KR102594570B1

KR102594570B1 - A synthesis method of nitrogen atom containing heteroarene compound-based radioligands and/or non-radioactive ligands

Info

Publication number: KR102594570B1
Application number: KR1020200151243A
Authority: KR
Inventors: 최연성; 김현정
Original assignee: 사회복지법인 삼성생명공익재단
Priority date: 2020-11-12
Filing date: 2020-11-12
Publication date: 2023-10-26
Also published as: KR20220064767A

Abstract

일 양상은 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법에 관한 것이다. 구체적으로 일 양상에 따른 합성 방법은 PMB(para-methoxybenzyl)를 보호기로 사용하여 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응 후에 CAN(ceric ammonium nitrate)을 사용하여 보호기를 온화한 조건에서 제거하는 방법에 관한 것이다.
일 양상에 따른 합성 방법에 의하면, 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질의 검출용 양전자방출단층촬영(PET) 방사성의약품(방사성 리간드), 비방사성 리간드 및 전구물질의 합성수율을 매우 증진시킬 수 있으며, 특히 방사성 리간드 합성시 한 용기-두 단계(one pot-two step) 반응으로 구성되어 있어서 자동합성장치를 사용하는 합성에 용이하게 적용할 수 있을 뿐만 아니라, 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응을 사용하는 다른 화합물의 합성에도 널리 활용할 수 있다.One aspect relates to methods for synthesizing radioactive and/or non-radioactive ligands. Specifically, the synthesis method according to one aspect involves removing the protecting group under mild conditions using CAN (ceric ammonium nitrate) after a Suzuki-Miyaura coupling or Stille coupling reaction using PMB ( para -methoxybenzyl) as a protecting group. It's about.
According to the synthesis method according to one aspect, the synthesis yield of positron emission tomography (PET) radiopharmaceuticals (radioactive ligands), non-radioactive ligands and precursors for detection of tau protein for diagnosis of Alzheimer's disease can be greatly improved, In particular, the synthesis of radioactive ligands consists of a one pot-two step reaction, so it can be easily applied to synthesis using an automatic synthesis device, and can be used not only for the compounds described in the specification but also for the Suzuki-Miyaura couple. It can also be widely used in the synthesis of other compounds using ring or Stille coupling reactions.

Description

질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법{A SYNTHESIS METHOD OF NITROGEN ATOM CONTAINING HETEROARENE COMPOUND-BASED RADIOLIGANDS AND/OR NON-RADIOACTIVE LIGANDS}Method for synthesizing radioactive ligands and/or non-radioactive ligands based on nitrogen-containing heteroarene compounds

질소를 함유하는 헤테로아렌 화합물 기반 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성 방법에 관한 것이다.It relates to a method for synthesizing radioactive and/or non-radioactive ligands based on nitrogen-containing heteroarene compounds.

알츠하이머병은 사람의 뇌에 베타-아밀로이드 플라그 및 타우(tau) 단백질의 축적이 특징으로 나타나는 퇴행성 뇌질환으로서, 전세계적으로 인구노령화 등에 따라 알츠하이머병을 진단받는 환자들이 증가하고 있는 추세이다. 따라서, 알츠하이머병의 치료뿐만 아니라 정확한 진단을 수행할 수 있는 방법 또는 의약품들이 요구되고 있는 실정이다.Alzheimer's disease is a degenerative brain disease characterized by the accumulation of beta-amyloid plaques and tau protein in the human brain. The number of patients diagnosed with Alzheimer's disease is increasing worldwide due to population aging. Therefore, there is a need for methods or medicines that can not only treat Alzheimer's disease but also accurately diagnose it.

한편, 알츠하이머병의 진단에 사용할 수 있는 방사성의약품, 특히 타우 단백질 PET 영상진단 방사성의약품은 질소를 함유한 헤테로아렌 축합고리로 이루어진 평면 구조를 가지는 경우가 많다.Meanwhile, radiopharmaceuticals that can be used in the diagnosis of Alzheimer's disease, especially tau protein PET imaging radiopharmaceuticals, often have a planar structure composed of nitrogen-containing heteroarene condensed rings.

이러한 특징으로 인하여, 타우(tau protein) PET 방사성의약품을 합성하기 위해서는 nitro 화합물(전구물질)을 합성한 후 ¹⁸F으로 표지하는 방법이 자주 사용된다. 그러나 스즈키-미야우라 커플링 반응을 수행하여 얻는 nitro 화합물(전구물질)은 tert-butyloxycarbonyl (BOC) 보호기가 반응 중 동시에 제거되는 경우에는 13%의 수율, 제거가 안되는 경우에는 31%의 수율로 얻을 수 있었고, trityl보호기를 가지는 경우에는 75% 수율로 얻을 수 있었다.Due to these characteristics, in order to synthesize tau protein PET radiopharmaceuticals, a method of synthesizing a nitro compound (precursor) and then labeling it with ¹⁸ F is often used. However, the nitro compound (precursor) obtained by performing the Suzuki-Miyaura coupling reaction can be obtained with a yield of 13% when the tert -butyloxycarbonyl (BOC) protecting group is removed simultaneously during the reaction, and with a yield of 31% when it is not removed. and, when it had a trityl protecting group, it could be obtained with a 75% yield.

이러한 연유로, 종래 기술에 따른 방사성의약품(방사성 리간드) 합성 수율은 [¹⁸F]RO-948의 경우에 13 내지 30%, [¹⁸F]PI-2620의 경우에는 13 내지 20%에 불과하였다.For this reason, the synthesis yield of radiopharmaceuticals (radioactive ligands) according to the prior art was only 13 to 30% for [ ¹⁸ F]RO-948 and 13 to 20% for [ ¹⁸ F]PI-2620.

또한, 전구물질에 BOC 또는 trityl기를 보호기로 사용하는 경우에는 산을 사용하여 보호기를 제거하여야 하고 중화한 후에 HPLC 정제를 수행하여야 하는 단점이 있으며, 반대로 전구물질에 보호기가 없는 경우에는, 용해도가 낮아져서 ¹⁸F-표지 수율이 낮아지는 단점이 있었다.In addition, when BOC or trityl group is used as a protecting group in the precursor, there is a disadvantage that the protecting group must be removed using acid and HPLC purification must be performed after neutralization. Conversely, if the precursor does not have a protecting group, the solubility is lowered. ¹⁸ There was a disadvantage in that the F-label yield was low.

이러한 연유로, 종래 기술에 따른 비방사성 리간드 합성 수율은 [¹⁸F]RO-948의 경우에는 수율이 8.8% 또는 31%, [¹⁸F]PI-2620의 경우에는 63%에 불과하였다.For this reason, the yield of non-radioactive ligand synthesis according to the prior art was only 8.8% or 31% for [ ¹⁸ F]RO-948 and 63% for [ ¹⁸ F]PI-2620.

이에, 고수율의 방사성 리간드 및/또는 비방사성 리간드의 합성방법의 개발이 필요한 실정이었다.Accordingly, there was a need to develop a method for synthesizing high yield radioactive ligands and/or non-radioactive ligands.

한국공개특허 제10-2020-0059529호Korean Patent Publication No. 10-2020-0059529

일 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법을 제공하는 것이다:One aspect is to provide a method for synthesizing a non-radioactive ligand comprising reacting a compound of Formula 1 below with a compound of Formula 2 below to produce a compound of Formula 3 below:

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;One selected from the group consisting of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ is N, and the three unselected ones are CH;

상기 R₅, R₆ 및 R₇으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R₅, R₆ 및 R₇ 모두 CH이고;One selected from the group consisting of R ₅ , R ₆ and R ₇ is N, and the two unselected ones are CH or all of R ₅ , R ₆ and R ₇ are CH;

상기 R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 OCH₃ 또는 H이고; R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are each independently OCH ₃ or H;

상기 L₁은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이고;The L ₁ is a leaving group selected from the group consisting of OTf, Cl, Br, I, OTs and OMs;

상기 L₂는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.The L ₂ is a leaving group selected from the group consisting of Cl, Br, I, OTs and OMs.

다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법을 제공하는 것이다:Another aspect provides a method for synthesizing a radioligand comprising reacting a compound of Formula 1 below with a compound of Formula 2 below to produce a compound of Formula 3 below:

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

또 다른 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공하는 것이다:Another aspect is to provide a compound of formula 3:

[화학식 3][Formula 3]

상기 R₈, R₉ 및 R₁₀은 각각 독립적으로 OCH₃ 또는 H이고;R ₈ , R ₉ and R ₁₀ are each independently OCH ₃ or H;

상기 L₁은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기이다.The L ₁ is a leaving group selected from the group consisting of OTf, Cl, Br, I, OTs and OMs.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물을 제공하는 것이다:Another aspect is to provide a compound of formula (6) produced from the above compound through a coupling reaction:

[화학식 6][Formula 6]

상기 R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.One selected from the group consisting of R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ is N, the ortho - or para - position of N is CF, and the three unselected ones are CH.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 11의 화합물을 제공하는 것이다:Another aspect is to provide a compound of formula 11, which is produced from the above compound through a protecting group removal reaction:

[화학식 11][Formula 11]

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12 화합물을 제공하는 것이다:Another aspect is to provide a compound of formula (12) produced from the above compound through a coupling reaction:

[화학식 12][Formula 12]

상기 R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 Z이며, 선택되지 않은 3개는 CH이고;One selected from the group consisting of R ₂₆ , R ₂₇ , R ₂₈ , R ₂₉ and R ₃₀ is N, the ortho- or para -position of N is Z, and the three unselected ones are CH;

상기 Z는 C-¹⁸F 또는 CNO₂이다.The Z is C- ^18F or _CNO2 .

또 다른 양상은 청구항 11의 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 13의 화합물을 제공하는 것이다:Another aspect is to provide a compound of formula 13, which is produced through a protecting group removal reaction from the compound of claim 11:

[화학식 13][Formula 13]

상기 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-¹⁸F이며, 선택되지 않은 3개는 CH이다.One selected from the group consisting of R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ is N, the ortho - or para - position of N is C- ¹⁸ F, and the three unselected ones are CH .

일 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법을 제공한다:One aspect provides a method of synthesizing a non-radioactive ligand comprising reacting a compound of Formula 1 below with a compound of Formula 2 below to produce a compound of Formula 3 below:

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ may be N, and the three unselected ones may be CH;

상기 R₅, R₆ 및 R₇으로 이루어진 군에서 선택되는 하나는 N이며, 선택되지 않은 2개는 CH이거나 상기 R₅, R₆ 및 R₇ 모두 CH일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₅ , R ₆ and R ₇ may be N, and the two unselected ones may be CH, or all of R ₅ , R ₆ and R ₇ may be CH;

상기 L₁은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있고;The L ₁ may be a leaving group selected from the group consisting of OTf, Cl, Br, I, OTs, and OMs;

상기 L₂는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.The L ₂ may be a leaving group selected from the group consisting of Cl, Br, I, OTs, and OMs.

상기 용어 "이탈기(leaving group)"란 화합물이 불균형 분해(heterolysis)될 때 전자쌍을 갖고 나오는 화합물 조각을 의미한다. 구체적으로, 이탈기는 음이온(anion)이나 중성 분자인데 추가적으로 갖고 나오는 전자쌍을 안정화시키는 능력이 원래 분자로부터 떨어져 나가는데 중요하며, 보통 산소를 통해 연결된 분자(-OR 등)는 좋은 이탈기(good leaving group), 즉 잘 떨어져나가는 이탈기인 반면, 잘 떨어져 나가지 않는 이탈기는 나쁜 이탈기(poor leaving group)라고 부른다.The term “leaving group” refers to a piece of a compound that comes out with a pair of electrons when the compound undergoes heterolysis. Specifically, the leaving group is an anion or a neutral molecule, and its ability to stabilize the additional electron pair it brings is important for leaving the original molecule. Usually, molecules connected through oxygen (-OR, etc.) are good leaving groups. , that is, a leaving group that leaves easily, while a leaving group that does not leave easily is called a poor leaving group.

상기 용어 "비방사성(non-radioactive)"이란, 방사성동위원소를 함유하지 않은 안정한 원소로만 이루어진 동일 화합물의 특성을 의미한다.The term “non-radioactive” refers to the property of the same compound consisting only of stable elements that do not contain radioactive isotopes.

상기 용어 "리간드(ligand)"란, 수용체, 효소 등 표적(단백질 등)에 특이적으로 결합하는 화합물을 의미한다.The term “ligand” refers to a compound that specifically binds to a target (protein, etc.), such as a receptor or enzyme.

일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄로 이루어진 군에서 R₃이 N이며, R₁, R₂ 및 R₄는 CH일 수 있고;In one aspect, specifically, in the group consisting of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ , R ₃ may be N, and R ₁ , R ₂ and R ₄ may be CH;

상기 R₅, R₆ 및 R₇으로 이루어진 군에서 상기 R₇이 N이며, 상기 R₅ 및 R₆은 CH이거나 상기 R₅, R₆ 및 R₇ 모두 CH일 수 있고;In the group consisting of R ₅ , R ₆ and R ₇ , R ₇ may be N, R ₅ and R ₆ may be CH, or R ₅ , R ₆ and R ₇ may all be CH;

상기 R₁₀은 OCH₃이며, 상기 R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H 또는 OCH₃일 수 있고; R ₁₀ is OCH ₃ , and R ₈ and R ₉ may each independently be H or OCH ₃ ;

보다 구체적으로, 상기 R₈이 OCH₃인 경우, R₉은 H이며, 상기 R₈이 H인 경우, R₉은 H 또는 OCH₃일 수 있고;More specifically, when R ₈ is OCH ₃ , R ₉ may be H, and when R ₈ is H, R ₉ may be H or OCH ₃ ;

상기 L₁은 OTf일 수 있고;The L ₁ may be OTf;

상기 L₂는 Cl일 수 있다.The L ₂ may be Cl.

상기 화학식 1의 화합물을 상기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 경우, 상기 화학식 1의 화합물 내 질소에 상기 화학식 2의 화합물 내 이탈기인 L₂가 제거되며, 치환 반응이 일어나 상기 화학식 3의 화합물이 생성될 수 있다.When the compound of Formula 1 is reacted with the compound of Formula 2, L _{2 ,} a leaving group in the compound of Formula 2, is removed from the nitrogen in the compound of Formula 1, and a substitution reaction occurs to produce the compound of Formula 3. You can.

이 때, 상기 화학식 2의 화합물은 예를 들어, para-methoxybenzyl chloride일 수 있고, 상기 화학식 2의 화합물은 비방사성 리간드의 합성 방법에 있어서, 보호기로서 작용할 수 있으며, 이를 통해 비방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.At this time, the compound of Formula 2 may be, for example, para -methoxybenzyl chloride, and the compound of Formula 2 may act as a protecting group in the method of synthesizing a non-radioactive ligand, thereby forming a non-radioactive ligand or its precursor. The yield of the material can be significantly improved.

일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:The synthetic method according to one aspect may further include reacting the compound of Formula 3 with a compound of Formula 4 or a compound of Formula 5 to produce a compound of Formula 6:

[화학식 4][Formula 4]

[화학식 5][Formula 5]

[화학식 6][Formula 6]

상기 R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ is N, the ortho - or para - position of N is CF, and the three unselected ones may be CH.

일 양상에 있어서, 구체적으로, 상기 R₁, R₂, R₃ 및 R₄로 이루어진 군에서 상기 R₃이 N이며, 상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH일 수 있고;In one aspect, specifically, in the group consisting of R ₁ , R ₂ , R ₃ and R ₄ , R ₃ may be N, and R ₁ , R ₂ and R ₄ may be CH;

상기 R₁₀은 OCH₃이며, 상기 R₈ 및 R₉는 각각 독립적으로 H 또는 OCH₃일 수 있고;R ₁₀ is OCH ₃ , and R ₈ and R ₉ may each independently be H or OCH ₃ ;

상기 R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ may be N;

상기 R₁₁이 N인 경우, 상기 R₁₂ 또는 R₁₄는 CF일 수 있고,When R ₁₁ is N, R ₁₂ or R ₁₄ may be CF,

상기 R₁₁이 N이며, 상기 R₁₂가 CF인 경우, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₁ is N and R ₁₂ is CF, R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₁이 N이며, 상기 R₁₄가 CF인 경우, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₅는 CH일 수 있고;When R ₁₁ is N and R ₁₄ is CF, R ₁₂ , R ₁₃ and R ₁₅ may be CH;

상기 R₁₂가 N인 경우, R₁₁, R₁₃ 또는 R₁₅는 CF일 수 있고,When R ₁₂ is N, R ₁₁ , R ₁₃ or R ₁₅ may be CF,

상기 R₁₂가 N이며, R₁₁이 CF인 경우, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₂ is N and R ₁₁ is CF, R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₂가 N이며, R₁₃이 CF인 경우, R₁₁, R₁₄ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₂ is N and R ₁₃ is CF, R ₁₁ , R ₁₄ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₂가 N이며, R₁₅가 CF인 경우, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄는 CH일 수 있고;When R ₁₂ is N and R ₁₅ is CF, R ₁₁ , R ₁₃ and R ₁₄ may be CH;

상기 R₁₃이 N인 경우, R₁₂ 또는 R₁₄는 CF일 수 있고,When R ₁₃ is N, R ₁₂ or R ₁₄ may be CF,

상기 R₁₃이 N이며, R₁₂가 CF인 경우, R₁₁, R₁₄ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₃ is N and R ₁₂ is CF, R ₁₁ , R ₁₄ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₃이 N이며, R₁₄가 CF인 경우, R₁₁, R₁₂ 및 R₁₅는 CH일 수 있고;When R ₁₃ is N and R ₁₄ is CF, R ₁₁ , R ₁₂ and R ₁₅ may be CH;

상기 R₁₄가 N인 경우, R₁₁, R₁₃ 또는 R₁₅는 CF일 수 있고,When R ₁₄ is N, R ₁₁ , R ₁₃ or R ₁₅ may be CF,

상기 R₁₄가 N이며, R₁₁이 CF인 경우, R₁₂, R₁₃ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₄ is N and R ₁₁ is CF, R ₁₂ , R ₁₃ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₄가 N이며, R₁₃이 CF인 경우, R₁₁, R₁₂ 및 R₁₅는 CH일 수 있고,When R ₁₄ is N and R ₁₃ is CF, R ₁₁ , R ₁₂ and R ₁₅ may be CH,

상기 R₁₄가 N이며, R₁₅가 CF인 경우, R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃은 CH일 수 있고;When R ₁₄ is N and R ₁₅ is CF, R ₁₁ , R ₁₂ and R ₁₃ may be CH;

상기 R₁₅가 N인 경우, 상기 R₁₂ 또는 R₁₄는 CF일 수 있고,When R ₁₅ is N, R ₁₂ or R ₁₄ may be CF,

상기 R₁₅가 N이며, 상기 R₁₂가 CF인 경우, R₁₁, R₁₃ 및 R₁₄는 CH일 수 있고,When R ₁₅ is N and R ₁₂ is CF, R ₁₁ , R ₁₃ and R ₁₄ may be CH,

상기 R₁₅가 N이며, 상기 R₁₄가 CF인 경우, R₁₁, R₁₂ 및 R₁₃은 CH일 수 있다.When R ₁₅ is N and R ₁₄ is CF, R ₁₁ , R ₁₂ and R ₁₃ may be CH.

상기 화학식 3의 화합물을 상기 화학식 4의 화합물 또는 상기 화학식 5의 화합물과 반응시키는 경우, 커플링 반응에 의해 상기 화학식 6의 화합물이 생성될 수 있다.When the compound of Formula 3 is reacted with the compound of Formula 4 or the compound of Formula 5, the compound of Formula 6 may be produced through a coupling reaction.

상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 4의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있으며, 상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 5의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있다.When the compound of Formula 3 reacts with the compound of Formula 4, a reaction referred to as a “Suzuki-Miyaura coupling reaction” may occur, and the compound of Formula 3 may have the formula When reacting with the compound of 5, a so-called “Stille coupling reaction” may occur.

이 때, 상기 화학식 3 및 6의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 비방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.At this time, the para -methoxybenzyl group bonded to the compounds of Formulas 3 and 6 serves as a protecting group, preventing bonded nitrogen from participating in the reaction, thereby significantly improving the yield of the non-radioactive ligand or its precursor.

일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)를 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.The synthesis method according to one aspect may further include reacting the compound of Formula 6 with ceric ammonium nitrate (CAN).

상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)가 반응함으로써, 상기 화학식 6의 화합물에 결합되어 있는 보호기인 para-methoxybenzyl기가 제거되어, 목적하는 비방사성 리간드인 하기 화학식 11의 화합물이 고수율로 생성될 수 있다:By reacting the compound of Formula 6 with ceric ammonium nitrate (CAN), the para -methoxybenzyl group, which is a protective group bonded to the compound of Formula 6, is removed, thereby producing the compound of Formula 11 below, which is the desired non-radioactive ligand. This can be produced in high yield:

[화학식 11][Formula 11]

상기 화학식 11의 화합물은 비방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [¹⁸F]RO948의 비방사성 리간드, [¹⁸F]PI-2620의 비방사성 리간드 또는 [¹⁸F]AV1451의 비방사성 리간드일 수 있다.The compound of Formula 11 is a non-radioactive ligand, and more specifically, it may be the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]RO948, the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]PI-2620, or the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]AV1451.

다른 양상은 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법을 제공한다:Another aspect provides a method of synthesizing a radioligand comprising reacting a compound of Formula 1 below with a compound of Formula 2 below to produce a compound of Formula 3 below:

[화학식 1][Formula 1]

[화학식 2][Formula 2]

[화학식 3][Formula 3]

상기 L₂는 Cl, Br, I, OTs 및 OMs 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.The L ₂ may be a leaving group selected from the group consisting of Cl, Br, I, OTs, and OMs.

상기 용어 "방사성(radioactive)"이란, 방사성동위원소를 함유한 화합물의 특성을 의미한다.The term “radioactive” refers to the property of a compound containing a radioactive isotope.

상기 합성 방법으로 합성한 방사성 리간드는 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용될 수 있다.The radioligand synthesized using the above synthesis method can be used in positron emission tomography (PET) to detect tau protein for the diagnosis of Alzheimer's disease.

상기 L₁은 OTf일 수 있고;The L ₁ may be OTf;

상기 L₂는 Cl일 수 있다.The L ₂ may be Cl.

일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:The synthetic method according to one aspect may further include reacting the compound of Formula 3 with a compound of Formula 7 or a compound of Formula 8 to produce a compound of Formula 9:

[화학식 7][Formula 7]

[화학식 8][Formula 8]

[화학식 9][Formula 9]

상기 R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 CNO₂일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₁₆ , R ₁₇ , R ₁₈ , R ₁₉ and R ₂₀ is N, and the ortho - or para - position of N may be CNO ₂ .

보다 구체적으로, 상기 R₈이 OCH₃인 경우, R₉은 H이며, 상기 R₈이 H인 경우, R₉은 H 또는 OCH₃일 수 있고; More specifically, when R ₈ is OCH ₃ , R ₉ may be H, and when R ₈ is H, R ₉ may be H or OCH ₃ ;

상기 R₁₆, R₁₇, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₁₆ , R ₁₇ , R ₁₈ , R ₁₉ and R ₂₀ may be N;

상기 R₁₆이 N인 경우, 상기 R₁₇ 또는 R₁₉는 CNO₂일 수 있고,When R ₁₆ is N, R ₁₇ or R ₁₉ may be CNO ₂ ,

상기 R₁₆이 N이며, 상기 R_17-이 CNO₂인 경우, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₆ is N and R _17- is CNO ₂ , R ₁₈ , R ₁₉ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₆이 N이며, 상기 R₁₉가 CNO₂인 경우, R₁₇, R₁₈ 및 R₂₀은 CH일 수 있고;When R ₁₆ is N and R ₁₉ is CNO ₂ , R ₁₇ , R ₁₈ and R ₂₀ may be CH;

상기 R₁₇이 N인 경우, R₁₆, R₁₈ 또는 R₂₀은 CNO₂일 수 있고,When R ₁₇ is N, R ₁₆ , R ₁₈ or R ₂₀ may be CNO ₂ ,

상기 R₁₇이 N이며, R₁₆이 CNO₂인 경우, R₁₈, R₁₉ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₇ is N and R ₁₆ is CNO ₂ , R ₁₈ , R ₁₉ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₇이 N이며, R₁₈이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₉ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₇ is N and R ₁₈ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₉ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₇이 N이며, R₂₀이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₈ 및 R₁₉는 CH일 수 있고;When R ₁₇ is N and R ₂₀ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₁₉ may be CH;

상기 R₁₈이 N인 경우, R₁₇ 또는 R₁₉는 CNO₂일 수 있고,When R ₁₈ is N, R ₁₇ or R ₁₉ may be CNO ₂ ,

상기 R₁₈이 N이며, R_17-이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₉ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₈ is N and R _17- is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₉ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₈이 N이며, R₁₉가 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₇ 및 R₂₀은 CH일 수 있고;When R ₁₈ is N and R ₁₉ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₇ and R ₂₀ may be CH;

상기 R₁₉가 N인 경우, R₁₆, R₁₈ 또는 R₂₀은 CNO₂일 수 있고,When R ₁₉ is N, R ₁₆ , R ₁₈ or R ₂₀ may be CNO ₂ ,

상기 R₁₉가 N이며, R₁₆이 CNO₂인 경우, R₁₇, R₁₈ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₉ is N and R ₁₆ is CNO ₂ , R ₁₇ , R ₁₈ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₉가 N이며, R₁₈이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₇ 및 R₂₀은 CH일 수 있고,When R ₁₉ is N and R ₁₈ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₇ and R ₂₀ may be CH,

상기 R₁₉가 N이며, R₂₀이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₇ 및 R₁₈은 CH일 수 있고;When R ₁₉ is N and R ₂₀ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₇ and R ₁₈ may be CH;

상기 R₂₀이 N인 경우, 상기 R₁₇ 또는 R₁₉는 CNO₂일 수 있고,When R ₂₀ is N, R ₁₇ or R ₁₉ may be CNO ₂ ,

상기 R₂₀이 N이며, 상기 R₁₇이 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₈ 및 R₁₉는 CH일 수 있고,When R ₂₀ is N and R ₁₇ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₈ and R ₁₉ may be CH,

상기 R₂₀이 N이며, 상기 R₁₉가 CNO₂인 경우, R₁₆, R₁₇ 및 R₁₈은 CH일 수 있다.When R ₂₀ is N and R ₁₉ is CNO ₂ , R ₁₆ , R ₁₇ and R ₁₈ may be CH.

또한, 상기 CNO₂는 CNO₂ 대신 CN⁺(CH₃)₃, CI, CBr 및 CCl로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.Additionally, the CNO ₂ may be one selected from the group consisting of CN ⁺ (CH ₃ ) ₃ , CI, CBr, and CCl instead of CNO ₂ .

상기 화학식 3의 화합물을 상기 화학식 7의 화합물 또는 상기 화학식 8의 화합물과 반응시키는 경우, 커플링 반응에 의해 상기 화학식 9의 화합물이 생성될 수 있다.When the compound of Formula 3 is reacted with the compound of Formula 7 or the compound of Formula 8, the compound of Formula 9 may be produced through a coupling reaction.

상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 7의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있으며, 상기 화학식 3의 화합물이 상기 화학식 8의 화합물과 반응하는 경우, 소위 "스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)"으로 지칭되는 반응이 일어날 수 있다.When the compound of Formula 3 reacts with the compound of Formula 7, a reaction referred to as the "Suzuki-Miyaura coupling reaction" may occur, and the compound of Formula 3 may have the formula When reacting with the compound of 8, a so-called "Stille coupling reaction" may occur.

이 때, 상기 화학식 3 및 9의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.At this time, the para -methoxybenzyl group bound to the compounds of Formulas 3 and 9 serves as a protecting group, preventing the bound nitrogen from participating in the reaction, thereby significantly improving the yield of the radioligand or its precursor.

일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 9의 화합물과 [¹⁸F]fluoride를 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 생성시키는 단계를 더 포함할 수 있다:The synthetic method according to one aspect may further include reacting the compound of Formula 9 with [ ¹⁸ F]fluoride to produce a compound of Formula 10 below:

[화학식 10][Formula 10]

상기 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-¹⁸F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ is N, the ortho- or para -position of N is C- ¹⁸ F, and the three unselected ones are CH You can.

상기 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ may be N;

상기 R₂₁이 N인 경우, 상기 R₂₂ 또는 R₂₄는 C-¹⁸F일 수 있고,When R ₂₁ is N, R ₂₂ or R ₂₄ may be C- ¹⁸ F,

상기 R₂₁이 N이며, 상기 R₂₂가 C-¹⁸F인 경우, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₁ is N and R ₂₂ is C- ^18F , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₁이 N이며, 상기 R₂₄가 C-¹⁸F인 경우, R₂₂, R₂₃ 및 R₂₅는 CH일 수 있고;When R ₂₁ is N and R ₂₄ is C- ^18F , R ₂₂ , R ₂₃ and R ₂₅ may be CH;

상기 R₂₂가 N인 경우, R₂₁, R₂₃ 또는 R₂₅는 C-¹⁸F일 수 있고,When R ₂₂ is N, R ₂₁ , R ₂₃ or R ₂₅ may be C- ¹⁸ F,

상기 R₂₂가 N이며, R₂₁이 C-¹⁸F인 경우, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₂ is N and R ₂₁ is C- ¹⁸ F, R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₂가 N이며, R₂₃이 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₄ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₂ is N and R ₂₃ is C- ¹⁸ F, R ₂₁ , R ₂₄ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₂가 N이며, R₂₅가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₃ 및 R₂₄는 CH일 수 있고;When R ₂₂ is N and R ₂₅ is C- ^18F , R ₂₁ , R ₂₃ and R ₂₄ may be CH;

상기 R₂₃이 N인 경우, R₂₂ 또는 R₂₄는 C-¹⁸F일 수 있고,When R ₂₃ is N, R ₂₂ or R ₂₄ may be C- ¹⁸ F,

상기 R₂₃이 N이며, R₂₂가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₄ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₃ is N and R ₂₂ is C- ¹⁸ F, R ₂₁ , R ₂₄ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₃이 N이며, R₂₄가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₅는 CH일 수 있고;When R ₂₃ is N and R ₂₄ is C- ^18F , R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₅ may be CH;

상기 R₂₄가 N인 경우, R₂₁, R₂₃ 또는 R₂₅는 C-¹⁸F일 수 있고,When R ₂₄ is N, R ₂₁ , R ₂₃ or R ₂₅ may be C- ¹⁸ F,

상기 R₂₄가 N이며, R₂₁이 C-¹⁸F인 경우, R₂₂, R₂₃ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₄ is N and R ₂₁ is C- ¹⁸ F, R ₂₂ , R ₂₃ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₄가 N이며, R₂₃이 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₅는 CH일 수 있고,When R ₂₄ is N and R ₂₃ is C- ¹⁸ F, R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₅ may be CH,

상기 R₂₄가 N이며, R₂₅가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃은 CH일 수 있고;When R ₂₄ is N and R ₂₅ is C- ^18F , R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₃ may be CH;

상기 R₂₅가 N인 경우, 상기 R₂₂ 또는 R₂₄는 C-¹⁸F일 수 있고,When R ₂₅ is N, R ₂₂ or R ₂₄ may be C- ¹⁸ F,

상기 R₂₅가 N이며, 상기 R₂₂가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₃ 및 R₂₄는 CH일 수 있고,When R ₂₅ is N and R ₂₂ is C- ^18F , R ₂₁ , R ₂₃ and R ₂₄ may be CH,

상기 R₂₅가 N이며, 상기 R₂₄가 C-¹⁸F인 경우, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₃은 CH일 수 있다.When R ₂₅ is N and R ₂₄ is C- ^18F , R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₃ may be CH.

상기 [¹⁸F]fluoride는 예를 들어 구체적으로, K[¹⁸F]F-Kryptofix (K_2.2.2) complex, n-Bu₄N[¹⁸F]F, n-Et₄N[¹⁸F]F 등의 활성화된 [¹⁸F]fluoride일 수 있다.The [ ¹⁸ F]fluoride is specifically, for example, K[ ¹⁸ F]F-Kryptofix (K _2.2.2 ) complex, n -Bu ₄ N[ ¹⁸ F]F, n -Et ₄ N[ ¹⁸ F]F It may be activated [ ¹⁸ F]fluoride, etc.

상기 화학식 9의 화합물과 [¹⁸F]fluoride를 반응시키는 경우, 상기 화학식 9의 화합물에 결합된 NO₂, N⁺(CH₃)₃, I, Br, 또는 Cl 기가 ¹⁸F으로 치환되어 상기 화학식 10의 화합물이 생성될 수 있다.When reacting the compound of Formula 9 with [ ¹⁸ F]fluoride, the NO ₂ , N ⁺ (CH ₃ ) ₃ , I, Br, or Cl group bound to the compound of Formula 9 is substituted with ¹⁸ F to obtain Formula 10 compounds can be produced.

이 때에도, 상기 화학식 9 및 10의 화합물에 결합되어 있는 para-methoxybenzyl기는 보호기 역할을 수행함으로써, 결합된 질소가 반응에 참여하지 않도록 함으로써 방사성 리간드 또는 그의 전구물질의 수율이 현저히 우수해질 수 있다.Even in this case, the para -methoxybenzyl group bound to the compounds of Formulas 9 and 10 acts as a protecting group, preventing the bound nitrogen from participating in the reaction, thereby significantly improving the yield of the radioligand or its precursor.

일 양상에 따른 합성 방법은 상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)을 반응시키는 단계를 더 포함할 수 있다.The synthesis method according to one aspect may further include reacting the compound of Formula 10 with ceric ammonium nitrate (CAN).

상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(ceric ammonium nitrate: CAN)가 반응함으로써, 상기 화학식 10의 화합물에 결합되어 있는 보호기인 para-methoxybenzyl기가 제거되어, 목적하는 방사성 리간드인 하기 화학식 13의 화합물이 고수율로 생성될 수 있다:By reacting the compound of Formula 10 with ceric ammonium nitrate (CAN), the para -methoxybenzyl group, which is a protecting group bonded to the compound of Formula 10, is removed, thereby producing the compound of Formula 13 below, which is the desired radioactive ligand. Can be produced in high yield:

[화학식 13][Formula 13]

상기 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-¹⁸F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ is N, the ortho- or para -position of N is C- ¹⁸ F, and the three unselected ones are CH You can.

상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [¹⁸F]RO948, [¹⁸F]PI2620 또는 [¹⁸F]AV1451일 수 있다.The compound of Formula 13 is a radioactive ligand, and may be more specifically [ ¹⁸ F]RO948, [ ¹⁸ F]PI2620, or [ ¹⁸ F]AV1451.

또 다른 양상은 하기 화학식 3의 화합물을 제공한다:Another aspect provides a compound of formula 3:

[화학식 3][Formula 3]

상기 L₁은 OTf, Cl, Br, I, OTs 및 OMs로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 이탈기일 수 있다.The L ₁ may be a leaving group selected from the group consisting of OTf, Cl, Br, I, OTs, and OMs.

상기 L₁은 OTf일 수 있다.The L ₁ may be OTf.

상기 화학식 3의 화합물은 비방사성 리간드 또는 방사성 리간드의 전구물질로서, 특히 알츠하이머병의 진단 또는 타우 단백질 검출을 위한 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용되는 방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.The compound of Formula 3 is a non-radioactive ligand or a precursor of a radioactive ligand, and may be a precursor of a radioactive ligand used in Positron Emission Tomography (PET) for the diagnosis of Alzheimer's disease or the detection of tau protein. .

구체적으로, 상기 화학식 3의 화합물은 [¹⁸F]RO948, [¹⁸F]PI-2620, 또는 [¹⁸F]AV1451 또는 각각의 비방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.Specifically, the compound of Formula 3 may be a precursor of [ ¹⁸ F]RO948, [ ¹⁸ F]PI-2620, or [ ¹⁸ F]AV1451 or each non-radioactive ligand.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물을 제공한다:Another aspect provides a compound of formula 6 produced from the above compounds through a coupling reaction:

[화학식 6][Formula 6]

일 양상에 있어서, 상기 화학식 6의 화합물은 비방사성 리간드의 전구물질로서, [¹⁸F]RO948의 비방사성 리간드, [¹⁸F]PI-2620의 비방사성 리간드 또는 [¹⁸F]AV1451 비방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.In one aspect, the compound of Formula 6 is a precursor of a non-radioactive ligand, such as the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]RO948, the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]PI-2620, or the non-radioactive ligand of [ ¹⁸ F]AV1451. It may be a precursor.

일 양상에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)일 수 있고, 구체적으로, 상기 화학식 6의 화합물은 상기 화학식 4의 화합물의 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 상기 화학식 5의 화합물의 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)을 통해 생성될 수 있다.In one aspect, the coupling reaction may be a Suzuki-Miyaura coupling reaction or a Stille coupling reaction, and specifically, the compound of Formula 6 Can be produced through the Suzuki-Miyaura coupling reaction of the compound of Formula 4 or the Stille coupling reaction of the compound of Formula 5.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 11의 화합물을 제공한다:Another aspect provides a compound of formula (11) produced from said compound via a protecting group removal reaction:

[화학식 11][Formula 11]

상기 R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄ 및 R₁₅로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 나머지 1개는 CF이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ and R ₁₅ is N, the remaining ortho- or para -position of N is CF, and the three unselected ones are CH It can be.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12의 화합물을 제공한다:Another aspect provides a compound of formula (12) produced from the above compound through a coupling reaction:

[화학식 12][Formula 12]

상기 R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 Z이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₂₆ , R ₂₇ , R ₂₈ , R ₂₉ and R ₃₀ may be N, the ortho- or para -position of N may be Z, and the three unselected ones may be CH;

상기 Z는 C-¹⁸F, CNO₂, CN⁺(CH₃)₃, CI, CBr 및 CCl로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있다.The Z may be one selected from the group consisting of C- ^18F , CNO ₂ , CN ⁺ (CH ₃ ) ₃ , CI, CBr, and CCl.

상기 R₂₆, R₂₇, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N일 수 있고;One selected from the group consisting of R ₂₆ , R ₂₇ , R ₂₈ , R ₂₉ and R ₃₀ may be N;

상기 R₂₆이 N인 경우, 상기 R₂₇ 또는 R₂₉는 Z일 수 있고,When R ₂₆ is N, R ₂₇ or R ₂₉ may be Z,

상기 R₂₆이 N이며, 상기 R_27-이 Z인 경우, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₆ is N and R _27- is Z, R ₂₈ , R ₂₉ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₆이 N이며, 상기 R₂₉가 Z인 경우, R₂₇, R₂₈ 및 R₃₀은 CH일 수 있고;When R ₂₆ is N and R ₂₉ is Z, R ₂₇ , R ₂₈ and R ₃₀ may be CH;

상기 R₂₇이 N인 경우, R₂₆, R₂₈ 또는 R₃₀은 Z일 수 있고,When R ₂₇ is N, R ₂₆ , R ₂₈ or R ₃₀ may be Z,

상기 R₂₇이 N이며, R₂₆이 Z인 경우, R₂₈, R₂₉ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₇ is N and R ₂₆ is Z, R ₂₈ , R ₂₉ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₇이 N이며, R₂₈이 Z인 경우, R₂₆, R₂₉ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₇ is N and R ₂₈ is Z, R ₂₆ , R ₂₉ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₇이 N이며, R₃₀이 Z인 경우, R₂₆, R₂₈ 및 R₂₉는 CH일 수 있고;When R ₂₇ is N and R ₃₀ is Z, R ₂₆ , R ₂₈ and R ₂₉ may be CH;

상기 R₂₈이 N인 경우, R₂₇ 또는 R₂₉는 Z일 수 있고,When R ₂₈ is N, R ₂₇ or R ₂₉ may be Z,

상기 R₂₈이 N이며, R_27-이 Z인 경우, R₂₆, R₂₉ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₈ is N and R _27- is Z, R ₂₆ , R ₂₉ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₈이 N이며, R₂₉가 Z인 경우, R₂₆, R₂₇ 및 R₃₀은 CH일 수 있고;When R ₂₈ is N and R ₂₉ is Z, R ₂₆ , R ₂₇ and R ₃₀ may be CH;

상기 R₂₉가 N인 경우, R₂₆, R₂₈ 또는 R₃₀은 Z일 수 있고,When R ₂₉ is N, R ₂₆ , R ₂₈ or R ₃₀ may be Z,

상기 R₂₉가 N이며, R₂₆이 Z인 경우, R₂₇, R₂₈ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₉ is N and R ₂₆ is Z, R ₂₇ , R ₂₈ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₉가 N이며, R₂₈이 Z인 경우, R₂₆, R₂₇ 및 R₃₀은 CH일 수 있고,When R ₂₉ is N and R ₂₈ is Z, R ₂₆ , R ₂₇ and R ₃₀ may be CH,

상기 R₂₉가 N이며, R₃₀이 Z인 경우, R₂₆, R₂₇ 및 R₂₈은 CH일 수 있고;When R ₂₉ is N and R ₃₀ is Z, R ₂₆ , R ₂₇ and R ₂₈ may be CH;

상기 R₃₀이 N인 경우, 상기 R₂₇ 또는 R₂₉는 Z일 수 있고,When R ₃₀ is N, R ₂₇ or R ₂₉ may be Z,

상기 R₃₀이 N이며, 상기 R₂₇이 Z인 경우, R₂₆, R₂₈ 및 R₂₉는 CH일 수 있고,When R ₃₀ is N and R ₂₇ is Z, R ₂₆ , R ₂₈ and R ₂₉ may be CH,

상기 R₃₀이 N이며, 상기 R₂₉가 Z인 경우, R₂₆, R₂₇ 및 R₂₈은 CH일 수 있다.When R ₃₀ is N and R ₂₉ is Z, R ₂₆ , R ₂₇ and R ₂₈ may be CH.

또한, 상기 Z는 C-¹⁸F 또는 CNO₂일 수 있다.Additionally, Z may be C- ^18F or _CNO2 .

상기 화학식 12의 화합물은 방사성 리간드의 전구물질로서, 특히 타우 단백질 검출 및 알츠하이머병의 진단을 위한 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET)에 활용되는 방사성 리간드의 전구물질일 수 있다.The compound of Formula 12 may be a precursor of a radioligand, particularly used in Positron Emission Tomography (PET) for detecting tau protein and diagnosing Alzheimer's disease.

구체적으로, 상기 화학식 12의 화합물은 [¹⁸F]RO948, [¹⁸F]PI-2620 또는 [¹⁸F]AV1451의 전구물질일 수 있다.Specifically, the compound of Formula 12 may be a precursor of [ ¹⁸ F]RO948, [ ¹⁸ F]PI-2620, or [ ¹⁸ F]AV1451.

또한, 일 양상에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)일 수 있고, 구체적으로, 상기 화학식 12의 화합물은 상기 화학식 7의 화합물의 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 상기 화학식 8의 화합물의 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)을 통해 생성될 수 있다.Additionally, in one aspect, the coupling reaction may be a Suzuki-Miyaura coupling reaction or a Stille coupling reaction, and specifically, Formula 12 The compound may be produced through the Suzuki-Miyaura coupling reaction of the compound of Formula 7 or the Stille coupling reaction of the compound of Formula 8.

또 다른 양상은 상기 화합물로부터 보호기 제거 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 13의 화합물을 제공한다:Another aspect provides a compound of formula (13) produced from said compound via a protecting group removal reaction:

[화학식 13][Formula 13]

상기 R₂₁, R₂₂, R₂₃, R₂₄ 및 R₂₅으로 이루어진 군에서 선택되는 1개는 N이고, N의 ortho- 또는 para-위치는 C-¹⁸F이며, 선택되지 않은 3개는 CH일 수 있다.One selected from the group consisting of R ₂₁ , R ₂₂ , R ₂₃ , R ₂₄ and R ₂₅ is N, the ortho- or para -position of N is C- ^18F , and the three unselected ones are CH. You can.

상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드로서, 보다 구체적으로 [¹⁸F]RO948, [¹⁸F]PI-2620 또는 [¹⁸F]AV1451일 수 있다.The compound of Formula 13 is a radioactive ligand, and may be more specifically [ ¹⁸ F]RO948, [ ¹⁸ F]PI-2620, or [ ¹⁸ F]AV1451.

또한 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 6의 화합물은 비방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 11의 화합물은 비방사성 리간드일 수 있다.Also, in one aspect, the compound of Formula 3 or the compound of Formula 6 may be a non-radioactive ligand precursor, and the compound of Formula 11 may be a non-radioactive ligand.

또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 방사성 리간드일 수 있다.Additionally, in one aspect, the compound of Formula 3 or the compound of Formula 12 may be a radioligand precursor, and the compound of Formula 13 may be a radioactive ligand.

또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드일 수 있다.Additionally, in one aspect, the compound of Formula 3 or the compound of Formula 12 may be a Positron Emission Tomography (PET) radioactive ligand precursor for detecting tau protein, and the compound of Formula 13 May be a Positron Emission Tomography (PET) radioactive ligand for detecting tau protein.

또한, 일 양상에 있어서, 상기 화학식 3의 화합물 또는 상기 화학식 12의 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질일 수 있고, 상기 화학식 13의 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드일 수 있다.Additionally, in one aspect, the compound of Formula 3 or the compound of Formula 12 may be a Positron Emission Tomography (PET) radioligand precursor for diagnosing Alzheimer's disease, and the compound of Formula 13 may be used for diagnosing Alzheimer's disease. Positron Emission Tomography (PET) may be a radioactive ligand.

일 양상에 따른 합성 방법은 PMB (para-methoxybenzyl)를 보호기로 사용하여 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응 후에 CAN (ceric ammonium nitrate)을 사용하여 보호기를 온화한 조건에서 제거하는 방법에 관한 것으로, 알츠하이머병의 진단을 위한 타우 단백질 검출용 양전자방출단층촬영 방사성의약품(방사성 리간드), 비방사성 리간드 및 전구물질의 합성 수율을 매우 증진시킬 수 있다(방사성 리간드, 비방사성 리간드 및 전구물질의 수율은 각각 54-60%, 55.8% 및 74.5%). A synthetic method according to one aspect relates to a method of removing the protecting group under mild conditions using CAN (ceric ammonium nitrate) after a Suzuki-Miyaura coupling or Stille coupling reaction using PMB ( para -methoxybenzyl) as a protecting group. , Positron emission tomography for tau protein detection for the diagnosis of Alzheimer's disease can greatly improve the synthesis yield of radiopharmaceuticals (radioactive ligands), non-radioactive ligands, and precursors (the yield of radioactive ligands, non-radioactive ligands, and precursors is 54-60%, 55.8% and 74.5% respectively).

또한, 방사성 리간드 합성의 경우에 한 용기-두 단계(one pot-two step) 반응으로 구성되어 있어서 자동합성장치를 사용하는 합성에 용이하게 적용할 수 있으며, 명세서에 기재된 화합물뿐만 아니라 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 반응을 사용하는 다른 화합물의 합성에도 널리 활용할 수 있다.In addition, in the case of radioligand synthesis, it consists of a one pot-two step reaction, so it can be easily applied to synthesis using an automatic synthesis device, and not only the compounds described in the specification but also Suzuki-Miyaura It can also be widely used in the synthesis of other compounds using coupling or Stille coupling reactions.

도 1은 Radio-TLC 분석 데이터를 나타낸 도이다. 구체적으로, 화합물 6의 ¹⁸F-표지반응 후 (A); CAN으로 보호기 제거반응 후 (B)를 나타낸다. 원점은 1 cm이고 용매는 7 cm까지 전개하였다.
도 2는 HPLC로 정제된 방사성 리간드 [¹⁸F]1의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 도이다. 검출기는 방사능 검출기 (빨간색) 및 UV (254 nm) 검출기 (파란색)를 사용하였다. Figure 1 is a diagram showing Radio-TLC analysis data. Specifically, after ¹⁸ F-labeling reaction of compound 6 (A); (B) is shown after the protecting group removal reaction with CAN. The origin was 1 cm and the solvent expanded to 7 cm.
Figure 2 is a diagram showing the HPLC chromatogram of radioligand [ ¹⁸ F] 1 purified by HPLC. The detectors used were a radioactivity detector (red) and a UV (254 nm) detector (blue).

이하 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. However, these examples are for illustrative purposes only and the scope of the present invention is not limited to these examples.

실시예Example

본 실시예는 9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)와 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine의 스즈키-미야우라 커플링 반응을 이용하여 고수율의 비방사성 리간드를 합성하는 방법(55.8% 수율) 및 스즈키-미야우라 커플링 또는 스틸 커플링 방법을 사용하여 nitro기를 함유한 전구물질을 합성하고(74.5% 수율), 한 용기, 두 단계 반응으로 ¹⁸F으로 표지한 후 보호기인 para-methoxybenzyl기를 제거하는 고수율의 방사성 리간드를 합성하는 방법에 관한 것이다(54 - 60% 감쇠보정된 방사화학적 수율; 하기 반응식 1).In this example, 9-(4-methoxybenzyl)-9 H -pyrrolo[2,3- b :4,5- c' ]dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate ( 3 ) and 2-fluoro-5-(4,4 Method for synthesizing non-radioactive ligands in high yield using the Suzuki-Miyaura coupling reaction of 5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (55.8% yield) and Suzuki-Miya A precursor containing a nitro group was synthesized using the Ura coupling or Stille coupling method (74.5% yield), and the protecting group para -methoxybenzyl group was removed after labeling with ¹⁸ F in a one-pot, two-step reaction. Methods for synthesizing radioligands (54-60% attenuation corrected radiochemical yield; Scheme 1 below).

[반응식 1][Scheme 1]

시약 및 조건 : (a) para-methoxybenzyl chloride, K₂CO₃, DMF, rt, 3 h;Reagents and conditions: (a) para -methoxybenzyl chloride, K ₂ CO ₃ , DMF, rt, 3 h;

(b) 4: 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K₃PO₄, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃, 3 h;(b) 4: 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K ₃ PO ₄ , 1,4-dioxane, Pd(PPh ₃ ) ₄ , 100°C, 3 h;

5: 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K₃PO₄, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃; 또는 5: 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K ₃ PO ₄ , 1,4-dioxane, Pd(PPh ₃ ) ₄ , 100℃; or

2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃, 3 h, 43.6%;2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh ₃ ) ₄ , 100℃, 3 h, 43.6%;

(c) 1: CAN (aq.), CH₃CN, 60℃, 1 h;(c) 1: CAN (aq.), CH ₃ CN, 60° C., 1 h;

[ ¹⁸ F]1: i) K[¹⁸F]F, K_2.2.2, DMSO, 140 ℃, 10 min; [ ¹⁸ F]1: i) K[ ¹⁸ F]F, K _2.2.2 , DMSO, 140 °C, 10 min;

ii) CAN (aq.), 90℃, 3 minii) CAN (aq.), 90℃, 3 min

1. 비방사성 리간드의 합성 방법(반응식 2)1. Method for synthesizing non-radioactive ligands (Scheme 2)

[반응식 2][Scheme 2]

시약 및 조건 : (a) para-methoxybenzyl chloride, K₂CO₃, DMF, rt, 3 h, 62%;Reagents and conditions: (a) para -methoxybenzyl chloride, K ₂ CO ₃ , DMF, rt, 3 h, 62%;

(b) K₃PO₄, Pd(PPh₃)₄, 1,4-dioxane, 100℃, 3 h, 91%;(b) K ₃ PO ₄ , Pd(PPh ₃ ) ₄ , 1,4-dioxane, 100°C, 3 h, 91%;

(c) CAN, CH₃CN/water, 60℃, 1 h, 61.3%(c) CAN, CH ₃ CN/water, 60℃, 1 h, 61.3%

(1) 9-(4-Methoxybenzyl)-9(1) 9-(4-Methoxybenzyl)-9 HH -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)의 합성Synthesis of -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)

9H-Pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (2) (110 mg, 0.35 mmol)와 K₂CO₃ (97 mg, 0.7 mmol)를 DMF에 용해한 후에 4-methoxybenzyl chloride (71 μL, 0.53 mmol)를 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 에틸아세테이트와 물의 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 MgSO₄ 하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 3을 얻었다(94 mg, 62%).9 H -Pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate ( 2 ) (110 mg, 0.35 mmol) and K ₂ CO ₃ (97 mg, 0.7 mmol) were dissolved in DMF. Afterwards, 4-methoxybenzyl chloride (71 μL, 0.53 mmol) was added and stirred at room temperature for 3 hours. After the reaction, the solvent in the reaction solution was removed and extracted with a mixture of ethyl acetate and water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried under MgSO ₄ and purified using column chromatography to obtain 3 as a white solid (94 mg, 62%). .

¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). HRMS (ESI) m/z 438 (M+H)⁺ calcd for C₁₉H₁₅F₃N₃O₄S, 438.0735; found, 438.0729. ^1H NMR (500 MHz, CDCl ₃ ) δ 9.32 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6 Hz) , 1H), 7.31 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9 Hz, 2H), 5.54 (s, 2H), 3.76 (s) , 3H). HRMS (ESI) m/z 438 (M+H) ⁺ calcd for C ₁₉ H ₁₅ F ₃ N ₃ O ₄ S, 438.0735; found, 438.0729.

(2) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (4)의 합성(2) Synthesis of 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (4)

화합물 3 (50 mg, 0.11 mmol)을 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (32 mg, 0.14 mmol)와 K₃PO₄ (73 mg, 0.35 mmol)의 1,4-dioxane 용액에 넣은 후에 Pd(PPh₃)₄ (13.2 mg, 11 μmol)를 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na₂SO₄하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(100% ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 흰색 고체의 생성물 4를 얻었다(40 mg, 91%).Compound 3 (50 mg, 0.11 mmol) was mixed with 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (32 mg, 0.14 mmol) and K ₃ After adding PO ₄ (73 mg, 0.35 mmol) to a 1,4-dioxane solution, Pd(PPh ₃ ) ₄ (13.2 mg, 11 μmol) was added and stirred at 100°C for 3 hours. After the reaction, the solvent in the reaction solution was removed and extracted with a mixture of dichloromethane and water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried under Na ₂ SO ₄ and purified using column chromatography (100% ethyl acetate) to produce product 4 as a white solid. was obtained (40 mg, 91%).

1H NMR (CDCl₃) δ 9.34 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63-8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5 and 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). HRMS (FAB) m/z (M+H)+ calcd for C₂₃H₁₈FN_4O, 385.1465; found, 385.1468.1H NMR (CDCl ₃ ) δ 9.34 (s, 1H), 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.63-8.56 (m, 2H), 8.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d) , J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.5 and 3 Hz, 1H), 6.85 (d , J = 8.5 Hz, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.76 (s, 3H). HRMS (FAB) m/z (M+H)+ calcd for C ₂₃ H ₁₈ FN _4O , 385.1465; found, 385.1468.

(3) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9(3) 2-(6-Fluoropyridin-3-yl)-9 HH -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (1)의 합성Synthesis of -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (1)

Ceric ammonium nitrate (CAN) (128 mg, 0.23 mmol)의 수용액(0.33 mL)을 화합물 4 (30 mg, 0.078 mmol)의 아세토니트릴 용액(1 mL)에 넣고 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 후에 형성된 침전물을 여과한 후 여과침전물은 H₂O, 아세톤, 디클로로메탄, 헥산으로 씻는다. 이 침전물에 10% trifluoroacetic acid-메탄올을 부어서 얻은 여과액을 건조하여 흰색 고체의 생성물을 얻었다. 이 고체에 메탄올(200 μL)과 triethylamine (47 μL, 0.33 mmol)을 넣어 suspension상태로 한 후 물과 메탄올로 처리하여 연미색의 고체 1을 얻었다(17.8 mg, 61.3%).An aqueous solution (0.33 mL) of ceric ammonium nitrate (CAN) (128 mg, 0.23 mmol) was added to an acetonitrile solution (1 mL) of compound 4 (30 mg, 0.078 mmol) and stirred at 60°C for 1 hour. After filtering the precipitate formed after the reaction, the filtered precipitate is washed with H ₂ O, acetone, dichloromethane, and hexane. 10% trifluoroacetic acid-methanol was poured into this precipitate, and the resulting filtrate was dried to obtain a white solid product. Methanol (200 μL) and triethylamine (47 μL, 0.33 mmol) were added to this solid to make a suspension, and then treated with water and methanol to obtain light brown solid 1 (17.8 mg, 61.3%).

순도(HPLC) 99.5%; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 12.41 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77-8.72 (m, 2H), 8.51 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz, 1H). HRMS (FAB) m/z (M+H)⁺ calcd for C₁₅H₁₀FN₄, 265.0889; found, 265.0885.Purity (HPLC) 99.5%; ^1H NMR (DMSO- d6 ) δ 12.41 (s, 1H) _, 9.41 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.77-8.72 (m, 2H), 8.51 (d, J) = 6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5 and 2.5 Hz, 1H). HRMS (FAB) m/z (M+H) ⁺ calcd for C ₁₅ H ₁₀ FN ₄ , 265.0889; found, 265.0885.

2. 방사성 리간드의 합성 방법(반응식 3)2. Method for synthesizing radioligand (Scheme 3)

9-(4-Methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate (3)의 합성 방법은 상기 실시예 1.-(1)과 같이 수행하였다.The synthesis method of 9-(4-Methoxybenzyl)-9H-pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridin-2-yl trifluoromethanesulfonate ( 3 ) was performed as in Example 1.-(1) above. did.

[반응식 3][Scheme 3]

시약 및 조건 : (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K₃PO₄, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃, 3 h, 74.5%; 또는Reagents and conditions: (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K ₃ PO ₄ , 1,4-dioxane, Pd (PPh ₃ ) ₄ , 100°C, 3 h, 74.5%; or

(b) K[¹⁸F]F, K_2.2.2, DMSO, 140℃, 10 min; (b) K[ ¹⁸ F]F, K _2.2.2 , DMSO, 140°C, 10 min;

(c) CAN (aq.), 90℃, 3 min,(c) CAN (aq.), 90°C, 3 min,

(b)(c) 54-60% (decay-corrected)(b)(c) 54-60% (decay-corrected)

(1) 2-(6-Nitropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9(1) 2-(6-Nitropyridin-3-yl)-9-(4-methoxybenzyl)-9 HH -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (5)의 합성(반응식 4)Synthesis of -pyrrolo[2,3-b:4,5-c']dipyridine (5) (Scheme 4)

화합물 5는 스즈키-미야우라 커플링 반응 또는 스틸 커플링 반응을 사용하여 합성하였다.Compound 5 was synthesized using the Suzuki-Miyaura coupling reaction or Stille coupling reaction.

[반응식 4][Scheme 4]

시약 및 조건: (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K₃PO₄, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃, 3 h, 74.5%; Reagents and conditions: (a) 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine, K ₃ PO ₄ , 1,4-dioxane, Pd (PPh ₃ ) ₄ , 100°C, 3 h, 74.5%;

(b) 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh₃)₄, 100℃, 3 h, 43.6%(b) 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine, 1,4-dioxane, Pd(PPh ₃ ) ₄ , 100℃, 3 h, 43.6%

1) 제1 방법 - 스즈키-미야우라 커플링 반응1) Method 1 - Suzuki-Miyaura coupling reaction

화합물 3 (100 mg, 0.23 mmol)을 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (72 mg, 0.27 mmol)과 K₃PO₄ (147 mg, 0.69 mmol)의 1,4-dioxane (5 mL)용액에 넣었다. 이 용액에 Pd(PPh₃)₄ (26 mg, 23 μmol)를 넣은 후 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na₂SO₄하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(100% ethyl acetate)를 사용하여 정제하여 노란색 고체의 생성물 5를 얻었다(70.5 mg, 74.5%).Compound 3 (100 mg, 0.23 mmol) was mixed with 2-nitro-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (72 mg, 0.27 mmol) and K ₃ PO ₄ (147 mg, 0.69 mmol) was added to a solution of 1,4-dioxane (5 mL). Pd(PPh ₃ ) ₄ (26 mg, 23 μmol) was added to this solution and stirred at 100°C for 3 hours. After the reaction, the solvent of the reaction solution was removed and extracted with a mixture of dichloromethane and water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried under Na ₂ SO ₄ , and purified using column chromatography (100% ethyl acetate) to produce yellow solid product 5. was obtained (70.5 mg, 74.5%).

2) 제2 방법 - 스틸 커플링 반응2) Second method - Stille coupling reaction

i) 2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine의 합성i) Synthesis of 2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine

2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine은 화합물 3과의 Stille 커플링 반응을 위하여 합성하였다. Pd(PPh₃)₄ (28.5 mg, 0.025 mmol)을 5-bromo-2-nitropyridine (50 mg, 0.25 mmol) 과 hexamethylditin (77 μL, 0.37 mmol)의 1,4-dioxane (0.6 mL) 용액에 넣고 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na₂SO₄하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(5:1 헥산-에틸아세테이트)를 사용하여 정제하여 갈색 고체의 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine을 얻었다(44 mg, 62.1%).2-Nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine was synthesized for Stille coupling reaction with compound 3 . Pd(PPh ₃ ) ₄ (28.5 mg, 0.025 mmol) was added to a solution of 5-bromo-2-nitropyridine (50 mg, 0.25 mmol) and hexamethylditin (77 μL, 0.37 mmol) in 1,4-dioxane (0.6 mL). Heated at 100°C for 2 hours. After the reaction, the solvent in the reaction solution was removed and extracted with a mixture of dichloromethane and water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried under Na ₂ SO ₄ , and purified using column chromatography (5:1 hexane-ethyl acetate) to produce a brown solid. 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine was obtained (44 mg, 62.1%).

¹H NMR (CDCl₃) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H), 0.43 (s, 9H). MS (FAB) m/z 289 (M + H)⁺: HRMS calcd for C₈H₁₃N₂O₂Sn, 288.9999; found, 289.0000. ^1H NMR (CDCl ₃ ) δ 8.68-8.64 (m, 1H), 8.18-8.16 (m, 1H), 8.14 (dd, J = 7.5 and 1.5 Hz, 1H), 0.43 (s, 9H). MS (FAB) m/z 289 (M + H) ⁺ : HRMS calcd for C ₈ H ₁₃ N ₂ O ₂ Sn, 288.9999; found, 289.0000.

ii) 화합물 5의 합성ii) Synthesis of Compound 5

이 후, 화합물 3 (50 mg, 0.11 mmol)을 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine (41.2 mg, 0.14 mmol)과 Pd(PPh₃)₄ (13.2 mg, 11 μmol)의 1,4-dioxane (5 mL)용액에 넣고 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 후에 반응액의 용매를 제거한 후 디클로로메탄과 물 혼합액을 넣어 추출한 후 유기층을 NaCl 용액으로 씻고 Na₂SO₄하에서 건조한 후 컬럼크로마토그래피(50:1 디클로로메탄-메탄올)를 사용하여 정제하여 노란색 고체의 생성물 5를 얻었다(20.5 mg, 43.6%). Afterwards, compound 3 (50 mg, 0.11 mmol) was mixed with 2-nitro-5-(trimethylstannyl)pyridine (41.2 mg, 0.14 mmol) and Pd(PPh ₃ ) ₄ (13.2 mg, 11 μmol) in 1,4-dioxane. (5 mL) was added to the solution and stirred at 100°C for 3 hours. After the reaction, the solvent in the reaction solution was removed and extracted with a mixture of dichloromethane and water. The organic layer was washed with NaCl solution, dried under Na ₂ SO ₄ , and purified using column chromatography (50:1 dichloromethane-methanol) to produce a yellow solid. Product 5 was obtained (20.5 mg, 43.6%).

화합물 5: 순도(HPLC) 99.5%; ¹H NMR (DMSO-d ₆) δ 9.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 8.5 and 2 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). MS (FAB) m/z 412 (M + H)⁺: HRMS calcd for C₂₃H₁₈N₅O₃, 412.1410; found: 412.1413. Compound 5 : Purity (HPLC) 99.5%; ^1H NMR (DMSO- d6 ) δ 9.57 (d, J = 2 Hz, 1H), 9.47 (s, 1H), 9.08 (dd, J = 8.5 and 2 Hz _, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.41 ( d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H). MS (FAB) m/z 412 (M + H) ⁺ : HRMS calcd for C ₂₃ H ₁₈ N ₅ O ₃ , 412.1410; found: 412.1413.

(2) 방사성 리간드 [(2) Radioligand [ ¹⁸¹⁸ F]1의 합성(반응식 5)Synthesis of F]1 (Scheme 5)

[반응식 5][Scheme 5]

시약 및 조건: (a) K[¹⁸F]F, K_2.2.2, DMSO, 140℃, 10 min; Reagents and conditions: (a) K[ ¹⁸ F]F, K _2.2.2 , DMSO, 140°C, 10 min;

(b) CAN, 90℃, 3 min, 54-60% (decay-corrected)(b) CAN, 90℃, 3 min, 54-60% (decay-corrected)

[¹⁸F]Fluoride (≤ 1500 MBq)를 K₂CO₃와 K_2.2.2에 넣고 공비를 이용하여 [¹⁸F]KF-K_2.2.2 complex를 형성하였다. [¹⁸F]KF-K_2.2.2 complex와 전구물질 5 (0.5 mg, 1.2 μmol)의 DMSO (150 μL) 용액을 140℃에서 10분 동안 교반하였다. 반응용액을 상온으로 한 후 0.1 N HCl을 사용하여 pH를 5-6으로 맞춘 후 CAN (16.7 mg, 0.03 mmol)을 넣고 90℃에서 3분 동안 교반하였다. 반응이 끝난 후에 물로 희석한 후 HPLC를 사용하여 정제하였다(ACE 5 AQ C18, 5 μm, 10 Х 250 mm, 87:13 water(HCl로 pH 2로 맞춤)-ethanol, 3 mL/min). HPLC에서 받은 [¹⁸F]1의 분획은 물로 희석한 후 tC18 Sep-Pak cartridge를 통과시킨 후에 물 10 mL로 씻는다. [¹⁸F]1은 카트리지에 에탄올 1 mL을 통과하고 이어서 생리식염액을 통과하여 얻었다. [¹⁸F]1은 54-60% (decay-corrected)의 방사화학적 수율로 얻었다. [ ¹⁸ F]Fluoride (≤ 1500 MBq) was added to K ₂ CO ₃ and K _2.2.2 and the [ ¹⁸ F]KF-K _2.2.2 complex was formed using azeotrope. A solution of [ ¹⁸ F]KF-K _2.2.2 complex and precursor 5 (0.5 mg, 1.2 μmol) in DMSO (150 μL) was stirred at 140°C for 10 minutes. After the reaction solution was brought to room temperature, the pH was adjusted to 5-6 using 0.1 N HCl, CAN (16.7 mg, 0.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at 90°C for 3 minutes. After the reaction was completed, it was diluted with water and purified using HPLC (ACE 5 AQ C18, 5 μm, 10 Х 250 mm, 87:13 water (adjusted to pH 2 with HCl)-ethanol, 3 mL/min). The fraction of [ ¹⁸ F] 1 received from HPLC is diluted with water, passed through a tC18 Sep-Pak cartridge, and washed with 10 mL of water. [ ¹⁸ F] 1 was obtained by passing 1 mL of ethanol through a silver cartridge and then passing physiological saline solution. [ ¹⁸ F] 1 was obtained in a radiochemical yield of 54-60% (decay-corrected).

[¹⁸F]1은 분석용 HPLC column (YMC-Pack C18, 4.6 Х 250 mm, 5 μm)과 용매(60:40 0.05 M ammonium formate - acetonitrile; flow rate: 1 mL/min)를 사용하여 분석한 결과, 방사화학적 순도는 100%이었다(도 2).[ ¹⁸ F] 1 was analyzed using an analytical HPLC column (YMC-Pack C18, 4.6 Х 250 mm, 5 μm) and solvent (60:40 0.05 M ammonium formate - acetonitrile ; flow rate: 1 mL/min) As a result, the radiochemical purity was 100% (Figure 2).

Claims

하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법으로서,
상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 화합물 또는 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성시키는 단계; 및
상기 화학식 6의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(Ceric ammonium nitrate: CAN)를 반응시키는 단계를 더 포함하는 비방사성 리간드의 합성 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 4]

[화학식 5]

[화학식 6]

상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH, R₃ 는 N이고;
상기 R₅ 및 R₆은 CH, R₇은 N이고;
상기 R₈ 및 R₉는 H, R₁₀은 OCH₃ 이고;
상기 R₁₄는 N, R₁₂ CH이고;
상기 R₁₃은 CF이고;
상기 R₁₁ 및 R₁₅는 CH이고; 상기 L₁은 OTf인 이탈기이고;
상기 L₂는 Cl인 이탈기이다.
A method of synthesizing a non-radioactive ligand comprising the step of reacting a compound of Formula 1 below with a compound of Formula 2 below to produce a compound of Formula 3 below,
reacting the compound of Formula 3 with a compound of Formula 4 or a compound of Formula 5 to produce a compound of Formula 6; and
Method for synthesizing a non-radioactive ligand further comprising reacting the compound of Formula 6 with ceric ammonium nitrate (CAN):
[Formula 1]

[Formula 2]

[Formula 3]

[Formula 4]

[Formula 5]

[Formula 6]

R ₁ , R ₂ and R ₄ are CH, R ₃ is N;
R ₅ and R ₆ are CH, R ₇ is N;
R ₈ and R ₉ are H, R ₁₀ is OCH ₃ ;
R ₁₄ is N, R ₁₂ CH;
R ₁₃ is CF;
R ₁₁ and R ₁₅ are CH; The L ₁ is a leaving group that is OTf;
The L ₂ is a Cl leaving group.

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하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법으로서,
상기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 7의 화합물 또는 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 생성시키는 단계;
상기 화학식 9의 화합물과 [¹⁸F]fluoride를 반응시켜 하기 화학식 10의 화합물을 생성시키는 단계; 및
상기 화학식 10의 화합물과 세릭암모늄나이트레이트(Ceric ammonium nitrate: CAN)을 반응시키는 단계를 더 포함하는 방사성 리간드의 합성 방법:
[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 7]

[화학식 8]

[화학식 9]

[화학식 10]

상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH, R₃ 는 N이고;
상기 R₅ 및 R₆은 CH, R₇은 N이고;
상기 R₈ 및 R₉는 H, R₁₀은 OCH₃이고;
상기 R₁₉는 N, R₁₆, R₁₇ 및 R₂₀은 CH이고;
상기 R₁₈은 CNO₂이고;
상기 R₂₄은 N이고, R₂₁, R₂₂ 및 R₂₅은 CH이고;
상기 R₂₃은 CNO₂이고;
상기 L₁은 OTf인 이탈기이고;
상기 L₂는 Cl인 이탈기이다.
A method of synthesizing a radioligand comprising the step of reacting a compound of formula 1 below with a compound of formula 2 below to produce a compound of formula 3 below,
reacting the compound of Formula 3 with a compound of Formula 7 or a compound of Formula 8 to produce a compound of Formula 9;
Reacting the compound of Formula 9 with [ ¹⁸ F]fluoride to produce a compound of Formula 10 below; and
Method for synthesizing a radioactive ligand further comprising reacting the compound of Formula 10 with ceric ammonium nitrate (CAN):
[Formula 1]

[Formula 2]

[Formula 3]

[Formula 7]

[Formula 8]

[Formula 9]

[Formula 10]

R ₁ , R ₂ and R ₄ are CH, R ₃ is N;
R ₅ and R ₆ are CH, R ₇ is N;
R ₈ and R ₉ are H, R ₁₀ is OCH ₃ ;
R ₁₉ is N, R ₁₆ , R ₁₇ and R ₂₀ are CH;
R ₁₈ is CNO ₂ ;
R ₂₄ is N, R ₂₁ , R ₂₂ and R ₂₅ are CH;
R ₂₃ is CNO ₂ ;
Wherein L ₁ is a leaving group that is OTf;
The L ₂ is a Cl leaving group.

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하기 화학식 3의 화합물:
[화학식 3]

상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH, R₃ 는 N이고;
상기 R₅ 및 R₆은 CH, R₇은 N이고;
상기 R₈ 및 R₉는 H, R₁₀은 OCH₃이고;
상기 L₁은 OTf인 이탈기이다.
Compound of formula 3:
[Formula 3]

R ₁ , R ₂ and R ₄ are CH, R ₃ is N;
R ₅ and R ₆ are CH, R ₇ is N;
R ₈ and R ₉ are H, R ₁₀ is OCH ₃ ;
The L ₁ is a leaving group that is OTf.

청구항 8의 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 6의 화합물:
[화학식 6]

상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH, R₃ 는 N이고;
상기 R₅ 및 R₆은 CH, R₇은 N이고;
상기 R₈ 및 R₉는 H, R₁₀은 OCH₃ 이고;
상기 R₁₄는 N, R₁₂ CH이고;
상기 R₁₃은 CF이고;
상기 R₁₁ 및 R₁₅는 CH이다.
A compound of the following formula (6) produced through a coupling reaction from the compound of claim 8:
[Formula 6]

R ₁ , R ₂ and R ₄ are CH, R ₃ is N;
R ₅ and R ₆ are CH, R ₇ is N;
R ₈ and R ₉ are H, R ₁₀ is OCH ₃ ;
R ₁₄ is N, R ₁₂ CH;
R ₁₃ is CF;
R ₁₁ and R ₁₅ are CH.

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청구항 8의 화합물로부터 커플링(coupling) 반응을 통해 생성되는 하기 화학식 12의 화합물:
[화학식 12]

상기 R₁, R₂ 및 R₄는 CH, R₃ 는 N이고;
상기 R₅ 및 R₆은 CH, R₇은 N이고;
상기 R₈ 및 R₉는 H, R₁₀은 OCH₃이고;
상기 R₂₉은 N이고, R₂₆, R₂₇ 및 R₃₀은 CH이고;
상기 R₂₈은 C-¹⁸F 또는 CNO₂이다.
A compound of formula 12 produced through a coupling reaction from the compound of claim 8:
[Formula 12]

R ₁ , R ₂ and R ₄ are CH, R ₃ is N;
R ₅ and R ₆ are CH, R ₇ is N;
R ₈ and R ₉ are H, R ₁₀ is OCH ₃ ;
R ₂₉ is N, R ₂₆ , R ₂₇ and R ₃₀ are CH;
The R ₂₈ is C- ¹⁸ F or CNO ₂ .

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청구항 9 또는 11에 있어서, 상기 커플링 반응(coupling reaction)은 스즈키-미야우라 커플링 반응(Suzuki-Miyaura coupling reaction) 또는 스틸 커플링 반응(Stille coupling reaction)인, 화합물.
The compound according to claim 9 or 11, wherein the coupling reaction is a Suzuki-Miyaura coupling reaction or a Stille coupling reaction.

청구항 8 또는 9에 있어서, 상기 화합물은 비방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
The compound of claim 8 or 9, wherein the compound is a non-radioactive ligand precursor.

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청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
12. The compound of claim 8 or 11, wherein the compound is a radioligand precursor.

청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 타우(tau) 단백질 검출용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
The compound according to claim 8 or 11, wherein the compound is a Positron Emission Tomography (PET) radioligand precursor for detecting tau protein.

청구항 8 또는 11에 있어서, 상기 화합물은 알츠하이머병 진단용 양전자방출단층촬영(Positron Emission Tomography: PET) 방사성 리간드 전구물질인, 화합물.
The compound according to claim 8 or 11, wherein the compound is a Positron Emission Tomography (PET) radioligand precursor for diagnosing Alzheimer's disease.

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