KR102558750B1 - 신규한 프시코스 유래 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 프시코스 유래 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 프시코스 2_분자가 연결된 화합물 및 유도체, 이를 포함하는 최종당화산물 관련 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 식품 조성물, 약학적 조성물, 사료 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 프시코스 유래 화합물{A novel compound derived from psicose}

본 발명은 신규한 프시코스 유래 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는, 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 프시코스 2_분자가 연결된 화합물 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다.

프시코스는 에피머화 효소에 의해 과당(fructose)으로부터 생성된 자연계에 존재하지 않는 단당체이다. 프시코스는 인슐린 저항성, 항산화제 강화 및 형성, 저혈당 조절 등의 작용이 있다고 알려져 있다(O’Donnell, Claudia, "Formulating for a Sweet Perception With Natural Sweeteners").

최종당화산물(advanced glycation end products, AGEs)은 혈중 포도당이 혈중 단백질인 헤모글로빈, LDL, 콜라겐 등과 결합해 생성된 물질로, 당뇨 합병증의 주요 원인이다.

글리옥살(glyoxal), 메틸글리옥살(methylglyoxal), 및 3-데옥시글루코손(3-deoxyglucosone)과 같은 AGEs는 한번 생성되면 분해되기가 어려워 정상 혈당으로 회복되어도 분해되지 않고 혈액 단백질이나 여러 조직에 결합하여 장기 손상을 유발한다.

AGEs 생성을 억제하는 대표적인 물질로는 아미노구아니딘(aminoguanidin), 피리독사민(pyridoxamin), ALT-711, N-페나실티아졸륨 브로마이드(N-phenacylthiazolium bromide, PTB), 티아졸리딘디온(thiazolidinediones) 등이 있다. 이외에도 천연물에서 유래한 항산화제 등도 AGEs 저감 효능을 보인다. 식이 가능한 천연물은 독성 및 부작용에 대한 우려가 낮지만, 그 효능이 합성 물질에 비해 떨어진다는 문제점이 있어, 세포에 무독하면서 AGEs 저감 효능이 우수한 신규한 물질 개발이 필요한 실정이다.

대한민국 공개특허 제10-2019-0111839호

본 발명의 하나의 목적은 최종당화산물(advanced glycation end products, AGEs)을 저감할 수 있는 구조적 특징을 가진 신규한 프시코스 유래 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 프시코스 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종 당화산물　관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 프시코스 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 식품첨가용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 프시코스 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 사료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 프시코스 유래 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 하나의 목적은 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride) 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 기술적 사상에 따른 프시코스 유래 화합물이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 출원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

상기 목적을 달성하기 위한 일 양태로서, 본 발명은 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride) 화합물 및 이의 유도체를 제공한다.

본 발명에서, 용어 프시코스(psicose)는 알룰로스(allulose), 사이코스로도 알려진 화합물로, 케토헥소스(ketohexose)의 일종인 과당의 C-3 에피머를 의미한다.

본 발명의 프시코스 분자는 선형 또는 고리형 구조일 수 있으며, 탄소 번호는 당업계에 공지된 바와 같이 케톤기와 가까운 순서대로 매겨 케톤기를 갖는 탄소가 2번 탄소로 넘버링 될 수 있다.

본 발명의 프시코스는 자연물에서 추출하거나, 화학적 합성 방법 또는 효소를 이용한 생물학적 방법으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 프시코스는 L형이거나 D형일 수 있으며, 프시코스 2_분자 모두 L형, D형이거나 각각 L형과 D형일 수 있다.

상기 프시코스가 다른 프시코스 분자 또는 다른 당류와 결합하지 않은 상태인 경우, "단당류 프시코스", "프시코스 단당류", "프시코스 단당", 또는 "프시코스" 등으로 칭해질 수 있으나 이에 제한되지 않는다.

본 발명에서, 용어 "이의 유도체"는 이의 염, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르, 이의 유리 산 형태, 이의 유리 염기 형태, 이의 용매화물, 공-결정, 이의 중수소화 유도체, 이의 수화물, 이의 N-옥사이드, 이의 클라트레이트, 이의 전구 약물, 이의 다형체, 이의 입체 이성질체, 이의 기하 이성질체, 이의 토토머, 이의 토토머들의 혼합물, 이의 거울상 이성질체, 이의 부분 입체 이성질체, 이의 라세미체, 이의 입체 이성질체들의 혼합물, 이의 동위 원소(예를 들면, 삼중수소, 중수소), 또는 이들의 조합을 나타낸다.

"약제학적으로 허용되는"은, 담체, 희석제 또는 부형제가 약제학적 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하며, 이의 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.

본 발명에서, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 포유 동물과 같은 환자에게 투여하기에 허용되는 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 나타낸다. 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 산 또는 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 약제학적으로 허용되는 한 중요하지 않는다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염기 및 약제학적으로 허용되는 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있다.

본 발명에서, "치환" 이라는 용어는 화합물의 탄소 원자에 결합된 수소 원자가 다른 치환기로 바뀌는 것을 의미하며, 치환되는 위치는 수소 원자가 치환되는 위치 즉, 치환기가 치환 가능한 위치라면 한정하지 않으며, 2 이상 치환되는 경우, 2 이상의 치환기는 서로 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명에서, "치환 또는 비치환된" 이라는 용어는 중수소(-D); 할로겐기; 니트릴기; 니트로기; 히드록시기; 실릴기; 붕소기; 알콕시기; 알킬기; 시클로알킬기; 아릴기; 및 헤테로고리기로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기로 치환되었거나 상기 예시된 치환기 중 2 이상의 치환기가 연결된 치환기로 치환되거나, 또는 어떠한 치환기도 갖지 않는 것을 의미한다. 예컨대, "2 이상의 치환기가 연결된 치환기"는 바이페닐기일 수 있다. 즉, 바이페닐기는 아릴기일 수도 있고, 2개의 페닐기가 연결된 치환기로 해석될 수도 있다.

본 발명에서, "할로(halo)" 또는 "할로겐"은 브로모(Br), 클로로(Cl), 플루오로(F) 또는 요오도(I)를 지칭하며, 치환체로서 바람직한 할로겐은 플루오로 또는 클로로일 수 있다.

본 발명에서, "알킬기"란, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 포화 지방족 탄화수소기를 나타내고, 이것은 치환기를 갖고 있어도 갖고 있지 않아도 된다. 치환되어 있는 경우의 추가의 치환기에는 특별히 제한은 없고, 예를 들어 알킬기, 할로겐, 아릴기, 헤테로아릴기 등을 들 수 있고, 이 점은, 이하의 기재에도 공통된다. 또한, 알킬기의 탄소수는 특별히 한정되지 않지만, 입수의 용이성이나 비용의 점에서, 바람직하게는 1 이상 10 이하, 보다 바람직하게는 1 이상 4 이하의 범위이다.

본 발명에서, "알콕시기"란, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 에테르 결합을 통해 지방족 탄화수소기가 결합된 관능기를 나타내고, 이 지방족 탄화수소기는 치환기를 갖고 있어도 갖고 있지 않아도 된다. 알콕시기의 탄소수는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 1 이상 10 이하, 보다 바람직하게는 1 이상 4 이하의 범위이다.

본 발명에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.

일 실시예에 따르면, 상기 유도체는 디프시코스 디안하이드라이드 화합물에 할로겐기, 알킬기 등의 작용기(특히 당류 제외)가 치환된 형태를 의미할 수 있다.

본 발명에서, 용어 "글리코시드 결합(glycosidic bond)"은 당의 헤미아세탈성 히드록시기와 각종 알코올, 페놀, 카르복시산, 알데히드 등의 작용기 사이에 이루어진 에테르형 결합을 의미하며, 구체적으로는 단당류 두 분자가 이당류로 결합하는 데 사용되는 결합일 수 있다.

본 발명에서, 용어 "프시코스 2_분자가 글리코시드 결합으로 연결된 화합물"은 "프시코스 이당류", "프시코스 이배체", "이당류 프시코스" 등의 용어와 상호 교환적으로 사용될 수 있다.

일 실시예에 따르면, 본 발명의 화합물은 프시코스 2_분자가 연결되어 두개의 안하이드라이드(anhydride) 결합을 가질 수 있다.

본 발명에 따른 화합물은, 고혈당에서 생성된 당화 산물에 의해 세포기능이 감소되는 경우, 이들을 제거하는 작용이 우수하다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 프시코스 2_분자가 두개의 글리코시드 결합(glycosidic bond)으로 연결된 화합물을 제공한다.

일 실시예에 따르면, 상기 글리코시드 결합은 상기 프시코스 2_분자 중 프시코스 1분자의 2번 탄소(C2)의 히드록시기 및 1번 탄소(C1)의 히드록시기가 다른 프시코스 1분자의 1번 탄소의 히드록시기 및 2번 탄소의 히드록시기에 각각 글리코시드 결합된 형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

일 실시예에 따르면, 상기 프시코스 2_분자 중 1분자는 프시코퓨라노스(psicofuranose) 형태이고, 다른 1분자는 프시코피라노스(psicopyranose)형태일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 프시코스 2_분자가 연결된 화합물로, 상기 화합물은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:

[화학식 1]

일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 α-psicofuranosyl -psicopyranosyl(α-프시코퓨라노실 β-프시코피라노실), α-psicofuranosyl -psicofuranosyl(α-프시코퓨라노실 β-프시코퓨라노실), α-psicopyranosyl -psicopyranosyl(α-프시코피라노실 β-프시코피라노실), α-psicopyranosyl -psicofuranosyl(α-프시코피라노실 β-프시코퓨라노실), α-psicofuranosyl α-psicopyranosyl(α-프시코퓨라노실 α-프시코피라노실), α-psicofuranosyl α-psicofuranosyl(α-프시코퓨라노실 α-프시코퓨라노실), α-psicopyranosyl α-psicopyranosyl(α-프시코피라노실 α-프시코피라노실), β-psicofuranosyl -psicopyranosyl(β-프시코퓨라노실 β-프시코피라노실), β-psicofuranosyl -psicofuranosyl(β-프시코퓨라노실 β-프시코퓨라노실) 또는 β-psicopyranosyl -psicopyranosyl(β-프시코피라노실 β-프시코피라노실)일 수 있다. 상기 화합물은 alpha-D-(2S,3R,4R,5R)-2-(HYDROXYMETHYL)OXANE-2,3,4,5-tetrol과 beta-D-(2S,3R,4S,5R)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol의 조합일 수 있다.

일 실시예에 따르면, 상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다:

[화학식 2]

도 5는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하워드 투영식으로 나타낸 분자구조식이다. 도 5를 참조하면, 두 개의 안하이드라이드(anhydride) 결합을 중심으로 5탄당은 알파 결합을 이루고 있으며 육탄당은 베타 결합을 이루고 있다.

본 발명은 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 고혈당에서 생성된 당화 산물에 의해 세포기능이 감소되는 경우, 이들을 제거하는 작용이 우수하다.

본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 포함하는 조성물 내의 화합물의 농도는 0.01 μM 이상 10 μM 미만일 수 있다. 보다 상세하게는, 상기 화합물의 농도는 0.01 μM 내지 5 μM일 수 있고, 바람직하게는 1 μM 내지 5 μM일 수 있다.

여기서, 화합물의 농도가 1 μM를 초과할 경우 세포독성이 나타나는 문제점이 있다. 또한, 농도가 0.01 μM 미만일 경우 최종당화산물 저감(분해) 활성 효과가 미미하게 날 수 있는 문제점이 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 식품 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종 당화산물　관련 질환의 예방 또는 개선용 식품 조성물; 및 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 용어 “유효성분"이란 단독으로 목적하는 활성을 나타내거나, 또는 그 자체는 활성이 없는 담체와 함께 활성을 나타낼 수 있는 성분을 의미한다.

본 발명의 용어 “최종당화산물”은 단백질과 당이 반응하여 당화 반응(glycation)에 의해 여러 과정을 거치면서 형성되는 물질을 의미한다. 상기 당화 반응은 에너지 공급 없이 거의 자연발생적으로 일어나며 식품이나 신체 내에서 일정단계 이후 비가역적인 특징을 가진다. 체내에서는 혈액 중 포도당이나 이의 분해 산물, 헤모글로빈, LDL, 콜라겐 등과 같은 여러 단백질 성분과 반응하여 다양한 종류의 최종당화산물을 생성하며, 최종당화산물은 일단 생성이 되면 혈당이 정상으로 회복되어도 분해되지 않고 단백질 생존 기간 동안 혈중이나 조직에 축적된다. 축적된 최종당화 산물은 최종당화산물 수용체와 상호작용하여 염증세포가 축적되고, 성장촉진 사이토카인들의 분비 및 세포 사멸이 증가되며, 단백질의 생존기간 동안 조직에 축적되어 조직의 구조와 기능을 비정상적으로 변화시켜, 대사성 질환, 당뇨, 당뇨합병증, 알츠하이머, 동맥경화, 요독증, 미세혈관병, 거대혈관병, 백내장, 파킨슨, 노화 또는 암과 같은 다양한 질환을 유발하는 것으로 알려져있다.

본 발명의 식품 조성물은 최종 당화산물　저감　활성을 가지는 한, 상기 화합물을 다양한 함량으로 포함할 수 있다.

본 발명의 식품 조성물은 상기 화합물 이외에, 복용이나 섭취의 편리성을 증진시키기 위하여, 당업계에서 이미 안전성이 검증되고 해당 활성을 갖는 것으로 공지된 임의의 화합물이나 천연 추출물을 추가로 포함할 수 있다.

이러한 화합물 또는 추출물에는 각국 약전(한국에서는 '대한민국약전'), 각국 건강기능식품공전(한국에서는 식약처 고시인 '건강기능식품 기준 및 규격') 등의 공정서에 실려 있는 화합물 또는 추출물, 의약품의 제조·판매를 규율하는 각국의 법률(한국에서는 '약사법')에 따라 품목 허가를 받은 화합물 또는 추출물, 건강기능식품의 제조·판매를 규율하는 각국 법률(한국에서는 '건강기능식품에 관한 법률')에 따라 기능성이 인정된 화합물 또는 추출물이 포함될 수 있다.

본 발명의 용어 “식품”은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료, 비타민 복합제, 영양 보조제(nutritional supplement), 기능성 식품, 식품 첨가제(food additive), 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미의 식품을 모두 포함한다.

상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다.

본 발명의 용어 “건강 기능 식품”이란, 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다. 여기서 "기능(성)"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 식품은 최종당화산물 생성 억제, 최종당화산물의 분해 등 저감을 통한 체내 최종당화산물 감소를 위한 보조제로 섭취가 가능하다.

구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 상기 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품소재에 첨가하거나, 환, 정제, 캡슐, 분말, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.

본 발명의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 최종당화산물 생성 억제, 최종당화산물의 분해 등 저감을 통한 체내 최종당화산물 감소 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.

본 발명의 식품 조성물은 어떠한 형태로도 제조될 수 있으며, 예컨대 차, 쥬스, 탄산음료, 이온음료 등의 음료류, 우유, 요구루트 등의 가공 유류(乳類), 껌류, 떡, 한과, 빵, 과자, 면 등의 식품류, 정제, 캡슐, 환, 과립, 액상, 분말, 편상, 페이스트상, 시럽, 겔, 젤리, 바 등의 제제류 등으로 제조될 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물은 법률상·기능상의 구분에 있어서 제조·유통 시점의 시행 법규에 부합하는 한 임의의 제품 구분을 띨 수 있다. 예컨대 한국 '건강기능식품에관한법률'에 따른 건강기능식품이거나, 한국 '식품위생법'의 식품공전(식약처 고시 '식품의 기준 및 규격')상 각 식품유형에 따른 과자류, 다류, 음료류, 특수용도식품 등일 수 있다.

또한, 본 발명의 식품 조성물에는 그 유효성분 이외에 식품첨가물이 포함될 수 있다. 식품첨가물은 일반적으로 식품을 제조, 가공 또는 보존함에 있어 식품에 첨가되어 혼합되거나 침윤되는 물질로서 이해될 수 있는데, 식품과 함께 매일 그리고 장기간 섭취되므로 그 안전성이 보장되어야 한다. 이러한 식품첨가물은 용도면에 있어서는 감미료, 향미증진제, 보존료, 유화제, 향료 등으로 구분된다.

상기 감미료는 식품에 적당한 단맛을 부여하기 위하여 사용되는 것으로, 천연의 것이거나 합성된 것을 사용할 수 있다. 예를 들어, 네오탐, 락티톨, D-리보오스, 만니톨, D-말티톨, 사카린나트륨 등의 감미료가 사용될 수 있다.

상기 향미증진제는 식품의 맛이나 향을 증진시키는 식품 첨가물로, 천연의 것과 합성된 것 모두 사용될 수 있다. 예를들어, 향미증진제는 5’-구아닐산이나트륨, L-글루탐산, 글리신, 베타인 등이 사용될 수 있다.

상기 보존료로서는 메타중아황산나트륨, 무수아황산, 소브산, 안식향산, 자몽종자추출물 등이 사용될 수 있다.

상기 유화제는 물과 기름 등 섞이지 않는 두 가지 또는 그 이상의 상(phases)을 균질하게 섞어주거나 유지시키는 식품첨가물로, 글루콘산나트륨, 글리세린지방산에스테르, 레시틴, 스테아린산마그네슘, 알긴산 등이 사용될 수 있다.

상기 향료는 식품에 특유한 향을 부여하거나 제조공정 중 손실된 식품 본래의 향을 보강시키는 식품첨가물로, 에틸바닐린, 옥탄산에틸, 초산리나릴, 카프론산알릴, 파라메틸아세토페논 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 식품 조성물은 전술한 바의 식품첨가물 이외에, 기능성과 영양성을 보충, 보강할 목적으로 당업계에 공지되고 식품첨가물로서 안정성이 보장된 생리활성 물질이나 미네랄류를 포함할 수 있다. 상기 생리활성 물질로는 녹차 등에 포함된 카테킨류, 비타민 B1, 비타민 C, 비타민 E, 비타민 B12 등의 비타민류, 토코페롤, 디벤조일티아민 등을 들 수 있으며, 미네랄류로서는 구연산칼슘 등의 칼슘 제제, 스테아린산마그네슘 등의 마그네슘 제제, 구연산철 등의 철 제제, 염화크롬, 요오드칼륨, 셀레늄, 게르마늄, 바나듐, 아연 등을 들 수 있다.

본 발명의 식품 조성물에는 전술한 바의 식품첨가물이 제품 유형에 따라 그 목적을 달성할 수 있는 적정량으로 포함될 수 있으며, 본 발명의 식품 조성물에 포함될 수 있는 기타의 식품첨가물과 관련하여서는 각국 식품공전이나 식품첨가물 공전을 참조할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선용, 혈압조절용, 콜레스테롤 개선용, 관절 또는 뼈 건강 개선용, 혈당조절용, 혈중중성지방 개선용, 피부상태 개선용, 항산화용, 또는 항염증용 식품 조성물; 및 상기 식품 조성물을 포함하는 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 용어 "최종당화산물 관련 질환"은 최종당화산물로 인해 발병될 수 있는 질환이라면 모두 포함할 수 있고, 구체적으로 이에 제한되지는 않으나, 대사성 질환, 당뇨병, 당뇨합병증, 인슐린 저항성 증후군, 노화, 알츠하이머, 파킨슨, 암, 만성 신장질환, 심장질환, 혈관질환, 요독증 또는 류마티스성 관절염일 수 있다.

상기 대사성 질환은 당, 지질, 단백질, 비타민, 무기질 등의 생체 내 물질대사 이상으로 인해 발생하는 질환을 총칭하는 것으로, 당뇨병, 비만, 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염, 고지혈증, 고혈압 및 고인슐린혈증 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

최종당화산물은 염증 경로(inflammatory pathways) 활성화, 산화적 스트레스 유발, 손상된 미토콘드리아 산화대사 유발, 인슐린 저항성 촉진 또는 췌장 β-세포 기능 장애 유발을 통해 대사 기능 장애, 당뇨 및 비만을 유발하는 것으로 보고된 바 있고(SERGI, Domenico, et al. Molecular Nutrition & Food Research, 2020), 최종당화산물의 한 종류인 카르복시메틸 라이신(carboxymethyl lysine) 섭취가 많을수록 복부 비만 및 이상지질혈증에 대한 위험성이 더 높은 것으로 연구되었다(ANGOORANI, Pooneh, et al. International Journal of Food Sciences and Nutrition, 2016, 67.2: 170-176.).

또한, 최종당화산물은 Kupffer 세포 및 간성상세포에 존재하는 최종당화산물 수용체(RAGE, receptor for advanced glycation endproduct)를 활성화시키고, 최종당화산물에 노출된 지방간은 산화 스트레스 및 염증의 증가로 반응하여, 비알콜성 지방간을 유도하는 것으로 보고된 바 있다(FERNANDO, Dinali H., et al. International journal of molecular sciences, 2019, 20.20: 5037.). 비알콜성 지방간의 HFHC(high fat, high fructose, high cholesterol diet) 모델에서, 최종당화산물 섭취 조절을 통해 간 손상, 비알콜성 지방간염 및 간 섬유증을 조절할 수 있는 것으로 밝혀졌다(LEUNG, Christopher, et al. World journal of gastroenterology, 2016, 22.35: 8026.).

아울러, 최종당화산물은 고지혈증, 고혈압 및 고인슐린혈증의 진행과도 밀접하게 관련되어 있다는 것이 많은 연구에서 보고되어 왔다(LIN, Reigh-Yi, et al.　Atherosclerosis, 2002, 163.2: 303-311.; 및 CROFTS, Catherine, et al. Diabesity, 2015, 1.4: 34-43.). 예컨대, 최종당화산물은 수용체를 통해 직접적으로 작용하여 항산화 및 대사 효소, 칼슘 채널, 지단백질, 전사 및 구조 단백질을 포함한 많은 세포 내 및 세포 외 단백질의 기능을 변경하는데, 혈관(동맥) 구조와 혈관기능에 영향을 미치고, 고혈압 및 죽상동맥경화증의 특징인 내피기능장애(endothelial dysfunction), 염증 및 산화 스트레스를 초래하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 최종당화산물의 감소가 산화 스트레스 감소, 혈압 감소 및 죽상 경화성 혈관 변화(atherosclerotic vascular change) 감소에 효과적인 것으로 입증되었다(PRASAD, Kailash; MISHRA, Manish. The International journal of angiology: official publication of the International College of Angiology, Inc, 2017, 26.1: 1.; 및 VASDEV, Sudesh; GILL, Vicki; SINGAL, Pawan. Cell Biochemistry and Biophysics, 2007, 49.1: 48-63.).

상기 당뇨합병증은 당뇨병이 장기간 지속되는 경우 유발되는 증상을 의미하는 것으로, 당뇨합병증은 당뇨병의 발병 기준 및 판단 기준과 상이하며, 당뇨합병증 치료제는 당뇨병 치료제와는 별개로 사용되고 있다. 당뇨합병증 유병의 원인은 최종당화산물(advanced glycation endproducts, AGEs) 및, 알도스환원효소(aldose reductase)의 비정상적인 활성과 가속화된 산화성 스트레스에 의해 유발되므로, 최종당화산물 저감 활성이 있는 물질은 당뇨합병증의 치료제로 사용할 수 있다. 상기 당뇨합병증에 속하는 질환으로는 이에 제한되지는 않으나, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 족부궤양, 당뇨병성 심장병, 당뇨병성 골다공증 또는 당뇨병성 동맥경화증일 수 있다.

단백질의 당화는 분자 형태를 파괴하고 효소 활성을 변경하며 수용체 기능을 방해함으로써 정상적인 기능을 방해하고, 최종당화산물은 단백질뿐만 아니라 지질 및 핵산을 포함한 다른 내인성 핵심 분자와 세포 내 및 세포 외 교차 연결을 형성하여 당뇨합병증의 발병에 기여하는 것으로 알려져있다(SINGH, Varun Parkash, et al. The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2014, 18.1: 1-14.). 구체적으로, 증가된 단백질의 당화 및 최종당화산물의 축적은 세포 내 신호 전달 경로와 전염증성 및 경화성 사이토카인의 생성을 활성화시키는 것으로 연구된 바 있으며, 이러한 최종당화산물의 작용은 당뇨망막병증, 당뇨병성 백내장, 당뇨병성 신장질환, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 심근병증, 당뇨병성 혈관 합병증, 당뇨병 환자의 골 취약성 및 골다공증, 당뇨병성 동맥경화 및 당뇨병성 심근경색을 포함하는 당뇨합병증의 발생 및 진행을 촉진시키는 것으로 보고된 바 있다(GOH, Su-Yen; COOPER, Mark E. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93.4: 1143-1152.; YAMAMOTO, Masahiro; SUGIMOTO, Toshitsugu. Current osteoporosis reports, 2016, 14.6: 320-326.; MEERWALDT, R., et al. Diabetologia, 2005, 48.8: 1637-1644.; LLAURADΣ, Gemma, et al. J Endocrinol, 2014, 221.3: 405-413.; 및 BAIDOSHVILI, A., et al. Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2006, 26.11: 2497-2503.).

상기 인슐린 저항성은 혈당을 낮추는 인슐린의 기능이 떨어져 세포가 포도당을 효과적으로 연소하지 못하는 것을 의미한다. 인슐린 저항성이 높을 경우, 인체는 과다하게 인슐린을 만들어내고 이로 인해 고혈압, 이상지방혈증, 심장병, 당뇨병 등을 초래할 수 있다. 특히 제2형 당뇨병에서는 근육과 지방조직에서 인슐린의 증가를 알아채지 못하여, 인슐린의 작용이 일어나지 않는다. 또한 인슐린 저항성은 고혈압, 당뇨, 흡연 등의 위험인자들과 함께 세포 내 산화스트레스를 증가시키고 신호전달체계를 변화시켜 염증반응을 유발하여 죽상경화증을 진행시킨다고 알려져 있다(Freeman BA et al., 1982,　Lab. Invest.　47:412-26,　Kawamura M et al., 1994,　J. Clin. Invest.　94:771-8).

상기 인슐린 저항성 증후군은 상기 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로, 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증, 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein,HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관질환과 제 2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다(Reaven GM.,　Diabetes,　1988, 37:1595-607). 구체적으로, 인슐린 저항성 증후군은 인슐린 저항성에 의한 비만, 고혈압, 동맥경화, 고지혈증, 고인슐린혈증, 비알코올성 지방간 또는 제2형 당뇨병일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

인슐린 저항성과 관련하여, 비만 또는 당뇨가 없는 건강한 조건에서도 최종당화산물 수준과 인슐린 저항성은 상관관계가 있는 것으로 보고된 바 있다(Tan et al., Diabetes Metab. Res. Rev. 2011; 27: 488-492.). 또한, 식이 조절을 통한 최종당화산물 제한은 인슐린 수치, 인슐린 저항성의 지표 및 염증을 감소시키는 것으로 나타났고(Uribarri et al., Diabetes Care, 2011.07, 34: 1610-1616), 최종당화산물과 인슐린 저항성 간의 관련성에 대한 여러 in vitro 및 in vivo 연구 사례를 통해 최종당화산물의 축적과 활성을 제한하게 되면 인슐린 저항성과 인슐린 저항성 증후군을 예방하는데 도움이 될 것이라는 결과가 보고된바 있다(Song et al., Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology, 2012, 32.8: 1760-1765).

상기 노화는 일반적으로 나이가 들면서 신체의 구조와 기능이 저하되어 일어나는 쇠퇴적인 변화현상을 포괄하는 개념으로,　노화로 인한 변화는 실질세포수의 감소에 의한 각 조직의 중량 및 체중의 감소, 결합조직의 변화, 체조성의 변화, 혈관이나 피부 등의 탄력성 저하, 각 장기기능의 감퇴, 면역능력을 비롯한 항병회복능의 저하, 감각기 기능의 저하, 기억력, 학습능력 및 비교능력의 저하 등 매우 다양하다.　상기 노화는 근　노화, 피부　노화, 혈관 노화, 눈 또는 시력　노화, 청각　노화, 소화기관　노화, 면역　노화　및 비뇨기관　노화로 이루어진 군에서 하나 이상의　노화를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 구체적으로 눈 노화는 백내장, 녹내장 또는 황반변성 등 노인성 안질환을 의미할 수 있다.

최종당화산물이 알츠하이머, 파킨슨병, 백내장 등 노화 관련 질병에 미치는 영향이 연구되어 오고 있고, 최종당화산물(예컨대 CML) 수준과 노인황반변성 또는 백내장과 같은 노화 관련 질병은 양의 상관관계가 있음이 보고되었다(SADOWSKA-BARTOSZ, Izabela; BARTOSZ, Grzegorz. Mechanisms of Ageing and Development, 2016, 160: 1-18.; STANISLOVAITIENΛ, Daiva, et al. Medicina, 2016, 52.2: 99-103.; 및 GUL, Anjuman, et al. Journal of Diabetes and its Complications, 2009, 23.5: 343-348.).

최종당화산물은 노화 관련 질병(당뇨, 심혈관질환, 신장 질환, 비만, 골다공증, 암, 장 마이크로바이옴-연관 질환, 퇴행성 신경질환, 알츠하이머, 파킨슨, 간 질환)과 관련이 있는 것으로 보고되고 있는데, 최종당화산물의 축적 및 최종당화산물-최종당화산물 수용체의 상호작용이 세포 신호 전달 경로를 방해하고 다양한 노화 관련 질병에서 원인이 되는 역할을하여 많은 조직 또는 기관에서 이들의 불활성화(inactivation) 및 병태 생리학에 기여하는 것으로 보고된바 있다(Rungratanawanich et al., Experimental & Molecular Medicine, 2021, 53:168-188).

또한, 노화가 진행됨에 따라 피부에 최종당화산물이 축적되는 것으로 관찰되어 피부 노화 및 최종당화산물의 상관관계가 보고된바 있다(Gkogkolou et al., Dermato-Endocrinology, 2012, 4(3):259-270).

아울러, 일부 연구에서는 노인을 대상으로 최종당화산물과 근육 기능 사이의 관계를 발견하여, 최종당화산물이 노화에서 관찰되는 근육 기능의 저하에 영향을 미침을 확인하였고, 다른 연구에서는 CML 농도가 높은 여성이 CML 농도가 낮은 여성보다 그립 강도가 낮게 나타나는 것으로 관찰되어 높은 최종당화산물 수치를 가진 사람에게서 근력 약화가 더 나타나는 것을 확인한바 있다(Luevano-Contreras et al., Nutrients, 2010, 2:1247-1265). 추가적으로, 마우스를 대상으로 한 연구에서, 최종당화산물이 풍부한 식이를 급여한 마우스에서 골격근에 CML 축적량이 증가하였고, CML 축적량이 증가함에 따라 골격근 질량, 근력 및 피로 저항과 같은 골격근의 기능이 저하됨을 확인하여, 높은 최종당화산물 수치가 골격근 발달을 손상시킬 수 있는 것으로 보고되었다(Egawa et al., British Journal of Nutrition, 2017, 117.1: 21-29.).

상기 알츠하이머(Alzheimer's disease, AD)는 치매를 일으키는 가장 흔한 퇴행성 뇌질환으로, 대개 만성적이고 진행성으로 나타나며 기억력, 사고력, 학습능력, 언어 및 판단력 등을 포함하는 뇌기능의 다발성 장애를 의미한다. 최종당화산물은 최종당화산물 수용체(RAGE)와의 상호 작용에 따라 신경 퇴화를 유도하기 때문에 알츠하이머와 관련이 있고, 최종당화산물의 알츠하이머 발병 메커니즘에 대한 연구가 진행되어 왔다(KO, Shun-Yao, et al. PLoS One, 2015, 10.11: e0143345.). 예컨대, AGE-RAGE axis는 증가된 카텝신 B(cathepsin B) 및 아스파라긴 엔도펩티다제(asparagine endopeptidase)를 통해 Aβ_1-42 형성 및 타우 인산화(tau phosphorylation)를 증가시킴으로써 알츠하이머를 유발하는 것으로 보고된 바 있다(BATKULWAR, Kedar, et al. ACS chemical neuroscience, 2018, 9.5: 988-1000.).

상기 파킨슨병(Parkinson's disease)은 도파민 신경세포의 소실로 인해 발생하는 신경계의 만성 진행성 퇴행성 뇌질환으로, 단백질 당화반응이 파킨슨 병과 같은 신경퇴행성 질환이 어떤 역할을 하는지 연구되어 왔고(MIRANDA, Hugo Vicente; OUTEIRO, Tiago Fleming. The Journal of pathology, 2010, 221.1: 13-25.), 최종당화산물 수치를 감소시키는 약이 파킨슨병 및 당뇨병 모두에서 보호 활성을 나타내는 것으로 보고된바 있다(KOENIG, Annekatrin; VICENTE MIRANDA, Hugo; OUTEIRO, Tiago Fleming. Journal of Parkinson's disease, 2018, 8.1: 33-43.).

상기 암은 비정상적인 세포 성장으로 인하여 유발되는 질병의 총칭으로, 종양이라고도 한다. 다양한 유형의 암에서 최종당화산물 수용체(RAGE)의 역할이 연구되어 왔는데, RAGE는 세포주기 단백질(예: cyclin D1), 항세포사멸 단백질(anti-apoptotic protein)(예: BCl₂), prosurvival (AKT) 및 autoophagic 단백질의 활성화를 포함한 cascading pathway를 활성화함으로써 암세포의 수를 증가시키고, 다양한 유형의 암 및 암 합병증의 진행에 관여하며, 조직에서의 혈관 신생에 중요한 역할을 할뿐만 아니라, 골수유래 억제세포(myeloid derived suppressor cell, MDSC)의 활성화에 의해 면역 반응을 억제하는 것으로 보고된바 있다(MALIK, Parth, et al. Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-General Subjects, 2015, 1850.9: 1898-1904.).

상기 만성 신장질환(Chronic kidney disease, CKD)은 단백뇨가 지속적으로 나오거나 혈뇨와 같은 신장 손상의 증거가 있거나, 3개월 이상 지속적으로 신장 기능이 감소하는 상태를 의미한다. 만성 신부전(Chronic renal failure, CRF)은 신장 기능이 50% 이하로 떨어진 상태가 3개월 이상 지속될 때 만성 신부전이라고 하며 만성신장질환보다는 좁은 의미이다. 자각증세로는 다뇨, 눈 주위와 하지가 부음, 몸이 나른함, 쉽게 피로해짐, 식욕이 없음, 구역질이 남, 피부의 가려움, 구취(암모니아 냄새의 증세)등이 있으며, 빈혈과 고혈압의 증세를 동반하며 어린이는 발육이 늦어지고 안색이 나빠지는 증세를 동반할 수 있다. 최종당화산물과 만성 신장 질환 간의 상관관계에 대해 연구가 진행되어 왔고, 만성 신장 질환 환자에 축적되는데, 최종당화산물 수용체와 결합하여 단핵구 교란을 증폭시키며 신부전과 관련된 단핵구 매개 전신 염증에 기여한다는 연구 결과가 보고된바 있다(LINDEN, Ellena, et al. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 2008, 3.3: 691-698.; 및 HOU, Fan Fan, et al. Journal of the American Society of Nephrology, 2004, 15.7: 1889-1896.).

상기 심장질환은 심장에 발생하는 질환의 총칭으로, 상기 심장질환은 부전, 심장 비대증, 심장 섬유화, 협심증, 심근경색, 동맥경화증, 심장판막증, 고혈압, 저혈압, 폐성심, 부정맥, 심실세동, 심낭염, 또는 심내막염일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

N(ε)-carboxymethyllysine (CML)은 주요 최종당화산물로, 혈장 CML은 노화, 죽상경화증 및/또는 당뇨병에서 상승하고, 심장 질환의 병인에 관여하는 것으로 알려져있으며, 심장 CML 농도가 나이, 당뇨 및/또는 관상동맥 질환에 따라 증가하고, 혈장 CML 농도와 양의 상관관계를 나타내는 것으로 보고된바 있다(HU, Shengda, et al. The Tohoku journal of experimental medicine, 2013, 230.1: 25-32.).

상기 혈관질환은 혈관내피세포에 물리적, 산화적 및 염증 손상을 비롯한 다양한 손상이 가해져 혈관 조직이 손상·소실됨으로써 혈류의 흐름 및 혈류량에 이상이 생기는 모든 질환을 의미한다. 상기 혈관 질환은 동맥경화, 고혈압, 관상동맥질환, 뇌혈관질환, 말초혈관질환, 대동맥질환, 뇌경색, 심근경색, 말초혈액순환장애 및 허혈성 뇌질환을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 주요 최종당화산물인 CML은 심혈관질환의 위험 증가와 관련이 있고(KIZER, Jorge R., et al. Atherosclerosis, 2014, 235.1: 116-121.), CML 수준은 관상 동맥에서 죽상경화증의 존재를 반영하는 것(STANISLOVAITIENΛ, Daiva, et al. Medicina, 2016, 52.2: 99-103.)으로 보고된바 있다.

상기 요독증은 신장을 통하여 소변으로 배출되어야 할 노폐물이 배설되지 못하고, 체내에 축적되어 나타나는 다양한 증상을 의미하는 것으로, 생체 내 마이야르 반응(Maillard reaction)의 결과물인 최종당화산물은 정상혈당성 요독증(normoglycemic uremia)을 포함한 다양한 질환에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고된바 있다(HENNING, Christian, et al. Journal of Biological Chemistry, 2011, 286.52: 44350-44356.).

상기 류마티스성 관절염(rheumatoid arthritis, RA)은 손과 손목, 발과 발목 등을 비롯한 여러 관절에서 염증이 나타나는 만성 염증성 질환이다. 최종당화산물 축적과 류마티스 관절염의 관련성에 대해 연구된바 있다. RA 관절에서 IL-1과 같은 사이토카인과 RAGE 리간드의 과발현에 의해 조직 대식세포에서의 최종당화산물 수용체(RAGE) 발현이 증가되는데, 이는 RAGE-리간드 상호작용을 통해 염증반응을 증폭시키고, 혈관계에서 높은 수준의 RAGE 발현은 단핵구 및 림프구의 활막 조직(synovial tissue, ST) 침투를 촉진시키는 것으로 보고된바 있다(SUNAHORI, Katsue, et al. Arthritis & Rheumatism: Official Journal of the American College of Rheumatology, 2006, 54.1: 97-104.).

상기 피부상태 개선은 주름 개선, 피부 노화 방지 및 피부 탄력 감소의 예방 또는 개선을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 용어 "주름 개선"은 피부의 주름 및 탄력을 유지 또는 강화시키는 것을 의미한다. 본 발명의 용어 "피부 노화 방지"는 시간이 흐름에 따라 신체의 생리적 변화가 발생하여 나타나는 자연적 노화인 연대학적 노화(내인성 노화)와 햇빛에 노출되는 부위에서 발생하는 광노화(광인성 노화)를 예방 또는 지연시키는 것 모두를 의미한다.

최종당화산물은 피부 노화 과정 동안 증가하고, 당화반응은 광노화 피부에서 더욱 증가되는 것으로 보고된바 있고(JEANMAIRE, C, et al. British Journal of Dermatology, 2001, 145.1: 10-18.), 피부에 존재하는 단백질의 당화반응으로 인해 생성되는 최종당화산물은 세포 재생 감소, 피부 수축 기능 감소, 탄력성 감소, 조직 투과성 감소 등을 야기하는 것으로 보고된바 있다(GKOGKOLOU, Paraskevi; BΦHM, Markus. Dermato-endocrinology, 2012, 4.3: 259-270.).

본 발명의 용어 "예방"은 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하여 최종당화산물 관련 질환을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어 "개선"은 본 발명에 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 사용하여 최종당화산물 관련 질환, 콜레스테롤 수치, 관절 또는 뼈 건강, 또는 피부상태가 호전되도록 하거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 식품 조성물은 최종당화산물 저감 활성 효과를 가지는 한, 상기 화합물을 다양한 함량으로 포함할 수 있다.

본 발명에서 상기 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물은 최종당화산물의 저감 활성을 갖는 것일 수 있다.

최종당화산물은 체내의 구조 및 기타 단백질 결합 조직 등의 비정상적인 물리화학적 변화를 초래하여 대사성 질환, 당뇨합병증, 알츠하이머, 신장질환, 심장질환, 혈관질환, 노화, 요독증, 백내장, 파킨슨, 또는 암 등의 질병을 유발한다고 알려져 있다. 따라서 최종당화산물의 저감 활성을 갖는 본 발명의 화합물은 이들 질환을 예방 또는 치료를 위한 용도로 사용될 수 있다.

본 발명의　식품　조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 최종당화산물 분해 등 저감을 통한 체내 최종당화산물 감소 효과 및 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 개선 효과를 기대할 수 있어 매우 유용하다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 식품첨가용 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 식품첨가용 조성물은 천연 소재로부터 유래된 식품첨가물로서, 인체에 안전하며, 종래의 합성 식품보존료를 대체할 수 있다.

식품첨가물이란 가공식품에 특별한 목적을 가지고 사용되는 것으로서 각 첨가물별로 용도가 정해져 있는데, 식품의 제조, 가공 중에 사용되는 첨가물은 보통 특정하게 한 가지 용도로만 사용되기보다는 대부분 복합적인 목적으로 사용되는 것이 일반적이다.

본 발명의 천연 식품첨가용 조성물은 최종당화산물 저감(분해)을 활성화시키는 것을 특징으로 할 수 있다.

일 실시형태에 따르면, 상기 천연 식품첨가용 조성물은 상기 화합물을 단독으로 포함할 수 있으며, 그 외 약리학적으로 허용 가능한 물질을 더욱 포함할 수 있다. 상기 약리학적으로 허용가능한 물질은 항균제 또는 살균제일 수 있으며, 희석제 또는 부형제일 수 있다.

상기 항균제는 예시적으로, 라이소자임, 폴리라이신, 프로타민, 콘알부민, 아비딘 등의 단백질과, 아세트산, 밴조익산, 알레익산 및 숙시닉산 등의 유기산, 팩틴분해물, 갈변반응물질, 저급지방산 에스테르 또는 향신료 등일 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 사료 조성물을 제공한다.

본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다.

상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다. 상기 사료용 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있다. 본 출원의 사료첨가제는 사료관리법상의 보조사료에 해당하며, 생균제를 포함할 수 있다. 상기 사료의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.

이때, 유효성분인 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 포함하는 사료 조성물은 부형제, 희석제, 첨가제를 더 포함할 수 있다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물을 유효성분으로 포함하는 최종당화산물 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어 "치료"는 본 발명의 상기 약학적 조성물을 개체에 투여 하여 최종당화산물 관련 질환이 호전 또는 완화되거나 이롭게 되도록 하는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따른 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 담체는 투여 경로나 제형에 따라 당업계에 주지되어 있으며, 구체적으로는 '대한민국약전'을 포함한 각국의 약전을 참조할 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제는 비자연적 담체일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상세하게는, 제형화할 경우 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. 약학적 조성물의 구체적인 제제화와 관련하여서는 당업계에 공지되어 있으며, 예컨대 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(19th ed., 1995)] 등을 참조할 수 있다. 상기 문헌은 본 명세서의 일부로서 간주 된다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 상기 약학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 건강상태, 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 투여량 및 횟수는 어떠한 면에서든 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로를 통해 투여될 수 있으며, 인간인 경우가 바람직할 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있으며, 예를 들어 경구, 정맥, 근육 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 목적을 달성하기 위한 또 다른 양태로서, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 본 발명의 일 실시예에 따른 화합물의 제조 방법을 제공한다:

(1) 프시코스를 염산 수용액에 혼합하고 캐러멜화(caramelization)를 유도하는 단계;

프시코스 분말과 (4도로 냉각된) 염산을 1:10 (w/v)으로 혼합한다. 혼합된 용액은 약 3일 이상 반응시킨다.

(2) 상기 (1) 단계 이후의 반응물을 중화하는 단계;

일 실시예에 따르면, 상기 반응물을 이온교환 컬럼을 이용하여 중화할 수 있다. 예를 들어, 이온교환 수지(ex, DEAE Sepharose Fast Flow - weak anion exchange chromatography resin)가 충진된 유리 컬럼에 반응물을 넣고 2M NaOH 수용액으로 중화시킨다.

(3) 중합 효소를 이용하여 상기 (2) 단계 이후의 반응물을 효소반응 하는 단계;

상기 (2) 단계에서 얻어진 반응물에 효소(ex, EC 3.2.1.134, EC 4.2.2.16, EC 4.2.2.17, EC 4.2.2.18, EC 5.1.3.30)를 첨가하여 30-50도, 400 RPM 조건에서 1-6일간 배양한다.

(4) 상기 (3) 단계 이후의 반응물을 여과하고 디프시코스 디안하이드라이드를 정제하는 단계.

상기 (2) 단계에서 얻어진 반응물은 원심분리와 여과지로 효소를 제거한다. 정제된 반응물은 NH₂ 작용기로 처리된 C₁₈ 컬럼이 장착된 분취용 액체크로마토그래피 기기를 이용하여 80% 아세토나이트릴 조건에서 단일 조성물을 분리한다. 이후 감압농축과 동결건조 과정을 거쳐 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride, DPA)를 얻는다.

본 발명에 따른 프시코스 유래 화합물은 세포에 무독하면서 최종당화산물에 의한 세포 독성을 저감하는 효능을 가진다.

또한, 상기 프시코스 유래 화합물은 최종당화산물에 의해 유발될 수 있는 각종 질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있는 식품, 의약품 등의 다양한 산업에 유용하게 사용될 수 있다.

다만, 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물이 달성할 수 있는 효과는 이상에서 언급한 것들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.

본 발명에서 인용되는 도면을 보다 충분히 이해하기 위하여 각 도면의 간단한 설명이 제공된다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물을 제조하는 과정을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2(a)는 중합 효소로 생성된 반응물(A)에 포함된 성분을 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 장치를 이용해서 굴절률검출기(RI)로 확인한 결과이다. 도 2(b)는 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물이 효소 반응물에 포함된 것을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물의 분자량을 고분해능질량분석기(HRMS)로 측정한 결과이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물의 결합 방식과 분자구조를 확인하기 위해 핵자기공명장치(NMR)을 측정한 결과이다. 1H-NMR (A), 13C-NMR (B), HSQC-NMR (C), DEPT-NMR (D), COSY-NMR (E), HMBC-NMR (F), NOESY-NMR (G), ROSEY-NMR (H).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물의 분자구조식을 나타낸다.
도 6은 시차주사열량계(DSC)를 이용한 프시코스(A)와 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물(B)의 열량 특성 측정 결과이다.
도 7은 신장 사구체 세포주에 대표적인 최종당화산물(methylglyoxal)과 본 발명의 일 실시예에 따른 프시코스 유래 화합물을 처리했을 때 대조군에 비해 사멸되는 세포의 비율을 나타낸 결과이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성 및 효과를 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의해 한정되는 것은 아니다.

<실시예>

실시예 1. 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride, DPA)의 제조

도 1은 프시코스 분말을 이용해서 최종당화산물을 저감하는 특징을 가지는 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride, DPA)를 제조하는 과정을 간략하게 나타낸 순서도이다.

(1) 강산 조건에서 프시코스의 캐러멜화(caramelization)

프시코스 분말을 강산 조건에서 녹여 라디칼을 생성한다.

상기 강산 조건은 염산 원액(약 12.3M)을 사용하였다. 상기 프시코스 분말을 염산 원액에 1 g / 1 mL의 비율로 녹여 라디칼을 생성한다.

(2) 중화

이온교환컬럼을 이용하여 프시코스 용액을 중화시킨다.

이온교환 수지가 충진된 유리 컬럼에 반응물을 넣고 1M NaOH 수용액으로 중화 시킨다.

(3) 중합

효소(EC 4.2.2.18, EC 2.4.1, EC 2.4.1.10)를 이용하여 중성 조건에서 중합반응한다.

(4) 분리 정제

반응액에서 효소와 불순물을 제거하고 분취용 고성능액체크로마토그래피를 이용하여 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride, DPA) 단일 성분을 얻는다.

도 2(a)는 중합 효소로 생성된 반응물(A)에 포함된 성분을 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 장치를 이용해서 굴절률검출기(RI)로 확인한 결과이다. 도 2(b)를 참조하면, 3개 이상의 성분이 생성되었으며, 그 중 분리정제해서 확인한 목표 물질(B)이 효소 반응물에 포함되어 있음을 알 수 있다.

(5) 구조 동정

고분해능 질량분석기로 분자량을 결정하고 핵자기공명장치로 결합 방식과 분자구조를 결정한다.

도 3은 분리정제한 DPA 단일 성분의 분자량을 고분해능질량분석기(HRMS)로 측정한 결과이다. 도 3을 참조하면, 분자식 C₁₂H₂₀O₁₀에서 계산된 324.1056 m/z에 Na(23 m/z)가 결합된 값인 347.0952 m/z 를 나타낸다.

실시예 2. DPA 물리화학적 특성 측정

시차주사열량계를 이용하여 프시코스와의 물리화학적 특성 차이를 확인하였다.

도 6은 시차주사열량계(DSC)를 이용한 프시코스와 상기 실시예에 따른 DPA의 열량 특성 측정 결과이다. 프시코스(A)는 126.5도에서 최대치를 가지는것에 비해 DPA(B)는 194.7도로 더 높은 열안정성을 가지는 것을 나타낸다.

<실험예>

실험예 1. 최종당화산물 저해 효능 평가

최종당화산물에 노출된 신장 사구체세포에 DPA를 처리하여 세포 생존률을 향상시키는지 평가하였다. 또한, DPA의 세포 독성을 평가하였다.

도 7은 신장 사구체 세포주에 대표적인 최종당화산물(methylglyoxal)과 상기 실시예에 따른 DPA를 처리했을 때 대조군에 비해 사멸되는 세포의 비율을 나타낸 결과이다. 최종당화산물이 처리된 군(빨간색 막대)은 대조군(검은색 막대)에 비해 50%의 세포가 사멸되는 것을 나타낸다. 반면에 동일 몰농도의 DPA가 최종당화산물과 함께 처리되면(연두색 막대) 사멸되는 세포가 10% 이내인 것을 나타낸다. 신장 사구체 세포주에 DPA만 처리되엇을 경우(파란색 막대) 세포가 사멸하는 정도가 대조군과 같은 결과는 DPA가 독성을 가지지 않는 것을 나타낸다. 제시된 실험 결과는 3회 이상 반복하여 측정되었으며, 일원분산분석을 통해 통계적으로 유의성을 검증하였다.

<제제예>

1. 산제의 제조

디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride, DPA) 500 ㎎

유당 100 ㎎

탈크 10 ㎎

상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

2. 정제의 제조

DPA 500 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

3. 캅셀제의 제조

DPA 500 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

4. 액제의 제조

DPA 10 ㎎

이성화당 10 g

만니톨 5 g

정제수 적량

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.

이상에서 본 발명에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.

Claims (19)

1. 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride) 화합물로서,
   상기 화합물은 하기 화학식 2로 표시되는, 화합물.
   [화학식 2]
   
   
2. 삭제
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 제1항에 있어서,
   상기 화합물은 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 것인, 화합물.
8. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 신경병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제
14. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 식품 조성물.
15. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 신경병증 개선용 식품 조성물.
16. 제14항의 식품 조성물을 포함하는, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 망막병증 또는 당뇨병성 신경병증 개선용 건강기능식품.
17. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 최종 당화산물　저감　활성을 갖는 사료 조성물.
18. 제1항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 최종 당화산물 저감 활성을 갖는 식품첨가용 조성물.
19. 하기의 단계를 포함하는, 디프시코스 디안하이드라이드(dipsicose dianhydride) 화합물의 제조 방법:
    (1) 프시코스를 염산 수용액에 혼합하고 캐러멜화(caramelization)를 유도하는 단계;
    (2) 상기 (1) 단계 이후의 반응물을 중화하는 단계;
    (3) 중합 효소를 이용하여 상기 (2) 단계 이후의 반응물을 효소반응 하는 단계;
    (4) 상기 (3) 단계 이후의 반응물을 여과하고 디프시코스 디안하이드라이드를 정제하는 단계.