KR102595702B1 - 약학적 복합 제제 및 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 약학적 복합 제제 및 이의 제조 방법에서, 약학적 복합 제제는 유효성분으로서 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제1 층; 및 적어도 1 이상의 유효성분 및 첨가제를 포함하는 제2 층을 포함하고, 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만이다. 이에 따라, 유효성과 안전성을 모두 갖추고, 복약 편의성이 향상된 2 이상의 유효성분을 포함하는 약학적 복합 제제를 제공할 수 있다.

Description

약학적 복합 제제 및 제조 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION AND METHOD OF PREPARING PHARMACEUTICAL COMPOSITE FORMULATION}
본 발명은 약학적 복합 제제 및 제조 방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 피마살탄을 유효성분으로 포함하는 약학적 복합 제제 및 제조 방법에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상 범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색 등의 관상동맥질환, 신부전과 같은 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준히 일정 압 이하로 혈압을 조절하는 것이 중요하다. 혈압 치료제는 장기간 복용할 것이 요구되므로 치료 약물의 선택에 있어서도 신중을 기하여야 한다. 따라서, 장기간에 걸친 일정한 혈압 유지를 위해서 한가지 약물을 선택하기보다는 다른 메커니즘을 가진 약물을 병용하고 병용투여로 단일 약물의 사용량을 줄임으로써, 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다.
고혈압을 포함한 심혈관계 질환 등의 치료를 보다 효과적으로 하기 위해 위와 같이 서로 다른 작용 기전을 가진 복합 제제를 고려할 수 있으나, 이 경우, 각 성분의 상호 간섭으로 인해 각 활성성분의 용출에 영향을 주는 문제가 발생할 수 있다.
고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제 (Angiotensin II Receptor Blocker, ARB) 계열의 혈압강하제로 알려져 있는 피마살탄 (한국등록특허 10-1058284)은 2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르본일메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피리미딘-4(3H)-온으로, 분자 화학적으로 기술된 비펩타이드이며, 실험식은 C27H30N7OS이고, 분자량은 501.65이다.
피마살탄 단일 제제로 품목허가를 받아 시판되고 있는 카나브®는 낮은 pH (예를 들어, pH 1.2 내지 pH 1.4)에서 용해도가 낮은데 이를 다른 약리학적 활성 성분과의 복합 제제로 하면 단일 제제에서 나타내는 용출률보다 더 낮은 용출률을 나타낼 수도 있는 문제점이 있다.
고혈압 치료를 위해 칼슘채널차단제인 암로디핀과 ARB계열의 약물과의 복합제가 활발히 연구되고 있고, ARB 계열의 약물과 이뇨제인 히드로클로로티아지드 또는 2종 이상의 ARB 계열의 약물의 배합 치료와 관련하여 많은 연구들이 진행되고 있다. 이들 2성분 복합 제제에서 ARB 계열의 약물로서 피마살탄을 포함하면서도 유효성, 안전성 등이 확인된 복합제들이 허가 및 판매 중이다. 피마살탄 기반의 허가 및 판매 중인 복합 제제로는, 피마살탄과 암로디핀을 복합화한 듀카브® 정, 피마살탄과 로수바스타틴을 복합화한 투베로® 정 등이 있다.
질환의 효과적인 치료, 복약 편의성 증진을 위해서는 계속하여 이러한 피마살탄과 새로운 성분의 약물을 복합화한 2성분 복합 제제, 나아가 이미 다양한 조합의 3성분, 4성분 등의 복합 제제의 개발이 요구되고 있지만, 피마살탄에 새로운 성분의 약물을 복합화하거나, 이미 유효성이 확인된 2성분 복합 제제라 하더라도 제3의 성분으로서 다른 약물을 추가로 복합화하는 경우, 또 다른 상호 작용으로 인해 피마살탄의 용출률이 저하될 수 있다.
본 발명의 일 목적은 우수한 용출 특성 및 약리 효과를 나타내면서 복약 편의성이 향상된 2 이상의 유효성분을 포함하는 약학적 복합 제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 약학적 복합 제제의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 목적을 위한 약학적 복합 제제는 유효성분으로서 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제1 층; 및 적어도 1 이상의 유효성분 및 첨가제를 포함하는 제2 층을 포함하고, 상기 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만이다.
본 발명에서, "붕해 시간"은 고형 제제가 시험액 중에서 완전히 붕해되는데 걸리는 시간을 의미한다. 붕해 시간은 대한 약전 붕해시험법에 따라 측정된다. 상기 붕해 시간을 정의하는 시험액은 물일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이는 1분 30초 이상 6분 40초 이하일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층의 붕해 시간은 2분 이상 7분 15초 미만일 수 있다. 이때, 상기 제2 층의 붕해 시간은 15초 이상 30초 이하일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층의 붕해 시간은 2분 이상 7분 이하일 수 있다. 이때, 상기 제2 층의 붕해 시간은 15초 이상 30초 이하일 수 있다.
본 발명의 복합 제제에서, 제1 층과 제2 층의 붕해 시간 차이가 1분 30초 이상 7분 미만임에 의해서 유효성분이 우수한 용출 특성을 나타내는 복합 제제를 제공할 수 있다. 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이를 1 분 30초 이상 7분 미만인 조건 하에서 제2 층의 유효성분에 의해 제1 층의 피마살탄이 간섭을 받지 않고 피마살탄의 우수한 최종 용출률을 구현할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 복합 제제의 제1 층과 제2 층의 붕해 시간 차이는 제2 층의 유효성분의 용출 결과에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명의 복합 제제는 우수한 용출 및 약리 효과를 나타내면서, 향상된 복약 편의성을 갖는다.
일 실시예에서, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당 상기 제1 층의 유효성분의 함유량은 30 mg 내지 70 mg일 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당 상기 제1 층의 유효성분의 함유량은 30 mg 내지 40 mg이거나, 60 mg 내지 70 mg일 수 있다. 일 실시예에서, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 피마사르탄칼륨삼수화물로서 30 mg 내지 70 mg, 30 mg 내지 40 mg 또는 60 mg 내지 70 mg을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 피마사르탄칼륨으로서 30 mg 또는 60 mg을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
<화학식 1>
본 발명에 따른 피마살탄의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염은 칼슘, 칼륨, 나트륨, 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 타르타르산, 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 또는 숙신산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌, 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 또는 피콜린 등으로 제조된 아민염 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 피마살탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물, 오수화물 등일 수 있다.
본 발명의 피마살탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용매화물은 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함할 수 있다.
상기 제1 층은 피마살탄칼륨 삼수화물을 포함할 수 있다.
상기 제1 층의 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제 등을 포함할 수 있다. 이외에도 계면활성제, 유화제, 착색제, 향료 중에서 선택되는 약제학적으로 허용 가능한 다양한 첨가제를 사용하여 본 발명의 약학적 복합 제제로 제제화할 수 있고, 상기 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화될 수 있다.
부형제는 미결정셀룰로오스, 규소화미결정셀룰로오스, 만니톨, 수크로오스, 락토오스, 소르비톨, 자일리톨, 글루코오스, 침강탄산칼슘 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다.
결합제는 포도당 시럽, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜6000, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분(전호화전분) 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다.
붕해제는 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 감자전분, 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스; 크로스카멜로오스나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 크로스포비돈 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다.
활택제는 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산아연, 스테아르산, 경화된 식물성 오일, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산나트륨, 탈크 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다.
코팅제는 폴리비닐알콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐아세테이트, 폴리에틸렌글리콜, 이산화티탄, 산화철 등이나 상품명 오파드라이® 또는 이들 중 2 이상의 조합을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층의 첨가제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물과 제1 붕해제를 포함하는 피마살탄 과립과, 제2 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 붕해제들은 서로 동일하거나 다를 수 있다. 상기 제1 및 제2 붕해제는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층의 유효성분의 용출률은 30% 이상 70% 이하일 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제1 층의 유효성분의 용출률은 34% 이상 65% 이하일 수 있고, 구체적으로, 34.6% 이상 64.6% 이하일 수 있다. 이때, 상기 용출률은 pH 1.2 시험액에서의 최종 용출률을 의미할 수 있다.
상기 제2 층의 유효성분은 칼슘채널차단제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 또는 이뇨제 등을 포함할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
상기 칼슘채널차단제는 니페디핀, 니모디핀, 닐바디핀, 마니디핀, 바르니디핀, 니트렌디핀, 베니디핀, 니카르디핀, 레르카니디핀, 암로디핀, 니솔디핀, 에포니디핀, 실니디핀, 아젤니디핀, 펠로디핀, 아라니디핀 또는 프라니디핀 등을 들 수 있고, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함할 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
이때의 칼슘채널차단제의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 각각은 피마살탄의 염, 수화물 및 용매화물 각각에서 설명한 것과 실질적으로 동일하므로, 중복되는 설명은 생략한다.
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제의 예로서는, 로수바스타틴, 아토바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴 등을 들 수 있고, 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이들의 수화물 또는 이들의 용매화물을 포함할 수 있으며, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
이때의 HMG-CoA 환원효소 억제제의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물 및 용매화물 각각은 피마살탄의 염, 수화물 및 용매화물 각각에서 설명한 것과 실질적으로 동일하므로, 중복되는 설명은 생략한다.
상기 이뇨제는 클로로티아지드, 히드로클로로티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드 등을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층의 유효성분은 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 아토바스타틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 및 히드로클로로티아지드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층의 유효성분은 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층의 유효성분은 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물; 및 히드로클로로티아지드를 포함할 수 있다.
상기 제2 층은 암로디핀 베실산염 및 히드로클로로티아지드를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층의 유효성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제로서 아토바스타틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 상기 제2 층의 유효성분으로서 암로디핀 베실산염을 6 내지 14 mg 포함할 수 있다. 또는, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 상기 제2 층의 유효성분은 암로디핀으로서 5 mg 내지 10 mg을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 상기 제2 층의 유효성분으로서 히드로클로로티아지드를 12.5 mg 내지 25 mg 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 상기 제2 층의 유효성분은 아토바스타틴칼슘 삼수화물을 10 내지 50 mg 포함할 수 있다. 또는, 상기 약학적 복합 제제 단위제형 당, 아토바스타틴으로서 10 내지 40 mg을 포함할 수 있다.
상기 제2 층의 첨가제는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 코팅제 등을 포함할 수 있다. 상기 제2 층의 첨가제는 상기 제1 층의 첨가제에서 설명한 것과 실질적으로 동일하므로, 중복되는 설명은 생략한다. 상기 제2 층에 포함되는 첨가제는, 상기 제1 층에 포함되는 첨가제와 동일하거나 서로 다를 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층은 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 히드로클로로티아지드, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 전분글리콜산나트륨 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제2 층은 아토바스타틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물, 침강탄산칼슘, 유당수화물, 미결정셀룰로오스, 폴리소르베이트80, 크로스카멜로오스나트륨, 히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 목적을 위한 약학적 복합 제제는 유효성분으로서 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제1 층; 및 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물, 히드로클로로티아지드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제2 층을 포함하고, 상기 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만이다.
본 발명의 일 목적을 위한 약학적 복합 제제는 유효성분으로서 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제1 층; 및 아토바스타틴, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제2 층을 포함하고, 상기 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만이다.
본 발명에 따른 약학적 복합 제제는 고형 제제일 수 있으며, 정제의 형태일 수 있다. 이때, 정제란, 모든 모양 및 크기의 압축된 제약 투여 형태를 포함하는 것을 의미하고, 본 발명에 따른 약학적 복합 제제는 이층정제를 포함할 수 있다. 이층정제란 구획을 분리하여 각 성분이 혼재되지 않고 각 층에 독립적으로 존재하는 복합 제제를 의미한다. 이층정제는 코팅될 수 있고, 약학적 복합 제제는 코팅층을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 복합 제제의 제조 방법은,
(a) 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물 및 첨가제를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 적어도 1 이상의 유효성분 및 첨가제를 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 제1 혼합물과 상기 제2 혼합물을 타정하여 복합 제제를 제조하는 단계를 포함하고,
상기 복합 제제는 상기 제1 혼합물을 포함하는 제1 층과 상기 제2 혼합물을 포함하는 제2 층을 포함하고, 상기 제1 층과 상기 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만이다.
이층정제는 코팅될 수 있다. 코팅 방법으로는 통상의 방법을 사용할 수 있으며, 그 예로 팬 코팅법, 유도층 코팅법 또는 압축 코팅법 등을 들 수 있다.
상기 제2 혼합물의 유효성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 칼슘채널차단제 또는 이뇨제 등을 포함할 수 있고, 이들은 각각 단독으로 또는 2 이상이 조합되어 사용될 수 있다.
상기 제1 혼합물은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물과 제1 붕해제를 포함하는 피마살탄 과립과, 제2 붕해제를 포함할 수 있다. 상기 제1 및 제2 붕해제들은 서로 동일하거나 다를 수 있다.
상기 제1 혼합물을 제조하는 단계는 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물과 제1 붕해제를 포함하는 피마살탄 과립을 제조하는 단계; 및 상기 피마살탄 과립과 제2 붕해제를 혼합하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 제2 붕해제와 함께 다른 첨가제가 더 혼합될 수 있다. 상기 제1 및 제2 붕해제는 각각 독립적으로 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약학적 복합 제제 및 제조 방법에 따르면, 복합 제제의 제1 층과 제2 층의 붕해 시간 차이의 제어를 통해 유효성분이 우수한 용출 특성을 나타내는 복합 제제를 제공할 수 있다. 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이를 1 분 30초 이상 7분 미만인 조건 하에서 제2 층의 유효성분에 의해 제1 층의 피마살탄이 간섭을 받지 않고 피마살탄의 우수한 최종 용출률을 구현할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 복합 제제의 제1 층과 제2 층의 붕해 시간 차이는 제2 층의 유효성분의 용출 결과에는 영향을 미치지 않는다. 따라서, 본 발명의 복합 제제는 우수한 용출 및 약리 효과를 나타내면서, 향상된 복약 편의성을 갖는다.
이하, 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
제조예 1(1) 내지 1(37) - 피마살탄을 유효성분으로 포함하는 과립의 제조
제조예 1(1) 내지 1(37) 각각에서는 단위제형당 제1 층에 포함되는 각 성분이 하기 표 1과 같은 분량(mg/tablet)이 되도록 정하여 피마살탄 과립을 제조하였다. 단위제형당 제1 층을 구성하는 성분 전체의 분량은 제조예 1(1) 내지 1(34)를 이용한 경우 150 mg/tablet이고, 제조예 1(35) 내지 1(37)을 이용한 경우 75 mg/tablet이다.
구체적으로, 피마살탄칼륨삼수화물, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 제1 붕해제를 약 5분간 혼합한 후, 유동층과립기 (Fluid Bed Granulator)에 넣고 약 2분간 혼합하였다. 이와 별도로, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 결합액을 제조하였다.
제조된 결합액을 유동층과립기를 이용하여 습식과립화 한 후 건조하였고, 정립기를 사용하여 상기 건조된 과립을 정립하였으며, 상기 정립물에 제2 붕해제를 넣고 Bin 타입 혼합기에서 약 10분간 혼합한 후, 추가로 스테아르산마그네슘을 더하고 약 5분간 혼합하여 제조예 1(1) 내지 1(37)에 따른 각각의 피마살탄 과립을 제조하였다.
하기 표 1에서, 제1 및 제2 붕해제들의 기재 중 CCS는 크로스카멜로오스나트륨을, CP는 크로스포비돈을, 그리고 SSG는 전분글리콜산나트륨을 의미하고, L-HPC는 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 의미한다.
[표 1]
제조예 2(1) 및 (2) - 암로디핀 및 히드로클로로티아지드를 유효성분으로 포함하는 과립의 제조
제조예 2에서는 단위제형당 제2 층에 포함되는 각 성분이 하기 표 2 및 표 3과 같은 분량(mg/tablet)이 되도록 정하여 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (1) 및 (2)를 제조하였다.
구체적으로, 암로디핀 베실산염, 히드로클로로티아지드, 미결정셀룰로오스, 전호화전분 및 전분글리콜산나트륨을 5분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속과립기 (High shear mixer)에 넣고 5분간 혼합하였다.
이와 별도로, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 결합액을 제조하였다.
제조된 결합액을 상기 제조된 혼합물과 고속과립기를 이용하여 습식과립화 한 후 건조하였고, 정립기를 사용하여 상기 건조된 과립을 정립하였으며, 상기 정립물에 스테아르산마그네슘을 더하고 약 5분간 혼합하여 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (1) 및 (2)를 각각 제조하였다.
[표 2]
[표 3]
제조예 3 - 아토바스타틴을 유효성분으로 포함하는 과립의 제조
아토바스타틴칼슘 삼수화물, 침강탄산칼슘, 유당수화물, 미결정셀룰로오스 및 폴리소르베이트80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속과립기 (High shear mixer)에 넣고 약 3분간 혼합하였다.
이와 별도로, 정제수에 히드록시프로필셀룰로오스를 넣고 결합액을 제조하였다.
제조된 결합액을 상기 제조된 혼합물과 고속과립기를 이용하여 습식과립화 한 후 건조하였고, 정립기를 사용하여 상기 건조된 과립을 정립하였으며, 상기 정립물에 크로스카멜로오스나트륨을 넣고 Bin 타입 혼합기에서 약 5분간 혼합한 후, 추가로 스테아르산마그네슘을 더하고 약 5분간 혼합하여 아토바스타틴 과립을 제조하였다.
제조예 3에서는 단위제형당 제2 층에 포함되는 각 성분이 하기 표 4와 같은 분량(mg/tablet)이 되도록 정하여 아토바스타틴 과립을 제조하였다.
[표 4]
실시예 1 - 이층정제의 제조
제조예 1(3)에 따라 얻어진 피마살탄 과립과 제조예 2(1)에 따라 얻어진 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (1) 각각을 이용하여 다층정 타정기 (Korsch)의 펀치 다이에 넣고 5 ~ 15 kN의 타정압으로 타정하여 경도가 5 ~ 20 kp가 되도록 이층정제를 제조하였다. 이층정제에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 2와 같다.
실시예 2 내지 24 - 이층정제의 제조
제조예 1(4) 내지 1(25) 및 1(31)에 따라 얻어진 피마살탄 과립과 제조예 2(1)에 따라 얻어진 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (1)을 이용하여 이층정제들을 각각 준비하였다. 이층정제들에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 2와 같다.
실시예 25 - 이층정제의 제조
제조예 1(37)에 따라 얻어진 피마살탄 과립과 제조예 2(2)에 따라 얻어진 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (2)를 이용하여 이층정제를 제조하였다. 이층정제에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 3과 같다.
실시예 26 - 이층정제의 제조
제조예 1(4)에 따라 얻어진 피마살탄 과립과 제조예 3에 따라 얻어진 아토바스타틴 과립을 이용하여 이층정제를 준비하였다. 이층정제에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 4와 같다.
비교예 1 내지 10 - 이층정제의 제조
제조예 1(1), 1(2), 1(26) 내지 1(30) 및 1(32) 내지 1(34)에 따라 얻어진 피마살탄 과립 각각을 이용하여 이층정제를 준비하였다. 이층정제들에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 2와 같다.
비교예 11 및 12 - 이층정제의 제조
제조예 1(35) 및 제조예 1(36)에 따라 얻어진 피마살탄 과립 각각과 제조예 2(2)에 따라 얻어진 암로디핀/히드로클로로티아지드 과립 (2)를 이용하여 이층정제를 제조하였다. 이층정제들에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 3과 같다.
비교예 13 - 이층정제의 제조
제조예 1(29)에 따라 얻어진 피마살탄 과립과 제조예 3에 따라 얻어진 아토바스타틴 과립을 이용하여 이층정제를 준비하였다. 이층정제들에 포함된 성분들의 단위제형 당 함량은 표 1 및 표 4와 같다.
시험예 - 붕해 시험
실시예 1 내지 26 및 비교예 1 내지 13에 따른 이층정제에 대해서 붕해시험을 진행하였다. 붕해시험은 대한약전 일반시험법에 기재된 붕해시험법(시험액: 물, 보조판: 사용하지 않음)에 따라서 붕해 시간을 측정하였다. 그 결과 제1 층 및 제2 층 각각의 붕해 시간 및 이들의 붕해 시간의 차이를 하기 표 5에 나타낸다.
제1 층의 붕해 시간 및 제2 층의 붕해 시간은 붕해시험 대상의 샘플에서 제1 층 및 제2 층이 각각 모두 붕해되었을 때의 시간을 의미한다.
[표 5]
특성 평가 - 유효성분의 용출률 실험
실시예 1 내지 26에 따른 이층정제들 각각을 이용하여 대한 약전 일반시험법에 기재된 용출시험법에 따라서 용출을 평가하였다.
- 용출시험액 : 1액 (pH 1.2), 900 mL
- 시험온도 : 37±0.5℃
- 시험방법 : 대한약전 용출시험법 제 2법 (패들법), 분당 50 회전
- 용출시험장치 : LABINDIA DS14000 SMART
- 샘플 채취시간 : 5, 10, 15, 30, 60분
- 샘플 채취량 : 10 mL
- 필터 : 0.45 um 실린지 필터
실험 결과 1 - 피마살탄의 최종 용출률
실시예 1 내지 26에 따른 이층정제들 각각에서의 피마살탄의 최종 용출률은 용출 시험액에서 1 시간동안 측정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
[표 6]
표 6을 참조하면, 실시예 1 내지 26 각각에서의 피마살탄의 최종 용출률은 모두 30% 내지 70% 범위 내에 포함된 것을 확인할 수 있다. 특히, 3 이상의 유효성분을 포함하면서 피마살탄의 최종 용출률이 45% 내지 55%인 복합 제제, 구체적으로 49% 내지 50%인 복합 제제와 비교할 때, 이보다 더 우수하거나 실질적으로 동등한 범위 내에 포함된다.
반면, 비교예 3 내지 10 및 13에서의 최종 용출률은 최대 20.8%에 불과한, 현저히 낮은 수준임을 확인할 수 있다. 또한, 비교예 1, 2, 11 및 12의 용출률은 매우 높은 것을 확인할 수 있지만, 이 정도의 지나치게 높은 피마살탄의 용출률은 안전성 문제로 이어지고 피마살탄의 최종 용출률이 45% 내지 55%, 구체적으로 49% 내지 50%인 복합 제제와 비교할 때 약리학적으로도 다른 제제에 해당하므로 적합하지 않다.
3 이상의 유효성분을 포함하면서 피마살탄의 최종 용출률이 45% 내지 55%, 구체적으로 49% 내지 50%인 복합 제제를 기준으로 하는 경우에, 의약품 동등성시험 기준(제2020-91호, 2020.09.22, 제7조 제2항 및 제3항)을 참조하면, 표 6의 실시예 1 내지 26의 용출시험 결과는 비교 용출시험 결과로서, 3 이상의 유효성분을 포함하면서 피마살탄의 최종 용출률이 45% 내지 55%, 구체적으로 49% 내지 50%인 복합 제제 대비 생물학적 동등성이 입증되었다고 볼 수 있거나 생물학적 동등성시험을 면제받을 수 있는 근거가 되는 반면, 동등 기준을 벗어난 비교예 1 내지 13에 따른 제제들은 결국 피마살탄의 최종 용출률이 45% 내지 55%, 구체적으로 49% 내지 50%인 복합 제제와 약리학적으로 동등하지 않은, 의약품으로서 부적합한 제제에 해당한다.
표 6을 통해서, 복합 제제에서 피마살탄의 최종 용출률은 제1 층의 붕해 시간에 의존하는 것이 아니라는 점을 확인할 수 있고, 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이를 1 분 30초 이상 7분 미만인 조건 하에서 제2 층의 유효성분에 의해 제1 층의 피마살탄이 간섭을 받지 않고 피마살탄의 우수한 최종 용출률을 구현할 수 있음이 확인된다.
실험 결과 2 - 제2 층의 유효성분들의 용출률
또한, 용출률 실험 결과에서, 실시예 25의 이층정제에서 암로디핀의 최종 용출률은 90%이고 히드로클로로티아지드의 최종 용출률은 93.5%인 것을 확인할 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 복합 제제의 제2 층의 유효성분들 역시도 우수한 용출 특성을 나타내는 것을 확인할 수 있다. 비교예 11 및 12 각각에서의 제2 층의 유효성분들의 최종 용출률 또한 실시예들과 유사한 수준으로 나타내는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명에 따른 복합 제제의 제1 층과 제2 층의 붕해 시간 차이는 제2 층의 유효성분의 용출 결과에는 영향을 미치지 않음을 확인할 수 있다.
특성평가 - 가속 조건 하의 안정성
실시예 2에 따른 이층정제를 오파드라이 (Colorcon) 9.0 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바납 0.025 mg을 사용하여 광택 처리하였다. 이때 얻어진 정제를 40±2℃ 및 상대습도 75±5% 조건에서 보관하여 전/후의 각 유효성분의 함량을 측정하여 함량 변화를 비교하였다. 또한, 액체 크로마토그래피(HPLC)을 이용하여 자외선 흡수 분광법으로 분석하여 유연물질을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타낸다.
[표 7]
(ACB = 4-amino-6-chloro-1,3-benzenedisulfonamide)
표 7을 참조하면, 본 발명의 실시예 2에 따른 이층정제는 3개월 및 6개월이 경과한 시점에서도 각 성분의 함량이 유지되고, 유연물질의 발생 또한 거의 없는 것을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 실시예 2에 따른 이층정제는 열 및 수분에 대하여 안정적인 것을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (14)

  1. 유효성분으로서 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 수화물 및 첨가제를 포함하는 제1 층; 및
    유효성분으로서 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 유효성분으로서 히드로클로로티아지드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 및 첨가제를 포함하는 제2 층을 포함하고,
    상기 제1 층의 첨가제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 중 적어도 어느 하나를 포함하고,
    상기 제2 층의 첨가제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 중 적어도 어느 하나를 포함하며,
    물에서의 상기 제1 층과 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만인,
    정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    제1 층의 유효성분의 용출률이 pH 1.2 용액에서 34% 이상 65% 이하인 것인,
    정제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 제1 층의 첨가제는
    붕해제, 결합제, 부형제, 활택제, 코팅제 및 이들의 혼합물 중 적어도 어느 하나를 포함하는 것인,
    정제.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 제1 층의 물에서의 붕해 시간은 2분 이상 7분 15초 미만이고,
    상기 제2 층의 물에서의 붕해 시간은 15초 이상 30초 이하인 것인,
    정제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. (a) 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 용매화물 및 첨가제를 혼합하여 제1 혼합물을 제조하는 단계;
    (b) 암로디핀, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 히드로클로로티아지드, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 이의 수화물; 및 첨가제를 혼합하여 제2 혼합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 상기 제1 혼합물과 상기 제2 혼합물을 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하고,
    상기 정제는 상기 제1 혼합물을 포함하는 제1 층과 상기 제2 혼합물을 포함하는 제2 층을 포함하며,
    상기 제1 층의 첨가제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 중 적어도 어느 하나를 포함하고,
    상기 제2 층의 첨가제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 중 적어도 어느 하나를 포함하며,
    물에서의 상기 제1 층과 상기 제2 층의 붕해 시간의 차이가 1분 30초 이상 7분 미만인 것인,
    정제의 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서
    상기 제2 층은 암로디핀 베실산염 및 히드로클로로티아지드를 포함하는,
    정제.
  12. 제1항에 있어서
    상기 제1 층은 피마살탄칼륨 삼수화물을 포함하는, 정제.
  13. 삭제
  14. 삭제
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