KR102564095B1 - 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 미세입자의 제조 방법 - Google Patents

폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 미세입자의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 단계를 포함하는, 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 제조 방법에 관한 것이다:
a) 55 - 80 몰% 의 락티드 및 20 내지 45 몰% 의 글리콜리드의 중합된 단량체 단위 함량을 가지며 분자량 Mw 가 1,000 - 25,000 인 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체를 교반 장비를 갖는 제 1 반응기에 이동시키는 단계,
b) 이산화탄소를 제 1 반응기에 공급하여, 이산화탄소가 65 내지 85 중량% 가고 에탄올이 15 내지 35 중량% 가 되게 함으로써 이산화탄소 및 에탄올을 100% 까지 첨가하는 단계,
c) 교반에 의해 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 에탄올 및 이산화탄소를 혼합하고, 제 1 반응기 중의 혼합물을 31 이상 및 70℃ 이하의 온도 및 7.38 이상 및 50 MPa 이하의 압력으로 조정 또는 유지하는 단계,
d) 단계 c) 로부터의 혼합물을 1 내지 5 시간 동안 교반함으로써 적어도 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물에 용해되는 단계,
e) 단계 d) 로부터의 혼합물을 신속한 압력 감소 하에 제 2 반응기에 이동시키고, 기체상, 에어로졸 및 에탄올성 현탁액 (폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 함유) 으로 상 분리와 함께 팽창시키는 단계,
f) 이산화탄소 기체 및 에탄올 에어로졸을 반응기로부터 제거하는 단계,
g) 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 에탄올성 현탁액의 형태 또는 건조 형태로 제 2 반응기로부터 수득하는 단계.

Description

폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 미세입자의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING POLY(LACTIDE-CO-GLYCOLIDE) COPOLYMER MICROPARTICLES}
본 발명은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
Conway et al. (J.of Appl.Polym.Sc., 80, 1155-1161, 2001) 은 폴리(락트-코-글리콜리드 산) 공중합체 (PLGA) 중 글리콜리드의 높은 비가 일반적으로 초임계 이산화탄소에서의 그의 용해도를 감소시킬 수 있다고 추정하고 있다.
Kongsombut et al. (Korean J. Chem. Eng., 25(4), 838-845 (2008) 는 조용매로서 에탄올을 사용하는 초임계 이산화탄소 용액의 신속한 팽창에 의한 탈응집화된 PLGA 입자 및 PLGA-코팅 초미세 분말의 형성을 기재하고 있다. 사용한 PLGA 중합체는 PLA : PGA 비가 85 : 15 이고 Mw 가 50,000 - 75,000 인 폴리(락트-코-글리콜산) 이었다. PLGA 를 교반 고압 반응기에서 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 이산화탄소에 용해하였다. 상기 반응기로부터의 신속한 팽창은 용액을 분석 목적의 마이크로그리드 또는 표적 플레이트에 분무한 노즐을 통해 발생하였다. 이러한 소위 RESS-공정에 의해, 첨가된 조용매 에탄올의 양에 의해 입자 크기가 제어될 수 있는 PLGA 미세입자가 수득될 수 있었다. 입자 크기는 약 50 내지 500 nm 의 범위였다. 또한 SiO2 또는 TiO2 로부터의 초미세 분말을 이 공정에서 PLGA 로 코팅될 수 있는 모의 코어 입자로서 사용하였다. 저자는, 조용매를 사용하는 RESS 공정이 CO2 중에서 제한된 용해도를 갖는 고분자량 중합체로 CO2-불용성 초미세 약물 입자를 코팅하기 위한 유망한 환경 친화적 기법일 수 있다고 결론내리고 있다.
Mishima et al. (AIChE Journal, April 2000, vol.46, No.4, 857-865) 은 비-용매를 사용하는 초임계 이산화탄소 용액의 신속한 팽창에 의한 단백질의 마이크로캡슐화를 기재하고 있다. 여러 중합체, 이들 중 PLGA 유도체를 교반 고압 반응기에서 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 이산화탄소에 용해하였다. 상기 반응기로부터의 신속한 팽창은 용액을 분석 목적의 표적 플레이트에 분무한 노즐을 통해 발생하였다. 사용한 PLGA 중합체는 글리콜리드의 대략적 중량 분율이 50% 이고 Mw 가 5,000 인 폴리(DL-락트-코-글리콜산) 이었다. PLGA 로 코팅된 리소자임 또는 리파아제 코어로 이루어지는 입자는 소위 RESS 공정에 의해 수득될 수 있었다. 코팅된 입자의 1 차 입자 직경은 약 1.65 의 표준 편차로 22 ㎛ 였다.
폴리(락트-코-글리콜산) (=PLGA) 공중합체는 장시간 동안 공지되어 왔으며 활성 약학 성분의 제어 방출을 위해 생분해성 중합체로서 생체의학 분야에서 널리 사용된다.
통상 PLGA 는 락티드 및 글리콜리드 단량체의 개환 중합 방법에 의해 제조된다. 그러나 중합 생성물은 종종, 입자 형태로 더 처리하기가 종종 어려운 럼프 또는 너겟형 중합체 덩어리의 형태로 존재한다. 따라서, 허용가능한 수율로, 용이하게 사용가능하며 명확한 입자 크기 형태의 PLGA 중합체를 수득할 수 있게 하는 방법을 제공하는 것이 영구적으로 필요하다. 본 발명의 이러한 양태 및 추가 양태는 청구한 바와 같이 해결된다.
Kongsombut et al. (Korean J. Chem. Eng., 25(4), 838-845 (2008) 은 에탄올을 사용하는 초임계 용액의 신속한 팽창에 의한 탈응집화된 PLGA 입자 및 PLGA-코팅 초미세 분말의 형성을 기재하였다. 사용한 PLGA 중합체는 PLA : PGA 비가 85 : 15 이고 Mw 가 50,000 - 75,000 인 폴리(락트-코-글리콜산) 이었다. PLGA 를 교반 고압 반응기에서 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 이산화탄소에 용해하였다. 상기 반응기로부터의 신속한 팽창은 용액을 오직 분석 목적의 마이크로그리드 또는 표적 플레이트에 분무한 노즐을 통해 발생하였다. 따라서 Kongsombut et al. 의 방법은 보다 과학적 성질의 뱃치 (batch) 방법이다. 산업적 방법으로서의 그의 적용가능성 또는 그렇게 하기 위한 그의 필요한 변형의 정보는 제공되지 않는다. 유사한 학문적 성질의 것 중에서는 Mishima et al. (AIChE Journal, April 2000, vol.46, No.4, 857-865) 의 교시가 있다. Mishima et al. 에 의해 사용된 PLGA 중합체는 글리콜리드의 대략적 중량 분율이 50% 이고 Mw 가 5,000 인 폴리(DL-락트-코-글리콜산) 이었다.
Kongsombut et al. 및 Mishima et al. 로부터 시작하여, 발명자들은 특정 락티드 : 글리콜리드 비를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 제조하기 위한 산업적으로 적용가능한 방법을 개발하였다. 이들의 연구 동안, Kongsombut et al. 및 Mishima et al. 으로부터의 공지된 방법이, 지나치게 낮은 수율로 인해 사용한 PLGA 중합체에 대해 단순히 규모-확장될 수 없었다는 것이 발견되었다 (작용예 3b 참조). 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 이고 20 내지 45 중량% 의 공중합체의 중합된 글리콜리드 단위 함량을 가지며 분자량 Mw 가 1,000 - 25,000 인 PLGA 입자의 제조 방법이 산업적인 경제적 수요를 충족시키기에 충분히 높은 수율로 발전될 수 있다는 것은 이들 저자들로부터는 예견되지 않았다.
도 1
발명적 방법 및 장비에 대한 도식적 맵 (map)
1 = 이산화탄소를 갖는 기체 실린더
2 = 냉각 유닛 (저온 유지 장치를 갖는 열 교환기)
3 = 이산화탄소용 펌프 (멤브레인 펌프)
4 = 에탄올을 갖는 용기
5 = 에탄올용 펌프 (HPLC 펌프)
6 = 이산화탄소 및 에탄올을 혼합하기 위한 T-혼합기
7 = 필터/혼합 유닛
8 = 열 교환기
9 = 압력 제어 밸브 (PCV)
10 = 압력 조절 유닛
11 = 제 1 반응기
12 = 스탠드파이프
13 = 가열된 모세관 노즐 (유입구)
14 = 제 2 반응기
15 = 이산화탄소/에탄올 에어로졸용 배출구
16 = 에탄올성 PLGA-입자 현탁액용 배출구
17 = 교반 장비
도 2
제 2 반응기 (14) 의 도식적 도면
20 = 제 2 반응기 (14) 의 벽
21 = 상부 플레이트
22 = 바닥 플레이트 (상부 시트 (25) 및 하부 시트 (26) 를 가짐 = 이중 시트화된 바닥 플레이트)
23 = 가열기
24 = 분무 노즐용 드릴
25 = 바닥 플레이트의 상부 시트
26 = 바닥 플레이트의 하부 시트
27 = 기체 흐름용 배출구
28 = 액체 흐름 (입자 분산액) 용 배출구
29 = 거리 구성요소 (거리 유지기 (distance holder))
본 발명은 하기 단계를 포함하는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 나노입자를 제조하기 위한 뱃치 방법 또는 반연속 또는 연속 방법에 관한 것이다:
a) 55 - 80 몰% 의 락티드 및 20 내지 45 몰% 의 글리콜리드의 중합된 단량체 단위 함량을 가지며 중량평균분자량 Mw 가 1,000 - 25,000 인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 에탄올을 교반 장비를 갖는 제 1 반응기에 이동시키는 단계,
b) 이산화탄소를 제 1 반응기에 공급하여, 이산화탄소가 65 내지 85 중량% 가고 에탄올이 15 내지 35 중량% 가 되게 함으로써 이산화탄소 및 에탄올을 100% 까지 첨가하는 단계,
c) 교반에 의해 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 에탄올 및 이산화탄소를 혼합하고, 제 1 반응기 중의 혼합물을 31 이상 및 70℃ 이하의 온도 및 7.38 이상 및 50 MPa 이하의 압력으로 조정 또는 유지하는 단계 (이때 이산화탄소가 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 단계로 들어감),
d) 단계 c) 로부터의 혼합물을 1 내지 5 시간 동안 교반함으로써 적어도 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물에 용해되는 단계,
e) 단계 d) 로부터의 혼합물을 신속한 압력 감소 하에 제 2 반응기에 이동시키고, 이산화탄소 기체 및 에탄올 에어로졸 및 에탄올성 현탁액 (폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 함유) 으로 상 분리와 함께 팽창시키는 단계,
f) 이산화탄소 기체 및 에탄올 에어로졸을 제 2 반응기로부터 제거하는 단계,
g) 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 에탄올성 현탁액의 형태 또는 건조 형태로 제 2 반응기로부터 수득하는 단계.
개시한 바와 같은 방법으로부터 수득한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 (PLGA) 입자는 50 내지 800 nm, 100 내지 500 nm, 200 내지 400 nm 의 평균 입자 크기를 나타낼 수 있다. PLGA 입자의 평균 입자 크기는 바람직하게는 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 측정될 수 있다.
단계 g) 에서 수득할 수 있는 PLGA 입자의 수율은 단계 a) 에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 적용량에 대해 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 8 중량% 이상, 10 중량% 이상, 20 중량% 이상, 30 중량% 이상, 35 중량% 이상, 50 중량% 이상일 수 있다. PLGA 입자의 수율은 단계 a) 에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 적용량에 대해 4 내지 50 중량%, 6 내지 99 중량%, 8 내지 95 중량%, 10 내지 80 중량%, 20 내지 70 중량%, 20 내지 60 중량%, 25 내지 50 중량%, 30 내지 48 중량% 범위일 수 있다.
반연속 방법은, 상기 방법이 이산화탄소 및 에탄올을 용매 혼합물의 하나 이상의 성분, 예를 들어 이산화탄소가 근임계 또는 초임계인 제 1 반응기에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 스톡에 단계적으로 또는 연속적으로 첨가하거나 공급하고, 용해 또는 분산된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와의 용매 혼합물을 제 1 반응기로부터, 혼합물이 팽창되는 제 2 반응기에 적어도 일부 이동시킴 (단계적 또는 연속적으로) 으로써 수행될 수 있다는 것을 의미할 것이다.
연속 방법은, 상기 방법이 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 이산화탄소 및 에탄올을 용매 혼합물의 하나 이상의 성분 (예를 들어 이산화탄소) 이 근임계 또는 초임계인 제 1 반응기에 단계적으로 또는 (반)연속적으로 첨가하거나 공급하고, 용해 또는 분산된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체와의 용매 혼합물을 제 1 반응기로부터, 혼합물이 팽창되는 제 2 반응기에 적어도 일부 이동시킴 (단계적 또는 연속적으로) 으로써 실행될 수 있다는 것을 의미할 것이다.
폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 (PLGA) 는 제1주석 옥타노에이트 (stannous octanoate) 와 같은 촉매의 존재 하에 개환 중합에 의해 글리콜리드 및 락티드로부터 중합될 수 있는 공중합체이다. 적합한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 55 내지 80 몰%, 70 내지 80 몰% 의 락티드 및 20 내지 45 몰%, 20 내지 30 몰% 의 글리콜리드의 중합된 단량체 단위 함량을 가질 수 있다.
PLGA 의 분자량 Mw 는 1,000 - 50,000, 1,000 내지 30,000, 1,000 내지 25,000, 2,000 내지 25,000, 1000 내지 30,000 미만, 30,000 미만, 2,000 내지 29,000, 5,000 내지 28,000, 3,000 - 20,000, 4,000 내지 15,000, 8,000 내지 12,000 범위일 수 있다. PLGA 의 분자량 Mw 는 예를 들어 폴리스티렌 표준 또는 폴리(락트산)-표준에 대하여 테트라히드로푸란 (THF) 중 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
개시된 바와 같은 방법에 대해, 매우 적합한 시판 PLGA 중합체는 예를 들어, 4,000 - 15,000, 8,000 - 12,000 범위의 분자량 Mw 를 갖는 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 75:25 (몰비) 공중합체인 RESOMER®RG 752H 이다.
발명적 방법으로부터 수득한 PLGA 입자
개시한 바와 같은 방법으로부터 수득한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 일정한 입자 크기 및 무-응집에 관하여 2 개월 이상의, 에탄올성 현탁액 중 저장 안정성을 나타낸다.
PLGA 입자의 평균 입자 크기는 50 - 800 nm, 100 - 600 nm, 200 - 500 nm 범위일 수 있다. 평균 입자 크기 및 다분산 지수 (PI) 는 바람직하게는 Malvern Nanosizer 를 사용하고 ISO 표준 문헌 13321:1996 E 및 ISO 22412:2008 에 따라서 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 측정될 수 있다.
PLGA 입자의 다분산 지수 (PI) 는 PI 가 ISO 13321 에 따라 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 측정되는 경우, 0.5 이하, 0.2 이하, 0.1 이하, 0.01 내지 0.2, 0.02 내지 0.1, 0.03 내지 0.08 일 수 있다.
방법 단계
방법 단계 a) ~ g) 의 기재는, 이들이 뱃치 방법으로서 연달아, 또는 반연속 방법 또는 연속 방법의 경우 적어도 일부 동시에 또는 동시에 수행될 수 있다는 것으로 이해될 것이다.
단계 a):
단계 a) 에서 55 - 80 몰% 의 락티드 및 20 - 45 몰% 의 글리콜리드의 중합된 단량체 단위 함량 및 1,000 - 25,000 의 분자량 Mw 를 갖는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 에탄올은 교반 장비를 갖는 제 1 반응기에 이동되거나 쏟아넣어진다.
에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 관계는 90 내지 99.9 중량%, 95 내지 99.9 중량%, 98 내지 99.9 중량%, 99 내지 99.2 중량% 에탄올 및 0.1 내지 10 중량%, 0.1 내지 5 중량%, 0.1 내지 2 중량%, 0.2 내지 1 중량% 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체일 수 있다 (이때 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 100% 까지 첨가됨).
이 단계에서, PLGA 공중합체는 통상 너겟, 럼프 또는 과립의 형태일 수 있다.
제 1 반응기 (11) 은 또한 추출 반응기로서 지정될 수 있다.
제 1 반응기 (11) 은 바람직하게는, 적어도 20 MPa 또는 그 이상, 20 내지 100 MPa, 또는 적어도 100 MPa 또는 그 이상의 고압을 안전하게 견딜 수 있는 반응기, 예를 들어 고압 반응기 또는 압출기이다. 예를 들어 오토클레이브 장비가 제 1 반응기 (11) 로서 사용될 수 있다. 제 1 반응기 (11) 은 바람직하게는 이중벽일 수 있으며 조절되고 (tempered) 압력을 받을 수 있다.
교반 장비 (17) 은 모터를 갖는 교반기일 수 있으며, 이는 통상 제 1 반응기 (11) 의 상부에 위치하고 그로부터 반응기에, 용매/중합체 혼합물에 도달한다. 전형적인 교반기는 그 말단에 교반기 블레이드, 프로펠러 또는 앵커가 장착될 수 있으며, 20 내지 100 rpm, 50 내지 250 rpm, 100 내지 1000 rpm, 300 내지 700 rpm 범위의 회전 속도로 회전할 수 있다. 500 rpm (분 당 회전수) 은 예를 들어 약 0.1 내지 10 리터, 10 내지 100 리터, 100 내지 300 리터, 150 내지 1000 리터의 부피를 갖는 제 1 반응기에 매우 적합할 수 있다.
임의로는 활성 약학 성분이 단계 a) 에서 첨가될 수 있다.
단계 b):
단계 b) 에서 이산화탄소는 이산화탄소가 65 내지 85 중량%, 70 내지 75 중량% 가고 에탄올이 15 내지 35 중량%, 25 내지 30 중량% 가도록 (이산화탄소 및 에탄올은 100% 까지 첨가됨) 제 1 반응기 (11) 에 공급된다.
방법이 시작되는 경우 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물은 제 1 반응기 (11) 에서 31 이상 및 70℃ 이하, 31 및 50℃ 이하의 온도 및 7.38 이상 및 50 MPa 이하의 압력, 바람직하게는 약 35 내지 45℃, 38 내지 43℃ 의 온도 및 약 10 내지 30 MPa, 15 내지 25 MPa, 18 내지 22 MPa 의 압력으로의 가열 및 가압에 의해 조정될 수 있는데, 이때 이산화탄소는 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 단계에 있다 (에탄올이 조용매로서 기능함).
방법이 반연속적으로 또는 연속적으로 실행되는 경우 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물이 제 1 반응기 (11) 에 공급됨으로써 이산화탄소가 초임계 단계에 가깝거나 이미 초임계 단계에 있어, 제 1 반응기 (11) 로부터 제 2 반응기 (14) 에 이동되는 용매 혼합물 (그에 용해 또는 분산된 PLGA 중합체 포함함) 이 대체된다.
따라서 방법이 반연속적으로 또는 연속적으로 실행되는 경우 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물은 제 1 반응기 (11) 에 공급되고 거기에서 31 이상 및 50℃ 이하의 온도 및 7.38 이상 및 50 MPa 이하의 압력, 바람직하게는 약 35 내지 45℃, 38 내지 43℃ 의 온도 및 약 10 내지 30 MPa, 15 내지 25 MPa, 18 내지 22 MPa 의 압력으로 유지된다 (이때 이산화탄소는 초임계이고 에탄올이 조용매임 (에탄올이 조용매로서 기능함)).
단계 c):
단계 c) 에서 제 1 반응기 (11) 에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 에탄올 및 이산화탄소는 교반에 의해 혼합되며, 혼합물은 31 이상 및 50℃ 이하의 온도 및 7.38 이상 및 50 MPa 이하의 압력, 바람직하게는 약 35 내지 45℃, 38 내지 43℃ 의 온도 및 약 10 내지 30 MPa, 15 내지 25 MPa, 18 내지 22 MPa 의 압력으로 조정 또는 유지되는데, 이때 이산화탄소는 초임계이며 에탄올은 조용매이다 (에탄올이 조용매로서 기능함). 매우 적합한 온도/압력 조합은 41℃ 및 20 MPa 일 수 있다. 초임계 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물 (하기에서 하나 이상의 초임계 성분과의 이러한 혼합물을 초임계 용매 혼합물로서 나타냄) 은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체에 대한 용매로서 기능할 수 있다. 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 초임계 이산화탄소 단독 또는 에탄올 단독 중에서 불용성이거나 단지 불량하게 가용성일 것이다.
초임계 상태로 CO2 를 제공하기 위해서, 그의 임계 온도 31.0℃ 및 그의 임계 압력 7.38 MPa 에 도달되거나 초과되어야만 한다. 기체 실린더 ((1), 스톡 바틀) 에서 약 6 MPa 로부터 제 1 반응기에서 예를 들어 20 MPa 이하로 CO2 를 가압하기 전에, 이는 멤브레인 펌프로의 압축 동안 가열되므로, 이산화탄소는 냉각 유닛 (2) 에서, 바람직하게는 -5 내지 -15℃, 바람직하게는 약 -10℃ 에 이르기까지 냉각될 수 있다. 이산화탄소 (1) 을 갖는 기체 실린더로부터 제거 후, 기체는 저온 유지 장치 (2) 에 의해 조절되는 열 교환기를 사용하여 냉각될 수 있다. 압력 조절 유닛 (10) 은 제 1 반응기 (11) 에서의 일정한 압력이 보장되도록 설치될 수 있다. 압력 조절 유닛 (10) 은 이산화탄소 (3) 에 대한 펌프의 흡입측과 압력측 사이에 바이패스 (bypass) 를 가질 수 있으며 압력 제어 밸브 (PCV) (9) 가 장착될 수 있다. 초임계 유체의 원하는 압력은 PCV (9) 에서 설정될 수 있다.
조용매 에탄올의 연속 공급은 HPLC 펌프 (5) 에 의해 제공될 수 있다. 가압된 CO2 및 에탄올 (조용매 흐름으로서의) 은 T-혼합기 (6) 내에서 병합될 수 있으며 혼합된 용매는 제 1 반응기 (11) 에 유입되기 전에 열 교환기 (8) 로 가열된다. 제 1 반응기 (11) 내에서 초임계 용매 혼합물은 교반되고 중합체로 포화된다.
단계 d):
단계 d) 에서, 단계 c) 로부터의 혼합물은 1 내지 5 시간, 2 내지 4 시간 동안 교반될 수 있고, 이로써 적어도 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 초임계 용매에 용해된다.
제 1 반응기 (11) 에서의 압력은 10 내지 30 MPa, 15 내지 25 MPa, 18 내지 22 MPa 일 수 있다. 온도는 35 내지 45℃, 38 내지 43℃ 일 수 있다. 매우 적합한 온도/압력 조합은 41℃ 및 20 MPa 일 수 있다.
교반 속도는 10 - 1000 rpm, 20 - 800 rpm, 300 - 700 rpm (분당 회전수) 일 수 있다. 50 rpm 은 약 100 리터의 부피를 갖는 제 1 반응기에 매우 적합할 수 있다.
방법은 오직 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 단계 d) 에서 용해되고 단계 e) 에서 제 1 반응기 (11) 로부터 제 2 반응기 (14) 로의 혼합물 이동과 동시에 에탄올 및 이산화탄소의 혼합물이 제 1 반응기 (11) 에 첨가되어, 이전에 용해되지 않은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 일부 또는 전부가 용해되는 방식으로 실행될 수 있다.
단계 e):
단계 e) 에서, 단계 d) 로부터의 혼합물은 신속한 압력 감소 하에 각각 분무되어 제 2 반응기 (14) 에 이동되고, 기체상 (주로 이산화탄소) 및 에어로졸 (주로 에탄올) 및 에탄올성 현탁액 (고체상)(폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 함유) 으로 상 분리와 함께 팽창된다. 초임계 용매 혼합물의 신속한 팽창 및 초임계 상태의 손실을 통해 이전에 용해된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 구별되는 평균 입자 크기 및 에탄올 상에서의 크기 분포의 입자로 분리 및 분산된다. 신속한 압력 감소는, 혼합물의 압력이 바람직하게는 60 초 미만, 10 초 미만 또는 1 초 미만 내로 대기압으로 신속하게 감소하는 것을 의미할 것이다. 신속한 압력 감소로 인해, 혼합물의 기체상 및 에어로졸 및 에탄올성 현탁액 (폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 함유) 으로의 상 분리가 발생한다.
하기에서 중합체의 초임계 용액으로서 나타내는 단계 d) 로부터의 혼합물은, 스탠드파이프를 통해 제 1 반응기를 떠날 수 있으며 가열된 모세관 노즐을 통해 대기압으로 팽창될 수 있다. 생성된 에어로졸은, 배기 유리 실린더일 수 있는 제 2 반응기에서 수집될 수 있다. 제 2 반응기에는 흡입 펌프가 구비되어 대기압 또는 대기압보다 낮은 압력을 생성할 수 있다. 남아 있는 에탄올성 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 현탁액은 배수 호스를 통해 제 2 반응기로부터 제거될 수 있으며 용기에 수집될 수 있다.
제 2 반응기 (14) 는 또한 분무 챔버로서 지정될 수 있다.
제 2 반응기 (14) 는 플레이트 (21, 22), 바람직하게는 금속 플레이트로 양 말단이 밀폐된 실린더 (유리 또는 플라스틱) 로 만들어질 수 있다. 상부 플레이트 (21) 은 제 2 용기 (14) 에 연결되는 분무 노즐용 드릴 (24) 을 갖는 가열기 (23) 을 가질 수 있다. 가열기 (23) 은 프로세스 제어 시스템 (process control system (PCS)) 을 통해 제어된다. 분무된 생성물의 샘플을 채취하기 위해 피팅 (fitting) 이 포함될 수 있다. 바닥 플레이트 (22) 는 단일 시트이거나 바람직하게는 2 개의 시트 (25, 26) 을 포함할 수 있는데, 여기서 통상 수평으로 탑재된 상부 시트 (25) 는 제 2 반응기 (14) 의 (수직) 벽 (20) 과 접촉하지 않으며 바닥 시트 (26) 은, 첫 번째 것은 기체 흐름용 (27) 이고 두 번째 것은 액체 입자 분산액용 (28) 인 2 개의 배출구 (27, 28) 을 갖는다. 이중 시트화된 바닥 플레이트 (22) 로 인해, 에탄올성 에어로졸이 실린더에서 더 오래 머무르며 PLGA 입자가 에어로졸 상으로부터 액체 에탄올 상으로 바뀌고 배출구 (28) 을 통해 수집될 충분한 시간이 있는 한편, CO2 기체는 기체 배출구 (27) 을 통해 실린더 외부로 펌핑된다.
중합체의 초임계 용액의 압력 및 온도는, 제 2 반응기에서 바람직하게는 1 초 미만 내에, 임계치 7.38 MPa 및 31℃ 이하로 신속히 감소한다.
제 2 반응기의 압력 및 온도는 팽창 과정 (5 - 25℃ 의 범위일 수 있음) 으로 인해 주위 상태 또는 약간의 주위 압력 (약 100 - 1013 mbar) 하 및 실온 또는 실온 약간 밑일 수 있다. 약한 압축의 이점은, 방법 중 활성 성분 포함의 경우 제 2 반응기 외부의 이러한 활성 성분의 분포가 작업자의 건강상 이유로 방지된다는 것이다.
단계 f):
단계 f) 에서 이산화탄소 기체 (주로 이산화탄소를 갖는 기체상) 및 에탄올성 에어로졸은 제 2 반응기로부터 제거된다. 입자 형태의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체를 함유하는 에탄올성 현탁액은 제 2 반응기에 남아 있다.
단계 g):
단계 g) 에서, 바람직하게는 에탄올성 현탁액 형태의, 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 PLGA 입자가 제 2 반응기로부터 수득된다. 제 2 반응기가 에어로사이클론 (aerocyclone) 인 경우, 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 PLGA 입자가 에탄올성 현탁액 형태로, 또는 바람직하게는 건조 형태로 직접 (예를 들어 분말) 수득될 수 있다.
방법 단계 g) 에는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자가 에탄올의 증발에 의해, 바람직하게는 분무 건조에 의해 건조 형태로 단계 g) 로부터 에탄올성 현탁액으로부터 수득되는 또 다른 방법 단계가 이어질 수 있다.
에탄올 중 입자 현탁액은 1:4 내지 4:1, 바람직하게는 1:1 의 비로 약 0.1 내지 2 중량%, 바람직하게는 1 중량% PVA 의 수용액과 혼합될 수 있다. 분무 건조 방법을 실행하기 전, 0.5 내지 5 중량%, 바람직하게는 2 중량% 의 D-만니트 (D-Mannit) 를 혼합물에 첨가할 수 있다. 유입구 공기 온도는 40 내지 70℃, 바람직하게는 60℃ 로 설정될 수 있으며 공기 흐름은 50 내지 200 L/분, 바람직하게는 130 L/분일 수 있다. 수득할 수 있는 건조된 입자는 가시적인 응집 없이 실온에서 물에 완전히 재분산가능하다.
기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸에 포함된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자
단계 g) 에서 에탄올성 현탁액의 형태로 제 2 반응기에서 수득한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 수율이 꽤 만족스러움에도 불구하고, 이들이 통상 100% 보다 훨씬 낮다는 것이 발견된 바 있다. 조사 후 남아 있는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체는 제 1 반응기에서 거의 발견할 수 없었다. 이는 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸이 여전히 특정량 또는 심지어 상당량의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 포함할 수 있다는 결론으로 이어진다. 이는 추가 개선에 대한 여지를 남긴다. 본 발명의 바람직한 구현예에서 이들 입자는 에어로사이클론의 사용과 같은 적합한 분리 기법에 의해 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸으로부터 추가적으로 수득될 수 있다. 따라서 단계 f) 에서 제 2 반응기로부터 제거되는 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸에 포함된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 에어로사이클론 (정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론이 바람직함) 의 사용과 같은 적합한 분리 기법에 의해 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸로부터 수득될 수 있다. 이러한 추가적 처리에 의해 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 전체 수율이 상당히 개선될 수 있으며, 6 내지 100%, 30 내지 100%, 8 내지 80%, 10 내지 50%, 15 내지 50%, 20 내지 50% 범위일 수 있거나 심지어 100% 까지 될 수 있다 (단계 a) 에서 적용된 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 양에 대한 중량%).
뱃치, 반연속 또는 연속 방법
방법은 이산화탄소 및 에탄올 또는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 제거된 혼합물의 추가적 첨가 또는 대체 없이 뱃치 방법으로서 실행될 수 있다.
개시된 바와 같은 방법은 바람직하게는 반연속 방식으로 수행될 수 있는데, 이때 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 단계 d) 에서 용해되고 단계 d) 로부터의 혼합물의 단계 e) 에서의 제 2 반응기 (14) 로의 이동과 동시에 초임계 상태로의 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물이 제 1 반응기 (11) 에 첨가되어, 용해되지 않은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 일부 또는 전부가 용해된다.
바람직하게는 에탄올 및 초임계 이산화탄소의 혼합물의 제 1 반응기 (11) 로의 첨가 및 단계 d) 로부터의 혼합물의 단계 e) 에서의 제 2 반응기 (14) 로의 동시 이동은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 적어도 98, 99 또는 100% 의 양으로 용해되고 단계 e) 이후 단계 f) 및 g) 에서 제 2 반응기에 배출될 때까지 지속될 수 있다.
개시된 바와 같은 방법은 바람직하게는, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 초임계 상태로의 이산화탄소 및 에탄올을 제 1 반응기 (11) 에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 제 2 반응기 (14) 에 이동시키고 에탄올성 현탁액 중 기체상 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 분리시켜, 연속 방식으로 수행될 수 있다.
개시된 방법에서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 에탄올성 현탁액의 형태로 또는 건조 형태로 (예를 들어 분말) 수득될 수 있다.
장치
본 발명은 또한, 개시된 바와 같은 방법을 실행하기 위한 장치를 개시한다.
개시된 바와 같은 방법을 실행하기 위한 장치는 제 1 반응기 (11) 및 제 2 반응기 (14), 이산화탄소 및 에탄올을 혼합, 냉각, 가열 및 가압하고 이를 제 1 반응기에 공급하기 위한 수단 및 이산화탄소, 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 혼합물을 제 2 반응기에 이동시키기 위한 수단 (제 2 반응기에는 기체 흐름용 (이산화탄소 기체 및 에탄올 에어로졸) 및 액체 흐름용 (입자 분산액 = 에탄올성 입자 분산액 또는 현탁액) 배출구가 장착됨) 및 바닥 플레이트 (22), 바람직하게는 상부 시트 (25) 및 하부 시트 (26) 을 갖는 이중-시트화 바닥 플레이트 (22) (상부 시트 (25) 의 가장자리는 바람직하게는 제 2 반응기의 수직 벽 (14, 20) 과 접촉하지 않음) 를 포함하거나 본질적으로 포함한다.
바닥 플레이트 (22) 의 상부 시트 (25) 및 하부 시트 (26) 사이에 예를 들어 1 내지 20 cm, 2 내지 15 cm, 3 내지 10 cm 의 거리가 존재할 수 있다. 상부 시트 (25) 는 바람직하게는 제 2 반응기 (14) 의 (수직) 벽 (20) 과 접촉하지 않는다. 거리는 거리 구성요소 또는 거리 유지기 예컨대 나사 또는 볼트 등을 사용하여 실현될 수 있다.
덜 바람직하지만 또한 가능한 상부 시트 (25) 는, 상부 시트 (25) 의 가장자리와 반응기 벽 (20) 사이의 충분한 공간이 남아 에어로졸이 최종적으로 제 2 반응기 (14) 의 바닥으로 통과할 수 있는 한, 반응기의 수직 벽에 위치한 유지기에 의해 그 위치에서 고정될 수 있다.
이산화탄소 및 에탄올을 혼합, 냉각, 가열 및 가압하고 이를 제 1 반응기 (11) 에 공급하기 위한 수단 및 이산화탄소, 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 혼합물을 제 2 반응기 (14) 에 이동시키기 위한 수단은, 바람직하게는 도 1 에서 나타낸 바와 같은 구성요소를 포함한다:
1 = 이산화탄소를 갖는 기체 실린더
2 = 냉각 유닛 (저온 유지 장치를 갖는 열 교환기)
3 = 이산화탄소용 펌프 (멤브레인 펌프)
4 = 에탄올을 갖는 용기
5 = 에탄올용 펌프 (HPLC 펌프)
6 = 이산화탄소 및 에탄올을 혼합하기 위한 T-혼합기
7 = 필터/혼합 유닛
8 = 열 교환기
9 = 압력 제어 밸브 (PCV)
10 = 압력 조절 유닛
12 = 스탠드파이프
13 = 가열된 모세관 노즐 (유입구)
15 = 이산화탄소/에탄올 에어로졸용 배출구
16 = 에탄올성 PLGA-입자 현탁액용 배출구
17 = 교반 장비
제 2 반응기 (14) 가 에어로사이클론이 아닌 경우, 이는 하기와 같이 기재될 수 있다: 제 2 반응기 (14) 는 바람직하게는, 플레이트 (21, 22), 바람직하게는 금속 플레이트에 의해 양 말단 (21, 22) 이 밀폐된 실린더 (유리 또는 플라스틱) 로 만들어질 수 있다. 상부 플레이트 (21) 은 제 2 용기 (14) 에 연결되는 분무 노즐용 드릴 (24) 을 갖는 가열기 (23) 을 가질 수 있다. 가열기 (23) 은 PCS 시스템을 통해 제어된다. 분무된 생성물의 샘플을 채취하기 위해 피팅이 포함될 수 있다. 바닥 플레이트 (22) 는 단일 시트화될 수 있으며 단지 하나의 (하부) 시트 (26) 으로 이루어진다. 바람직하게는 바닥 플레이트는 2 개 시트, 상부 시트 (25) 및 하부 시트 (26) 을 포함하는 이중 시트화된 바닥 플레이트 (22) 이며, 이때 상부 시트 (25) 는 바람직하게는 제 2 반응기 (14) 의 (수직) 벽 (20) 과 접촉하지 않고 하부 시트 (26) 은 첫 번째 것은 기체 흐름용 (27) 이고 두 번째 것은 액체 입자 분산액용 (28) 인 2 개의 배출구 (27, 28) 을 갖는다.
상부 시트 (25) 는 바람직하게는 원형 기하학적 구조를 가지며 반응기의 원통형 기하학적 구조에 맞추기 위해 중간에 위치한다. 상부 시트는 통상 바람직하게는 하부 시트 (26) 에 병렬인 거리 유지기 (29) 에 의해 수평으로 탑재된다. (수직) 반응기 벽 (20) 에 대한 상부 시트 (25) 의 가장자리의 거리는 0.25 내지 10 cm, 0.5 내지 2 cm, 0.7 내지 1.5 cm 범위일 수 있다. 바닥 플레이트 (22) 의 하부 시트 (26) 과 상부 시트 (25) 사이에, 예를 들어 1 내지 20 cm, 2 내지 15 cm, 3 내지 10 cm 의 거리가 존재할 수 있다.
상부 시트 (25) 가 벽 (20) 과 접촉하지 않고 액체는 상부 시트 (25) 와 벽 (20) 사이로 흘러내릴 수 있으며 그에 따라 기체상 (주로 이산화탄소 포함 및/또는 에탄올성 에어로졸 중) 으로부터 액체상 (에탄올성 현탁액) 의 효과적 분리를 뒷받침하는 상부 시트 (25) 와 하부 시트 (26) 사이의 공간에서 모인다.
제 2 반응기 (14) 에 설치된 상부 시트 (25) 로, 입자의 수율이, 하부 플레이트 (26) 만으로 이루어지며 상부 시트 (25) 가 없는 바닥 플레이트를 갖는 제 2 반응기와 비교하여 약 5 내지 15% 또는 10 내지 25% 로 개선될 수 있다. 이것을, 실시예 1c 와 비교하여 실시예 1a,b 에 나타낸다.
이중 시트화 바닥 플레이트 (22) 로 인해 에탄올성 에어로졸이 실린더에서 더 오래 머무르며 PLGA 입자가 에어로졸 상으로부터 액체 에탄올 상으로 바뀌고 배출구 (28) 을 통해 수집될 충분한 시간이 있는 한편, CO2 기체는 기체 배출구 (27) 을 통해 실린더 외부로 펌핑된다.
에어로사이클론은 에어로사이클론이 아닌 제 2 반응기 뒤의 다운-스트림에 위치할 수 있어, 제 2 반응기로부터의 기체 흐름이 에어로사이클론에 공급될 수 있다. 기체 흐름은 주로 이산화탄소 및/또는 에탄올성 에어로졸을 포함하는 기체상을 포함할 수 있다. 기체 흐름은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 각각 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 추가로 포함할 수 있다.
에탄올성 현탁액에 포함되지 않으나 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸 (단계 f) 에서 제 2 반응기로부터 제거됨) 에 여전히 포함되는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 에어로사이클론의 사용, 바람직하게는 정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론의 사용과 같은 적합한 분리 기법에 의해 수득될 수 있다. 에어로사이클론, 바람직하게는 정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론이 제 2 반응기에 추가로 사용될 수 있다. 이러한 경우 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸을 포함하는 스트림이 제 2 반응기로부터 에어로사이클론으로 이끌어진다.
통상 제 2 반응기 (14) 는 에어로사이클론이 아니다. 그러나 대안적으로 제 2 반응기는 에어로사이클론에 의해, 바람직하게는 정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론에 의해 대체될 수 있다. 이러한 경우 단계 d) 에서 제 1 반응기로부터의 팽창된 초임계 혼합물은 단계 f) 에서 에어로사이클론인 제 2 반응기에 직접 분무된다. 따라서 에어로사이클론은 제 2 반응기가 된다. 고수율의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 에어로사이클론으로부터 수득될 수 있다.
에어로사이클론
개시된 바와 같은 방법에서, 단계 f) 에서 제 2 반응기로부터 제거되는 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸에 여전히 포함되는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자는 에어로사이클론 (에어로사이클론 장비 / 사이클론 분리) 의 사용, 바람직하게는 정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론의 사용과 같은 적합한 분리 기법에 의해 수득될 수 있다.
사이클론 분리는 공기, 기체 또는 액체 스트림으로부터, 바람직하게는 필터 사용 없이, 볼텍스 분리를 통해 입자를 제거하는 방법이다. 사이클론 분리 기법 및 장비는 당업자에게 널리 공지되어 있다.
개시한 바와 같은 방법을 실행하기 위한 장치는 제 1 반응기 및 제 2 반응기, 이산화탄소 및 에탄올을 혼합, 냉각, 가열 및 가압하고 이를 제 1 반응기에 공급하기 위한 수단 및 이산화탄소, 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 혼합물을 제 2 반응기에 이동시키기 위한 수단 (이때 제 2 반응기는 에어로사이클론임) 을 포함할 수 있다.
실시예
실시예에서 사용한 중합체
RESOMER® RG503H 는 분자량 Mw 가 약 27,400 kDa (폴리스티렌 표준에 대해 테트라히드로푸란 (THF) 중 겔 크로마토그래피에 의해 측정) 인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 50:50 (몰비) 공중합체이다.
RESOMER® RG 752H 는 분자량 Mw 가 약 11,200 kDa (폴리스티렌 표준에 대해 테트라히드로푸란 (THF) 중 겔 크로마토그래피에 의해 측정) 인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 75:25 (몰비) 공중합체이다.
RESOMER® RG 753H 는 분자량 Mw 가 약 32,800 kDa (폴리스티렌 표준에 대해 테트라히드로푸란 (THF) 중 겔 크로마토그래피에 의해 측정) 인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 75:25 (몰비) 공중합체이다.
RESOMER® RG858S 는 분자량 Mw 가 약 154,000 kDa (폴리스티렌 표준에 대해 테트라히드로푸란 (THF) 중 겔 크로마토그래피에 의해 측정) 인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 85:15 (몰비) 공중합체이다.
RESOMER® Select 8515 DLG 5A 는 분자량 Mw 가 약 62 kDa (폴리스티렌 표준에 대해 테트라히드로푸란 (THF) 중 겔 크로마토그래피에 의해 측정) 인 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) 85:15 (몰비) 공중합체이다.
RESOMER® 유형 RESOMER® RG858S 는 에스테르 말단기를 가지는 한편, RESOMER® 유형 RESOMER® RG503H, RESOMER® RG 752H 및 RESOMER® RG 753H 및 RESOMER® Select 8515 DLG 5A 는 산 말단기를 갖는다.
RESS 장치 및 방법의 설명
반연속 RESS-방법 (초임계 용액의 신속한 팽창) 을 위해서 하기의 장비를 사용하였다: 자석 교반기, CO2 펌프 (LDB 1, LEWA GmbH, Leonberg, Germany), 직경 0.1 mm 의 오리피스 노즐 뿐 아니라 HPLC 펌프 64 (Knauer GmbH, Berlin, Germany) 를 포함하는 MidiClave 유형 3/500 ml 이중벽 고압 반응기 (Buechi Glas Uster AG, Uster, Switzerland). 사용한 재료는 액화 이산화탄소 (Biogon® C E290, Linde AG, Germany), 무수에탄올 (Merck KGaA, Germany), 폴리-(락트-코-글리콜산) Resomer® RG 503 H, Resomer® RG 752 H, Resomer® RG 858 S, Resomer® Select 8515 DLG 5A 및 Resomer® RG 753 H (Nutrition & Care GmbH, Germany), D-만니트 (Carl Roth GmbH & Co. KG, Germany) 및 Mowiol 4-88 (폴리비닐 알코올 Carl Roth GmbH & Co. KG) 였다. 제조된 입자의 건조를 위해서 Nano B-90 분무 건조기 (Buechi AG, Switzerland) 를 사용하였다.
CO2 를 그의 초임계 상태로 제공하기 위해, 그의 임계 온도 31.0℃ 및 그의 임계 압력 7.38 MPa 이 초과되어야만 한다. 멤브레인 펌프로 압착하는 동안 가열되므로, 스톡 바틀에서 6 MPa 로부터 반응기에서 20 MPa 까지 CO2 를 가압하기 전에, 기체를 -10℃ 로 냉각시킨다. 스톡 바틀로부터 제거한 직후, 저온 유지 장치에 의해 조절되는 열 교환기를 사용하여 기체를 냉각시킨다. 반응기에서의 일정한 압력을 보장하기 위해, 압력 조절 유닛을 설치하였다. 이러한 유닛은 펌프의 흡입측과 압력측 사이에 바이패스로 이루어진다 (압력 제어 밸브 (PCV) 가 장착됨). 초임계 유체의 원하는 압력은 PCV 에서 설정된다. 조용매의 연속 공급은 HPLC 펌프에 의해 제공된다. 가압된 CO2 및 조용매 흐름은 T-혼합기 내에서 융합되며 혼합된 용매는 이중벽 및 조절 추출 반응기에 유입되기 전에 열 교환기로 가열된다. 고압 반응기 내에서 초임계 혼합물이 교반되고 중합체로 포화된다. 중합체의 초임계 용액은 스탠드파이프를 통해 추출기를 떠나고 가열된 모세관 노즐을 통해 대기압으로 팽창된다. 에어로졸은 낮은 대기압이 생성되도록 흡입 펌프와 함께 제공되는 배기 유리 실린더 내에서 수집된다. 생성물 현탁액은 배수 호스를 통해 분무 챔버로부터 제거되고 용기 내에 수집된다.
제 2 반응기의 설계
제 2 반응기 (14) 또는 제 2 용기는 플레이트 (금속) 에 의해 양 말단이 밀폐된 실린더 (유리 또는 플라스틱) 로 만들어질 수 있다. 상부 플레이트 (21) 상에서 분무 노즐용 드릴 (24) 을 갖는 가열기가 제 2 반응기 (14) 에 연결된다. 가열기 (23) 은 PCS 시스템을 통해 제어된다. 분무된 생성물의 샘플을 채취하기 위해서 피팅이 포함될 수 있다. 바닥 플레이트 (22) 는 2 개 시트를 포함하는 한편 상부 시트 (25) 는 바람직하게는 제 2 반응기의 수직 벽 (20) 에 연결되지 않는다. 바닥 플레이트 (22) 의 하부 시트 (26) 은, 첫 번째 것은 기체 흐름용 (27) 이고 두 번째 것은 액체 입자 분산액용 (28) 인 2 개의 배출구 (27, 28) 을 갖는다. 2 개 시트 (25, 26) 을 포함하는 바닥 플레이트 (22) 로 인해, 분무된 에어로졸이 실린더에 더 오래 머무르며 입자가 액체 에탄올 상으로 모이기에 충분한 시간을 갖는 한편, CO2 기체는 기체 배출구 (27) 을 통해 실린드 외부로 펌핑된다. 상부 시트 (25) 와 하부 시트 (26) 사이에 예를 들어 1 내지 20 cm, 2 내지 15 cm 의 거리가 존재할 수 있다. 거리는 거리 구성요소 (29) 또는 거리 유지기 예컨대 나사 또는 볼트 등을 사용하여 실현될 수 있다.
실시예 1a (발명예):
상기 기재한 바와 같은 RESS-장치를 사용하여, 도 1 에서 나타낸 절차에 따라 Resomer® RG 752 H (Mw 11.2 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 25 몰% 글리콜리드) 를 처리하였다. 0.7 g 의 PLGA 및 130.0 g 의 에탄올 (조용매) 를 반응기에 채웠다. 반응기를 밀봉한 후, 이를 434.5 g 의 CO2 로 가압하였다. 혼합물의 온도를 40℃ 로 설정하였고 압력은 20 MPa 이었다. 이러한 조건을 유지하면서, 초임계 용매 혼합물을 500 rpm 의 회전 속도로 3 시간 동안 교반하였다. 그 기간 후 초임계 용액을 반응기에서의 압력으로서 오리피스를 통해 팽창시켰고, 용매 대 조용매의 비는 분무 시간에 걸쳐 일정하게 남아 있었다. 오리피스를 240℃ 로 가열하였고, 분무 시간은 1 시간이었다. 동적 광 산란 (DLS) 방법을 사용하여, 제조된 입자의 평균 직경 및 크기 분포를 측정하였다. 입자 평균 직경은 320 nm 였고 다분산 지수 (PI) 는 0.048 이었다. 에탄올 중 입자의 현탁액은 크기 또는 형태에 있어서 어떠한 변화도 없이 2 개월 이상의 기간 동안 안정하였다. SEM (주사 전자 현미경) 분석을 위해 현탁액을 무수에탄올로 1:5 희석하고, 1 액적을 샘플 운반체 상에서 직접 건조시켰다. 금으로 스퍼터링한 후, 샘플을 SEM 분석으로 분석하였다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 40 중량% 였다.
실시예 1b (발명예 (실시예 1a 의 반복)):
상기 기재한 바와 같은 RESS-장치를 사용하여, 도 1 에서 나타낸 절차에 따라 Resomer® RG 752 H (Mw 11.2 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 25 몰% 글리콜리드) 를 처리하였다. 0.7 g 의 PLGA 및 130.0 g 의 에탄올 (조용매) 을 반응기에 채웠다. 반응기를 밀봉한 후, 반응기를 430 g 의 CO2 로 가압하였다. 혼합물의 온도를 40℃ 로 설정하였고 압력은 생산 동안 18.7 +/- 0.1 MPa 였다. 이러한 조건을 유지하면서, 초임계 용매 혼합물을 500 +/- 20 rpm 의 회전 속도로 3 시간 동안 교반하였다. 그 기간 후 초임계 용액을 반응기에서의 압력으로서 오리피스를 통해 팽창시켰고, 용매 CO2 (77 +/-0.9%) 대 조용매 에탄올 (23 +/-0.9%) 의 비는 분무 시간에 걸쳐 일정하게 남아 있었다. 오리피스를 240 +/- 2℃ 로 가열하였고, 분무 시간은 1 시간 1 분이었다. 동적 광 산란 (DLS) 방법을 사용하여, 제조된 입자의 평균 직경 및 크기 분포를 측정하였다. 입자 평균 직경은 219 nm 였고 다분산 지수 (PI) 는 0.18 이었다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 46 중량% 였다.
실시예 1c (발명예 (바닥 플레이트의 상부 시트가 없는 반응기 2)):
상기 기재한 바와 동일하지만 바닥 플레이트 (22) 의 상부 시트 (25) 는 없는 RESS-장치를 사용하였다. RESS 장치를 사용하여, 도 1 에 나타낸 절차에 따라 Resomer® RG 752 H (Mw 11.2 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 25 몰% 글리콜리드) 를 처리하였다. 0.7 g 의 PLGA 및 130.0 g 의 에탄올 (조용매) 을 반응기에 채웠다. 반응기를 밀봉한 후, 반응기를 437 g 의 CO2 로 가압하였다. 혼합물의 온도를 40℃ 로 설정하였고 압력은 18.6 +/-0.1 MPa 였다. 이러한 조건을 유지하면서, 초임계 용매 혼합물을 500 +/- 20 rpm 의 회전 속도로 3 시간 동안 교반하였다. 그 기간 후 초임계 용액을 반응기에서의 압력으로서 오리피스를 통해 팽창시켰고, 용매 CO2 (77 +/- 0.9%) 대 조용매 에탄올 (23 +/-0.9%) 의 비는 분무 시간에 걸쳐 일정하게 남아 있었다. 오리피스를 240 +/-0.6℃ 로 가열하였고, 분무 시간은 1 시간 2 분이었다. 동적 광 산란 (DLS) 방법을 사용하여, 제조된 입자의 평균 직경 및 크기 분포를 측정하였다. 입자 평균 직경은 192 nm 였고 다분산 지수 (PI) 는 0.17 이었다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 37 중량% 였다.
실시예 2 (비교예)
입자를, 실시예 1a 에서 기재한 바와 같으나 Resomer® RG 753 H (Mw 32.8 kDa, 폴리스티롤 표준에 대해 THF 에서 측정; 25% 글리콜리드) 를 RG 752 H 대신 사용하여 제조하였다. 입자 평균 직경은 393 nm 였고 다분산 지수 (PI) 는 0.015 였다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 5 중량% 였다.
실시예 3a (비교예):
입자를, 실시예 1a 에서 기재한 바와 같으나 Resomer® RG 858 S (Mw 154 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 15% 글리콜리드) 를 RG 752 H 대신 사용하여 제조하였다. 입자 평균 직경을 주사 전자 현미경 (SEM) 으로 찍어 영상 분석 소프트웨어를 사용하여 추정하였다. 100 개 계수한 입자의 평균 직경은 250 nm 였고 입자 크기 분포는 200 nm 내지 300 nm 범위였다. 전체적으로 입자는 크기가 균일하게 보였으며 구체 형상을 가졌다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 2 중량% 였다.
실시예 3b (비교예 (실시예 3a 에서보다 더 낮은 분자량))
입자를, 실시예 1b 에서 기재한 바와 같이 제조하였으나 (반복), Resomer® Select 8515 5A (Mw 62 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정) 를 RG 752 H 대신 사용하였다. 오리피스를 240 +/- 0.2℃ 로 가열하였다. 반응기 1 에서의 압력을 18.5 +/-0.2 MPa 로 설정하였다. 용매 CO2 (78 +/- 1.8%) 대 조용매 에탄올 (22 +/- 1.8%) 의 비는 분무 시간에 걸쳐 일정하게 남아 있었다. 동적 광 산란 (DLS) 방법을 사용하여, 제조된 입자의 평균 직경 및 크기 분포를 측정하였다. 입자 평균 직경은 169 nm 였고 다분산 지수 (PI) 는 0.048 이었다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 5.9 중량% 였다.
실시예 4 (발명예):
입자를, Resomer® RG 752 H (Mw 11.2 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 25 몰% 글리콜리드) 를 사용하여 실시예 1a 에서와 같이, 그러나 중합체의 사용량을 0.7 g 대신 1.4 g 으로 하여 제조하였다. DLS 입자 평균 직경은 366 nm 였고 PI 는 0.036 이었다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 37 중량% 였다. 높은 스톡 안정성을 갖는 건조 분말을 얻기 위해, 입자 현탁액을 하기에서 기재한 바와 같이 분무 건조에 의해 건조시켰다. 에탄올 중 입자 현탁액을 1 중량% PVA 의 수용액과 1:1 의 비로 혼합하였다. 분무 건조 방법을 실행하기 전, 2 중량% 의 D-만니트를 혼합물에 첨가하였다. 유입구 공기 온도를 60℃ 로 설정하였고, 공기 흐름은 130 L/분이었다. 건조된 입자는 가시적인 응집이 없이 물에서 완전히 재분산성이었다.
실시예 5 (비교예):
방법을, 실시예 1a 의 절차에 따르지만 Resomer® RG 503 H (Mw 27.4 kDa, 폴리스티렌 표준에 대해 THF 에서 측정; 50% 글리콜리드) 를 RG 752 H 대신 사용하여 실행하였다. 현탁액의 입자 농도는 입자 크기 분포의 DLS 측정을 실행하기에 충분하지 않았다. SEM 분석에 의해, 단지 몇몇의 입자가 제조 현탁액에서 발견될 수 있었다. 입자 크기는 200 nm 내지 400 nm 범위였다. 방법에 의해 수득되고 용기에 수집된 입자의 수율은 중합체의 적용량에 대해 0.1 중량% 였다.

Claims (17)

  1. 하기 단계를 포함하는, 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 제조 방법:
    a) 55 - 80 몰% 의 락티드 및 20 내지 45 몰% 의 글리콜리드의 중합된 단량체 단위 함량을 가지며 중량평균분자량 Mw 가 1,000 - 25,000 인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 및 에탄올을 교반 장비를 갖는 제 1 반응기에 이동시키는 단계,
    b) 이산화탄소를 제 1 반응기에 공급하여, 이산화탄소가 65 내지 85 중량% 가 되고 에탄올이 15 내지 35 중량% 가 되게 함으로써 이산화탄소 및 에탄올을 100% 까지 첨가하는 단계,
    c) 교반에 의해 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 에탄올 및 이산화탄소를 혼합하고, 제 1 반응기 중의 혼합물을 31 - 70℃ 의 온도 및 7.38 - 50 MPa 의 압력으로 조정 또는 유지하는 단계 (이때 이산화탄소가 조용매로서 에탄올을 사용하여 초임계 단계로 들어감),
    d) 단계 c) 로부터의 혼합물을 1 내지 5 시간 동안 교반함으로써 적어도 일부의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물에 용해되는 단계,
    e) 단계 d) 로부터의 혼합물을 신속한 압력 감소 하에 제 2 반응기에 이동시키고, 기체상, 에어로졸 및 에탄올성 현탁액 (폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자 함유) 으로 상 분리와 함께 팽창시키는 단계,
    f) 이산화탄소 기체 및 에탄올 에어로졸을 제 2 반응기로부터 제거하는 단계,
    g) 평균 입자 크기가 50 - 800 nm 범위인 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 에탄올성 현탁액의 형태 또는 건조 형태로 제 2 반응기로부터 수득하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 g) 에서 수득한 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의, ISO 13321 에 따라 동적 광 산란 (DLS) 에 의해 측정된 다분산 지수 (PI) 가 0.2 이하인 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자가 에탄올 증발에 의해 건조 형태로 단계 g) 로부터의 에탄올성 현탁액으로부터 수득되는 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 에탄올 증발이 분무 건조에 의해 수행되는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 단계 g) 에서 수득한 입자의 수율이 단계 a) 에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 적용량에 대해 6 중량% 이상인 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 단지 일부가 단계 d) 에서 용해되고, 단계 d) 로부터의 혼합물의 단계 e) 에서의 제 2 반응기로의 이동과 동시에 초임계 단계의 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물이 제 1 반응기에 첨가되어, 용해되지 않은 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 일부 또는 전부가 용해되는 반연속 방식으로 수행되는 제조 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 초임계 단계의 이산화탄소 및 에탄올의 혼합물의 제 1 반응기로의 첨가 및 단계 d) 로부터의 혼합물의 단계 e) 에서의 제 2 반응기로의 동시 이동이, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체가 단계 a) 에서의 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체의 적용량에 대해 98 중량% 이상의 양으로 용해되고 단계 e) 이후 단계 f) 및 g) 에서 제 2 반응기에 배출될 때까지 지속되는 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체, 초임계 단계의 이산화탄소 및 에탄올을 제 1 반응기에 연속하여 첨가하고, 혼합물을 제 2 반응기에 이동시키고, 이산화탄소 및 에탄올을 제거하고, 에탄올성 현탁액 중 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자를 수득함으로써, 연속 방식으로 수행되는 제조 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자가 일정한 입자 크기 및 무-응집에 관하여 2 개월 이상의 저장 안정성을 나타내는 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 활성 약학 성분이 단계 a) 에서 첨가되는 제조 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 단계 f) 에서 제 2 반응기로부터 제거되는 기체상 및/또는 에탄올성 에어로졸에 포함되는 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자가 에어로사이클론을 사용하는 분리 기법에 의해 수득되는 제조 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자가 정전 재순환 시스템을 갖는 에어로사이클론의 사용에 의해 분리되는 제조 방법.
  13. 제 1 반응기 및 제 2 반응기, 이산화탄소 및 에탄올을 혼합, 냉각, 가열 및 가압하고 이를 제 1 반응기에 공급하기 위한 수단, 및 이산화탄소, 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 혼합물을 제 2 반응기에 이동시키기 위한 수단 (이때 제 2 반응기에는 기체 흐름용 및 액체 흐름용의 배출구 및 바닥 플레이트가 장착됨) 을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법을 실행하기 위한 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 바닥 플레이트가 상부 시트 및 하부 시트를 갖는 이중 시트화 바닥 플레이트인 장치.
  15. 제 13 항에 있어서, 에어로사이클론이 제 2 반응기 뒤의 다운-스트림에 위치하여, 제 2 반응기로부터의 기체 흐름이 에어로사이클론에 공급될 수 있는 장치.
  16. 제 1 반응기 및 제 2 반응기, 이산화탄소 및 에탄올을 혼합, 냉각, 가열 및 가압하고 이를 제 1 반응기에 공급하기 위한 수단, 및 이산화탄소, 에탄올 및 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 입자의 혼합물을 제 2 반응기에 이동시키기 위한 수단 (이때 제 2 반응기는 에어로사이클론임) 을 포함하는, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법을 실행하기 위한 장치.
  17. 제 14 항에 있어서, 상부 시트가 제 2 반응기의 벽과 접촉하지 않는 장치.
KR1020187000335A 2015-07-09 2016-06-21 폴리(락티드-코-글리콜리드) 공중합체 미세입자의 제조 방법 KR102564095B1 (ko)

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