KR102553153B1 - Novel multi-target drugs to treat diseases in mammals - Google Patents
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Abstract
발명은 유기 화합물의 화학, 약물학 및 의학에 관련되고, 벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물을 사용함에 의한 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 뿐만 아니라 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 많은 다른 질환에 대한 치료법에 관련된다.
화합물 및 이것의 제약학적으로 허용되는 부가물, 수화물 및 용매화물은 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 세로토닌 수용체 5-HT2B 길항물질, 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제이다. 발명은 또한 발명에 따르는 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 제약학적 조성물에 관련된다.The invention relates to the chemistry, pharmacology and medicine of organic compounds, and obesity, psoriasis by using benzyl(2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compound , Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, as well as cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor types 1 and 2, prokinethin receptor types 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and many other diseases associated with the activity of the NB-kB signaling pathway.
The compound and its pharmaceutically acceptable adducts, hydrates and solvates are cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonists, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonists. substances, bradykinin receptor type 1 antagonists, melanocortin receptor MC4R antagonists, serotonin receptor 5-HT2B antagonists, and NB-kB signaling pathway inhibitors. The invention also relates to pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of a compound according to the invention.
Description
본 발명은 유기 화합물의 화학, 약물학 및 의학에 관한 것이며 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌(tachykinin) 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신(prokineticin) 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌(bradykinin) 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴(melanocortin) 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제인 화합물의 사용에 의한 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 뿐만 아니라 많은 기타 질환에 대한 치료법에 관련된다.The present invention relates to the chemistry, pharmacology and medicine of organic compounds and relates to cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonists, prokineticin receptor type 1 and obesity caused by the use of compounds that are 2 antagonists, bradykinin receptor type 1 antagonists, melanocortin receptor MC4R antagonists, 5-HT2B serotonin receptor antagonists and NB-kB signaling pathway inhibitors; It has been implicated in therapy for psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, as well as many other conditions.
위장관의 기능성 장애는 위장관의 중간 및 하부 부분으로부터의 증상에 의해 나타나는 이질적 임상 상태의 그룹을 포함한다. 과민성 대장 증후군(IBS), 산통(colic), 팽창(bloating), 변비(constipation) 및 설사는 위장관의 가장 흔한 질병이다. 세계 위장병학 기구(World Gastroenterological Organization)의 데이터에 따르면, 유럽 및 북아메리카에서 IBS의 유병률은 10 내지 15%로 추정된다. 전 세계적으로, 이 질환은 인구의 약 11.2%에 영향을 미친다(Nat Rev Dis Primers, 2016, 2:16014). 위장병학 병리의 일반적 구조에서, IBS는 미국에서 제 1위를 차지하며, 위장병 전문의와 상담하는 모든 사례의 28%를 차지한다. 위장관의 또 다른 극히 흔한 질병은 설사이다. 설사를 치료하기 위한 최적 표준은 현재 말초 작용의 뮤오피오이드 수용체 작용물질인 로페라미드(loperamide)이다. 그러나, 화학요법 약물을 취함으로써 유발된, 설사를 포함한 일부 경우에, 로페라미드의 사용은 비효과적이다. 생후 6주 내지 6개월의 유아들에서 나타나는 영아 산통은 아동의 10 내지 30%에 영향을 미치며, 하루에 3시간 이상 지속되는 이유를 알 수 없는 강한 울음이 수반된다(Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2017 Apr 2;55(4):314-317). 이런 현상의 원인은 현재 알지 못하며, 따라서 산통 공격을 완화시킬 효과적이고 안전한 방법은 아직 개발되지 않았다. 1980년대에, 콜린작동성 길항물질을 사용하기 위한 시도가 이루어졌지만, 이것들은 부작용의 고위험으로 인해 중단되었다. 산통에 사용하기 위해 승인된 유일한 약물은 시메티콘(simethicone)이고, 최근 수행된 메타연구의 결과에 따르면 비효과적이었다. 그러므로, 위장관의 질병의 치료를 위한 새로운 효과적인 약물의 생성 및 임상적 실제로의 도입에 대한 요구가 있다고 주장될 수 있다.Functional disorders of the gastrointestinal tract include a group of heterogeneous clinical conditions manifested by symptoms from the middle and lower parts of the gastrointestinal tract. Irritable bowel syndrome (IBS), colic, bloating, constipation and diarrhea are the most common disorders of the gastrointestinal tract. According to data from the World Gastroenterological Organization, the prevalence of IBS in Europe and North America is estimated at 10-15%. Worldwide, the disease affects approximately 11.2% of the population (Nat Rev Dis Primers, 2016, 2:16014). In the general structure of gastroenterological pathology, IBS ranks first in the United States, accounting for 28% of all cases consulted by a gastroenterologist. Another extremely common disease of the gastrointestinal tract is diarrhea. The gold standard for treating diarrhea is currently loperamide, a muopioid receptor agonist of peripheral action. However, in some cases, including diarrhea caused by taking chemotherapy drugs, the use of loperamide is ineffective. Infantile colic in infants aged 6 weeks to 6 months affects 10 to 30% of children and is accompanied by unexplained intense crying lasting more than 3 hours per day (Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2017 Apr 2;55(4):314-317). The cause of this phenomenon is currently unknown, so effective and safe methods for relieving colic attacks have not yet been developed. In the 1980's, attempts were made to use cholinergic antagonists, but these were discontinued due to the high risk of side effects. The only drug approved for use in colic is simethicone, which was ineffective according to the results of a recent meta-study. Therefore, it can be argued that there is a need for the creation of new effective drugs for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and their introduction into clinical practice.
타키키닌(tachykinin), 뉴로키닌(neurokinin) 수용체는 위장관의 질환의 치료를 위한 혁신적인 약물에 대한 치료적 표적의 관점 그룹이다. 타키키닌 수용체는 3가지 타입이 있다: NK1, NK2 및 NK3. 이런 수용체들은 중추 신경계 및 말초 조직 둘 다에서 우세하다. 위장관(GIT)에서 이것들은 뉴런 및 이펙터 세포에서 발현되고 장 운동성, 분비 및 면역 활성, 내장 민감성 및 통각에 영향을 미친다((Holzer P. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J., Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337). 이런 점에서, 타키키닌 수용체는 과민성 대장 증후군(IBS)인 변종들 중 하나인 기능성 GIT 질환의 치료에 대한 잠재적 표적인 것으로 증명되었다. 기능성 장 질환의 치료와 관련하여 가장 연구되었고 광범위하에 조사된 수용체는 NK2 수용체이다(Br J Pharmacol, 2004, 141, 1249-63). 위장관의 타키키닌 NK2 수용체는 근육 층의 세포, 점막 튜닉의 근육층, 장세포 및 면역 세포, 뿐만 아니라 점막하 및 근육총의 흥분성 및 억제성 뉴런에서 발현된다(J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91). NK2 수용체의 발현은 적절한 점막판의 염증성 세포 및 점액성 크립트(mucous crypt) 주위의 활성화된 호산구에서 증가된다(Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003, 367, 104-8). NK1 및 NK2 수용체 길항물질에 대한 치료적 징후로는 과민성 대장 증후군(Neurogastroenterol Motil. 2015 Oct; 27(10):1354-70, Br J Pharmacol. 2004 Apr;141(8):1249-63), 궤양성 대장염(Inflamm Res. 2014 May;63(5):399-409), 크론병(Neurogastroenterol Motil. 2011 May; 23(5):475-83, e179-80), 설사(Br J Pharmacol. 1997 Jun;121(3):375-80), 영아 산통(infantile colic)(Neuropeptides. 2010 Jun;44(3):269-72), 수술 후 장폐색증(postoperative ileus), 구역질 및 구토(Am J Health Syst Pharm. 2017 Apr 10), 기침(Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):11-8), 천식(Allergy. 2013 Jan;68(1):48-54, BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41), 류머티스성 관절염(Neuropeptides. 1998 Jun;32(3):215-23) 및 건선(Pathobiology. 1999;67(1):51-4)을 들 수 있다.Tachykinin, neurokinin receptors are a perspective group of therapeutic targets for innovative drugs for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract. There are three types of tachykinin receptors: NK1, NK2 and NK3. These receptors are predominant in both the central nervous system and peripheral tissues. In the gastrointestinal tract (GIT), they are expressed in neurons and effector cells and influence intestinal motility, secretory and immune activity, gut sensitivity and nociception (Holzer P. Tachykinins. In Handbook of Biologically Active Peptides (Second Edition); Kastin A. J. , Ed.; Elsevier, 2013; pp. 1330-1337) In this respect, the tachykinin receptor has proven to be a potential target for the treatment of functional GIT disease, one of the variants of which is irritable bowel syndrome (IBS). The most studied and extensively investigated receptor in relation to the treatment of functional bowel disease is the NK2 receptor (Br J Pharmacol, 2004, 141, 1249-63) The tachykinin NK2 receptor in the gastrointestinal tract is found in cells of the muscle layer, mucosal tunic It is expressed in the muscle layer, enterocytes and immune cells, as well as in excitatory and inhibitory neurons of the submucosa and musculature (J Comp Neurol, 2007, 503, 381-91). Increased in activated eosinophils around the mucous crypt (Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 2003, 367, 104-8) Therapeutic indications for NK1 and NK2 receptor antagonists include irritable bowel syndrome (Neurogastroenterol Motil. 2015 Oct;27(10):1354-70, Br J Pharmacol. 2004 Apr;141(8):1249-63), ulcerative colitis (Inflamm Res. 2014 May;63(5):399-409), Crohn's disease (Neurogastroenterol Motil. 2011 May; 23(5):475-83, e179-80), diarrhea (Br J Pharmacol. 1997 Jun;121(3):375-80), infantile colic (Neuropeptides. 2010 Jun;44(3):269-72), postoperative ileus, nausea and vomiting (Am J Health Syst Pharm. 2017 Apr 10), cough (Pulm Pharmacol Ther. 2004;17(1):11-8), asthma (Allergy. 2013 Jan;68(1):48-54, BMC Pulm Med. 2011 Aug 2;11:41 ), rheumatoid arthritis (Neuropeptides. 1998 Jun; 32(3):215-23) and psoriasis (Pathobiology. 1999;67(1):51-4).
위장 장애에 대한 또 다른 가능한 치료는 CB1R 카나비노이드 수용체 작용물질의 사용이다. CB1R 수용체 작용물질은 장 점막에서 이온 수송을 둔화시겨, 물 축적을 감소시킨다. 아마도 장 상피에 미치는 직접적인 효과보다는, 그 효과는 신경 가이드와의 상호작용에 의해 매개될 가능성이 더 많다. CB1 수용체 작용물질의 장 운동성을 약화시키고, 신경 단부의 분비 및 민감성을 감소시키는 능력은 화학요법-유도된 설사 환자(Curr Gastroenterol Rep. 2015 Feb;17(2):429)를 포함한, 과민성 대장 증후군 환자(J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jul;350(1):69-78) 및 설사 환자(Drug News Perspect. 2009 Sep;22(7):383-92)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 나아가, CB1R 카나비노이드 수용체 작용물질은 신경변성 질환(파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅턴병(Handb Exp Pharmacol. 2015;231:233-59), 다발성 경화증(J Med Chem. 2016 Jul 28;59(14):6753-71) 및 뇌척수염(Mult Scler Relat Disord. 2015 Nov;4(6):505-11)을 포함함)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.Another possible treatment for gastrointestinal disorders is the use of CB1R cannabinoid receptor agonists. CB1R receptor agonists slow ion transport in the intestinal mucosa, reducing water accumulation. Rather than perhaps a direct effect on the intestinal epithelium, the effect is more likely mediated by interactions with nerve guides. The ability of CB1 receptor agonists to attenuate intestinal motility and reduce secretion and sensitivity of nerve endings has been demonstrated in irritable bowel syndrome, including patients with chemotherapy-induced diarrhea (Curr Gastroenterol Rep. 2015 Feb;17(2):429). It can be used to treat patients (J Pharmacol Exp Ther. 2014 Jul; 350(1):69-78) and diarrhea patients (Drug News Perspect. 2009 Sep; 22(7):383-92). Furthermore, CB1R cannabinoid receptor agonists are used in neurodegenerative diseases (Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease (Handb Exp Pharmacol. 2015;231:233-59), multiple sclerosis (J Med Chem. 2016 Jul 28;59(14):6753 -71) and encephalomyelitis (including Mult Scler Relat Disord. 2015 Nov; 4(6):505-11).
5-하이드록시트립타민 수용체(5-HT3) 길항물질은 과민성 대장 증후군과 관련된 통증 및 위장관의 다른 질병을 치료하기 위해 사용된다(Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3-15). 동시에, 5-하이드록시트립타민 수용체 5-HT2B의 길항물질은 분명히 병리의 발달과 관련된 통증을 감소시키는데 유용할 수 있을 뿐만 아니라, 질환의 발병에 대해서도 직접적인 영향을 나타낼 수 있다(Mini Rev Med Chem. 2004 Mar;4(3):325-30). 나아가, 5-하이드록시트립타민 수용체 5-HT2B 길항물질은 편두통을 치료하기 위해 사용될 수 있다(Expert Opin Investig Drugs. 2017 Mar; 26(3):269-277).5-hydroxytryptamine receptor (5-HT3) antagonists are used to treat pain associated with irritable bowel syndrome and other disorders of the gastrointestinal tract (Aliment Pharmacol Ther 1997; 11: 3-15). At the same time, antagonists of the 5-hydroxytryptamine receptor 5-HT2B could obviously not only be useful in reducing the pain associated with the development of pathology, but also exert a direct influence on the pathogenesis of the disease (Mini Rev Med Chem. 2004 Mar;4(3):325-30). Furthermore, 5-hydroxytryptamine receptor 5-HT2B antagonists can be used to treat migraine (Expert Opin Investig Drugs. 2017 Mar; 26(3):269-277).
상대적으로 새롭고 상대적으로 불충분하게 검토되지 않은 동향(direction)은 위장관의 질병 및, 특히, 과민성 대장 증후군의 치료를 위한 제 1 및 제 2형 프로키네티신 수용체 작용물질의 사용이다(Neurogastroenterol Motil. 2012 Jan;24(1):65-75). 크론병, 궤양성 대장염(Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(2):389-402) 및 많은 기타 질환(허혈(Stroke. 2009 Jan;40(1):285-93), 알레르기성 천식(Pharmacol Res. 2016 Feb;104:132-9) 및 고혈당(J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Jul;60(1):61-9))의 치료를 위해 BRDKB1 브래디키닌 수용체 작용물질을 사용하는 것이 가능하다. 많은 수용체의 활성화에 의해 유발된 기능성 반응은 전사 NF-kB 인자의 신호 경로와 관련되는 것이 주지되어야 한다. NF-kB 신호전달 경로 억제제는 건선(Int Immunopharmacol. 2015 Feb;24(2):392-9), 다발성 경화증(J Neuroinflammation. 2015 Sep 30;12:184), 궤양성 대장염(Mol Cell Biochem. 2016 Aug;419(1-2):65-74), 크론병(J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Jan;103(1):51-60) 및 많은 기타 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.A relatively new and relatively poorly reviewed direction is the use of type 1 and type 2 prokinetycin receptor agonists for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and, in particular, irritable bowel syndrome (Neurogastroenterol Motil. 2012 Jan;24(1):65-75). Crohn's disease, ulcerative colitis (Br J Pharmacol. 2013 Jan;168(2):389-402) and many other diseases (ischemia (Stroke. 2009 Jan;40(1):285-93), allergic asthma (Pharmacol Res. 2016 Feb;104:132-9) and hyperglycemia (J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Jul;60(1):61-9)). It should be noted that the functional responses elicited by the activation of many receptors are related to the signaling pathway of transcriptional NF-kB factors. NF-kB signaling pathway inhibitors have been shown to treat psoriasis (Int Immunopharmacol. 2015 Feb;24(2):392-9), multiple sclerosis (J Neuroinflammation. 2015 Sep 30;12:184), and ulcerative colitis (Mol Cell Biochem. 2016 Aug;419(1-2):65-74), Crohn's disease (J Steroid Biochem Mol Biol. 2007 Jan;103(1):51-60) and many other diseases.
그러므로, 오늘날 위장관의 질병을 치료하기 위한 치료적 접근법은 많이 있다. 그러나, 여전히 열거된 여러 메커니즘에 대해 작용하는 등록된 의약 제품은 없다. 그러므로, 위장관 질병 및 기타 질환의 치료를 위한 새로운 효과적인 약물의 생성 및 임상 실제로의 도입에 대한 요구가 남아 있다.Therefore, there are many therapeutic approaches to treat diseases of the gastrointestinal tract today. However, there are still no registered pharmaceutical products that act on multiple mechanisms listed. Therefore, there remains a need for the creation and introduction into clinical practice of new effective drugs for the treatment of gastrointestinal and other diseases.
본 발명은 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 뿐만 아니라 많은 다른 질환의 치료에서, 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제인 벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물 또는 이것의 부가물, 수화물, 용매화물의 사용에 관한 것이다.The present invention provides cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonist, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonist, bradykinin receptor type 1 antagonist, melanocortin receptor MC4R antagonist, 5-HT2B serotonin receptor antagonist and benzyl (NB-kB signaling pathway inhibitor) 2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compounds or adducts, hydrates or solvates thereof.
본 발명의 목적은 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제이고, 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토의 치료에 효과적인 새로운 약물을 개발하는 것이다.Objects of the present invention are cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonists, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonists, bradykinin receptor type 1 antagonists, melanocor To develop new drugs that are tin receptor MC4R antagonists, 5-HT2B serotonin receptor antagonists and NB-kB signaling pathway inhibitors and are effective in the treatment of obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting. will be.
발명의 기술적 결과는 화합물을 국소 사용에, 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 뿐만 아니라 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 기타 질환의 치료법에 사용하는 것을 허용하는 고활성 및 약동학적 특징을 특징으로 하는, 효과적인 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제의 개발 및 획득이다.The technical result of the invention is the topical use of the compound in obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, as well as cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor type 1 and 2, High activity permitting use in the treatment of prokinethin receptor types 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and other diseases associated with activity of the NB-kB signaling pathway and effective cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonists, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonists, bradykinin receptor type 1 characterized by pharmacokinetic characteristics. Development and acquisition of antagonists, melanocortin receptor MC4R antagonists, 5-HT2B serotonin receptor antagonists and NB-kB signaling pathway inhibitors.
표시된 기술적 결과는 벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물(화합물 1):The technical results shown are for the benzyl(2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compound (Compound 1):
또는 이것의 부가물, 수화물, 용매화물의 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제로서의 사용에 의해 이루어진다.or its adducts, hydrates, solvates, cathepsin S inhibitors, cannabinoid receptor type 1 agonists, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonists, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonists, bradykinin receptor type 1 antagonists, melanocortin receptor MC4R antagonists, 5-HT2B serotonin receptor antagonists and NB-kB signaling pathway inhibitors.
벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물은 국제 출원 WO 2006101422에서 개시되고 기술된다.Benzyl(2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compounds are disclosed and described in international application WO 2006101422.
본 발명은 또한 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 및 또한 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 기타 질병들을 예방 및/또는 치료하기 위한 제약학적 조성물을 제조하기 위한 벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물 또는 이것의 부가물, 수화물, 용매화물의 사용에 관한 것이다.The present invention also relates to obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, and also cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor types 1 and 2, prokinethin receptor type 1 and 2, benzyl for preparing a pharmaceutical composition for preventing and/or treating bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and other diseases associated with the activity of the NB-kB signaling pathway ( 2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compounds or adducts, hydrates or solvates thereof.
나아가, 발명은 발명에 따르는 화합물 1의 유효량 및 적어도 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 및 또한 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 기타 질병을 예방 및/또는 치료하기 위한 제약학적 조성물에 관한 것이다. 발명의 일부 구체예에서, 부형제는 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제이다.Furthermore, the invention relates to obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, and also cathepsin S, comprising an effective amount of compound 1 according to the invention and at least one pharmaceutically acceptable excipient; Activity of cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor types 1 and 2, prokinethin receptor types 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and NB-kB signaling pathways It relates to pharmaceutical compositions for preventing and/or treating other diseases associated with. In some embodiments of the invention, the excipient is a pharmaceutically acceptable carrier and/or excipient.
발명은 또한 발명에 따르는 제약학적 조성물을 신체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신체에서, 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법을 포함한다. 발명의 구체예의 일부 비제한적인 변용예에서, 질환은 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토이다. 발명의 특정 구체예에서, 신체는 인간 또는 동물 신체이다.The invention also relates to the release of cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor type 1 and 2, prokinethin receptor type 1 and 2 in the body, comprising the step of administering to the body a pharmaceutical composition according to the invention. , methods for preventing and/or treating diseases associated with activation of bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and NB-kB signaling pathways. In some non-limiting variations of an embodiment of the invention, the disease is obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting. In certain embodiments of the invention, the body is a human or animal body.
발명은 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서, 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 질병을 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.The invention relates to cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor types 1 and 2, prokinethin receptor, in a subject in need of treatment, comprising administering a therapeutically effective amount of compound 1 to the subject. It relates to a method for preventing and/or treating diseases associated with the activity of types 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and NB-kB signaling pathways.
발명은 또한 치료를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.The invention also relates to obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting in a subject in need thereof, comprising administering a therapeutically effective amount of Compound 1 to the subject. It relates to methods for preventing and/or treating diseases, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting.
발명은 또한 의약의 제조에서의 화합물 1의 사용에 관한 것이다.The invention also relates to the use of Compound 1 in the manufacture of a medicament.
본 발명은 또한 하나 이상의 다른 추가적인 치료제와 병용된 화합물 1을 포함하는 조합에 관한 것이다.The invention also relates to combinations comprising Compound 1 in combination with one or more other additional therapeutic agents.
본 발명의 목적인 화합물 1의 획득은 국제 출원 WO 2006101422에서 기술된다. 표시된 출원은 사이클로옥시게나아제를 억제하는 능력을 가진, 생체아민 및 아미노산의 페닐-함유 N-아실 유도체를 개시한다. 그리고, 결과적으로, 부작용, 특히 궤양유발 작용 및 프로스파스틱(prospastic) 작용, 또한 항저산소증, 항우울 및 항파킨슨병 작용을 가지는 다른 진통제의 작용을 강화시키는 능력 없이 진통 및 항-염증 특성을 가진다.The acquisition of compound 1 , the object of the present invention, is described in international application WO 2006101422. The indicated application discloses phenyl-containing N-acyl derivatives of biogenic amines and amino acids with the ability to inhibit cyclooxygenase. And, consequently, it has analgesic and anti-inflammatory properties without side effects, particularly the ability to potentiate the action of other analgesics, which have ulcerogenic and prospastic actions, as well as antihypoxic, antidepressant and antiparkinsonian actions. .
화합물 1의 약물학적 표적의 대규모 스크리닝 중에 놀랍게도 화합물 1이 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제인 것이 발견되었다.During a large-scale screening of pharmacological targets of Compound 1, it was surprisingly found that Compound 1 is a cathepsin S inhibitor, a cannabinoid receptor type 1 agonist, a tachykinin receptor type 1 and 2 antagonist, a prokinethin receptor type 1 and 2 antagonist, Brady It has been found to be a kinin receptor type 1 antagonist, a melanocortin receptor MC4R antagonist, a 5-HT2B serotonin receptor antagonist and an inhibitor of the NB-kB signaling pathway.
화합물 1의 실험적으로 측정된 치료적 표적의 영역에 따라, 화합물 1의 사용이 가장 유망한 것으로 보이는 징후들이 결정되었다. 그러나, 화합물 1의 약동학 연구 중에, 예상치 못하게 화합물 1이 동물 및 인간의 혈장에서 매우 낮은 안정성을 가지는 것이 밝혀졌다. 화합물 1의 이런 예상치 못한 특성은 화합물이 독점적으로 국지적 효과를 가지는 것을 허용한다. 그러므로, 화합물 1의 사용은, 약물의 다중표적 작용과 관련된 전신성 부작용이 없을 것이기 때문에, 안전할 것이다.Depending on the experimentally determined area of therapeutic target of Compound 1 , indications that seemed most promising for the use of Compound 1 were determined. However, during the study of the pharmacokinetics of compound 1 , it was unexpectedly found that compound 1 has very low stability in animal and human plasma. This unexpected property of Compound 1 allows the compound to have exclusively localized effects. Therefore, the use of Compound 1 will be safe as there will be no systemic side effects associated with the drug's multitarget action.
그러므로, 화합물 1은 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 및 또한 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 기타 질환의 치료를 위해 사용될 수 있는, 신규한 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 5-HT2B 세로토닌 수용체 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제이다. 국소 사용에 대해 화합물을 사용하는 것을 허용하는 약동학적 매개변수들은 화합물 1을 사용할 때 높은 안전성 및 전신성 효과의 결핍을 제공한다.Therefore, compound 1 is useful in obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, and also cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor types 1 and 2, prokinethin receptor type 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and other diseases associated with the activity of the NB-kB signaling pathway, novel cathepsin S inhibitors, cannabinoids Receptor type 1 agonist, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonist, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonist, bradykinin receptor type 1 antagonist, melanocortin receptor MC4R antagonist, 5-HT2B serotonin receptor antagonists and inhibitors of the NB-kB signaling pathway. The pharmacokinetic parameters that allow using the compound for topical use provide high safety and lack of systemic effects when using Compound 1 .
용어 및 정의Terms and Definitions
용어 "화합물 1"은 또한 다음 구조식에 의해 표시되는 벤질(2S)-2-[2-(4-하이드록시페닐)아세트아미도]-3-페닐프로파노에이트 화합물에 관련된다:Terms " Compound 1 " also relates to the benzyl(2S)-2-[2-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-phenylpropanoate compound represented by the structural formula:
용어 "C"는 온도와 관련하여 사용될 때 백분도 규모 또는 섭씨의 온도 규모를 의미한다.The term “ C ” when used in reference to temperature means on a percent scale or temperature scale in degrees Celsius.
용어 "IC 50 "은 최대 효소 억제 또는 작용물질 또는 길항물질 작용의 절반이 달성되는, 연구 하의 화합물의 농도를 의미한다.The term “ IC 50 ” refers to the concentration of the compound under study at which half maximal enzyme inhibition or agonist or antagonist action is achieved.
용어 "제약학적으로 허용되는 부가물" 또는 "부가물"은 상대적으로 무독성 화합물을 사용하여 얻어진, 분자들의 서로에 대한 직접적인 부착의 산물을 포함한다. 제약학적으로 허용되는 무독성 부가물의 실례는 무독성 니트로-유도체 또는 우레아에 의해 형성된 부가물일 수 있다. 다른 제약학적으로 허용되는 부가물로는 비-이온성 계면활성제, 사이클로덱스트린 및 기타의 부가물, 뿐만 아니라 전하 이동 착물(π-부가물)를 들 수 있다. 용어 "부가물"은 또한 비화학양론적 부가물을 포함하는 것이 주지되어야 한다.The term " pharmaceutically acceptable adduct " or " adduct " includes products of direct attachment of molecules to one another, obtained using relatively non-toxic compounds. Examples of pharmaceutically acceptable non-toxic adducts may be non-toxic nitro-derivatives or adducts formed with urea. Other pharmaceutically acceptable adducts include non-ionic surfactants, cyclodextrins and other adducts, as well as charge transfer complexes (π-adducts). It should be noted that the term " adduct " also includes non-stoichiometric adducts.
용어 "용매화물"은 발명에 따르는 화합물 및 제약학적으로 허용되는 용매의 하나 이상의 분자, 예를 들어 에탄올을 함유하는 분자 착물을 기술하기 위해 사용된다. 용어 "수화물"은 표시된 용매가 물일 때 사용된다.The term “ solvate ” is used to describe a molecular complex containing a compound according to the invention and one or more molecules of a pharmaceutically acceptable solvent, for example ethanol. The term " hydrate " is used when the indicated solvent is water.
용어 "부형제"는 약물의 일부이거나 필요한 물리화학적 특성을 약물에 부여하기 위하여 제조 과정, 약물의 제조에 사용되는 무기 또는 유기 기원의 임의의 제약학적으로 허용되는 물질을 의미한다.The term " excipient " means any pharmaceutically acceptable substance of inorganic or organic origin used in the manufacture of a drug, in a manufacturing process, to impart the drug with the necessary physiochemical properties or which is part of the drug.
용어 "AUC"(곡선 아래의 면적)는 전체 관찰 시간 중에 혈장 중의 약물의 총 농도를 특성화하는 약동학적 매개변수를 의미한다. 이것은 시점 0으로부터 무한대까지 혈장 중의 약물 농도의 함수(약동학적 곡선)의 적분으로서 수학적으로 정의되며 약동학적 곡선과 배위 축에 의해 한정된 수치의 면적에 동등하다.The term “ AUC ” (area under the curve) refers to the pharmacokinetic parameter that characterizes the total concentration of drug in plasma during the entire observation time. It is defined mathematically as the integral of a function of the drug concentration in plasma (the pharmacokinetic curve) from time point 0 to infinity and is equivalent to the area of a value defined by the pharmacokinetic curve and the coordination axis.
용어 "치료", "치료법"은 포유류, 바람직하게는 인간의 병리적 상태의 치료를 포함하며, a) 감소, b) 질환 과정의 차단(정지), c) 질환의 중증도의 완화, 즉 질환의 퇴행의 유도, d) 이 용어가 적용되는 질환 또는 상태, 또는 그 질환 또는 상태의 하나 이상의 증상의 반전을 포함한다.The terms “ treatment ”, “ therapeutic ” include treatment of a pathological condition in a mammal, preferably a human, comprising a) reducing, b) blocking (arresting) the disease process, c) lessening the severity of the disease, i.e. reducing the severity of the disease. induction of regression, d) reversal of the disease or condition to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or condition.
용어 "예방", "방지"는 질환의 임상 단계가 시작될 가능성을 줄이는 것에 관련된, 위험 인자들의 제거, 뿐만 아니라 포유류, 바람직하게는 인간에서 질환의 무증상 단계의 예방적 치료를 포함한다. 예방적 치료법에 대한 환자들은 공지된 데이터를 기반으로, 총 집단과 비교하여 질환의 임상 단계가 시작할 위험의 증가를 포함하는 인자들을 기반으로 선택된다. 예방적 치료법으로는 a) 일차 예방 및 b) 이차 예방을 들 수 있다. 일차 예방은 질환의 임상 단계에 도달하지 않은 환자들에서의 예방적 치료로서 정의된다. 이차 예방은 질환의 임상 상태와 동일한 또는 밀접한 상태의 반복된 개시의 예방이다.The terms “ prophylaxis ”, “ prevention ” include elimination of risk factors related to reducing the likelihood of onset of the clinical phase of a disease, as well as prophylactic treatment of the asymptomatic phase of a disease in a mammal, preferably a human. Patients for prophylactic therapy are selected based on known data and factors including an increased risk of onset of a clinical stage of disease compared to the general population. Prophylactic treatment includes a) primary prevention and b) secondary prevention. Primary prevention is defined as prophylactic treatment in patients who have not reached the clinical stage of the disease. Secondary prophylaxis is prevention of repeated onset of a condition identical to or close to the clinical condition of the disease.
발명의 목적인 화합물 1의 사용은 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토, 및 또한 카텝신 S, 카나비노이드 수용체 타입 1, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2, 브래디키닌 수용체 타입 1, 멜라노코르틴 수용체 MC4R, 세로토닌 수용체 5-HT2B 및 NB-kB 신호전달 경로의 활성과 관련된 기타 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.The use of compound 1 , object of the invention, is useful in obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, and also cathepsin S, cannabinoid receptor type 1, tachykinin receptor type 1 and 2, prokinetic It can be used to treat neoreceptor types 1 and 2, bradykinin receptor type 1, melanocortin receptor MC4R, serotonin receptor 5-HT2B and other diseases associated with the activity of the NB-kB signaling pathway.
화합물의 치료적 사용 방법Methods of Therapeutic Use of Compounds
발명의 주제는 또한 발명에 따르는 화합물 1의 치료적 유효량의, 적절한 치료를 필요로 하는 대상체에 대한 투여를 포함한다. 치료적 유효량은 환자가 치료(예방)에 대한 원하는 반응을 나타낼 가능성이 가장 많은 환자에게 투여되거나 전달되는 화합물의 그러한 양을 의미한다. 정확한 필요량은 연령, 체중 및 일반적인 환자의 상태, 질환의 중증도, 제제의 투여 과정, 다른 제제와의 병용된 치료 등에 따라 대상체마다 다를 수 있다.A subject of the invention also includes the administration of a therapeutically effective amount of Compound 1 according to the invention to a subject in need of appropriate treatment. A therapeutically effective amount refers to that amount of a compound administered or delivered to a patient in which the patient is most likely to exhibit the desired response to treatment (prophylaxis). The exact required amount may vary from subject to subject depending on the age, weight and general condition of the patient, severity of the disease, administration process of the agent, combined treatment with other agents, and the like.
발명에 따르는 화합물 또는 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 질환의 치료 또는 예방에 효과적인 임의의 양으로 및 임의의 투여 방법에 의해 환자의 신체에 투여될 수 있다. 바람직하게, 활성 물질의 일일 용량은 하루에 환자에 대해 5 g이고, 가장 바람직하게 일일 용량은 5 내지 500 mg/일이다. 바람직하게, 화합물 1은 경구로 또는 국소적으로 투여된다.The compound or pharmaceutical composition comprising the compound according to the invention can be administered to the body of a patient in any amount effective for the treatment or prevention of disease and by any method of administration. Preferably, the daily dose of active substance is 5 g per patient per day, most preferably the daily dose is 5 to 500 mg/day. Preferably, Compound 1 is administered orally or topically.
화합물 1을 원하는 투여량으로 적합한 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합한 후에, 발명의 본질인 제약학적 조성물은 인간 또는 다른 동물의 신체에 경구로, 비경구로, 국소적으로, 기타에 의해 투여될 수 있다.After mixing Compound 1 in the desired dosage with a suitable pharmaceutically acceptable carrier, the pharmaceutical composition of the essence of the invention can be administered orally, parenterally, topically, or otherwise to the body of a human or other animal. there is.
투여는 하루에, 한 주에 한 번 및 여러 번으로(또는 임의의 다른 시간 간격으로), 또는 때때로 일어날 수 있다. 그 외에도, 화합물 1은 환자의 신체에 특정 기간 동안, 예를 들어 2 내지 10일 동안 일일 투여될 수 있고, 이어서 물질의 흡수가 없는 기간, 예를 들어, 1 내지 30일이 이어질 수 있다.Administration can occur once a day, once and several times a week (or at any other time interval), or occasionally. In addition, Compound 1 can be administered daily to the patient's body for a specific period of time, eg 2 to 10 days, followed by a period of no absorption of the substance, eg 1 to 30 days.
화합물 1이 병용 치료 양생법의 일부로서 사용될 때, 병용 치료법의 성분들 각각의 용량은 필요한 치료 기간 중에 투여된다. 병용 치료법을 구성하는 화합물들은 환자의 신체에 한 번, 모든 성분들을 함유한 투여 형태로, 및 성분들의 개별적인 투여 형태로 투여될 수 있다.When Compound 1 is used as part of a combination therapy regimen, doses of each of the components of the combination therapy are administered during the required treatment period. The compounds that make up the combination therapy can be administered to the patient's body once, in a dosage form containing all of the ingredients, and in separate dosage forms of the ingredients.
제약학적 조성물(약물)Pharmaceutical composition (drug)
발명은 또한 발명에 따르는 화합물 1 또는 그것의 부가물, 수화물, 용매화물, 및, 예컨대 본 발명의 본질인 화합물과 병용하여 환자에게 투여될 수 있고, 화합물의 약물학적 활성에 영향을 미치지 않으며 화합물의 치료적 양을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성인 하나 이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 보조제, 용매 및/또는 부형제를 포함하는 제약학적 조성물에 관한 것이다. 본원에서 청구되는 제약학적 조성물은 특정 투여 형태에 적합한 임의의 용매, 희석제, 분산제 또는 현탁액, 계면활성제, 등장성 작용제, 증점제 및 유화제, 보존제, 결합제, 유동화제 등을 포함할 수 있는 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 본 발명의 화합물 1을 포함한다.The invention can also be administered to a patient in combination with Compound 1 according to the invention or its adducts, hydrates, solvates, and, for example, the compounds of the present invention, without affecting the pharmacological activity of the compounds, and A pharmaceutical composition comprising one or more pharmaceutically acceptable carriers, adjuvants, solvents and/or excipients that are non-toxic when administered in dosages sufficient to deliver a therapeutic amount. The pharmaceutical compositions claimed herein may contain pharmaceutically acceptable solvents, diluents, dispersing agents or suspensions, surfactants, isotonic agents, thickening and emulsifying agents, preservatives, binders, glidants, and the like, suitable for the particular dosage form. and the compound 1 of the present invention together with a carrier.
제약학적으로 허용되는 담체로서 작용할 수 있는 물질로는, 한정하는 것은 아니지만, 단일- 및 올리고당, 뿐만 아니라 이것들의 유도체; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제용 왁스; 오일, 예컨대 땅콩 오일, 면실유, 홍화유, 참깨 기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 아가; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열원-유리수; 등장성 용액, 링거액; 에틸 알코올 및 인산염 완충 용액을 들 수 있다.Materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include, but are not limited to, mono- and oligosaccharides, as well as derivatives thereof; gelatin; talc; excipients such as cocoa butter and suppository wax; oils such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; glycols such as propylene glycol; esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; baby; buffering agents such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic solution, Ringer's solution; ethyl alcohol and phosphate buffer solutions.
조성물은 또한 라우릴 황산 나트륨 및 스테아르산 마그네슘과 같은 다른 무독성 부합성 윤활제, 및 또한 염료, 필름 형성제, 감미제, 풍미제 및 조향제(perfuming agents), 보존제 및 항산화제를 포함할 수 있다.The composition may also contain other non-toxic compatible lubricants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, and also dyes, film formers, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants.
발명의 목적은 또한 투여 형태 - 제약학적 조성물의 부류이고, 이것의 제형은, 권장된 투여량의, 예컨대 흡입 분무 형태로, 또는 정맥내 방법에 의해, 비강내로, 피하로, 근육내로, 뿐만 아니라 주입 방법에 의해, 치료적 유효량으로 신체에 투여하는 특정 방식, 예컨대 경구, 국소 투여, 또는 흡입에 의한 투여에 최적화된다.An object of the invention is also a dosage form - a class of pharmaceutical compositions, the formulations of which are administered in recommended dosages, such as in the form of an inhalation spray, or by intravenous methods, intranasally, subcutaneously, intramuscularly, as well as By injection method, it is optimized for a specific mode of administration to the body in a therapeutically effective amount, such as oral, topical administration, or administration by inhalation.
발명의 투여 형태는 리포좀을 사용하는 방법, 마이크로캡슐화 기법, 의약의 나노형태의 제조 방법 또는 제약학에 알려져 있는 다른 방법에 의해 얻어진 제형들을 포함할 수 있다.The dosage form of the invention may include formulations obtained by methods using liposomes, microencapsulation techniques, methods for preparing nanoforms of drugs, or other methods known in pharmaceutical sciences.
본 발명의 제약학적 조성물은 화합물 1을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합함으로써 얻어질 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention can be obtained by mixing Compound 1 with a pharmaceutically acceptable carrier.
그러므로, 조성물의 획득에서, 예컨대 정제 형태에서, 화합물 1은 하나 이상의 제약학적 부형제, 예컨대 젤라틴, 전분, 락토오스, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 실리카, 아라비아 고무, 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 하이프로멜로오스, 또는 유사한 화합물과 혼합된다.Therefore, in obtaining a composition, such as in tablet form, Compound 1 may be mixed with one or more pharmaceutical excipients, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica, gum arabic, mannitol, microcrystalline cellulose, hypromellose, or mixed with similar compounds.
정제는 수크로오스, 셀룰로오스 유도체 또는 코팅을 적용하기에 적합한 다른 물질로 코팅될 수 있다. 정제는 직접 압축, 건식 또는 습식 과립화, 또는 고온 용융 융합과 같은 상이한 방법에 의해 얻어질 수 있다.Tablets may be coated with sucrose, cellulose derivatives or other materials suitable for applying a coating. Tablets can be obtained by different methods such as direct compression, dry or wet granulation, or hot melt fusion.
젤라틴 캡슐의 형태의 제약학적 조성물은 화합물 1c를 제약학적으로 허용되는 담체(다른 물질인 것은 분명하지 않음)와 혼합하고, 얻어진 혼합물로 연질 또는 경질 캡슐을 충전함으로써 얻어질 수 있다.A pharmaceutical composition in the form of a gelatin capsule can be obtained by mixing Compound 1c with a pharmaceutically acceptable carrier (not obviously another substance) and filling soft or hard capsules with the obtained mixture.
비경구 투여를 위해, 수성 현탁액, 등장성 염수 용액 또는 주사용 멸균된 용액이 사용되며, 이것은 약물학적으로 부합하는 작용제, 예를 들어 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유한다.For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile solutions for injection are used, which contain pharmacologically compatible agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
제약학적 조성물의 실례Examples of Pharmaceutical Compositions
발명에 기술된 물질은 다음의 제형 형태로 인간 질환 또는 동물 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다: (활성 성분 - 화합물 1 -은 "물질"인 것을 의미한다):The substances described in the invention can be used for the prevention and/or treatment of human diseases or animal diseases in the form of the following formulations: (active ingredient - compound 1 - means "substance"):
정제 I mg/정제Tablet I mg/tablet
물질 3.0Substance 3.0
미정질 셀룰로오스 64.0Microcrystalline Cellulose 64.0
카르복시메틸 나트륨 전분 2.3Carboxymethyl Sodium Starch 2.3
스테아르산 마그네슘 0.7Magnesium stearate 0.7
정제 II mg/정제Tablet II mg/tablet
물질 30.0Substance 30.0
미정질 셀룰로오스 640.0Microcrystalline Cellulose 640.0
카르복시메틸 나트륨 전분 23.0Carboxymethyl Sodium Starch 23.0
스테아르산 마그네슘 7.0Magnesium Stearate 7.0
정제 III mg/정제Tablet III mg/tablet
물질 3.0Substance 3.0
미정질 셀룰로오스 64.0Microcrystalline Cellulose 64.0
카르복시메틸 나트륨 전분 2.3Carboxymethyl Sodium Starch 2.3
스테아르산 마그네슘 0.7Magnesium stearate 0.7
장용 코팅 아크릴-EZE® MP 2.0Enteric Coated Acrylic - EZE® MP 2.0
정제 IV mg/정제Tablet IV mg/tablet
물질 30.0Substance 30.0
미정질 셀룰로오스 640.0Microcrystalline Cellulose 640.0
카르복시메틸 나트륨 전분 23.0Carboxymethyl Sodium Starch 23.0
스테아르산 마그네슘 7.0Magnesium Stearate 7.0
장용 코팅 아크릴-EZE® MP 20.0Enteric Coated Acrylic - EZE® MP 20.0
정제 V mg/정제Tablet V mg/tablet
물질 200.0Substance 200.0
락토오스 Ph. Eur 182.75Lactose Ph. EUR 182.75
크로스카멜로오스 나트륨 12.0Croscarmellose Sodium 12.0
옥수수 전분(5% w/v 페이스트) 2.25Corn starch (5% w/v paste) 2.25
스테아르산 마그네슘 3.0Magnesium Stearate 3.0
캡슐 mg/캡슐capsule mg/capsule
물질 10.0Substance 10.0
락토오스 Ph. Eur 488.5Lactose Ph. EUR 488.5
마그네시아 1.5Magnesia 1.5
주사용 제형 I mg/100mlFormulation for injection I mg/100ml
물질 310.0Substance 310.0
폴리에틸렌 글리콜-400 44.4Polyethylene glycol-400 44.4
에데트산 이나트륨 5.0Disodium Edetate 5.0
주사용 물 최대 100 mlWater for injection up to 100 ml
연고 I g/100gOintment I g/100g
물질 0.103Substance 0.103
토코페롤 0.100Tocopherol 0.100
Lanett SX 10.900Lanett SX 10.900
캐스터유 11.000Castor Oil 11.000
폴리에틸렌 산화물 1500 31.906Polyethylene oxide 1500 31.906
폴리소르베이트 80 4.491Polysorbate 80 4.491
1,2-프로판다이올 41.5001,2-Propanediol 41.500
연고 II g/100gOintment II g/100g
물질 0.103Substance 0.103
부틸하이드록시톨루엔(ionol) 0.100Butylhydroxytoluene (ionol) 0.100
Lanett SX 10.900Lanett SX 10.900
캐스터유 11.000Castor Oil 11.000
폴리에틸렌 산화물 1500 31.906Polyethylene oxide 1500 31.906
폴리소르베이트 80 4.491Polysorbate 80 4.491
1.2-프로판다이올 41.5001.2-propanediol 41.500
연고 III g/100gOintment III g/100g
물질 0.105Substance 0.105
토코페롤 0.100Tocopherol 0.100
Lanett SX 10.900Lanett SX 10.900
캐스터유 11.000Castor Oil 11.000
폴리에틸렌 산화물 1500 31.906Polyethylene oxide 1500 31.906
폴리소르베이트 80 2.225Polysorbate 80 2.225
1.2-프로판다이올 41.5001.2-propanediol 41.500
에틸 알코올, 정제됨 2.260Ethyl alcohol, purified 2.260
연고 IV g/100gOintment IV g/100g
물질 0.105Substance 0.105
부틸하이드록시톨루엔(ionol) 0.100Butylhydroxytoluene (ionol) 0.100
Lanett SX 10.900Lanett SX 10.900
캐스터유 11.000Castor Oil 11.000
폴리에틸렌 산화물 1500 31.906Polyethylene oxide 1500 31.906
폴리소르베이트 80 4.491Polysorbate 80 4.491
1.2-프로판다이올 41.5001.2-propanediol 41.500
에틸 알코올, 정제됨 2.260Ethyl alcohol, purified 2.260
이 조성물들은 표준 제약학 기법에 따라 제조될 수 있다.These compositions may be prepared according to standard pharmaceutical techniques.
병용 치료법에서 화합물 1의 사용Use of Compound 1 in Combination Therapy
발명에 따르는 화합물 I이 개별적인 활성 제약학적 제제로서 투여될 수 있다는 사실에도 불구하고, 이것은 또한 하나 이상의 다른 작용제들, 특히, 항생물질, NSAID 또는 다른 항-염증제, 항체, 진통제, 세포증식 억제제일 수 있는 다른 작용제들과 병용될 수 있다. 병용 흡수의 경우에, 치료제는 동시에 또는 순차적으로 상이한 시간에 투여되는 상이한 투여 형태를 나타낼 수 있거나, 또는 치료제는 하나의 투여 형태로 병용될 수 있다.Despite the fact that Compound I according to the invention may be administered as a separate active pharmaceutical agent, it may also be one or more other agents, in particular antibiotics, NSAIDs or other anti-inflammatory agents, antibodies, analgesics, cytostatic agents. It can be used in combination with other active agents. In the case of concomitant absorption, the therapeutic agents may represent different dosage forms administered at different times, either simultaneously or sequentially, or the therapeutic agents may be combined in one dosage form.
다른 제약학적 작용제들과 병용된 발명의 화합물 1과 관련하여 구절 "병용 치료법"은 어떻게든 약물의 병용의 유익한 효과를 제공하는 모든 제제의 순차적인 또는 동시의 흡수이다. 병용된 투여는, 특히, 예컨대 하나의 정제, 캡슐, 주사 또는 활성 물질의 고정 비율을 가지는 다른 형태로의 병용된 전달, 뿐만 아니라 각각 각 화합물에 대한 여러 별도의 투여 형태로의 동시 전달을 의미한다.The phrase “combination therapy” in relation to Compound 1 of the invention in combination with other pharmaceutical agents is the sequential or simultaneous absorption of all agents that somehow provide the beneficial effects of the combination of drugs. Combined administration means, in particular, combined delivery, for example in one tablet, capsule, injection or other form having a fixed proportion of the active substances, as well as simultaneous delivery in several separate dosage forms, each for each compound. .
그러므로, 발명의 화합물의 투여는 항균제, 세포증식 억제 및 세포독성 약물, 의약 중 하나의 증상 또는 부작용을 억제하기 위한 의약의 사용을 포함한, 상응하는 질환의 예방 및 치료 분야의 당업자들에게 알려져 있는 추가적인 치료법과 함께 수행될 수 있다.Therefore, administration of the compounds of the present invention can be performed using additional methods known to those skilled in the art of prevention and treatment of the corresponding disease, including the use of antibacterial agents, cytostatic and cytotoxic drugs, medicaments to inhibit one of the symptoms or side effects of the medicaments. It can be done in conjunction with therapy.
만약 투여 형태가 단일 투여 형태라면, 병용은 적합한 투여량 범위로 발명의 화합물을 사용한다. 발명에 따르는 화합물 1은 또한 이런 의약들의 병용이 가능하지 않은 경우에, 다른 작용제들과 순차적으로 환자에게 투여될 수 있다. 발명은 투여 순서에 제한되지 않는다; 발명의 화합물은 또 다른 의약의 투여와 함께, 투여 전에 또는 후에 환자에게 투여될 수 있다.If the dosage form is a single dosage form, the combination uses the compound of the invention in a suitable dosage range. Compound 1 according to the invention can also be administered to a patient sequentially with other agents, in cases where a combination of these medications is not possible. The invention is not limited to the order of administration; A compound of the invention can be administered to a patient before, during, or after administration of another medicament.
실시예Example
발명에 따르는 화합물의 획득Obtaining a compound according to the invention
화합물 1의 획득이 국제 출원 WO 2006101422에서 기술되고 개시된다. 사이클로옥시게나아제의 활성을 억제하는 화합물 1의 능력이 동일한 출원에서 기술되고 개시된다.The acquisition of compound 1 is described and disclosed in international application WO 2006101422. The ability of Compound 1 to inhibit the activity of cyclooxygenase is described and disclosed in the same application.
발명에 따르는 화합물의 생물학적 활성의 특징Characterization of the biological activity of the compounds according to the invention
발명의 목적인 화합물 1의 생물학적 활성을 상이한 시험관내 및 생체내 실험으로 연구하였다. 특히, 상이한 시험관내 및 생체내 모델에서 화합물 1의 활성의 연구시에, 캐스터유에 의해 유도된 설사의 마우스 모델에서 화합물 1의 억제 효과가 나타났다. 화합물 1의 생물학적 효과는 사이클로옥시게나아제를 억제하는 화합물 1의 능력에 대한 선행 지식을 기반으로 예측하거나 설명할 수 없다.The biological activity of compound 1, the object of the invention, was studied in different in vitro and in vivo experiments. In particular, upon studying the activity of Compound 1 in different in vitro and in vivo models, an inhibitory effect of Compound 1 was shown in a mouse model of diarrhea induced by castor oil. The biological effects of Compound 1 cannot be predicted or explained based on prior knowledge of Compound 1 's ability to inhibit cyclooxygenase.
시험관내에서 화합물 1의 생물학적 활성의 연구는 화합물 1이 카텝신 S 효소 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제인 것을 확립하는 것을 허용하였다. 아마도, 건선 모델에서, 및 또한 위장 장애의 상이한 모델에서 화합물 1의 활성은 상기 단백질들에 대한 영향에 의해 제공된다.Studies of the biological activity of Compound 1 in vitro have demonstrated that Compound 1 is a cathepsin S enzyme inhibitor, cannabinoid receptor type 1 agonist, tachykinin receptor type 1 and 2 antagonist, prokinethin receptor type 1 and 2 antagonists, bradykinin receptor type 1 antagonists, melanocortin receptor MC4R antagonists and NB-kB signaling pathway inhibitors. Presumably, the activity of compound 1 in models of psoriasis, and also in different models of gastrointestinal disorders, is provided by an effect on these proteins.
실시예 1. 카텝신 S의 효소 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 1. Study of the effect of compound 1 on the enzymatic activity of cathepsin S
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 대장균에서 발현된 인간 재조합 카텝신 S를 실험에 사용하였다. 테스트 화합물을 15분 동안 37℃에서, 활성이 형광 분광분석에 의해 기질인 Z-Phe-Arg-AMC(6 μM)의 변환 속도에 의해 규정된(Protein Sci. 1996 Apr;5(4):789-91) 효소와 함께 사전 인큐베이션하였다.After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. Human recombinant cathepsin S expressed in E. coli was used in the experiments. Test compounds were tested at 37° C. for 15 min, and activity was determined by the conversion rate of the substrate Z-Phe-Arg-AMC (6 μM) by fluorescence spectrometry (Protein Sci. 1996 Apr;5(4):789 -91) was pre-incubated with the enzyme.
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=6.7 μM인 카텝신 S 억제제인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is a cathepsin S inhibitor with an IC 50 =6.7 μM.
실시예 2. 타키키닌 수용체 타입 1(NK1R)의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 2. Study of the effect of compound 1 on the activity of tachykinin receptor type 1 (NK1R)
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. NK1R을 발현하는 U373 세포를 실험에 사용하였고, 상기 세포를, [Sar9,Met(O2)11]-SP(1 nM) 길항물질과 사전 인큐베이션한 후, 화합물 1과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Glia. 1992; 6(2):89-95).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. U373 cells expressing NK1R were used in the experiments, and these cells were pre-incubated with [Sar9,Met(O2)11]-SP (1 nM) antagonist and then incubated with Compound 1 . The activity of the receptor was defined according to intracellular calcium concentration by fluorescence spectrometry (Glia. 1992; 6(2):89-95).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=4.1 μM인 타키키닌 수용체 타입 1 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that Compound 1 is a tachykinin receptor type 1 antagonist with an IC 50 =4.1 μM.
실시예 3. 타키키닌 수용체 타입 2(NK2R)의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 3. Study of the effect of compound 1 on the activity of tachykinin receptor type 2 (NK2R)
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. NK2R을 발현하는 CHO 세포를 실험에 사용하였고, 상기 세포를, [Nleu10]-NKA-(4-10)(10 nM) 작용물질과 사전 인큐베이션한 후, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3):1512-20).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. CHO cells expressing NK2R were used in the experiments, and the cells were pre-incubated with the [Nleu10]-NKA-(4-10) (10 nM) agonist and then incubated with the test compound. Receptor activity was defined according to intracellular calcium concentration by fluorescence spectrometry (Biochem Biophys Res Commun. 1994 May 16;200(3):1512-20).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=8.4 μM인 타키키닌 수용체 타입 2 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that Compound 1 is a tachykinin receptor type 2 antagonist with an IC 50 =8.4 μM.
실시예 4. 카나비노이드 수용체 타입 1의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 4. Study of the effect of compound 1 on the activity of cannabinoid receptor type 1
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. CB1R을 발현하는 CHO 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. CP55940(30 nM) 화합물을 대조군으로서 사용하였다. 수용체의 활성을 균일한 시간 분해 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):443-50).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. CHO cells expressing CB1R were used in the experiments and these cells were incubated with test compounds. Compound CP55940 (30 nM) was used as a control. The activity of the receptor was defined according to the intracellular calcium concentration by uniform time-resolved fluorescence spectroscopy (Mol Pharmacol. 1995 Sep;48(3):443-50).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=3.3 μM인 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is a cannabinoid receptor type 1 agonist with an IC 50 =3.3 μM.
실시예 5. 브래디키닌 수용체 BRDKB1의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 5. Study of the effect of Compound 1 on the activity of the bradykinin receptor BRDKB1
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 브래디키닌 수용체 B1을 발현하는 CHO 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를, LysdesArg9-BK 작용물질(3 nM)과 사전 인큐베이션한 후에, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Eur J Pharmacol. 2000 Mar 24;392(1-2):1-9).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. CHO cells expressing the bradykinin receptor B1 were used in the experiments and these cells were pre-incubated with the LysdesArg9-BK agonist (3 nM) and then incubated with the test compound. The activity of the receptor was defined according to the intracellular calcium concentration by fluorescence spectrometry (Eur J Pharmacol. 2000 Mar 24;392(1-2):1-9).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=3.7 μM인 브래디키닌 수용체 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is a bradykinin receptor antagonist with an IC 50 =3.7 μM.
실시예 6. 프로키네티신 수용체 타입 1(PK1)의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 6. Study of the effect of compound 1 on the activity of prokinethin receptor type 1 (PK1)
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 프로키네티신 수용체 PK1을 발현하는 HEK-293 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를, PK1 작용물질(3 nM)과 사전 인큐베이션한 후에, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. HEK-293 cells expressing the prokinethin receptor PK1 were used in the experiments, and these cells were pre-incubated with a PK1 agonist (3 nM) and then incubated with the test compound. The activity of the receptor was defined according to intracellular calcium concentration by fluorescence spectrometry (Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=5.7 μM인 프로키네티신 수용체 타입 1(PK1) 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is a prokinethin receptor type 1 (PK1) antagonist with an IC 50 =5.7 μM.
실시예 7. 프로키네티신 수용체 타입 2(PK2)의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 7. Study of the effect of compound 1 on the activity of prokinethin receptor type 2 (PK2)
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 프로키네티신 수용체 PK2를 발현하는 HEK-293 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를, PK2 작용물질(2 nM)과 사전 인큐베이션한 후에, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. HEK-293 cells expressing the prokinethin receptor PK2 were used in the experiments, and these cells were pre-incubated with a PK2 agonist (2 nM) and then incubated with the test compounds. The activity of the receptor was defined according to intracellular calcium concentration by fluorescence spectrometry (Mol Pharmacol. 2005 Jun;67(6):2070-6).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=5.4 μM인 프로키네티신 수용체 타입 2(PK2) 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that Compound 1 is a prokinethin receptor type 2 (PK2) antagonist with an IC 50 =5.4 μM.
실시예 8. 멜라노코르틴 수용체 MC4R의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 8. Study of the effect of compound 1 on the activity of the melanocortin receptor MC4R
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 멜라노코르틴 수용체 MC4R을 발현하는 CHO 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를, NDP-alpha-MSH 작용물질(30 nM)과 사전 인큐베이션한 후에, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 균일한 시간 분해 형광 분광분석에 의해 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다.After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. CHO cells expressing the melanocortin receptor MC4R were used in the experiments and these cells were pre-incubated with the NDP-alpha-MSH agonist (30 nM) and then incubated with the test compounds. The activity of the receptor was defined according to the intracellular calcium concentration by uniform time-resolved fluorescence spectroscopy.
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=7.6 μM인 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is a melanocortin receptor MC4R antagonist with an IC 50 =7.6 μM.
실시예 9. 세로토닌 수용체 5-HT2B의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 9. Study of the effect of Compound 1 on the activity of the serotonin receptor 5-HT2B
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. 세로토닌 수용체 5-HT2B를 발현하는 CHO 세포를 실험에 사용하였고, 이들 세포를, 세로토닌 작용물질(30 nM)과 사전 인큐베이션한 후에, 테스트 화합물과 인큐베이션하였다. 수용체의 활성을 균일한 시간 분해 형광 분광분석에 의해 포스파티딜이노시톨의 세포내 칼슘 농도에 따라 규정하였다(Br J Pharmacol. 1999 Sep;128(1):13-20).After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. CHO cells expressing the serotonin receptor 5-HT2B were used in the experiments, and these cells were pre-incubated with a serotonin agonist (30 nM) and then incubated with the test compound. The activity of the receptor was defined according to the intracellular calcium concentration of phosphatidylinositol by uniform time-resolved fluorescence spectroscopy (Br J Pharmacol. 1999 Sep;128(1):13-20).
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=8.9 μM인 세로토닌 수용체 5-HT2B 길항물질인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that Compound 1 is a serotonin receptor 5-HT2B antagonist with IC 50 =8.9 μM.
실시예 10. NF-kB 신호전달 경로의 활성에 미치는 화합물 1의 영향의 연구Example 10. Study of the effect of compound 1 on the activity of the NF-kB signaling pathway
화합물 1을 DMSO에 100 mM의 농도로 용해한 후; 저장 용액을 DMSO로 연속적으로 희석하였다. 물질의 최대 출발 농도는 100 μM이다. 효과를 테스트된 화합물의 5가지 농도에서 규정하였고, 각 농도를 2회 연구하였다. β-갈락토시다제 전사가 NFAT-1 전사 인자의 제어 하에 있는 lacZ 오페론으로 트랜스펙션된 인간 Jurkat T 림프구를 실험에 사용하였다. 테스트 화합물을 세포와 사전인큐베이션하였다. 세포의 β-갈락토시다제 활성을 형광 분광분석에 의해 기질 FDG(플루오레세인-다이-β-D-갈락토피라노시드)의 변환 속도에 의해 규정하였다.After dissolving compound 1 in DMSO at a concentration of 100 mM; The stock solution was serially diluted with DMSO. The maximum starting concentration of the substance is 100 μM. Effects were defined at 5 concentrations of the compounds tested, and each concentration was studied in duplicate. Human Jurkat T lymphocytes transfected with the lacZ operon in which β-galactosidase transcription is under the control of the NFAT-1 transcription factor were used in the experiments. Test compounds were pre-incubated with the cells. Cellular β-galactosidase activity was defined by the conversion rate of the substrate FDG (fluorescein-di-β-D-galactopyranoside) by fluorescence spectrometry.
연구 결과로서, 화합물 1이 IC50=9.9 μM인 NF-kB 신호전달 경로 억제제인 것이 확립되었다.As a result of the study, it was established that compound 1 is an NF-kB signaling pathway inhibitor with an IC 50 =9.9 μM.
실시예 11. 이미퀴모드-유도된 귀 건선의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 영향의 연구Example 11. Study of the effect of compound 1 on the mouse model of imiquimod-induced ear psoriasis
건선을 암컷 balb/c 마우스에서 알다르 크림(5% 이미퀴모드)을 10일 동안 하루에 한 번 일일 우측 귀의 내측에 적용함으로써 시뮬레이션하였다(J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45). 바셀린을 무손상 동물에 적용하였다: 우측 귀에 20 mg.Psoriasis was simulated in female balb/c mice by applying aldar cream (5% imiquimod) to the inside of the right ear once daily for 10 days (J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836- 45). Vaseline was applied to intact animals: 20 mg in the right ear.
병리 발달의 평가를 다음 알다르 크림의 적용 전 제 2, 4, 6, 8 및 10일 전에 좌측 및 우측 귀의 두께를 측정함으로써 수행하였다.Evaluation of the development of pathology was performed by measuring the thickness of the left and right ears 2, 4, 6, 8 and 10 days before the next application of Aldar Cream.
연구 결과를 표 1에 나타낸다.The research results are shown in Table 1.
4.618.5 ±
4.6
5.620.6±
5.6
8.344.8 ±
8.3
9.4*106.5±
9.4*
12.9*109.2±
12.9*
16.1*130.4±
16.1*
19.5*133.1±
19.5*
16.0*113.5±
16.0*
1.0*&45.2±
1.0*&
2.0*&60.0 ±
2.0*&
6.0*&67.8±
6.0*&
8.7 &69.4±
8.7 &
5.3 &$22.1±
5.3&$
7 &$28.0 ±
7&$
4.7 &$19.4±
4.7&$
3.1*&$7.9 ±
3.1*&$
5.3 &$22.6 ±
5.3&$
7.5 &$24.6 ±
7.5&$
4.9 &$21.3 ±
4.9&$
3.0*&$16.5 ±
3.0*&$
* - 차이는 무손상과 비교하여 통계적으로 유의함(p<0.05);
$ - p<0.05에서 상응하는 그룹(플라시보로 처리된 대조군)에 비교하여 통계적으로 유의함;
& - p<0.05에서 상응하는 그룹(플라시보 없는 대조군)에 비교하여 통계적으로 유의함.main:
* - the difference is statistically significant compared to intact (p<0.05);
$ - statistically significant compared to the corresponding group (control group treated with placebo) at p<0.05;
& - statistically significant compared to the corresponding group (control without placebo) at p<0.05.
표 1로부터 화합물 1은 마우스의 우측(영향을 받은) 귀의 두께의 증가를 무손상 동물의 수준으로 감소시켰음이 명백하다.It is clear from Table 1 that compound 1 reduced the increase in thickness of the mouse's right (affected) ear to that of intact animals.
그러므로, 화합물 1, 뿐만 아니라 건선의 치료에 대해 의도된 글루코코르티코스테로이드 약물 더모베이트(클로베타솔)는 귀 건선의 마우스 모델에서 명백한 효과를 나타낸다.Therefore, Compound 1 , as well as the glucocorticosteroid drug dermovate (clobetasol) intended for the treatment of psoriasis, shows clear effects in a mouse model of otic psoriasis.
실시예 12. 등의 이미퀴모드-유도된 건선의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 영향의 연구Example 12. Study of the effect of Compound 1 on a mouse model of imiquimod-induced psoriasis of the back
건선을 3×4 cm의 사전에 면도한 피부 등 구역에 15일 동안 하루에 한 번 일일 알다르 크림(5% 이미퀴모드)을 적용함으로써 암컷 balb/c 마우스에서 시뮬레이션하였다(J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45). 무손상 동물에 바셀린을 적용하였다: 면도한 등 구역당 120 mg.Psoriasis was simulated in female balb/c mice by applying daily Aldar cream (5% imiquimod) once a day for 15 days to a 3×4 cm dorsal area of pre-shaven skin (J Immunol. 2009 May 1;182(9):5836-45). Vaseline was applied to intact animals: 120 mg per shaved back area.
병리 발달의 평가를 다음 알다르 크림의 적용 전 제 10, 12, 13 및 15일 전에 지표: 등의 피지후의 두께에 따라 수행하였다. 등의 피지후의 두께를 Digimatic MK-25 마이크로미터(Mitutoyo, Japan)로 측정하였다.Evaluation of the development of pathology was performed according to the index: the thickness of the sebum of the back 10, 12, 13 and 15 days before application of the following Aldar cream. The thickness of sebum on the back was measured with a Digimatic MK-25 micrometer (Mitutoyo, Japan).
연구 결과를 표 2에 나타낸다. The research results are shown in Table 2.
표 2로부터 화합물 1은 영향을 받은 피부 구역의 피지후의 두께의 증가를 2배 감소시켰음이 분명하다. 비교 약물 - 더모베이트 - 은 피부를 얇게 하고 연구의 제 12일에 동물의 전체 사망을 유발함으로써 독성 효과를 보였다.It is clear from Table 2 that Compound 1 reduced the increase in thickness after sebum of the affected skin area by a factor of 2. The comparator drug - Dermovate - showed a toxic effect by thinning the skin and causing total death of the animals on day 12 of the study.
그러므로, 등의 건선의 마우스 모델에 대해, 화합물 1은 영향을 받은 구역의 피부 두께의 증가를 감소시키는 명백한 치료 효과를 가진다고 결론내리는 것이 가능하다. 안전성 프로파일과 비교하여, 화합물 1은 더모베이트를 능가한다.Therefore, it is possible to conclude that for a mouse model of dorsal psoriasis, compound 1 has a clear therapeutic effect in reducing the increase in skin thickness in the affected area. Compared to the safety profile, compound 1 outperforms dermovate.
실시예 13. 크론병의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 영향의 연구Example 13. Study of the effect of compound 1 on mouse models of Crohn's disease
연구를 수컷 balb/c 마우스에 대해 수행하였다. 24시간 동안 굶긴 동물들에게 150 μl/마우스의 50% 에탄올 중의 TNBS 용액을 마우스의 직장 구멍에 3.5 F 카테터를 사용하여 4 cm의 깊이로 주사하였다. 다음에, 마우스를 뒤집어 놓고 60초 동안 유지시켰다. 150 μl의 50% 에탄올 용액을 건강한 대조군(무손상 동물)에 주사하였다. 연구를 7일 동안 지속하였다. 병리의 발달을 동물의 사망에 의해 평가하였다.Studies were performed on male balb/c mice. Animals starved for 24 hours were injected with 150 μl/mouse of a TNBS solution in 50% ethanol into the rectal orifice of the mice to a depth of 4 cm using a 3.5 F catheter. Next, the mice were turned upside down and held for 60 seconds. 150 μl of 50% ethanol solution was injected into healthy controls (intact animals). The study lasted 7 days. The development of pathology was assessed by death of the animals.
표 4의 데이터로부터, 화합물 1의 투여가 동물의 사망을 2배 이상 감소시키는 것을 허용했음을 알 수 있다. 작용의 중증도의 관점에서, 화합물 1은 사망률을 20 내지 40% 감소시킨, 스테로이드 약물인 프레드니손에 비해 월등하다.From the data in Table 4, it can be seen that administration of Compound 1 allowed a more than 2-fold reduction in animal mortality. In terms of severity of action, compound 1 is superior to the steroid drug prednisone, which reduced mortality by 20 to 40%.
실시예 14. 인도메타신 대장염의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 활성의 연구Example 14. Study of the activity of compound 1 on a mouse model of indomethacin colitis
연구를 수컷 Wistar 래트에 대해 수행하였는데, 대장염을 유도하기 위하여 계속된 2일 동안 9 mg/kg의 용량으로 인도메타신 용액으로 피하에 주사하였다. 주사 용액을 다음과 같이 제조하였다: 먼저, 인도메타신을 100% 에탄올에 용해시킨 후, 5% NaHCO3 용액으로 희석하였다. 안락사 후 제 4일에, 위 및 장을 CO2 챔버에서 동물로부터 제거한 후, 맹장을 절제하고, 회장 및 대장으로부터 10 cm를 절단하고, 맹장으로부터 5 cm를 절단하여 총 병변을 평가하였다(J Ethnopharmacol. 2004 Feb;90(2-3):195-204).A study was conducted on male Wistar rats, injected subcutaneously with indomethacin solution at a dose of 9 mg/kg for 2 consecutive days to induce colitis. The injection solution was prepared as follows: first, indomethacin was dissolved in 100% ethanol and then diluted with 5% NaHCO3 solution. On day 4 after euthanasia, after the stomach and intestines were removed from the animals in a CO2 chamber, the cecum was excised, 10 cm from the ileum and large intestine, and 5 cm from the cecum to assess gross lesions (J Ethnopharmacol. 2004 Feb;90(2-3):195-204).
(병리가 있는 동물만을 고려함)Visual assessment of lesions, points
(Only animals with pathology are considered)
*- 차이는 무손상 그룹에 비교하여 통계적으로 유의함(p<0.05);
&- 차이는 대조군 그룹에 비교하여 통계적으로 유의함(p<0.05).main:
*- the difference is statistically significant compared to the intact group (p<0.05);
&- The difference was statistically significant compared to the control group (p<0.05).
표 5로부터 화합물 1이 장 병변의 정도를 감소시켰음이 분명하다. 그러므로, 화합물 1은 인도메타신 대장염의 마우스 모델에 대해 명백한 치료 효과를 가지는 것으로 결론내릴 수 있다.It is clear from Table 5 that Compound 1 reduced the extent of intestinal lesions. Therefore, it can be concluded that compound 1 has a clear therapeutic effect on the mouse model of indomethacin colitis.
실시예 15. 캐스터유에 의해 유도된 설사의 마우스 모델에 대한 화합물 1의 활성의 연구Example 15. Study of the activity of Compound 1 on a mouse model of diarrhea induced by castor oil
24시간 동안 굶긴 Balb/c 마우스에 캐스터유를 위내로 제공하였다. 그런 후 동물들을 백색 종이로 덮인 바닥이 있는 개별적인 우리에 넣고 설사가 시작되기 전 시간을 주지하였다. 관찰 시간은 4시간이다(J Pharm Pharmacol. 2015 Feb;67(2):244-54).Castor oil was intragastrically administered to Balb/c mice starved for 24 hours. The animals were then placed in individual cages with white paper-covered bottoms and noted for the time before onset of diarrhea. Observation time is 4 hours (J Pharm Pharmacol. 2015 Feb;67(2):244-54).
(50 mg/kg) compound 1
(50 mg/kg)
&- 차이는 대조군 그룹에 비교하여 통계저으로 유의함(p<0.05).main:
&- The difference was statistically significant compared to the control group (p<0.05).
표 6으로부터 화합물 1의 투여는 설사의 시작 시간을 2배 증가시켰음을 알 수 있다. 이것은 화합물 1이 위장 장애의 모델에서 명백한 치료 효과를 나타내는 것으로 결론내릴 근거를 제공한다.It can be seen from Table 6 that administration of Compound 1 doubled the onset time of diarrhea. This provides a basis for concluding that compound 1 shows a clear therapeutic effect in a model of gastrointestinal disorder.
실시예 16. 과민성 대장 증후군의 모델에 대한 화합물 1의 영향의 연구Example 16. Study of the effect of compound 1 on the model of irritable bowel syndrome
위장관의 운동성에 미치는 영향을 체중이 24 내지 30 g인 비선형 수컷 마우스에서 과민성 대장 증후군의 모델에 대해 연구하였다. 동물을 활성화 탄소(50 mg/ml, 10 ml/kg의 부피임) 용액을 위내로 주사하고 동물의 장을 통한 활성탄의 이동 속도(분으로 표시)를 관찰하였다. 연구 하의 화합물을 활성 탄소의 도입 전 1시간 전에 1회 위내로 투여하였다. 드로타베린(6.7 mg/kg), 부스코판(Buscopan)(3 mg/kg) 및 트리메닷(Trimedat)(33 mg/kg)을 참조 약물로서 사용하였다.The effect on gastrointestinal motility was studied in a model of irritable bowel syndrome in nonlinear male mice weighing 24 to 30 g. The animals were intragastrically injected with a solution of activated carbon (50 mg/ml, in a volume of 10 ml/kg) and the rate of transit of the activated carbon through the animal's intestines (expressed in minutes) was observed. Compounds under study were administered intragastrically once 1 hour prior to introduction of activated carbon. Drotaverine (6.7 mg/kg), Buscopan (3 mg/kg) and Trimedat (33 mg/kg) were used as reference drugs.
표 7로부터 화합물 1의 투여는 활성 탄소의 배출 시간을 2배 증가시켰음이 분명하다. 이것은 화합물 1이 명백한 진경 효과를 나타내는 것으로 결론내릴 근거를 제공한다.It is clear from Table 7 that administration of Compound 1 doubled the release time of activated carbon. This provides a basis for concluding that Compound 1 exhibits a clear antispasmodic effect.
실시예 17. 동물 및 인간의 혈장에서 화합물의 안정성의 연구 Example 17. Studies of the stability of compounds in animal and human plasma
1 μM의 농도의 화합물 1을 인간 및 다양한 동물 종(래트, 마우스, 기니 피그, 토끼, 말, 개, 황소, 피그미 호그)의 혈장에서 37℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 부분표본액을 0, 0.25, 1, 2, 4, 8 및 24시간의 시점에 취하였다. 토끼 및 원숭이의 혈장의 경우에, 화합물 1을 4시간 동안 인큐베이션하였고, 부분표본액을 0, 0.25, 1, 4의 시점에 취하였다. 아세토니트릴로 단백질을 침전시킨 후, 샘플을 HPLC-MS/MS에 의해 분석하여 화합물 1의 농도를 측정하였다. 베라파밀을 안정적인 대조군으로서 사용하였다. Compound 1 at a concentration of 1 μM was incubated for 24 hours at 37° C. in plasma from human and various animal species (rat, mouse, guinea pig, rabbit, horse, dog, bull, pygmy hog). Aliquots were taken at time points of 0, 0.25, 1, 2, 4, 8 and 24 hours. For rabbit and monkey plasma, compound 1 was incubated for 4 hours, and aliquots were taken at time points 0, 0.25, 1, and 4. After precipitating the protein with acetonitrile, the sample was analyzed by HPLC-MS/MS to determine the concentration of compound 1 . Verapamil was used as a stable control.
수행한 연구는 화합물 1이 15분 후에 이미 마우스, 래트, 토끼 및 기니 피그의 혈장에서 거의 완전하게 가수분해된 것을 보여주었다. 다른 유형의 동물의 경우, 화합물 1의 안정성은 원숭이 - 피그미 호그 - 인간 - 개 중에서 증가한다. 연구 결과를 표 8에 나타낸다.Studies carried out showed that Compound 1 was almost completely hydrolyzed in the plasma of mice, rats, rabbits and guinea pigs already after 15 minutes. For different types of animals, the stability of compound 1 increases among monkeys - pygmy hogs - humans - dogs. The study results are shown in Table 8.
시간hour,
hour
시간hour,
hour
그러므로, 연구 중에, 인간 및 다양한 동물 종의 혈장에서 화합물 1의 낮은 안정성이 보였다. 화합물 1의 이런 예상치 못한 특성은 화합물이 배타적으로 국지적인 효과를 가지는 것을 허용한다. 그러므로, 화합물 1의 사용은, 약물의 다중표적 효과와 관련된 전신성 부작용이 없을 것이기 때문에 안전할 것이다.Therefore, during the study, low stability of compound 1 was seen in human and plasma of various animal species. This unexpected property of compound 1 allows the compound to have exclusively localized effects. Therefore, the use of Compound 1 will be safe as there will be no systemic side effects associated with the multitarget effect of the drug.
실시예 18. 경구 투여 후 동물의 혈장에서 화합물 1의 약동학 연구Example 18. Pharmacokinetic study of compound 1 in plasma of animals after oral administration
화합물 1의 낮은 전신성 이용률을 확인하기 위하여, 3 mg/kg의 용량으로 래트에게 경구 투여 후 화합물 1의 약동학 및 생체이용률의 연구를 수행하였다. 동물로부터의 혈액의 샘플화를 약물 투여 후 24시간 동안 명시된 시점에서 수행하였다. 혈장 샘플에서 화합물 1의 함량을 HPLC-MS/MS에 의해 분석하였고, 정량화의 한계는 1 ng/ml이었다.In order to confirm the low systemic availability of Compound 1 , pharmacokinetics and bioavailability of Compound 1 were studied after oral administration to rats at a dose of 3 mg/kg. Sampling of blood from animals was performed at indicated time points for 24 hours after drug administration. The content of compound 1 in plasma samples was analyzed by HPLC-MS/MS, and the limit of quantification was 1 ng/ml.
수행된 탐색 과정에서, 화합물 1은 실험 동물의 혈장에서 검출되지 않았다.In the screening procedure carried out, compound 1 was not detected in the plasma of the experimental animals.
실시예 19. 토끼의 체중 당 화합물 1의 만성 경구 투여의 영향의 연구Example 19. Study of the Effect of Chronic Oral Administration of Compound 1 on the Body Weight of Rabbits
수컷 및 암컷 친칠라 토끼의 체중에 대해 1.5 mg/kg, 7.5 mg/kg 및 15 mg/kg의 용량으로 화합물 1의 90일의 경구 투여의 영향을 연구하였다. 전체 실험을 통해 토끼의 일반적 상태, 외관, 및 이동성은 만족스러웠고 실험 그룹 및 대조군 그룹에서 상이하지 않았다.The effect of 90 days of oral administration of Compound 1 at doses of 1.5 mg/kg, 7.5 mg/kg and 15 mg/kg on the body weight of male and female chinchilla rabbits was studied. The general condition, appearance, and mobility of the rabbits were satisfactory throughout the whole experiment and did not differ between the experimental and control groups.
화합물 1로 처리된 동물들은 병행한 대조군과 비교한 체중 증가에서 약간 뒤쳐졌다. 1.5 mg/kg의 용량의 화합물 1로 처리된 수컷 토끼에서, 체중 증가의 쳐짐이 투여의 4 내지 5 및 9 내지 11주에 주지되었고; 7.5 mg/kg의 용량의 약물을 받은 수컷에서는 4 내지 5 및 10 내지 11주에 주지되었으며; 15 mg/kg의 용량의 약물을 받은 수컷에서는 실험의 2; 4 내지 5; 8 내지 11주에 주지되었다. 암컷 토끼에서, 1.5 mg/kg의 용량의 화합물 1의 일일 위내 투여를 바탕으로, 체중 증가의 쳐짐은 5 내지 6주 및 9주에 관찰되었고; 7.5 mg/kg 및 15 mg/kg의 용량을 바탕으로 할 때, 실제로, 약물 투여의 전 기간 중에 관찰되었다. 회복 기간에, 대조군과 실험 동물 사이에 체중의 역학에 차이가 없었다. 실험 동물에서 체중 증가의 감소에는 사료 및 수분 섭취의 감소가 수반되었다.Animals treated with Compound 1 lagged slightly in weight gain compared to the paired control group. In male rabbits treated with Compound 1 at a dose of 1.5 mg/kg, a drop in body weight gain was noted at 4-5 and 9-11 weeks of dosing; It was noted at weeks 4-5 and 10-11 in males receiving the drug at a dose of 7.5 mg/kg; 2 of the experiment in males receiving the drug at a dose of 15 mg/kg; 4 to 5; It was noted from 8 to 11 weeks. In female rabbits, based on daily intragastric administration of Compound 1 at a dose of 1.5 mg/kg, a drop in body weight gain was observed at 5-6 and 9 weeks; Based on the doses of 7.5 mg/kg and 15 mg/kg, in fact, observed during the entire period of drug administration. In the recovery period, there were no differences in the dynamics of body weight between control and experimental animals. A decrease in body weight gain in the experimental animals was accompanied by a decrease in food and water intake.
이 연구들은 화합물 1이 또한 체중 조절, 및 비만의 경우에 효과적일 수 있음을 보여준다.These studies show that Compound 1 may also be effective in weight control, and in the case of obesity.
그러므로, 수행된 연구 과정에서, 화합물 1은 카텝신 S 억제제, 카나비노이드 수용체 타입 1 작용물질, 타키키닌 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 프로키네티신 수용체 타입 1 및 2 길항물질, 브래디키닌 수용체 타입 1 길항물질, 멜라노코르틴 수용체 MC4R 길항물질, 세로토닌 수용체 5-HT2B 길항물질 및 NB-kB 신호전달 경로 억제제인 것으로 나타났다. 이들 치료 표적에 대한 효과는 화합물 1이 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군 및 설사의 모델에서 명백한 치료 효과를 가지는 것을 허용한다. 동물 및 인간의 혈장에서 화합물 1의 매우 낮은 안정성은 그러한 다중표적제의 전신성 사용으로부터 발생할 수 있을 부작용의 가능성이 제거되는 것을 허용한다.Therefore, in the course of studies conducted, compound 1 is a cathepsin S inhibitor, a cannabinoid receptor type 1 agonist, a tachykinin receptor type 1 and 2 antagonist, It has been shown to be prokinethin receptor type 1 and 2 antagonist, bradykinin receptor type 1 antagonist, melanocortin receptor MC4R antagonist, serotonin receptor 5-HT2B antagonist and NB-kB signaling pathway inhibitor. Effects on these therapeutic targets allow compound 1 to have clear therapeutic effects in models of obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome and diarrhea. The very low stability of compound 1 in animal and human plasma allows the possibility of side effects that may arise from systemic use of such multitargeting agents to be eliminated.
비록 발명이 개시된 구체예들을 참조로 기술되었지만, 당업자들에게는 상세하게 기술된 특정 실험들이 본 발명을 예시할 목적으로만 제공되며 어떠한 방식으로든 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 하는 것이 분명해야 한다. 본 발명의 본질로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형을 실행하는 것이 가능한 것이 분명해야 한다.Although the invention has been described with reference to disclosed embodiments, it should be apparent to those skilled in the art that the specific experiments described in detail are provided for purposes of illustration only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any way. . It should be clear that it is possible to carry out various modifications without departing from the essence of the invention.
Claims (11)
[식 1]
또는 이의 수화물 또는 용매화물을 포함하는, 비만, 건선, 크론병, 대장염, 과민성 대장 증후군, 설사, 구역질 및 구토를 예방 및/또는 치료하기 위한 약학적 조성물.
A compound of Formula 1 below;
[Equation 1]
Or a pharmaceutical composition for preventing and/or treating obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting, comprising a hydrate or solvate thereof.
The method of claim 1 comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, further comprising at least one pharmaceutically acceptable carrier for obesity, psoriasis, Crohn's disease, colitis, irritable bowel syndrome, diarrhea, nausea and vomiting. A pharmaceutical composition for preventing and/or treating.
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