KR102567903B1 - 기분 장애 치료에 사용되기 위한 특이적 트립타민 - Google Patents

Abstract

본원에 개시된 화합물로 기분 장애를 치료하는 방법. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 의약 조성물이 제공된다.

Description

기분 장애 치료에 사용되기 위한 특이적 트립타민

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2020년 2월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 62/978,075의 이익 및 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 본원에 참고로 원용된다.

배경

[001] 우울증은 일반적인 심리적 문제이며 기분이 저조하고 활동에 대한 혐오감이 있는 정신 상태를 말한다. 우울증과 관련된 다양한 증상에는 지속적인 불안 또는 슬픈 감정, 무력감, 절망감, 비관 및/또는 무가치감, 낮은 에너지, 안절부절, 짜증, 피로, 즐거운 활동이나 취미에 대한 관심 상실, 과도한 수면, 과식, 식욕 부진, 불면증, 자살에 대한 생각, 자살 시도가 포함된다. 위에서 언급한 증상의 존재 여부, 중증도, 빈도 및 지속 기간은 사례별로 다르다.

[002] 주요 우울 장애(MDD: major depressive disorder) 환자의 약 3분의 1은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI: selective 세로토닌 reuptake inhibitors)를 비롯한 여러 알려진 부류의 항우울제로 여러 차례 치료를 받은 후에도 증상 완화에 실패한다(Rush et al. 2006). 이러한 치료-저항성 우울증(TRD: treatment-resistant depression)의 높은 유병률은 새로운 메커니즘 및/또는 환자 집단을 대상으로 하는 우울증에 대한 새롭고 더 효과적인 약물 요법이 필요하다는 것을 분명히 나타낸다.

[003] 트립타민은 인돌 고리를 함유하며 그 이름이 유래된 아미노산 트립토판과 구조적으로 유사한 모노아민 알칼로이드이다.

[004] 고리가 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 유사한 구조를 갖는 자연 발생 화합물 및 화학적 유도체를 포함하는 상당한 수의 트립타민 화합물이 존재한다. 많은 트립타민은 5HT_2A 수용체 작용제 및/또는 다른 세로토닌 수용체의 조절제이며 향정신성으로 알려져 있으며 많은 경우 장기간 환각을 유발한다. 가장 잘 알려진 트립타민은 환각성 화합물로, 엔테오젠 진균(entheogenic fungi 실로시빈 및 실로신), N,N-디메틸트립타민 (DMT), 리세르그산 디에틸아미드 (LSD), 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민 (5-MeO-DMT), 부포테닌 및 이보게인으로부터 유래한 화합물이 이에 포함된다. 이러한 화합물은 생각, 지각 및 행동에 상당한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 그러나 이러한 화합물은 높은 남용 가능성, 허용되지 않는 의학적 사용 및 확립된 안전성 부족으로 인해 현재 규제 물질법에 따라 스케줄 I 약물로 분류된다. 더욱이, 트립타민은 모노아민 산화효소를 포함하여 일부 경우에 여러 경로에 의해 대사되어 일부 화합물의 경구 생체이용률을 제한하고 작용 기간이 매우 짧다. 반대로, 다른 트립타민은 작용 지속 시간이 매우 길기 때문에 여러 시간의 감독 세션이 환자에게 비용이 많이 들고 의료 제공자에게 불편하여 지침형 치료 환경에서 사용하기가 어렵다.

[005] 따라서, 기분 장애의 치료에 확실하게 사용될 수 있는 안전하고 효과적인 트립타민 화합물에 대한 요구가 남아 있다.

개요

본 개시내용은 화합물 2:

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.

[007] 추가로, 본 개시내용은 화합물 2의 의약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다.

[008] 추가로, 본 개시내용은 유효량의 화합물 2 또는 화합물 4 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 기분 장애를 치료하는 방법을 포함한다:

[009] 예를 들어, 유효량의 화합물 2 또는 화합물 4, 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 의약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에서 제공된다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 우울 장애, 양극성 장애 및 관련 장애, 물질 관련 장애, 및/또는 불안 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다.

[010] 구체예에서, 방법 및 조성물은 강박 장애 및 관련 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 외상(트라우마) 및 스트레스 요인 관련 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 섭식 장애(feeading disorder) 및 섭식 장애(eating disorder)를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 신경인지 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 신경발달 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구체예에서, 방법 및 조성물은 인격 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구현에서, 방법 및 조성물은 성기능 장애를 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다. 구현에서, 방법 및 조성물은 성별위화감을 포함하는 기분 장애를 치료할 수 있다.

[011] 도 1은 FST에서의 부동 시간(immobility time)을 도시한다. 일원 분산 분석(one-way ANOVA)은 FST에서 총 부동 시간에 대한 치료(F(9,99) = 12.42, P < 0.0001)의 유의미한 주요 효과를 나타냈다. Dunnett의 다중 비교 테스트는 어떤 그룹이 비히클과 유의하게 다른지 테스트하는 데 사용되었다. 0.1 mg/kg의 화합물 2를 제외한 모든 처리는 비히클과 유의하게 상이하였다. * P < .05, ** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 대 비히클.
[012] 도 2는 FST에서의 수영 시간을 도시한다. 일원 분산 분석은 FST에서 수영하는 데 소요된 총 시간에 대한 처리(F(9,99) = 2.653, P = 0.0090)의 유의미한 주요 효과를 나타냈다. Dunnett의 다중 비교 테스트는 어떤 그룹이 비히클과 유의하게 다른지 테스트하는 데 사용되었다. * P < .05, ** P < .01, *** P < .001, **** P < .0001 대 비히클.

상세한 설명

[013] 본 개시내용은 화학식 I에 따른 화합물:

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하되,

여기서

R₁은 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 지방족;

R₂는 선택적으로 치환된 C₁-C₄ 지방족;

R₂₆은 수소, 할로겐, -CN, -OH, C₁-C₃ 알콕시, C₁-C₃ 할로알킬, OAc, -OPO(OH)₂ 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[014] 일부 구체예에서, R₁은 Me, Et, nPr, iPr, 시클로프로필, 알릴, 이소부틸, 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서 R₂는 Me, Et, nPr, iPr, 시클로프로필, 알릴, 이소부틸, 시클로프로필메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.

[015] 일부 구체예에서, R₂₆은 수소, F, Cl, Br, I, CF₃, Me, CN, OMe, OH, OAc, 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R₂₆은 F, Cl, Br, I, CF₃, Me, CN, OMe, OH, OAc, 및 NH₂로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R₂₆은 할로겐이다. 일부 구체예에서, R₂₆은 플루오로이다. 일부 구체예에서 R₂₆은 클로로이다. 일부 구체예에서, R₂₆은 브로모이다. 일부 구체예에서, R₂₆은 요오도이다.

[016] 구체예에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.

[017] 구체예에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.

[018] 구체예에서, 본 개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:

또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.

[019] 본원에 개시된 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 기재되어 있다. 또한, 본 명세서에 개시된 화합물을 포함하는 의약 조성물이 제공된다.

[001] 구체예에서, 방법 및 조성물은 우울 장애, 예를 들어 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애, 산후 우울증, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정동 장애, 정신병적 우울증, 파괴적 기분 조절 장애 장애, 물질/약물에 의한 우울 장애, 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애를 비롯한 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

[020] 일부 구체예에서, 우울증 상태는 주요 우울 장애 및 기분부전 장애를 포함한다. 일부 구체예에서, 우울증 상태는 비제한적인 예로서 정신병적 우울증, 산후 우울증, 계절성 정동 장애(SAD), 기분 장애, 암 또는 만성 통증과 같은 만성 의학적 상태, 화학요법, 만성 스트레스, 외상 후 스트레스 장애, 양극성 장애(또는 조울증)로 인한 우울증을 비롯한 독특한 환경에서 발달한다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 이러한 측면에 따라 치료될 것으로 예상되는 우울증 상태는 주요 우울 장애, 기분 저하 장애, 정신병적 우울증, 산후 우울증, 월경전 증후군, 월경전 불쾌 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 불안, 기분 장애, 암 또는 만성 통증과 같은 만성 의학적 상태로 인한 우울증, 화학 요법, 만성 스트레스, 외상 후 스트레스 장애 및 양극성 장애(또는 조울증 장애)을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.

[021] 또한 난치성 우울증을 치료하는 방법, 예를 들어, 하나 또는 둘 이상의 다른 항우울제 화합물 또는 치료제의 적절한 과정에 반응하지 않거나 및/또는 반응하지 않는 우울 장애로 고통받는 환자를 치료하는 방법 본원에 제공된다. 예를 들어, a) 선택적으로 치료 내성 환자를 식별하는 단계 및 b) 개시된 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 내성 환자에서 우울증을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 본원에 사용된 "우울 장애"는 난치성 우울증을 포함한다. 일부 구체예에서, 난치성 우울증은 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 항불안제를 포함하는 표준 약리학적 치료 뿐만 아니라 정신 요법, 전기 경련 요법, 미주 신경 자극 및/또는 경두개 자기 자극과 같은 비약리학적 치료에 내성인 우울증을 앓고 있는 환자에서 발생한다. 일부 구체예에서, 치료 내성 환자는 하나 이상의 표준 약리학적 치료 또는 비약물 치료를 받았음에도 불구하고 우울증의 하나 이상의 증상(예컨대 지속적인 불안 또는 슬픈 감정, 무력감, 절망감, 비관주의)의 완화를 경험하지 못하는 것으로 식별될 수 있다. 특정 구체예에서, 치료 내성 환자는 2가지 상이한 항우울제로 치료를 받았음에도 불구하고 우울증의 하나 이상의 증상의 완화를 경험하지 못한 환자이다. 다른 구체예에서, 치료 내성 환자는 4가지 상이한 항우울제로 치료를 받았음에도 불구하고 우울증의 하나 이상의 증상의 완화를 경험하지 못한 환자이다. 일부 구체예에서, 치료 내성 환자는 또한 하나 이상의 표준 약리학적 또는 비-약리학적 치료의 부작용을 내켜하지 않거나 용인할 수 없는 환자로서 동정될 수 있다.

[022] 일부 구체예에서, 우울증과 관련된 증상은 지속적인 불안 또는 슬픈 감정, 무력감, 절망감, 비관주의 및/또는 무가치감, 낮은 에너지, 안절부절, 과민성, 피로, 즐거운 활동이나 취미에 대한 관심 상실, 과도한 수면, 과식, 식욕 부진, 불면증, 자살 생각 또는 자살 시도를 포함하지만 이에 국한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 불안과 관련된 다양한 증상은 무엇보다도 공포, 공황, 심장 두근거림, 숨가쁨, 피로, 메스꺼움 및 두통을 포함한다. 또한 어떤 형태로든 우울증으로 고통받는 환자는 종종 불안을 경험한다. 현재 상태의 방법을 사용하여 불안 또는 이의 임의의 증상을 치료할 수 있을 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 우울증 증상의 존재, 중증도, 빈도 및 지속 기간은 사례별로 다양하다.

[023] 구체예에서, 방법 및 조성물은 양극성 및 관련 장애, 예를 들어, 양극성 I 장애, 양극성 II 장애, 순환성 장애, 물질/약물-유도된 양극성 및 관련 장애, 및 다른 의학적 상태로 인한 관련 장애로 인한 양극성 및 관련 장애를 포함하는 기분 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

[024] 구체예에서, 방법 및 조성물은 물질 관련 장애, 예를 들어 물질 사용 갈망 예방, 물질 사용 갈망 감소 및/또는 물질 사용 중단 또는 금단 촉진을 포함하는 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 물질 사용 장애는 알코올, 카페인, 대마초, 흡입제, 아편유사제, 진정제, 수면제, 항불안제, 각성제, 니코틴 및 담배와 같은 정신활성 화합물의 남용을 포함한다. 본원에 사용된 "물질" 또는 "물질들"은 알코올, 카페인, 대마초, 환각제, 흡입제, 아편유사제, 진정제, 수면제, 항불안제, 각성제, 니코틴 및 담배와 같이 중독될 수 있는 정신활성 화합물이다. 예를 들어, 방법 및 조성물은 금연 또는 아편유사제 사용의 중단을 촉진하기 위해 사용될 수 있다.

[025] 구체예에서, 방법 및 조성물은 불안 장애, 예를 들어 분리 불안 장애, 선택적 함구증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작, 광장 공포증, 범불안 장애, 물질/약물 유발 불안 장애, 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애를 비롯한 기분 장애를 치료하는데 이용될 수 있다.

[026] 구체예에서, 방법 및 조성물은 강박 장애 및 관련 장애, 예를 들어, 강박 장애, 신체 이형 장애, 저장 장애, 트리코틸로매니아(체모 뽑기 장애), 찰과상(피부 따기) 장애, 물질/약물 유발 강박 장애 및 관련 장애, 강박 장애 및 다른 의학적 상태로 인한 강박 장애 및 관련 장애를 치료하는데 이용될 수 있다.

[027] 구체예에서, 방법 및 조성물은 외상-및 스트레스 요인-관련 장애, 예를 들어 반응성 애착 장애, 억제된 사회 참여 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 및 조정 장애를 포함하는 기분 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

[028] 구체예에서, 방법 및 조성물은 섭식 및 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진, 신경성 폭식증, 폭식 장애, 요통, 반추 장애, 및 회피/제한적 음식 섭취 장애를 포함하는 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

[029] 구체예에서, 방법 및 조성물은 신경인지 장애, 예를 들어 섬망, 주요 신경인지 장애, 경도 신경인지 장애, 알츠하이머병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 주요 또는 경도 전두측두엽 신경인지 장애, 루이소체의 주요 또는 경도 신경인지 장애, 주요 또는 경도 혈관 신경인지 장애, 외상성 뇌 손상으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 물질/약물 유발 주요 또는 경도 신경인지 장애, HIV 감염으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 프리온병으로 인한 주요 또는 경증 신경인지 장애, 파킨슨병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 헌팅턴병으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 다른 의학적 상태로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애, 및 다중 병인으로 인한 주요 또는 경도 신경인지 장애를 포함하는 기분 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.

[030] 구체예에서, 방법 및 조성물은 신경발달 장애, 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 고정관념적 운동 장애, 틱 장애, 투렛 장애, 지속성(만성) 운동 또는 음성 틱 장애, 및 잠정 틱 장애를 비롯한 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 다양한 다른 신경학적 상태가 본 개시내용의 방법에 따라 치료될 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 신경학적 상태는 학습 장애, 자폐 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 투렛 증후군, 공포증, 외상후 스트레스 장애, 치매, AIDS 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 경련, 간대성 근경련, 근육 경련, 양극성 장애, 물질 남용 장애, 요실금 및 정신 분열증을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

[031] 구체예에서, 방법 및 조성물은 인격 장애, 예를 들어 경계성 인격 장애를 비롯한 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

[032] 구체예에서, 방법 및 조성물은 성기능 장애, 예를 들어 지연된 사정, 발기 장애, 여성 오르가즘 장애, 여성의 성적 관심/각성 장애, 생식기-골반 통증/관통 장애, 남성 성욕 저하 장애, 조루(조기), 물질/약물 유발 성기능 장애와 같은 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

[033] 구체예에서, 방법 및 조성물은 성별위화감을 포함하는 기분 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.

[034] 구체예에서, 기분 장애를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 에틸프로필트립타민(EPT; 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

[035] 다른 구체예에서, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 메틸에틸트립타민(MET; 화합물 2) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다.

[036] 다른 구체예에서 하기 구조로부터 선택된 본원에 개시된 화합물의 유효량 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을, 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다:

[037] 다른 구체예에서, 기분 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조로부터 선택된 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다:

[038] 다른 구체예에서, 기분 장애를 필요로 하는 대상체에게 하기 구조로부터 선택된 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 투여함으로써 기분 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물이 제공된다:

[039] 다른 구체예에서, 본 개시내용의 화합물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 편두통 또는 군발성 두통을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.

[040] 다른 구체예에서, 염증 치료를 필요로 하는 환자에게 본 개시내용의 화합물을 투여함으로써 염증을 치료하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다.

[041] 구체예에서, 방법은 본원에 개시된 화합물 약 0.01 mg 내지 약 400 mg을 포함하는 의약 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 기분 장애, 예를 들어 우울 장애를 치료하는 것을 포함한다. 구체예에서, 용량은 예를 들어, 약 0.01 내지 400 mg, 0.01 내지 300 mg, 0.01 내지 250 mg, 0.01 내지 200 mg, 0.01 내지 150 mg, 0.01 내지 100 mg, 0.01 내지 75 mg, 0.01 내지 50 mg, 0.01 내지 25 mg, 0.01 내지 20 mg, 0.01 내지 15 mg, 0.01 내지 10 mg, 0.01 내지 5 mg, 0.01 내지 1 mg, 0.01 내지 0.5 mg, 0.01 내지 0.1 mg, 0.1 내지 300 mg, 0.1 내지 250 mg, 0.1 내지 200 mg, 0.1 내지 150 mg, 0.1 내지 100 mg, 0.1 내지 75 mg, 0.1 내지 50 mg, 0.1 내지 25 mg, 0.1 내지 20 mg, 0.1 내지 15 mg, 0.1 내지 10 mg, 0.1 내지 5 mg, 0.1 내지 1 mg, 10 내지 300 mg, 10 내지 250 mg, 10 내지 200 mg, 10 내지 150 mg, 10 내지 100 mg, 10 내지 50 mg, 10 내지 25 mg, 10 내지 15 mg, , 20 내지 300 mg, 20 내지 250 mg, 20 내지 200 mg, 20 내지 150 mg, 20 내지 100 mg, 20 내지 50 mg, 50 내지 300 mg, 50 내지 250 mg, 50 내지 200 mg, 50 내지 150 mg, 50 내지 100 mg, 100 내지 300 mg, 100 내지 250 mg, 100 내지 200 mg의 범위일 수 있고, 예컨대, 약 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2.0 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 3.5 mg, 4.0 mg, 4.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30, mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 및 400 mg을 예로들 수 있다.

[042] 특정 구체예에서, 투여량은 본원에 개시된 화합물을 예를 들어, 1 mg 내지 200 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 40 mg, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.15 mg 내지 12.5 mg, 또는 0.2 mg 내지 10 mg의 범위의 양으로 함유할 수 있고, 용량의 특별한 예로 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 9.5 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 및 200 mg을 들 수 있다.

[043] 일반적으로, 본원에 개시된 화합물의 투여량은, 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 격일마다, 3일마다, 매주 1회, 매월 2회, 매월 1회, 또는 1년에 3-4회 투여된다. 구체예에서, 투여량은 약, 예컨대, 1-400 mg/일, 또는 1-300 mg/일, 또는 1-250 mg/일, 또는 1-200 mg/일, 예컨대 300 mg/일, 250 mg/일, 200 mg/일, 150 mg/일, 100 mg/일, 75 mg/일, 50 mg/일, 40 mg/일, 30 mg/일, 25 mg/일, 20 mg/일, 15 mg/일, 10 mg/일, 5 mg/일, 또는 1 mg/일이다.

[044] 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 비경구 투여 또는 흡입, 예를 들어 스프레이 또는 미스트를 위한 의약 조성물은 약 0.005 mg/ml 내지 약 500 mg/mL의 농도를 포함한다. 구체예에서, 조성물은 본원에 개시된 화합물을 예컨대, 약 0.05 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 100 mg/mL, 약 0.005 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 0.1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 25 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 또는 약 0.05 mg/mL 내지 약 1 mg/mL의 농도로 포함한다.

[045] 구체예에서, 조성물은 본원에 개시된 화합물을 예컨대, 약 0.05 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 0.25 mg/mL 내지 약 5 mg/mL, 약 0.5 mg/mL 내지 약 7 mg/mL, 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 10 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 15 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 25 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 50 mg/mL, 또는 약 10 mg/mL 내지 100 mg/mL의 농도로 포함한다. 구체예에서, 의약 조성물은 약, 예컨대, 10 mL, 20 mL, 25 mL, 50 mL, 100 mL, 200 mL, 250 mL, 또는 500 mL의 총 부피로 제형화된다.

[046] 전형적으로, 투여량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회, 격일로, 3일마다, 매주 1회, 매월 2회, 매월 1회, 또는 매년 3-4회 대상체에게 투여될 수 있다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 아침에 1회, 또는 저녁에 1회 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 대상체에게 아침에 한 번, 및 저녁에 한 번 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어 50 mg/투여(예를 들어, 150 mg/일)의 용량으로 1일 3회(예를 들어, 아침, 점심 및 저녁 식사시) 대상체에게 투여된다.

[047] 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 12.5 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 25 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 35 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 50 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 75 mg/일로 대상체에게 투여한다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 100 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 150 mg/일로 대상체에게 투여된다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 200 mg/일로 대상체에게 투여한다. 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 1회 이상의 용량으로 250 mg/일로 대상체에게 투여된다.

[048] 구체예에서, 본원에 개시된 화합물의 투여량은 0.0005-5 mg/kg, 0.001-1 mg/kg, 0.01-1 mg/kg 또는 0.1-5 mg/kg로 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다. 예컨대, 구체예에서, 투여량은 하루에 1회, 2회, 3회 또는 4회 0.0005 mg/kg, 0.001 mg/kg, 0.005 mg/kg, 0.01 mg/kg, 0.025 mg/kg, 0.05 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.15 mg/kg, 0.2 mg/kg, 0.25 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.4 mg/kg, 0.5 mg/kg, 0.75 mg/kg, 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 5 mg/kg이다. 구체예에서, 대상체에게 0.01 mg 내지 500 mg의 본원에 개시된 화합물의 총 1일 용량을 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여한다. 구체예에서, 24시간 기간 동안 대상체에게 투여되는 총량은 예를 들어, 0.01 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.125 mg, 0.15 mg, 0.175 mg, 0.2 mg, 0.25 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 75 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 500 mg이다. 구체예에서, 대상체는 저용량으로 시작될 수 있고 투여량이 증량된다.. 구체예에서, 대상체는 고용량으로 시작될 수 있고 투여량이 감소된다.

[049] 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 예를 들어, 흡입을 통해 또는 경구로 지정된 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료 동안 환자는 예를 들어, 매 1년, 6개월, 90일, 60일, 30일, 14일, 7일, 3일, 24시간, 12시간, 8시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2.5시간, 2.25시간, 2시간, 1.75시간, 1.5시간, 1.25시간, 1시간, 0.75시간, 0.5시간, 또는 0.25시간의 간격으로 본원에 개시된 화합물을 투여받을 수 있다.

[050] 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 의료 제공자의 감독 하에 환자에게 투여된다.

[051] 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 정신활성 치료의 전달을 전문으로 하는 클리닉에서 의료인의 감독하에 환자에게 투여된다.

[052] 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 환자에게 환각적 경험을 유도하도록 의도된 고용량, 예를 들어, 예컨대, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 125 mg, 또는 150 mg의 양으로 의료 제공자의 감독하에 환자에게 투여된다.

[053] 일부 구체예에서, 의료 제공자의 감독 하에 환자에 대한 고용량 투여는 환자의 치료 효과를 유지하기 위해 주기적으로, 예를 들어, 3일마다, 매주 2회, 매주 1회, 매월 2회, 매월 1회, 1년에 3회, 1년에 2회 또는 1년에 1회 실시된다.

[054] 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 환자의 집에서 또는 그렇지 않으면 의료 제공자의 감독 없이 환자 자신에 의해 투여된다.

[055] 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염은 환자 자신이 집에서 또는 그렇지 않으면 건강 관리 제공자의 감독 없이, 지각에 영향을 받지 않거나, 또는 임계 정신활성 효과를 유도하기 위해, 예를 들어 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg, 2 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7.5 mg, 또는 10 mg의 저용량으로 제공된다.

[056] 일부 구체예에서, 환자 자신에 의한 저용량 투여는 환자에 있어서 치료 효과를 유지하기 위해 주기적으로, 예를 들어, 매일, 격일로, 3일마다, 매주 2회, 매주 1회, 한 달에 두 번, 또는 한 달에 한 번 수행된다.

[057] 본원에 개시된 화합물에 적합한 투여 형태의 예로는 경구 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 분말, 과립 및 경구 용액, 시럽 또는 현탁액, 트로키, 뿐만 아니라 설하, 협측, 기관내, 안내 또는 비강내 형태, 흡입에 적합한 형태, 국소 형태, 경피 형태 또는 비경구 형태, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 척수강내, 뇌실내, 근육내 또는 피하 투여에 적합한 형태를 들 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 구체예에서, 이러한 비경구 투여를 위해, 이것은 다른 물질, 예를 들어 용액을 혈액과 등장성으로 만들기에 충분한 염 또는 포도당을 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태일 수 있다. 수용액은 필요한 경우 적절하게 완충되어야 한다(바람직하게는 pH 3 내지 9). 멸균 조건하에서 적합한 비경구 제형의 제조는 당업자에게 잘 알려진 표준 약제학적 기술에 의해 용이하게 달성된다.

[058] 본원의 의약 조성물은 즉시 방출, 지연 방출, 연장 방출 또는 변형 방출 프로파일과 함께 제공될 수 있다. 구체예에서, 상이한 약물 방출 프로파일을 갖는 의약 조성물을 조합하여 2상 또는 3상 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 예를 들어, 의약 조성물은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 구체예에서, 의약 조성물은 연장된 방출 및 지연된 방출 프로파일과 함께 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 박동성(pulsatile) 제형, 다층 정제 또는 정제, 비드, 과립 등을 함유하는 캡슐로 제공될 수 있다. 조성물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 물질로 구성된 약제학적으로 허용되는 "담체"를 사용하여 제조될 수 있다. "담체"는 활성 성분 또는 성분들 이외의 약제학적 제형에 존재하는 모든 성분을 포함한다. "담체"라는 용어는 희석제, 결합제, 윤활제, 활택제, 붕해제, 충전제 및 코팅 조성물을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

[059] 의약 조성물은 경구, 직장, 비강, 국소(경피, 협측 및 설하 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내 포함) 투여 또는 임플란트를 통한 투여에 적합한 것을 포함한다. 조성물은 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.

[060] 이러한 방법은 본 개시내용에 사용된 회합 화합물 또는 그의 조합을 임의의 보조제와 결합시키는 단계를 포함한다. 보조 성분(들)이라고도 하는 보조제(들)에는 담체, 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 항산화제 및 습윤제와 같은 당업계에 통상적인 것들이 포함된다. 이러한 보조제는 의도된 형태 및 투여 경로와 관련하여 그리고 통상적인 제약 관행과 일치하도록 적절하게 선택된다.

[061] 경구 투여에 적합한 의약 조성물은 알약, 정제, 당의정 또는 캡슐과 같은 개별 투여 단위로, 또는 분말 또는 과립, 또는 용액 또는 현탁액으로 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스 또는 페이스트로 제공될 수 있다. 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 또는 관장제로 추가로 가공될 수 있다.

[062] 정제는 활성 성분 화합물 및 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동 유도제 및 용융제를 함유할 수 있다. 젤라틴 캡슐은 활성 성분 화합물 및 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 분말 담체를 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 만들 수 있다. 압축 정제는 불쾌한 맛을 가리고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 설탕 코팅되거나 필름 코팅되거나 또는 위장관에서 선택적 분해를 위해 장용 코팅될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 투여 단위 형태로 경구 투여하기 위해, 활성 약물 성분은 경구, 무독성, 제약상 허용되는, 불활성 담체, 예컨대 락토스, 젤라틴, 한천, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이러한 제형에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 제한 없이 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔 검 등을 포함한다.

[063] 액체 투여 형태의 경구 투여를 위해, 경구 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 임의의 경구, 무독성, 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 조합된다. 적합한 액체 투여 형태의 예에는 에스테르, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르, 현탁액, 용액 및/또는 비발포성 과립으로부터 재조성된 현탁액 및 발포성 과립으로부터 재조성된 발포성 제제가 포함되나 이에 한정되지 않는다. 이러한 액체 투여 형태는 예를 들어 적합한 용매, 보존제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 증점제 및 용융제를 함유할 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 환자 수용도를 증가시키기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.

[064] 비경구 투여의 경우, 적합한 조성물은 수성 및 비수성 멸균 용액을 포함한다. 일반적으로, 물, 적절한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액 및 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이 비경구 용액에 적합한 담체이다. 비경구 투여용 용액은 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우 완충 물질을 함유하는 것이 바람직하다. 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제는 단독으로 또는 조합하여 적합한 안정화제이다. 또한 구연산과 그 염 및 EDTA 나트륨도 사용된다. 또한, 비경구 용액에는 염화벤잘코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 클로로부탄올과 같은 보존제가 포함될 수 있다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 바이알 및 앰플에 제공될 수 있고, 사용 전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조(동결건조) 상태로 보관될 수 있다. 예컨대 겔, 패치 또는 스프레이를 이용하는 경피 투여가 고려될 수 있다. 폐 투여에 적합한, 예를 들어, 비강 흡입에 의한 조성물 또는 제제는, 계량된 용량의 가압 에어로졸, 분무기 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미세 분진 또는 미스트를 포함할 수 있다. 비경구 및 정맥내 형태는 또한 미네랄 및 기타 물질을 포함하여 선택한 주사 또는 전달 시스템의 유형과 호환되도록 할 수도 있다.

[065] 본 개시내용의 방법에 사용되는 화합물은 또한 소형 단층(unilamellar) 소포, 대형 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 화합물은 조직-표적 에멀젼의 성분으로 투여될 수 있다.

[066] 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서 또는 전구약물로서 가용성 폴리머에 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 코폴리머, 폴리히드록실프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파타-미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 포함된다. 또한, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 폴리머 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 코폴리머, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 하이드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 코폴리머에 결합될 수 있다.

[067] 본원의 의약 조성물은 즉시 방출, 지연 방출, 연장 방출 또는 변형 방출 프로파일과 함께 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 상이한 약물 방출 프로파일을 갖는 의약 조성물을 조합하여 2상 또는 3상 방출 프로파일을 생성할 수 있다. 예를 들어, 의약 조성물은 즉시 방출 및 연장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 일부 구체예에서, 의약 조성물은 연장 방출 및 지연 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 박동성 제형, 다층 정제 또는 정제, 비드, 과립 등을 함유하는 캡슐로서 제공될 수 있다.

[068] 본 명세서의 의약 조성물은 당업계에 공지된 기술, 예를 들어 물에 부수거나 용해하기 어려운 정제로 제조함으로써 남용 억제 특징을 제공할 수 있다.

[069] 본 개시내용은 전술한 바와 같은 용도로 사용하기 위한 조성물의 사용을 위한 지시서를 비롯하여, 포장재와 조합된, 상기 기재된 바와 같은 의약 조성물을 추가로 포함한다.

[070] 조성물의 정확한 투여량 및 투여 요법은 달성될 치료 또는 영양 효과의 유형 및 크기에 반드시 의존할 것이고 특정 화합물, 제형, 투여 경로 또는 조성물이 투여될 개별 피험자의 연령 및 상태와 같은 인자들에 따라 달라질 것이다.

[071] 본 개시내용의 방법에 사용된 화합물은 본원에 상세히 기재된 것을 비롯한 다양한 형태로 투여될 수 있다. 화합물을 사용한 치료는 조합 요법 또는 부가 요법의 구성요소일 수 있으며, 즉 약물을 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 본 발명의 화합물 중 하나 이상과 함께 질병에 대해 치료되거나 다른 약물이 제공된다. 이 조합 요법은 환자에게 먼저 한 가지 약물을 투여한 다음 다른 하나가 투여되거나 또는 두 가지 약물을 동시에 투여하는 순차 요법일 수 있다. 이들은 사용되는 투여 형태에 따라 동일한 경로 또는 둘 이상의 상이한 투여 경로에 의해 독립적으로 투여될 수 있다.

[072] 일부 구체예에서, 본원에 개시된 화합물은 치료용 약제를 제조하기 위한 삼환계 항우울제, MAOI, SSRI, 및 이중 및 삼중 흡수 억제제 및/또는 우울증, 불안 및/또는 기타 관련 질병을 치료하기 위한, 예를 들어 우울증 또는 불안을 완화하고 우울증 또는 불안의 재발을 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 불안 완화제와 같은 하나 이상의 다른 항우울제와 조합하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는 치료제의 비제한적인 예로는 아나프라닐, 아다핀, 아벤틸, 엘라빌, 노르프라민, 파멜로르, 페르토프란, 시네쿠안, 수르몬틸, 토프라닐, 비박틸, 파르네이트, 나르딜, 마플란, 셀락사, 렉사프로, 루복스, 팍실, 프로작, 졸로프트, 웰부트린, 에펙소르, 레메론, 심발타, 데시렐(트라조돈) 및 루디오밀을 들 수 있다.

정의

[073] 본 개시내용의 맥락에서 용어 "5-HT2a수용체 작용제"는 5-HT2a수용체를 활성화시키는 임의의 화합물 또는 물질을 의미하도록 의도된다. 작용제는 부분적 또는 완전 작용제일 수 있다.

[074] 본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형의, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니며 분자의 나머지 부분에 대해 하나의 결합점을 갖는, 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소(본원에서 "카보시클" "지환족" 또는 "시클로알킬"로도 지칭됨)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-5개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-3개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-2개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구체예에서, "지환족"(또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지 부분에 대해 하나의 결합점을 갖는 모노시클릭 C₃-C₆ 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기의 예로는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐과 같은 이들의 혼성체를 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

[075] 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.

[076] 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 선형 또는 분지형 알킬기를 가리킨다.

[077] 용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.

[078] 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한"은 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는", 예를 들어 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때 일반적으로 알레르기 또는 유사한 부작용을 일으키지 않는 분자 개체 및 조성물을 지칭한다. 구체예에서, 이 용어는 FDA 또는 이와 유사한 목록의 시판 전 검토 및 승인, 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 동물, 특히 인간에 대한 사용에 대해 일반적으로 인정되는 다른 약전에 의해 시판전 검토 및 승인을 받아야 하는, 연방 식품, 의약품 및 화장품법의 섹션 204(s) 및 409에 따라 GRAS 목록으로서 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 분자 개체 및 조성물을 나타낸다.

[079] 본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "선택적으로 치환된" 모이어티를 함유할 수 있다. 일반적으로, "선택적으로"라는 용어가 앞에 오든 그렇지 않든, 용어 "치환된"은 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 표시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 기는 기의 각 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 두 개 이상의 위치가 특정 기로부터 선택된 두 개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 같거나 다를 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 초래하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생성, 검출, 및 특정 구체예에서 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용시 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.

[080] "선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐; ―(CH₂)_0-4R^°; ―(CH₂)_0-4OR^°; ―O(CH₂)_0-4R^°, ―O―(CH₂)_0-4C(O)OR^°; ―(CH₂)_0-4CH(OR^°)₂; ―(CH₂)_0-4SR^°; R^°로 치환가능한 ―(CH₂)_0-4Ph; R^°로 치환가능한 ―(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph; R^°로 치환가능한 ―CH-CHPh; R^°로 치환가능한 ―(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-피리딜; ―NO₂; ―CN; ―N₃; ―(CH₂)_0-4N(R^°)₂; ―(CH₂)_0-4N(R^°)C(O)R^°; ―N(R^°)C(S)R^°; ―(CH₂)_0-4N(R^°)C(O)NR^° ₂; ―N(R^°)C(S)NR^° ₂; ―(CH₂)_0-4N(R^°)C(O)OR^°; ―N(R^°)N(R^°)C(O)R^°; ―N(R^°)N(R^°)C(O)NR^° ₂; ―N(R^°)N(R^°)C(O)OR^°; ―(CH₂)_0-4C(O)R^°; ―C(S)R^°; ―(CH₂)_0-4C(O)OR^°; ―(CH₂)_0-4C(O)SR^°; ―(CH₂)_0-4C(O)OSiR^° ₃; ―(CH₂)_0-4OC(O)R^°; ―OC(O)(CH₂)_0-4SR^°, SC(S)SR^°; ―(CH₂)_0-4SC(O)R^°; ―(CH₂)_0-4C(O)NR^° ₂; ―C(S)NR^° ₂; ―C(S)SR^°; ―SC(S)SR^°, ―(CH₂)_0-4OC(O)NR^° ₂; ―C(O)N(OR^°)R^°; ―C(O)C(O)R^°; ―C(O)CH₂C(O)R^°; ―C(NOR^°)R^°; ―(CH₂)_0-4SSR^°; ―(CH₂)_0-4S(O)₂R^°; ―(CH₂)_0-4S(O)₂OR^°; ―(CH₂)_0-4OS(O)₂R^°; ―S(O)₂NR^° ₂; ―(CH₂)_0-4S(O)R^°; ―N(R^°)S(O)₂NR^° ₂; ―N(R^°)S(O)₂R^°; ―N(OR^°)R^°; ―C(NH)NR^° ₂; ―P(O)₂R^°; ―P(O)R^° ₂; ―OP(O)R^° ₂; ―OP(O)(OR^°)₂; SiR^° ₃; ―(C_1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O―N(R^°)₂; 또는 ―(C_1-4선형 또는 분지형 또는 알킬렌)C(O)O―N(R^°)₂이며, 여기서 각각의 R^°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고 독립적으로 수소, C_1-6 지방족, ―CH₂Ph, ―O(CH₂)_0-1Ph, ―CH₂-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 5-6-원 포화, 부분 불포화된, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리이거나, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 두 개의 독립적인 R^°는 이들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 하기와 같이 치환될 수 있다.

[081] R^°(또는 이들의 개재 원자와 함께 2개의 독립적인 R^°를 취함으로써 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 할로겐, ―(CH₂)_0-2R^●, -(할로R^●), ―(CH₂)_0-2OH, ―(CH₂)_0-2OR^●, ―(CH₂)_0-2CH(OR^●)₂; ―O(할로R^●), ―CN, ―N₃, ―(CH₂)_0-2C(O)R^●, ―(CH₂)_0-2C(O)OH, ―(CH₂)_0-2C(O)OR^●, ―(CH₂)_0-2SR^●, ―(CH₂)_0-2SH, ―(CH₂)_0-2NH₂, ―(CH₂)_0-2NHR^●, ―(CH₂)_0-2NR^● ₂, ―NO₂, ―SiR^● ₃, ―OSiR^● ₃, ―C(O)SR^●, ―(C_1-4선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR^●, 또는 ―SSR^●　이고 역서 각각의 R^●은 비치환되거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C_1-4 지방족, CH₂Ph, ―O(CH₂)_0-1Ph, 또는 5-6-원 포화, 부분 불포화된 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택된다. R^°의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S를 포함한다.

[082] "선택적으로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR*₂, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, = NNHS(O)₂R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*₂))₂-₃O- 또는 -S(C(R*₂))₂-₃S-, 여기서 각각 독립적으로 발생한 R*은 수소, 하기에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접 치환 가능한 탄소(vicinal substitutable carbons)에 결합된 적합한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR*₂)₂-₃O-, 여기서 독립적으로 발생한 R*은 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환가능한 C_1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화된, 또는 아릴 고리이다.

[083] R*의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, ―R^●, -(할로R^●), ―OH, ―OR^●, ―O(할로R^●), ―CN, ―C(O)OH, ―C(O)OR^●, ―NH₂, ―NHR^●, ―NR^● ₂, 또는 ―NO₂를 포함하고, 여기서 각 R^●은 비치환되거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고 독립적으로 C_1-4지방족, ―CH₂Ph, ―O(CH₂)_0-1Ph, 또는, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

[084] "선택적으로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기는

―R^†, ―NR^† ₂, ―C(O)R^†, ―C(O)OR^†, ―C(O)C(O)R^†, ―C(O)CH₂C(O)R^†, ―S(O)₂R^†, ―S(O)₂NR^† ₂, ―C(S)NR^† ₂, ―C(NH)NR^† ₂, 또는 ―N(R^†)S(O)₂R^†를 포함하며; 여기서 각각의 R^†은 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C_1-6지방족, 비치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, 또는 위의 정의에도 불구하고 2개의 독립적인 R^†은 그들의 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 형성한다.

[085] R^†의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, ―R^●, -(할로R^●), ―OH, ―OR^●, ―O(할로R^●), ―CN, ―C(O)OH, ―C(O)OR^●, ―NH₂, ―NHR^●, ―NR^● ₂, 또는 ―NO₂이고, 여기서 각 R^●은 비치환되거나 앞에 "할로"가 있는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C_1-4지방족, ―CH₂Ph, ―O(CH₂)_0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이다.

[086] 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 산 및 염기 부가 염 모두를 포함하며, 여기서 화합물은 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염의 비제한적인 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산염 또는 유기산염, 및 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염을 들 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염은 예를 들어 무독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 이러한 통상적인 무독성 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산 및 옥살산과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다. 본원에 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다.

[087] 본원에 사용된 용어 "약" 또는 "대략"은 해당 분야의 숙련자에 의해 결정된 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 해당 값이 측정되거나 결정되는 방식, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계의 관행에 따라 3 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다. 대안적으로, "약"은 주어진 값의 20% 이하의 범위, 10% 이하의 범위, 5% 이하의 범위, 및/또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 특히 생물학적 시스템 또는 프로세스와 관련하여, 이 용어는 해당 값의 10배 이내, 예를 들어 5배 이내, 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. "약" 및 "대략"은 본문에서 호환적으로 사용된다.

[088] 구체예에서, "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는 비제한적인 예로서 슬픔이나 무기력, 우울한 기분, 불안하거나 슬픈 감정, 모든 또는 거의 모든 활동에 대한 관심 감소, 체중 증가 또는 체중 감소로 이어지는 식욕의 유의한 증가 또는 감소, 불면증, 과민성, 피로, 감정 무가치감, 무력감, 집중할 수 없음, 죽음이나 자살에 대한 반복적인 생각의 빈도 또는 심각성을 감소시키는 것을 포함한 특정한 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 달성하는데 효과적이거나, 또는 예컨대, 신경기능 장애 기저의 하나 이상의 병태생리학적 메커니즘의 감소, 억제 또는 역전, 도파민 수준 또는 신호전달의 조절, 세로토닌 수준 또는 신호전달의 조절, 노르에피네프린 수준 또는 신호전달의 조절, 글루타메이트 또는 GABA 수준 또는 신호전달의 조절, 특정 뇌 영역에서 시냅스 연결 또는 신경 발생의 조절, 또는 이들의 조합과 같은, 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 제공하는데 효과적인, 화합물, 물질, 조성물, 약제 또는 기타 물질의 양을 가리킨다. 정확한 투여량은 대상체-의존적 변수(예컨대 연령, 면역 체계 건강, 임상 증상 등), 치료 중인 질병 또는 장애, 투여 경로 및 투여되는 제제의 약동학과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다.

[089] 구체예에서, 본 명세서에 개시된 중수소-풍부 화합물 및 이들의 용도가 고려되며 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물의 범위 내이다. 중수소는 당업계에 공지된 합성 절차에 따라 합성적으로 수소(프로튬) 대신 임의의 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소는 양성자-중수소 평형 교환을 통해 아민 N-H와 같은 교환 가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다. 따라서, 중수소는 당업계에 공지된 방법을 통해 선택적으로 또는 비선택적으로 혼입될 수 있다.

[090] 일부 구체예에서, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서 중수소의 수준은 0.02% 내지 100%이다.

[091] 일부 구체예에서, 화합물의 각각의 중수소-풍부 -H 부위에서 중수소의 수준은 50%-100%, 70%-100%, 90%-100%, 95%-100%, 96%-100%, 97%-100%, 98%-100%, 또는 99%-100%이다.

[092]

[093] 본원에 개시된 예시적인 중수소-풍부 화합물은 다음을 포함한다:

[094] 본원에 개시된 화합물은 그의 라세미체 및/또는 광학 활성 이성질체일 수 있다. 이와 관련하여 일부 화합물은 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로 라세미 혼합물 또는 개별 광학 이성질체(거울상 이성질체)로 존재할 수 있다. 키랄 중심을 포함하는 본원에 기재된 화합물은 2개의 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 다른 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 각각의 거울상 이성질체를 개별적으로 포함하는 조성물을 비롯한, 화합물의 모든 가능한 입체 이성질체를 포함한다. 따라서, 예를 들어, R 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 S 거울상 이성질체, 또는 S 거울상 이성질체가 실질적으로 없는 R 거울상 이성질체를 포함하는 조성물이 본원에서 고려된다. 명명된 화합물이 두 개 이상의 키랄 중심을 포함하는 경우, 본 개시내용의 범위는 또한 부분입체이성질체 사이의 다양한 비율의 혼합물을 포함하는 조성물, 뿐만 아니라 하나 이상의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없는 하나 이상의 부분입체이성질체를 포함하는 조성물을 포함한다. "실질적으로 없는"이라 함은 조성물이 마이너 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체(들)를 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 또는 1% 미만으로 포함함을 의미한다.

열거된 구체예

예시

[095] 다양한 입체이성질체를 합성, 단리, 제조 및 투여하는 방법이 당업계에 공지되어 있다. 부분입체이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 분리는 예를 들어 제제 또는 그의 적합한 염 또는 유도체의 입체이성질체 혼합물의 분별 결정화, 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 같은 통상적인 기술에 의해 달성될 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물의 개별 거울상이성질체는 또한 상응하는 광학적으로 순수한 중간체로부터 또는 적절한 키랄 지지체를 사용하는 상응하는 라세미체의 HPLC에 의해 또는 상응하는 라세미체와 적절한 광학 활성 산 또는 염기와의 적절한 반응에 의해 형성된 부분입체이성질체 염의 분별 결정화에 의한 것과 같은 분해에 의해 제조될 수 있다.

[096] 본 개시내용의 방법에 사용되는 화합물은 유기합성 분야에 잘 알려져 있고 당업자에게 친숙한 기술에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 일반 절차 하에 하기에 제시되고 하기 특정 실시예에서 추가로 기재된 합성 변형에 의해 제조될 수 있다.

약어

ACN: 아세토니트릴

DCM: 디클로로메탄

DIPEA: 디이소프로필에틸아민

DMAc: 디메틸아세트아미드

DMSO: 디메틸설폭사이드

DMT: N,N-디메틸트립타민

HLM: 인간 간 마이크로솜

HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피

LCMS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법

MAO: 모노아민 산화효소

5-MeO-DMT: 5-메톡시-N,N-디메틸트립타민

MLM: 마우스 간 마이크로솜

NADPH: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 수소화물

NMR: 핵자기공명

PBS: 인산염 완충 식염수

Pd/C: 탄소 위의 팔라듐

RLM: 래트 간 마이크로솜

R.T.: 실온/주위 온도

THF: 테트라히드로푸란

일반 절차

[097] 그러나, 이들은 원하는 화합물을 합성하거나 얻는 유일한 수단이 아닐 수 있다.

[098] 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.

[099] 본 개시내용은 또한 본 명세서에 개시된 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 원자 번호는 같지만 질량 번호가 다른 원자를 포함한다. 제한 없이 일반적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다. 탄소의 동위 원소에는 ¹³C 및 ¹⁴C가 있다.

[100] 추가 표기 없이 사용되는 경우, 본 출원 전반에 걸쳐 구조에서 탄소에 대한 임의의 표기는 ¹²C, ¹³C, 또는 ¹⁴C와 같은 탄소의 모든 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의하여야 한다. 또한, ¹³C 또는 ¹⁴C를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.

[101] 추가 표기 없이 사용되는 경우, 본 출원 전반에 걸쳐 구조에서 수소에 대한 임의의 표기는 ¹H, ²H, 또는 ³H와 같은 수소의 모든 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다는 점에 유의할 것이다. 또한, ²H 또는 ³H를 함유하는 임의의 화합물은 구체적으로 본원에 개시된 임의의 화합물의 구조를 가질 수 있다.

[102] 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 사용되는 비표지 시약 대신 적절한 동위원소 표지 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다.

[103] 본 명세서에 제공된 실시예 및 구체예는 예시적인 것임을 이해해야 한다. 당업자는 본 명세서의 개시 내용의 범위와 일치하는 실시예 및 구체예의 다양한 수정을 구상할 것이다. 이러한 수정은 청구범위에 포함되도록 의도된다.

실시예

실시예 1. 화합물 3·HCl의 제조

[104] 단계 1: 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드의 제조. THF(30mL) 중 5-플루오로-1H-인돌(3g, 22.20mmol, 1당량)의 혼합물에 옥살릴 디클로라이드(4.23g, 33.30mmol, 2.91mL, 1.5당량)를 N₂ 하, 0℃에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료 시, 반응 혼합물을 농축하여 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소-아세틸 클로라이드를 황색 고체로서 얻었다(5.01 g, 22.21 mmol, 100% 수율).

[105] 단계 2: N-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-프로필아세트아미드의 제조. DCM(20mL) 중 N-에틸프로판-1-아민(2.90g, 33.32mmol, 4.63mL, 1.5당량)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(5.74g, 44.42mmol, 7.74mL, 2당량)을 첨가하였다. 이어서, THF(30 mL) 중 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드(5.01 g, 22.21 mmol, 1 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 교반하였다. 완료시, aq. NH₄Cl(30mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성상을 DCM(50mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 여과하여, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르/에틸 아세테이트=5/1 내지 0/1)로 정제하여 N-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-프로필아세트아미드를 백색 고체로서 수득하였다 (5.28 g, 19.11 mmol, 86% 수율). ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (배좌이성질체에 의한 부분 적분) δ 10.80 (br s, 1H), 7.94 (dd, J = 2.0, 9.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 1.2, 4.3, 8.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 3.58 - 3.49 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.35 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H), 1.00 (t, J = 7.6 Hz, 1.5H), 0.80 (t, J = 7.2 Hz, 1.5H).

[106] 단계 3: N-에틸-N-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)프로판-1-아민 염산염(3·HCl)의 제조. THF(30mL) 중 N-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-2-옥소-N-프로필아세트아미드(2g, 7.24mmol, 1당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(824.18mg, 21.72mmol, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(0.83mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 0.83mL 30% aq. NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 예비-HPLC 컬럼(Phenomenex luna C18(250*70 mm, 15 ㎛); 이동상 = 물(0.05% HCl)-ACN, B% = 10%-34%; RT = 22분)으로 정제하여 N-에틸-N-[2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]프로판-1-아민 염산염(3)을 백색 고체로서 수득하였다(845.6 mg, 2.97 mmol, 41% 수율). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (br s, 1H), 10.53 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.94 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.33 - 2.94 (m, 8H), 1.85 - 1.57 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d6) (C-F 커플링으로 여분의 피크) δ 158.40, 156.10, 133.35, 127.51, 127.41, 126.00, 113.04, 112.94, 110.07, 110.03, 109.96, 109.70, 103.69, 103.46, 52.87, 52.06, 46.94, 19.87, 17.01, 11.45, 8.86; LCMS (R_T = 1.709 min, MS calc.: 248.17, [M+H]⁺ = 249.1).

[107] 실시예 2. 화합물 4·HCl)의 제조. THF(30mL) 중 N-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸-2-옥소아세트아미드(1.73g, 6.97mmol, 1당량)의 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(795.46mg, 20.96mmol, 3당량)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 완료 시, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(0.8 mL)을 첨가하고 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 그런 다음 0.8 mL 30% aq. NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하였다. 잔사를 정제용 HPLC 컬럼(Phenomenex luna C18(250*70mm, 15um); 이동상 = 물(0.04% HCl)-ACN, B% = 10%-30%; R_T = 20분)으로 정제하여 N-에틸-2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)-N-메틸에탄-1-아민 염산염(4)을 백색 고체로서 얻었다(670 mg, 2.61 mmol, 37% 수율). ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br s, 1H), 10.46 (br s, 1H), 7.48 - 7.30 (m, 3H), 6.93 (dt, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 3.36 - 3.00 (m, 6H), 2.79 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ¹³ C NMR (101 MHz, DMSO-d6) (C-F 커플링으로 인한 여분의 피크) δ 158.39, 156.09, 133.38, 127.49, 127.39, 125.96, 113.04, 112.94, 109.98, 109.94, 109.90, 109.72, 103.74, 103.51, 54.87, 50.38, 38.60, 20.20, 9.32; LCMS (R_T = 1.581 min, MS calc.: 220.14, [M+H]⁺ = 221.1).

실시예 3. 인간 간 마이크로솜의 대사 안정성

[108] 개시된 화합물을 인간 간 마이크로솜(HLM)에서 안정성에 대해 시험하고, 그 결과를 표 1에 요약하였다. 화합물 2는 이 모델에서 화합물 1, N,N-디메틸트립타민(DMT), 5-메톡시-N, N-디메틸트립타민(5-MeO-DMT) 및 실로신보다 우수한 대사안정성을 나타내었다.

[109] HLM 안정성. 성인 남성 및 여성 기증자의 합동 HLM(Corning 452117)을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 배양 배지는 PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl₂ (1 mM), 및 NADPH(1 mM)로 구성되었으며 mL당 0.50mg의 간 마이크로솜 단백질이 포함되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 시험 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정하게 진탕시키면서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점에서 분석하였으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 내부 표준(IS)으로서 200 ng/mL 톨부타미드 및 200 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가함으로써 반응 분취량을 중단하고, 10분 동안 진탕한 다음, 4℃에서 20분 동안 4000 rpm으로 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.

데이터 분석. 제거 상수(k_el), 반감기(t_1/2) 및 고유 소거율(CL_int)을 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC)의 플롯으로 구하였다.

실시예 4. 마우스 간 마이크로솜의 대사 안정성

[110] 개시된 화합물을 마우스 간 마이크로솜(MLM)에서 안정성에 대해 시험하그 결과를 표 2에 요약하였다. 화합물 2는 이 모델에서 화합물 1보다 더 큰 대사 안정성을 나타내었다.

[111] MLM 안정성. CD-1 마우스(BIIOIVT M00501)의 합동 MLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 배양 배지는 PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl₂ (1 mM), 및 NADPH(1 mM)로 구성되었으며 mL당 0.50mg의 간 마이크로솜 단백질이 포함되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 시험 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정하게 진탕시키면서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점에서 분석하였으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 내부 표준(IS)으로서 200 ng/mL 톨부타미드 및 200 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가함으로써 반응 분취량을 중단하고, 10분 동안 진탕한 다음, 4℃에서 20분 동안 4000 rpm으로 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.

[112] 데이터 분석. 제거 상수(k_el), 반감기(t_1/2) 및 고유 소거율(CL_int)을 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC)의 플롯으로 구하였다.

실시예 5. 래트 간 마이크로솜의 대사 안정성

[113] 개시된 화합물을 래트 간 마이크로솜(RLM)에서 안정성에 대해 시험하였고, 그 결과를 표 3에 요약하였다. 두 화합물 모두 이 모델에서 낮은 안정성을 나타내었다.

[114] RLM 안정성. 성체 수컷 및 암컷 도너(Xenotech R1000)의 합동 RLM을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 배양 배지는 PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl₂ (1 mM), 및 NADPH(1 mM)로 구성되었으며 mL당 0.50mg의 간 마이크로솜 단백질이 포함되었다. NADPH-보조인자 시스템을 PBS로 교체하여 대조군 인큐베이션을 수행하였다. 시험 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 37℃에서 일정하게 진탕시키면서 마이크로솜과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점에서 분석하였으며, 각 시점에서 반응 혼합물의 60 μL 분취량이 추출되었다. 내부 표준(IS)으로서 200 ng/mL 톨부타미드 및 200 ng/mL 라베탈롤을 함유하는 180μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가함으로써 반응 분취량을 중단하고, 10분 동안 진탕한 다음, 4℃에서 20분 동안 4000 rpm으로 원심분리하여 단백질을 침강시켰다. 상등액 샘플(80μL)을 물(240μL)로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석법(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.

[115] 데이터 분석. 제거 상수(k_el), 반감기(t_1/2) 및 고유 소거율(CL_int)을 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC)의 플롯으로 구하였다.

실시예 6. 마우스의 약동학

[116] 개시된 화합물의 약동학을 정맥내(iv) 및 경구(po) 투여 후 마우스의 혈장(표 4) 및 뇌(표 5)에서 연구하였다. 화합물 2는 화합물 1과 비교하여 훨씬 개선된 절대 경구 생체이용률(F)을 보여주었으며, 이는 마우스 간 마이크로솜에서의 더 큰 안정성과 일치한다(상기 실시예 4 참조). 이러한 훨씬 개선된 경구 노출에도 불구하고, 혈장 중 화합물 2의 반감기는 화합물 1과 유사하였다. 전반적으로, 이러한 발견은 화합물 2가 경구 활성 및 단기 작용 치료제로 작용할 수 있음을 나타낸다.

[117] 동물. 8-12주령의 수컷 C57BL/6 마우스를 이 연구에 사용하였다. 4마리의 마우스를 각 케이지에 수용하였다. 온도와 습도는 각각 22 ± 3℃ 및 30-70%로 유지되었으며 조명은 12시간 명암 주기를 제공하도록 조절하였다. 온도와 습도는 자동 제어 데이터 로거 시스템에 의해 기록되었다. 모든 동물에게 실험용 설치류 식이를 제공하였다. 자외선으로 처리된 역삼투수를 자유로이 이용하도록 하였다. 동물을 처리 그룹에 무작위로 할당하였다.

[118] 약물. 시험 화합물을 푸마르산 수소염으로 사용하고 생리식염수로 구성된 비히클에 용해시켰다. 그런 다음 이들을 10 mg/kg(유리 염기를 기준으로 계산됨)의 용량 및 5 mL/kg 체중의 부피로 꼬리 정맥을 통해 정맥내(iv) 또는 위관 영양법을 통해 경구(po) 투여하였다.

[119] 샘플 수집 및 생물학적 분석. 가벼운 이소플루란 마취(Surgivet®) 하에, 혈액 샘플(약 60μL)을 0.08, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24시간에 안와 신경총으로부터 수집하였다(각 시점당 4마리 동물). 채혈 직후, 4℃에서 10분 동안 4000rpm으로 원심분리하여 혈장을 수확하고 샘플을 생물학적 분석까지 -70±10℃에서 보관하였다. 채혈 후 동물을 즉시 희생시키고 복부 대정맥을 절개하고 10mL의 생리식염수를 사용하여 심장에서 전신을 관류하고 모든 동물에서 뇌 샘플을 수집하였다. 분리 후, 뇌 샘플을 빙냉 생리식염수로 3회 헹구고(각 헹굼마다 일회용 페트리 접시에 ~5-10mL 생리 식염수를 사용하여 5-10초 동안 헹굼) 블로팅 페이퍼에서 건조하였다. 뇌 샘플을 빙냉 인산완충 식염수(pH 7.4)를 사용하여 균질화시켰다. 총 균질액(homogenate) 부피는 조직 중량의 3배였다. 모든 균질액은 생물학적 분석까지 -70±10℃에서 보관되었다. 생체 분석을 위해 혈장/뇌 연구 샘플 또는 스파이크된 혈장/뇌 보정 표품의 25μL 분취량을 사전 라벨이 부착된 개별 마이크로 원심분리기 튜브에 첨가한 다음 100μL의 내부 표준 용액(글리피지드, 아세토니트릴 중 500ng/mL)을 첨가하였으며, 블랭크의 경우 100μL의 아세토니트릴을 첨가하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱한 다음 4℃에서 4000rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 원심분리 후 100μL의 각 투명한 상등액을 96웰 플레이트로 옮기고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 분석했으며 각 분석물의 정품 샘플을 보정 및 식별에 사용하였다.

[120] 데이터 분석. 약동학적 매개변수는 Phoenix® WinNonlin 소프트웨어(Ver 8.0)의 비구획 분석 도구를 사용하여 추정되었다.

C57BL/6 마우스 혈장에서의 화합물의 선택된 약동학적 매개변수.

화합물	C 0 (iv) (ng/mL)*	C max (po) (ng/mL)	AUC 0-last (iv) (h*ng/mL)	AUC 0-last (po) (h*ng/mL)	t 1/2 (iv) (h)	t 1/2 (po) (h)	CL (iv) (mL/분/kg)	V ss (iv) (L/kg)	F (%)
1	3,820	20.3	844	22.1	1.90	1.88	197	9.35	2.6
2	963	102	545	238	1.48	1.37	304	14.3	44

*t = 0에서 역외삽 농도.

C57BL/6 마우스 뇌에서의 화합물의 선택된 약동학적 매개변수.

화합물	C 0 (iv) (ng/g)*	C max (po) (ng/g)	AUC 0-last (iv) (h*ng/mL)	AUC 0-last (po) (h*ng/g)	t 1/2 (iv) (h)	t 1/2 (po) (h)	F (%)**
1	15,400	101	4,750	68.9	1.73	0.66	1.5
2	6,250	957	3,920	1,990	1.54	7.52	51

*t = 0에서 역외삽 농도; **뇌 AUC_0-last 기준임.

실시예 7. 인간 간 마이크로솜에서의 CYP 억제

[121] 시험 화합물의 존재 및 부재하에서 참조 CYP 기질의 칵테일의 대사 전환을 모니터링하기 위해 LC-MS/MS를 사용하여 인간 간 마이크로솜(HLM)에서, 개시된 화합물에 의한 5가지 주요 시토크롬 P450(CYP) 효소(1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)의 억제를 측정하였다(표 6). 10μM의 시험 농도에서 시험 화합물은 일반적으로 CYP의 제한된 억제를 나타냈다. 시험된 대부분의 CYP에서, 화합물 1은 가장 적은 억제를 나타내었다.

[122] HLM 인큐베이션. 성인 남성 및 여성 기증자의 합동 HLM(Corning 452117)을 사용하였다. 마이크로솜 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 마이크로솜 배양 분취량은 1) PBS (100 mM, pH 7.4), MgCl₂ (3.3 mM), 및 NADPH(1 mM); 2) 간 마이크로솜 단백질(0.2 mg/mL); 3) 참조 CYP 기질: CYP1A2의 경우 페나세틴(10μM), CYP2C9의 경우 디클로페낙(5μM), CYP2C19의 경우 (S)-메페니토인(30μM), CYP2D6의 경우 덱스트로메토르판(5μM), CYP3A4의 경우 미다졸람(2μM) ); 및 4) 시험 화합물(10μM), 대조군 억제제(CYP1A2의 경우 3μM α-나프토플라본, CYP2C9의 경우 3μM 설파페나졸, 2C19의 경우 1μM (+)-N-3-벤질니르바놀, CYP2D6의 경우 3μM 퀴니딘, 또는 CYP3A4의 경우 3μM 케토코나졸) 또는 용매(억제되지 않은 상태의 경우)를 함유하였다. 인큐베이션은 10분 동안 일정하게 진탕하면서 37℃에서 수행되었다. 반응 분취량은 내부 표준(IS)으로서 200ng/mL 톨부타미드 및 200ng/mL 라베탈롤을 함유하는 400μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 첨가하여 중단시키고, 4℃에서 20분 동안 4000rpm에서 원심분리하여 단백질 침전시켰다.

[123] 샘플 분석. 상등액 샘플(200μL)을 물(100μL)로 희석하고 각 참조 CYP 기질의 참조 대사산물을 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 정량화하였다. 시험 화합물 또는 대조군 억제제에 의한 억제율은 억제제의 부재하에서의 대사산물 형성과 비교하여 억제제의 존재하에서의 대사산물 형성을 비교함으로써 계산하였다.

10 μM에서 시험 화합물에 의한 표시된 CYP의 억제율

	CYP (10μM에서의 억제)
화합물	3A4	2D6	1A2	2C19	2C9
DMT	5.5	5.8	7.3	0.0	2.7
실로신	0.0	13.7	22.5	0.0	0.0
5-MeO-DMT	0.0	4.4	4.0	0.0	1.0
1*	2.0	58.6	37.1	2.3	0.1
2	0.0	11.5	0.5	0.0	0.0

*값은 2개의 독립적인 실험의 평균치이다.

실시예 8. 모노아민 산화효소 존재 하에서의 안정성

[124] 개시된 화합물은 인간 간 미토콘드리아 제제에서 모노아민 산화효소 A 및 B(MAO-A 및 MAO-B)의 존재 하에 안정성에 대해 테스트되었으며, 그 결과는 표 7에 요약되어 있다. 개시된 화합물은 이 모델에서 DMT보다 훨씬 더 큰 MAO 안정성을 나타내었다.

[125] 간 미토콘드리아 인큐베이션. 인간의 간 미토콘드리아(Xenotech H0610.M)를 사용하였다. 미토콘드리아 인큐베이션은 다중 웰 플레이트에서 수행되었다. 간 미토콘드리아 인큐베이션 배지는 mL당 간 미토콘드리아 단백질 0.30mg이 포함된 PBS(100mM, pH 7.4)로 구성되었다. 시험 화합물(1μM, 최종 용매 농도 1.0%)을 일정하게 진탕시키면서(웰당 총 반응 부피 100μL) 37℃에서 간 미토콘드리아 단백질과 함께 인큐베이션하였다. 60분에 걸쳐 6개의 시점에서 분석하였다. 각 시점에서 200ng/mL 톨부타미드와 200ng/mL 라베탈롤을 함유하는 300μL의 차가운(4℃) 아세토니트릴을 내부 표품(IS)으로서 첨가하고 10분간 진탕시킨 후 4℃에서 20분 동안 4000rpm에서 원심분리에 의해 단백질 침전을 시켜 반응을 중단시켰다. 상등액 샘플(100μL)을 물(300μL) 중 5% 트리클로로아세트산으로 희석하고 목적에 맞는 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 사용하여 남아 있는 모 화합물에 대해 분석하였다.

[126] 데이터 분석. 제거 상수(k_el), 반감기(t_1/2), 및 고유 소거율(CL_int)을 선형 회귀 분석을 사용하여 시간에 대한 ln(AUC)의 플롯으로 구하였다.

고유 소거율(CL_int), 반감기(t_1/2) 및 모노아민 산화효소(인간 미토콘드리아 제제) 존재 시 화합물의 잔류 백분율.

화합물	t 1/2 (분)	CL int(MAO) (μL/분/mg)	잔류 (t = 60 분)
1	>145	<15.9	95.1%
2	>145	<15.9	84.5%
DMT	17.1	134.9	8.9%

실시예 9. 세로토닌 수용체에서의 기능적 활성

[127] 개시된 화합물을 Ca2+ 플럭스 기능 분석을 사용하여 여러 세로토닌 수용체 아형(5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 및 5-HT1A)에서 작용제 활성에 대해 테스트하고, 그 결과를 표 8에 요약하였다. 모든 화합물은 5-HT2A에서 강력한 작용제 활성을 나타내어 잠재적인 환각 활성과 치료 효과를 시사한다. 그러나 5-HT2A에서의 신호전달 효능과 다른 세로토닌 수용체에 대한 이 표적에 대한 선택성은 화학 구조의 작은 변화에도 극적으로 변하였다. 예를 들어, 화합물 1은 5-HT2B에 비해 5-HT2A에 대해 거의 선택성을 나타내지 않은 반면, 화합물 2는 5-HT2B에 비해 5-HT2A에 대해 고도로 선택성을 보였다. 동시에, 화합물 1은 5-HT2A에서 매우 효과적인 작용제(E_max = 85.2%)인 반면, 화합물 2는 효능이 낮은 부분 작용제(E_max = 36.2%)였다. 인돌 고리의 5번 위치에서 불소화도 예측할 수 없는 효과를 냈다. 예를 들어, 화합물 3 및 4는 각각 이들의 비-플루오르화 유사체인 화합물 1 및 2보다 5-HT1A 수용체에서 훨씬 더 강력하였다. 화합물 3의 경우에도 불소화는 화합물 1에 비해 5-HT2A에서 역가를 증가시켰다. 화합물 4의 경우 불소화는 5-HT2A에서 역가에 거의 영향을 미치지 않았지만, 화합물 2에 비해 최대 효능을 극적으로 증가시켜 부분 작용제보다 높은 효능을 야기하였다.

[128] 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT1A에서의 기능 검정. 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT1A 수용체에서의 작용제 활성을 표준 프로토콜에 따라 WuXi AppTec(Hong Kong) Limited에서 FLIPR Ca²⁺ 플럭스 분석을 사용하여 결정하였다. 간단히 말해서, 관심 수용체를 발현하는 안정적으로 형질감염된 세포(5-HT2A 및 5-HT2B의 경우 HEK293; 5-HT1A의 경우 CHO 세포)를 성장시키고 384웰 플레이트에 플레이팅하고 37℃ 및 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 1mL FLIPR 분석 완충액 중 250mM 프로베네시드 용액을 신선하게 준비하였다. 이것을 형광 염료(Fluo-4 DirectTM)와 결합시켜 2.5mM의 최종 분석 농도를 만들었다. 화합물을 10포인트에 대해 1:3.16으로 희석하고 750 nL을 30 μL 분석 완충액과 함께 ECHO를 사용하여 384 웰 화합물 플레이트에 첨가하였다. 그런 다음 형광 염료를 분석 완충액과 함께 분석 플레이트에 최종 부피 40μL로 첨가하였다. 세포 플레이트를 37℃ 및 5% CO₂에서 50분 동안 인큐베이션하고 화합물 플레이트와 함께 FLIPR Tetra에 넣었다. 그런 다음 10μL의 참조품 및 화합물을 화합물 플레이트에서 세포 플레이트로 옮기고 형광 신호를 판독하였다.

[129] 5-HT2C에서의 기능 검정. 5-HT2C에서 작용제 활성을 그들의 표준 프로토콜에 따라 Eurofins DiscoverX(Fremont, CA)에서 FLIPR Ca²⁺ 플럭스 분석을 사용하여 결정하였다. 간단히 말해서, 인간 5-HT2C 수용체를 발현하는 안정적으로 형질감염된 세포를 성장시키고 384웰 플레이트에 플레이팅하여 37℃ 및 5% CO₂에서 밤새 인큐베이션하였다. 분석은 HBSS/20mM Hepes에서 1x 염료, 1x 첨가제 A 및 2.5mM 프로베네시드로 구성된 1x 염료 로딩 버퍼에서 수행되었다. 프로베네시드를 신선하게 준비하였다. 테스트 전에 세포에 염료를 로딩하고 37℃에서 30-60분 동안 인큐베이션하였다. 염료 로딩 후, 세포를 인큐베이터에서 제거하고 10 μL HBSS / 20 mM Hepes를 추가하였다. 3x 비히클을 분석 완충액에 포함시켰다. 플레이트 온도를 평형화하기 위해 세포를 실온의 암실에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 샘플 스톡의 중간 희석을 수행하여 분석 완충액에서 4x 샘플을 생성하였다. 화합물 작용제 활성을 FLIPR Tetra(MDS)에서 측정하였다. 칼슘 동원(mobilization)을 2분 동안 모니터링하고 HBSS/20mM Hepes 중 10μL 4X 샘플을 분석물에 5초 동안 세포에 첨가하였다.

Ca²⁺ 플럭스 기능 검정에서 선택된 세로토닌 수용체에서 화합물의 작용제 활성.

화합물	5-HT2A EC50 (nM)	5-HT2A %Act @ Max Dose	5-HT2B EC50 (nM)	5-HT2B %Act @ Max Dose	5-HT2C EC50 (nM)	5-HT2C %Act @ Max Dose	5-HT1A EC50 (nM)	5-HT1A %Act @ Max Dose
1	30.5	85.2	40.3	80.4	33.4	90.8	88,700	75.5
2	17.1	36.2	>100,000	22.5	28.3	89.7	59,500	73.6
3	5.54	104	NT	NT	NT	NT	19,600	88.3
4	20.6	87.6	NT	NT	NT	NT	16,900	83.0
DMT*	22.2	93.4	>31,600	10.4	31.3	92.0	>100,000	68.1
실로신*	6.50	95.6	4,290	1.44	30.3	95.1	>3,160	0.720
5-MeO-DMT*	1.76	106	30.1	20.5	10.1	89.8	280	78.8

*값은 2개 이상의 독립적인 실험의 평균값이다.

실시예 10. 마우스에서 두부 경련 반응(HTR: Head Twitch Response)에 대한 영향

[130] 개시된 화합물을 마우스에서 두부 경련 반응(HTR)을 유도하는 능력에 대해 시험하고, 그 결과를 표 9에 요약하였다. 5-HT2A 수용체에서의 작용제 활성과 일치되게, 화합물 1 및 화합물 2 양자 모두 HTR을 유도하였다. 그러나, 개시된 화합물의 최대 효과는 프로토타입 5-HT2A 작용제인 4-요오도-2,5-디메톡시암페타민(DOI)(35.6 두부 경련/20분)의 효과보다 적었다. 이 검정에서 화합물 2의 최대 효과(6.00 두부 경련/20분)는 또한 화합물 1(14.7 두부 경련/20분)의 경우보다 적었으며, 이는 시험관내에서 화합물 2의 5-HT2A의 작용제로서의 더 낮은 효능과 일치한다(상기 실시예 9 참조).

[131] 동물. 8주령(체중 20-25g)의 성체 수컷 C57BL/6 마우스를 이 실험에 사용하였다. 조절된 온도와 12시간의 명암 주기(07:00-19:00 사이에 조명 켜짐) 하에서 동물들에게 자유롭게 음식과 물을 공급하였다. 이 프로토콜은 Eurofins Advinus Institutional Animal Care and Use Committee의 승인을 받았다. 이 연구는 국립 보건원의 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 지침의 권장 사항에 따라 엄격하게 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.

[132] 약물 및 약물 투여. 테스트 화합물은 푸마르산 수소염으로서 사용하고 DOI는 HCl 염으로서 사용하였다. 약물을 생리식염수로 구성된 비히클에 용해시키고 10mL/kg의 부피로 피하(s.c.) 투여하였다. N = 6 동물/그룹을 사용하여 시험 화합물을 화합물당 5회 용량(1 내지 100 mg/kg, 유리 염기에 기초하여 계산)으로 투여하였다. 대조군 화합물 DOI는 N = 12마리의 동물을 사용하여 1회 투여량(3.16mg/kg, HCl 염을 기준으로 계산됨)으로 투여되었다.

[133] 절차. 마우스에게 1회 용량의 시험 약물(또는 비히클)을 피하 투여하고 즉시 행동 관찰을 위해 즉시 작은 공개 필드에 배치하였다. 동물을 20분 동안 연속적으로 관찰하고, 치료 조건을 알지 못하는 관찰자에 의해 HTR의 횟수를 계수하였다.

[134] 통계 분석. 표 9에 표시된 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. GraphPad Prism 9를 사용하여 분석을 수행하였다.

마우스에서 화합물의 HTR.

화합물	용량 (mg/kg)	평균 HTR/20분 (SEM)
DOI	3.16	35.583 (3.372)
1	1	14.667 (2.848)
1	3.16	12.167 (1.682)
1	10	8.000 (1.966)
1	31.6	4.750 (1.797)
1	100	4.500 (0.866)
2	1	3.667 (0.615)
2	3.16	6.000 (0.632)
2	10	2.500 (0.563)
2	31.6	1.000 (0.408)
2	100	0.500 (0.500)

실시예 11. 래트의 강제 수영 테스트

[135] 개시된 화합물은 23.5시간의 전처리 시간을 갖는 래트의 강제 수영 시험(FST)에서 항우울제 유사 효과를 유도하였다(도 1). 구체적으로, 화합물은 항우울제 유사 효과를 나타내는 비히클 대조군에 비해 부동 시간을 감소시켰다. 부동성에 대한 이러한 효과는 단일 화합물 투여 23.5시간 후에 관찰되었으며, 이 시점에서 약물의 대부분 또는 전부가 전신 순환에서 소거되었는데, 이는 화합물이 속효성 및 장기간 지속되는 항우울제 유사 효과를 모두 가지고 있음을 시사한다. . 추가로, 화합물은 시험 동안 수영 행동의 상당한 증가를 유도하였다(도 2). 수영에 대한 이러한 효과는 대조군 항우울제인 데시프라민에 의해 유도된 것보다 더 강력하였다.

[136] 동물. 8-10주령의 수컷 Sprague Dawley 쥐를 실험에 사용하였다. 동물들을, 조절된 온도(22 ± 3℃) 및 상대 습도(30-70%) 조건 하에 12시간의 명암 주기로, 그리고 임의의 음식 및 물을 제한없이 공급하면서 2마리의 그룹으로 수용되었다. 이 연구는 인도 동물 실험 통제 및 감독 위원회(CPCSEA)의 요구 사항에 따라 엄격하게 수행되었다. 고통을 최소화하기 위해 모든 노력을 기울였다.

[137] 약물 및 약물 관리. 시험 화합물, 식염수 비히클 및 양성 대조군 데시프라민을 유리 염기에 기초하여 계산된 용량으로 피하(s.c.) 투여하였다. 일반 식염수를 비히클로서 사용하였다. 모든 화합물은 5mL/kg의 부피로 투여되었다. 시험 화합물 및 비히클은 훈련 수영(수영 1) 시작 0.5시간 후 및 시험 수영(수영 2) 23.5시간 전에 투여되었다. 데시프라민은 테스트 수영(수영 2) 전 23.5시간, 5시간 및 1시간에 3회 투여되었으며, 매번 20mg/kg의 용량으로 투여되었다.

[138] 강제 수영 테스트(FST: Forced Swim Test). 동물들을 체중을 기준으로 무작위 배정하고, 그룹 간 변동이 최소화되고 그룹 전체에 걸쳐 평균 체중의 ± 20%를 초과하지 않도록 하였다. 그룹 크기는 N = 20인 비히클 및 데시프라민 그룹을 제외하고 처리당 N = 10이었다. 래트들을 실험 절차 시작 전 5일 동안 매일 약 2분 동안 처리하였다. 실험 첫날(즉, 제0일) 무작위화 후 훈련 수영 세션(수영 1)은, 12:00 내지 18:00 h 사이에, 23 - 25℃ 물을 30 cm 깊이로 함유하는 개별 유리 실린더(46cm 높이 x 20cm 직경)에 모든 래트들을 15분 동안 넣음으로써 수행하였다. 수영 1이 끝나면 동물을 종이 타월로 건조시키고 가열된 건조 케이지에 15분 동안 넣은 다음 홈 케이지로 복귀시켰다. 이어서, 동물에게 상기 기재된 바와 같이 적절한 약물 또는 비히클 치료(들)를 투여하였다. 명확성을 위해, 수영 2 전 23.5시간의 화합물 투여 시간이라는 것은 수영 1 시작 후 0.5시간 및 수영 1 완료 후(즉, 홈 케이지로 돌아온 직후) 0.25시간을 의미한다. 제1일(즉, 수영 1 시작 후 24시간)에, 동물들은 5분의 기간 동안 테스트 수영(수영 2)을 수행했지만 그 외에는 수영 1과 동일한 조건에서 수행하였다. 모든 수영 세션 동안 각 동물 간에 물을 교체하였다.

[139] 치료 그룹에 대해 블라인드인 관찰자에 의해 행동 채점을 실시하였다. 수영 2 동안 동물을 지속적으로 관찰하고 다음 행동에 참여하는 데 소요된 총 시간을 기록하였다: 부동, 수영, 및 등반. 래트가 고군분투하지 않고 물 위에 떠 있는 채로 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 움직임만 할 경우 부동인 것으로 간주하였다. 래트가 머리를 물 위로 유지하는 데 필요한 것 이상으로 능동적인 수영 동작을 할 경우 수영하는 것으로 간주하였다(예컨대 실린더 내에서 움직이는 것). 래트가 일반적으로 벽을 향하여 앞발로 물 안팎으로 능동적인 움직임을 할 때 등반하는 것으로 간주하였다.

[0455] 통계 분석. 도 1 및 도 2에 나타난 데이터 포인트는 평균 ± 평균의 표준 오차(SEM)이다. 분석은 GraphPad Prism 9를을 사용하여 수행하였다. 그룹 간 비교는 일원배치 분산분석(ANOVA)을 사용하여 수행한 후 비히클에 대한 비교를 위해 Dunnett 테스트를 수행하였다.

실시예 12. 마우스 혈장 및 뇌 균질액에서의 안정성

[141] 개시된 화합물을 LC-MS/MS에 의해 마우스 혈장(표 10) 및 마우스 뇌 균질액(표 11)에서 안정성에 대해 시험하였다. 화합물들은 실험 조건에서 안정적이었는데, 이는 이들이 실질적인 혈장 또는 뇌 대사의 대상이 아님을 시사한다.

[142] 플라즈마 안정성. 양성 대조군 및 시험 화합물(인큐베이션 배지의 최종 농도 = 1μM, 0.5% DMSO)을 37℃의 CO₂ 인큐베이터에서 DBA2 마우스 혈장 400μL(n = 3)에서 인큐베이션하였다. 각 인큐베이션으로부터 0, 5, 15, 30, 60 및 90분에 50μL의 분취량을 회수하고 내부 표준을 포함하는 500μL의 얼음처럼 차가운 아세토니트릴로 즉시 급랭한 다음 -80℃에서 보관하였다. 생체분석 시 모든 시료는 상온으로 해동하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱한 후 4℃에서 15분 동안 4,000 RPM에서 원심분리하였다. 각 샘플의 100μL 분취량을 96웰 딥 플레이트로 옮기고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 남아 있는 모 화합물을 분석하였다.

[143] 뇌 균질액 안정성. C57BL/6 마우스의 전체 뇌 조직 1부피를 투석 완충액(인산염 완충 식염수 pH 7.4 - 0.1M 인산나트륨 및 0.15M 염화나트륨) 3 부피로 희석하여 4배 희석된 균질액 샘플을 얻었다. 양성 대조군 및 시험 화합물(인큐베이션 배지의 최종 농도 = 1 μM, 0.5% DMSO)을 37℃의 CO₂ 인큐베이터에서 위에서 설명한 희석된 마우스 뇌 균질액 400 μL(n = 3)에서 인큐베이션하였다. 각 인큐베이션으로부터 0, 5, 15, 30, 60 및 90분에 50μL의 분취량을 회수하고 내부 표준을 포함하는 500μL의 얼음처럼 차가운 아세토니트릴로 즉시 급랭한 다음 -80℃에서 보관하였다. 생체분석 시 모든 시료는 상온으로 해동하였다. 샘플을 5분 동안 볼텍싱한 후 4℃에서 15분 동안 4,000 RPM에서 원심분리하였다. 각 샘플의 100μL 분취량을 96웰 딥 플레이트로 옮기고 목적에 맞는 LC-MS/MS 방법으로 남아 있는 모 화합물을 분석하였다.

시간 대 마우스 혈장에 남아 있는 시험 화합물의 %.

시간(분)	남아있는 모 화합물 %
	화합물 1	화합물 2
0	100	100
5	92	96
15	101	97
30	103	99
60	103	98
90	94	89
t 1/2 (분)	>90	>90

시간 대 마우스 뇌 균질액에 남아 있는 시험 화합물의 %.

시간(분)	남아있는 모 화합물 %
	화합물 1	화합물 2
0	100	100
5	95	97
15	94	98
30	95	101
60	96	92
90	95	98
t 1/2 (분)	>90	>90

실시예 13. 추가 화합물의 마이크로솜 안정성.

[144] 화합물 3 및 4를 비롯한 추가의 개시된 화합물을, 실시예 3-5에 기재된 바와 같이 인간, 마우스 또는 래트 간 마이크로솜에서 안정성에 대해 시험한다. 화합물 4는 인간 및 마우스 마이크로솜에서 중간 내지 높은 안정성을 나타내고 이러한 제제에서 DMT보다 더 안정하다.

실시예 14. 마우스에서 추가 화합물의 약동학

[145] 화합물 3 및 4를 비롯한 추가의 개시된 화합물을 실시예 6에 기재된 바와 같이, 마우스에서 그의 약동학적 특성 및 경구 생체이용률을 결정하기 위해 시험한다. 화합물 4는 중간 내지 높은 경구 생체이용률을 나타낸다.

실시예 15. 모노아민 산화효소의 존재 하에 추가 화합물의 안정성

[146] 화합물 3 및 4를 비롯한 추가의 개시된 화합물을 실시예 8에 기재된 바와 같이, 간 미토콘드리아 제제를 사용하여 모노아민 산화효소의 존재 하에 그의 안정성을 결정하기 위해 시험한다. 화합물 3 및 4는 이러한 제제에서 중간 내지 높은 안정성을 나타낸다.

실시예 16. HTR 검정에서 추가 화합물의 효과

[147] 화합물 3 및 4를 비롯한 추가의 개시된 화합물을 실시예 10에 기재된 바와 같이, 마우스에서 두부 경련 반응(HTR)을 유도하는 능력을 결정하기 위해 시험한다. 화합물 3 및 4는 마우스에서 용량-의존적 방식으로 두부 경련 반응을 유도하며, 이는 시험관내 5-HT2A 수용체에서의 작용제 활성과 일치하는 것이다.

실시예 17. 래트에서 강제 수영 시험에서의 추가 화합물의 효과

[148] 화합물 3 및 4를 비롯한 추가의 개시된 화합물을 실시예 11에 기재된 바와 같이, 래트에서 강제 수영 시험(FST)에서 시험한다. 화합물 3 및 4는 용량-의존적 방식으로 이 테스트에서 부동성을 감소시키며, 이는 항우울제 유사 효과와 일치한다.

실시예 18. 추가 화합물의 합성

[149] 추가의 개시된 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가에게 공지된 표준 방법, 예를 들어 실시예 1-2에 제시되고 본원의 다른 곳에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다.

Claims (38)

1. 다음 화학식의 화합물:
   
   또는 약학적으로 허용가능한 그의 염.
2. 제1항의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 기분 장애를 치료하기 위한 의약 조성물.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 삭제
8. 삭제
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제
18. 삭제
19. 삭제
20. 삭제
21. 삭제
22. 삭제
23. 삭제
24. 삭제
25. 삭제
26. 삭제
27. 삭제
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