 물체의 위치만 변경시킨다. 정상 인지기능을 가진다면 과거 기억이 유지되어 새로운 물건에 대한 관심이 높아지지만, 인지장애가 있는 경우에는 새로운 곳에 대해서 판별을 하지 못하게 된다. 이때 동물 모델로, 알츠하이머 치매 환자에서 보이는 현상과 보다 더 가깝게 개발된 모델 쥐인 APP/PS1+GiD 알츠하이머 모델 쥐를 사용한다. APP/PS1+GiD 알츠하이머 모델 쥐는 Nature Neuroscience 23, 1555-1566 (2020)를 참고하여 제조하였다.Through a novel place recognition experiment, cognitive function related to the hippocampus was evaluated to confirm cognitive function impairment and recovery. The same objects are left to interact for a certain period of time, and after one hour, only the position of one object is changed. If you have normal cognitive function, your past memories will be maintained and your interest in new objects will increase, but if you have cognitive impairment, you will not be able to distinguish new places. At this time, the APP/PS1+GiD Alzheimer's model rat, which is a model rat developed to more closely resemble the phenomenon seen in Alzheimer's dementia patients, is used as an animal model. APP/PS1+GiD Alzheimer's model mice were prepared with reference to Nature Neuroscience 23, 1555-1566 (2020).

본 실험예에서 APP/PS1+GiD은 APP/PS1 쥐의 해마에 AAV-GFAP104-DTR-GFP 바이러스를 찔러 제조된 것으로, 이하, 'APP+DTR'로 칭하였다. 또한, APP/PS1 쥐의 해마에 AAV-GFAP104-GFP 바이러스를 찔러 제조된 것을 'APP+GFP'로 칭하였다. 또한, 상기 APP+DTR에 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)을 투여한 것을 'APP+DTR+KDS12025'로 칭하였다. 또한, WT 쥐는 APP/PS1과 littermate (한배 새끼)을 사용했고, WT 쥐의 해마에 AAV-GFAP104-GFP 바이러스를 찔러 제조된 것을 'WT+GFP'로 칭하였고, WT 쥐의 해마에 AAV-GFAP104-DTR-GFP 바이러스를 찔러 제조된 것을 'WT+DTR'로 칭하였다.In this experimental example, APP/PS1+GiD was prepared by puncturing the hippocampus of APP/PS1 mice with the AAV-GFAP104-DTR-GFP virus, hereinafter referred to as 'APP+DTR'. In addition, the product produced by puncturing the hippocampus of APP/PS1 mice with the AAV-GFAP104-GFP virus was called 'APP+GFP'. In addition, the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention administered to the APP+DTR was called 'APP+DTR+KDS12025'. In addition, APP/PS1 and littermate were used for WT mice, and the product prepared by injecting the AAV-GFAP104-GFP virus into the hippocampus of WT mice was called 'WT+GFP', and the AAV-GFAP104 virus was injected into the hippocampus of WT mice. The product prepared by stabbing the -DTR-GFP virus was called 'WT+DTR'.

정상 쥐(WT+GFP, WT+DTR)는 인지기능이 정상이었다. APP+GFP은 정상 쥐와 비슷한 수준의 인지기능을 보였지만, APP+DTR은 알츠하이머 환자처럼 인지기능의 장애를 보여주었다. 인지기능의 장애를 보인 APP/PS1+GiD 알츠하이머 모델 쥐, 즉 APP+DTR에 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)을 3 mg/kg/day로 복강주사(i.p.) 투여한 경우(즉, APP+DTR+KDS12025) 인지기능이 회복되는 것을 확인하였다(도 9).Normal mice (WT+GFP, WT+DTR) had normal cognitive function. APP+GFP showed a similar level of cognitive function as normal mice, but APP+DTR showed impaired cognitive function like an Alzheimer's patient. When the aminoaromatic compound KDS12025 (Example 21) of the present invention was administered intraperitoneally (i.p.) at 3 mg/kg/day to APP/PS1+GiD Alzheimer's model mice, i.e., APP+DTR, showing impaired cognitive function (i.e. , APP+DTR+KDS12025), it was confirmed that cognitive function was restored (Figure 9).

또한, PAT 결과, 정상 쥐(WT+GFP)는 전기자극을 받았던 어두운 방을 잘 기억하여 어두운 방으로 들어가는 시간이 길었다. 반면, APP/PS1+GiD 알츠하이머 모델 쥐, 즉 APP+DTR은 기억력에 문제를 보였으나, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)을 투여한 경우, 즉, APP+DTR+KDS12025는 기억력을 회복하는 것을 확인하였다(도 10).Additionally, as a result of PAT, normal mice (WT+GFP) remembered the dark room in which they received electrical stimulation well and spent a long time entering the dark room. On the other hand, APP/PS1+GiD Alzheimer's model mice, i.e., APP+DTR, showed problems with memory, but when administered with the aminoaromatic compound of the present invention, KDS12025 (Example 21), i.e., APP+DTR+KDS12025, showed memory problems. Recovery was confirmed (Figure 10).

즉, 알츠하이머 치매 환자에서 보이는 현상과 보다 더 가깝게 개발된 모델 쥐인 APP/PS1+GiD 알츠하이머 모델 쥐에서 본 발명의 아미노방향족 화합물의 과산화수소 제거 효능을 확인하였으며, 따라서, 알츠하이머에 효과가 있음을 알 수 있었다.In other words, the hydrogen peroxide removal efficacy of the aminoaromatic compound of the present invention was confirmed in the APP/PS1+GiD Alzheimer's model mouse, a model mouse developed to more closely resemble the phenomenon seen in Alzheimer's dementia patients, and therefore, it was found to be effective in Alzheimer's disease. .

[실험예 9] 단일 독성 평가 (lethal dose 50, LD50)[Experimental Example 9] Single toxicity evaluation (lethal dose 50, LD50)

본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12008(실시예 1), KDS12017(실시예 16) 또는 KDS12025(실시예 21)을 각각 100, 300, 그리고 1000 mg/kg로 8주령 정도의 WT 쥐(C57BL/6 마우스)에게 단일 용량 복강주사를 시행하고 동물이 죽는지 평가하였다. 그 결과를 도 11 부터 도 13에 도시하였다. 그 결과 1000 mg/kg의 농도에서 세 약물 모두 독성을 보였다. 반면, 300 mg/kg에서는 세 약물 모두 50% 정도의 동물만 죽는 독성을 보였고, 그보다 낮은 농도인 100 mg/kg에서는 세 약물 모두에서 마우스에게 치명적인 독성을 보이지 않음을 확인하였다.The aminoaromatic compounds of the present invention, KDS12008 (Example 1), KDS12017 (Example 16), or KDS12025 (Example 21), were administered to 8-week-old WT mice (C57BL/6 mice) at 100, 300, and 1000 mg/kg, respectively. A single dose intraperitoneal injection was administered to the animals and death was assessed. The results are shown in Figures 11 to 13. As a result, all three drugs showed toxicity at a concentration of 1000 mg/kg. On the other hand, at 300 mg/kg, all three drugs showed toxicity that killed only about 50% of animals, and at a lower concentration of 100 mg/kg, it was confirmed that all three drugs did not show fatal toxicity to mice.

[실험예 10] 뇌혈관장벽 (blood brain barrier, BBB) 투과율 분석[Experimental Example 10] Analysis of blood brain barrier (BBB) permeability

문헌 J Med Chem. 2001 Mar 15;44(6):923-30.을 기반으로 하여, 인공 지질 막 투과도 실험(parallel artificial membrane permeability assay, PAMPA)을 통해 인공 뇌혈관장벽(blood brain barrier, BBB)을 만들어서 약물의 투과율을 평가하였다.Reference J Med Chem. Based on 2001 Mar 15;44(6):923-30., drug permeability was measured by creating an artificial blood brain barrier (BBB) through an artificial lipid membrane permeability assay (PAMPA). was evaluated.

그 결과, 본 발명의 아미노방향족 화합물 KDS12025(실시예 21)의 경우 50μM농도에서 BBB를 높은 투과율(KDS12025(실시예 21) 67.43 × 10-6 cm/sec)로 투과하는 것을 확인할 수 있었다. 반면, 종래 활성산소(reactive oxygen)을 제거할 수 있을 것으로 기대되는 기존 약물인 AAD-2004의 경우 동일 농도에서 BBB 투과율이 3.56 × 10-6 cm/sec로 상당히 낮은 것으로 확인되었다. 따라서, 본 발명의 아미노방향족 화합물은 투과율이 높은 것을 확인할 수 있었다.As a result, it was confirmed that the aminoaromatic compound of the present invention, KDS12025 (Example 21), penetrates the BBB at a concentration of 50 μM with a high transmittance (KDS12025 (Example 21) 67.43 × 10 -6 cm/sec). On the other hand, in the case of AAD-2004, an existing drug expected to remove reactive oxygen, the BBB permeability was found to be significantly low at 3.56 × 10 -6 cm/sec at the same concentration. Therefore, it was confirmed that the aminoaromatic compound of the present invention had high transmittance.

이상과 같이 본 발명에서는 특정된 사항들과 한정된 실시예 및 도면에 의해 설명되었으나 이는 본 발명의 보다 전반적인 이해를 돕기 위해서 제공된 것일 뿐, 본 발명은 상기의 실시예에 한정되는 것은 아니며, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이러한 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. As described above, the present invention has been described with specific details, limited embodiments, and drawings, but these are provided only to facilitate a more general understanding of the present invention, and the present invention is not limited to the above embodiments, and the present invention Anyone skilled in the art can make various modifications and variations from this description.

따라서, 본 발명의 사상은 설명된 실시예에 국한되어 정해져서는 아니되며, 후술하는 특허청구범위뿐 아니라 이 특허청구범위와 균등하거나 등가적 변형이 있는 모든 것들은 본 발명 사상의 범주에 속한다고 할 것이다.Accordingly, the spirit of the present invention should not be limited to the described embodiments, and the scope of the patent claims described below as well as all modifications that are equivalent or equivalent to the scope of this patent claim shall fall within the scope of the spirit of the present invention. .

Claims (14)

하기 화학식 1로 표시되는 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure 112021130353912-pat00064

상기 화학식 1에서,
Ar은 C6-C20아릴렌이고, 상기 Ar의 아릴렌은 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 아미노, 모노- 또는 디-C1-C10알킬아미노, 할로C1-C10알킬, 할로C1-C10알콕시 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R3는 할로겐, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알킬 또는 할로C1-C10알콕시이고;
n은 1 또는 2의 정수이고;
단 R3가 할로겐인 경우 n은 1의 정수이다.Aminoaromatic compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112021130353912-pat00064

In Formula 1,
Ar is C 6 -C 20 arylene, and the arylene of Ar is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 alkoxy, amino, mono- or di-C 1 -C 10 alkylamino, haloC 1 - may be further substituted with one or more selected from C 10 alkyl, haloC 1 -C 10 alkoxy and hydroxy;
R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 10 alkyl;
R 3 is halogen, C 1 -C 10 alkoxy, haloC 1 -C 10 alkyl or haloC 1 -C 10 alkoxy;
n is an integer of 1 or 2;
However, when R 3 is halogen, n is an integer of 1. 제 1항에 있어서,
상기 Ar은 페닐렌 또는 바이페닐렌이고; 상기 Ar은 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노 및 하이드록시로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있는 것인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.According to clause 1,
Ar is phenylene or biphenylene; The Ar is an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof that may be further substituted with one or more selected from C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, amino and hydroxy. 제 1항에 있어서,
상기 아미노방향족 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 것인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 2]
Figure 112021130353912-pat00065

상기 화학식 2에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
Hal은 할로겐이고;
R'는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노 또는 하이드록시이고;
a는 0 내지 4의 정수이다.According to clause 1,
The aminoaromatic compound is an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following formula (2):
[Formula 2]
Figure 112021130353912-pat00065

In Formula 2,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 7 alkyl;
Hal is halogen;
R' is C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, amino or hydroxy;
a is an integer from 0 to 4. 제 1항에 있어서,
상기 아미노방향족 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 것인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 3]
Figure 112021130353912-pat00066

상기 화학식 3에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C7알킬이고;
R3는 C1-C7알콕시 또는 할로C1-C7알킬이고;
R'는 C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 아미노 또는 하이드록시이고;
a는 0 내지 4의 정수이고;
n은 1 또는 2의 정수이다.According to clause 1,
The aminoaromatic compound is an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the following formula (3):
[Formula 3]
Figure 112021130353912-pat00066

In Formula 3 above,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 7 alkyl;
R 3 is C 1 -C 7 alkoxy or haloC 1 -C 7 alkyl;
R' is C 1 -C 7 alkyl, C 1 -C 7 alkoxy, amino or hydroxy;
a is an integer from 0 to 4;
n is an integer of 1 or 2. 제 3항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; Hal은 할로겐이고; a는 0의 정수인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.According to clause 3,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; Hal is halogen; a is an integer of 0, an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 4항에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; R3는 C1-C4알콕시 또는 할로C1-C4알킬이고; a는 0의 정수이고; n은 1 또는 2의 정수인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.According to clause 4,
R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; R 3 is C 1 -C 4 alkoxy or haloC 1 -C 4 alkyl; a is an integer of 0; n is an integer of 1 or 2, an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 3항에 있어서,
상기 아미노방향족 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112021130353912-pat00067
According to clause 3,
The aminoaromatic compound is any one selected from the following compound group, an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 112021130353912-pat00067
 제 4항에 있어서,
상기 아미노방향족 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
Figure 112021130353912-pat00068
According to clause 4,
The aminoaromatic compound is any one selected from the following compound group, an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 112021130353912-pat00068
 제 1항에 있어서,
상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인, 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.According to clause 1,
The pharmaceutically acceptable salt is hydrochloride, an aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 아미노방향족 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용 약학적 조성물.A pharmaceutical composition for the treatment and prevention of neurodegenerative diseases containing the aminoaromatic compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient. 제 10항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 부형제 및 담체를 더 포함하는 것인, 약학적 조성물.According to clause 10,
The pharmaceutical composition further includes an excipient and a carrier. 제 10항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환은 치매, 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 헌팅턴 병, 루게릭 병(ALS), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환 또는 근위축성측색경화증인, 약학적 조성물.According to clause 10,
The neurodegenerative diseases include dementia, Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington's disease, Lou Gehrig's disease (ALS), post-traumatic stress disorder (trauma), multiple sclerosis (MS), cerebral ischemic disease, or amyotrophic lateral sclerosis. Phosphorus, pharmaceutical composition. 삭제delete 제 1항 내지 제 9항에서 선택되는 어느 한 항에 따른 아미노방향족 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.A health functional food composition for preventing or improving neurodegenerative diseases, containing the aminoaromatic compound or a foodologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 9 as an active ingredient.
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