KR102621513B1 - 9h-피롤로-디피리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 9H-피롤로-디피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 이의 방사성 의약품으로서의, 특히 Tau 응집체의 검출을 위한 영상화제로서의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 9H-피롤로-디피리딘 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 방사성 의약품으로서의, 특히 Tau 응집체의 검출을 위한 영상화제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병(AD) 및 진행성 핵상 마비(PSP)는 상당한 질병률 및 사망률, 높은 건강관리 비용, 및 병에 걸린 개인의 가족과 부양자에게 높은 부담을 유발하는, 높은 의료적 미충족 욕구를 가진 신경퇴행성 질환이다. AD는 초기에 손상된 인지력, 특히 기억력을 유발하지만, 결국 AD는 여러 영역에서 손상을 야기하며 환자가 요양원에 살 필요성을 야기한다. 궁극적으로, AD는 사망을 유발한다. PSP는 초기에 균형, 걸음걸이 및 안구 운동에 영향을 미치는 파킨슨병으로 종종 오진되는 증상을 유발한다. 질환은 빠르게 진행되어 환자는 쓰러지고 휠체어를 타게 되고 요양원 관리를 필요로 한다. 궁극적으로, PSP는 사망을 유발한다.
AD 및 PSP에 대한 증상 치료는 제한된 이득을 제공하고, 현재 이용 가능한 질환 변경 치료는 존재하지 않는다.
AD에서 관찰된 뇌 병리학은 아밀로이드 플라크 및 신경섬유 엉킴을 포함한다. 신경섬유 엉킴은 또한 PSP에서도 관찰된다. 신경섬유 엉킴의 주요 단백질 성분은 과인산화되고 응집된 미세소관 연관 단백질 타우(Tau) 형성 쌍 나선 필라멘트(PHF)이다.
Tau는 미세소관과 연관된 생리학적 조건하에 언폴딩되는 신경성 단백질이고, 이들의 조립 및 안정화에 역할을 할 수 있다(Clavaguera et al., Brain Pathol. 2013 2013 23(3):342-9). 6개의 아형이 기재되어 있고, 3개는 3개의 미세소관 결합 영역(MTBR)을 함유하고, 3개는 4개의 MTBR을 함유하고; 가장 긴 형태는 441개의 아미노산을 포함한다.
병리학적 조건에서, Tau는 번역후 변형(과인산화, 아세틸화, 니트로실화, 글리코실화 등)을 겪고, 이의 MTBR에서 자체 응집된다. 이러한 응집된 번역후 변형된 단백질은 다양한 타우병증 질환에서 관찰된 신경섬유 엉킴의 빌딩 블록인 쌍 나선 필라멘트(PHF)의 주요 성분이다.
하기 타우병증은 Tau 포함물을 함유하는 것으로 기재되었고(Clavaguera et al., Brain Pathol. 2013 2013 23(3):342-9), Tau 축적에 의해 야기될 수 있다:
알츠하이머병; 근위측성 측색 경화증/파킨슨증-치매 복합증; 호은성 입자 질환; 만성 외상성 뇌병증; 피질기저 변성; 석회화가 있는 미만성 신경섬유 엉킴; 다운 증후군; 가족성 영국 치매; 가족성 덴마크 치매; MAPT 돌연변이에 의해 유발된 염색체 17에 연결된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증; 전두측두엽 변성(C9ORF72 돌연변이에 의해 유발됨); 게르스트만-슈트로이슬러-샤인커병; 과들루프 파키슨증; 근긴장성 이영양증; 뇌 철분 축적이 있는 신경변성; 니만-피크병, C형; 신경섬유 엉킴이 있는 비-괌 운동 뉴런 질환; 피크병; 뇌염후 파키슨병; 프리온 단백질 대뇌 아밀로이드 맥관증병; 진행성 피질하부 신경아교증; 진행성 핵상 마비; SLC9A6-관련 정신 지체; 아급성 경화성 범뇌염; 엉킴-단독 치매(Tangle-only dementia); 구상 아교세포 포함물이 있는 백질 타우병증.
피질 영역의 Tau 응집체와 치매의 중증도 사이에 직접적인 상관관계가 보였고(Braak et al., Acta Neuropathol. 1991 82(4): 239-59), 이는 Tau 응집이 신경퇴행성 질환 진행의 잠재적인 표지일 수 있다는 것을 제안한다.
다른 응집된 병리학적 단백질(베타-아밀로이드, α-시누클레인, TDP-43...)에 비해 Tau 응집체에 대하여 선택적인 영상화제는 환자에서 Tau 응집체의 생체내 가시화를 허용할 것이고, 따라서 더 정확한 진단 및 치료 효과의 모니터링을 허용한다. 추가로 이는 각각의 개별적인 환자에서 질환의 시간 경과를 더 우수하게 정의하고, 질환-변형, Tau-표적화된 치료의 효능을 평가한다.
본 발명은 9H-피롤로-디피리딘 유도체, 조성물, 방법 및 뇌에서 Tau 응집체의 생체내 검출을 위한 영상화제로서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 측면은 Tau 응집체에 대한 높은 결합을 증명하고, 다른 응집된 단백질 및 다른 관련되지 않은 단백질에 비해 낮은 비특이적 결합 및 높은 선택성을 갖는 신규한 제제로 이루어진다.
본 발명의 추가의 측면은 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
타우병증의 생체내 영상화는 인간 뇌에서 Tau 응집체의 침착의 시간 경과, Tau 부하량과 증상 사이 및 시간에 따른 Tau 부하량과 증상 변화 사이의 연관성, 및 신규한 Tau-표적화 질병-변경 치료를 시험할 때 Tau 부하량의 변화에 대한 통찰력을 제공할 것이다.
살아있는 뇌에서 Tau 응집체를 검출하기 위한 잠재적인 리간드는 반드시 뇌 침투제이어야 하고, 다른 응집된 단백질(베타-아밀로이드, α-시누클레인, TDP-43...)에 비해 및 다른 관련이 없는 단백질에 비해 특히, Tau 응집체에 대한 높은 친화력 및 특이성을 가져야 한다. 이 목적을 달성하기 위하여, 성공적인 신경영상 방사성트레이서는 반드시 적절한 친유성(logD 1-3), 낮은 비특이적 뇌 조직 결합(Fu ≥ 5%), 저분자량(< 450)을 가져야 하고, 혈액으로부터의 빠른 청소율을 보여야 하는 것으로 알려져 있다(Zhang et al., J Med Chem. 2013 56(11):4568-4579).
잠재적인 Tau PET 리간드는, 예를 들면, 문헌 [Chien et al., J Alzheimers Dis. 2013;34(2):457-68] 및 [Maruyama et al., Neuron. 2013 79(6):1094-108]에 기재되어 있다. 그러나, 이들은 Tau 부하량의 변화를 검출하는데 불충분한 민감성 및 특이성을 가질 수 있는 것으로 보고된다(Villemagne et al., Lancet Neurol. 2015(1):114-124). 본 출원의 목적은 뇌에서의 과량의 Tau 응집체를 갖는 잠재적인 환자의 확인을 개선시킬 것인 Tau PET 리간드를 확인하는 것이다.
본 발명은 Tau 응집체의 결합 및 영상화, 특히 진행성 핵상 마비, 알츠하이머 환자, 피크병, 만성 외상성 뇌병증, 피질기저 변성, MAPT 돌연변이에 의해 유발된 염색체 17에 연결된 전두측두엽 치매 및 파킨슨증, 전두측두엽 변성, 근위측성 측색 경화증/파킨슨증-치매 복합증, 다운 증후군 및 배경기술 부분에 열거된 바와 같은 관련 타우병증과 같은 신경퇴행성 질환에서 Tau 응집체의 진단학적 및 모니터링 영상화에 사용될 수 있는 화합물을 설명한다.
트리사이클릭 카볼린 및 카바졸 화합물은, 예를 들면, 제US 6,177,440호에 패혈 쇼크의 치료를 위한 인간 비-췌장 분비 포스포리파제 A2(sPLA2)의 억제제로서 및 제WO 2013/176698호 및 제US 8,491,869호에 β-아밀로이드 침전 및 Tau 응집체의 영상화를 위한 노인성반 및 신경섬유 엉킴 바인더로서 기재되어 있다.
제WO 2009/102498호에는 포유동물에서 알츠하이머병 또는 이에 대한 소인을 진단하기 위한 화합물 및 방법이 기재되어 있고, 방법은 포유동물에게 방사성 표지 화합물의 진단학적 유효량을 투여하는 단계로서, 여기서 화합물이 방사성 표지 플라본, 쿠마린, 카바졸, 퀴놀리논, 크로메논, 이미다졸 및 트리아졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택되는 단계, 화합물이 뇌 조직으로 분산되도록 하는 단계, 및 뇌 조직을 영상화하는 단계로서, 여기서 정상 대조군 결합 수준에 비해 뇌 조직에 대한 화합물의 결합 증가가 포유동물이 알츠하이머병으로 고통 받고 있거나 이의 발달 위험성이 있다는 것을 지시하는 단계를 포함한다.
현재 놀랍게도 이하 기재된 특정한 트리사이클릭 유사체가 Tau 응집체에 높은 친화력을 갖고, 제WO 2013/176698호, 제WO 2009/102498호 및 제US 8,491,869호에 기재된 화합물보다 현저하게 더 특이적이라는 것이 확인되었다. 본 발명은 제WO 2013/176698호, 제WO 2009/102498호 및 제US 8,491,869호에 비해 관련된 표적 및 관련되지 않은 표적에 대하여 더 높은 선택성을 갖는 영상화제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 유의미하게 더 높은 래트 뇌 무함유 분획(Fu)에 의해 증명된 바와 같이 뇌 조직 단백질에 유의미하게 더 적은 비특이적 결합을 나타낸다. 중요하게는, 본 발명의 화합물은 뇌에서 높게 발현된 표적을 포함하는 관련이 없는 표적에 대한 확장된 선택성 프로파일에 대하여 시험하는 경우 더 특이적이다. 특히, 이들은 모노아민 옥시다제-A 효소(MAO-A)에 대하여 10-100배 낮은 친화력을 특징으로 하고, 따라서 MAO-A 결합으로 인한 유의미하게 더 적은 배경 신호를 생성한다. MAO-A는 Tau가 PSP에서 초기에 축적되는 영역에서 더 높은 수준으로 발견되기 때문에(Saura et al., J Neurosci. 1992(5):1977-1999, Williams et al., Brain. 2007 130(Pt 6):1566-1576), MAO-A에 대한 친화력이 있는 Tau에 대한 PET 트레이서의 사용은 PSP에서 Tau 부하량에 대한 사용 가능한 정보를 제공하지 않을 수 있다. MAO-A에 대한 친화력이 AD에서 Tau 영상화에 대한 잠재적인 문제가 되는지 여부는 알려지지 않았다.
제WO 2015/052105호에는 하기와 같은 화학식 Ro I의 디아자카바졸 유도체, 또는 약학적으로 허용되는 이의 산 부가 염이 기재되어 있다.
상기 식에서, R은 수소 또는 삼중수소이고; F는 플루오로 또는 18플루오로이다.
제WO 2015/052105호에는 특히 2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-디피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(IUPAC 명칭: 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘); 3H-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-디피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤(IUPAC 명칭: 2-[6-플루오로(2,4-3H2)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘; 2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘; 2-[6-플루오로(4-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘) 및 [18F]-2-(6-플루오로-피리딘-3-일)-9H-디피리도[2,3-b;3',4'-d]피롤2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(IUPAC 명칭: 2-[6-(18F)플루오로피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘)이 기재되어 있다. 이들 화합물은 Tau 응집체, 및 다른 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체 이외에 포함된 관련된 베타-시트 응집체의 결합 및 영상화에 사용될 수 있다.
하나의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는
-NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
X, Y, Z는 독립적으로 N 또는 CH이고, 이들 중 하나 및 오직 하나는 N이어야 하고;
A, D, M, Q는 독립적으로 N 또는 C-R3이고, 이들 중 하나 및 오직 하나는 N이어야 하고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이고;
단, 화학식 I의 화합물은
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘;
2-[6-플루오로(2,4-3H2)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘;
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘;
2-[6-플루오로(4-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘; 및
2-[6-(18F)플루오로피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는
-NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
X, Y, Z는 독립적으로 N 또는 CH이고, 이들 중 하나 및 오직 하나는 N이어야 하고;
A, D, M, Q는 독립적으로 N 또는 C-R3이고, 이들 중 하나 및 오직 하나는 N이어야 하고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이고;
단, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ro I의 디아자카바졸 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 약학적으로 허용되는 산 부가 염이 아니다.
상기 식에서, R은 수소 또는 삼중수소이고; F는 플루오로 또는 18플루오로이다.
바람직하게는 R1은
- R2로 임의로 치환된, 피페리딘 및 피페라진; 또는
- 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R1은 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된, 모르폴린 또는 피페라진 또는 피페리딘으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 X는 N이고, Y는 CH이고, Z는 CH이거나; 또는 X는 CH이고, Y는 N이고, Z는 CH이다.
바람직하게는 A는 CH이고, D는 N이고, M은 C-R3이고, Q는 CH이거나; 또는 A는 CH이고, D는 N이고, M은 CH이고, Q는 CR3이거나; 또는 A는 CH이고, D는 C-R3이고, M은 N이고, Q는 CH이거나; 또는 A는 CH이고, D는 CH이고, M은 C-R3이고, Q는 N이다.
바람직하게는 R3은 H; 플루오르; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 하이드록실 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로 화학식 I의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이다.
일반적으로 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식 I의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C이다.
일반적으로 화학식 I의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다.
일반적으로 알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 위치 상의 화학식 I의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I-A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체로 이루어진다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는
-NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
A, M, Q는 CR3이고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이고;
단, 화학식 I-A의 화합물은
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘,
2-[6-플루오로(2,4-3H2)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘,
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘,
2-[6-플루오로(4-3H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘, 및
2-[6-(18F)플루오로피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 아니다.
바람직하게는 R1은
- R2로 임의로 치환된, 피페리딘 및 피페라진; 또는
- 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R1은 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 또는 피페리딘으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 A는 CH이고, M은 C-R3이고, Q는 CH이거나; 또는 A는 CH이고, M은 CH이고, Q는 CR3이다.
바람직하게는 R3은 H; 플루오르; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 하이드록실 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로 화학식 I의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이다.
일반적으로 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C이다.
일반적으로 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다.
일반적으로 알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 위치 상의 화학식 I의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-(피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
3-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-2-[4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
1-{4-[5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}에탄온
6-플루오로-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
6-(메틸아미노)-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
7-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
5-[7-(디메틸아미노)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
7-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-[7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[6-플루오로(2-2H)피리딘-3-일](5,7-2H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)(3-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[6-플루오로(5-2H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-[(5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일](6-3H)피리딘-2-카복스아미드
2-[1-메틸(3-3H)-1H-피라졸-4-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 하기 화합물로부터 선택된 화합물이다:
2-(피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
3-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
2-[4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-2-[4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일]아세트아미드
N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
1-{4-[5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일]피페라진-1-일}에탄온
6-플루오로-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
6-(메틸아미노)-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
7-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
5-[7-(디메틸아미노)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
7-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-[7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-[(5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일](6-3H)피리딘-2-카복스아미드
2-[1-메틸(3-3H)-1H-피라졸-4-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-[6-플루오로(2-2H)피리딘-3-일](5,7-2H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)(3-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[6-플루오로(5-2H)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘.
바람직한 화합물은 2-(6-플루오로피리딘-3-일)(3-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘; 및 2-(6-플루오로피리딘-3-일)(8-2H)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체로 이루어진다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는
-NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
바람직하게는 R1은
- R2로 임의로 치환된, 피페리딘 및 피페라진; 또는
- 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R1은 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 또는 피페리딘으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R3은 H; 플루오르; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 하이드록실 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로 화학식 I-B의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이다.
일반적으로 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식 I-B의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C이다.
일반적으로 화학식 I-B의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다.
일반적으로 알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 위치 상의 화학식 I-B의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
본 발명의 특정한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](6,8-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체로 이루어진다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는
-NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
바람직하게는 R1은
- R2로 임의로 치환된, 피페리딘 및 피페라진; 또는
- 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R1은 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 또는 피페리딘으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R3은 H; 플루오르; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 하이드록실 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로 화학식 I-C의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이다.
일반적으로 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식 I-C의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C이다.
일반적으로 화학식 I-C의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다.
일반적으로 알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 위치 상의 화학식 I-C의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
본 발명의 특정한 화합물은
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘 및
2-[4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
본 발명의 추가의 실시형태는 화학식 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체로 이루어진다.
상기 식에서,
R1은 R2로 임의로 치환된, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴; 또는
할로겐; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노; 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로 임의로 치환된 아미노; 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 할로겐으로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기 또는 할로겐으로 임의로 치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족; 또는 -NH-C(O)-R2이고;
R2는 할로겐; 할로겐 또는 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로, NHC(O)-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C(O)N-C1-C6 알킬; 할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 푸란, 이속사졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이고;
R3은 H; 할로겐; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 디-메틸-아미노; 할로겐, 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 임의로 치환된 NH-C1-C6 알킬이고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고; 화학식의 임의의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
바람직하게는 R1은
- R2로 임의로 치환된 피페리딘 및 피페라진; 또는
- 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R1은 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 메틸 또는 플루오로-에틸로 임의로 치환된 아미노; 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 플루오르 또는 플루오로메틸로 임의로 치환된 모르폴린 또는 피페라진 또는 피페리딘으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 NHC(O)-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 헤테로사이클릴 기로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리딘-2-온, 피리미딘, 피라진, 피리다진으로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로방향족이다.
더욱 바람직한 R2는 플루오르; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노, 아미노, 모노- 또는 디-메틸-아미노, 니트로; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 C(O)N-메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 피리미딘이다.
바람직하게는 R3은 H; 플루오르; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 플루오르 또는 하이드록실 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 플루오르, 하이드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이다.
일반적으로 화학식 I-D의 임의의 H는 H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이다.
일반적으로 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식 I-D의 C는 C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C이다.
일반적으로 화학식 I-D의 임의의 F는 F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다.
일반적으로 알킬 또는 방향족 또는 헤테로방향족 위치 상의 화학식 I-D의 I는 I 또는 이의 방사성 동위원소 123I, 또는 124I이다.
본 발명의 특정한 화합물은
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
7-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 및
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-일)피리딘-2-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다.
하기 문단들은 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학 잔기의 정의를 제공하고, 달리 명백하게 기재된 정의가 더 넓은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구항 전체에서 단일하게 적용되는 것이 의도된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 탄소 쇄를 포함하는 포화된, 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 및 이소프로필이다.
용어 "C1-C6 알콕시"는 기 -O-R'을 지칭하고, 여기서 R'은 상기 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬이다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다.
용어 "할로겐 또는 하이드록시 또는 C1-C6 알콕시로 치환된 C1-C6 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실 또는 C1-C6 알콕시로 치환된, 상기 정의된 바와 알콕시 기를 지칭한다.
용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 고리, 예를 들면, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 피롤리디닐 또는 아제티디닐을 지칭한다.
본 발명에 따른 용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적 활성, 비독성 산 또는 염기 염 형태를 포함한다.
이의 유리 형태가 염기로서 발생하는 화학식 I의 화합물의 산 부가 염 형태는 유리 염기를 적절한 산, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들면, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 하이드록시아세트산, 프로판산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등으로 처리함으로써 수득될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성체 형태, 예를 들면, 에난티오머 및 디아스테레오머 형태 또는 이의 혼합물(입체이성체의 모든 가능한 혼합물을 포함함)에 관한 것이다.
본 발명에 관하여 화합물 또는 화합물들에 대한 지칭은, 달리 특정한 이성체 형태가 특정하게 지칭되지 않는 한, 이의 가능한 이성체 형태 각각 및 이의 혼합물인 화합물을 포함하는 것을 의도한다.
화학식 I의 화합물의 일부는 또한 토오토머 형태로 존재할 수 있다. 이 형태는 상기 화학식에서 명백하게 지시되지 않은 경우에도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
영상화 연구를 위하여, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 검출 가능한 양을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 캐리어와 조합으로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 포유동물의 뇌에서 Tau 응집체 침전의 진단학적 영상화에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 실시형태는 포유동물에게 화학식 I의 화합물의 약학 조성물의 검출 가능한 양을 도입하는 것을 포함하는 단계; 화학식 I의 화합물이 포유동물 뇌에서 Tau 응집체와 연관되는데 충분한 시간을 허용하는 단계; 및 Tau 응집체와 연관된 화학식 I의 화합물을 검출하는 단계를 포함하는, Tau 응집체의 영상화 방법이다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 상기 열거된 바와 같은 타우병증으로 고통 받는 인간 환자의 뇌에서 Tau 응집체의 진단학적 및 모니터링 영상화에 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 뇌에서 Tau 응집체의 진단학적 및 모니터링 영상화 도구로서 사용을 위한 상기 열거된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 약제로서 사용을 위한 상기 열거된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
특정한 실시형태에서, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료에 약제로서 사용을 위한 상기 열거된 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 상기 열거된 바와 같은 화합물 뿐만 아니라 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명은 R1이 할로겐이라는 것을 제외하고 각각 화학식 I, I-A, I-B, I-C 및 I-D와 정확히 유사한 화학식 II, II-A, II-B, II-C 및 II-D의 합성 중간체에 관한 것이다.
합성 방법
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 합성 유기 화학 분야의 숙련가에 의해 이해되는 바와 같은 통상적인 방법과 동일하게 제조될 수 있다.
하나의 실시형태에 따라, 화학식 I-A 내지 I-D의 몇몇 화합물은 클로로피리딘 중간체 II-A 내지 II-D 및 보론산(또는 이의 상응하는 보로닉 에스터 또는 트리플루오로보레이트 염) III의 스즈키 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다:
이 반응은 전형적인 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 또는 Pd2(dba3)2/잔트포스(Xantphos) 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 촉매 시스템의 존재하에, 염기, 예를 들면, Na2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 n-부탄올 중에서 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I-A 내지 I-D의 몇몇 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 적합한 기(PG)에 의해 보호된 클로로피리딘 중간체 IV-A 내지 IV-D와 보론산(또는 이의 상응하는 보로닉 에스터 또는 트리플루오로보레이트 염) III의 스즈키 커플링 반응 후, 보호기 제거에 의해 제조될 수 있다.
중간체 II의 보호화는, 예를 들면, SEM-Cl의 존재하에 적합한 염기, 예를 들면, NaH로 용매, 예를 들면, DMF 중에서 0℃ 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다. 그 다음, 스즈키 반응을 상기와 같이 수행할 수 있고, 그 동안 SEM 보호기를 1 대 1 TFA/DCM 혼합물 중에서 실온에서 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 다른 조건하에 전형적으로 제거할 수 있다.
화학식 III의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I-A 내지 I-D의 몇몇 화합물은 클로로피리딘 중간체 II-A 내지 II-D 또는 이의 보호된 버전 IV-A 내지 IV-D 및 트리알킬스타닐 유도체 VI, 예를 들면, 트리메틸스타닐의 스틸레 커플링 반응에 의해 보호될 수 있다:
이 반응은 전형적인 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, Pd(PPh3)4 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 촉매 시스템의 존재하에, 용매, 예를 들면, DME 중에서 약 100℃의 온도에서 수행될 수 있다. 보호기는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 적합한 기, 예를 들면, SEM일 수 있고, 상기 기재된 바와 같이 첨가되거나 제거될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
하나의 실시형태에 따라, 화학식 I-A 내지 I-D의 몇몇 화합물은 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민 VII에 의한 클로로피리딘 중간체 II-A 내지 II-D 또는 이의 보호된 버전 IV-A 내지 IV-D의 친핵성 치환에 의해 제조될 수 있다:
이 반응은 클로로 중간체 II 또는 IV 및 아민 VII의 무수 혼합물을 밀봉된 튜브에서 220℃에서 30분 동안 가열하거나, 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 다른 조건을 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 VII의 아민은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 II-A 내지 II-C의 트리사이클릭 클로로-중간체는 적합한 아미노-요오도-피리딘 VIII과 보론산 IX의 스즈키 커플링 후, 반응식에 따른 중간체 X의 분자내 고리화에 의해 제조될 수 있다:
이러한 스즈키 커플링 반응은 전형적인 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 촉매 시스템의 존재하에, 염기, 예를 들면, Na2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 n-부탄올 중에서 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 요오도피리딘은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 IX의 보론산은 상업적으로 이용가능하다.
그 다음, 화학식 X의 중간체를 염기, 예를 들면, LiHMDS 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 유사한 염기의 존재하에, 용매, 예를 들면, THF 중에서 90℃의 온도에서 화학식 II-A 내지 II-C의 화합물로 고리화시킬 수 있다.
대안적으로, 화학식 II-D의 트리사이클릭 클로로-중간체는 적합한 아미노-요오도-피리딘 VIII과 보론산 XI의 스즈키 커플링 후, 반응식에 따른 중간체 XII의 분자내 고리화에 의해 제조될 수 있다:
이러한 스즈키 커플링 반응은 전형적인 팔라듐 촉매 시스템, 예를 들면, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 다른 촉매 시스템의 존재하에, 염기, 예를 들면, Na2CO3 또는 K3PO4의 존재하에 용매, 예를 들면, 디옥산 또는 n-부탄올 중에서 80 내지 120℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 VIII의 요오도피리딘은 상업적으로 이용가능하거나 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 절차에 따라 제조될 수 있다.
화학식 XI의 보론산은 상업적으로 이용가능하다.
그 다음, 염기, 예를 들면, LiHMDS 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 유사한 염기의 존재하에, 용매, 예를 들면, THF 중에서 90℃의 온도에서 화학식 XII의 중간체를 화학식 II-D로 고리화시킬 수 있다.
화학식 I의 중수소화 또는 삼중수소화 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 직접 수소 동위원소 교환(HIE)에 의해 제조될 수 있다:
이러한 HIE 반응은 잘 알려진 크랩트리(Crabtree) 이리듐 촉매, [(COD)Ir(py)PCy3]PF6, 케르(Kerr) 이리듐-카벤 촉매 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 유사한 촉매의 존재하에 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중에서 중수소 또는 삼중수소 기체의 존재하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 중수소화 또는 삼중수소화 화합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 모노-, 디- 또는 트리-요오다이드 또는 브로마이드의 환원에 의해 제조될 수 있다:
이러한 환원 반응은 다양한 팔라듐 촉매 또는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 임의의 유사한 촉매의 존재하에, 용매, 예를 들면, THF 또는 DMF 중에서 중수소 또는 삼중수소 기체의 존재하에 수행될 수 있다.
대안적으로, 화학식 I의 중수소화 또는 삼중수소화 화합물은 중수소화 또는 삼중수소화 클로로피리딘 중간체 II-A 내지 II-D 및 보론산(또는 이의 상응하는 보로닉 에스터 또는 트리플루오로보레이트 염) III의 스즈키 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다:
중수소화 또는 삼중수소화 클로로피리딘 중간체 II-A 내지 II-D는 임의의 상기 언급된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 제조
물질 및 방법
출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나 하기 제공된 방법과 동일한 방법 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물은 ACD/네임 배치(ACD/Name Batch)(네트워크(Network)) ver. 11.01의 도움으로 명명되었다.
공기 또는 수분 민감성 시약을 포함한 모든 반응은 질소 또는 아르곤 대기하에 건조된 용매 및 유리 용기를 사용하여 수행하였다. 상업적인 용매 및 시약은 일반적으로 적절한 경우 무수 용매를 포함하여(일반적으로 알드리치 케미칼 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)로부터의 슈어-실(Sure-Seal)TM 제품 또는 아크로스 오가닉스(ACROS Organics)로부터의 아크로실(AcroSeal)™) 추가의 정제 없이 사용하였다. 일반적으로 반응에 박막 크로마토그래피, HPLC 또는 질량 분석계 분석이 뒤따른다.
미정제 물질을 정상 크로마토그래피(산성 또는 염기성) 역상 크로마토그래피, 키랄 분리 또는 재결정화에 의해 정제할 수 있다.
생성물을 최종 분석 및 생물학적 시험에의 제출 전에 일반적으로 진공하에 건조시켰다.
화합물의 삼중수소 표지은 하기 기재된 일반적인 방법에 따른 직접 수소-삼중수소 교환을 통해 아스클레피아 메드켐 솔루션스(Asclepia MedChem Solutions)에 의해 수행하였다.
HPLC 분석:
HPLC 크로마토그램을 하기와 같이 기록한다.
방법 A: 산성
HPLC 분석은 컬럼 YMC 트리아트(Triart) C-18(150 X 4.6)mm 3μ를 사용하여, LC-2010 CHT 모듈, SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기(210-400 nm)가 장착된 시마즈(Shimadzu) HPLC 시스템으로 수행한다. 구배 용리는 물 + 0.1% 포름산 중의 5 mM 포름산암모늄(A상), 및 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 포름산(B상)으로, 구배 5 - 95% B를 8.0분 동안 13.0분까지 유지하고, 5% B를 15.0분에 18.0분까지 유지하여 수행한다. HPLC 유속: 1.0 ml/분, 주사 용적: 10 ㎕.
방법 B: 염기성
HPLC 분석은 컬럼 YMC 트리아트 C-18(150 X 4.6)mm 3μ를 사용하여, LC-2010 CHT 모듈, SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기(210-400 nm)가 장착된 시마즈 HPLC 시스템으로 수행한다. 구배 용리는 물 + 0.1% 암모니아 중의 5 mM 포름산암모늄(A상), 및 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아(B상)로, 구배 5 - 95% B를 8.0분 동안 13.0분까지 유지하고, 5%B를 15.0분에 18.0분까지 유지하여 수행한다. HPLC 유속.
LCMS 분석:
LCMS 분석을 하기와 같이 수행한다.
방법 A: 산성
시마즈 2010EV 단일 사중극자 질량 분석기를 LC-MS 분석에 사용한다. 이러한 분석기는 ESI 소스 및 LC-20AD 이원 구배 펌프, SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기(210-400 nm)가 장착되어 있다. 데이타는 m/z 70으로부터 1200로 양성 및 음성 모드로 완전한 MS 스캔으로 획득된다. 역상 분석은 워터스(Waters) XBridge C 18(30 X 2.1)mm 2.5 μ 컬럼을 사용하여 수행한다. 구배 용리는 물 + 0.1% 포름산 중의 5 mM 포름산암모늄(A상) 및 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 포름산(B상)로, 구배 5-95%B를 4.0분 동안 5.0분까지 유지하고, 5% B를 5.1분에 6.5분까지 유지하여 수행한다. HPLC 유속: 1.0 ml/분, 주사 용적: 5 ㎕.
MS 파라미터: 검출기 전압 1.5 kV. 소스 차단 온도 200℃. 탈용매화 온도 240℃. 네뷸라이징 기체 흐름 1.2 L/분(질소). 데이타는 m/z 70으로부터 1200로 양성 및 음성 방식으로 완전한 MS 스캔으로 획득된다.
방법 B: 염기성
시마즈 2010EV 단일 사중극자 질량 분석기를 LC-MS 분석에 사용한다. 이러한 분석기는 ESI 소스 및 LC-20AD 이원 구배 펌프, SPD-M20A 포토다이오드 어레이 검출기(210-400 nm)가 장착되어 있다. 데이타는 m/z 70으로부터 1200로 양성 및 음성 모드로 완전한 MS 스캔으로 획득된다. 역상 분석은 워터스 XBridge C 18(30 X 2.1)mm 2.5 μ 컬럼을 사용하여 수행한다. 구배 용리는 물 + 0.1% 암모니아 중의 5 mM 포름산암모늄(A상) 및 아세토니트릴 + 5% 용매 A + 0.1% 암모니아(B상)로, 구배 5-95%B를 4.0분 동안 5.0분까지 유지하고, 5% B를 5.1분에 6.5분까지 유지하여 수행한다. HPLC 유속: 1.0 ml/분, 주사 용적: 5 ㎕.
MS 파라미터: 검출기 전압 1.5 kV. 소스 차단 온도 200℃. 탈용매화 온도 240℃. 네뷸라이징 기체 흐름 1.2 L/분(질소). 데이타는 m/z 70으로부터 1200로 양성 및 음성 방식으로 완전한 MS 스캔으로 획득된다.
NMR:
NMR 스펙트럼은 작동 시스템 레드햇 엔터프라이즈(Redhat enterprise) 리눅스 5.1. 및 5 mm 인버스 1H/13C 프로브 헤드가 있는 리눅스(Linux) 3.2 소프트웨어가 갖춰진 바리안(Varian) MR 400 MHz NMR 분광계, 또는 작동 시스템 레드헷 엔터프라이즈 리눅스 6.3 및 5 mm 인버스 1H/13C/19F 트리플 프로브 헤드가 있는 리눅스 3.2 소프트웨어를 갖춘 바리안 VNMR 400 MHz NMR에 기록된다. 화합물은 중수소화된 용매, 예를 들면, DMSO-d 6 , CDCl3, MeOD 또는 D2O 중에서 300 K의 프로브 온도에서 약 4-5 mg/mL의 농도에서 연구한다. 장치는 사용된 중수소화된 용매의 중수소 신호를 자동 추적한다. 화학적 시프트는 내부 표준으로서 TMS(테트라메틸실란)로부터의 ppm 다운필드로 제공된다.
분취 정제:
분취 정제는 산성, 염기성 및 중성 조건에서 하기 시스템을 사용하여 수행된다.
A.워터스 Prep HPLC 시스템:
2998 PDA 검출기가 있는 이원 펌프 2545 모듈이 장착되고 2767 샘플 매니저를 포함한 워터스 분취용 HPLC. 워터스 3100 단일 사중극자 검출기를 검출 및 수집 트리거에 사용한다.
B.시마즈 Prep HPLC 시스템:
시마즈 prep HPLC는 수동 주입 및 수동 분획 수집을 갖는 이원 LC8A 펌프 및 SPD M20A PDA 검출기로 이루어진다.
정제는 상기 두 시스템에 대하여 하기 컬럼을 사용하여 수행한다:
페노메넥스(Phenomenex), 시너지 퓨전 C18(Synergy Fusion C18)(100 X 30)mm, 4 μ
YMC ODS(500 X 30) mm 10 μ.
YMC 트리아트(250 X 30)mm 10 μ.
C. SFC 상의 정제
2545 공용매 펌프 및 Co2 펌프, 컬럼 오븐, 2767 오토샘플러 및 분획 수집기, 시스템의 압력을 유지하기 위한 ABPR, 2998 PDA 검출기를 포함하는 타르(Thar) SFC 100 분취 시스템. 시스템은 매스링크스(Masslynx) V4.1 소프트웨어에 의해 수집된다. SFC를 위한 컬럼은 하기 열거된 것들 중에서 선택된다:
비르디스(Virdis), 2-에틸 피리딘(250 X 30) mm, 5 μ
비르디스, CSH 플루로 페닐(250 X 30) mm, 5 μ
페노메넥스 루나 힐릭(Luna Hilic)(250 X 30) mm, 5 μ
YMC, 시아노(250 X 19) mm, 5 μ
YMC, 디올(250 X 30) mm, 10 μ
키랄팩(Chiralpak) IA(250 X 30) mm, 5 μ
약칭
ACN: 아세토니트릴
AcOH: 아세트산
BINAP: (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
염수: 포화 수성 염화나트륨 용액
COD: 1,5-사이클로옥타디엔
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
DMAP: 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
ES+: 전자분무 양성 이온화
EtOH: 에탄올
Et2O: 디에틸 에터
EtOAc: 에틸 아세테이트
ESI: 전자분무 이온화
h: 시간
HCl: 염산
HIE: 수소 동위원소 교환
K2CO3: 탄산칼륨
LC: 액체 크로마토그래피
LCMS: 액체 크로마토그래피 질량 분석기
MeOH: 메탄올
MgSO4: 황산마그네슘
min.: 분
Na2CO3: 탄산나트륨
NaOH: 수산화나트륨
Na2SO4: 황산나트륨
NMR: 핵 자기 공명
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PG: 보호기
iPrOH: 이소프로판올
PTSA: p톨루엔설폰산
py: 피리딘
RCP: 방사화학적 순도
RT: 실온
SA: 특이적 활성
SEM: [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
SEM-Cl: [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸 클로라이드
TEA: 트리에틸 아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박막 크로마토그래피
잔트포스: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐
Xphos: 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐
실시예
하기 실시예는 화학식 I 및 II에 포함된 화합물이 어떻게 합성될 수 있는지를 설명한다. 이들은 오직 설명적인 목적으로만 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 당해 분야의 숙련가는 하기 실시예의 경로 변형 및 수정이 본 발명의 취지 또는 범위를 벗어나지 않고 만들어질 수 있다는 것을 인식할 것이다.
일반적인 합성 절차
절차 A : 스즈키 커플링
디옥산(5 mL/mmol) 중의 요오도피리딘(1 eq)의 용액에, 보론산(1.5 eq), 및 1M Na2CO3 수용액(3 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 20분 동안 아르곤으로 탈기시켰다. 그 다음, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.2 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 비정제 생성물을 수득하고, 이를 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.
절차 B: 트리사이클릭 스캐폴드의 고리화
THF(10 mL/mmol) 중의 2',6'-디클로로-[비피리딘]-아민(1 eq) 용액에, LiHMDS(12 eq)를 0℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 이를 펜탄으로 반복 세척함으로써 정제하여 2-클로로-9H-피롤로-디피리딘을 수득하였다.
절차 C : 스즈키 커플링
디옥산(5 mL/mmol) 중의 2-클로로-9H-피롤로디피리딘(1 eq) 용액에, 상응하는 보론산 또는 보론산 피나콜 에스터(1.3 eq) 및 2M Na2CO3 용액(3.5 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 그 다음, PdCl2(dppf)(0.2 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 출발 물질의 완전한 전환까지 가열하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.
절차 D : 스즈키 커플링
디옥산:물(6 mL/mmol) 중의 2-클로로-9H-피롤로디피리딘(1 eq) 용액에, 상응하는 보론산 또는 피나콜 에스터(1.3 eq), K3PO4(3.0 eq) 및 X-phos(0.3 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.1 eq)을 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 4% 메탄올성 암모니아를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.
절차 E: SEM 보호화
DMF(4 mL/mmol) 중의 2-클로로-9H-피롤로-디피리딘(1 eq) 용액에, NaH(1.2 eq)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, SEM-Cl(1.2 eq)을 0℃에서 적가하였다. 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로-디피리딘을 수득하였다.
절차 F: SEM 탈보호화
DCM(10 mL/mmol) 중의 SEM 보호된 9H-피롤로디피리딘(1 eq) 용액에, TFA(10 mL/mmol)를 0℃에서 적가하고, 반응을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 출발 물질의 완전한 전환 후, 반응 혼합물을 수산화암모늄으로 희석시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 n-펜탄으로 분쇄하여 목적하는 탈보호된 생성물을 수득하였다.
절차 G : 스즈키 커플링
1,4-디옥산:물(8:1, 15 mL/mmol) 중의 SEM 보호된 2-클로로-9H-피롤로디피리딘(1 eq)의 교반된 용액에, N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(1.2 eq) 및 K3PO4(3 eq)을 가하고, 반응물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba3)2(0.1 eq) 및 잔트포스(0.2 eq)를 가하고, 반응을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230:400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 스즈키 커플링 생성물을 수득하였다.
절차 H: 보로닉 에스터의 합성
디옥산(4 mL/mmol) 중의 5-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드(1 eq)의 교반된 용액에, 비스(피나콜레이토)디보론(1.1 eq) 및 K2CO3(3 eq)을 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(0.025 eq) 및 dppf(0.05 eq)를 가하고, 반응을 100℃에서 약 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(염기성) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 피나콜 보로닉 에스터를 수득하였다.
절차 I: 아민에 의한 친핵성 치환
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(1.0 eq) 및 적절한 아민 아민(1.7 eq)을 밀봉된 튜브에 중량 측정하고, 반응 혼합물을 220℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 메탄올을 가하고, 80℃에서 10분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 이를 아세토니트릴, DCM 및 펜탄으로 반복 세척함으로써 정제하여 목적하는 생성물을 수득하였다.
절차 J: N-연결된 피라졸의 합성
DMSO(7.5 mL/mmol) 중의 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로디피리딘(1 eq) 및 피라졸(1.2 eq)의 교반된 용액에, CuI(1 eq) 및 Cs2CO3(3 eq)를 가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 물을 혼합물에 가한 다음, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 감압하에 농축시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올성 암모니아를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 화합물을 수득하였다.
절차 K: 삼중수소 표지 절차
이 절차는 예시적으로 직접적인 수소 동위원소 교환에 의한 [3H]-표지된 화합물의 제조를 설명한다.
표지되지 않은 화합물 5 mg 및 로듐 블랙 6 mg을 THF 및 DMF(1/8)의 혼합물 0.9 ml 중에 현탁하였다. 현탁액을 고진공 매니폴드에서 3회 탈기시키고, 삼중수소 기체(9 Ci)의 대기하에 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 메탄올 1 ml를 가하고, 용액을 교반하고, 용매를 진공하에 다시 제거하여 불안정한 삼중수소를 교환하였다. 이 공정을 3회 반복하였다. 최종적으로, 잘 건조된 고체를 트리플루오르아세트산 0.1%를 함유한 에탄올 5 ml로 추출하였다. 현탁액을 0.2 ㎛ 나일론 막을 통해 여과하여 투명 용액을 수득하였다.
미정제 화합물 100 mCi(3.70 GBq)의 정제를 마체레이 + 나겔 뉴클레오두르 그래비티 C18(Macherey + Nagel Nucleodur Gravity C18)으로, 5 ㎛, 8 x 150 mm; 용매 A: 10 mM NH4OAc; B: 아세토니트릴; 35% B; 254 nm 및 220 nm; 3.1 ml/분; 20℃에서 수행하여 방사화학적 순도 > 98%의 방사성 표지 생성물을 수득하였다. 각각의 합성에 대하여 특이적 활성을 측정하였다.
화학식 I-A의 화합물
화학식 I-A-1의 화합물
2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i1):
3-요오도피리딘-4-아민(6 g, 27.2 mmol)을 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(7.29 g, 38.1mmol)와 절차 A에 따라 반응시켜 2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i1)(2.9 g, 수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.04(s, 2H), 6.62(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.71 - 7.55(m, 1H), 7.94 - 7.75(m, 2H), 8.03(d, J = 5.7 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 240.05
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2):
THF(100 mL) 중의 2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i1)(1 g, 8.0 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(1.5 g, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50(d, J = 5.6, 1.1 Hz, 1H), 8.49(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.37(S, 1H), 12.45(S, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 204.05
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3):
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.5 g, 2.46 mmol)의 SEM 보호화를 일반적인 절차 E에 따라 수행하여 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.26 g, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.15(s, 9H), 0.89 - 0.79(m, 2H), 3.60 - 3.49(m, 2H), 5.85(s, 2H), 7.50(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.74(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.45(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 334.35
실시예 1-12에 대한 반응식:
실시예 1. 2-(피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 피리딘-4-일보론산(0.078 g, 0.6 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 2-(피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.04 g, 수율 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51(d, J=5.58 Hz, 1H) 8.09(d, J=8.37 Hz, 1H) 8.16(d, J=5.58 Hz, 2H) 8.52(d, J=5.58 Hz, 1H) 8.73(d, J=5.58 Hz, 2H) 8.79(d, J=7.91 Hz, 1H) 9.43(s, 1H) 12.45(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 247.09.
실시예 2. 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(0.097 g, 0.6 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.018 g, 수율 14%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.94(s, 3H) 7.51(d, J=5.29 Hz, 1H) 7.57(s, 1H) 7.77(d, J=5.29 Hz, 1H) 8.07(d, J=8.38 Hz, 1H) 8.32(d, J=4.85 Hz, 1H) 8.52(d, J=5.29 Hz, 1H) 8.77(d, J=7.94 Hz, 1H) 9.42(s, 1H) 12.43(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 276.9.
실시예 3. 2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 피리딘-3-일보론산(0.078 g, 0.6 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.04 g, 수율 33%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46-7.60(m, 2H), 8.02(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.47-8.57(m, 2H), 8.65(dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.43 - 9.35(m, 2H), 12.40(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 247.0
실시예 4. 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.133 g, 0.6 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.03 g, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92(s, 3H), 7.43(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.44(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.56(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.29(s, 1H), 12.17(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 250.0
실시예 5. 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(0.15 g, 0.64 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.035 g, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.94(s, 3H) 6.98(d, J=8.84 Hz, 1H) 7.47(d, J=5.58 Hz, 1H) 7.91(d, J=8.37 Hz, 1H) 8.44 - 8.53(m, 2H) 8.69(d, J=7.91 Hz, 1H) 8.99(d, J=2.33 Hz, 1H) 9.37(s, 1H) 12.33(s, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 276.9
실시예 6. 5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-올:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-올(0.141 g, 0.6 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-올(0.024 g, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.50(d, J=9.65 Hz, 1H) 7.55(d, J=5.83 Hz, 1H) 7.82(d, J=8.30 Hz, 1H) 8.26(m, 1H) 8.30(dd, J=9.65, 2.47 Hz, 1H) 8.50(d, J=5.83 Hz, 1H) 8.65(d, J=8.30 Hz, 1H) 9.40(s, 1H) 11.95(brs, 1H) 12.47(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 262.9
실시예 7. 2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol) 용액을 (5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)보론산(0.109 g, 0.6 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.03 g, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03(s, 3H) 7.48(d, J=5.58 Hz, 1H) 7.97(d, J=7.91 Hz, 1H) 8.39(d, J=12.10 Hz, 1H) 8.49(d, J=5.58 Hz, 1H) 8.71(d, J=8.37 Hz, 1H) 8.83(s, 1H) 9.38(s, 1H) 12.36(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 294.9
실시예 8. 2-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 푸란-3-일보론산(0.071 g, 0.6 mmol)을 절차 C에 따라 반응시켜 2-(푸란-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.051 g, 수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14(s, 1H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.79-7.81(m, 1H), 8.40-8.49(m, 2H), 8.60-8.62(m, 1H), 9.33(s, 1H), 12.26(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 236
실시예 9. 2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
n-부탄올(5 mL) 중의 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol) 용액에, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.141 g, 0.64 mmol), K3PO4(0.313 mL, 1.4 mmol) 및 X-phos(0.07 g, 0.14 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.045 g, 0.049 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하고, 이를 물에 용해시키고, DCM 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 DCM 중의 2% 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(10 mg, 수율 8.6%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42(d, J=5.58 Hz, 1H) 7.67(d, J=7.91 Hz, 1H) 8.14(brs, 1H) 8.40(brs, 1H) 8.43(d, J=5.58 Hz, 1H) 8.56(d, J=7.91 Hz, 1H) 9.30(s, 1H) 12.19(s, 1H) 13.10(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 236.0.
실시예 10. 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 (2-모르폴리노피리미딘-5-일)보론산(0.186 g, 0.64 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린(0.055 g, 수율 48%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.70(brs, 4H) 3.81(brs, 4H) 7.45(d, J=4.49 Hz, 1H) 7.86(d, J=7.85 Hz, 1H) 8.47(d, J=4.26 Hz, 1H) 8.66(d, J=7.63 Hz, 1H) 9.16(brs, 2H) 9.35(brs, 1H) 12.32(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 332.9
실시예 11. N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-I]디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.167 g, 0.64 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드(0.04 g, 수율 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.86(d, J=4.49 Hz, 3H) 7.50(d, J=5.83 Hz, 1H) 8.12(d, J=8.08 Hz, 1H) 8.18(d, J=8.08 Hz, 1H) 8.52(d, J=5.39 Hz, 1H) 8.72(dd, J=8.08, 1.35 Hz, 1H) 8.79(d, J=8.08 Hz, 1H) 8.86(d, J=4.94 Hz, 1H) 9.36 - 9.50(m, 2H) 12.46(s, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 303.9
실시예 12. 3-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-I]디피리딘(i2)(0.1 g, 0.49 mmol)을 3-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-아민(0.152 g, 0.64 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 3-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민(0.013 g, 수율 10%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.61(s, 2H) 7.52(d, J=5.61 Hz, 1H) 7.88(d, J=8.08 Hz, 1H) 8.09-8.12(m, 1H) 8.49(d, J=5.61 Hz, 1H) 8.61 - 8.72(m, 2 H) 9.39(s, 1H) 12.41(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 279.9
실시예 13-14에 대한 일반적인 반응식:
실시예 13. 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.07 g, 0.3 mmol) 및 2-(피페라진-1-일)피리미딘(0.084 g, 0.51mmol)을 절차 I에 따라 반응시켜 2-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.023g, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.66 - 3.80(m, 4H) 3.83 - 4.00(m, 4H) 6.67(t, J = 4.71 Hz, 1H) 6.86(d, J = 8.98 Hz, 1H) 7.31(d, J = 5.39 Hz, 1H) 8.28 - 8.36(m, 2H) 8.41(d, J = 4.94 Hz, 2H) 9.10(s, 1H) 11.82(s, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 332.1
실시에 14. 2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.07 g, 0.3 mmol) 및 1-(피리딘-4-일)피페라진(0.084 g, 0.51mmol)을 절차 I에 따라 반응시켜 2-(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.010 g, 수율 9%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.16(s, 4H), 3.77(s, 4H), 6.80-6.87(m, 3H), 7.32(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16 -32(m, 4H), 9.10(s, 1H), 11.80(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 331.2
실시예 15. 2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i4):
n-부탄올(10 mL) 중의 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.306 g, 1.1 mmol), 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i2)(0.15 g, 0.7 mmol), KF(0.17 g, 2.9 mmol) 및 X-phos(0.069, 0.14 mmol)의 교반된 현탁액에, 아르곤을 15분 동안 정화시키고, Pd2(dba)3(0.067 g, 0.07 mmol)을 가하였다. 반응을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 상의 컬럼 크로마토그래피로 추가로 정제하여 2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i4)(0.08 g, 수율 34%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 320
2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 15):
2-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i4)(0.08 g, 0.25 mmol)을 0℃로 냉각시키고, 디옥산/HCl(2 mL; 디옥산 중의 4 M HCl)을 가하였다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하여 목적하는 생성물의 HCl 염을 수득하고, 이를 스트라타 컬럼을 통해 추가로 통과시켜 목적하는 화합물을 유리 아민으로서 수득한 다음, 아세토니트릴 및 메탄올로 분쇄함으로써 정제하여 2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.016 g, 수율 28%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.91(d, J=2.21 Hz, 1H) 7.46(d, J=5.29 Hz, 1H) 7.79(brs, 1 H) 7.93(d, J=7.94 Hz, 1H) 8.46(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64(d, J=7.94 Hz, 1H) 9.34(s, 1H) 12.26(brs, 1H) 13.18(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 236.0
실시예 16. 4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
tert-부틸(4-브로모피리딘-2-일)카바메이트(i5):
n-부탄올(15 mL) 중의 4-브로모피리딘-2-아민(1 g, 5.7 mmol)의 교반된 용액에, boc-무수물(1.7 mL, 6.9 mmol)을 가하고, 반응을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸(4-브로모피리딘-2-일)카바메이트(i5)(1.4 g, 수율 89%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 273
tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트(i6):
DMSO(8 mL) 중의 tert-부틸(4-브로모피리딘-2-일)카바메이트(i5)(0.5 g, 1.8 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.4 g, 5.5 mmol), 아세트산칼륨(0.541 g, 5.5 mmol)의 교반된 현탁액에, 아르곤을 15분 동안 정화시키고, PdCl2(dppf)(0.15 g, 0.18 mmol)을 가하였다. 반응을 85℃에서 1시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 0.2 M HCl 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트(i6)(1.5 g, 미정제)를 수득하고, 화합물을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민(실시예 16):
THF(13.5 mL) 및 물(1.5 mL) 중의 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b: 4,5-c'] 디피리딘(i2)(0.15 g, 0.73 mmol)의 교반된 현탁액에, tert-부틸(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)카바메이트(i6)(0.945 g, 2.9 mmol), 및 Cs2CO3(0.72 g, 2.2 mmol)를 가하고, 아르곤을 반응 혼합물을 통해 15분 동안 정화한 다음, PdCl2(dppf)(0.06 g, 0.07 mmol)를 가하고, 아르곤을 반응 혼합물을 통해 추가 15분 동안 정화하였다. 반응을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC 및 LCMS로 모니터링하였다. 가열 16시간 후, LCMS는 Boc 탈보호된 화합물에 상응하는 질량을 나타냈다. 이 시점에, 반응을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민을 비스포르메이트 염(0.013 g, 수율 7%)으로서 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.06(brs, 2H) 7.19 - 7.26(m, 2H) 7.50(d, J=5.73 Hz, 1H) 7.86(d, J=7.94 Hz, 1H) 8.04(d, J=5.29 Hz, 1H), 8.38(s, 2H 비스포르메이트), 8.50(d, J=5.7 Hz, 1H) 8.72(d, J=7.94 Hz, 1H) 9.39(s, 1H), 12.4(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 262
실시예 17. 4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-올:
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘 i7):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.15 g, 0.45 mmol)을 (2-메톡시피리딘-4-일)보론산(0.108 g, 0.66 mmol)과 절차 D에 따라 반응시켜 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i7)(0.085 g, 수율 47%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.20(s, 9H), 0.90(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.60(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.94(s, 3H), 7.67(s, 1H), 6.00(s, 2H), 7.78(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.33(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.62(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.82(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.47(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 407.00
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9-((2(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i7)(0.07 g, 0.17 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i8)(0.035 g, 수율 76%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94(s, 3H), 7.50(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.57(s, 1H), 7.77(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.32(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.52(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.76(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.42(s, 1H), 12.42(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 277.00
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-올(실시예 17):
HBr(4 mL) 중의 2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i8)(0.03 g, 0.1 mmol)의 교반된 용액을 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 포화 중탄산나트륨 용액을 사용하여 혼합물을 pH 9로 염기성화시켰다. 침전된 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시키고, 아세토니트릴 및 n-펜탄으로 세척하였다. 미정제 생성물을 스트라타 컬럼으로 정제하여 4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-올(0.014 g, 수율 54%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 6.98(d, J = 6.8 Hz, 1H). 7.12(s, 1H), 7.48 - 7.56(m, 2H), 7.99(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.53(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.75(d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.44(s, 1H), 11.67(s, 1H), 12.50(s, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 263.15
실시예 18. 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
5-플루오로-2-(트리메틸스타닐)피리딘(i9):
DME(60 mL) 중의 2-브로모-5-플루오로피리딘(0.6 g, 3.40 mmol)의 교반된 용액에, Pd(PPh3)4(0.196 g, 0.17 mmol) 및 헥사메틸디틴(1.11 g, 3.40 mmol)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 임의의 추가의 정제 및 특성화 없이 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i10):
DME(60 mL) 중의 5-플루오로-2-(트리메틸스타닐)피리딘(i9)(0.6 g, 3.60 mmol)의 교반된 용액에, 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.4 g, 1.2 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.069 g, 0.06 mmol)를 가하고, 반응을 아르곤으로 15분 동안 정화한 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i10)(0.32 g, 수율 68%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.24(m, 9H), 0.88(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.61(t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 7.79(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.92-7.98(m, 1H), 8.42(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.56-8.78(m, 3H), 8.81(dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 9.46(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 395.36
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 18):
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i10)(0.15 g, 0.38 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.045 g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50(d, J=5.29 Hz, 1H) 7.92(t, J=8.16 Hz, 1H) 8.34(d, J=8.38 Hz, 1H) 8.48 - 8.57(m, 2H) 8.69 - 8.80(m, 2H) 9.40(s, 1H) 12.38(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 265.15
실시예 19. 2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민:
2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(i11):
1,4-디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-아민(0.5 g, 2.6 mmol)의 교반된 현탁액에, 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1.66 g, 6.5 mmol) 및 Cs2CO3(2.12 g, 6.5 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 탈기시켰다. 그 다음, Pd(PPh3)4(0.155 g, 0.13 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 15분 동안 추가로 정화시키고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 및 여과물을 감압하에 농축시켜 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(i11)을 수득하고, 이를 임의의 정제 및 특성화 없이 그대로 사용하였다(0.62 g 미정제).
2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민(실시예 19):
1,4-디옥산:물(6 mL) 중의 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c'] 디피리딘(i2)(0.150 g, 0.73 mmol)의 교반된 현탁액에, 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-아민(i11)(1.05 mmol), K3PO4(0.234 g, 1.1 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.033 g, 0.036 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 반응을 120℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실리카 겔(230-400 메쉬) 상에서 흡수시키고, 용리액으로서 디클로로메탄 중의 8% 메탄올을 사용하는 콤비 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(4g 컬럼)로 정제하여 2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민(0.007 g, 수율 3%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, CD3OD δ 7.61(d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98-8.00(m, 1H), 8.14(t, J = 1.6, 2.0 Hz, 1H), 8.47(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.31(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 280.00
실시예 20. N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민:
N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(i12):
디옥산(10 mL) 중의 5-브로모-N-메틸피리미딘-2-아민(0.5 g, 2.65 mmol)의 교반된 용액에, 비스피나콜레이토디보론(0.81 g, 3.19 mmol) 및 KOAc(0.39 g, 3.97 mmol)를 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 그 다음, PdCl2(dppf)(0.19 g, 0.26 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 추가 10분 동안 정화시켰다. 반응을 115℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(i12)(0.5 g, 82%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 236
N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i13):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.3 g, 0.89 mmol)을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(i12)(0.274 g, 1.16 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i13)(0.204 g, 수율 55%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 407.0
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(실시예 20):
N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i13)(0.2 g, 0.492 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(0.06 g, 수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.89(d, J=4.77 Hz, 3H) 7.37 - 7.55(m, 2H) 7.83(d, J=8.24 Hz, 1H) 8.46(d, J=5.64 Hz, 1H) 8.64(d, J=8.24 Hz, 1H) 9.08(brs, 2H) 9.34(s, 1H) 12.29(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 277.00.
실시예 21. 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린:
4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(i14):
n-부탄올(6 mL) 중의 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.6 mmol)의 교반된 용액에, 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.226 g, 0.78 mmol) 및 KF(0.139 g, 2.4 mmol)를 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 정화시켰다. Pd2(dba3)2(0.055 g, 0.06 mmol) 및 잔트포스(0.057 g, 0.12 mmol)를 가하고, 반응을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230:400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(i14)(0.16 g, 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.19(s, 9H), 0.88(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.52-3.62(m, 6H ), 3.72 -3.77(m, 4H), 5.96(s, 2H), 6.98(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.95(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.42(dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H), 8.56(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.67(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.07(s, 1H), 9.39(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 462.00
4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(실시예 21):
4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(i14)(0.16 g, 0.334 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-일)모르폴린(0.04 g, 수율 35%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.57(brs, 4H) 3.73(brs, 4H) 6.98(d, J=8.38 Hz, 1H) 7.45(d, J=5.73 Hz, 1H) 7.85(d, J=8.38 Hz, 1H) 8.35(d, J=8.82 Hz, 1H) 8.46(d, J=4.85 Hz, 1H), 8.60-8.64(m, 1H), 8.97(brs, 1H) 9.33(s, 1H) 12.24(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 332
실시예 22. N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민:
N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i15):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.6 mmol)을 N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-아민(0.218 g, 0.78 mmol)과 절차 G에 따라 반응시켜 N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i15)(0.1g, 수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.19(s, 9H), 0.80-0.93(m, 2H), 3.34(s, 3H), 3.44-3.64(m, 6H), 5.96(s, 2H), 7.59(d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.51-8.60(m, 1H), 8.69(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.17(s, 2H), 9.39(s, 1H).
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(실시예 22):
N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(i15)(0.1 g, 0.22 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민(0.04 g, 수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.28(s, 3H) 3.51(brs, 4H) 7.45(d, J=5.26 Hz, 1H) 7.52(brs, 1H) 7.83(d, J=7.89 Hz, 1H) 8.46(d, J=5.26 Hz, 1H) 8.64(d, J=7.89 Hz, 1H) 9.07(brs, 2 H) 9.34(brs, 1H) 12.26(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 321.20
실시예 23. 2-(2-(피페라진-1-일) 피리미딘-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
tert-부틸 4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(i16):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.6 mmol)을 tert-부틸 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.24 g, 0.78 mmol)와 절차 G에 따라 반응시켜 tert-부틸 4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(i16)(0.16 g, 수율 47%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.18(s, 9H), 0.84(t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.07(s, 9H), 3.46(d, J = 5.5 Hz, 4H), 3.63(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85(d, J = 5.5 Hz, 4H), 6.02(s, 2H), 7.95(d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.05(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.68(d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.78(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.28(s, 2H), 9.55(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 562.50
2-(2-(피페라진-1-일) 피리미딘-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 23):
tert-부틸 4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(i16)(0.16 g, 0.284 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.06 g, 수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.18 - 1.37(m, 1H) 2.85(brs, 4H) 3.82(brs, 4H) 7.45(d, J=5.73 Hz, 1H) 7.86(d, J=7.94 Hz, 1H) 8.47(d, J=5.73 Hz, 1H) 8.66(d, J=7.94 Hz, 1H) 9.14(s, 2H) 9.35(s, 1H) 12.31(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 332.10
실시예 24. 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i18):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.6 mmol)을 5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.162 g, 0.78 mmol)과 절차 G에 따라 반응시켜 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i18)(0.1 g, 수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.18(s, 9H), 0.81-0.96(m, 2H), 2.32(s, 3H), 3.59(t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.94(s, 2H), 6.76(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.56(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.38(s, 1H), 12.77(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 380.05
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 24):
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i18)(0.1 g, 0.26 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.04 g, 수율 63%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.29(brs, 3H) 6.65(s, 1H) 7.50(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.90(brs, 1H) 8.44(d, J=5.26 Hz, 1H) 8.60(d, J=7.02 Hz, 1H) 9.29(s, 1H), 12.80(brs, 1H),13.00(brs).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 250.10
실시예 25. 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
1-(2-플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i19):
DMF(6 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.2 g, 1.03 mmol)의 교반된 용액에, NaH(0.037 g, 1.54 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 1-플루오로-2-요오도에탄(0.197 g, 1.13 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 가온되도록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 디에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-(2-플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i19)(0.21 g, 85%)을 수득하고, 이를 임의의 정제 없이 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 241.00
2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i20):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.60 mmol)을 1-(2-플루오로에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i19)(0.187 g, 0.78 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i20)(0.1 g, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.18(s, 9H). 0.81-0.92(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.58(t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52(m, 2H), 4.77(t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.89(t, J = 4.7 Hz, 1H), 5.93(s, 2H), 7.65-7.75(m, 2H), 8.22(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.55(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.62(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.36(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 412.00
1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 25):
(1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i20)(0.1 g, 0.243 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.04 g, 수율 58%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.44 - 4.61(m, 2H) 4.71 - 4.95(m, 2H) 7.43(d, J=4.34 Hz, 1H) 7.64(d, J=7.80 Hz, 1H) 8.15(brs, 1H) 8.38 - 8.48(m, 2H) 8.58(d, J=7.80 Hz, 1H) 9.30(brs, 1H) 12.17(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 282.00
실시예 26. 2-(4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드:
2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i21):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.60 mmol)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.153 g, 0.78 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i21)(0.5 g, 수율 91%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 366.00
N-메틸-2-(4-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드(i22):
DMF(10 mL) 중의 2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i21)(0.5 g, 1.36 mmol) 및 2-브로모-N-메틸아세트아미드(0.249 g, 1.64 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3(0.567 g, 4.19 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-2-(4-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드(i22)(0.12 g, 수율 20%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 437.00
2-(4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드(실시예 26):
N-메틸-2-(4-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)아세트아미드(i22)(0.1 g, 0.229 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)-N-메틸아세트아미드(0.02 g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.64(d, J=4.62 Hz, 3H) 4.85(s, 2H) 7.44(d, J=5.09 Hz, 1H) 7.64(d, J=8.32 Hz, 1H) 8.05(d, J=3.70 Hz, 1H) 8.11(s, 1H) 8.36(s, 1H) 8.44(brs, 1H) 8.58(d, J=7.86 Hz, 1H) 9.31(brs, 1H) 12.21(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 307.00
실시예 27. N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드:
N-메틸-6-(트리메틸스타닐)니코티아미드(i23):
DME(20 mL) 중의 6-브로모-N-메틸니코티아미드(0.35 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에, 헥사메틸디틴(0.586 g, 1.79 mmol)을 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 정화시켰다. Pd(PPh3)4(0.095 g, 0.08 mmol)를 가하고, 반응을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응으로 N-메틸-6-(트리메틸스타닐)니코티아미드(i23)를 수득하고, 이를 후처리 및 추가의 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
LCMS(M+1): 301.00
N-메틸-6-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i24):
DME(20 mL) 중의 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.3 g, 0.9 mmol) 및 N-메틸-6-(트리메틸스타닐)니코티아미드(i23)(0.484 g, 1.62 mmol)의 교반된 용액에, 아르곤으로 20분 동안 정화하였다. Pd(PPh3)4(0.058 g, 0.05 mmol)를 가하고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 용리액으로 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230- 400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-6-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i24)(0.17 g, 수율 44%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.20(s, 9H). 0.85-0.94(m, 2H), 2.83(d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.63(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.03(s, 2H), 7.80(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.37(dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.53(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.59-8.59(m, 3H), 8.84(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.13(d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.48(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 434.00
N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(실시예 27):
N-메틸-6-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i24)(0.2 g, 0.46 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(0.075 g, 수율 63%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d4) δ 3.01(s, 3H), 7.55- 7.61(m, 1H), 8.33(dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.43 -8.51(m, 2H), 8.63(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.72(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 9.09(d, J = 2.7 Hz, 1H), 9.32(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 304.15
실시예 28. N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드:
5-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드(i25):
DCM(6 mL) 중의 5-브로모피콜린산(1 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액에, DMF(0.1 mL), 및 옥살릴 클로라이드(0.817 g, 6.43 mmol)를 가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하여 잔여물을 수득하고, 이에 DCM 및 트리메틸 아민을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 디메틸아민(1.11 g, 24.75 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드(i25)(1.2 g 미정제)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86(s, 3H), 3.03(s, 3H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.78(s, 1H),
N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i26):
5-브로모-N,N-디메틸피콜린아미드(i25)(0.6 g, 2.62 mmol)를 비스(피나콜레이토)디보론(0.731 g, 2.88 mmol)와 절차 H에 따라 반응시켜 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i26)(0.8 g, 정량)를 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 277.05
N,N-디메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i27):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.23 g, 0.69 mmol)을 N,N-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i26)(0.386 g, 1.38 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 N,N-디메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i27)(0.12 g, 수율 39%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.21(s, 9H). 0.81-0.94(m, 2H), 3.03(s, 3H), 3.06(s, 3H), 3.57-3.67(m, 2H), 6.01(s, 2H), 7.69-7.82(m, 2H), 8.19(dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 8.58-8.65(m, 1H), 8.74(m, 1H), 8.83(dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 9.44-9.51(m, 2H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 448.00
N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(실시예 28):
N,N-디메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i27)(0.12 g, 0.27 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(0.03 g, 수율 36%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4) δ 3.10(s, 3H) 3.18(s, 3H) 7.58(d, J=5.70 Hz, 1H) 7.74(d, J=7.89 Hz, 1H) 7.96 - 8.04(m, 1H) 8.48(d, J=5.70 Hz, 1H) 8.71(d, J=7.89 Hz, 2H) 9.32(s, 1H) 9.40(d, J=1.75 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 318.15
실시예 29. N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드:
5-브로모-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드(i28):
DCM(6 mL) 중의 5-브로모피콜린산(1 g, 4.9 mmol)의 교반된 용액에, DMF(0.1 mL) 및 옥살릴 클로라이드(0.81 g, 7.3 mmol)를 0℃에서 가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 DCM(6 mL) 중에 용해시키고, TEA(1.48 g, 14.7 mmol)를 가한 후, 2-플루오로에탄아민(0.37 g, 5.9 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 그 다음, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드(i28)(1.1 g, 수율 87%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 248.85
N-(2-플루오로에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i29):
5-브로모-N-(2-플루오로에틸)피콜린아미드(i28)를 비스(피나콜레이토)디보론(0.339 g, 1.33 mmol)와 절차 H에 따라 반응시켜 N-(2-플루오로에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i29)(0.6 g)를 수득하고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
N-(2-플루오로에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i30):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.60 mmol)을 N-(2-플루오로에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i29)(0.229 g, 0.78 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 N-(2-플루오로에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i30)(0.07 g, 수율 25%)를 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 466
N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(실시예 29):
N-(2-플루오로에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i30)(0.09 g, 0.193 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(0.027 g, 수율 42%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.61(t, J=5.06 Hz, 1H) 3.67(t, J=5.06 Hz, 1H) 4.51(t, J=5.06 Hz, 1H) 4.63(t, J=5.25 Hz, 1H) 7.56(d, J=5.06 Hz, 1H) 8.05(d, J=7.78 Hz, 1H) 8.17(d, J=8.56 Hz, 1H) 8.48(d, J=5.45 Hz, 1H) 8.69(dd, J=7.98, 2.14 Hz, 1H) 8.77(d, J=7.79 Hz, 1H), 9.00(m, 1H), 9.41(s, 2H), 12,45(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 336
실시예 30. N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드:
5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피콜린아미드(i31):
DCM(5 mL) 중의 5-브로모피콜린산(1 g, 4.95 mmol)의 교반된 용액에, 2-메톡시에탄아민(0.446 g, 5.9 mmol), 및 피리딘(1.95 g, 24.75 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 다음, POCl3(3.79 g, 24.75 mmol)을 동일한 온도에서 가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에 건조시키고, 감압하에 농축시켜 5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피콜린아미드(i31)(1.2 g, 수율 93%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.29(s, 3H), 3.40-3.51(m, 4H), 7.97(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.25(dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.70(s, 1H), 8.85(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+2)+: 261.00
N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i32):
5-브로모-N-(2-메톡시에틸)피콜린아미드(i31)(0.4 g, 1.54 mmol)를 비스(피나콜레이토)디보론(0.431 g, 1.69 mmol)과 절차 H에 따라 반응시켜 N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i32)(0.5 g, 정량)를 수득하고, 이를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 306.95
N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i33):
N-(2-메톡시에틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(i32)(0.422 g, 1.337 mmol)를 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.23 g, 0.69 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i33)(0.24 g, 수율 73%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.21(s, 9H), 0.87(t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.22-3.34(m, 4H), 3.48-3.55(m, 4H),3.63(t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 7.79(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.17-8.23(m, 2H), 8.62(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.88-8.79(m, 1H), 8.82-8.85(m, 1H), 8.76(s, 1H), 9.47(s,1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 478.00
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(실시예 30):
N-(2-메톡시에틸)-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i33)(0.24 g, 0.50 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(0.12 g, 수율 69%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.29(s, 3H) 3.44 - 3.60(m, 4H) 7.52(d, J=5.77 Hz, 1H) 8.12(d, J=7.99 Hz, 1H) 8.19(d, J=8.43 Hz, 1H) 8.52(d, J=5.32 Hz, 1H) 8.69 - 8.85(m, 3H) 9.43(d, J=3.99 Hz, 2H) 12.50(brs, 1H)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 348.00
실시예 31. 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i34):
THF(50 mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(3.0 g, 15.46 mmol)의 교반된 용액에, NaH(0.408 g, 17.01 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 벤질 브로마이드(2.9 g, 17.01 mmol)를 동일한 온도에서 가하고, 반응을 실온에서 16시간에서 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 2 M HCl을 사용하여 pH를 7로 조절하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 8% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i34)(2.6 g, 수율 59%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24(s, 12H), 5.33(s, 2H), 7.38-7.20(m, 5H), 7.60(s, 1H), 8.03(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 285.00
1-벤질-1H-피라졸-4-올(i35):
THF(25 mL) 중의 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(i34)(2.58 g, 9.08 mmol)의 교반된 용액에, NaOH(0.726 g, 18.16 mmol)를 가하였다. 반응을 0℃로 냉각시키고, H2O2(0.617 g, 18.16 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 Na2S2O3 용액으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-벤질-1H-피라졸-4-올(i35)(0.28 g, 수율 18%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.13(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.13-7.21(m, 2H), 7.22-7.37(m, 3H), 8.39(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 174.90
1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸(i36):
DMF(7.5 mL) 중의 1-벤질-1H-피라졸-4-올(i35)(0.26 g, 1.51 mmol)의 교반된 용액에, MeI(0.3 g, 2.11 mmol) 및 Cs2CO3(0.685 g, 2.11 mmol)을 가하고, 반응을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸(i36)(0.22 g, 수율-79%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.64(s, 3H), 5.19(s, 2H), 7.38 - 7.54(m, 7H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 189.00
4-메톡시-1H-피라졸(i37):
메탄올(70 mL) 중의 1-벤질-4-메톡시-1H-피라졸(i36)((0.22 g, 1.17 mmol)의 교반된 용액에, 1 M HCl(3 mL) 및 Pd(OH)2/C(0.22 g)를 가하고, 반응을 실온에서 수소 압력하에 오토클레이브에서 8시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 3% 메탄올성 암모니아를 사용하는 염기성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-메톡시-1H-피라졸(i37)(0.09 g, 수율 78%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 99.00
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i38):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.25 g, 0.75 mmol) 및 4-메톡시-1H-피라졸(i37)(0.088 g, 0.9 mmol)를 절차 J에 따라 반응시켜 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i38)(0.168 g, 수율 57%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.21(s, 9H), 0.86(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58(t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 5.96(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.90(d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.10(s, 1 H), 8.50(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.79(d, J = 8.3 Hz, 2H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 396.00
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 31):
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i38)(0.16 g, 0.40 mmol)의 SEM 탈보호화를 수행하여 절차 F에 따라 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.023 g, 수율 21%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83(s, 3H), 7.49(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.69(s, 1H), 7.84(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.44-8.51(m, 1H), 8.73(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.34(s, 1H), 12.39(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 266.00
실시예 32. 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린:
4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(i39):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.2 g, 0.60 mmol)을 4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(0.23 g, 0.78 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(i39)(0.11 g, 수율 39%)을 수득하였다.
MS(ESI) m/e(M+1)+: 467.65
4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(실시예 32):
4-(5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(i39)(0.1 g, 0.21 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)티아졸-2-일)모르폴린(0.03 g, 수율 42%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.49(m, 4H), 3.75(m, 4H), 7.42(d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.77(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.44(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.55(d, J = 8.2 Hz, 1H), 9.30(s, 1H), 12.25(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 338.00
실시예 33. 1-(4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온:
DCM(6 mL) 중의 2-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 23)(0.07 g, 0.211 mmol)의 교반된 용액에, TEA(0.063 g, 0.633 mmol)를 가한 후, 아세틸 클로라이드(0.009 g, 0.169 mmol)를 0℃에서 가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄팅시키고, 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 중성 알루미나 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-(5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에탄-1-온(0.015 g, 수율 19%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.07(s, 3H), 3.62-3.44(m, 4H), 3.89-3.82(m, 4H), 7.45(s, 1H), 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47(s, 1H), 8.70 - 8.62(m, 1H), 9.17(s, 2H), 9.35(s, 1H), 12.32(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 374.00
실시예 34. 6-플루오로-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드:
6-플루오로-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i40):
디옥산(5 mL) 중의 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i3)(0.1 g, 0.30 mmol), 6-플루오로니코티아미드(0.05 g, 0.36 mmol), 및 Cs2CO3(0.19 g, 0.60 mmol)의 교반된 현탁액에 아르곤으로 15분 동안 정화시켰다. 그 다음, 브렛포스(BrettPhos) 전촉매(0.035 g, 0.045 mmol)를 가하고, 아르곤으로 추가 15분 동안 정화시켰다. 반응을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i40)(0.1 g, 수율 38%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.15(s, 9H), 0.83-0.86(m, 2H), 3.52-3.69(m, 2H), 5.87(s, 2H), 7.35-7.38(m,1H), 7.75(d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.21(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.53-8.58(m, 2H), 8.71(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.87(d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.36(s, 1H), 11.27(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 438.45
6-플루오로-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(실시예 34):
6-플루오로-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i40)(0.1 g, 0.23 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 6-플루오로-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(0.04 g, 수율 57%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36(dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.48(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.98-8.25(m, 1H), 8.46(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.52-8.73(m, 2H), 8.88(d, J = 2.5 Hz, 1H), 9.33(s 1H), 11.20(s, 1H), 12.03(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 308.15
실시예 35. 6-(메틸아미노)-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드:
6-(메틸아미노)-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i41):
THF(5 mL) 중의 2 M 메틸 아민 용액 중의 6-플루오로-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i40)(0.1g, 0.23mmol)의 교반된 용액을 120℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 4% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(메틸아미노)-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i41)(0.07 g, 수율 68%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.15(s, 9H), 0.79-0.89(m, 2H), 2.85(d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.57(t, J = 8.0 Hz, 2H), 5.87(s, 2H), 6.50(d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23(s, 1H), 7.72(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.19(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.53(d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.64(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.76(s, 1H), 9.33(s, 1H), 10.60(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 449.50
6-(메틸아미노)-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(실시예 35):
6-(메틸아미노)-N-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(i41)(0.07 g, 0.16 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 6-(메틸아미노)-N-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)니코티아미드(0.019 g, 수율 37%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.85(d, J = 4.7 Hz, 3H), 6.50(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48(d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03(d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.45(s, 1H), 8.59(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.76(d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.28(s, 1H), 10.54(s, 1H), 11.99(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 319.00
화학식 I-A-2의 화합물
3-브로모-2-메톡시피리딘-4-아민(i42):
DCM(114 mL) 중의 2-메톡시피리딘-4-아민(2 g, 16 mmol)의 교반된 용액에, NBS(2.87 g, 16 mmol)를 0℃에서 천천히 가하고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 용매를 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 15% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-2-메톡시피리딘-4-아민(i42)(2.9 g, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.97(s, 3H), 4.58(s, 2H), 6.29(d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73(d, J = 5.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 203
3-브로모-5-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(i43):
아세토니트릴(122 mL) 및 아세트산(3 mL) 중의 3-브로모-2-메톡시피리딘-4-아민(i42)(2.9 g, 14.3 mmol)의 교반된 용액에, NIS(3.55 g, 15.7 mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-브로모-5-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(i43)(4.6 g, 수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.82(s, 3H), 6.07(s, 2H), 8.05(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 330.95
5-브로모-2',6'-디클로로-6-메톡시-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i44):
3-브로모-5-요오도-2-메톡시피리딘-4-아민(i43)(1 g, 3.0 mmol)을 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(0.7 g, 3.6 mmol)과 절차 A에 따라 반응시켜 5-브로모-2',6'-디클로로-6-메톡시-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i44)(0.39 g, 38%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87(s, 3H), 6.05(s, 2H), 7.55(s, 1H), 7.63(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84(d, J = 7.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 330.95
8-브로모-2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i45):
5-브로모-2',6'-디클로로-6-메톡시-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i44)(0.38 g, 1.08 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i45)(0.27 g, 수율 87%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01(s, 3H), 7.39(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.56(d, J = 8.1Hz, 1H), 8.97(s, 1H), 12.59(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+2)+: 314.10
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46):
1,4-디옥산:물(4.5 mL:0.5 mL) 중의 8-브로모-2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i45)(0.26 g, 0.83 mmol)의 교반된 용액에, Na2CO3(0.263, 2.4 mmol)을 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(0.135 g, 0.16 mmol)를 가하고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.045 g, 수율 22%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93(s, 3H), 6.74(s, 1H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.99(s, 1H), 12.18(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 234.00
2-클로로-7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i47):
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.14 g, 0.6 mmol)의 SEM 보호화를 절차 E에 따라 수행하여 2-클로로-7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i47)(0.17 g, 수율 78%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.14(s, 9H), 0.83(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.55(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 5.75(s, 2H), 7.08(s, 1H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.03(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 363.90
실시예 36-39에 대한 일반적인 반응식:
실시예 36. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.04 g, 0.17 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일) 보론산(0.04 g, 0.28 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.024 g, 수율 49%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94(s, 3H), 6.72(s, 1H), 7.34(dd, J = 8.9, 2.8 Hz, 1H), 7.92(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.55-8.74(m, 2H), 8.99(s, 2H), 12.10(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 295
실시예 37. 5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드:
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.055 g, 0.23 mmol)을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.074 g, 0.28 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드(0.042 g, 수율 54%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82(d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.90(s, 3H), 6.69(s, 1H), 7.99(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.12(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.55(m, 2H), 8.79(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.98(s, 1H), 9.36 - 9.30(m, 1H), 12.11(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 334.00
실시예 38. 7-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.07 g, 0.30 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.094 g, 0.45 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 7-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.039 g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.91(s, 6H), 6.66(s, 1H), 7.52(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.40(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 11.87(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 280.15
실시예 39. 4-(5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린:
2-클로로-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i46)(0.06 g, 0.257 mmol)을 4-(5-(4,4,5-트리메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린(0.107 g, 0.386 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 4-(5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-일)모르폴린(0.061 g, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80-3.70(m, 8H), 3.92(s, 3H), 6.68(s, 1H), 7.78(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.94(s, 1H), 9.12(s, 2H), 12.03(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 363.00
실시예 40. 6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드:
N-메틸-6-(트리메틸스타닐) 니코티아미드(i48):
DME(15 mL) 중의 6-브로모-N-메틸니코티아미드(0.2 g, 1.16 mmol)의 교반된 용액에, 헥사메틸디틴(0.459 g, 1.4 mmol)을 가하고, 반응을 아르곤으로 30분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(0.067 g, 0.057 mmol)를 가하고, 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 추가로 탈기시켰다. 반응을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 임의의 후처리 및 분석 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
6-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드(i49):
DME(15 mL) 중의 N-메틸-6-(트리메틸스타닐)니코티아미드(i48)(0.346 g, 1.16 mmol) 및 2-클로로-7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i47)(0.16 g, 0.44 mmol)의 교반된 용액을 아르곤으로 10분 동안 탈기시키고, 반응을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 중의 3% 메탄올를 사용하는 실리카 겔(230:400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드(i49)(0.2 g, 수율 54%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.19(s, 9H), 0.88(t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.85(d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.63(t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 5.93(s, 2H), 7.06(s, 1H), 8.35(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.45(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.75 - 8.59(m, 3H), 9.06(s, 1H), 9.11(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 464.00
6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드(실시예 40):
DCM(4 mL) 중의 6-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드(i49)(0.1 g, 0.215 mmol)의 교반된 용액에, TFA(2 mL)를 0℃에서 가하고, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔여물을 아세토니트릴(4 mL) 및 수산화암모늄(4 mL) 중에 용해시켰다. 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 여과하였다. 고체를 아세토니트릴(4 mL) 및 펜탄(10 mL)으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c'] 디피리딘-2-일)-N-메틸니코티아미드(0.023 g, 32%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.84(brs, 3H), 3.94(brs, 3H), 6.74(s, 1H), 8.32-8.35(m, 5H), 9.02(s, 1H), 9.10(s, 1H), 12.11(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 334.00
실시예 41. 5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴:
5-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴(i48):
디옥산(15 mL) 중의 2-클로로-7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i47)(0.17 g, 0.468 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카보니트릴(0.162 g, 0.702 mmol)의 교반된 용액에, KF(0.135 g, 2.341 mmol)를 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.043 g, 0.046 mmol) 및 X-phos(0.067 g, 0.14 mmol)를 가하고, 혼합물을 추가 10분 동안 추가로 탈기시켰다. 반응을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물을 DCM 중의 0.5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230:400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴(i48)(0.09 g, 수율 44%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.18(s, 9H), 0.86(t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.62(t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 5.92(s, 2H), 7.06(s, 1H), 8.25(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.08(s, 1H), 9.80(s, 2H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 433.05
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일) 피리미딘-2-카보니트릴(실시예 41):
5-(7-메톡시-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴(i48)(0.06 g, 0.138 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일) 피리미딘-2-카보니트릴(0.03 g, 72%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94(s, 3H), 6.74(s, 1H), 8.15(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.69(d, J = 7.9 Hz, 1H), 9.05(s, 1H), 9.70(s, 2H), 12.30(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 303.00
화학식 I-A-3의 화합물
2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i49):
DCM(75 mL) 중의 2-클로로-4-니트로피리딘(5 g, 31.54 mmol) 및 우레아.H2O2(6.23 g, 66.20 mmol)의 교반된 용액에, TFAA(13.24 g, 63 mmol)를 0℃에서 천천히 가하고, 반응을 30분 동안 동일한 온도에서 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 암모니아 기체를 반응 내로 발포하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 1% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i49)(4.6 g, 수율 84%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19(dd, J = 7.2, 3.2 Hz, 1H), 8.64(d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.72(d, J = 3.2 Hz, 1H).
2-(디메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i50):
THF:에탄올 1:1(50 mL) 중의 2-클로로-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i49)(2.1 g, 12 mmol)의 교반된 용액에 THF(1.24 g, 27.6 mmol) 중의 2 M 디메틸아민 용액을 적가하고, 반응을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(디메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i50)(2.0 g, 91%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.11(s, 6H), 7.64(m, 2H), 8.21(d, J = 7.0 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 184
N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i51):
메탄올(100 mL) 중의 2-(디메틸아미노)-4-니트로피리딘 1-옥사이드(i50)(2 g, 10.92 mmol)의 교반된 용액에, 라니 니켈(2 g)을 가하고, 반응을 50℃에서 수소 압력하에 22시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 6% 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i51)(1.1 g, 수율 74%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.89(s, 6H), 5.57(s, 2H), 5.68(d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.84(dd, J = 5.6, 1.8 Hz, 1H), 7.58(d, J = 5.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 138.05
5-요오도-N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i52):
아세트산(20 mL) 중의 N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i51)(0.5 g, 3.6 mmol) 용액에, 아세트산나트륨(0.89 g, 10.8 mmol)을 가하고, 반응을 15℃로 냉각시켰다. 아세트산 중의 ICl 용액(0.63 g, 3.9 mmol)을 적가하고, 반응을 15℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-요오도-N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i52)(0.46 g, 수율 48%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) 2.89(s, 6H), 5.68(s, 2H), 5.91(s, 1H), δ 7.93(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 263.80
2',6'-디클로로-N 6 ,N 6 -디메틸-[3,3'-비피리딘]-4,6-디아민(i53):
디옥산(6 mL) 중의 5-요오도-N 2 ,N 2 -디메틸피리딘-2,4-디아민(i52)(0.45 g, 1.7 mmol)의 교반된 용액에, 물(4.0 mL) 중의 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(0.392 g, 2.0 mmol) 및 K3PO4(1.08, 5.1 mmol) 용액을 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(0.179 g, 0.25 mmol)를 가하고, 반응을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 10% 메탄올성 암모니아를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2',6'-디클로로-N 6 ,N 6 -디메틸-[3,3'-비피리딘]-4,6-디아민(i53)(0.285 g, 수율 59%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96(s, 6H), 5.57(s, 2H), 7.50(s, 1H), 7.57(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 - 7.74(m, 2H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 285
2-클로로-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(i54):
2',6'-디클로로-N 6 ,N 6 -디메틸-[3,3'-비피리딘]-4,6-디아민(i53)(0.25 g, 0.88 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(i54)(0.18 g, 수율- 83%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11(s, 6H), 6.42(s, 1H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.87(s, 1H), 11.85(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 246.90
실시예 42-44에 대한 일반적인 반응식:
실시예 42. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민:
2-클로로-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(i54)(0.06 g, 0.24 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일) 보론산(0.051 g, 0.36 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(0.03 g, 수율 30%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.11(s, 6H), 6.40(s, 1H), 7.36 - 7.34(m, 1H), 7.82(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.40(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.70 - 8.64(m, 1H), 8.90(s, 1H), 8.98(s, 1H), 11.80(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 308.00
실시예 43. 5-(7-(디메틸아미노)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드:
디옥산:물 5:2(7 mL) 중의 2-클로로-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(i54)(0.06 g, 0.24 mmol), N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.082 g, 0.312 mmol)의 교반된 현탁액에, K3PO4(0.155 g, 0.73 mmol)를 가하고, 아르곤으로 15분 동안 정화시켰다. 그 다음, Pd2(dba)3(0.022 g, 0.024 mmol)을 가하고, 반응을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 용매를 건조물로 증발시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(7-(디메틸아미노)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드(0.035g, 42%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86(d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.12(s, 6H), 6.43(s, 1H), 7.93(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.14(d, J = 8.2, 1H), 8.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65(dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.81(m, 1H), 8.92(s, 1H), 9.34(s, 1H), 11.82(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 347.30
실시예 44. N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민:
2-클로로-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(i54)(0.05 g, 0.20 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.068 g, 0.30 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민(0.035g, 59%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.09(s, 6H), 3.90(s, 3H), 6.40(s, 1H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99(S, 1H), 8.23(m, 2H), 8.80(s, 1H), 11.56(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 293.20
화학식 I-A-4의 화합물
5-요오도-2-메틸피리딘-4-아민(i55):
물(25 mL) 중의 2-메틸피리딘-4-아민(5 g, 46 mmol) 용액에, Na2CO3(3.4 g, 32 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 환류시켰다. KI(9.8 g, 59 mmol) 및 I2(9.3 g, 물 50 mL 중의 36 mmol)를 가하고, 7시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액으로 켄칭시키고, 화합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 수득된 잔여물을 용리액으로서 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 생성물 5-요오도-2-메틸피리딘-4-아민(i55)(0.85 g, 수율 8%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ 2.20(s, 3H), 6.00(s, 2H), 6.49(s, 1H), 8.22(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 235
2',6'-디클로로-6-메틸-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i56):
5-요오도-2-메틸피리딘-4-아민(i55)(0.5 g, 2.1 mmol)을 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(0.530 g, 2.77 mmol)과 절차 A에 따라 반응시켜 2',6'-디클로로-6-메틸-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i56)(0.22 g, 수율 41%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.49(s, 3H), 6.02(s, 1H), 6.48(s, 2H), 7.63(dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 2H), 7.86 - 7.74(m, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 255
2-클로로-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i57):
2',6'-디클로로-6-메틸-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i56)(0.21 g, 0.82 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i57)(0.11 g, 수율 61%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.57(s, 3H), 7.28-7.39(m, 2H), 8.57(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.17(s, 1H), 12.15(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 217.9
실시예 45-47에 대한 일반적인 반응식:
실시예 45. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i57)(0.08 g, 0.37 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일) 보론산(0.078 g, 0.56 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.034 g, 수율-33%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.60(s, 3H), 7.34 - 7.36(m, 2H), 7.96(d, J = 8.4Hz, 1H), 8.67 - 8.73(m, 2H), 9.02(s, 1H), 9.25(s, 1H), 12.26(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 279
실시예 46. N-메틸-5-(7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드:
2-클로로-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i57)(0.15 g, 0.69 mmol)을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.27 g, 1.0 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 N-메틸-5-(7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(0.06 g, 수율 28%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86(d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.62(s, 3H), 7.35(s, 1H), 8.08(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.76 - 8.67(m, 2H), 8.85(d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.29(s, 1H), 9.40(s, 1H), 12.34(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 318.00
실시예 47. 3-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-c:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i57)(0.1 g, 0.46 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.115 g, 0.55 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 3-메틸-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5H-피롤로[3,2-c:4,5-c']디피리딘(0.088 g, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.58(s, 3H), 3.91(s, 3H), 7.26(s, 1H), 7.56(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.49(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.14(s, 1H), 12.02(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 264.00
화학식 I-A-5의 화합물
(4-니트로피리딘-2-일)메탄올(i58):
DCM(50 mL) 중의 2-메틸-4-니트로피리딘 1-옥사이드(5 g, 32.46 mmol)의 교반된 용액에, DCM 중의 TFAA(20.44 g, 97.40 mmol) 용액을 적가하고, 반응을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 메탄올(100 mL) 및 포화 K2CO3 용액(50 mL)으로 희석시켰다. 수득된 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 (4-니트로피리딘-2-일)메탄올(i58)(4.5 g, 수율 97%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 4.70(s, 2H), 5.82(s, 1H), 7.98(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.88(d, J = 5.2 Hz, 1H).
2-(메톡시메틸)-4-니트로피리딘(i59):
THF(40 mL) 중의 (4-니트로피리딘-2-일)메탄올(i58)(2.3 g, 14.93 mmol) 용액에, NaH(0.89 g, 22.40 mmol)를 0℃에서 가하고, 5분 동안 교반하였다. MeI(3.18 g, 22.4 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되로록 하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(60:120 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(메톡시메틸)-4-니트로피리딘(i59)(0.775 g, 수율 31%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.44(s, 3H), 4.66(s, 2H), 8.08 - 8.00(m, 2H), 8.91(d, J = 5.2 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 169.00
2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i60):
에탄올(150 mL) 중의 2-(메톡시메틸)-4-니트로피리딘(i59)(1.5 g, 8.92 mmol) 용액에, Pd/C(0.7 g)를 가하고, 반응을 실온에서 100 psi 수소 압력하에 오토클레이브에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 확인하였다. 완료 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축시켜 2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i60)(1.1 g, 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.43(s, 3H), 4.26(s, 2H), 5.98(s, 2H), 6.34(dd, J = 5.5, 2.3 Hz, 1H), 6.53(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89(d, J = 5.6 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 139.00
5-요오도-2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i61):
물(40 mL) 중의 2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i60)(1 g, 7.246 mmol) 용액에, Na2CO3(0.599 g, 5.72 mmol)을 가하고, 반응을 100℃에서 가열하였다. 그 다음, KI(1.53 g, 9.275 mmol) 및 요오드(1.45 g, 5.72 mmol)를 동일한 온도에서 가하였다. 반응을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 50% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-요오도-2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i61)(0.75 g, 수율 39%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.34(s, 3H), 4.26(s, 2H), 6.17(s, 2H), 6.70(s, 1H), 8.28(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 265.00
2',6'-디클로로-6-(메톡시메틸)-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i62):
5-요오도-2-(메톡시메틸)피리딘-4-아민(i61)(0.75 g, 2.84 mmol)을 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(0.762 g, 3.97 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 2',6'-디클로로-6-(메톡시메틸)-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i62)(0.6 g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.40(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.21(s, 2H), 6.70(s, 1H), 7.68 - 7.52(m, 2H), 7.85(d, J = 6.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 284.00
2-클로로-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i63):
2',6'-디클로로-6-(메톡시메틸)-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i62)(1.2 g, 4.24 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i63)(0.55 g, 수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42(s, 3H), 4.63(s, 2H), 7.21-7.30(m, 1H), 7.37(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 8.64(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.30(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 284.00
실시예 49-51에 대한 일반적인 반응식:
실시예 48. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i63)(0.08 g, 0.323 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.068 g, 0.485 mmol)와 절차 D에 따라 반응시켜 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.046 g, 23%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.44(s, 3H), 4.64(s, 2H), 7.36(dd, J = 8.8, 2.9 Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 8.00(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.72(d, J = 7.8 Hz, 2H), 9.03(s, 1H), 9.32(s, 1H), 12.38(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 309.10
실시예 49. 5-(7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드:
2-클로로-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i63)(0.08 g, 0.323 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.127 g, 0.485 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 5-(7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피콜린아미드(0.027 g, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.86(d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.44(s, 3H), 4.65(s, 2H), 7.49(s, 1H), 8.10(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.17(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.68-8.81(m, 2H), 8.85(d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.34(s, 1H), 9.40(d, J = 2.2 Hz, 1H), 12.44(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 348.00
실시예 50. 7-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-클로로-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i63)(0.06 g, 0.249 mmol)을 메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.075 g, 0.364 mmol)과 절차 A에 따라 반응시켜 7-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.019 g, 27%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.42(s, 3H), 3.92(s, 3H), 4.62(s, 2H), 7.42(s, 1H), 7.60(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 8.33(s, 1H), 8.54(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.21(s, 1H), 12.15(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 294.00
화학식 I-B의 화합물:
2,6-디클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-아민(i64):
1,4-디옥산(84 mL) 중의 4-요오도피리딘-3-아민(2 g, 9.0 mmol)의 교반된 용액에, 물(28 mL) 중의 (2,6-디클로로피리딘-3-일) 보론산(2.4 g, 12.5 mmol) 및 K3PO4(5.6 g, 26.0 mmol) 용액을 가하고, 반응을 아르곤으로 20분 동안 탈기시켰다. PdCl2(PPh3)2(0.7 g, 0.99 mmol)를 가하고, 반응을 밀봉된 튜브에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응을 물로 희석시키고, 여과하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 2% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2,6-디클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-아민(i64)(1.08 g, 수율 51%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 5.26(s, 2H), 6.93(d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.51-7.68(m, 1H), 7.79-7.89(m, 2H), 8.08(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 240.00
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i65):
2,6-디클로로-[3,4'-비피리딘]-3'-아민(i64)(1 g, 4.1 mmol)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i65)(0.749 g 수율 89%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.38(d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 8.17(d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.45(d, J = 7.1 1H), 8.72(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.97(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 204.00
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66):
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i65)(0.74 g, 3.6 mmol)의 SEM 보호화를 절차 E에 따라 수행하여 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66)(0.31 g, 수율 26%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.15(s, 9H). 0.77 - 0.89(m, 2H), 3.48 - 3.60(m, 2H), 5.95(s, 2H), 7.48(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.23(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.55(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.78(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.17(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 334.00
실시예 51. 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘:
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3 b:5,4c']디피리딘(i67):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66)(0.2 g, 0.59 mmol)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.160 g, 0.77 mmol)와 절차 C에 따라 반응시켜 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3b:5,4c']디피리딘(i67)(0.105 g, 수율 47%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.19(s, 9H), 0.90(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.57(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 5.99(s, 2H), 7.67(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.09-8.19(m, 2H), 8.40-8.50(m, 2H), 8.63(d, J = 8.1 Hz, 1H), 9.06(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 380.00
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(실시예 51):
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3b:5,4c']디피리딘(i67)(0.1g, 0.26 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(0.03 g, 수율 47%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 3.98(s, 3H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.06(d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.13(s, 1H), 8.26(s, 1H), 8.34(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.52(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.82(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 250.05
실시예 52. 2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘:
2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i68):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66)(0.2 g, 0.59 mmol)을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.152 g, 0.78 mmol)과 절차 G에 따라 반응시켜 2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i68)(0.1 g, 수율 47%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.19(s, 9H), 0.95(t, J = 8.1 Hz, 2H), 3.57(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.01(s, 2H), 7.69-7.76(m, 1H), 8.12(d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20-8.26(m, 1H), 8.44-8.52(m, 2H), 8.64(dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 9.06(s, 1H), 13.17(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 366.00
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(실시예 52):
2-(1H-피라졸-4-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i68)(0.1g, 0.27 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(0.03 g, 수율 48%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.62-7.70(m, 1H), 8.04-8.10(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.31-8.50(m, 2H), 8.56-8.64(m, 1H), 8.84(s, 1H), 12.08(s, 1H), 13.14(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 236.05
실시예 53. N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드:
N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i69):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66)(0.2 g, 0.59 mmol)을 N-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린아미드(0.204 g, 0.78 mmol)와 절차 G에 따라 반응시켜 N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i69)(0.13 g, 수율 50%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.22(s, 9H), 0.93(t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.87(d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.67(t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.09(s, 2H), 8.13-8.29(m, 3H), 8.55(dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1H), 8.79-8.92(m, 3H), 9.17(d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.50(brs, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 434.00
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(실시예 53):
N-메틸-5-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(i69)(0.12 g, 0.27 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피콜린아미드(0.048 g, 수율 59%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.87(d, J = 4.8 Hz, 3H), 8.09(d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.19(t, J = 6.2 Hz, 2H), 8.45(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.75(dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 8.85-8-87(m, 2H), 8.93(s, 1H), 9.42(s, 1H), 12.35(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 305.10
실시예 54-55에 대한 반응식:
실시예 54. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘:
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i65)(0.4 g, 1.9 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.33 g, 2.3 mmol)과 절차 A에 따라 반응시켜 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(0.105 g, 수율 20%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38(dd, J=8.75, 2.92 Hz, 1H), 8.01(d, J=8.08 Hz, 1H), 8.19(d, J=5.39 Hz, 1H), 8.45(d, J=5.39 Hz, 1H), 8.71 - 8.84(m, 2H), 8.92(s, 1H), 9.06(d, J=2.24 Hz, 1H), 12.31(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 265.1
실시예 55. N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민:
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(실시예 54)(0.05 g, 0.18 mmol)을 메틸 아민 용액(4 mL)에 가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 잔여물을 수득하였다. 잔여물을 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 여과하였다. 수득된 고체를 물, 펜탄 및 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민(0.025 g, 수율 48%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.82(s, 3H), 7.36(dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.50(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.51(d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.60( m, 1H), 8.74(m, 2H), 8.42(m, 2H), 12.40(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 275.9
실시예 56. 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i70):
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i66)(0.25 g, 0.75 mmol)을 4-메톡시-1H-피라졸(i37)(0.088 g, 0.9 mmol)과 절차 J에 따라 반응시켜 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i70)(0.11 g, 수율 37%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ -0.19(s, 9H), 0.87(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.58(t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 6.04(s, 2H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46-8.56(m, 2H), 8.80(d, J = 8.4 Hz, 1H), 9.10(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 396.00
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(실시예 56):
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(i70)(0.1 g, 0.25 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(0.04 g, 수율 59%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.84(s, 3H). 7.72(s, 1H), 7.83(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31(s, 1H), 8.42(d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76(d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.88(s, 1H), 12.22(s, 1H),
MS(ESI) m/e(M+1)+: 266.00
화학식 I-C의 화합물:
2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-2-아민(i71):
3-요오도피리딘-2-아민(0.5 g, 2.27 mmol)을 (2,6-디클로로피리딘-3-일)보론산(0.607 g, 3.1 mmol)과 절차 A에 따라 반응시켜 2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-2-아민(i71)(0.227 g, 수율 22%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 5.77(brs, 2H), 6.62(m, 1H), 7.28(dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.43-7.67(m, 1H), 7.83(d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.02(m, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 240
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i72):
2',6'-디클로로-[3,3'-비피리딘]-2-아민(i71)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i72)(0.5 g, 수율 65%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.32-7.36(m, 2H), 8.51(m, 1H), 8.62-8.56(m, 2H), 12.61(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 204
2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i73):
2-클로로-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i72)의 SEM 보호화를 절차 E에 따라 수행하여 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i73)(0.163 mg, 수율 43%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.15(s, 9H), 0.80 -0.92(m, 2H), 3.52- 3.62(m, 2H), 5.85(s, 2H), 7.38 -7.51(m, 2H), 8.55 -8.72(m, 3H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 334
실시예 57. 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘:
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i74):
부탄올(2 mL) 중의 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i73)(0.06 g, 0.18 mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.037 g, 0.27 mmol), KF(0.041 g, 0.72 mmol) 및 X-phos(0.017 g, 0.036 mmol)의 교반된 현탁액을 아르곤은로 15분 동안 정화하였다. 그 다음, Pd2(dba)3(0.016 g, 0.018 mmol)을 가하고, 반응을 아르곤으로 추가 10분 동안 정화하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 20% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(230-400 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i74)(0.082 g, 수율 55%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.19(d, J = 1.0 Hz, 9H), 0.83-0.92(m, 2H), 3.68-3.75(m, 2H), 5.99(s, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 8.09(d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.53-8.69(m, 2H), 8.7108.87(m, 2H), 9.13(d, J = 2.5 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 395
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(실시예 57):
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i74)(0.04 g, 0.12mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(0.026g, 88%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.29-7.37(m, 2H), 7.97(dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 8.50(dd, J = 5.8, 1.6 Hz, 1H), 8.59(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.65 -8.78(m, 2H), 9.03(d, J = 2.6 Hz, 1H), 12.50(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 265
실시예 58. 2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘:
1-벤질-4-(3-하이드록시프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(i75):
아세톤(20 mL) 중의 3-(피리딘-4-일)프로판-1-올(2 g, 14.59 mmol)의 교반된 용액에, 벤질 브로마이드(1.9 mL, 16 mmol)를 가하고, 반응을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켜 1-벤질-4-(3-하이드록시프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(i75)(5.1 g, 미정제)를 수득하고, 이를 추가의 정제 및 분석 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)프로판-1-올(i76):
메탄올(29 mL) 및 물(7.2 mL) 중의 1-벤질-4-(3-하이드록시프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(i75)(5.1 g, 22.36 mmol)의 교반된 용액에, NaBH4(1.69 g, 44.72 mmol)를 0℃에서 가하고, 반응을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 반응 완료 후, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)프로판-1-올(i76)(3.1 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 및 분석 없이 다음 단계에 그대로 사용하였다.
3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올(i77):
에탄올(40 mL) 중의 3-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)프로판-1-올(i76)(3.1 g, 13.41 mmol)의 교반된 용액에, Pd(OH)2(0.236 g)를 가하고, 반응을 수소 압력하에 50℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 증발시켜 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올(i77)(2.075 g, 미정제)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.87-1.46(m, 8H), 1.55(m, 2H), 2.34-2.44(m, 2H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.22(s, 1H), 3.31-3.40(m, 2H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 기록되지 않음
3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올(i78):
DMF(4 mL) 중의 3-(피페리딘-4-일)프로판-1-올(i77)(0.163 g, 1.13 mmol) 및 2-클로로-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i73)(0.186 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, K2CO3(0.235 g, 1.68 mmol)을 가하고, 반응을 130℃에서 64시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 얼음으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 냉수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하는 실리카 겔(100:200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올(i78)(0.155 g, 수율 84%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.13(s, 9H), 0.84(m, 2H), 1.19(m, 3H), 1.40-1.55(m, 3H), 1.77(m, 2H), 2.89(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.65(m, 2H), 4.36(m, 1H), 4.49(m, 2H), 5.75(s, 2H), 6.81(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 8.19 -8.32(m, 3H).
MS(ESI) m/e(M+1)+:441.00
3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트(i79):
DCM(8 mL) 중의 3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로판-1-올(i78)(0.31 g, 0.7 mmol)의 교반된 용액에, TEA(0.187 mL, 1.4 mmol)를 0℃에서 가한 후, 메실 클로라이드(0.06 mL, 0.77 mmol)를 동일한 온도에서 가하였다. 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC는 온전한 일부 출발 물질을 나타내고, 따라서 추가의 메실 클로라이드(0.027 mL. 0.35 mmol)를 0℃에서 가하고, 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트(i79)(0.408 g, 미정제)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.13(s, 9H), 0.80-0.89(m, 2H), 1.11-1.37(m, 5H), 1.66-1.82(m, 4H), 2.32(s, 3H), 2.86 -2.97(m, 2H), 3.61-3.70(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.50(m, 2H), 5.76(s, 2H), 6.84(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.23(dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 8.20 -8.33(m, 3H).
2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i80):
t-부탄올(5 mL) 중의 3-(1-(9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘-2-일)피페리딘-4-일)프로필 메탄설포네이트(i79)(0.2 g, 0.38 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 플루오라이드(0.175 g, 1.1 mmol)를 가하고, 80℃에서 36시간 동안 가열하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 용리액으로서 n-헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔(100-200 메쉬) 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i80)(0.088 g, 수율 52%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ -0.13(s, 9H), 0.84(m, 2H), 1.09-1.36(m, 5H), 1.60 -1.82(m, 4H), 2.91(m, 4H), 3.61-3.70(m, 2H), 4.46 -4.54(m, 2H), 5.75(s, 2H), 6.82(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21(m, 1H), 8.19-8.32(m, 3H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 443.20
2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(실시예 58):
2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(i80)(0.17 g, 0.39 mmol)의 SEM 탈보호화를 절차 F에 따라 수행하여 2-(4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘(0.088 g, 수율 73%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.07-1.36(m, 4H), 1.48-1.82(m, 5H), 2.87(m, 2H), 4.34 - 4.54(m, 4H), 6.74(m, 1H), 7.11(m, 1H), 8.14 -8.25(m, 3H), 11.74(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 313.25
화학식 I-D의 화합물:
2',6-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i81):
2-클로로-5-요오도피리딘-4-아민(1 g, 3.9 mmol)을 (2-클로로피리딘-3-일)보론산(0.804 g, 5.1 mmol)와 절차 A에 따라 반응시켜 2',6-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i81)(0.76, 수율 81%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.24(s, 2H), 6.66(s, 1H), 7.54-7.60(m, 1H), 7.71(s, 1H), 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.47(d, J = 4.9 Hz, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 240.00
7-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i82):
2',6-디클로로-[3,3'-비피리딘]-4-아민(i81)의 고리화를 절차 B에 따라 수행하여 7-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i82)(1.4 g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35(dd, J = 7.8, 4.9 Hz, 1H), 7.47-7.69(m, 1H), 8.52(m, 1H), 8.64(dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 9.20(s, 1H), 12.43(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 204.00
실시예 59-61에 대한 일반적인 반응식:
실시예 59. 7-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
7-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i82)(0.15g, 0.738 mmol)을 (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(0.115 g, 1.108 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 7-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.048 g, 수율 25%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28-7.39(m, 2H), 8.03(s, 1H), 8.52(d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.63-8.78(m, 2H), 9.04(d, J = 5.4 Hz, 1H), 9.48(s, 1H), 12.46(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 265
실시예 60. N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-일)피콜린아미드:
7-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i82)(1 g, 3.9 mmol)을 (2-클로로피리딘-3-일)보론산(0.804 g, 5.1 mmol)과 절차 C에 따라 반응시켜 N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-일)피콜린아미드(0.76 g, 수율 81%)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.24(brs, 2H) 6.66(s, 1H) 7.48 - 7.66(m, 4H) 7.69(s, 1H) 7.76 - 7.85(m, 1H) 8.43 - 8.53(m, 1H)(3H's merged in 용매 peak)
MS(ESI) m/e(M+1)+: 240.00
실시예 61. 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
7-클로로-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(i82)을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(0.229 g, 1.108 mmol)과 절차 D에 따라 반응시켜 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(0.082 g, 수율 45%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.90(s, 3H) 7.28(dd, J=7.63, 4.86 Hz, 1H) 7.62(s, 1H) 8.06(s, 1H) 8.35(s, 1H) 8.44(dd, J=5.09, 1.39 Hz, 1H) 8.55(d, J=7.40 Hz, 1H) 9.28(s, 1H) 12.19(s, 1H).
MS(ESI) m/e(M+1)+: 250.00
[3H]-방사성 표지 실시예 62-65의 제조:
실시예 62. 2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
절차 C에 따라 수득된 2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘을 삼중수소 기체와 절차 K에 따라 반응시켜 2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(RCP > 98%; SA: 30.3 Ci/mmol)을 수득하였다.
실시예 63. 2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](6,8-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘:
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(실시예 54)을 삼중수소 기체와 절차 K에 따라 반응시켜 2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](6,8-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘(RCP > 98%; SA: 25.0 Ci/mmol)을 수득하였다.
실시예 64. N-메틸-5-[(5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일](6-3H)피리딘-2-카복스아미드:
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드(실시예 11)를 삼중수소 기체와 절차 K에 따라 반응시켜 N-메틸-5-[(5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일](6-3H)피리딘-2-카복스아미드(RCP > 98%; SA: 20.2 Ci/mmol)를 수득하였다.
실시예 65. 2-[1-메틸(3-3H)-1H-피라졸-4-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘:
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(실시예 4)을 삼중수소 기체와 절차 K에 따라 반응시켜 2-[1-메틸(3-3H)-1H-피라졸-4-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘(RCP > 98%; SA: 17.8 Ci/mmol)을 수득하였다.
화합물의 생리학적 결과
물질 및 방법
K18/K19 재조합 Tau 원섬유 제조
His 태깅된 K18 Tau(4회 반복 MTBR) 및 His 태깅된 K19 Tau(3회 반복 MTBR)를 pET 발현 벡터 내로 클로닝하였다. 발현 벡터를 이.콜라이(E.coli) 균주 BL21(DE3) 내로 형질전환시키고, 배양하고, IPTG로 유도하였다. 정제 전에 Ni-NTA 수퍼플로우(퀴아겐(Qiagen), 네델란드 벤로 소재)로 기계적 용해를 사용하여 수확된 세포를 용해시켰다.
TEV 프로테아제에 의한 절단으로 K18 Tau로부터의 His-태그를 제거하였다. Ni-NTA를 사용하여 절단된 태그 및 TEV를 제거하였다. K18 및 K19 His-태깅된 Tau 버퍼를 PBS, pH 7.4 중에서 교환하고, 신선하게 냉동하고, -80℃에서 저장하였다.
Tau K18 및 Tau K19-His를 해동하고, 혼합하였다(둘 다 ~300 μM). 혼합물을 0.22 ㎛ 막을 통해 여과하였다. 샘플을 서모믹서(thermomixer)(에펜도르프(Eppendorf), 벨기에 로트셀라어 소재)에서 750 rpm으로 37℃에서 96시간 동안 진탕시켰다. 원섬유 혼합물을 회수하고, 분취하고, 4℃ 또는 -80℃에서 저장하였다.
재조합 및 천연 Tau 단백질에 대한 방사성리간드 시험관내 결합 검정
Tau 단백질에 [3H]화합물의 결합 방법을 문헌 [Nobuyuki et al(2013)]으로부터 적응시켰다. 상기 기재된 바와 같은 생물학적 샘플(검정당 0.2 - 50 ㎍ 단백질)을 0.1% 소 혈청 알부민(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 벨기에 디에겜 소재)을 함유한 PBS 0.2 ml 중의 [3H]화합물과 함께 배양하였다. 배양 기간의 끝에, 단백질-결합된 방사성리간드를 0.1% 폴리에틸렌이민(시그마-알드리치, 벨기에 디에겜 소재)에 미리 적신 GF/F 유리 섬유 필터(GE 헬쓰케어(GE Healthcare), 벨기에 디에겜 소재)를 통한 감압 여과에 의해 회수하였다. 필터를 얼음처럼 차가운 PBS(pH 7.4)의 검정 용적으로 4회 이상 세척하였다. 전체 여과 단계는 10초를 초과하지 않았다. 필터를 건조시키고, 방사성을 액체 섬광으로 측정하였다. 포화 결합 검정을 [3H]화합물의 농도의 증가(0.5에서 100 nM로)를 사용하여 수행하였다. 경쟁 결합 실험을 일정한 [3H]화합물 농도(15 nM) 및 표지되지 않은 경쟁 화합물의 농도 증가(10 μM으로부터 0.1 nM까지 10개의 농도 데이타점)로 수행하였다. pIC50을 쳉(Cheng) 및 프루소프(Prusoff)(1973)에 따른 pKi로 보정하였다. 모든 실험에서, NSB는 10 μM T807의 존재하에 관찰된 [3H]화합물의 잔여 결합으로 정의하였다.
선택성 프로파일
Tau 단백질의 화합물 선택성을 넓은 패널의 수용체, 효소 및 이온 채널과 비교하여 평가하였다. 81개 표적(이중으로 데이타와 n=1)의 패널에 대하여 10 μM 화합물의 선택성 프로파일링을 수행하였다. 10 nM [3H]Ro 41-1049 및 시험 화합물의 농도 증가에 대한 경쟁 실험으로 래트 대뇌 피질에서 래트 MAO-A 효소에 대한 화합물 친화성을 평가하였다. 상기 기재된 바와 같이 [3H]화합물로 수행하는 포화 결합 실험으로 인간 MAO-A 효소(1 ㎍/검정, 시그마-알드리치, 벨기에 디에겜 소재)에 대한 화합물 친화성을 평가하였다.
결합 데이타 분석
1 또는 2개 부위에서 특이적 포화 결합을 설명하는 방정식에 따라 컴퓨터 곡선 맞춤(그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)® 소프트웨어, 버전 4.0, 미국 캘리포니아주 산디에고 소재) 및 경쟁 결합 모델로 결합 데이타 분석을 수행하였다.
래트 뇌 무함유 분획(Fu) 측정
뇌 무함유 분획을 평형 투석 4시간 후 1 μM의 단일 농도로 이중으로 수행하였다.
프레셀리스(Precellys) 24-이중 조직 균질기(베르탕 테크놀로지(BERTIN technologies), 프랑스 몽티니르브르토뇌 소재)를 사용하여 숫컷 스프래그-다우리(Sprague-Dawley) 래트(할란(Harlan), 이탈리아 브레쏘 소재) 뇌 균질액을 PBS, pH 7.4 중에 25% w/vy로 제조하였다.
레드 디바이스(RED Device) 인서트(8K MWCO, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)™ 피어스(Pierce)™ 레드 디바이스, 미국 월섬 소재)의 보유 챔버에 로딩하기 전에 뇌 균질액 200 ㎕를 1 μM 시험 화합물 또는 참조 화합물(프로판올올, 시그마(Sigma), 미국 세인트루이스 소재)(1% DMSO 최종)과 함께 30분 이상 동안 37℃에서 아지테이션 하에 배양하였다. PBS pH 7.4 350 ㎕를 인서트의 다른 챔버에 로딩하였다. 샘플 및 버퍼 둘 다를 함유하는 레드 디바이스 재사용 베이스 카운팅 인서트를 밀봉하고, 4시간 동안 37℃에서, 300 rpm로, 오비탈 쉐이커 상에서 배양하였다.
배양 끝에, 모든 뇌 샘플을 PBS로 1:1로 희석하고, PBS 샘플을 대조군 뇌 균질액으로 1:1로 희석하였다. 그 다음, 모든 샘플을 내부 표준(아세토니트릴 중의 덱스트로메토르판 10 ng/mL, 시그마, 미국 세인트루이스 소재)으로 1:3로 희석하고, 혼합하고, 5분 동안 3000 rpm으로 4℃에서 원심분리하였다. LC/MS/MS로 분석 전에 상청액을 물 중의 0.1% 포름산(바이오솔브(Biosolve), 프랑스 디외즈 소재)으로 1:2로 희석하였다. 사용된 LC 시스템은 API5000 질량 분석기(ABSciex, 미국 프레이밍햄 소재)와 연결된 애질런트(Agilent) 1290(애질런트, 미국 산타클라라 소재)이었다. 소프트웨어는 애널리스트 1.5.2.(애질런트, 미국 산타클라라 소재)이고, 분석용 컬럼은 40℃에서 작동되는 액쿼티(Aquity) UPLC HSS T3(30 x 2.1 mm, 1.8 ㎛, 워터스, 프랑스 생캉탱 소재)이었다. 분석을 하기 기재된 구배로 수행하였다.
LC MS/MS에 사용된 구배:
여기서, 용리액 A는 H2O 중의 0.1% 포름산(바이오솔브, 프랑스 디외즈 소재)이고, 용리액 B는 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산(바이오솔브, 프랑스 디외즈 소재)이었다.
흐름을 전자분무 공급원에 직접적으로 주입하였다.
하기 방정식을 사용하여 Fu 뇌(%)를 계산하였다:
Fu 뇌(%) =(1/(1+((1/((fu 균질액)-1)×D)))×100
여기서, Fu 균질액 = 피크 면적 비 버퍼/피크 면적 비 뇌이고, D = 균질액의 희석 인자이다.
표 1
결합 결과
Tau 결합 및 래트 뇌 무함유 분획
표 2
래트 MAO-A 결합 결과
Claims (28)
- 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체:
상기 식에서,
R1은 불소; 불소 또는 메톡시로 임의로 치환된, 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 시아노; 아미노, 모노- 또는 디-메틸 아미노; 불소 또는 메톡시로 임의로 치환된, C(O)N-메틸, 또는 -에틸, 또는 -프로필; 불소 또는 메톡시로 임의로 치환된, 메톡시, 또는 에톡시 또는 프로폭시; 모르폴린 또는 피페라진으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된, 피라졸, 티아졸, 피리딘, 또는 피리미딘이고;
X는 N, Y는 CH, 및 Z는 CH이거나; 또는 X는 CH, Y는 N, 및 Z는 CH이며;
A는 CH, D는 N, M은 C-R3, 및 Q는 CH이거나; 또는 A는 CH, D는 N, M은 CH, 및 Q는 C-R3이거나; 또는 A는 CH, D는 C-R3, M은 N, 및 Q는 CH이거나; 또는 A는 CH, D는 CH, M은 C-R3, 및 Q는 N이고;
R3은 H; 불소; 불소, 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메틸 또는 에틸 또는 프로필; 불소 또는 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 메톡시 또는 에톡시 또는 프로폭시; 디-메틸-아미노; 불소, 히드록시 또는 메톡시로 임의로 치환된 NH-메틸 또는 에틸 또는 프로필이며;
여기서, 화학식의 임의의 H는 1H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 19F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고;
단, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ro I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이 아니다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 삼중수소이고;
F는 플루오로 또는 18플루오로이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-A의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체:
상기 식에서,
A는 CH, M은 C-R3, 및 Q는 CH이거나; 또는 A는 CH, M은 CH, 및 Q는 CR3이고;
R1 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같으며;
여기서, 화학식의 임의의 H는 1H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 19F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이고;
단, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ro I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염이 아니다:
상기 식에서,
R은 수소 또는 삼중수소이고;
F는 플루오로 또는 18플루오로이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-B의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체:
상기 식에서,
R1 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 1H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 19F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-C의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체:
상기 식에서,
R1 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 1H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 19F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 I-D의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 상응하는 에난티오머 및/또는 광학 이성체:
상기 식에서,
R1 및 R3은 제1항에서 정의된 바와 같고;
여기서, 화학식의 임의의 H는 1H 또는 이의 2H 또는 3H 동위원소이고; 화학식의 임의의 C는 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C, 또는 11C이고; 화학식의 임의의 F는 19F 또는 이의 방사성 동위원소 18F이다. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 벤질릭 메틸 또는 메톡시 상의 화학식의 C가 12C 또는 이의 방사성 동위원소 14C 또는 11C인 화합물.
- 제2항에 있어서,
2-(피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(2-메톡시피리딘-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로-6-메톡시피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
3-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
2-(1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
4-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2(1H)-온
2-(5-플루오로피리딘-2-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-플루오로-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-아민
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-아민
2-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-4-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-6-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-3-카복스아미드
N,N-디메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-플루오로에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
N-(2-메톡시에틸)-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-[2-(모르폴린-4-일)-1,3-티아졸-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-메톡시-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
7-메톡시-2-[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-5-일]-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
6-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
5-(7-메톡시-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리미딘-2-카보니트릴
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
5-[7-(디메틸아미노)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
N,N-디메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-아민
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-(7-메틸-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
7-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
5-[7-(메톡시메틸)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일]-N-메틸피리딘-2-카복스아미드
7-(메톡시메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
N-메틸-5-[(5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-2-일](6-3H)피리딘-2-카복스아미드, 및
2-[1-메틸(3-3H)-1H-피라졸-4-일](5,7-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제3항에 있어서,
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-아민
2-(1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘-2-일)피리딘-2-카복스아미드
2-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘, 및
2-[6-플루오로(2-3H)피리딘-3-일](6,8-3H2)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-c']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제4항에 있어서,
2-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘, 및
2-[4-(3-플루오로프로필)피페리딘-1-일]-9H-피롤로[2,3-b:5,4-b']디피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제5항에 있어서,
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘
7-(6-플루오로피리딘-3-일)-9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘, 및
N-메틸-5-(9H-피롤로[2,3-b:4,5-c']디피리딘-7-일)피리딘-2-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물. - 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 동위원소를 함유하는 방사성 표지 화합물을 포함하는, 뇌내 Tau 응집체의 진단학적 및 모니터링 영상화 도구로서 사용하기 위한 영상화 조성물.
- 제1항 내지 제5항 및 제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료에 사용하기 위한 약학 조성물.
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