KR102563719B1 - Pharmaceutical composition for preventing or treating IFTA acting as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 S1P 수용체의 서브타입 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 IFTA 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, IFTA 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating IFTA, which acts as a functional inhibitor for S1P receptor subtypes S1PR1 and S1PR4, and more specifically, acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and does not cause side effects of cardiovascular disease, It relates to a pharmaceutical composition comprising a sphingolipid compound having an IFTA preventive or therapeutic effect as an active ingredient.
Description
본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 IFTA(Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy, 간질섬유화 및 관상위축증) 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, IFTA(Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) 예방 또는 치료 효과가 있는 스핑고지질 화합물을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for preventing or treating IFTA (Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy, interstitial fibrosis and tubular atrophy) acting as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4, and more specifically, the present invention is a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4. The present invention relates to a pharmaceutical composition containing a sphingolipid compound that does not cause side effects of cardiovascular disease and has an effect of preventing or treating Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy (IFTA).
전세계적으로 장기이식은 2015년 약 120,700건 정도로 전년대비 5.8% 증가되었으며 이중 약 60%가 신장이식이다. IFTA(Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy)는 신장이식 1년 후 25% 정도의 환자에서 발병한다. 이식된 신장의 조직병리학적 변화로 인해 간질부위(interstitial space)가 확장되어 정상 조직을 대체함에 따라, 세뇨관의 위축과 간질의 섬유화 형태가 발생하며, 사구체 여과율 감소와 단백뇨 증가를 일으킨다. 이식 후 5년차에 66%, 이식 후 10년차에 90%까지 유발되며, 이러한 증상은 초기에는 면역학적 원인에 의해서 주로 발병하나 후기에는 주로 면역억제제인 칼시뉴린(Calcineurin) 저해제의 독성에 기인한다.The number of organ transplants worldwide increased by 5.8% from the previous year to about 120,700 in 2015, of which about 60% are kidney transplants. IFTA (Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) develops in about 25% of patients 1 year after kidney transplantation. As the interstitial space expands and replaces normal tissue due to histopathological changes in the transplanted kidney, tubular atrophy and interstitial fibrosis occur, resulting in decreased glomerular filtration rate and increased proteinuria. 66% in the 5th year after transplantation and up to 90% in the 10th year after transplantation, these symptoms are mainly caused by immunological causes in the early stages, but in the later stages are mainly due to the toxicity of calcineurin inhibitors, which are immunosuppressive agents.
이식 후 면역억제 유지요법으로 주로 사용되는 칼시뉴린(Calcineurin) 저해제들의 IFTA 유발기전은 명확하지 않으나 혈관수축, 산화적 스트레스(oxidative stress), TGF-β 등을 유발하는 등 섬유증을 일으키는 원인을 제공하는 것으로 알려져 있다.Although the mechanism of IFTA induction of calcineurin inhibitors, which are mainly used for post-transplantation immunosuppressive maintenance therapy, is not clear, it provides the cause of fibrosis by inducing vasoconstriction, oxidative stress, and TGF-β. It is known.
현재 IFTA에 대하여 칼시뉴린(Calcineurin) 저해제 외 항대사제, 스테로이드 병합 요법 등을 일반적으로 사용하고 있으나, 지금까지 IFTA에 대해 명확하게 확립된 치료방법이 없어 면역억제 기능과 항섬유화 효과를 동시에 나타내는 약물을 개발한다면 이식 후 환자들의 삶의 질을 개선시킬 수 있을 것으로 기대한다.Currently, calcineurin inhibitors, anti-metabolites, steroid combination therapy, etc. are generally used for IFTA. If developed, it is expected to improve the quality of life of patients after transplantation.
이에 IFTA 치료에 사용될 수 있는 약물 효능이 뛰어나고 부작용 내지 독성 면에서 안전한 의약의 개발이 지속적으로 요구되고 있다.Accordingly, there is a continuous demand for the development of drugs that can be used for IFTA treatment and have excellent drug efficacy and are safe in terms of side effects or toxicity.
이에 본 발명자들은 스핑고지질 화합물 중에서 S1P 서브타입 수용체에 선택적으로 작용하는 독립적인 화합물을 개발하기 위해 예의 노력하던 중, 본 발명에 따른 화합물이 S1PR1과 S1PR4 수용체에 특이적으로 결합하여 기능적 저해제(antagonist)의 역할을 함으로써, S1PR 서브타입에 대한 비선택성에 따른 심혈관계 질환 부작용을 야기하지 않는 동시에 IFTA 예방 또는 치료 효과가 있다는 점을 확인하여 본 발명을 완성하였다. Accordingly, while the inventors of the present invention made intensive efforts to develop an independent compound that selectively acts on the S1P subtype receptor among sphingolipid compounds, the compound according to the present invention specifically binds to the S1PR1 and S1PR4 receptors and acts as a functional inhibitor (antagonist). ), the present invention was completed by confirming that there is an IFTA preventive or therapeutic effect without causing side effects of cardiovascular diseases due to non-selection for the S1PR subtype.
본 발명은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않으며, IFTA(Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) 예방 또는 치료의 약리활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. The present invention provides a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, a compound having pharmacological activity for preventing or treating IFTA (Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) without causing side effects of cardiovascular disease.
여기서, here,
R1은 수소이고;R 1 is hydrogen;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;R 2 is hydrogen or an acetyl group;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;X is a single bond, C 2 alkylene, or C 2 alkenylene;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;A is a 5-membered ring heteroarylene containing 3 N atoms;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;B is C 2-11 straight or branched chain alkylene;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및C is a single bond or phenylene; and
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.D is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1-6 alkyl.
상기 R2는 수소일 수 있다.The R 2 may be hydrogen.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.The X may be C 2 alkylene.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.The B may be C 2-11 straight chain alkylene.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.The compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the group of compounds below.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(1) 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(2) 2-amino-2-(2-(1-octyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(3) 2-amino-2-(2-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;(4) 2-amino-2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propane-1,3-diol;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;(5) (E)-2-amino-2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)vinyl-1,3-diol;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(6) 2-amino-2-(2-(1-(8-phenyloctyl)-1H-1,2,3-triazolebutyl-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;(7) N-(2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1,3-dihydrooxypropan-2-yl)acetamide;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및(8) N-(4-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl)acetamide; and
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드(9) N-(4-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butane-2 -yl) acetamide
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물(이하 'NXC736') 일 수 있다.The compound represented by Chemical Formula 1 may be a compound represented by Chemical Formula 2 (hereinafter referred to as 'NXC736').
[화학식 2][Formula 2]
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제일 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 IFTA의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.A pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise one or more other therapeutic agents suitable for the treatment of IFTA.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can act as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과를 기대할 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention can be expected to have effects that do not cause cardiovascular disease side effects.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 IFTA 예방 또는 치료 효과가 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and has an effect of preventing or treating IFTA.
특히, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, IFTA 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있다.In particular, the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 among subtypes of S1P receptors (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5), thereby preventing or treating IFTA and at the same time reducing cardiovascular disease side effects. There is an effect that does not cause.
도 1은 NXC736 (3mg/kg/day)의 경구 투여 후 마우스의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 2는 NXC736 (10mg/kg/day)의 경구 투여 후 랫드의 전체 T 세포 및 T 세포 서브타입의 세포 수 변화를 나타낸 그래프이다.
도 3은 UUO마우스 모델에서 NXC736 (10, 30, 90mg/kg/day)이 신장 섬유화에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4는 hERG 유전자(hERG gene)가 과 발현된 HEK293 세포에서의 NXC736 (1, 3, 10, 30 μM)의 영향을 평가 시험한 표이다.
도 5는 NXC736 (12.5, 25, 50mg/kg)의 경구 투여 후 비글견의 심박수 측정 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a graph showing changes in the number of total T cells and T cell subtypes in mice after oral administration of NXC736 (3 mg/kg/day).
Figure 2 is a graph showing changes in the number of total T cells and T cell subtypes in rats after oral administration of NXC736 (10 mg/kg/day).
Figure 3 is a graph showing the effect of NXC736 (10, 30, 90mg / kg / day) on renal fibrosis in the UUO mouse model.
Figure 4 is a table evaluating the effect of NXC736 (1, 3, 10, 30 μM) on HEK293 cells in which the hERG gene was overexpressed.
5 is a graph showing the heart rate measurement results of beagle dogs after oral administration of NXC736 (12.5, 25, 50 mg/kg).
본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 설명들은 단지 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들을 설명하기 위한 목적으로 예시된 것으로, 본 발명의 기술적 사상에 따른 실시예들은 본 명세서 또는 출원에 개시되어 있는 실시예들 이외에도 다양한 형태로 실시될 수 있으며, 본 발명의 기술적 사상이 본 명세서 또는 출원에 설명된 실시예들에 한정되는 것으로 해석되지 않는다.The descriptions disclosed in this specification or application are merely exemplified for the purpose of explaining embodiments according to the technical spirit of the present invention, and embodiments according to the technical spirit of the present invention are the embodiments disclosed in this specification or application. In addition to these, it may be implemented in various forms, and the technical spirit of the present invention is not construed as being limited to the embodiments described in this specification or application.
본 발명에서의 "예방"이란, 약학적 조성물을 개체에 투여하여 대상 질병의 발병을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.In the present invention, "prevention" refers to any action that suppresses or delays the onset of a target disease by administering a pharmaceutical composition to a subject.
본 발명에서의 "치료"란, 약학적 조성물을 개체에 투여하여 대상 질병의 증세가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다."Treatment" in the present invention refers to any action that improves or benefits the symptoms of a target disease by administering a pharmaceutical composition to a subject.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명에 따른 IFTA(Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함한다.The pharmaceutical composition for the prevention or treatment of IFTA (Interstitial Fibrosis and Tubular Atrophy) according to the present invention contains a compound represented by Formula 1 below, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
[화학식 1][Formula 1]
여기서, here,
R1은 수소이고;R 1 is hydrogen;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;R 2 is hydrogen or an acetyl group;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;X is a single bond, C 2 alkylene, or C 2 alkenylene;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;A is a 5-membered ring heteroarylene containing 3 N atoms;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;B is C 2-11 straight or branched chain alkylene;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및C is a single bond or phenylene; and
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.D is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1-6 alkyl.
상기 R2는 수소일 수 있다.The R 2 may be hydrogen.
상기 X는 C2 알킬렌일 수 있다.The X may be C 2 alkylene.
상기 B는 C2-11의 직쇄 알킬렌일 수 있다.The B may be C 2-11 straight chain alkylene.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된 물질을 개체에 투여하는 것을 포함하는 IFTA 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 개체는 인간 또는 인간을 제외한 동물일 수 있다.In addition, the present invention provides a method for preventing or treating IFTA comprising administering to a subject a material selected from the compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The subject may be a human or non-human animal.
상기 물질은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 IFTA 예방 또는 치료 방법을 제공할 수 있다.The substance may act as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 to provide a method for preventing or treating IFTA that does not cause cardiovascular disease side effects.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함하는 조성물의 IFTA 예방 또는 치료 용도를 제공한다.In addition, the present invention provides a composition containing as an active ingredient a material selected from the compound represented by Formula 1, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt, for use in preventing or treating IFTA.
상기 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 IFTA 예방 또는 치료 용도를 제공할 수 있다.The composition acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4, and can provide IFTA preventive or therapeutic uses that do not cause cardiovascular disease side effects.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물일 수 있다.In addition, the compound represented by Formula 1 may be any one compound selected from the following compound groups.
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(1) 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(2) 2-amino-2-(2-(1-octyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(3) 2-amino-2-(2-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;(4) 2-amino-2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propane-1,3-diol;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;(5) (E)-2-amino-2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)vinyl-1,3-diol;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;(6) 2-amino-2-(2-(1-(8-phenyloctyl)-1H-1,2,3-triazolebutyl-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;(7) N-(2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1,3-dihydrooxypropan-2-yl)acetamide;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및(8) N-(4-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl)acetamide; and
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드(9) N-(4-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butane-2 -yl) acetamide
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올일 수 있다. In addition, the compound represented by Formula 1 is 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane, which is a compound represented by Formula 2 below. -1,3-diol.
[화학식 2] [Formula 2]
화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 이 때 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 사용될 수 있다. The compound represented by Formula 1 may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt. In this case, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid may be used as the salt.
보다 구체적으로, 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 수득될 수 있다. More specifically, acid addition salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono- and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxyl From organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc. can be obtained.
또한, 약학적으로 무독한 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함할 수 있다.In addition, pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulphate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, ioda Id, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, suberate , sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitro benzoate, hydroxybenzoate, Toxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycol rate, maleate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate, and the like.
산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.Acid addition salts can be prepared by conventional methods. For example, it is prepared by dissolving a derivative of the compound represented by Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc., and adding an organic acid or inorganic acid to filter and dry the resulting precipitate, or It can be prepared by distilling an acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 예를 들면, 화학식 1로 표시되는 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하며, 여액을 증발 및 건조시켜 수득할 수 있다. 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염을 제조하는 것이 바람직하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 수득할 수 있다.In addition, a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base. For example, it can be obtained by dissolving the compound represented by formula (1) in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. As the metal salt, it is preferable to prepare a sodium, potassium or calcium salt. Corresponding salts may also be obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable silver salt (eg, silver nitrate).
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유할 뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등에서 선택된 물질을 유효성분으로 포함할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention not only contains the compound represented by Formula 1 and its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, but also contains a substance selected from solvates, optical isomers and hydrates that can be prepared therefrom. It can be included as an active ingredient.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IFTA 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 경구 투여용 제제 및 약리활성을 나타내는 범위 내에서는 다른 유형의 제제로 변경할 수 있다.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of IFTA containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient is a pharmaceutical composition for oral administration and other types of preparations within the range of pharmacological activity. can be changed
경구 투여용 제제는 트로키제(troches), 로젠지(lozenge), 정제, 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등의 형태가 될 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.Formulations for oral administration may be in the form of troches, lozenges, tablets, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs, It is not limited to this.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴(Amylopectin), 셀룰로오스(Cellulose) 또는 젤라틴(Gelatin) 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트(Dicalcium phosphate) 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘(Magnesium stearate), 스테아르산 칼슘(Calcium stearate), 스테아릴 푸마르산 나트륨(Sodium stearyl fumarate) 또는 폴리에틸렌 글리콜 왁스(Polyethylene glycol wax) 등과 같은 활택제; 감미제; 방향제; 시럽제; 등을 사용할 수 있다. 또한, 캡슐제의 경우 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.In addition, in order to formulate the pharmaceutical composition according to the present invention into a preparation for oral administration, a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin; excipients such as dicalcium phosphate; disintegrants such as corn starch or sweet potato starch; lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate or polyethylene glycol wax; sweetening agent; air freshener; syrup; etc. can be used. In addition, in the case of capsules, a liquid carrier such as fatty oil may be additionally used in addition to the above-mentioned materials.
화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 IFTA 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 비경구 투여를 위한 적합한 다양한 제형으로 제제화되어 사용될 수 있다.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of IFTA containing the compound represented by Formula 1, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient may be formulated and used in various formulations suitable for parenteral administration.
비경구 투여용 제제는 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있으며, 이에 제한되지 않는다.Preparations for parenteral administration include, but are not limited to, injection solutions, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, and the like.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 비경구 투여용 제제로 제제화 하기 위하여, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조 제제, 외용제 등을 사용할 수 있다. 구체적으로, 비수성용제, 현탁제는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등을 사용할 수 있다.In addition, in order to formulate the pharmaceutical composition according to the present invention as a preparation for parenteral administration, sterilized aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, external preparations, and the like may be used. Specifically, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate may be used as non-aqueous solvents and suspensions.
본 발명에 따른 약학적 조성물을 주사액으로 제제화하는 경우, 약학적 조성물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플(ampoule) 또는 바이알(vial)의 단위 투여용으로 제제화할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 에어로졸제로 제제화하는 경우, 수분산된 농축물 또는 습윤 분말이 분산되도록 추진제 등이 첨가제와 함께 배합할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 연고, 크림 등으로 제제화하는 경우에는, 동물성 유, 식물성 유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 담체로 사용하여 제제화할 수 있다.When the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as an injection solution, the pharmaceutical composition is mixed in water with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is formulated for unit administration in an ampoule or vial. can In addition, when the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated as an aerosol, a propellant or the like may be blended with additives so that the water-dispersed concentrate or wet powder is dispersed. In addition, when the pharmaceutical composition according to the present invention is formulated into an ointment, cream, etc., animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, oxidation It can be formulated using zinc or the like as a carrier.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 IFTA 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함할 수 있다.A pharmaceutical composition according to the present invention may further comprise one or more other therapeutic agents suitable for IFTA treatment.
IFTA 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제는 오티코 스테로이드 약물, 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID), 면역억제제, 세포독성 약물 및 혈관확장제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 보다 구체적으로는 ACE 억제제, ARB 또는 스타틴, 코르티코스테로이드 또는 칼시네룬 억제제(예: 타크로리무스) 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, IFTA 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 이것은 동시에 또는 어떤 순서로든 순차적으로 투여될 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 다른 치료제의 투여량 및 투여 시기는 원하는 조합 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다.One or more other therapeutic agents suitable for IFTA treatment may be selected from the group consisting of orthoticosteroid drugs, non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), immunosuppressive agents, cytotoxic drugs and vasodilators. More specifically, ACE inhibitors, ARBs or statins, corticosteroids or calcinerone inhibitors (eg, tacrolimus), but not limited thereto. In addition, one or more other therapeutic agents suitable for IFTA treatment may be administered together or separately. When administered separately, they may be administered simultaneously or sequentially in any order. The dosage and timing of administration of the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and other therapeutic agents can be selected to achieve the desired combined therapeutic effect.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있다. "약학적으로 허용 가능" 하다는 것은, 화합물 투여 시 생물체를 자극하지 않으면서, 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 저해하지 않는, 약학 분야에서 통상적으로 사용되는 것을 의미한다. The pharmaceutical composition according to the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier. "Pharmaceutically acceptable" means that which is commonly used in the field of pharmacology, which does not stimulate the organism upon administration of the compound and does not interfere with the biological activity and properties of the administered compound.
담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다. 담체의 비제한적인 예로는, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 알부민 주사 용액, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 말토 덱스트린, 글리세롤, 에탄올 등을 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.The type of carrier is not particularly limited, and any carrier commonly used in the art may be used. Non-limiting examples of the carrier include saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, albumin injection solution, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, maltodextrin, glycerol, ethanol, and the like. there is. These may be used alone or in combination of two or more.
또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 부형제, 희석제, 항산화제, 완충액 또는 정균제 등 기타 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 첨가하여 사용할 수 있다. 또한, 필요에 따라 본 발명에 따른 약학적 조성물에 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 분산제, 계면 활성제, 결합제 또는 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 사용할 수 있다.In addition, if necessary, other pharmaceutically acceptable additives such as excipients, diluents, antioxidants, buffers or bacteriostats may be added to the pharmaceutical composition according to the present invention. In addition, if necessary, fillers, extenders, wetting agents, disintegrants, dispersants, surfactants, binders or lubricants may be additionally added to the pharmaceutical composition according to the present invention.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 약리적 유효량 및 인체에 대한 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있다. 상기의 투여량은 약학적 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 등 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 널리 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 인체 투여량은, 1일 0.1 mg/kg 내지 1,000 mg/kg, 바람직하게는 10 mg/kg 내지 500 mg/kg일 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수 회에 나누어 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않는다. 본 발명에 따른 약학적 조성물이 투여되어 활성성분이 목적하는 해당 부위에 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. The pharmacologically effective amount of the pharmaceutical composition according to the present invention and the dosage to the human body may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and/or administration route of the pharmaceutical composition. The above dose depends on the type and degree of response to be achieved by administration of the pharmaceutical composition, the type of subject to be administered, age, weight, general health condition, symptom or degree of disease, sex, diet, excretion, subject It may vary according to various factors including components of other compositions such as drugs used simultaneously or at this time and similar factors widely known in the medical field, and those skilled in the art can effectively administer the desired treatment The dosage can be easily determined and prescribed. For example, the human dose of the pharmaceutical composition according to the present invention may be 0.1 mg/kg to 1,000 mg/kg, preferably 10 mg/kg to 500 mg/kg per day. In addition, administration of the pharmaceutical composition according to the present invention may be administered once a day, or divided into several administrations. In addition, the administration route and administration method of the pharmaceutical composition according to the present invention may be independent, respectively, and the method is not particularly limited. Any administration route and administration method may be followed as long as the pharmaceutical composition according to the present invention is administered and the active ingredient can reach the target site.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 예를 들어, 비경구 투여하는 방법으로는 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등을 이용할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 이를 필요로 하는 대상체에서 IFTA 치료용으로 사용될 수 있다. 이때 대상체의 종류는 특별히 제한되지 않으나 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.The pharmaceutical composition according to the present invention may be administered by oral administration or parenteral administration. For example, as a parenteral administration method, intravenous administration, intraperitoneal administration, intramuscular administration, transdermal administration, or subcutaneous administration may be used. In addition, a method of applying, spraying, or inhaling the pharmaceutical composition according to the present invention to the diseased area may be used, but is not limited thereto. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention can be used for IFTA treatment in a subject in need thereof. In this case, the type of subject is not particularly limited, but may be a mammal, preferably a human.
S1PR1 수용체는 주로 림프구(lymphocyte)에 존재하며, 림프구(lymphocyte)가 면역세포에서 유리되는 것을 조절하는 역할을 주로 담당하고 있다. S1PR4 수용체 역시 림프구(lymphocyte)에 존재하여 면역세포교환(immune cell trafficking)에 작용할 뿐 아니라, T cell 조절에도 작용을 하여, 염증 반응에 관여를 하고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 S1PR1 수용체에 기능적 저해제로 작용하여, 림프구(lymphocyte)를 유리를 저해할 뿐 아니라, S1PR4에 작용하고 효과적인 항염증 효과를 나타내어 IFTA 예방 또는 치료하는 효과가 있다.The S1PR1 receptor is mainly present in lymphocytes, and is mainly responsible for regulating the release of lymphocytes from immune cells. The S1PR4 receptor is also present in lymphocytes and acts not only on immune cell trafficking, but also on T cell regulation, and is involved in inflammatory responses. Therefore, the compound of the present invention acts as a functional inhibitor to the S1PR1 receptor, inhibits the release of lymphocytes, and acts on S1PR4 and exhibits an effective anti-inflammatory effect, thereby preventing or treating IFTA.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 S1PR1 및 S1PR4에 특이적으로 결합한 후 세포 내로 이들을 유입하여 소실시키는 기전을 통해 이 수용체에 대한 기능적 억제제(functional antagonist)로 작용함으로써, IFTA 예방 또는 치료하는 효과가 있다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않을 수 있다.Specifically, the compound of the present invention has the effect of preventing or treating IFTA by acting as a functional antagonist for these receptors through a mechanism that specifically binds to S1PR1 and S1PR4 and then enters and disappears them into cells. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 and may not cause cardiovascular disease side effects.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for exemplifying the present invention, and it will be apparent to those skilled in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
실시예 - 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조Example - Preparation of Compound Represented by Formula 1
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 한국 공개특허공보 제10-2017-0087813호에 기재된 바와 같은 방법을 통해 제조할 수 있고 그 방법은 아래에 기재된 실시예와 같다. 다만, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법이 이에 국한되는 것은 아니며, 통상의 기술자가 변경 가능한 범위 내에서 변경된 방법으로 제조될 수 있다.The compound represented by Formula 1 of the present invention can be prepared through a method as described in Korean Patent Publication No. 10-2017-0087813, and the method is the same as in the examples described below. However, the preparation method of the compound represented by Chemical Formula 1 of the present invention is not limited thereto, and may be prepared by a modified method within a range changeable by a person skilled in the art.
실시예 1 - 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조Example 1 - Preparation of 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol
단계 1: tert-부틸(2,2-다이메틸-5-((트라이아이소프로필실일)부타-1,3-다이인-1-일)-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조Step 1: Preparation of tert-butyl(2,2-dimethyl-5-((triisopropylsilyl)buta-1,3-diyn-1-yl)-1,3-dioxan-5-yl)carbamate manufacturing
N2 기체 조건하에서, CuCl (10 mg, 0.10 mmol), NH2OH·HCl (1.02 g, 14.67 mmol), n-BuNH2 (3.87 mL, 39.15 mmol)을 녹인 메탄올(50 mL)의 용액에, 메탄올(30 mL)에 녹인 tert-부틸 5-에티닐-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일 카바메이트(1.25 g, 4.89 mmol)를 첨가한 후, 메탄올(20 mL)에 녹인 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일아세틸렌(2.56 g, 9.78 mmol)을 한 방울씩 첨가하고 실온에서 2시간 동안 반응 혼합물을 잘 저어 준 뒤, 반응을 물로 퀀칭(quench)하고 농축시켰다. 이 농축물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수(Brine)로 세척한 뒤, 유기층은 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 여과한 후 농축시켰다. 이것을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (hexane/EtOAc, 7:1) 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).To a solution of methanol (50 mL) in which CuCl (10 mg, 0.10 mmol), NH2OH HCl (1.02 g, 14.67 mmol), and n-BuNH 2 (3.87 mL, 39.15 mmol) were dissolved under N 2 gas conditions, methanol ( 30 mL) dissolved in tert-butyl 5-ethynyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl carbamate (1.25 g, 4.89 mmol) was added, and then dissolved in methanol (20 mL). 2-Bromo-1-triisopropylsilylacetylene (2.56 g, 9.78 mmol) was added dropwise and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then the reaction was quenched with water and concentrated. After diluting this concentrate with ethyl acetate and washing with brine, the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered in vacuo and concentrated. This was purified by flash column chromatography (hexane/EtOAc, 7:1) to obtain the target compound as a white solid (1.85 g, 4.25 mmol, 87 %).
단계 2: tert-부틸(5-((1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에티닐)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트의 제조Step 2: tert-Butyl(5-((1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethynyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl ) Preparation of carbamates
상기 단계 1에서 제조한 화합물(334 mg, 1.20 mmol)을 녹인 무수 DMF(12 mL) 용액에, 1-아지도데칸(339 mg, 1.86 mmol), CuI(114 mg, 0.60 mmol), DIPEA(N, N-Diisopropylethylamine)(0.63 mL, 3.6 mmol) 및 AgF(182 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 반응 혼합물을 12시간 동안 잘 저어준 뒤, 반응을 포화 NH4Cl으로 퀀칭한 후, 에틸 아세테이트로 두번 추출하고 유기층 추출물을 포화 NH4Cl과 염수로 씻어주었다. 이것을 MgSO4로 건조시킨 뒤, 감압하에 농축시켰다. 이 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 6:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(439 mg, 0.95 mmol, 79 %).In an anhydrous DMF (12 mL) solution in which the compound (334 mg, 1.20 mmol) prepared in step 1 was dissolved, 1-azidodecane (339 mg, 1.86 mmol), CuI (114 mg, 0.60 mmol), DIPEA (N , N-Diisopropylethylamine) (0.63 mL, 3.6 mmol) and AgF (182 mg, 1.44 mmol) were added. After stirring the reaction mixture well at room temperature for 12 hours, the reaction was quenched with saturated NH 4 Cl, extracted twice with ethyl acetate, and the organic layer extract was washed with saturated NH 4 Cl and brine. It was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. The concentrate was purified by flash column chromatography (hexane/EtOAc, 6:1) to obtain the target compound as a white solid (439 mg, 0.95 mmol, 79%).
단계 3: tert-부틸(5-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)-2,2-다이메틸-1,3-다이옥산-5-일)카바메이트Step 3: tert-Butyl(5-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-5- 1) carbamate
메탄올(30 mL)에 상기 단계 2에서 제조한 화합물(149 mg, 0.32 mmol)을 녹인 용액에 10%의 Pd/C (45 mg, 상기 단계 2에서 제조한 화합물의 30 % wt)을 첨가하였다. 플라스크를 진공으로 만든 뒤, H2기체로 채워주고 실온에서 1시간 동안 저어주고 혼합물을 셀라이트(Celite)로 여과하여 주고 농축한 뒤 침전물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(hexane/EtOAc, 7:1 or 2:1)로 정제하여 무색 오일의 목적 화합물을 제조하였다(110 mg, 0.24 mmol, 74%).To a solution of the compound (149 mg, 0.32 mmol) prepared in step 2 in methanol (30 mL), 10% Pd/C (45 mg, 30% wt of the compound prepared in step 2) was added. After vacuuming the flask, filling it with H 2 gas, stirring at room temperature for 1 hour, filtering the mixture through Celite, concentrating, and precipitate using flash column chromatography (hexane/EtOAc, 7:1 or 2: 1) to give the target compound as a colorless oil (110 mg, 0.24 mmol, 74%).
단계 4: 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조Step 4: Preparation of 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol
실온에서 상기 단계 3에서 제조한 화합물(65 mg, 0.14 mmol)을 녹인 CH2Cl2 (1.40 mL) 용액에 TFA (1.40 mL)를 첨가하였다. 반응물을 12시간 동안 저어주고 감압 하에 용매와 시약을 제거한 뒤, 농축물을 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/NH4OH, 100:10:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다(36 mg, 0.11 mmol, 78 %).TFA (1.40 mL) was added to a solution of CH 2 Cl 2 (1.40 mL) in which the compound prepared in step 3 (65 mg, 0.14 mmol) was dissolved at room temperature. After stirring the reaction for 12 hours and removing the solvent and reagent under reduced pressure, the concentrate was purified by flash column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH/NH 4 OH, 100:10:1) to obtain the target compound as a white solid. prepared (36 mg, 0.11 mmol, 78%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 14H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 14.03, 19.21, 22.57, 26.50 (2C), 28.95 (2C), 29.03 (2C), 30.19, 31.70, 50.42, 60.05, 63.09 (2C), 121.34, 146.82; IR (CHCl3) υmax; HRMS (FAB) calcd for C17H35N4O2 ([M+H]+) 327.2760, found 327.2762. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.29 (m, 14H), 1.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (br s, 4H), 2.78 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.57 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.27 (t, J = 7.3 Hz, 2H) ), 7.31 (s, 1H); 13 C NMR (75 MHz, CDCl 3 ) δ 14.03, 19.21, 22.57, 26.50 (2C), 28.95 (2C), 29.03 (2C), 30.19, 31.70, 50.42, 60.05, 63.09 (2C), 121.34, 146.82; IR (CHCl 3 ) υmax; HRMS (FAB) calcd for C 17 H 35 N 4 O 2 ([M+H] + ) 327.2760, found 327.2762.
실시예 2 - 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조Example 2 - Preparation of 2-amino-2-(2-(1-octyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-아자이도옥탄을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.Instead of using 1-azidodecane, the target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-azidooctane was used.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.24-1.29 (m, 10H), 1.84-1.91 (m, 4H), 2.48 (br s, 4H), 2.77 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (q, J = 12.2 Hz, 4H), 4.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H).
실시예 3 - 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조Example 3 - 2-amino-2-(2-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol manufacturing
1-아지도데칸을 사용하는 대신, 1-(2-아자이도에틸)-4-헥실벤젠을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.The target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-(2-azidoethyl)-4-hexylbenzene was used instead of 1-azidodecane.
실시예 4 - 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올의 제조Example 4 - Preparation of 2-amino-2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propane-1,3-diol
실시예 1의 단계 1에 사용되는 2-브로모-1-트라이아이소프로필실일 아세틸렌 대신하여 브로모트라이아이소프로필실란을 사용하고, 단계 2의 1-아지도데칸을 사용하는 것을 대신하여 1-아자이도도데칸(1-azidodoedcane)을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.Bromotriisopropylsilane was used instead of 2-bromo-1-triisopropylsilyl acetylene used in step 1 of Example 1, and 1-aza instead of 1-azidodecane in step 2 A target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 1-azidodoedcane was used.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.90-1.92 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.90-1.92 (m, 2H), 3.89-3.98 (m, 4H), 4.41 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H).
실시예 5 - (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올의 제조Example 5 - Preparation of (E)-2-amino-2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)vinyl-1,3-diol
실시예 1의 단계 2에서 제조한 화합물이 녹아있는 THF(5 mL) 용액을 -78℃로 온도를 낮춘 뒤에 LAH(lithium aluminum hydride)가 녹아있는 THF 용액(0.3 mmol)를 천천히 적가하였다. 0℃에서 세 시간 동안 저어준 뒤에 물로 반응을 퀀칭하고 CH2Cl2으로 두번 추출하였다. 유기층은 염수로 씻어주고, MgSO4로 건조한 뒤, 진공에서 농축하였다. 농축물은 플레쉬 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH, 20:1)로 정제하여 흰색 고체의 목적 화합물을 제조하였다. 이후, 실시예 1의 단계 4의 반응 과정과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)After the temperature of the THF (5 mL) solution in which the compound prepared in step 2 of Example 1 was dissolved was lowered to -78 ° C, a THF solution (0.3 mmol) in which LAH (lithium aluminum hydride) was dissolved was slowly added dropwise. After stirring at 0 °C for 3 hours, the reaction was quenched with water and extracted twice with CH 2 Cl 2 . The organic layer was washed with brine, dried over MgSO 4 and concentrated in vacuo. The concentrate was purified by flash column chromatography (CH 2 Cl 2 /MeOH, 20:1) to obtain the target compound as a white solid. Thereafter, the target compound was prepared in the same manner as in step 4 of Example 1. (24 mg, 0.074 mmol, 74%)
실시예 6 - 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올의 제조Example 6 - 2-amino-2-(2-(1-(8-phenyloctyl)-1H-1,2,3-triazolebutyl-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol manufacturing
실시예 1의 단계 2에 사용되는 1-아지도데칸을 사용하는 대신에, 8-아자이도옥틸벤젠을 사용하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.A target compound was prepared in the same manner as in Example 1, except that 8-azidooctylbenzene was used instead of 1-azidodecane used in step 2 of Example 1.
실시예 7 - N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드의 제조Example 7 - Preparation of N-(2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1,3-dihydroxypropan-2-yl)acetamide
실시예 4에서 제조한 화합물(50mg, 1 eq, 0.15 mmol)에 아세트산무수물(0.2 mL), MeOH (1 mL), 포화된 NaHCO3 수용액(1 mL)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 뒤, 농축하고 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭한 뒤, CH2Cl2로 두번 추출하여 MgSO4로 건조시키고, 농축하여 별도의 정제과정 없이 목적 화합물을 98%의 수율로 제조하였다(54 mg, 98%).Acetic anhydride (0.2 mL), MeOH (1 mL), and saturated NaHCO 3 aqueous solution (1 mL) were added to the compound (50 mg, 1 eq, 0.15 mmol) prepared in Example 4, and stirred for 30 minutes, After concentrating and quenching the reaction with an aqueous ammonium chloride solution, extraction was performed twice with CH 2 Cl 2 , dried with MgSO 4 , and concentrated to obtain the target compound in a yield of 98% without additional purification (54 mg, 98%). .
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.02 (q, J = 11.2 Hz, 4H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.89 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 1.28-1.32 (m, 18H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 4.02 (q , J = 11.2 Hz, 4H), 4.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H).
실시예 8 - N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조Example 8 - N-(4-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl)acetamide manufacture of
실시예 1에서 제조한 화합물을 시작물질로 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.A target compound was prepared by using the compound prepared in Example 1 as a starting material in a similar manner to the acetylation reaction performed in Example 7.
1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 14H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H). 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.23-1.32 (m, 14H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.2, 26.9 Hz, 4H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H).
실시예 9 - N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드의 제조Example 9 - N-(4-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butane- 2-day) Preparation of acetamide
실시예 3에서 제조한 화합물을 출발물질로 하여 상기 실시예 7에서 수행한 아세틸화 반응과 유사하게 수행하여 목적 화합물을 제조하였다.Using the compound prepared in Example 3 as a starting material, the target compound was prepared by carrying out similarly to the acetylation reaction performed in Example 7.
실험예 1: NXC736의 마우스 면역세포에 대한 억제효과 확인Experimental Example 1: Confirmation of inhibitory effect of NXC736 on mouse immune cells
FTY720(Fingolimod)는 림프절 또는 골수에서 림프구의 일부를 가역적으로 포획함으로써 림프구를 이차 림프기관에 격리시켜 중추신경계로의 진입을 억제하거나, 혈류내 순환하는 림프구의 개체 수를 감소시켜 뇌에 도달하는 활성화된 림프구의 개수를 감소시키는 작용 기전을 갖는 다발성 경화증 치료제이다.FTY720 (Fingolimod) sequesters lymphocytes in secondary lymphoid organs by reversibly trapping some lymphocytes in the lymph node or bone marrow to inhibit their entry into the central nervous system or reduce the number of lymphocytes circulating in the bloodstream and activate them to reach the brain It is a multiple sclerosis treatment that has a mechanism of action that reduces the number of lymphocytes that are affected.
S1P 수용체에 작용하는 NXC736도 림프구 감소에 효과를 나타내는지 확인하기 위하여, NXC736이 면역세포에 미치는 영향을 평가하였다. 마우스에 NXC736을 3 mg/kg/day 경구 투여 후 말초 혈류(PB, peripheral blood), 골수(BM, Bone marrow)에서의 임파구 변화를 T cells, CD4 T cells, CD8 T cells로 분류하였으며, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36 시간별로 FACS 분석을 진행하였다. 세포수(cell number)를 측정하여 0 time 기준으로 백분율(% of control)로 나타내었다.In order to confirm whether NXC736 acting on the S1P receptor also has an effect on reducing lymphocytes, the effect of NXC736 on immune cells was evaluated. After oral administration of 3 mg/kg/day NXC736 to mice, changes in lymphocytes in peripheral blood (PB) and bone marrow (BM) were classified into T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells, and the test substance FACS analysis was performed at 0, 4, 8, 12, 24, and 36 hours after administration. The cell number was measured and expressed as a percentage (% of control) based on 0 time.
도 1을 참조하면, NXC736 3 mg/kg 투여에 의해 말초 혈류(PB)에서는 4시간 후 T cells, CD4 T cells, CD8 T cells 모두 0시간 기준 40.6%, 16.4%, 5.9% 수준까지 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 12시간까지 감소가 유지되다가, 회복되어 36시간에서는 88.9%로 회복되었다. Referring to FIG. 1, by administering 3 mg/kg of NXC736, peripheral blood flow (PB) decreased to 40.6%, 16.4%, and 5.9% levels of T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells after 0 hours after 4 hours. I was able to confirm. The decrease was maintained until 12 hours, then recovered and recovered to 88.9% at 36 hours.
골수(BM)에서는 NXC736 3 mg/kg 투여 후 0시간 기준 4시간 후 135%, 24시간 후에는 131%로 T cells 분포를 확인할 수 있었다. 이는 NXC736에 의해 수용체 내재화(Receptor internalization)가 발생하여 골수(BM)으로부터 말초혈류로 T cells 유리가 억제되어 나타나는 현상으로 판단된다.In the bone marrow (BM), the distribution of T cells was confirmed at 135% after 4 hours at 0 hours and 131% after 24 hours after administration of 3 mg/kg of NXC736. This is believed to be a phenomenon that occurs when receptor internalization occurs by NXC736 and T cell release from the bone marrow (BM) to the peripheral bloodstream is suppressed.
NXC736 3 mg/kg 투여 후 T cells에서의 세포 수(cell number)는 4시간부터 감소되는 현상이 나타났으며, 24시간까지 억제효과가 어느 정도 유지되다 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 결론적으로, NXC736 투여에 의해 혈류내 순환하는 림프구(lymphocyte) 개체수가 감소, 면역억제 효과가 나타나는 것을 확인할 수 있었다.After administering 3 mg/kg of NXC736, the cell number in T cells decreased from 4 hours, and it was confirmed that the inhibitory effect was maintained to some extent until 24 hours and then recovered. In conclusion, it was confirmed that administration of NXC736 reduced the number of lymphocytes circulating in the bloodstream and exhibited an immunosuppressive effect.
실험예 2: NXC736의 랫드 면역세포에 대한 억제효과 확인Experimental Example 2: Confirmation of the inhibitory effect of NXC736 on rat immune cells
NXC736의 랫드 면역세포에 대한 영향을 평가하기 위해 SD랫드에 NXC736을 10 mg/kg/day 경구 투여 후 말초 혈류(PB)및 골수(BM)에서의 T cell, CD4 T cell, CD8 T cell로 분류하였으며, 시험물질 투여 후 0, 4, 8, 12, 24, 36, 48시간별로 FACS 분석을 진행하였다. 세포 수(cell number)를 측정하여 0 time 기준으로 백분율(% of control) 로 나타내었으며, T cell, CD4 T cell, CD8 T cell의 수를 측정하여 0 time 기준으로 % of control로 나타내었다. To evaluate the effect of NXC736 on rat immune cells, 10 mg/kg/day of NXC736 was orally administered to SD rats, and then classified into T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells in peripheral bloodstream (PB) and bone marrow (BM). and FACS analysis was performed at 0, 4, 8, 12, 24, 36, and 48 hours after administration of the test substance. The cell number was measured and expressed as a percentage (% of control) based on 0 time, and the number of T cells, CD4 T cells, and CD8 T cells was measured and expressed as % of control based on 0 time.
도 2를 참조하면, NXC736 투여 후 말초 혈류(PB)에서는 4시간부터 T cell이 감소되는 것을 확인할 수 있었다. 골수(BM) 에서는 반대로 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다.Referring to FIG. 2 , it was confirmed that T cells were reduced from 4 hours in peripheral blood flow (PB) after administration of NXC736. In the bone marrow (BM), on the contrary, there was no change or a tendency to increase.
본 연구를 통해서 NXC736은 경구투여 후 말초 혈류(PB)에서 림프구 수를 감소시켜 면역억제 효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 골수(BM)에서는 변화가 없거나 증가하는 경향을 확인할 수 있었다. 이러한 효과는 NXC736이 림프절(lymph node), 골수(BM) 등에 존재하는 S1P 수용체에 기능적 길항제로 작용하여 림프구 유리를 억제하는 기전과 관련 있는 것으로 판단된다.Through this study, it was confirmed that NXC736 showed an immunosuppressive effect by reducing the number of lymphocytes in the peripheral bloodstream (PB) after oral administration. In addition, it was confirmed that there was no change or a tendency to increase in bone marrow (BM). These effects are thought to be related to the mechanism by which NXC736 inhibits lymphocyte liberation by acting as a functional antagonist on S1P receptors present in lymph nodes and bone marrow (BM).
실험예 3: 마우스 신장 섬유화(Kidney fibrosis) 모델을 이용한 섬유화 억제 효능 확인Experimental Example 3: Confirmation of fibrosis inhibitory effect using mouse kidney fibrosis model
신장 섬유화 질환모델인 일측성 요로폐쇄 (Unilateral Ureteral obstruction, UUO) 모델을 이용하여 NXC736의 신장 질환에서의 항섬유화 효능을 평가하였다. 마우스 한쪽 요로를 결찰하여 신장 섬유화를 유발 후 NXC736 10, 30, 90 mg/kg/day, 양성 대조물질 텔미사탄(Telmisartan) 30mg/kg/day 을 1일 1회, 2주간 경구 투여하였다.The antifibrotic efficacy of NXC736 in renal disease was evaluated using a unilateral urinary obstruction (UUO) model, which is a renal fibrotic disease model. After renal fibrosis was induced by ligation of one urinary tract of the mouse, 10, 30, 90 mg/kg/day of NXC736 and 30 mg/kg/day of Telmisartan, a positive control, were orally administered once a day for 2 weeks.
도 3을 참조하면, 비히클(Vehicle)에서 섬유증 부위(Sirius red positive area (%))와 신장 하이드록시프롤린이 음성대조군(sham) 대비 유의적으로 증가되어 신장 섬유화가 유발되었음을 확인할 수 있었다. 양성 대조물질로 사용한 텔미사탄(Telmisartan)은 신장 하이드록시프롤린을 통계적으로 유의미하게 감소시켰다(p<0.0001). NXC736을 10, 30, 90 mg/kg/day 투여한 모든 군에서 신장 하이드록시프롤린이 통계적으로 유의미하게 (p<0.05, p<0.01, P<0.001) 감소되었으며, 특히 NXC736 90 mg/kg/day에서 신장 하이드록시프롤린이 통계적으로 유의하게(p<0.05) 감소된 것을 확인할 수 있었다. 이로써 NXC736은 섬유화 억제 효과가 있는 물질임을 확인할 수 있었으며, NXC736은 UUO로 유발한 마우스 신장 섬유화모델에서 용량 의존적으로 신장 섬유화 억제효과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.Referring to FIG. 3, it was confirmed that renal fibrosis was induced as the fibrosis area (Sirius red positive area (%)) and kidney hydroxyproline in the vehicle were significantly increased compared to the negative control group (sham). Telmisartan, used as a positive control, decreased renal hydroxyproline statistically significantly (p<0.0001). Renal hydroxyproline was statistically significantly reduced (p<0.05, p<0.01, P<0.001) in all groups administered with 10, 30, and 90 mg/kg/day of NXC736, especially NXC736 90 mg/kg/day. It was confirmed that renal hydroxyproline was statistically significantly (p<0.05) reduced. As a result, it was confirmed that NXC736 was a substance with an inhibitory effect on fibrosis, and it was confirmed that NXC736 exhibited an inhibitory effect on renal fibrosis in a dose-dependent manner in a mouse kidney fibrosis model induced by UUO.
실험예 4: NXC736이 심혈관계에 미치는 영향 평가Experimental Example 4: Evaluation of the effect of NXC736 on the cardiovascular system
1) hERG gene이 과발현된 HEK293 cell에서의 NXC736의 영향 평가1) Evaluation of the effect of NXC736 on HEK293 cells in which the hERG gene is overexpressed
hERG(human Ether--go-go Related Gene)을 도입하여 hERG 칼륨 이온 채널을 안정하게 발현시킨 HEK-293 세포에 NXC736을 적용하여 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하였다. NXC736은 1, 3, 10 및 30 μM 농도로 설정하였다. 또한, 각 실험당일에는 음성대조물질 또는 각 농도별 시험물질에 대한 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 기록이 종료된 임의의 1 개 세포에 처리하였다.hERG (human Ether- -go-go Related Gene) was introduced and NXC736 was applied to HEK-293 cells stably expressing hERG potassium ion channels, and the effect on hERG channel currents was evaluated. NXC736 was set at concentrations of 1, 3, 10 and 30 μM. In addition, on the day of each experiment, one cell was treated with a negative control substance or one cell for which the recording of hERG channel currents for each concentration of test substance was completed.
도 4를 참조하면, 1, 3, 10 및 30 μM 농도에서의 NCX736(B 내지 E group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 각각 9.94±1.96, 13.98±4.48, 35.03±12.09 및 82.62±7.31% (n=3)이며, 음성대조군(A group)의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 0±4.12 (n=3) 값을 나타내었다. 즉, 10 및 30μM 농도에서의 NCX736(D 및 E group)은 음성대조군(A group)과 비교하여 통계학적으로 유의한 값의 차이를 나타내는 것을 확인할 수 있었다. Referring to FIG. 4, the compensated suppression rates (%) of hERG channel currents of NCX736 (groups B to E) at concentrations of 1, 3, 10, and 30 μM were 9.94 ± 1.96, respectively. 13.98±4.48, 35.03±12.09 and 82.62±7.31% (n=3), and the compensated suppression rate (%) of hERG channel currents in the negative control group (A group) was 0±4.12 ( n=3) values are shown. That is, it was confirmed that NCX736 (D and E groups) at 10 and 30 μM concentrations showed a statistically significant difference compared to the negative control group (A group).
이와 동일한 조건하에서 양성대조군(F group)으로 0.1 μM 농도의 E-4031을 처리하였다. hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 92.64±1.66% (n=5)의 높은 값을 나타내었다. 이러한 결과를 볼 때, 본 시험법은 NCX736의 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향을 평가하기 위해 적합한 방법인 것으로 판단된다.E-4031 at a concentration of 0.1 μM was treated as a positive control group (F group) under the same conditions. The compensated suppression rate (%) of hERG channel currents showed a high value of 92.64±1.66% (n=5). In view of these results, this test method is judged to be an appropriate method to evaluate the effect of NCX736 on hERG channel currents.
상기 조건하에서 hERG 유전자가 도입된 HEK-293 세포를 이용한 hERG 채널 전류(hERG channel currents)에 미치는 영향 평가에서, 시험물질인 NXC736을 최대 30 μM 농도까지 처리한 결과 hERG 채널 전류(hERG channel currents)의 보상된 억제율(Compensated suppression rate, %)은 82.62±7.31%을 나타내었으며, K+ 이온채널 저해능(IC50)은 12.94 μM (힐 계수(Hill coefficient): 1.527)로 산출되었다. 따라서, NXC736는 hERG 칼륨 채널 활성을 저해하지 않으며, 심장 이상을 유발하지 하지 않는 물질인 것을 확인할 수 있었다.In the evaluation of the effect on hERG channel currents using HEK-293 cells into which the hERG gene was introduced under the above conditions, the test substance NXC736 was treated at a concentration of up to 30 μM, resulting in a decrease in hERG channel currents. The compensated suppression rate (%) was 82.62 ± 7.31%, and the K + ion channel inhibition (IC50) was calculated as 12.94 μM (Hill coefficient: 1.527). Accordingly, it was confirmed that NXC736 does not inhibit hERG potassium channel activity and does not cause cardiac abnormalities.
2) 비글견을 이용하여 심혈관계에 미치는 영향 확인2) Confirmation of effects on the cardiovascular system using beagle dogs
원격송신기가 삽입된 무마취 및 무구속 상태의 수컷 비글견 4 마리에 NXC736을 경구투여 하였다. 이후, 비글견 4 마리에 대한 심박수를 측정하여 NXC736이 심혈관계에 미치는 영향을 평가하였으며, 육안으로 이상 증상의 발현 여부를 확인하였다.NXC736 was orally administered to 4 unanesthetized and unrestrained male beagle dogs with a remote transmitter inserted. Thereafter, the heart rate of the four beagle dogs was measured to evaluate the effect of NXC736 on the cardiovascular system, and the presence of abnormal symptoms was visually confirmed.
본 실험은 비글견 4마리 각각에 대하여, 4차 단계에 걸쳐 실험물질을 투여하였다. 1차 투여 단계(NXC736 0 mg/kg)에서는 대조물질로 부형제인 0.5% MC 수용액을 투여하였으며, 2차 투여 단계에서는 NXC736 12.5 mg/kg를 투여하였고, 3차 투여 단계에서는 NXC736 25 mg/kg를 투여하였으며, 4차 투여 단계에서는 NXC736 50 mg/kg를 투여하였다. 1차 내지 4차의 투여는 1주 간격으로 시행하였다. 또한, 실험물질 투여 전 0 시간(hours), 실험물질 투여 0.5 시간(hours), 1 시간(hours), 2 시간(hours), 3 시간(hours), 4 시간(hours), 6 시간(hours), 8 시간(hours), 12 시간(hours), 및 24 시간(hours) 경과한 후 비글견들의 심박수를 측정하였다.In this experiment, the test substance was administered to each of the four beagle dogs in four stages. In the first administration step (NXC736 0 mg/kg), 0.5% MC aqueous solution as a control substance was administered as an excipient, in the second administration step, NXC736 12.5 mg/kg was administered, and in the third administration step, NXC736 25 mg/kg was administered. In the fourth administration step, 50 mg/kg of NXC736 was administered. The 1st to 4th administration was performed at 1-week intervals. In addition, 0 hours (hours) before test substance administration, 0.5 hours (hours), 1 hour (hours), 2 hours (hours), 3 hours (hours), 4 hours (hours), 6 hours (hours) after test substance administration , After 8 hours (hours), 12 hours (hours), and 24 hours (hours), the heart rate of the beagle dogs was measured.
도 5를 참조하면, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량으로 투여하더라도 심박수(Heart rate)의 변화가 나타나지 않은 것을 확인할 수 있었다.Referring to FIG. 5, it was confirmed that no change in heart rate was observed even when NXC736 was administered at doses of 12.5, 25, and 50 mg/kg.
또한, 육안으로 비글견에 대해 일반 증상을 관찰할 결과, NXC736를 12.5, 25, 50 mg/kg 용량 투여에 의한 이상 증상은 관찰되지 않았다.In addition, as a result of observing general symptoms for the beagle dog with the naked eye, no abnormal symptoms were observed by administering NXC736 at doses of 12.5, 25, and 50 mg/kg.
이상과 같이, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여 IFTA 예방 또는 치료 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 S1P 수용체의 서브타입(S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 및 S1P5) 중 S1PR1과 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하여, IFTA 예방 또는 치료 효과가 있는 동시에 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.As described above, the pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 according to the present invention, its optical isomer or its pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 to prevent or treat IFTA. I was able to confirm that it worked. In addition, the pharmaceutical composition according to the present invention acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4 among subtypes of S1P receptors (S1P1, S1P2, S1P3, S1P4 and S1P5), thereby preventing or treating IFTA and at the same time reducing cardiovascular disease side effects. It was confirmed that there was an effect that did not cause.
Claims (10)
[화학식 1]
여기서,
R1은 수소이고;
R2는 수소 또는 아세틸기이며;
X는 단일결합, C2 알킬렌, 또는 C2 알케닐렌이고;
A는 N원자 3개를 포함하는 5원환의 헤테로 아릴렌이며;
B는 C2-11의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이고;
C는 단일결합 또는 페닐렌이고; 및
D는 수소, 페닐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
(1) 2-아미노-2-(2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(2) 2-아미노-2-(2-(1-옥틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(3) 2-아미노-2-(2-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(4) 2-아미노-2-(1-도데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1,3-다이올;
(5) (E)-2-아미노-2-(1-데실-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)바이닐-1,3-다이올;
(6) 2-아미노-2-(2-(1-(8-페닐옥틸)-1H-1,2,3-트라이아졸부틸-4-일)에틸)프로판-1,3-다이올;
(7) N-(2-(1-도데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1,3-디하이드로옥시프로판-2-일)아세트아미드;
(8) N-(4-(1-데실-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드; 및
(9) N-(4-(1-(4-헥실펜에틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1-히드록시-2-(히드록시메틸)부탄-2-일)아세트아미드.
A pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy (IFTA) comprising a compound represented by Formula 1, an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
[Formula 1]
here,
R 1 is hydrogen;
R 2 is hydrogen or an acetyl group;
X is a single bond, C 2 alkylene, or C 2 alkenylene;
A is a 5-membered ring heteroarylene containing 3 N atoms;
B is C 2-11 straight or branched chain alkylene;
C is a single bond or phenylene; and
D is selected from the group consisting of hydrogen, phenyl and C 1-6 alkyl;
A pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy, characterized in that the compound represented by Formula 1 is any one compound selected from the group of compounds below:
(1) 2-amino-2-(2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(2) 2-amino-2-(2-(1-octyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(3) 2-amino-2-(2-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(4) 2-amino-2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)propane-1,3-diol;
(5) (E)-2-amino-2-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)vinyl-1,3-diol;
(6) 2-amino-2-(2-(1-(8-phenyloctyl)-1H-1,2,3-triazolebutyl-4-yl)ethyl)propane-1,3-diol;
(7) N-(2-(1-dodecyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1,3-dihydrooxypropan-2-yl)acetamide;
(8) N-(4-(1-decyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butan-2-yl)acetamide; and
(9) N-(4-(1-(4-hexylphenethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-1-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butane-2 -yl) acetamide.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 2]
According to claim 1,
A pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy, characterized in that the compound represented by Formula 1 is a compound represented by Formula 2 below:
[Formula 2]
상기 약학적 조성물이 경구 투여용 제제 또는 비경구 투여용 제제인 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
According to claim 1 or 6,
The pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy, characterized in that the pharmaceutical composition is a preparation for oral administration or a preparation for parenteral administration.
상기 약학적 조성물이 이식거부 반응의 치료에 적합한 하나 이상의 다른 치료제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
According to claim 1 or 6,
The pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy, characterized in that the pharmaceutical composition further comprises at least one other therapeutic agent suitable for the treatment of transplant rejection.
상기 약학적 조성물은 S1PR1 및 S1PR4에 대한 기능적 저해제로 작용하는 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
According to claim 1 or 6,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and tubular atrophy, characterized in that acts as a functional inhibitor for S1PR1 and S1PR4.
상기 약학적 조성물은 심혈관 질환 부작용을 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 간질섬유화 및 관상위축증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.According to claim 1 or 6,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition for preventing or treating interstitial fibrosis and coronary atrophy, characterized in that it does not cause cardiovascular disease side effects.
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| PLoS One, Ozanimod (RPC1063), a selective S1PR1 and S1PR5 modulator, reduces chronic inflammation and alleviates kidney pathology in murine systemic lupus erythematosus, 13(4), pp.1-19(2018.04.02.) 1부.* |
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