KR102564240B1 - Composition comprising specific hdac8 inhibitor for preventing or treating heart disease - Google Patents

Abstract

본원은 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 유효성분으로 포함하는 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.The present invention provides a composition for preventing or treating heart disease comprising a selective histone deacetylase 8 inhibitor as an active ingredient.

Description

선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 포함하는 심장 질환 예방 또는 치료용 조성물{COMPOSITION COMPRISING SPECIFIC HDAC8 INHIBITOR FOR PREVENTING OR TREATING HEART DISEASE}Composition for preventing or treating heart disease containing a selective histone deacetylase 8 inhibitor

본원은 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 포함하는 심장 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.The present disclosure relates to a composition for preventing or treating heart disease comprising a selective histone deacetylase 8 inhibitor.

심부전(Heart Failure; HF)이란 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 이완 기능이나, 혈액을 내뿜는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 의미한다. 심부전은 심장뿐만 아니라, 다른 장기들 특히 만성폐쇄성폐질환 등의 폐에도 악영향을 끼친다.Heart Failure (HF) refers to a group of diseases that occur when the heart fails to properly supply the necessary blood to body tissues due to a decrease in the heart's ability to relax or pump out blood due to structural or functional abnormalities of the heart. do. Heart failure affects not only the heart, but also other organs, especially the lungs, such as chronic obstructive pulmonary disease.

심부전에서 가장 흔하고 중요한 증상은 호흡곤란이다. 호흡곤란은 주로 심장에 혈액이 정체(울혈)되면서 심실의 충만 압력이 높아지고 이로 인해 심장으로 들어오는 폐 혈관에 혈액이 정체되어 생기고 이로 인해 기침이 발생할 수 있다. 호흡곤란은 정도에 따라 운동 시 호흡곤란, 누웠을 때 호흡곤란, 발작성 야간 호흡곤란 등으로 진행한다.The most common and important symptom of heart failure is shortness of breath. Shortness of breath is mainly caused by blood stagnation (congestion) in the heart, which increases the filling pressure of the ventricles and causes blood to stagnate in the pulmonary vessels entering the heart, which can cause coughing. Depending on the degree of dyspnea, it progresses to dyspnea during exercise, dyspnea when lying down, and paroxysmal nocturnal dyspnea.

구체적으로, 심장비대를 거쳐 심부전으로 이행되는데 있어서 폐 섬유화, 폐 비대 등 심각한 폐의 구조적인 변화와 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia) 등의 염증현상이 수반된다. 이에 따라, 폐의 구조가 정상적인 열린 폐포(open alveolar) 구조를 가지지 않고 여러 세포들의 증식으로 인해 닫힌 폐포(closed alveolar) 구조로 바뀌면서 숨이 가빠지는 호흡곤란 현상이 나타나게 된다.Specifically, in the transition from cardiac hypertrophy to heart failure, serious lung structural changes such as pulmonary fibrosis and pulmonary hypertrophy are accompanied by inflammatory phenomena such as type II pneumocyte hyperplasia. Accordingly, the structure of the lungs does not have a normal open alveolar structure, but changes to a closed alveolar structure due to the proliferation of various cells, resulting in shortness of breath.

한편, 심장 비대증은 심장, 특히 심실벽(근육)이 두꺼워짐으로써 심근의 무게가 증가한 상태를 의미한다. 심장 비대증은 심장이 지속적으로 무리한 일을 하였을 경우에 생기며 심비대라고도 한다.On the other hand, cardiac hypertrophy refers to a state in which the weight of the myocardium increases due to the thickening of the heart, particularly the ventricle wall (muscle). Cardiac hypertrophy occurs when the heart continues to work excessively, and is also called cardiac hypertrophy.

심부전 환자의 경우, 혈압이 상승하여 혈액을 동맥으로 혈액을 내보내기 위해 정상적인 상태에 비해 심장에서 혈액을 더 세게 밀어내야 하므로 심장에 부담이 되어, 결국 심장벽이 두꺼워지는 심비대가 나타난다고 알려져 있다.In the case of patients with heart failure, it is known that cardiac hypertrophy, in which the heart wall becomes thicker, occurs because the heart has to push blood more strongly than in a normal state in order to pump blood into the arteries due to an increase in blood pressure.

수명증가에 따른 인구의 고령화와 더불어 의료기술의 발달로 과거 급성 심부전 환자들의 질병이 만성화되어 심부전의 유병률은 꾸준히 증가할 것으로 예상되는데, 국내의 경우 심부전 유병률에 관한 정확한 통계는 보고되지 않았으나, 현재 약 100 만 명으로 추정하고 있다. 또한 전세계적으로는 매년 약 570 만 명의 심부전 환자가 새로이 발생하고 있어 심부전 환자 수는 증가할 것으로 예상된다.It is expected that the prevalence of heart failure will steadily increase as the disease of acute heart failure patients in the past has become chronic due to the aging of the population and the development of medical technology along with the increase in lifespan. In Korea, accurate statistics on the prevalence of heart failure have not been reported, but currently Estimated at 1 million. In addition, about 5.7 million heart failure patients are newly diagnosed each year worldwide, and the number of heart failure patients is expected to increase.

이러한 심부전의 1 차 치료제로서 안지오텐신 전환효소 억제제 또는 안지오텐신 수용체 길항제가 사용되고 있으나, 심부전에 의한 사망률은 아직 높은 문제점이 있으며, 비선택적 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase, HDACs) 억제제로 심부전을 개선시키려는 시도가 있었으나, 비선택적 HDAC 억제제의 경우 독성이 강하고 혈관 석회화를 악화시키는 부작용을 일으키는 한계점이 존재하는 실정이다[Nature Communications volume 7, Article number: 10492 (2016)]. 따라서, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 약물 개발에 제한을 받아왔다.Although angiotensin converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor antagonists are used as the first-line treatment for heart failure, the mortality rate due to heart failure is still high, and attempts to improve heart failure with non-selective histone deacetylase (HDACs) inhibitors However, non-selective HDAC inhibitors are highly toxic and have limitations that cause side effects that worsen vascular calcification [Nature Communications volume 7, Article number: 10492 (2016)]. Therefore, due to these side effects and the like, nonselective HDACs inhibitors have been limited in drug development.

이에 따라, 심부전 치료를 위해 비선택적인 억제제와 달리 부작용 없는 선택적인 HDAC 억제제의 개발이 필요한 실정이다.Accordingly, there is a need to develop a selective HDAC inhibitor having no side effects, unlike non-selective inhibitors, for the treatment of heart failure.

본원의 배경이 되는 기술인 대한민국 공개특허 제 10-2016-0137441 호는 히스톤탈아세틸화 효소 (Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 헤테로시클릭알킬 유도체에 관한 것으로서, 구체적으로 세포 증식성 질병, 염증성 질환, 상염색체 우성 질환, 유전 관련 대사 질환, 자가면역 질환, 급성 만성 신경 질환, 비대증, 심부전, 안질환 또는 신경 퇴행성 질환 등의 히스톤아세틸화 효소 매개 질환 치료에 효과가 있는 히스톤탈아세틸화 효소에 관한 것이다. 그러나, 상기 특허는 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 유효성분으로 포함하는 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 대해서는 언급하지 않고 있다.Korean Patent Publication No. 10-2016-0137441, which is the background of the present application, relates to a novel heterocyclic alkyl derivative having a histone deacetylase (HDAC) inhibitory activity, specifically, cell proliferative diseases, Histone deacetylase, which is effective in the treatment of histone acetylation enzyme-mediated diseases such as inflammatory diseases, autosomal dominant diseases, genetic-related metabolic diseases, autoimmune diseases, acute and chronic neurological diseases, hypertrophy, heart failure, eye diseases or neurodegenerative diseases. It is about. However, the above patent does not mention a composition for preventing or treating heart disease containing a selective histone deacetylase 8 inhibitor as an active ingredient.

본원은 전술한 종래 기술의 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.The present application is to solve the problems of the prior art, and an object of the present application is to provide a composition for preventing or treating heart disease.

다만, 본원의 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.However, the technical problem to be achieved by the embodiments of the present application is not limited to the technical problems described above, and other technical problems may exist.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1 측면은, 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 유효성분으로 포함하는 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.As a technical means for achieving the above technical problem, a first aspect of the present application provides a composition for preventing or treating heart disease comprising a selective histone deacetylase 8 inhibitor as an active ingredient.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 혈관 석회화를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce vascular calcification, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 BMP2(Bone morphogenetic protein 2)의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may decrease the expression of bone morphogenetic protein 2 (BMP2), but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 심장 비대를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce cardiac hypertrophy, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 ANP(Atrial natriuretic peptide), BNP(brain natriuretic peptide) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce the expression of one selected from the group consisting of atrial natriuretic peptide (ANP), brain natriuretic peptide (BNP), and combinations thereof, It is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 좌심실박출률을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may increase left ventricular ejection fraction, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 심장 섬유화, 폐 섬유화 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유화를 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may inhibit fibrosis selected from the group consisting of cardiac fibrosis, pulmonary fibrosis, and combinations thereof, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 콜라겐 타입 I(collagen type I), 피브로넥틴(fibronectin), 평활근 알파 액틴(smooth muscle alpha actin) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor is selected from the group consisting of collagen type I, fibronectin, smooth muscle alpha actin, and combinations thereof. It may be to reduce the expression of the selected one, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 폐 비대를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce lung hypertrophy, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce type II pneumocyte hyperplasia, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may block the activity of the renin-angiotensin system (RAS), but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 ACE1 의 발현을 감소시키고, ACE2 의 발현을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may decrease the expression of ACE1 and increase the expression of ACE2, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 심장 질환은 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유화, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 심장판막증, 고혈압, 저혈압, 폐성심, 부정맥, 심실세동, 심낭염, 심내막염 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the heart disease is heart failure, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, heart valve disease, hypertension, hypotension, cor pulmonale, arrhythmia, ventricular fibrillation, pericarditis, endocarditis, and combinations thereof It may include a disease selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수, 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염, 폴리솔베이트 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the carrier is one selected from the group consisting of buffer, sterile water for injection, normal saline, phosphate buffered saline, sucrose, histidine, salt, polysorbate, and combinations thereof. It may be, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 주사, 경구투여 또는 경피투여 경로로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the composition may be administered by injection, oral administration or transdermal administration, but is not limited thereto.

상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본원을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.The above-described problem solving means are merely exemplary and should not be construed as intended to limit the present disclosure. In addition to the exemplary embodiments described above, additional embodiments may exist in the drawings and detailed description of the invention.

전술한 본원의 과제 해결 수단에 의하면, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 유효성분으로 포함함으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.According to the above-described means for solving the problems of the present application, the composition for preventing or treating heart disease according to the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by including a selective histone deacetylase 8 inhibitor as an active ingredient. there is.

종래의 비특이적 히스톤탈아세틸화 효소 억제제의 경우, 다양한 작용을 하는 전신적인 히스톤탈아세틸화 효소들을 한꺼번에 억제함으로써 독성이 강하고 혈관 석회화 등 부작용을 일으킨다는 문제점이 있으나, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 히스톤탈아세틸화 효소 중 히스톤탈아세틸화 효소 8 을 특이적으로 억제시킴으로써, 오프 타깃 히스톤탈아세틸화 효소에는 영향을 미치지 않기 때문에, 혈관 석회화 등 비특이적 히스톤탈아세틸화 효소 억제제에 의한 부작용이 없으면서도 심부전 개선 효과가 증대된 심장 질환의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.In the case of conventional non-specific histone deacetylase inhibitors, there is a problem in that they are highly toxic and cause side effects such as calcification of blood vessels by simultaneously inhibiting systemic histone deacetylase enzymes that have various actions, but the prevention or treatment of heart disease according to the present invention Since the composition specifically inhibits histone deacetylase 8 among histone deacetylases and does not affect off-target histone deacetylases, side effects caused by non-specific histone deacetylase inhibitors such as vascular calcification are avoided. It is possible to provide a preventive or therapeutic agent for heart disease with increased improvement in heart failure without the presence of the present invention.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 비대를 감소시키고, 나아가 심부전으로의 진전을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing cardiac hypertrophy and further suppressing the progression to heart failure.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 비대를 감소시킴으로써 폐의 구조적인 변화와 염증 현상을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by suppressing structural changes and inflammation of the lungs by reducing cardiac hypertrophy.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전에서 나타나는 감소된 좌심실박출률을 정상 수준으로 회복시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by restoring the reduced left ventricular ejection fraction that occurs in heart failure to a normal level.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 섬유화 또는 폐 섬유화를 억제함으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by inhibiting cardiac fibrosis or pulmonary fibrosis.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 폐의 울혈 및 폐 비대를 감소시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing pulmonary congestion and pulmonary hypertrophy.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)을 감소시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing type II pneumocyte hyperplasia.

또한, 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전 및 고혈압과 밀접한 관련이 있는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.In addition, the composition for preventing or treating heart disease according to the present application is useful as a composition for preventing or treating heart disease by blocking the activity of the renin-angiotensin system (RAS), which is closely related to heart failure and hypertension. It can be.

다만, 본원에서 얻을 수 있는 효과는 상기된 바와 같은 효과들로 한정되지 않으며, 또 다른 효과들이 존재할 수 있다.However, the effects obtainable herein are not limited to the effects described above, and other effects may exist.

도 1 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장 비대 감소 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 ANP 및 BNP 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 좌심실박출률에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장 섬유화 및 폐 섬유화에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장에서의 섬유화 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐에서의 섬유화 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐 비대 감소 효과 및 type II 폐렴 과형성 감소 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장에서의 ACE 1 및 ACE 2 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐에서의 ACE 1 및 ACE 2 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10 은 본원의 일 실시예에 따른 심근세포에서 HDAC8 을 과발현시킨 경우 ACE 1 및 ACE 2 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 11 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 혈관 석회화에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the results of analyzing the cardiac hypertrophy reduction effect of a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application.
Figure 2 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on the expression of ANP and BNP.
Figure 3 is a graph showing the results of analyzing the effect on the left ventricular ejection fraction of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application.
Figure 4 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on cardiac fibrosis and pulmonary fibrosis.
Figure 5 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on the expression of fibrosis-related genes in the heart.
Figure 6 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on the expression of fibrosis-related genes in the lungs.
7 is a graph showing the results of analyzing the effect of reducing pulmonary hyperplasia and type II pneumonic hyperplasia of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application.
Figure 8 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on the expression of ACE 1 and ACE 2 in the heart.
Figure 9 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on the expression of ACE 1 and ACE 2 in the lungs.
10 is a graph showing the results of analyzing the effect on the expression of ACE 1 and ACE 2 when HDAC8 was overexpressed in cardiomyocytes according to an embodiment of the present application.
11 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on vascular calcification.

아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본원이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본원은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본원을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.Hereinafter, embodiments of the present application will be described in detail so that those skilled in the art can easily practice with reference to the accompanying drawings. However, the present disclosure may be implemented in many different forms and is not limited to the embodiments described herein. And in order to clearly describe the present application in the drawings, parts irrelevant to the description are omitted, and similar reference numerals are attached to similar parts throughout the specification.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. Throughout this specification, when a part is said to be "connected" to another part, this includes not only the case of being "directly connected" but also the case of being "electrically connected" with another element in between. do.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부재가 다른 부재 "상에", "상부에", "상단에", "하에", "하부에", "하단에" 위치하고 있다고 할 때, 이는 어떤 부재가 다른 부재에 접해 있는 경우뿐 아니라 두 부재 사이에 또 다른 부재가 존재하는 경우도 포함한다.Throughout the present specification, when a member is referred to as being “on,” “above,” “on top of,” “below,” “below,” or “below” another member, this means that a member is located in relation to another member. This includes not only the case of contact but also the case of another member between the two members.

본원 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the present specification, when a part "includes" a certain component, it means that it may further include other components without excluding other components unless otherwise stated.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다. 또한, 본원 명세서 전체에서, "~ 하는 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.As used herein, the terms "about," "substantially," and the like are used at or approximating that number when manufacturing and material tolerances inherent in the stated meaning are given, and are intended to assist in the understanding of this disclosure. Accurate or absolute figures are used to prevent undue exploitation by unscrupulous infringers of the stated disclosure. In addition, throughout the present specification, “steps of” or “steps of” do not mean “steps for”.

본원 명세서 전체에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.Throughout the present specification, the term "combination thereof" included in the expression of the Markush form means one or more mixtures or combinations selected from the group consisting of the components described in the expression of the Markush form, and the components It means including one or more selected from the group consisting of.

본원 명세서 전체에서, "A 및/또는 B" 의 기재는, "A, B, 또는, A 및 B" 를 의미한다.Throughout this specification, reference to "A and/or B" means "A, B, or A and B".

이하, 본원의 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 포함하는 심장 질환 예방 또는 치료용 조성물에 대하여 구현예 및 실시예와 도면을 참조하여 구체적으로 설명하도록 한다. 그러나, 본원이 이러한 구현예 및 실시예와 도면에 제한되는 것은 아니다.Hereinafter, a composition for preventing or treating heart disease containing a selective histone deacetylase 8 inhibitor of the present application will be described in detail with reference to embodiments and examples and drawings. However, the present application is not limited to these embodiments and examples and drawings.

상기한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본원의 제 1 측면은, 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8(HDAC8) 억제제를 유효성분으로 포함하는 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.As a technical means for achieving the above technical problem, a first aspect of the present application provides a composition for preventing or treating heart disease comprising a selective histone deacetylase 8 (HDAC8) inhibitor as an active ingredient.

본 명세서에서 용어 "예방"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 심장 질환의 발병을 억제시키거나 발병을 지연하는 모든 행위를 말하며, "치료"란 상기 조성물의 투여로 상기 심장 질환을 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "prevention" refers to any action that suppresses or delays the onset of the heart disease by administration of the composition according to the present invention, and "treatment" means that the heart disease is improved by administration of the composition or It means any action that makes a beneficial change.

본 명세서에서 용어 "개선"은 본 발명에 따른 조성물의 투여로 상기 심장 질환의 병증이 호전 내지 완화되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 심장 비대 감소, 심부전으로의 진전 억제, 폐의 구조적인 변화 및 염증 현상 억제, 감소된 좌심실박출률 회복, 심장 섬유화 또는 폐 섬유화 억제, 폐의 울혈 및 폐 비대 감소, 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia) 감소, 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS) 활성 차단 등 상기 심장 질환 증상을 감소시키는 모든 행위를 의미한다.As used herein, the term "improvement" refers to parameters related to a state in which the symptoms of the heart disease are improved or alleviated by administration of the composition according to the present invention, for example, reduction in cardiac hypertrophy, inhibition of progression to heart failure, structural changes in the lungs, and Inhibition of inflammatory phenomena, recovery of reduced left ventricular ejection fraction, inhibition of cardiac fibrosis or pulmonary fibrosis, reduction of pulmonary congestion and pulmonary hypertrophy, reduction of type II pneumocyte hyperplasia, renin-angiotensin system (RAS) It refers to all actions that reduce the symptoms of heart disease, such as activity blockade.

본원에 따른 상기 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 상기 심장 질환이 발생할 가능성이 있거나 또는 발생된 개체에 투여함으로써 상기 심장 질환의 발병을 억제하거나 호전시키는데 사용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present application may be used to suppress or ameliorate the onset of the heart disease by administering to a subject likely or having the heart disease.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제를 유효성분으로 포함함으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure may be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by including a selective histone deacetylase 8 inhibitor as an active ingredient.

예를 들어, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 PCI-34051 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. PCI-34051 는 N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide 의 화학명을 갖는 화합물이며, 합성할 수도 있고, Selleckchem 사로부터 시판된 화합물을 구입하여 사용할 수도 있다.For example, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may be PCI-34051, but is not limited thereto. PCI-34051 is a compound with the chemical name of N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide, and can be synthesized or used by purchasing a commercially available compound from Selleckchem. .

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 혈관 석회화를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce vascular calcification, but is not limited thereto.

심부전(Heart Failure; HF)이란 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 이완 기능이나, 혈액을 내뿜는 수축 기능이 감소하여 신체 조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환군을 의미한다. 심부전은 심장뿐만 아니라, 다른 장기들 특히 만성폐쇄성폐질환 등의 폐에도 악영향을 끼친다.Heart Failure (HF) refers to a group of diseases that occur when the heart fails to properly supply the necessary blood to body tissues due to a decrease in the heart's ability to relax or pump out blood due to structural or functional abnormalities of the heart. do. Heart failure affects not only the heart, but also other organs, especially the lungs, such as chronic obstructive pulmonary disease.

종래 비선택적 히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase, HDACs) 억제제로 심부전을 개선시키려는 시도가 있었으나, 비선택적 HDAC 억제제(예를 들어, trichostatin A)의 경우 다양한 작용을 하는 전신적인 히스톤탈아세틸화 효소들을 한꺼번에 억제함으로써 독성이 강하고 혈관 석회화를 악화시키는 부작용을 일으키는 한계점이 존재하는 실정이다[Nature Communications volume 7, Article number: 10492 (2016)].Conventionally, attempts have been made to improve heart failure with non-selective histone deacetylase (HDACs) inhibitors, but in the case of non-selective HDAC inhibitors (eg, trichostatin A), systemic histone deacetylases with various actions have been By suppressing it all at once, there is a limit that causes side effects that are highly toxic and worsen vascular calcification [Nature Communications volume 7, Article number: 10492 (2016)].

히스톤 탈아세틸화 효소(Histone deacetylase, HDACs)는 아미노산의 서열과 특성에 따라 분류되는 18 종류가 있고 HDAC8 은 HDACs 의 한 종류이다.There are 18 types of histone deacetylases (HDACs) classified according to amino acid sequences and properties, and HDAC8 is one type of HDACs.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 히스톤탈아세틸화 효소 중 히스톤탈아세틸화 효소 8 을 특이적으로 억제시킴으로써, 오프 타깃 히스톤탈아세틸화 효소에는 영향을 미치지 않기 때문에, 혈관 석회화 등 비특이적 히스톤탈아세틸화 효소 억제제에 의한 부작용이 없으면서도 심부전 개선 효과가 증대된 심장 질환의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있다.Since the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure specifically inhibits histone deacetylase 8 among histone deacetylases and does not affect off-target histone deacetylases, it can prevent non-specific histones such as vascular calcification. It is possible to provide a preventive or therapeutic agent for heart disease with an increased effect of improving heart failure without side effects caused by deacetylase inhibitors.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 BMP2 의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may decrease the expression of BMP2, but is not limited thereto.

상기 BMP2(bone morphogenic protein 2) 는 석회화 관련 유전자로서 알려져 있다.BMP2 (bone morphogenic protein 2) is known as a calcification-related gene.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 심장 비대를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce cardiac hypertrophy, but is not limited thereto.

심장 비대증은 심장, 특히 심실벽(근육)이 두꺼워짐으로써 심근의 무게가 증가한 상태를 의미한다. 심장 비대증은 심장이 지속적으로 무리한 일을 하였을 경우에 생기며 심비대라고도 한다.Cardiac hypertrophy refers to a condition in which the weight of the myocardium increases due to the thickening of the heart, especially the ventricular walls (muscles). Cardiac hypertrophy occurs when the heart continues to work excessively, and is also called cardiac hypertrophy.

심부전 환자의 경우, 혈압이 상승하여 혈액을 동맥으로 혈액을 내보내기 위해 정상적인 상태에 비해 심장에서 혈액을 더 세게 밀어내야 하므로 심장에 부담이 되어, 결국 심장벽이 두꺼워지는 심비대가 나타난다고 알려져 있다.In the case of patients with heart failure, it is known that cardiac hypertrophy, in which the heart wall becomes thicker, occurs because the heart has to push blood more strongly than in a normal state in order to pump blood into the arteries due to an increase in blood pressure.

심부전에서 심장 비대증은 흔하게 나타나는 증상이며, 폐의 구조적인 변화를 통해 심부전 증상을 개선하는 경우, 심장 비대증 또한 개선될 수 있다.Cardiac hypertrophy is a common symptom in heart failure, and when heart failure symptoms are improved through structural changes in the lungs, cardiac hypertrophy can also be improved.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 비대를 감소시키고, 나아가 심부전으로의 진전을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing cardiac hypertrophy and further suppressing the progression to heart failure.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 ANP, BNP 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may decrease the expression of one selected from the group consisting of ANP, BNP, and combinations thereof, but is not limited thereto.

atrial natriuretic peptide(ANP) 및 brain natriuretic peptide(BNP) 는 심부전 및 심장 비대증의 마커로 널리 사용되고 있다. 구체적으로, 심실에서의 ANP 및 BNP 유전자 발현은 출생 후 하향 조정되나, 심부전 및 심장 비대증 환자에게서는 발현이 크게 증가한다고 알려져 있다.Atrial natriuretic peptide (ANP) and brain natriuretic peptide (BNP) are widely used as markers of heart failure and cardiac hypertrophy. Specifically, it is known that the expression of ANP and BNP genes in the ventricle is downregulated after birth, but the expression is greatly increased in patients with heart failure and cardiac hypertrophy.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 ANP, BNP 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시킬 수 있다. 이는 심부전 및 심장 비대증을 개선시킴을 의미하는 것이다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure may reduce the expression of one selected from the group consisting of ANP, BNP, and combinations thereof. This is meant to improve heart failure and cardiac hypertrophy.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 좌심실박출률을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may increase left ventricular ejection fraction, but is not limited thereto.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전에서 나타나는 감소된 좌심실박출률을 정상 수준으로 회복시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by restoring the reduced left ventricular ejection fraction that occurs in heart failure to a normal level.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 심장 섬유화, 폐 섬유화 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유화를 억제하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may inhibit fibrosis selected from the group consisting of cardiac fibrosis, pulmonary fibrosis, and combinations thereof, but is not limited thereto.

심부전은 섬유증 및 염증과 관련이 있다. 심장 섬유증(cardiac fibrosis)은 심장 섬유아세포의 부적절한 증식으로 인한 심장 판만의 두께가 비정상적으로 두꺼워지는 질환, 질병 또는 상태이다. 정상인 경우, 섬유세포(fibrocyte)는 콜라겐을 분비하여 심장을 구조적으로 지지하는 기능을 한다. 이러한 분비 과정의 과활성화는 판막의 비대화를 유도하며 백색지방조직(white tissue)이 삼첨판(tricuspid valve) 및 폐동맥판(pulmonary valve)에 일차적으로 축적(build)되는 판막의 섬유증을 유발시키고 결과적으로, 이는 비대화 및 유연성의 소실을 초래해 판막 이상 및 우측심부전(right-sided heart failure)을 유발한다.Heart failure is associated with fibrosis and inflammation. Cardiac fibrosis is a disease, disease or condition in which the thickness of the heart valve alone becomes abnormally thick due to inappropriate proliferation of cardiac fibroblasts. In normal cases, fibrocytes function to structurally support the heart by secreting collagen. Hyperactivation of this secretion process induces valve hypertrophy and causes fibrosis of the valve, in which white tissue is primarily built in the tricuspid valve and pulmonary valve. It causes hypertrophy and loss of flexibility, leading to valve abnormalities and right-sided heart failure.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 섬유화 또는 폐 섬유화를 억제함으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by inhibiting cardiac fibrosis or pulmonary fibrosis.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 콜라겐 타입 I(collagen type I), 피브로넥틴(fibronectin), 평활근 알파 액틴(smooth muscle alpha actin) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor is selected from the group consisting of collagen type I, fibronectin, smooth muscle alpha actin, and combinations thereof. It may be to reduce the expression of the selected one, but is not limited thereto.

상기 콜라겐 타입 I(collagen type I), 피브로넥틴(fibronectin), 평활근 알파 액틴(smooth muscle alpha actin)은 섬유증과 관련된 유전자로 알려져 있다.The collagen type I, fibronectin, and smooth muscle alpha actin are known as genes associated with fibrosis.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 폐 비대를 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce lung hypertrophy, but is not limited thereto.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전 및 심장 비대를 감소시킴으로써 폐의 구조적인 변화와 염증 현상을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing heart failure and cardiac hypertrophy, suppressing structural changes in the lungs and inflammatory phenomena.

심장비대를 거쳐 심부전으로 이행되는데 있어서 폐 섬유화, 폐 비대 등 심각한 폐의 구조적인 변화와 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia) 등의 염증현상이 수반된다. 이에 따라, 폐의 구조가 정상적인 열린 폐포(open alveolar) 구조를 가지지 않고 여러 세포들의 증식으로 인해 닫힌 폐포(closed alveolar) 구조로 바뀌면서 숨이 가빠지는 호흡곤란 현상이 나타나게 된다.In the transition from cardiac hypertrophy to heart failure, serious lung structural changes such as pulmonary fibrosis and pulmonary hypertrophy are accompanied by inflammatory phenomena such as type II pneumocyte hyperplasia. Accordingly, the structure of the lungs does not have a normal open alveolar structure, but changes to a closed alveolar structure due to the proliferation of various cells, resulting in shortness of breath.

구체적으로, 심장에 혈액이 정체(울혈)되면서 심실의 충만 압력이 높아지고 이로 인해 심장으로 들어오는 폐 혈관에 혈액이 정체되면 폐의 울혈 및 폐 비대가 진행되어 호흡곤란이 발생하는 것이다.Specifically, when blood stagnates (congested) in the heart and the filling pressure of the ventricles increases, and blood stagnates in the pulmonary blood vessels entering the heart, congestion of the lungs and enlargement of the lungs progress, resulting in dyspnea.

심부전은 심장뿐만 아니라, 다른 장기들 특히 만성폐쇄성폐질환 등의 폐에도 악영향을 끼치며, 심부전에서 가장 흔하고 중요한 증상은 호흡곤란이기 때문에, 폐의 병리상태 개선을 통해 심부전 증상을 개선하는 것은 중요한 의미를 가진다.Heart failure affects not only the heart, but also other organs, especially the lungs, such as chronic obstructive pulmonary disease. Since the most common and important symptom of heart failure is shortness of breath, improving heart failure symptoms by improving the pathology of the lungs is of great significance. have

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 폐의 울혈 및 폐 비대를 감소시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing pulmonary congestion and pulmonary hypertrophy.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)을 감소시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may reduce type II pneumocyte hyperplasia, but is not limited thereto.

심부전 동물에서 폐조직은 type II 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)이 많이 발견되고 정상적인 폐포 공간이 적은 것으로 알려져 있다.In heart failure animals, lung tissue is known to have a large amount of type II pneumocyte hyperplasia and a small amount of normal alveolar space.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)을 감소시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing type II pneumocyte hyperplasia.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor may block the activity of the renin-angiotensin system (RAS), but is not limited thereto.

본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전 및 고혈압과 밀접한 관련이 있는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있다.The composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by blocking the activity of the renin-angiotensin system (RAS), which is closely related to heart failure and hypertension. there is.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 선택적 히스톤탈아세틸화 효소 8 억제제는 안지오텐신 전환효소인 ACE1(Angiotensin-converting enzyme 1) 의 발현을 감소시키고, ACE2(Angiotensin-converting enzyme 2) 의 발현을 증가시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the selective histone deacetylase 8 inhibitor decreases the expression of angiotensin-converting enzyme 1 (ACE1) and increases the expression of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). It may be, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 심장 질환은 심부전, 심장 비대증, 심장 섬유화, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 심장판막증, 고혈압, 저혈압, 폐성심, 부정맥, 심실세동, 심낭염, 심내막염 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the heart disease is heart failure, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, angina pectoris, myocardial infarction, arteriosclerosis, heart valve disease, hypertension, hypotension, cor pulmonale, arrhythmia, ventricular fibrillation, pericarditis, endocarditis, and combinations thereof It may include a disease selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

상기 심부전은 심장의 구조적 또는 기능적 이상으로 인해 심장이 혈액을 받아들이는 충만 기능(이완 기능)이나 짜내는 펌프 기능(수축 기능)이 감소하여 신체조직에 필요한 혈액을 제대로 공급하지 못해 발생하는 질환을 의미한다.The heart failure refers to a disease caused by a decrease in the heart's filling function (relaxation function) or pump function (contraction function) for accepting blood due to structural or functional abnormalities of the heart, resulting in insufficient blood supply to body tissues. do.

상기 심장 비대증은 심장, 특히 심실벽(근육)이 두꺼워짐으로써 심근의 무게가 증가한 상태를 의미한다. 비대(hypertrophy)의 기본 개념은 어떤 원인에 의하여 특정 장기가 세포 수의 변화와 상관 없이, 즉 개개 세포의 용적 증가로 인하여 커지는 경우를 말한다. 심장 비대증은 심장이 지속적으로 무리한 일을 하였을 경우에 생기며 심비대라고도 한다.Cardiac hypertrophy refers to a condition in which the weight of the myocardium increases due to thickening of the heart, particularly the ventricle wall (muscle). The basic concept of hypertrophy refers to a case in which a specific organ enlarges due to an increase in the volume of individual cells regardless of changes in the number of cells due to some cause. Cardiac hypertrophy occurs when the heart continues to work excessively, and is also called cardiac hypertrophy.

상기 심장 섬유화는 어떠한 이유로 심장의 일부가 굳는 현상을 의미한다.The cardiac fibrosis refers to a phenomenon in which a part of the heart hardens for some reason.

상기 협심증은 심장혈관이 동맥경화증, 혈전, 경련수축(연축) 등의 원인에 의해 협착되어 심근에 허혈이 생기면서 나타나는 질환을 의미한다.The angina pectoris refers to a disease that occurs when coronary arteries are narrowed due to causes such as arteriosclerosis, thrombosis, spasm (spasm), and the like, resulting in ischemia in the myocardium.

상기 심근경색은 심장혈관이 혈전, 연축 등의 원인에 의해 막혀서 심장 근육이 손상되는 질환을 의미한다.The myocardial infarction refers to a disease in which heart muscle is damaged due to coronary artery blockage due to causes such as thrombosis and spasm.

상기 동맥경화증은 동맥벽의 탄력성이 없어지고, 벽의 비후와 내부에 지질의 침착작용에 의해서 혈관의 내강이 좁아지는 동맥의 노인성 병변을 의미한다. 동맥경화증은 뇌졸중과 심근경색 발생의 기반이 된다.The arteriosclerosis refers to a senile lesion of the artery in which the elasticity of the arterial wall is lost and the lumen of the blood vessel is narrowed due to wall thickening and lipid deposition inside the artery. Arteriosclerosis is the basis for stroke and myocardial infarction.

상기 심장판막증은 여러 가지 원인으로 판막이 망가져서 이러한 조절 기능에 이상이 생기는 질환을 의미하며, 일반적으로 크게 협착증과 폐쇄 부전증의 두 가지로 나뉜다.The heart valve disease refers to a disease in which the valve is damaged due to various causes and thus abnormal in the control function, and is generally divided into two types of stenosis and insufficiency.

상기 고혈압은, 예를 들어, 안정된 상태에서 최고혈압이 140 mmHg 이상, 최저혈압이 90 mmHg 이상인 경우를 말한다. 고혈압의 수치는 1 회 측정으로는 인정되지 않으며 적어도 2 회 이상 안정된 상태에서 측정하여 최고혈압이 140 mmHg 이상, 최저혈압이 90 mmHg 이상인 경우를 고혈압이라고 한다.The high blood pressure, for example, refers to a case where the systolic blood pressure is 140 mmHg or more and the diastolic blood pressure is 90 mmHg or more in a stable state. Hypertension is not recognized as a single measurement, and it is defined as high blood pressure when the systolic blood pressure is 140 mmHg or higher and the diastolic blood pressure is 90 mmHg or higher when measured at least twice in a stable state.

상기 저혈압은, 예를 들어, 확장기 혈압이 60 mmHg, 수축기 혈압이 100 mmHg 이하인 경우를 말한다. 우리 몸은 혈압이 감소하면 피부나 근육 등 생명 유지에 중요하지 않은 장기에 대한 혈액 공급을 줄이고, 뇌나, 심장, 신장(콩팥) 등 중요 장기로의 혈액 공급을 늘리는 보상 작용을 수행한다. 하지만 이런 보상작용도 한계에 도달하면 결국 중요장기로의 혈액 공급도 감소하고, 기능장애로 이어져 생명이 위태롭게 되며, 이를 '쇼크(Shock)' 라고도 한다.The hypotension refers to, for example, a diastolic blood pressure of 60 mmHg or a systolic blood pressure of 100 mmHg or less. When blood pressure decreases, our body performs a compensatory action by reducing the blood supply to organs that are not important for life, such as skin and muscles, and increasing the blood supply to important organs such as the brain, heart, and kidneys. However, when this compensatory action reaches its limit, the blood supply to important organs eventually decreases, leading to functional disorder and endangering life, which is also called 'shock'.

상기 폐성심은 폐질환 때문에 폐동맥의 혈관저항이 증대하여 혈액의 흐름이 나빠져 우심실의 기능부전을 일으킨 상태를 의미한다. 폐성심은 급성과 만성으로 나뉘며, 급성은 폐색전, 폐경색에 의한 것이다. 만성은 폐기종, 기관지천식, 폐결핵, 규폐, 만성기관지염, 기관지확장증 등 만성 폐질환이 원인이 된다.The cor pulmonale refers to a state in which vascular resistance of the pulmonary artery increases due to lung disease, and blood flow deteriorates, resulting in malfunction of the right ventricle. Pulmonary atrium is divided into acute and chronic, and acute is caused by pulmonary embolism and pulmonary infarction. Chronic is caused by chronic lung diseases such as emphysema, bronchial asthma, pulmonary tuberculosis, silicosis, chronic bronchitis, and bronchiectasis.

상기 부정맥은 심장이 불규칙하게 뛰는 것을 의미한다. 심장은 어른의 경우 1 분에 60 회 정도 규칙적으로 뛴다. 그러나 지나치게 빠르거나, 늦거나 혹은 맥박이 불규칙하게 뛰는 것을 부정맥이라고 한다.The arrhythmia means that the heart beats irregularly. The heart beats regularly, about 60 times a minute in adults. However, excessively fast, slow, or irregular heartbeats are called arrhythmias.

상기 심실세동은 심장의 박동에서 심실의 각 부분이 무질서하게 불규칙적으로 수축하는 상태를 의미한다.The ventricular fibrillation refers to a state in which each part of the ventricle contracts irregularly and in an orderly manner during the beating of the heart.

상기 심낭염은 심낭의 염증을 의미하며, 심낭의 내엽, 외엽 어느 곳이나 침범하고 때로는 국한적이나, 보통은 범발성으로, 대부분 전신성 질환에 속발하여 일어나나 혹은 다른 질환에 잇따라 발생하기도 한다.The pericarditis refers to inflammation of the pericardium, and invades either the inner lobe or the outer lobe of the pericardium, and is sometimes localized, but usually generalized, and most often occurs secondary to a systemic disease or may occur sequentially with other diseases.

상기 심내막염은 주로 감염심내막염을 일컫는 말로 심장 가장 안쪽을 싸는 막이나 심장 판막에 생긴 염증을 의미한다.The term endocarditis mainly refers to infectious endocarditis and refers to inflammation of a membrane covering the innermost part of the heart or a heart valve.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수, 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염, 폴리솔베이트 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the carrier is one selected from the group consisting of buffer, sterile water for injection, normal saline, phosphate buffered saline, sucrose, histidine, salt, polysorbate, and combinations thereof. It may be, but is not limited thereto.

본원의 일 구현예에 따르면, 상기 조성물은 주사, 경구투여 또는 경피투여 경로로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the composition may be administered by injection, oral administration or transdermal administration, but is not limited thereto.

본원에 따른 조성물은 인간뿐만 아니라 상기 심장 질환과 관련된 모든 질병이 발병할 수 있는 마우스, 랫트, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물에게도 사용될 수 있다.The composition according to the present invention can be used not only for humans but also for mammals such as mice, rats, cows, horses, sheep, pigs, goats, camels, antelopes, dogs, and cats that can develop all diseases related to the heart disease.

투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 복강, 직장 또는 정맥, 동맥, 근육, 흡입, 경피, 피하, 피내, 자궁 내, 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.All modes of administration are contemplated, for example to be administered by oral, intraperitoneal, rectal or intravenous, arterial, intramuscular, inhalational, transdermal, subcutaneous, intradermal, intrauterine, intrathecal or intracerebroventricular injection. can

예를 들어, 상기 조성물은 복강 주사에 의해 투여되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.For example, the composition may be administered by intraperitoneal injection, but is not limited thereto.

본원에 따른 조성물의 유효성분의 일일 투여량 또는 복용량은 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg 이나, 이는 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있으며, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.The daily dose or dose of the active ingredient of the composition according to the present application is 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg, but this is dependent on the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate and disease. It may vary depending on the severity, and may be appropriately selected by a person skilled in the art.

이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 하나, 하기의 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것이며 본원의 범위를 한정하고자 하는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples, but the following examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present application.

[실시예] 심부전 동물 모델의 준비 [Example] Preparation of heart failure animal model

모든 동물 실험은 전남 대학교 의과 대학 동물 실험위원회(CNU IACUC-H-2018-4)의 승인을 받아 실험실 동물의 관리 및 사용 안내서(미국 국립 보건 연구소, 8 판, 2011)에 따라 수행되었다.All animal experiments were approved by the Animal Care and Use Committee of Chonnam National University School of Medicine (CNU IACUC-H-2018-4) and performed in accordance with the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (US National Institutes of Health, 8th edition, 2011).

CD-1 수컷생쥐에 케타민과 자일라진을 혼합한 액을 복강내로 주사하여 마취하여 대동맥 부분결찰 수술(transverse aortic constriction, TAC)을 실시하였다. 대조군은 혈관을 묶지 않은 것을 제외하고는 수술과정은 같게 하였다. 생쥐가 호흡할 수 있도록 인공호흡기를 사용하였고 흉선을 제거하고 횡대동맥 아치를 7-0 실크 봉합사를 이용하여 27 게이지 바늘을 사용하여 묶었다. TAC 수술의 성공여부는 심초음파 검사로 확인하였다. TAC 수술의 성공여부는 4 주째에 심초음파 검사로 확인하였다. TAC 수술 6 주후에 실험군을 하기 표 1 과 같이 6 군으로 나누어 약물을 2 주 동안 생쥐에게 복강주사로 투여하였다.CD-1 male mice were anesthetized by intraperitoneal injection of a mixture of ketamine and xylazine, and transverse aortic constriction (TAC) was performed. In the control group, the surgical procedure was the same except that the blood vessel was not ligated. A ventilator was used to allow the mice to breathe, the thymus was removed and the transverse aortic arch was tied using a 7-0 silk suture using a 27 gauge needle. The success of the TAC operation was confirmed by echocardiography. The success of the TAC operation was confirmed by echocardiography at 4 weeks. Six weeks after TAC surgery, the experimental group was divided into 6 groups as shown in Table 1 below, and the drug was administered intraperitoneally to mice for 2 weeks.

TAC 수술 시행 여부Whether or not TAC surgery is performed 약물(투여량)drug (dosage) Sham + vehicleSham + vehicle XX vehiclevehicle Sham + PCI 10Sham + PCI 10 XX PCI34051(10 mg/kg/day)PCI34051 (10 mg/kg/day) TAC + vehicleTAC+vehicle OO vehiclevehicle TAC + PCI 3TAC + PCI 3 OO PCI34051(3 mg/kg/day)PCI34051 (3 mg/kg/day) TAC + PCI 10TAC+PCI 10 OO PCI34051(10 mg/kg/day)PCI34051 (10 mg/kg/day) TAC + PCI 30TAC+PCI 30 OO PCI34051(30 mg/kg/day)PCI34051 (30 mg/kg/day)

[실험예 1][Experimental Example 1]

도 1 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장 비대 감소 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 2 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 ANP 및 BNP 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing the results of analyzing the cardiac hypertrophy reduction effect of a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application, and FIG. 2 is a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application It is a graph showing the results of analyzing the effect on the expression of ANP and BNP.

도 1 의 A 는 각 실험군에 따른 심장 크기를 비교한 사진이고, 도 1 의 B 는 각 실험군에 따른 심장무게(HW)/체중무게(BW) 비를 나타낸 그래프이며, 도 1 의 C 는 각 실험군에 따른 심근세포의 단면적을 비교한 사진이고, 도 1 의 D 는 각 실험군에 따른 심근세포의 단면적을 비교한 그래프이다.Figure 1A is a photograph comparing the heart size according to each experimental group, Figure 1B is a graph showing the heart weight (HW) / body weight (BW) ratio according to each experimental group, C in Figure 1 is each experimental group It is a photograph comparing cross-sectional areas of cardiomyocytes according to , and D in FIG. 1 is a graph comparing cross-sectional areas of cardiomyocytes according to each experimental group.

도 2 의 A 는 각 실험군에 따른 ANP 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이고, 도 2 의 B 는 각 실험군에 따른 BNP 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이고, 도 2 의 C 는 각 실험군에 따른 ANP 및 BNP 의 단백질 변화를 나타내는 이미지이고, 도 2 의 D 는 각 실험군에 따른 ANP 의 단백질 변화를 정량한 그래프이고, 도 2 의 E 는 각 실험군에 따른 BNP 의 단백질 변화를 정량한 그래프이다.Figure 2A is a graph showing the mRNA change of ANP according to each experimental group, Figure 2B is a graph showing the mRNA change of BNP according to each experimental group, C of Figure 2 is a graph showing the protein of ANP and BNP according to each experimental group It is an image showing the change, D in FIG. 2 is a graph quantifying the protein change of ANP according to each experimental group, and E in FIG. 2 is a graph quantifying the protein change of BNP according to each experimental group.

구체적으로, 최종적으로 TAC 수술 8 주 후에 생쥐를 죽여서 심장과 폐의 무게를 측정하고 체중을 측정하여 심장무게(HW)/체중무게(BW) 비를 구하였다. 또한, 심근조직을 파라핀으로 고정한 후에 절편하여 헤마톡실린&에오신(hematoxylin&eosin) 염색을 통해 심근조직의 단면에 있는 각각의 심근세포의 단면적을 측정하였으며, 심비대 및 심부전의 마커로 사용되는 심방나트륨이뇨펩티드(atrial natriuretic peptide; 이하 'ANP' 이라 한다), 뇌나트륨이뇨펩티드(brain natriuretic peptide; 이하 'BNP' 이라 한다) 등의 mRNA 변화를 qRT-PCR 로 조사하였다. 또한 ANP 와 BNP 의 단백질의 변화를 웨스턴 블랏(western blot) 방법으로 확인하였다.Specifically, the mice were finally killed 8 weeks after the TAC operation, and the heart and lung weights were measured, and the heart weight (HW)/body weight (BW) ratio was obtained by measuring the body weight. In addition, the myocardial tissue was sectioned after fixing with paraffin, and the cross-sectional area of each cardiomyocyte in the cross section of the myocardial tissue was measured through hematoxylin & eosin staining, and atrial natriuretic peptide used as a marker for cardiac hypertrophy and heart failure. (Atrial natriuretic peptide; hereinafter referred to as 'ANP') and brain natriuretic peptide (hereinafter referred to as 'BNP') were examined by qRT-PCR. In addition, changes in the proteins of ANP and BNP were confirmed by western blot.

이를 통하여, 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제가 심부전에 의한 심장 비대를 농도 의존적으로 감소시키며, 심장무게(HW)/체중무게(BW) 비 또한 감소시키고, 심근세포의 단면적을 유의적으로 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 심비대와 심부전의 마커인 ANP 및 BNP 의 발현도 유의적으로 감소시키는 것을 확인할 수 있었다.Through this, it can be confirmed that the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention reduces cardiac hypertrophy caused by heart failure in a concentration-dependent manner, decreases the heart weight (HW)/body weight (BW) ratio, and significantly reduces the cross-sectional area of cardiomyocytes. could In addition, it was confirmed that the expression of ANP and BNP, which are markers of cardiac hypertrophy and heart failure, were also significantly reduced.

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 비대를 감소시키고, 나아가 심부전으로의 진전을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있으며, 심장 비대를 감소시킴으로써 폐의 구조적인 변화와 염증 현상을 억제하여 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사하는 것이다.This means that the composition for preventing or treating heart disease according to the present application can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by reducing cardiac hypertrophy and further suppressing the progression to heart failure, and reducing cardiac hypertrophy to improve lung health. This suggests that it can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by suppressing structural changes and inflammatory phenomena.

[실험예 2][Experimental Example 2]

도 3 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 좌심실박출률에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.Figure 3 is a graph showing the results of analyzing the effect on the left ventricular ejection fraction of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application.

도 3 의 A 는 각 실험군에 따른 심초음파 사진이고, 도 3 의 B 는 각 실험군에 따른 좌심실박출률을 나타낸 그래프이다.A of FIG. 3 is an echocardiogram according to each experimental group, and B of FIG. 3 is a graph showing the left ventricular ejection fraction according to each experimental group.

구체적으로, 심초음파 검사는 4 주에 확인하였고, 쥐를 죽이기 전인 8 주에 측정하였다. 13-MHz 선형배열 변환기를 사용하여 Vivid S5 심초음파 검사시스템을 사용하여 수행하였다. 생쥐는 트리브로모에탄올(tribromoethanol; avertin, 114 mg/kg, 복강주사)을 사용하여 마취하였다. M 모드 이미지와 유두근육의 좌심실의 장축에서 파라미터들을 획득하였다. 후벽두께, 격벽, 좌심실 말단 수축기 및 이완기 직경을 M 모드에서 측정하였다. 분획단출률(fractional shortening, 이하 'FS' 이라 한다)과 좌심실 박출률(ejection fraction, 이하 'EF'이라 한다)값을 구하였다. FS=(이완기내경-수축기내경)/이완기내경×100%. EF=[(이완기내경의 세제곱-수축기내경의 세제곱)/이완기내경의 세제곱]×100%.Specifically, echocardiography was confirmed at 4 weeks and measured at 8 weeks before killing the rats. It was performed using a Vivid S5 echocardiography system using a 13-MHz linear array transducer. Mice were anesthetized using tribromoethanol (avertin, 114 mg/kg, intraperitoneal injection). Parameters were acquired in the long axis of the left ventricle of the M-mode image and papillary muscle. Posterior wall thickness, septum, and left ventricular end-systolic and diastolic diameters were measured in the M mode. Fractional shortening (hereinafter referred to as 'FS') and left ventricular ejection fraction (hereinafter referred to as 'EF') values were obtained. FS=(diastolic internal diameter-systolic internal diameter)/diastolic internal diameter×100%. EF=[(cubic diastolic internal diameter-cubic systolic internal diameter)/cubic diastolic internal diameter]×100%.

이를 통하여, 심부전시에 나타나는 심박출량 감소가 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제를 투여하면 농도의존적으로 회복되는 것을 확인할 수 있었다.Through this, it was confirmed that the decrease in cardiac output in heart failure was restored in a concentration-dependent manner when the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention was administered.

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전에서 나타나는 감소된 좌심실박출률을 정상 수준으로 회복시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사하는 것이다.This suggests that the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by restoring the reduced left ventricular ejection fraction that occurs in heart failure to a normal level.

[실험예 3][Experimental Example 3]

도 4 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장 섬유화 및 폐 섬유화에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 5 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장에서의 섬유화 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 6 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐에서의 섬유화 관련 유전자의 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.Figure 4 is a graph showing the results of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on cardiac fibrosis and pulmonary fibrosis, and Figure 5 is a graph showing the prevention of heart disease according to an embodiment of the present application Or a graph showing the results of analyzing the effect of the treatment composition on the expression of fibrosis-related genes in the heart, Figure 6 is a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application of fibrosis-related genes in the lungs It is a graph showing the results of analyzing the effect on the expression of.

도 4 의 A 는 각 실험군에 따른 심장을 피크로시리우스(picrosirius) 염색법을 이용하여 염색한 사진이고, 도 4 의 B 는 각 실험군에 따른 폐를 피크로시리우스(picrosirius) 염색법을 이용하여 염색한 사진이다.4A is a photograph of the heart of each experimental group stained using the picrosirius staining method, and FIG. 4B is a photograph of the lung of each experimental group stained using the picrosirius staining method. am.

도 5 의 A 는 각 실험군에 따른 Fibrosis 의 단백질 변화를 나타내는 그래프이고, 도 5 의 B 는 각 실험군에 따른 collagen I 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이며, 도 5 의 C 는 각 실험군에 따른 fibronectin 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이고, 도 5 의 D 는 각 실험군에 따른 smooth muscle α-actin 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이다.Figure 5A is a graph showing changes in protein of fibrosis according to each experimental group, B in Figure 5 is a graph showing changes in mRNA of collagen I according to each experimental group, C in Figure 5 is a change in mRNA of fibronectin according to each experimental group , and D in FIG. 5 is a graph showing the mRNA change of smooth muscle α-actin according to each experimental group.

도 6 의 A 는 각 실험군에 따른 Fibrosis 의 단백질 변화를 나타내는 그래프이고, 도 6 의 B 는 각 실험군에 따른 collagen I 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이며, 도 6 의 C 는 각 실험군에 따른 fibronectin 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이고, 도 6 의 D 는 각 실험군에 따른 smooth muscle α-actin 의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이다.Figure 6A is a graph showing changes in fibrosis protein according to each experimental group, Figure 6B is a graph showing changes in mRNA of collagen I according to each experimental group, C in Figure 6 is a change in mRNA of fibronectin according to each experimental group , and D in FIG. 6 is a graph showing the mRNA change of smooth muscle α-actin according to each experimental group.

구체적으로, 심부전시에 나타나는 심장 섬유화를 분석하기 위해서 피크로시리우스(picrosirius) 염색법을 이용하여 염색하였다. 콜라겐이 생기는 것을 알 수 있는 방법으로서, 파란색으로 염색된 부분이 콜라겐이 침착된 부분이다. 섬유화의 마커인 collagen I, fibronectin, smooth muscle α-actin 등의 mRNA 및 단백질의 변화를 조사하였다.Specifically, in order to analyze cardiac fibrosis in heart failure, staining was performed using a picrosirius staining method. As a way to know that collagen is produced, the blue-stained part is the part where collagen is deposited. Changes in mRNA and protein, such as collagen I, fibronectin, and smooth muscle α-actin, which are markers of fibrosis, were investigated.

이를 통하여, 심장과 폐의 섬유화는 TAC 8 주에 잘 나타났으며, 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제에 의해 심부전에 의한 심근세포 사이의 간질 및 혈관주위의 섬유화, 심장의 섬유화, 폐의 섬유화 및 관련 유전자의 발현 증가가 대조군과 유사한 수준으로 농도 의존적으로 감소하였음을 확인할 수 있었다.Through this, fibrosis of the heart and lungs appeared well at 8 weeks of TAC, and interstitial and perivascular fibrosis between cardiomyocytes due to heart failure by the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention, fibrosis of the heart, fibrosis of the lungs and related genes It was confirmed that the increase in expression of was decreased in a concentration-dependent manner to a level similar to that of the control group.

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심장 섬유화 또는 폐 섬유화를 억제함으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사하는 것이다.This suggests that the composition for preventing or treating heart disease according to the present disclosure can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by inhibiting cardiac fibrosis or pulmonary fibrosis.

[실험예 4][Experimental Example 4]

도 7 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐 비대 감소 효과 및 type II 폐렴 과형성 감소 효과를 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.7 is a graph showing the results of analyzing the effect of reducing pulmonary hyperplasia and type II pneumonic hyperplasia of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application.

도 7 의 A 는 각 실험군에 따른 폐 크기를 비교한 사진이고, 도 7 의 B 는 각 실험군에 따른 폐무게(LW)/체중무게(BW) 비를 나타낸 그래프이며, 도 7 의 C 는 각 실험군에 따른 폐를 헤마톡실린&에오신(Hematoxylin&eosin; 이하 'H&E'이라 한다) 염색한 사진이다.A of FIG. 7 is a photograph comparing the lung size according to each experimental group, B of FIG. 7 is a graph showing the ratio of lung weight (LW) / body weight (BW) according to each experimental group, and C of FIG. 7 is each experimental group. This is a photograph of the lungs stained with Hematoxylin&eosin (hereinafter referred to as 'H&E').

구체적으로, 폐의 무게변화를 측정했고 사진을 찍었다. 또한 폐의 혈관학적 변화를 측정하기 위해서 H&E 염색을 수행하였다.Specifically, changes in lung weight were measured and photographs were taken. In addition, H&E staining was performed to measure vascular changes in the lungs.

이를 통하여, 심부전에 의한 폐의 무게증가 및 type II 폐렴 과형성이 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제의 처리로 대조군 수준만큼 농도 의존적으로 감소하며, 폐무게(LW)/체중무게(BW) 비 또한 낮아지는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 심부전 동물에서 폐조직은 type II 폐렴 과형성(type II pneumocyte hyperplasia)이 많이 발견되고 정상적인 폐포 공간이 적으나, 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제에 의해 이러한 현상이 없고 대조군과 같이 정상적인 소견을 보임을 확인할 수 있었다.Through this, the increase in lung weight and type II pneumococcal hyperplasia due to heart failure are reduced in a concentration-dependent manner as much as the control level by the treatment of the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention, and the lung weight (LW) / body weight (BW) ratio is also lowered. I was able to confirm. In addition, in heart failure animals, lung tissue has a lot of type II pneumocyte hyperplasia and a small amount of normal alveolar space, but there is no such phenomenon by the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention, and it is confirmed that it shows normal findings like the control group. could

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전에 의한 폐의 병리적인 구조를 정상화시키고 type II 폐렴 과형성(type II pneumocyte hyperplasia)을 대조군 수준만큼 회복시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사하는 것이다.This is useful as a composition for preventing or treating heart disease by normalizing the pathological structure of the lungs caused by heart failure and restoring type II pneumocyte hyperplasia to a control level. This means that it can be used for good.

[실험예 5][Experimental Example 5]

도 8 은 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 심장에서의 ACE 1(도 8 의 A) 및 ACE 2(도 8 의 B) mRNA 발현 및 ACE1 의 단백질 발현(도 8 의 C)에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이고, 도 9 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 폐에서의 ACE 1(도 9 의 A) 및 ACE 2(도 9 의 B) mRNA 발현 및 ACE1 의 단백질 발현(도 9 의 C)에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.Figure 8 is a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application in the heart of ACE 1 (FIG. 8A) and ACE 2 (FIG. 8B) mRNA expression and ACE1 protein expression (FIG. 8 C) is a graph showing the results of analyzing the effect on, and FIG. 9 is ACE 1 (A in FIG. 9) and ACE 2 (FIG. 9 in the lungs of a composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application). B) It is a graph showing the results of analyzing the effect on mRNA expression and protein expression of ACE1 (FIG. 9C).

구체적으로, 심장과 폐에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 중요 조절자로서 신경호르몬인 ACE1 및 ACE2의 발현을 RT-PCR로 조사하였다.Specifically, the expression of neurohormones ACE1 and ACE2, which are important regulators of the renin-angiotensin system (RAS) in the heart and lungs, was investigated by RT-PCR.

이를 통하여, 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제가 심부전 동물모델의 심장과 폐에서 증가한 ACE1의 발현을 감소시키고, 심부전 동물모델의 심장과 폐에서 감소한 ACE2의 발현은 증가시킴을 확인할 수 있었다.Through this, it was confirmed that the selective HDAC8 inhibitor according to the present application reduced the increased expression of ACE1 in the heart and lungs of the heart failure animal model, and increased the decreased expression of ACE2 in the heart and lungs of the heart failure animal model.

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 심부전 및 고혈압과 밀접한 관련이 있는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단시킴으로써 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물로서 유용하게 활용될 수 있음을 시사하는 것이다.This means that the composition for preventing or treating heart disease according to the present invention can be usefully used as a composition for preventing or treating heart disease by blocking the activity of the renin-angiotensin system (RAS), which is closely related to heart failure and hypertension. It implies that it can.

[실험예 6][Experimental Example 6]

도 10 은 본원의 일 실시예에 따른 심근세포에서 HDAC8 을 과발현시킨 경우 ACE 1 및 ACE 2 발현에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 그래프이다.10 is a graph showing the results of analyzing the effect on the expression of ACE 1 and ACE 2 when HDAC8 was overexpressed in cardiomyocytes according to an example of the present application.

도 10 의 A 는 심근세포에서 HDAC8 을 과발현시킨 경우 ACE 1 의 mRNA 발현에 미치는 영향을 분석한 그래프이고, 도 10 의 B 는 심근세포에서 HDAC8 을 과발현시킨 경우 ACE 2 의 mRNA 발현에 미치는 영향을 분석한 그래프이며, 도 10 의 C 는 심근세포를 심부전 및 심장비대증 유도 물질인 isoproterenol 자극시킨 후, HDAC8 siRNA 을 처리한 경우 ACE 1 의 mRNA 발현에 미치는 영향을 분석한 그래프이고, 도 10 의 D 는 심근세포를 심부전 및 심장비대증 유도 물질인 isoproterenol 자극시킨 후, HDAC8 siRNA 을 처리한 경우 ACE 2 의 mRNA 발현에 미치는 영향을 분석한 그래프이다.Figure 10A is a graph analyzing the effect on mRNA expression of ACE 1 when HDAC8 is overexpressed in cardiomyocytes, and B in FIG. 10 is a graph analyzing the effect on mRNA expression of ACE 2 when HDAC8 is overexpressed in cardiomyocytes 10C is a graph analyzing the effect on the mRNA expression of ACE 1 when cardiomyocytes are stimulated with isoproterenol, a substance that induces heart failure and cardiac hypertrophy, and then treated with HDAC8 siRNA, and FIG. 10D is myocardial It is a graph analyzing the effect on mRNA expression of ACE 2 when cells were stimulated with isoproterenol, a substance that induces heart failure and cardiomegaly, and then treated with HDAC8 siRNA.

구체적으로, H9c2 심근세포에서 레닌-안지오텐신 시스템(RAS)의 중요 조절자인 ACE1 및 ACE2의 발현을 RT-PCR로 조사하였다.Specifically, the expression of ACE1 and ACE2, key regulators of the renin-angiotensin system (RAS), in H9c2 cardiomyocytes was investigated by RT-PCR.

이를 통하여, H9c2 심근세포에서 HDAC8 을 과발현시키면 Ace1 의 발현을 증가시키고(A), Ace2 발현은 감소시키는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 심부전 및 심장비대증 유도 물질인 isoproterenol 자극에 의한 Ace1 의 발현 증가 및 Ace2 의 발현 감소가 HDAC8 siRNA 을 통해 저해되는 것을 확인할 수 있었다.Through this, it was confirmed that the overexpression of HDAC8 in H9c2 cardiomyocytes increased the expression of Ace1 (A) and decreased the expression of Ace2. In addition, it was confirmed that the increased expression of Ace1 and the decreased expression of Ace2 by stimulation with isoproterenol, a substance that induces heart failure and cardiomegaly, was inhibited by HDAC8 siRNA.

이는 HDAC8 이 심부전을 유도하며, HDAC8 을 억제하면 심부전이 개선될 수 있음을 시사하는 것이다.This suggests that HDAC8 induces heart failure, and that inhibiting HDAC8 can improve heart failure.

[실험예 7][Experimental Example 7]

도 11 의 A 는 본원의 일 실시예에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물의 혈관 석회화에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타낸 현미경 사진이고, 도 11 의 B 는 각 실험군에 따른 석회화 관련 유전자 BMP2(bone morphogenic protein 2)의 mRNA 변화를 나타내는 그래프이다.11A is a photomicrograph showing the result of analyzing the effect of the composition for preventing or treating heart disease according to an embodiment of the present application on vascular calcification, and FIG. 11B is a calcification-related gene BMP2 according to each experimental group ( This is a graph showing changes in mRNA of bone morphogenic protein 2).

구체적으로, 혈관평활근 세포를 50% 정도 집결(confluent)하게 깔아주고 다음날에 6 mM 무기인산과 비타민 C 가 함유된 석회화 배지로 교체하였다.Specifically, vascular smooth muscle cells were spread to about 50% confluent and replaced with calcification medium containing 6 mM inorganic phosphoric acid and vitamin C the next day.

이어서, 선택적인 HDAC8억제제(PCI34051)를 처리한 후 3 일 내지 6 일 사이에 혈관석회화를 평가하기 위해서 Alizarin 염색을 실시하였다. 구체적으로, 2% Alizarin 용액으로 염색 하고 물로 세척한 후, 현미경으로 관찰하여 사진을 찍었다. 또한 혈관석회화 관련 마커인 BMP2 의 발현을 RT-PCR 로 분석하였다.Subsequently, Alizarin staining was performed to evaluate vascular calcification between 3 and 6 days after treatment with a selective HDAC8 inhibitor (PCI34051). Specifically, after staining with 2% Alizarin solution, washing with water, and observing under a microscope, pictures were taken. In addition, the expression of BMP2, a marker related to vascular calcification, was analyzed by RT-PCR.

이를 통하여, 심부전에 의한 석회화로 증가된 Alizarin 염색반응이 본원에 따른 선택적 HDAC8 억제제의 투여에 의해 감소되며, 심부전에 의해 증가된 석회화 관련 유전자 BMP2(bone morphogenic protein 2)의 발현도 대조군과 비슷한 수준으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.Through this, the increased Alizarin staining response due to calcification due to heart failure is reduced by the administration of the selective HDAC8 inhibitor according to the present invention, and the expression of bone morphogenic protein 2 (BMP2), a calcification-related gene increased by heart failure, is similar to that of the control group. A decrease was observed.

이는 본원에 따른 심장 질환의 예방 또는 치료용 조성물은 히스톤탈아세틸화 효소 중 히스톤탈아세틸화 효소 8 을 특이적으로 억제시킴으로써, 오프 타깃 히스톤탈아세틸화 효소에는 영향을 미치지 않기 때문에, 혈관 석회화 등 비특이적 히스톤탈아세틸화 효소 억제제에 의한 부작용이 없으면서도 심부전 개선 효과가 증대된 심장 질환의 예방 또는 치료제를 제공할 수 있음을 시사하는 것이다.This is because the composition for preventing or treating heart disease according to the present invention specifically inhibits histone deacetylase 8 among histone deacetylases and does not affect off-target histone deacetylases, thereby preventing non-specific effects such as vascular calcification. This suggests that it is possible to provide a preventive or therapeutic agent for heart disease with increased heart failure improvement without side effects caused by histone deacetylase inhibitors.

전술한 본원의 설명은 예시를 위한 것이며, 본원이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본원의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.The above description of the present application is for illustrative purposes, and those skilled in the art will understand that it can be easily modified into other specific forms without changing the technical spirit or essential features of the present application. Therefore, the embodiments described above should be understood as illustrative in all respects and not limiting. For example, each component described as a single type may be implemented in a distributed manner, and similarly, components described as distributed may be implemented in a combined form.

본원의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본원의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.The scope of the present application is indicated by the following claims rather than the detailed description above, and all changes or modifications derived from the meaning and scope of the claims and equivalent concepts thereof should be construed as being included in the scope of the present application.

Claims (16)

N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드(N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide)를 유효성분으로 포함하는 심부전의 예방 또는 치료용 조성물에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 혈관 석회화를 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물
N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide ) In the composition for preventing or treating heart failure comprising as an active ingredient,
Wherein the N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide reduces vascular calcification, a composition for preventing or treating heart failure
삭제delete 제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 BMP2(Bone morphogenetic protein 2)의 발현을 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide is for preventing or treating heart failure, which reduces the expression of BMP2 (Bone morphogenetic protein 2) composition.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 심장 비대를 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
Wherein the N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide reduces cardiac hypertrophy, a composition for preventing or treating heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 ANP(Atrial natriuretic peptide), BNP(brain natriuretic peptide) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide is a group consisting of ANP (Atrial natriuretic peptide), BNP (Brain natriuretic peptide), and combinations thereof. To reduce the expression of one selected from, a composition for the prevention or treatment of heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 좌심실박출률을 증가시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
Wherein the N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide increases left ventricular ejection fraction, a composition for preventing or treating heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 심장 섬유화, 폐 섬유화 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 섬유화를 억제하는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
Wherein the N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide inhibits fibrosis selected from the group consisting of cardiac fibrosis, pulmonary fibrosis, and combinations thereof , A composition for preventing or treating heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 콜라겐 타입 I(collagen type I), 피브로넥틴(fibronectin), 평활근 알파 액틴(smooth muscle alpha actin) 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 발현을 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide is collagen type I, fibronectin, smooth muscle alpha actin actin) and combinations thereof to reduce the expression of a composition for the prevention or treatment of heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 폐 비대를 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
Wherein the N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide reduces lung hypertrophy, a composition for preventing or treating heart failure.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 제　2　형 폐렴 과형성(type Ⅱ pneumocyte hyperplasia)을 감소시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide reduces type II pneumocyte hyperplasia, preventing heart failure or therapeutic composition.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 레닌-안지오텐신 시스템(renin angiotensin system; RAS)의 활성을 차단하는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide is to block the activity of the renin-angiotensin system (RAS), for heart failure. A composition for prevention or treatment.
제 1 항에 있어서,
상기 N-히드록시-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-1H-인돌-6-카르복스아미드는 ACE1 의 발현을 감소시키고, ACE2 의 발현을 증가시키는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The N-hydroxy-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-1H-indole-6-carboxamide decreases the expression of ACE1 and increases the expression of ACE2, preventing or treating heart failure composition for.
삭제delete 제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체를 추가 포함하는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The composition further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, a composition for preventing or treating heart failure.
제 14 항에 있어서,
상기 담체는 완충액, 주사용 멸균수, 일반 식염수, 인산염 완충 식염수, 슈크로스, 히스티딘, 염, 폴리솔베이트 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 포함하는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
15. The method of claim 14,
The carrier is for preventing or treating heart failure, including one selected from the group consisting of buffer, sterile water for injection, normal saline, phosphate buffered saline, sucrose, histidine, salt, polysorbate, and combinations thereof. composition.
제 1 항에 있어서,
상기 조성물은 주사, 경구투여 또는 경피투여 경로로 투여되는 것인, 심부전의 예방 또는 치료용 조성물.
According to claim 1,
The composition for the prevention or treatment of heart failure, which is administered by injection, oral administration or transdermal administration route.