KR102511613B1 - 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물 및 이의 용도 - Google Patents
키토산을 포함하는 면역억제용 조성물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 미활성 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도하는, 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물 및 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 과도한 면역반응으로 야기되는 알레르기, 염증 질환 등의 자가면역질환의 치료에 키토산을 적용하기 위해 예의 연구한 결과, 면역억제 반응을 유도하는 키토산의 분자량 범위와 아세틸화 정도를 최초로 규명하였는바, 미활성 보조 T 세포를 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포로 분화 유도하여 상기 조절 T 세포가 IL-10을 분비함으로써, 면역반응을 억제할 수 있어 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
본 발명자들은 과도한 면역반응으로 야기되는 알레르기, 염증 질환 등의 자가면역질환의 치료에 키토산을 적용하기 위해 예의 연구한 결과, 면역억제 반응을 유도하는 키토산의 분자량 범위와 아세틸화 정도를 최초로 규명하였는바, 미활성 보조 T 세포를 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포로 분화 유도하여 상기 조절 T 세포가 IL-10을 분비함으로써, 면역반응을 억제할 수 있어 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 미활성 보조 T 세포에서 조절 T 세포로의 분화를 유도하는, 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물 및 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
키토산은 갑각류의 껍질, 곤충의 외골격, 균류의 세포벽을 구성하고 있는 바이오 폴리머인 키틴을 탈아세틸화하여 얻을 수 있다. 보다 구체적으로, 키틴은 수산화나트륨을 처리한 염기 환경에서 탈아세틸화되고 염산, 아질산 등의 산처리 또는 chitinase, chitosanase, 펩신, 라이소자임 등의 효소를 사용하여 사슬이 절단되어 저분자 키토산이 된다.
키토산은 뛰어난 생체 적합성과 생분해성, 상처 치료, 지혈, 항균 작용 등의 다양한 특성을 가지기 때문에 생체 재료로 폭 넓게 응용되고 있다. 예컨대 이식제, 접착제, 지혈제 또는 약물 전달체 등 다양한 생체 재료로 사용되고 있으며 특히 키토산이 나타내는 면역 조절 활성 및 항암 활성을 이용한 건강기능식품이 다수 제조 및 판매되고 있다.
키토산의 면역 기능 관련 효과로는 면역 활성을 통한 염증 유발 효과뿐만 아니라 상기 효과와 상반되는 면역 작용 억제를 통한 항염증 효과가 보고되는데 상기와 같은 상반된 효과가 나타나는 원인에 대해서는 명확하게 밝혀진 바가 없다.
또한 단순히 키토산에 내재된 속성인 면역 조절 활성을 이용하여 질환 치료에 적용하는 연구 (한국 등록특허공보 제 10-1468479호)는 다수 존재하나 키토산의 물성에 기초한 면역 활성의 제어를 통한 질환 치료에 관한 연구는 아직 전무한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 과도한 면역반응으로 야기되는 알레르기, 염증 질환 등의 면역 질환의 치료에 키토산을 적용하기 위해 연구한 결과, 키토산의 상반된 면역 활성이 키토산의 유래 원료, 키토산의 제조 및 정제 과정에 의해 결정되는 탈아세틸화 정도, 단백질 및 키토산의 분자량 차이로부터 기인한다는 것 및 키토산의 면역억제 반응을 유도하는 키토산의 분자량 범위와 아세틸화 정도를 최초로 규명하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는, 면역억제용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는. 면역억제용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 조성물은 미활성 보조 T 세포 (naive T cell)를 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)로 분화 유도할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 조절 T 세포는 CD4+ Foxp3+ 조절 T 세포일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 조절 T 세포는 인터루킨-10 (Interleukin-10, IL-10)을 분비할 수 있다.
또한 본 발명은 조성물을 유효성분으로 포함하는, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 과민 면역 질환은 과민성 대장 증후군, 궤양성 장염, 크론병 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염, 천식, 건선, 피부경화증 (scleroderma), 퇴행성 신경질환, 백반증, 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 자가면역질환은 류마티스성 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증, 통풍, 강직성 척추염, 전신성 경피증 (scleroderma), 길리안-바레 증후군 (Guilian-Barre syndrome), 피부근염 (dermatomyositis), 다발성근염 (polymyositis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 자가면역성 뇌척수염, 천포창, 크론병, 쇼그렌 증후군 및 베체트 병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 염증성 질환은 부종, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
또한 본 발명은 조성물을 유효성분으로 포함하는, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 조성물을 유효성분으로 포함하는, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 상기 약학적 조성물의, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환 용도를 제공한다.
본 발명자들은 과도한 면역반응으로 야기되는 알레르기, 자가면역질환, 염증 질환 등의 과민 면역질환의 치료에 키토산을 적용하기 위해 연구한 결과, 면역억제 반응을 유도하는 키토산의 분자량 범위와 아세틸화 정도를 최초로 규명하였는바, 미활성 보조 T 세포를 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포로 분화 유도하여 상기 조절 T 세포가 IL-10을 분비함으로써, 면역반응을 억제할 수 있어 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 치료에 유용하게 이용될 것으로 기대된다.
도 1은 키토산이 T 세포의 분화에 영향을 주어 면역을 억제하는 기전을 개략적으로 표현한 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 키토산의 물리적 특성을 보여주는 결과로서, MALDI-TOF MS 실험을 통해 본 발명에 따른 키토산의 분자량과 분자량 분포 함량을 확인한 결과 (도 2a); 및 NMR을 통해 본 발명에 따른 키토산의 아세틸기 함량을 확인한 결과 (도 2b)를 나타낸 것이다.
도 3은 키토산의 조절 T 세포 분화 유도 기능을 보여주는 결과로서, in vitro에서 특정 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 처리하여 배양한 수지상 세포를 미활성 CD4+ 보조 T 세포와 함께 조절 T 세포 분화 가능 조건에서 배양하였을 때, Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 3a); 및 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산의 농도에 따른 Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 3b, 적색 막대는 1 Kda 키토산, 청색 막대는 5 Kda 키토산, 회색 막대는 15 Kda 키토산을 처리한 결과를 나타냄)를 나타낸 것이다.
도 4는 키토산의 조절 T 세포 분화 유도 기능을 보여주는 결과로서, in vitro에서 특정 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 처리하여 배양한 수지상 세포를 미활성 CD4+ 보조 T 세포와 함께 보조 T 세포 생존 필수 조건에서 배양하였을 때, Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 4a); 상기 조건에서 조절 T 세포의 생존율을 확인한 결과 (도 4b) 및 T helper 1 세포의 표지자인 T-bet, T helper 2 세포의 표지자인 GATA3의 발현 여부를 확인한 결과 (도 4c)를 나타낸 것이다.
도 5는 키토산을 처리한 DSS 유도 대장염 동물 모델의 대장 내 점막고유층 (Lamina propria) 및 장간막 림프절에서 분비되는 사이토카인을 보여주는 결과로서, DSS 유도 대장염 동물 모델에 1 kda 키토산을 처리 후 체중의 감소 여부를 확인한 결과 (도 5a); DSS 유도 대장염 동물 모델에 1 kda 키토산을 처리 후 결장의 길이 감소 여부를 확인한 결과 (도 5b); 대장 내 점막고유층에서 분비되는 사이토카인을 확인한 결과 (도 5c); 장간막 림프절에서 분비되는 사이토카인을 확인한 결과 (도 5d)를 나타낸 것이다.
도 2는 키토산의 물리적 특성을 보여주는 결과로서, MALDI-TOF MS 실험을 통해 본 발명에 따른 키토산의 분자량과 분자량 분포 함량을 확인한 결과 (도 2a); 및 NMR을 통해 본 발명에 따른 키토산의 아세틸기 함량을 확인한 결과 (도 2b)를 나타낸 것이다.
도 3은 키토산의 조절 T 세포 분화 유도 기능을 보여주는 결과로서, in vitro에서 특정 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 처리하여 배양한 수지상 세포를 미활성 CD4+ 보조 T 세포와 함께 조절 T 세포 분화 가능 조건에서 배양하였을 때, Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 3a); 및 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산의 농도에 따른 Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 3b, 적색 막대는 1 Kda 키토산, 청색 막대는 5 Kda 키토산, 회색 막대는 15 Kda 키토산을 처리한 결과를 나타냄)를 나타낸 것이다.
도 4는 키토산의 조절 T 세포 분화 유도 기능을 보여주는 결과로서, in vitro에서 특정 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 처리하여 배양한 수지상 세포를 미활성 CD4+ 보조 T 세포와 함께 보조 T 세포 생존 필수 조건에서 배양하였을 때, Foxp3+ 발현량을 확인한 결과 (도 4a); 상기 조건에서 조절 T 세포의 생존율을 확인한 결과 (도 4b) 및 T helper 1 세포의 표지자인 T-bet, T helper 2 세포의 표지자인 GATA3의 발현 여부를 확인한 결과 (도 4c)를 나타낸 것이다.
도 5는 키토산을 처리한 DSS 유도 대장염 동물 모델의 대장 내 점막고유층 (Lamina propria) 및 장간막 림프절에서 분비되는 사이토카인을 보여주는 결과로서, DSS 유도 대장염 동물 모델에 1 kda 키토산을 처리 후 체중의 감소 여부를 확인한 결과 (도 5a); DSS 유도 대장염 동물 모델에 1 kda 키토산을 처리 후 결장의 길이 감소 여부를 확인한 결과 (도 5b); 대장 내 점막고유층에서 분비되는 사이토카인을 확인한 결과 (도 5c); 장간막 림프절에서 분비되는 사이토카인을 확인한 결과 (도 5d)를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명자들은 과도한 면역반응으로 야기되는 자가면역질환, 알레르기, 염증 질환 등의 과민면역질환의 치료에 키토산을 적용하기 위해 연구한 결과, 면역억제 반응을 유도하는 키토산의 분자량 범위와 아세틸화 정도를 최초로 규명하였는바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는 면역억제용 조성물을 제공한다. 상기 면역억제용 조성물에서, 바람직하게는 키토산의 탈아세틸화도는 89 % 이상 97.4 % 이하이고 키토산의 분자량 범위는 1 Kda 이상 5 Kda 이하이나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 본 발명에 있어서, 상기 조성물은 미활성 보조 T 세포 (naive T cell)를 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)로 분화 유도할 수 있고, 상기 조절 T 세포는 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포일 수 있으며, 상기 조절 T 세포는 IL-10을 분비하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, “미활성 보조 T 세포 (naive T cell)”는 CD4 분자를 표지자로 가지는 보조 T 림프구 (Helper T cell) 또는 도움 T 세포로 불리며 특히 분화와 성숙을 거쳤지만 아직 말초에서 항원을 만나지 못한 T 세포를 말한다. 항원제시세포에 제시된 MHC:항원 복합체를 만나면 T 세포 수용체 신호 전달 과정 (T-Cell Receptor signaling pathway)을 통해 항원을 인식하고 효과 T 세포 (effector T cell)로 활성화되어 후천적 면역 반응이 시작된다. 표면에는 세포 접착 분자 (cell adhesion molecule)인 L-셀렉틴 (CD62L)이 미활성 상태의 표지자로서 존재하는 한편, 효과 T 세포의 특징인 CD25, CD44, CD69 등은 거의 존재하지 않는다. 상기 활성화 과정은 다음과 같다. T 세포의 활성화는 전술한 바와 같이 미활성 T 세포가 MHC:항원 복합체를 만나면서 이루어진다. 미활성 T 세포의 T 세포 수용체가 MHC:항원 복합체와 결합하게 되면 T 세포의 CD45 단백질이 세포 내부의 Fyn 단백질을 탈인산화한다. 탈인산화로 활성화된 Fyn은 T 세포 항원 수용체의 보조 단백질 사슬인 CD3 감마(γ), 델타(δ), 엡실론(ε) 및 제타(ζ) 사슬의 ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-based Activation Motif)을 인산화한다. ITAM이 인산화된 CD3 단백질의 제타 사슬에는 ZAP-70 단백질이 결합하며, T 세포의 보조 수용체인 CD4에 부착되어 있는 Lck 단백질이 ZAP-70 단백질을 인산화한다. Lck 단백질에 의해 인산화되어 활성화된 ZAP-70 단백질은 LAT 단백질과 SLP-76 단백질을 인산화하여 NFκAP-1 및 NFAT 등의 전사 인자를 활성화하는 신호 반응을 촉발시킨다. NFκAP-1 및 NFAT와 같은 전사 인자들은 인터루킨-2 (Interleuking-2, IL-2)의 발현을 촉진함으로써 T 세포가 분열 및 분화할 수 있게 한다.
또한 본 발명에 있어서, “조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)”는 면역계를 조절하는 T 세포들 중 한 집단으로, 자가항원 및 일부 외부 항원에 대한 면역학적 관용 (Immune-tolerance)을 유지하고 과도한 면역반응을 억제한다. 조절 T 세포는 일반적으로 효과 T 세포 (effector T cell)의 유도와 확산을 억제하거나 하향 조절한다. 마우스 모델 실험에서 조절 T 세포의 분화에 따라 자가면역질환 및 암을 치료할 수 있으며, 장기이식을 용이하게 할 수 있다고 보고된다. 모든 T 세포는 골수의 간세포로부터 만들어지며, 흉선에서 계통을 이어간다. 모든 T 세포는 CD4-CD8-TCR-세포로 DN (double-negative stage) 단계에서 시작하며, 개별 세포들은 그 자신의 T 세포 수용체 유전자들을 조정하여 고유한 T 세포 수용체 구조를 만들게 된다. CD4와 CD8을 발현하는 DP (double-positive)단계가 되면 가슴샘 상피 내 피질 세포의 MHC 분자와의 결합을 통해 T 세포 수용체의 자가항원 반응성을 검사한다. 자가항원에 의한 신호를 받으면 DP T 세포는 각각 CD4 또는 CD8을 발현하는 SP (single-positive) 단계가 된다. 조절 T 세포의 선별은 SP단계에서 흉선 내에서 MHC class II를 발현하는 항원제시세포들에서 일어난다. 조절 T 세포는 자가 펩티드 (self-peptide) 쪽으로 강한 친화성을 보인다. 조절 T 세포의 선별 과정은 자가 펩티드-MHCII 분자와 T 세포 수용체 간의 상호작용에서의 친화성에 의해 결정되며 조절 T 세포가 되기 위해 선별되는 과정을 'Negative Selection' 과정이라고 한다. 강한 신호를 받은 T 세포는 세포자살 (apoptotic death)을 하게 되고, 약한 신호를 받은 세포는 살아 남아 효과 세포로 선별된다. 만약 T 세포가 중간 세기의 신호를 받으면, 조절 T 세포가 된다. T 세포 활성 과정의 확률적인 특성 때문에, TCR이 주어진 모든 T 세포 집단은 종국에는 효과 T 세포 (Teff)와 조절 T 세포 (Treg)의 혼합물이 된다고 보고된다.
또한 본 발명에 있어서, “유도 조절 T 세포 (induced regulatory T cell, iTreg)(CD4+CD25+Foxp3+)”는 면역관용과 연관된 억제성 세포이다. 유도 조절 T 세포 (iTreg)는 일반적인 미활성 CD4+ 보조 T 세포로부터 흉선 밖에서 발달한다. 유도 조절 T 세포 (iTreg)와 흉선 유래 조절 T 세포 (nTreg)가 기능적으로 비슷한 면을 공유하지만, 유도 조절 T 세포는 최근에 '필수적이며 쓸모 없지 않은, 조절 반응 내에서 TCR 다양성을 확대시킴을 통해서 부분적으로 자연 조절 T 세포를 보충하는 조절 소집단' 인 것으로 보고된다.
또한 본 발명은 상기 조성물을 유효성분으로 포함하는 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 대상으로 하는 질환인 “과민 면역 질환”은 과민성 대장 증후군, 궤양성 장염, 크론병 아토피 피부염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염, 천식, 건선, 피부경화증 (scleroderma), 퇴행성 신경질환, 백반증 및 자가면역질환으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 대상으로 하는 질환인 “자가면역질환”은 자가 면역이 원인이 되어 나타나는 질병으로 신체의 정상적인 조직 및 분자, 세포 등에 대해 과도한 면역 반응을 일으킨 것이다. 다시 말해 면역반응이 실수로 건강한 세포를 해롭게 보고 그들을 공격하는 것이다. 또한 자가면역질환은 다양한 림프구 중에 체내 자기 자신의 분자와 반응하는 수용체를 가지는 림프구에 의해 나타나기도 한다. 상기의 자기 반응성 림프구들이 제거되거나 불활성되지 않는다면 면역계는 결국 자신의 세포 또는 조직을 공격하게 되는 것이다. 하지만 정상의 경우 림프구들이 골수 및 흉선에서 성숙되는 동안 자기 반응성이 점검되며 이러한 과정 동안 자기 분자에 특이적인 수용체를 가진 림프구들은 세포자살에 의해 죽거나 무반응세포로 변하게 된다. 결과적으로 비자기 분자와 반응하는 림프구만 남게 되고 이러한 과정을 자기관용기작 (Self-tolerance)이라고 한다. 만약 자기관용기작이 정상적이지 못할 경우에는 자가면역질환을 유발하게 된다. 이러한 자가면역질환으로는 류마티스성 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 중증 근무력증, 통풍, 강직성 척추염, 전신성 경피증 (scleroderma), 길리안-바레 증후군 (Guilian-Barre syndrome), 피부근염 (dermatomyositis), 다발성근염 (polymyositis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 자가면역성 뇌척수염, 천포창, 크론병, 쇼그렌 증후군 및 베체트 병등이 있으며, 본 발명에 따른 자가면역질환은 상기으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 대상으로 하는 질환인 “염증성 질환”은 부종, 알레르기, 치주염, 비염, 중이염, 인후염, 편도염, 폐렴, 위궤양, 위염, 대장염, 치질, 통풍, 강직성 척추염, 관절염, 골관절염, 견관절주위염, 건염, 건초염, 근육염, 간염, 방광염 및 신장염으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용되는 용어, “예방”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 면역 질환 또는 염증성 질환을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, “치료”란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 면역 질환 또는 염증성 질환에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명자들은 실시예를 통해 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산의 미활성 보조 T 세포 (naive T cell)를 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)로 분화 유도를 통한 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 기능을 규명하였다.
본 발명의 일실시예에서는, 본 발명에 따른 1 kda 키토산이 2.6 %의 아세틸기를 가지고 (탈아세틸화도는 97.4 %), 5 kda 키토산은 11 % 아세틸기를 가지며 (탈아세틸화도는 89 %), 15 kda 키토산은 15 %의 아세틸기 (탈아세틸화도는 85 %)를 가짐을 확인하였다 (실시예 2 참조).
본 발명의 다른 실시예에서는, 마우스의 비장에서 분리된 수지상 세포에 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 각각 처리하여 배양하고, 조절 T 세포 분화 가능 조건에서 미활성 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도할 수 있는지 실험한 결과, 1 kda 키토산이 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 가장 많이 유도하였음을 확인하였으며, 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산의 농도에 따른 미활성 보조 T 세포의 조절 T 세포로의 분화 유도 정도를 확인한 결과, 1 kda 키토산이 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 가장 많이 유도하였고 5 kda 키토산도 유사한 분화 유도 양상을 나타냄을 확인하였다 (실시예 3-1 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 마우스의 비장에서 분리된 수지상 세포에 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 각각 처리하여 배양하고, 보조 T 세포 생존 필수 조건에서 미활성 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도할 수 있는지 실험한 결과 1 kda 키토산이 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 가장 많이 유도하였음을 확인하였으며, 1 kda 키토산을 처리하였을 때 효과 T 세포의 서로 다른 표지자인 T-bet 및 GATA3의 발현 수준이 모두 감소함을 확인하였다 (실시예 3-2 참조).
본 발명의 또 다른 실시예에서는, 1 kda 키토산을 25 mg/ml 농도로 200 ul 경구 투여 및 1 % DSS를 처리한 식수 공급 조건의 실험군에서 Foxp3+ 조절 T 세포가 유의적으로 증가함을 확인하였으며, 대장의 점막고유층 내에서 항염증 기능의 사이토카인인 IL-10 의 분비가 증가함을 확인하였는데, 이는 DSS에 의해 유발된 대장염의 염증 증상을 조절 T 세포가 완화시킬 수 있음을 의미하는 것이다 (실시예 4 참조).
상기 실시예 결과들은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산이, 미활성 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도를 통해, 면역 질환 또는 염증성 질환을 예방 또는 치료하는 기능을 나타냄을 확인한 것으로, 이는 상기 키토산을 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 이용할 수 있음을 시사한다.
본 발명에 따른 상기 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는. 면역억제용 조성물을 유효성분으로 포함하며, 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 사이클로덱스트린, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올, 리포좀 등을 포함하지만 이에 한정되지 않으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액 등 다른 통상의 첨가제를 더 포함할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제, 윤활제 등을 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제화에 관해서는 레밍턴의 문헌에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 제형에 특별한 제한은 없으나 주사제, 흡입제, 피부 외용제 등으로 제제화할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 상기 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하되, 상기 키토산은 1000 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 1250 내지 2500 ug/ml, 1500 내지 2500 ug/ml, 1750 내지 2500 ug/ml 및 2000 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 2250 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 예방 또는 치료용 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여 (예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물 형태, 투여 경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 예방 또는 치료용 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 “약학적으로 유효한 양”은 의학적 치료 또는 진단에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 진단하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 예방 또는 치료용 조성물은 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성률 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 ㎏ 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는, 면역억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 이때 상기 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하되, 상기 키토산은 1000 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으며 바람직하게는 1250 내지 2500 ug/ml, 1500 내지 2500 ug/ml, 1750 내지 2500 ug/ml 및 2000 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으며, 더욱 바람직하게는 2250 내지 2500 ug/ml의 농도로 포함될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물의, 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한 본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는. 면역억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는, 과민 면역 질환 또는 염증성 질환 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 본 발명의 상기 조성물은 과민 면역 질환 또는 염증성 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있으며, 본 발명의 과민 면역 질환 또는 염증성 질환 개선 효과를 갖는 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시 본 발명의 화합물은 원료에 대하여 15 중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 0.20 g, 바람직하게는 약 0.04 내지 0.10 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료 의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한 본 발명은 89 % 이상 탈아세틸화되고 5 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는, 면역억제용 조성물을 유효성분으로 포함하는, 면역 질환 또는 염증성 질환 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
보다 구체적으로, 상기 조성물은 화장료의 조성물로 이용될 수 있으며 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징 워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 또는 바디 세정제 등으로 제형화될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
또한 화장료 조성물로 사용 시 화장료의 제형에 맞게 물질을 더 첨가할 수 있다. 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있고, 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로 서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있으며, 특히, 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다. 또한 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되는데, 바람직하게는 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 또한 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타 히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있으며, 제형이 계면-활성제 함유 클렌징인 경우 에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실험 준비 및 실험 방법
1-1. 키토산 분자량 및 아세틸화 정도 (탈아세틸화 정도) 분석 (NMR, MALDI-TOF MS)
1, 5kda 키토올리고당 (chitooligosaccharide)은 문헌에서 명시된 방법으로 정제된 것을 이용하여 실험에 사용하였으며 15kda 키토산 (Polysciences, Inc., USA)을 구입하였다. 키토산의 분자량과 분자량 분포 측정은 1 kda 키토산을 50 % methanol에 녹이고 matrix로는 2,5-dihydroxybenzoic acid를 30 % ethanol에 용해한 후 샘플 용액과 matrix 용액을 1:1 부피 비로 혼합하고 MALDI-TOF Mass spectrometer (Autoflex LRF speed, Bruker, USA)를 이용하였다. 아세틸화 정도는 1 kda, 5 kda, 15 kda 키토산을 2 % v/v deuterium chloride/deuterium oxide에 1 mg/ml 농도로 용해한 후 1DH Nuclear Magnetic Resonance (NMR) spectrometer (Bruker avance III ascend 500, Bruker, USA)를 이용하여 데이터를 얻었으며, HAc의 peak 면적과 H2-6 peak 면적 값을 이용하여 하기의 식 1을 이용하여 아세틸화 정도 (탈아세틸화 정도)를 계산하였다.
[식 1]
Degree of acetylation (%) = (2xHAc/H2-6) x 100
1-2. 마우스
C57BL/6 마우스는 포항공과대학교 생명공학연구센터의 실험 동물실에서 유지되었으며 모든 실험 과정은 포항공과대학교 동물실험윤리위원회의 승인을 받아 진행하였다. 모든 실험 과정에서 성별과 주령이 일치하는 5~7 주령 이내의 마우스를 사용하였다. 마우스는 경추 탈골 또는 이산화탄소를 이용하여 안락사 시켰다.
1-3. 세포 분리
비장 수지상 세포를 분리하는 방법은 다음과 같다. 마우스를 안락사 시킨 후 비장을 채취하여 가위를 이용해 비장을 작은 조각으로 절개하였다. 0.5 mg/ml collagenase D (Roche) 및 DNase I (Sigma-Aldrich, USA)을 이용하여 조직을 분해하고 적혈구를 제거한 뒤 CD11c magnetic bead (Milltenyi)를 이용하여 Magnet-associated cell sorting (MACS) 과정을 통해 CD11c+ 수지상 세포를 분리하였다.
또한 비장 내 미활성 CD4+ 보조 T 세포를 분리하는 방법은 다음과 같다. Easysep Streptavidin Rapidsphere Kit (Stem Cell)를 사용하여 CD4+ CD25+ CD44- T 세포를 분리하였다.
또한 대장 내 점막고유층 (Lamina propria)의 T 세포를 분리하는 방법은 다음과 같다. 먼저 안락사 시킨 마우스에서 대장을 절제한 후, 장을 세로로 절개하여 점막 및 점액질을 제거하였다. 장을 작게 조각 낸 후, 10 mM EDTA, 20 mM HEPES, 1mM 피루브산나트륨, 3 % 소 태아 혈청 (Fetal Bovine Serum) 및 PBS를 포함하는 완충 용액에서 37 ℃ 조건에서 20분 동안 배양하였다. 이를 통해 장의 상피 세포를 모두 분리하여 제거하였다. 그 다음으로 PBS로 조직의 겉면을 정리한 후 0.5 mg/ml collagenase D와 DNase I, 3 % 소 태아 혈청, 20 mM HEPES, 1 mM 피루브산나트륨을 포함하는 RPMI 1640 배양액에 작게 조각 내어 넣고 37 ℃ 조건에서 45분 동안 배양하여 장 조직과 점막고유층 (Lamina propria) 내 림프구를 분리하였다. 마지막으로 상층액을 분리한 후 퍼콜 (Percoll, GE Healthcare) 농도 구배에 따라 40 %, 75 %로 분리한 후, RT 조건 및 2000 rpm에서 원심 분리하였으며 서로 다른 두 농도의 퍼콜 사이 중간 층에 있는 세포를 채취하여 형광 염색을 위해 사용하였다.
1-4. 유세포 분석
분리한 세포는 PBS에 풀어 Fixable Viability Dye (Thermo)를 이용해 살아있는 세포를 구별하기 위한 형광 염색을 진행하였다. 염색 방법은 제조사의 프로토콜을 따른다. 세포 표면 분자의 형광 염색을 위해 형광 항체를 희석하여 세포 용액에 추가한 후 4 ℃ 조건에서 20분 동안 염색하였다. 세포 내 분자의 염색을 진행하기 전 Foxp3/Transcription Factor Staining Buffer Set (Thermo)를 이용하여 세포를 박제하고 투과성을 가지도록 가공하였다. 세포 투과화 버퍼 (Permeabilization Buffer)에 세포를 푼 후, 세포핵 및 세포질 내 분자 염색을 위해 형광 항체를 희석하여 세포 용액에 추가한 후 4 ℃ 조건에서 45분 동안 염색하였다. 이후 PBS로 완충용액을 교체한 후 유세포 분석기를 이용해 분석하였다. 상기 분석에는 LSR Fortessa 5 laser (BD Bioscience) 장비를 사용하였고, 분석 소프트웨어로는 Flowjo (Tree Star)를 이용하였다. 형광 염색에 사용한 항체의 분자 및 클론명은 CD4 (Biolegend, RM4-5), Foxp3 (Thermo, FJK-16s), T-bet (Thermo, 4B10), GATA3 (Thermo, TWAJ), IL-10 (Biolegend, JES5-16E3), IFN-gamma (Thermo, XMG1.2), IL-17 (Thermo, 17B7)이다.
1-5. 시험관 내 유도 조절 T 세포 (induced regulatory T cells, iTreg)의 분화
분리된 비장 내 수지상 세포를 96 well round-bottom microplate에 해당 농도의 키토산 및 10 ng/ml, 총 200 ul인 GM-CSF를 포함하는 배양액 (RPMI 1640, 10 % 소 태아 혈청, 5 % 페니실린/스트렙토마이신, 2 mM L-글루타민, 1 mM 피루브산나트륨, 비필수아미노산 용액, 베타-머캅토에탄올)에 14시간 동안 배양하였다.
다음으로 상기의 키토산과 함께 배양된 수지상 세포 및 분리된 비장 내의 미활성 CD4+ 보조 T 세포를 72시간 동안 공동 배양하였다. 이 때 조절 T 세포 유도 조건은 0.1 ug/ml의 anti-CD3, 100U IL-2, 0.1 ng/ml의 TGF-beta, 10 ng/ml의 GM-CSF를 처리하는 것이며, T 세포 생존 필수 조건은 0.01 ug/ml의 anti-CD3, 2U IL-2, 10ng/ml의 GM-CSF를 처리하는 것이며 상기 배양을 완료한 후 형광 염색을 진행하였다.
1-6. DSS 유도 대장염 모델
먼저 키토산을 마우스에 1주일 동안 경구 투여하였다. 그 다음으로 1% DSS를 처리한 식수를 일반수 대신 제공하였다. 마우스에게 키토산의 경구 투여를 시작하였을 때부터 상기 마우스의 체중을 측정하였으며 체중이 시작 체중의 85 % 미만 수준으로 감소하였을 때 안락사 시켰다.
그 다음으로 상기 마우스의 대장을 절제한 후 길이를 측정하였다. 이후 전술한 바와 같이 점막고유층 내 세포와 장간막림프절 내 세포를 분리하여 분석하였다.
1-7. 통계 분석
통계 분석은 Graphpad Prism 소프트웨어를 이용하였다. In vitro 실험의 모든 분석 결과는 unpaired Student's t-test를 이용하였으며, in vivo 실험의 분석에서는 Bonferroni's multiple comparison test를 이용하였다. P-value > 0.05 일 때 통계적으로 유의미하다고 판단하였다.
실시예 2. 키토산의 분자량 및 아세틸화 정도 확인
2-1. 1 kda 키토산의 분자량 및 분자량 분포 확인
MALDI-TOF MS spectroscopy를 1 kda 키토산의 분자량과 분자량 분포를 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 2a 및 하기 표 1에 나타낸 바와 같으며 이를 토대로 Mn 942.89, Mw 1061.57 및 dispersity (Mw/Mn) 1.13으로 확인하였다.
| m/z | Types | Degree of polymerization | Ion composition | |
| Measured | Calculated | |||
| 524.58 | 524.47 | [M+Na]+ | 3 | (GlcN)3 |
| 686.03 | 685.63 | [M+Na]+ | 4 | (GlcN)4 |
| 828.49 | 828.80 | [M+Na-H2O]+ | 5 | (GlcN)5 |
| 846.93 | 846.80 | [M+Na]+ | 5 | (GlcN)5 |
| 989.94 | 989.95 | [M+Na-H2O]+ | 6 | (GlcN)6 |
| 1150 | 1151.11 | [M+Na-H2O]+ | 7 | (GlcN)7 |
| 1311.45 | 1312.27 | [M+Na-H2O]+ | 8 | (GlcN)8 |
| 1472.91 | 1473.43 | [M+Na-H2O]+ | 9 | (GlcN)9 |
| 1634.36 | 1634.59 | [M+Na-H2O]+ | 10 | (GlcN)10 |
| 1795.81 | 1795.75 | [M+Na-H2O]+ | 11 | (GlcN)11 |
2-2. 키토산의 아세틸화 정도 (탈아세틸화 정도) 확인
실험에 사용된 키토산의 아세틸기 함량을 확인하기 위해, NMR 실험을 수행하였다.
그 결과, 키토산의 HAC peak가 1.9 내지 2.0 ppm 부근에서 관찰되었으며, 3.4 내지 4.0 ppm 사이에서 관찰되는 H2-6 peak의 넓이를 적분한 결과, 도 1b에 나타낸 바와 같이 (a) 1 kda 키토산은 2.6 %, (b) 5 kda 키토산은 11 %, (c) 15 kda 키토산은 15 %의 아세틸기를 가지고 있음을 확인하였다.
다시 말해 1 kda 키토산의 탈아세틸화도는 97.4 %, 5 kda 키토산의 탈아세틸화도는 89 %, 15 kda 키토산의 탈아세틸화도는 85 %임을 확인한 것이다.
각 분자량 별 키토산의 중합도 (DP)를 토대로 사슬 하나 당 결합하고 있는 아세틸기 수를 계산한 결과 1 kda (DP= 6) 키토산은 0.13 개, 5 kda (DP=28) 키토산은 3 개, 15 kda (DP=83) 키토산은 12.45 개의 아세틸기를 가지고 있음을 확인할 수 있었다.
실시예 3. 마우스를 이용한 키토산의 면역 조절 기능의 확인
3-1. 조절 T 세포 분화 가능 조건에서
키토산의 조절 T 세포 유도 기능의 확인
마우스의 비장에서 수지상 세포를 분리한 후 2500 ug/ml 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 각각 처리한 조건에서 상기 수지상 세포를 배양하였다.
그 다음으로 상기 배양으로 활성화된 수지상 세포가, 조절 T 세포 분화 가능 조건 (0.1 ug/ml의 anti-CD3, 100 U IL-2, 0.1 ng/ml의 TGF-beta, 10 ng/ml의 GM-CSF를 처리)에서, 활성화되지 않은 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도시킬 수 있는지 여부를 확인하였다. 이때, 2500 ug/ml 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산은 T세포에 대하여 독성을 나타내지 않았다.
그 결과, 도 3a에 나타낸 바와 같이 1 kda 키토산이 유의적으로 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 유도하였고, 그 다음으로 5 kda 키토산도 유의적으로 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 유도함을 확인하였다.
또한 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산의 농도에 따른 미활성 보조 T 세포의 조절 T 세포로의 분화 유도 정도를 확인하였다. 상기 농도는 1000 내지 2500 ug/ml 사이이며, 250 ug/ml씩 농도를 증가시켜 측정하였다.
그 결과, 도 3b에 나타낸 바와 같이 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산의 농도가 증가할수록 조절 T 세포로의 분화 유도가 더 많이 됨을 확인하였다. 보다 구체적으로 1 kda 키토산이 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 가장 많이 유도하였고 5 kda 키토산도 유사한 분화 유도 양상을 나타냈으나, 분화 유도 정도는 1 kda 키토산에 비해 현저히 작음을 확인하였다. 15 kda 키토산의 경우 Foxp3+ 조절 T 세포를 유도하지 못함을 확인하였다 (적색 막대는 1 Kda 키토산, 청색 막대는 5 Kda 키토산, 회색 막대는 15 Kda 키토산을 처리한 결과를 나타냄).
3-2. 보조 T 세포 생존 필수 조건에서 키토산의 조절 T 세포 유도 기능의 확인
마우스의 비장에서 수지상 세포를 분리한 후 2500 ug/ml 농도의 1 kda, 5 kda 및 15 kda 키토산을 각각 처리한 조건에서 상기 수지상 세포를 배양하였다.
그 다음으로 상기 배양으로 활성화된 수지상 세포가, 보조 T 세포 생존 필수 조건 (최소한의 T 세포 활성 인자 처리, 원칙적으로는 특정 T 세포로의 분화 유도 불가, 0.01 ug/ml의 anti-CD3, 2U IL-2, 10 ng/ml의 GM-CSF를 처리)에서, 미활성 보조 T 세포를 조절 T 세포로 분화 유도시킬 수 있는지 여부를 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 4a에 나타낸 바와 같이 1 kda 키토산이 유의적으로 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 유도하였고, 그 다음으로 5 kda 키토산도 유의적으로 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화를 유도함을 확인하였다.
또한 도 4b에 나타낸 바와 같이, 1kda 키토산 2500 ug/ml를 처리한 조건에서 조절 T 세포의 세포 생존율을 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, 1 kda 키토산 2500 ug/ml를 처리한 조건에서 조절 T 세포의 세포 생존율은 감소하지 않음을 확인하였다.
또한 보조 T1 세포 (helper T1 cell)의 표지자인 T-bet, 보조 T2 세포 (helper T2 cell)의 표지자인 GATA3의 발현 여부를 확인하는 실험을 수행하였다.
그 결과, 도 4c에 나타낸 바와 같이 1 kda 키토산을 처리하였을 때 T-bet 및 GATA3의 발현 수준이 모두 감소함을 확인하였다.
실시예 4. 덱스트란 황산나트륨 (Dextran SodiumSulfate, DSS) 유도 대장염 모델을 이용한 키토산의 염증 억제 기능의 확인
본 실험과 관련하여, 실험 대상인 마우스를 총 4개의 실험군을 나누었다. ① Phosphate-based Saline (PBS) 경구 투여 및 일반 식수 공급 조건의 실험군, ② PBS 경구 투여 및 1 % DSS를 처리한 식수 공급 조건의 실험군, ③ 1 kda 키토산을 5 mg/ml 농도로 200 ul 경구 투여 및 1 % DSS를 처리한 식수 공급 조건의 실험군, ④ 1 kda 키토산을 25 mg/ml 농도로 200ul 경구 투여 및 1 % DSS를 처리한 식수 공급 조건의 실험군.
PBS 또는 상기 두 가지 농도의 1 kda 키토산을 일주일 동안 경구 투여한 후, 식수를 1 % DSS를 처리하여 공급하고 실험군의 체중을 측정하였다.
그 결과, 도 5a에 나타낸 바와 같이 DSS 식수 공급 일주일 째부터 ② 실험군의 체중이 감소하기 시작하였으며, 25 mg/ml 농도의 1 kda 키토산을 경구 투여한 ④ 실험군의 경우 체중의 감소 정도가 유의적으로 감소함을 확인하였다.
또한 PBS 또는 상기 두 가지 농도의 1 kda 키토산을 일주일 동안 경구 투여한 후, 식수를 1 % DSS를 처리하여 공급하고 결장의 길이를 측정하였다. 장염 유도 시 결장의 길이는 짧아지는 것으로 알려져 있다.
그 결과, 5b에 나타낸 바와 같이 결장의 길이도 ② 실험군에 비해 ④ 실험군에서 결장 길이의 감소 정도가 유의적으로 감소함을 확인하였다 (이는 대장염 증상이 완화되는 것을 의미).
또한 체중이 85% 이하로 감소하였을 때 마우스의 결장 내의 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화 여 및 분비된 사이토카인을 분석하였다.
그 결과, 도 5c에 나타낸 바와 같이 Foxp3+ 조절 T 세포가 ④ 실험군에서 유의적으로 증가함을 확인하였으며, 항염증 기능의 사이토카인인 IL-10, IL-17 및 IFN-γ의 분비가 증가함을 확인하였다. 여기서, IL-10은 Foxp3+ 조절 T 세포에 의해 생성 유도되는 것으로 알려져 있다.
상기의 결과들은 키토산에 의해 분화 유도된 조절 T 세포가 DSS에 의해 유발된 대장염의 염증 증상을 완화시켰음을 의미하는 것이다.
또한 장간막 림프절 내의 Foxp3+ 조절 T 세포의 분화 여부 및 분비된 사이토카인을 분석하였다.
그 결과, 도 5d에 나타낸 바와 같이 ④ 실험군에서 Foxp3+ 조절 T 세포 분화 유도가 대조군인 ① 실험군과 비슷한 정도로 적게 일어남을 확인하였으며, 항염증 기능의 사이토카인인 IL-10, IL-17 및 IFN-γ의 분비 정도 역시 ① 실험군과 비슷한 정도로 적게 분비됨을 확인하였다.
상기의 결과는 장내 면역반응의 결과가 림프절까지 확장되지 않음을 의미하는 것이다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해되어야 한다.
Claims (10)
- 89 % 이상 탈아세틸화되고 3 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는, 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 면역 질환은 과민성 대장 증후군, 궤양성 장염, 크론병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하며,
상기 조성물은 미활성 보조 T 세포 (naive T cell)를 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg)로 분화 유도하는 것을 특징으로 하며,
상기 조절 T 세포는 IL-10을 분비하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조절 T 세포는 CD4+Foxp3+ 조절 T 세포인 것을 특징으로 하는, 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 조성물은 IL-17 및 IFN-γ로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 분비를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 면역 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 삭제
- 면89 % 이상 탈아세틸화되고 3 kda 이하의 분자량을 가지는 키토산을 포함하는, 면역 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 면역 질환은 과민성 대장 증후군, 궤양성 장염, 크론병으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 건강기능식품 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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