KR102493851B1 - 제어된 배향을 갖는 중합체 튜브 - Google Patents

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제임스 엠. 린제이
존 리처드 캄파넬리
엘리자베스 에이. 폴리
브루스 엘. 아노
저스틴 에이. 마로
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제우스 컴퍼니 인크.
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Abstract

배향된 중합체 튜브, 예컨대 생체내 사용에 적합한 생분해성 중합체 튜브의 제조 방법이 본원에 제공된다. 개시된 방법은 보편적으로 그러한 용도를 위한 배향된 중합체 튜브를 제조하는 전형적인 압출/팽창 방법에 대한 대안을 제공한다. 유리하게는, 개시된 방법은 튜브 벽 내에서의 결정화가능 중합체의 보다 균질한 분자 배향을 제공할 수 있으며, 이는 그러한 중합체 튜브에 증진된 강도 (예를 들어, 압축에 대한 저항) 및 인성을 부여할 수 있다.

Description

제어된 배향을 갖는 중합체 튜브{POLYMERIC TUBES WITH CONTROLLED ORIENTATION}
본 출원은 다양한 분야에서 응용되는 특정 분자 배향을 갖는 중합체 튜브에 관한 것이다.
중합체 튜브는 여러 적용을 위해 폭넓게 사용된다. 중합체 생흡수성(bioabsorbable) 튜브는 특히, 전통 금속 스텐트(stent)를 대체하는 스캐폴드(scaffold)로서의 기능을 하도록 신체 내 (예를 들어, 혈관 및 동맥 내) 이식(implantation)을 위해 설계될 수 있다. 일부 중합체 생흡수성 튜브는 신경 조직의 재생을 위한 신체 내 플레이스홀더(placeholder) 및/또는 신경 가이드 튜브 로서 응용된다. 기타 중합체 생흡수성 튜브는, 예를 들어 치유를 촉진하도록, 체강 또는 상처로부터의 유체 및/또는 기체의 배설을 위한 배액 튜브로서 설계될 수 있다. 유리하게는, 중합체 생흡수성 튜브는 생분해성 중합체(들)로 제조되며, 이에 따라 경시적으로 신체에 의해 흡수 또는 용해될 수 있어, 사용 후 튜브를 외과적 제거할 필요가 없다.
중합체 생분해성 튜브는 일반적으로 1종 이상의 생분해성 중합체, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D-락티드) (PDLA), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리(파라-디옥사논) (PDO), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트) (PTMC), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸 카르보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 및 이들의 공중합체, 블렌드 및 유도체를 포함한다. 중합체 생흡수성 튜브를 제조하기 위한 중합체 또는 중합체들의 선택은 생성된 튜브의 생체적합성/독성 특성 및 생성된 튜브의 물리적/기계적 특성 (예를 들어, 분해 속도, 강도 (예: 방사 강도(radial strength)), 및 리코일(recoil) 속도) 둘 다에 영향을 미칠 수 있다.
이러한 중합체 튜브 (및 특히, 단층 후벽 중합체 튜브)의 제조를 위한 하나의 보편적인 수단은 압출 및 환형 팽창 공정을 수반한다. 이러한 방법들을 사용하여, 중합체를 튜브 형태로 압출하고, 생성된 튜브 형태를 환형 신장/팽창시켜 중합체 튜브를 제공한다. 환형 팽창으로 제공 시 중합체 튜브 벽 내의 분자 배향은 증가된 강도 및/또는 열 수축 특성으로 이어지기 때문에 일반적으로 유리하다. 그러나, 공지된 압출 및 환형 팽창 공정은 본래 중합체 튜브의 벽 두께 전반에 걸쳐 가능한 분자 배향도(degree of molecular orientation)에 관해 제한된다. 추가로, 튜브형 구조로 인해, 벽 두께 전반에 걸쳐 분자 배향의 구배가 존재할 수 있고, 환형 팽창과 마찬가지로, 일반적으로 튜브의 내경이 튜브의 외경보다 더 큰 신장/분자 배향이 가해진다. 이에 따라, 중합체 튜브 벽 내의 분자 배향을 제어하기 위한 방법을 제공하고, 이러한 제어된 분자 배향을 나타내는 벽을 갖는 중합체 튜브를 제공하는 것이 유익할 것이다.
본 발명은 일반적으로 중합체 튜브의 제조 방법, 및 이러한 방법에 의해 제조된 중합체 튜브에 관한 것이다. 예를 들어 생체의학적 적용에서 사용되는 중합체 튜브는 일반적으로 튜브 벽 내에서 분자 배향을 유도하는 일부 방식으로 팽창/신장되며, 이로써 증가된 강도 (예를 들어, 방사 압축(radial compression)에 대한 저항)가 얻어진다. 중합체 튜브를 제조하고, 그 안의 중합체를 분자 배향시켜 배향된 중합체 튜브를 얻는 것을 포함하는 본원에 개시된 신규한 방법은 유리하게는 평면(planar) 신장 및/또는 다층 환형 팽창 공정을 이용한다. 본원에 개시되는 바와 같이, 중합체 튜브 내에서 분자를 배향하는 공정을 변경하여 (상기와 같은 배향된 중합체 튜브를 제공하기 위한 전형적인 압출/환형 팽창 방법에 대해), 변경된 결정도 특징, 및 일부 실시예에서, 상응하는 증진된 강도 (예를 들어, 방사 압축에 대한 증진된 저항) 및/또는 제어된 열 수축 특성을 나타내는 튜브를 제공할 수 있다.
하나의 양태에서, 본 개시내용은, 결정화가능한 생분해성 중합체를 포함하고 제1 치수를 갖는 중합체 재료에 대해 제1 치수가 증가하도록 평면 신장을 수행하여, 적어도 부분적인 분자 배향을 나타내는 신장된 중합체 재료를 얻고; 신장된 중합체 재료 및 접착성 중합체 재료를 튜브 형태 (튜브 또는 배향된 중합체 튜브라고도 지칭될 수 있음)로 형성하는 것을 포함하는, 배향된 중합체 튜브의 제조 방법을 제공한다. 예로서, 접착성 중합체 재료는 튜브 형태 내에서 신장된 중합체 재료 자체의 인접 층들 또는 다른 층들에 부착된다. 중합체 재료는 일부 실시예에서 중합체 필름일 수 있고, 일부 실시예에서 중합체 프로파일일 수 있다.
특정 실시예에서, 중합체 재료는 제2 치수를 가지며, 대상 단계는 제2 치수가 증가하도록 중합체 재료를 신장시켜 2축 배향된 중합체 재료를 얻는 것을 추가로 포함한다. 접착성 중합체 재료는 개시된 방법의 다양한 단계에서 결정화가능한 생분해성 중합체와 회합될 수 있다. 예를 들어, 하나의 실시예에서, 상기 방법은, 결정화가능한 생분해성 중합체 및 접착성 중합체 재료를 층상 형태로 갖는 복합 중합체 재료인 중합체 재료를 얻도록, 대상 단계 전에, 접착성 중합체 재료와 결정화가능한 생분해성 중합체를 조합하는 것을 추가로 포함한다. 또 다른 실시예에서, 상기 방법은, 형성 단계 전에 접착성 중합체 재료와 신장된 중합체 재료를 조합하는 것을 추가로 포함한다.
형성 단계는, 특정 실시예에서, 중합체 재료 및 접착성 중합체 재료를 원통 형태(cylindrical form) 주위로 랩핑(wrapping)하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 랩핑은, 중합체 재료 및 접착성 중합체 재료를 원통 형태 주위로 다수 회 랩핑하여, 다수 층의 신장된 중합체 재료 및 다수 층의 접착성 중합체 재료를 포함하는 튜브를 얻는 것을 포함한다. 원통 형태는 다양할 수 있고, 예를 들어 맨드릴(mandrel)일 수 있으며, 여기서 상기 방법은 맨드릴로부터 튜브를 제거하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 원통 형태는 디바이스(device)를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은, 결정화가능한 생분해성 중합체를 각각 포함하는 적어도 2종의 중합체 튜브를 수득하고; 적어도 2종의 중합체 튜브를 환형 팽창시켜 적어도 2종의 배향된 중합체 튜브를 생성하고; 적어도 2종의 배향된 중합체 튜브 및 1종 이상의 접착성 중합체 재료를 다층 튜브 형태로 조합하는 것을 포함하는, 배향된 중합체 튜브의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시예에서, 환형 팽창 단계는 조합 단계 전에 수행된다. 일부 실시예에서 조합 단계는 환형 팽창 단계 전에 수행되고, 일부 실시예에서 조합 단계는 환형 팽창 단계 동안에 수행된다 (즉, 적어도 2종의 배향된 중합체 튜브 및 접착성 중합체 재료가 적어도 2종의 중합체 튜브의 환형 팽창 동안에 조합됨).
이 방법은, 일부 실시예에서, 결정화가능한 생분해성 중합체 및 접착성 중합체 재료를 층상 형태로 갖는 복합 중합체 튜브인 1종 이상의 중합체 튜브를 얻도록, 환형 팽창 단계 전에 적어도 2종의 중합체 튜브 중 1종 이상과 접착성 중합체 재료를 조합하는 것을 추가로 포함한다. 방법은, 일부 실시예에서, 결정화가능한 생분해성 중합체 및 접착성 중합체 재료를 층상 형태로 갖는 복합 중합체 튜브인 1종 이상의 중합체 튜브를 얻도록, (환형 팽창 단계 전에 또는 그 후에) 적어도 2종의 중합체 튜브 중 1종 이상과 접착성 중합체 재료를 조합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 상기 언급된 및 하기 본원에 보다 상세히 기재된 방법은, 다층 튜브 형태에 열, 압력, 또는 열 및 압력 둘 다를 가하여 튜브 형태를 융합하는 단계를 추가로 포함한다. 압력은, 예를 들어, 튜브를 형성하도록 진공을 풀링(pulling) (예컨대, 천공 맨드릴을 통해 진공을 인가)하는 것을 포함하여 양압 또는 음압일 수 있다. 융합 단계는, 예를 들어, 튜브 형태 주위로 수축 튜브 또는 수축 필름을 적용하여 층상 구조물을 얻은 후, 튜브 형태/층상 구조물에 열, 압력, 또는 열 및 압력 둘 다를 가하는 것을 포함할 수 있다. 수축 튜브 또는 수축 필름의 조성은 다양할 수 있으며, 이는 예를 들어 플루오로중합체 (예: 폴리(테트라플루오로에틸렌)), 폴리올레핀 (예: 저밀도 폴리에틸렌 (LLDPE)), 폴리우레탄, 및/또는 실리콘 중합체 (예: 폴리디메틸실록산, PDMS) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 재료를 포함할 수 있다.
본원에 개시된 임의의 방법의 맥락에서, 결정화가능한 생분해성 중합체는 특정 실시예에서 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D-락티드) (PDLA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리(파라-디옥사논) (PDO), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸 카르보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 및 이들의 공중합체, 블렌드 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된다. 접착성 중합체 재료는 예를 들어 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(D,L-락티드) (PDLLA), 폴리(L-락티드-코(co)-ε-카프로락톤), 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(L-락티드-코-폴리(에틸렌 글리콜)), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이들 열거는 배타적이도록 의도되지 않고, 즉, 주어진 생성물 내에서 결정화가능한 생분해성 중합체 및 접착성 중합체 둘 다로서 동일한 중합체 또는 중합체들이 존재할 수 있으며, 이는 분자 배향에 대해 다양하게 할 수 있음 (예를 들어, 중합체가 결정화가능한 생분해성 중합체 성분으로서는 더 큰 분자 배향을 갖고, 접착성 중합체 성분으로서는 더 적은 분자 배향을 갖는 경우)을 참고한다. 이에 따라, 본 개시내용은, 특정 실시예에서, 결정화가능한 생분해성 중합체 및 접착성 중합체 재료가 상이한 배향 (예를 들어, 상이한 양의 배향)을 갖는 동일한 중합체를 포함하는 것인 방법 및 생성물을 포괄한다.
본 개시내용은 추가로, 본원에 개시된 임의의 방법에 따라 제조된 배향된 중합체 튜브를 제공한다. 일부 이러한 배향된 중합체 튜브는 주로 결정화가능한 생분해성 중합체와 극미한 양의 접착성 중합체 재료를 포함한다. 일부 실시예에서, 이러한 배향된 중합체 튜브는 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관된 결정화가능한 생분해성 중합체의 분자 배향을 특징으로 한다.
추가 양태는, 배향된 중합체 튜브에 대해 목적하는 기하구조 및 분자 배향 프로파일을 결정하고; 생분해성 결정화가능 중합체를 포함하는 1종 이상의 중합체 튜브 전구체를 선택하고; 1종 이상의 중합체 튜브 전구체를 위치설정하고; 1종 이상의 중합체 튜브 전구체를 목적하는 최종 튜브 기하구조 및 분자 배향 프로파일을 나타내는 배향된 중합체 튜브로 형성하는 것을 포함하는, 배향된 중합체 튜브의 제조 방법을 제공한다. 기하구조 및 분자 배향 프로파일은 예를 들어 다음 중 하나 이상에 근거하여 결정될 수 있다: (i) 형성하고자 하는 배향된 중합체 튜브의 목적하는 기계적 특성; (ii) 형성하고자 하는 배향된 중합체 튜브의 목적하는 열역학적 특성; 및 (iii) 형성하고자 하는 배향된 중합체 튜브의 목적하는 화학적 특성.
일부 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체 중 적어도 1종은 적어도 부분적으로 다음에 기반하여 선택된다: (i) 1종 이상의 중합체 전구체의 조성, (ii) 1종 이상의 중합체 전구체의 기하구조, (iii) 1종 이상의 중합체 전구체의 기계적 특성, (iv) 1종 이상의 중합체 전구체의 열역학적 특성, (v) 1종 이상의 중합체 전구체의 화학적 특성, (vi) 1종 이상의 중합체 전구체의 분자 배향도, (vii) 1종 이상의 중합체 전구체의 1개 이상의 축에 대한 분자 배향 프로파일, (viii) 1종 이상의 중합체 전구체 및 그의 임의의 조합물로부터 최종 중합체 튜브를 형성하는 미리 결정된 방법. 일부 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 (i) 1종 이상의 필름, (ii) 1종 이상의 튜브, 및 (iii) 1종 이상의 프로파일로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 1종 이상의 필름 또는 1종 이상의 튜브이며, 여기서 필름 또는 튜브는 배향된 중합체 튜브에 다음 중 하나 이상을 기여하도록 구체적으로 선택된다: (i) 하나 이상의 특이적인 기계적 특성, (ii) 하나 이상의 특이적인 열역학적 특성, (iii) 하나 이상의 특이적인 화학적 특성, 및 (iv) 하나 이상의 특이적인 분해 속도. 다른 특정 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 1종 이상의 프로파일이며, 여기서 1종 이상의 프로파일은 이에 제한되지는 않으나 둥근형, 직사각형, 삼각형, 타원형 및 튜브형을 포함한 단면 형상을 갖는다. 일부 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 1종 이상의 프로파일이며, 여기서 프로파일은 배향된 중합체 튜브에 다음 중 하나 이상을 기여하도록 구체적으로 선택된다: (i) 하나 이상의 특이적인 기계적 특성, (ii) 하나 이상의 특이적인 열역학적 특성, (iii) 하나 이상의 특이적인 화학적 특성, 및 (iv) 하나 이상의 특이적인 분해 속도. 유리하게는, 일부 이들 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 타이(tie) 층을 추가로 포함한다.
1종 이상의 중합체 전구체의 위치설정은, 일부 실시예에서, 다음 중 하나 이상을 포함한다: (i) 1종 이상의 중합체 전구체를 맨드릴 (또는 하기 본원에 기재된 바와 같은 다른 지지체) 주위로 위치설정함, 및 (ii) 1종 이상의 중합체 전구체를 금형 (특정 실시예에서 팽창가능할 수 있음, 예를 들어 벌룬(balloon) 포함) 안쪽에 위치설정함. 맨드릴 주위로 위치설정하는 것은, 예를 들어, 랩핑, 외장(sheathing), 권취, 브레이딩(braiding) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 기술을 사용하여 맨드릴 주위로 위치설정하는 것을 포함할 수 있다. 맨드릴은 일부 실시예에서 디바이스를 포함할 수 있다. 1종 이상의 중합체 전구체를 금형 안쪽에 위치설정하는 것은, (i) 1종 이상의 중합체 전구체를 맨드릴 상에 위치설정한 다음, 맨드릴 상의 1종 이상의 중합체 전구체를 금형 내로 삽입하고, 맨드릴을 제거하는 것, (ii) 1종 이상의 중합체 전구체를 맨드릴 상에 위치설정한 다음, 맨드릴을 제거하고, 1종 이상의 중합체 전구체를 금형 내로 삽입하는 것, 또는 (iii) 1종 이상의 중합체 전구체를 1개 이상의 전구체 제조 단계 동안 금형 안쪽에 위치설정하는 것을 포함한다.
1개 이상의 제조 단계는, 예를 들어, 튜브 팽창, 블로우 성형(blow molding), 사출-신장 블로우 성형, 다이 드로잉(drawing) 및 맨드릴 드로잉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 위치설정은 예를 들어 2종 이상의 중합체 전구체의 위치설정을 포함하며, 여기서 각 중합체 전구체의 위치설정은 동시에 또는 순차적으로 발생한다. 형성하는 것은, 특정 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체에 열, 압력, 또는 열 및 압력 둘 다를 가함으로써 1종 이상의 중합체 전구체를 융합하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 융합은, 예를 들어, 1종 이상의 중합체 전구체에 열, 압력, 또는 열 및 압력 둘 다를 가하기 전에 1종 이상의 중합체 전구체 주위로 수축 튜브 또는 수축 필름을 적용하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 융합은, 예를 들어, 1종 이상의 중합체 전구체에 금형 및 벌룬을 사용하여 열, 압력, 또는 열 및 압력 둘 다를 가하는 것을 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시예에서, 금형은 1종 이상의 중합체 전구체가 정렬되고, 벌룬의 일부는 최종 중합체 튜브의 일부를 구성할 것이다. 이러한 실시예에서, 형성 단계는, 예를 들어, 위치설정 단계 동안에 또는 그 후에 발생할 수 있다. 일부 실시예에서, 2개 이상의 위치설정 단계 및 2개 이상의 형성 단계가 동시에 또는 순차적으로 발생한다. 유리하게는, 일부 실시예에서, 1종 이상의 중합체 전구체는 생체적합성, 생분해성 중합체, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D-락티드) (PDLA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리(파라-디옥사논) (PDO), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸 카르보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 및 이들의 공중합체, 블렌드 및 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 중합체를 비롯한 중합체들을 포함한다.
본 개시내용은 추가로, 본원에 요약된 임의의 방법에 따라 제조된 배향된 중합체 튜브를 제공한다. 본 개시내용에 따른 튜브는, 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관된 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 수준의 배향을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 배향 축들을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 증가하는 분자 배향 구배를 특징으로 하는 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 감소하는 분자 배향 구배를 특징으로 하는 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이에 걸쳐 실질적으로 일관된 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 분자 배향 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 수준의 배향을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일, 및/또는 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 배향 축들을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일로 특징지워질 수 있다.
본 개시내용에 따른 튜브는, 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관된 조성 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 조성 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 조성을 특징으로 하는 조성 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이에 걸쳐 실질적으로 일관된 조성 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 조성 프로파일, 및/또는 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 조성을 특징으로 하는 조성 프로파일로 특징지워질 수 있다. 본 개시내용에 따른 튜브는, 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일, 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 분해 속도를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 증가하는 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 감소하는 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일, 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 분해 속도를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 및/또는 배향된 중합체 튜브의 길이를 따른 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일로 특징지워질 수 있다.
본 개시내용은 추가로, 목적하는 조성 프로파일 및 목적하는 분자 배향 프로파일 중 적어도 1종, 및 목적하는 튜브 기하구조를 결정하고; 1종 이상의 중합체 전구체를 선택하고; 1종 이상의 중합체 전구체를 위치설정하고; 1종 이상의 중합체 전구체를, 목적하는 조성 프로파일 및 목적하는 분자 배향 프로파일 중 적어도 1종, 및 목적하는 튜브 기하구조를 나타내는 배향된 중합체 튜브로 형성하는 것을 포함하는, 배향된 중합체 튜브의 제조 방법을 제공한다.
특정한 구체적인 실시예는 다음과 같다:
실시예 1: 적어도 부분적인 분자 배향을 나타내는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 수득하는 단계로서, 여기서, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 수득하는 단계는 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 단계를 포함하고, 적어도 1종의 중합체 재료는 제1 치수, 및 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료를 포함하고, 적어도 1종의 중합체 재료는 제1 치수를 증가시키는 방식으로 신장되는, 단계; 및 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 사용하여 배향된 중합체 튜브를 형성하는 단계를 포함하는, 배향된 중합체 튜브의 제조 방법.
실시예 2: 선행하는 실시예에 있어서, 신장이 평면 신장을 포함하는 것인 방법.
실시예 3: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 중합체 재료 중 1종 이상이 중합체 필름, 중합체 모노필라멘트, 중합체 리본, 중합체 테이프 및 중합체 막대 중 1종 이상인 방법.
실시예 4: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 중합체 재료가 제2 치수를 갖고, 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 단계는 제2 치수가 증가하도록 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 단계를 포함하며, 여기서 적어도 1종의 신장된 중합체 재료는 2축 신장된 중합체 재료를 포함하는 것인 방법.
실시예 5: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 형성하는 단계는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 사용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 6: 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 접착성 중합체 재료와 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료를 조합하는 것에 적어도 부분적으로 기반하여 적어도 1종의 중합체 재료를 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 7: 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 중합체 재료가 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 층상 형태로 포함하는 복합 중합체 재료인 방법.
실시예 8: 실시예 6에 있어서, 적어도 1종의 접착성 중합체 재료 및 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료를, 적어도 1종의 중합체 재료가 신장되기 전에 또는 그 동안에 또는 그 후에 조합하는 것인 방법.
실시예 9: 실시예 6에 있어서, 튜브를 형성하는 단계는, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 지지체 주위로 랩핑하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 10: 선행하는 실시예에 있어서, 지지체가 원통형 형상, 둥근 형상, 직사각형 형상, 삼각형 형상, 타원형 형상, 다각형 형상, 및 튜브 형태 중 1종 이상을 갖는 것인 방법.
실시예 11: 실시예 9 또는 10에 있어서, 랩핑하는 단계는, 튜브가 다수 층의 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 다수 층의 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 포함하도록, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 지지체 주위로 다수 회 랩핑하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 12: 실시예 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료가 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료를 포함하며, 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료는 상이한 중합체 재료 또는 동일한 중합체 재료를 포함하고; 형성하는 단계는, 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료를 스택킹(stacked) 방식 및 스태거링(staggered) 방식 중 적어도 1종으로 배열하는 단계, 배열된 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료를 바이어스 각도로 랩핑하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 13: 실시예 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 지지체가 맨드릴이고, 맨드릴로부터 튜브를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 14: 실시예 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 지지체가 디바이스를 포함하는 것인 방법.
실시예 15: 실시예 14에 있어서, 배향된 중합체 튜브 및 지지체에 적어도 부분적으로 기반하는 결과적인 복합체를 형성하는 단계를 추가로 포함하며, 결과적인 복합체는 의료용 디바이스인 방법.
실시예 16: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 배향된 중합체 튜브에 적어도 부분적으로 기반하는 의료용 디바이스를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 17: 선행하는 실시예에 있어서, 의료용 디바이스를 형성하는 단계는 튜브를 스텐트로 절단하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 18: 선행하는 실시예에 있어서, 스텐트에 치료제, 피복물 및 코팅 중 1종 이상을 적용하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
실시예 19: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 형성하는 단계는, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료에 열 및 압력 중 적어도 1종을 가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 20: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 형성하는 단계는 층상 구조물을 형성하는 단계로서, 층상 구조물을 제공하기 위해 적어도 1종의 신장된 중합체 재료의 적어도 일부 주위로 수축 튜브 또는 수축 필름을 적용하는 단계를 포함하는, 층상 구조물을 형성하는 단계, 및 층상 구조물에 열 및 압력 중 적어도 1종을 가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 21: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 형성하는 단계는, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료의 적어도 일부를 금형에 삽입하는 단계; 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 팽창성 지지체 위에 위치설정하는 단계; 및 적어도 1종의 신장된 중합체 재료에 열 및 압력 중 적어도 1종을 가하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 22: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료 중 1종 이상이 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D-락티드) (PDLA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리(파라-디옥사논) (PDO), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸 카르보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜) (PPG), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시예 23: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 형성하는 단계는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 사용하는 단계를 포함하며, 여기서 접착성 중합체 재료는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(L-락티드-코-폴리(에틸렌 글리콜)), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
실시예 24: 실시예 5 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 형성하는 단계는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료를 사용하는 단계를 포함하며, 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료 및 적어도 1종의 접착성 중합체 재료는 동일한 중합체 재료를 포함하는 것인 방법.
실시예 25: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 신장된 중합체 재료는, 적어도 1종의 중합체 재료에 각각 상응하는 최대 신장률의 적어도 10% 신장된 것인 방법.
실시예 26: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 중합체 재료를 신장하는 단계는, 신장 동안에, 적어도 1종의 중합체 재료의 기계적 특성, 열역학적 특성, 화학적 특성, 전기적 특성 및 분해 속도 중 1종 이상을 제어하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 27: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 적어도 1종의 중합체 재료가 적어도 1종의 중합체 재료의 원래 치수의 300% 내지 1,000% 신장된 것인 방법.
실시예 28: 적어도 부분적인 분자 배향을 나타내는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 수득하는 단계로서, 여기서 적어도 1종의 신장된 중합체 재료는 제1 치수, 및 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료를 포함하는 적어도 1종의 중합체 재료에 상응하고, 적어도 1종의 중합체 재료는 제1 치수가 증가하는 방식으로 신장된 것인, 단계; 및 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 사용하여 튜브를 형성하는 단계를 포함하는 방법.
실시예 29: 적어도 부분적인 분자 배향을 나타내는 적어도 1종의 신장된 중합체 재료를 포함하는 튜브이며, 상기 적어도 1종의 신장된 중합체 재료는 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 것에 적어도 부분적으로 기반하여 수득되고, 여기서 적어도 1종의 중합체 재료는 제1 치수, 및 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료, 적어도 1종의 중합체 재료를 포함하고, 상기 적어도 1종의 중합체 재료는 제1 방향을 증가시키는 방식으로 신장된 것인 튜브.
실시예 30: 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료, 및 튜브의 길이에 수직인 법선을 갖는 외부 표면을 포함하는 튜브이며, 튜브는 제1 압축 사이클에 기반하여 측정 시 약 20 MPa 이상의 최대 응력 값을 나타내고, 튜브는 제1 압축 사이클 후 적어도 제1 치수가 17% 이하 변형되는 튜브.
실시예 31: 선행하는 실시예에 있어서, 제1 압축 사이클이, 그 사이에 튜브가 배치되어 있는 2개의 평행한 플레이트들 사이의 초기 거리를 수득하는 단계로서, 상기 2개의 평행한 플레이트는 2개의 평행한 플레이트가 튜브에 실질적으로 부하를 제공하지 않는 방식으로 튜브의 외부 표면과 접촉하는 것인, 단계; 플레이트들을, 분당 2개의 평행한 플레이트의 초기 거리의 50%의 속도로 초기 거리의 50%인 거리까지 압축하는 단계로서, 플레이드들의 압축은 튜브를 제1 방향으로 변형하고, 상기 제1 방향은 플레이트들이 압축되는 방향인, 단계; 및 튜브 상의 플레이트들의 압축을 분당 2개의 평행한 플레이트의 초기 거리의 50%의 속도로 해제하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시예 32: 실시예 30 또는 31에 있어서, 제1 압축 후 튜브에 상응하는 엔지니어링 응력-스트레인 곡선 하의 총 에너지 값이 적어도 138 kgf·mm/cm인 튜브.
실시예 33: 임의의 선행하는 실시예에 있어서, 튜브는 그 상부에 적용된 치료제, 피복물 및 코팅 중 1종 이상을 갖는 튜브.
실시예 34: 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료, 및 튜브의 길이에 수직인 법선을 갖는 외부 표면을 포함하는 튜브이며, 튜브는 제1 압축 사이클에 기반하여 측정 시 약 20 MPa 이상의 최대 응력 값을 나타내고, 제1 압축 후 튜브에 상응하는 엔지니어링 응력-스트레인 곡선 하의 총 에너지 값이 적어도 138 kgf·mm/cm인 튜브.
본 개시내용의 이들 및 다른 특징, 양태 및 이점은 하기에서 간략하게 기재된 첨부 도면과 함께 하기 상세한 설명을 읽음으로써 명백할 것이다. 본 발명은 상기 언급된 실시예들의 둘, 셋, 넷, 또는 그 초과의 임의의 조합뿐만 아니라 본 개시내용에 기술된 임의의 둘, 셋, 넷, 또는 그 초과의 특징 또는 요소의 조합을, 이러한 특징 또는 요소가 본원의 구체적인 실시예 설명에서 명시적으로 조합되어 있는지에 관계 없이 포함한다. 본 개시내용은, 개시된 발명의 임의의 분리가능한 특징 또는 요소가, 임의의 그의 다양한 양태 및 실시예에서, 문맥에 명백히 달리 지시되어 있지 않는 한 조합가능한 것으로 의도된다고 여겨지도록, 전체적으로 읽힐 것이 의도된다. 본 발명의 다른 양태 및 이점은 하기로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 실시예에 대한 이해를 제공하기 위해, 반드시 제 척도로 도시된 것은 아닌 첨부된 도면을 참조할 수 있으며, 여기서 참조 번호는 본 발명의 예시적 실시예의 구성요소를 지칭한다. 도면은 단지 예시적인 것이며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 단층의 배향된 중합체 튜브의 제조를 위한 전형적인 압출/팽창 방법의 배경기술 (종래 기술) 개략도이고;
도 2는 평면 배향 및 환형 위치설정을 통해 배향된 중합체 튜브의 제조를 위한 본원에 개시된 방법의 개략도이고;
도 3a-3c는 중합체 필름을 랩핑하여 중합체 튜브를 형성하는 상이한 기술들에 대한 개략적 도해이고;
도 4a 및 4b는 인접한 중합체 필름들을 정렬하여 중합체 튜브를 형성하는 방법에 대한 개략적 도해이고;
도 5a 및 5b는 다층 환형 배향 및 환형 위치설정을 통해 배향된 중합체 튜브의 제조를 위한 본원에 개시된 특정 방법에 대한 개략도이다.
이하, 본 발명을 하기에서 첨부된 도면을 참조로 하여 보다 충분히 설명할 것이며, 여기서 본 발명의 일부 실시예 (모든 실시예는 아님)를 나타내었다. 사실상, 본 발명은 많은 상이한 형태로 구현될 수 있고, 본원에 기술된 실시예로 제한되는 것으로 해석되어서는 안되며; 그보다는, 이들 실시예는 본 개시내용이 적용가능한 법적 요건을 충족하도록 제공된다. 유사한 숫자는 전반에 걸쳐 유사한 요소를 지칭한다.
본 개시내용은 중합체 튜브 (예를 들어, 생분해성 중합체 튜브)의 제조 방법, 및 그에 의해 제조된 중합체 튜브에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 튜브의 벽 내에서 결정화가능 중합체 분자들의 적어도 일부를 정렬/배향하는 분자 배향 단계 (배향된 중합체 튜브가 얻어짐)를 수반하는, 결정화가능 중합체를 포함하는 중합체 튜브의 제조 방법에 관한 것이다. 다양한 실시예에서, 본원에 개시된 방법은 중합체 튜브 벽 내에서, 예를 들어, 원통 좌표계의 모든 3개의 축에 대해 결정질 분자 배향에 대한 제어를 제공한다. 본원에 개시된 방법은, 특정 실시예에서, 미리 결정된 최종 튜브 기하구조 및 연관된 미리 결정된 분자 배향 프로파일을 선택하고, 그에 준해서 재료 및 방법 단계들을 선택하는 것 (예를 들어, 목적하는 최종 튜브 기하구조 및 분자 배향 프로파일을 달성하도록 1종 이상의 전구체를 위치설정하고 형성시킴으로써)을 수반한다. 개시된 방법은 유리하게는 방사 압축에 대한 충분한 강도/저항을 나타내는 배향된 중합체 튜브를 제공할 수 있어, 광범위한 적용예, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 생체의학적 적용예에서 유용할 수 있다. 개시된 방법은 또한 유리하게는, 전통 압출 및 환형 팽창에 의해 생성된 튜브 (예를 들어, 배향된 중합체 튜브)에 비해 더 제어되고 개선된 열 수축 특성을 나타내는 배향된 중합체 튜브를 제공할 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 배향된 중합체 튜브의 제조를 위한 전통 방법은 단층 튜브를 제공하는 압출 및 환형 팽창을 수반한다. 이러한 방법에서는, 도 1 (종래 기술)에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 중합체 튜브를 통상의 방법으로 압출시킨 다음 환형 팽창시킨다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 소정 내경 (ID) (방정식 OD = 2 × ri1을 통해 내측 반경 (ri1로 나타냄)과 관련됨) 및 소정 외경 (OD) (방정식 OD = 2 × ro1에 의해 외측 반경 (ro1로 나타냄)과 관련됨)을 갖는 압출된 튜브(10)가 생성된다. 압출된 튜브(10)는 팽창되어 (임의로, 각각 T 및 P로 지정된 열 및 압력의 조건 하에), 더 큰 ID (상기 방정식에 기반하여 ri2와 관련됨) 및 더 큰 OD (상기 방정식에 기반하여 ro2와 관련됨)를 갖는 중합체 튜브(12)가 생성된다. 이러한 팽창 공정에 의해, 압출된 튜브의 ID에 가해지는 신장도(degree of stretching)가 압출된 튜브의 OD에 가해지는 것보다 더 크다. 이러한 공정에서 ID 및 OD가 겪는 팽창 속도 및 양의 차동은 튜브 벽에 걸쳐 (즉, ID에서부터 OD까지) 분자 배향도의 불균형으로 이어진다. 상기 기재된 바와 같이, 전형적인 환형 팽창 공정은 최종 벽 두께 전반에 걸쳐 배향도에 관해 제한되어, ID에서부터 OD까지 감소하는 배향 구배가 초래된다.
본 개시내용에 따라, 결정화가능 중합체 (예를 들어, 결과적인 생분해성의 배향된 중합체 튜브를 제공하는 생분해성의 결정화가능 중합체)를 포함하는 배향된 중합체 튜브를 제조하기 위한 다양한 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 이러한 튜브는 전통 압출 및 환형 팽창에 의해 생성된 배향된 중합체 튜브에 대해 개질된 분자 배향 특성 및 상응하는 개질된 기계적 및/또는 열역학적 특성을 나타낼 수 있다. 이와 관련하여 개질된 분자 배향 특성이란, 배향된 중합체 튜브의 결정질 영역에서의 더 높은 분자 배향 (%), 및/또는 배향된 중합체 튜브의 결정질 영역 내에서의 분자 배향 분포의 더 큰 규칙성을 의미할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 개시된 배향된 중합체 튜브의 벽 두께 전반에 걸친 분자 배향은 도 1에 나타낸 바와 같은 통상의 방법에 의해 생성된 배향된 중합체 튜브의 벽에 대한 것보다 더 균일하다 (상기와 같은 개선된 기계적 및 열역학적 특성으로 이어짐). 개질된 기계적 특성이란, 더 높은 강도, 더 높은 모듈러스, 더 큰 인성 및/또는 더 큰 탄성을 의미할 수 있다. 개질된 열역학적 특성이란, 개질된 열 수축 특성, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 제어된 수축 활성 온도, 수축력 및 수축률을 의미할 수 있다.
평면 배향 및 환형 위치설정
본원에 제공된 하나의 방법은, 배향된 중합체 튜브의 형성 (본원에 "평면 배향 및 환형 위치설정"이라 지칭됨)을 위한 배향된 전구체로서 1축 또는 2축 배향된 중합체 필름을 사용하는 것을 수반한다. 중합체 분자들을 1축 또는 2축 배향된 필름으로 신장시켜 배향하면, 인장 강도 및 인성과 같은 특성들이 개선되는 것으로 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌["Understanding biaxially and monoaxially oriented films", Packaging World, October 20, 2013] 참조.
개시된 본 방법의 하나의 실시예는 도 2에 개략적으로 나타나 있다. 이 방법에 따라, 소정 치수 x1 (여기서 필름 길이인 것으로 간주됨)을 갖고 결정화가능 중합체를 포함하는 중합체 필름을 평면 방향으로 신장시켜, x1보다 더 큰 상응하는 치수 x2를 갖는 신장된 중합체 필름 (즉, 신장된 중합체 필름은 길이가 증가함)을 얻는다. 신장된 중합체 필름은 본원에서 "배향된" 중합체 필름이라 지칭되는데, 이는 신장 공정이 중합체 필름의 결정질 영역 내에서 분자 배향도를 적어도 일부 부여하기 때문이다.
중합체 필름은 다양한 크기 및 두께를 가질 수 있으며, 신장량 (x1 및 x2 값과 관련됨)은, 일부 실시예에서, (비-신장/비-배향된) 필름의 초기 두께에 대한 신장/배향된 필름의 목적하는 두께 (z, 도 2에 나타내지 않음)에 기반하여 결정될 수 있다. 일부 실시예에서, 신장량 (x1 및 x2 값과 관련됨)은 신장/배향된 필름의 목적하는 기계적 및/또는 열역학적 특성에 기반하여 결정될 수 있다. 도 2에 도시된 실시예는 1축 신장 (치수 x만을 신장/증가시킴)을 제공하지만; 일부 실시예에서, 개시된 방법은 2축 신장 (치수 x 및 y, 즉, 길이 및 폭 둘 다를 신장/증가시킴)을 수반한다. 이러한 실시예에서, x 및 y 방향 둘 다로의 신장 속도 및/또는 양은 서로 독립적으로 변경될 수 있다. 평면 신장 (1개의 치수만 (즉, 1축) 또는 2개의 치수로 (즉, 2축))은 유리하게는, 신장 속도 ("k", 즉, dx/dt (도 2)로 도시됨)가 일정하고, 결과적인 신장/배향된 중합체 필름이 실질적으로 균질 (예를 들어, 두께의 견지에서)하도록 제어 방식으로 수행된다. 평면 신장이 1축인 경우, 도 2에 나타낸 바와 같이, 다른 축에 대한 (여기서, y축을 따른) 신장 속도 dy/dt는 0임을 이해한다 (즉, y축을 따른 신장은 없음). 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, y축을 따른 신장이 존재하는 경우 dy/dt는 0이 아님을 인지할 것이다.
신장이 가해진 중합체 필름은 임의의 여러 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 압출, 압출 코팅, 사출/블로우 성형, 용융 캐스팅, 용매 캐스팅, 또는 압축 성형 (후자의 두 공정은 압출보다 더 높은 분자량의 중합체를 사용하는 것을 허용함)에 의해 생성될 수 있다. 일부 실시예에서, 충전제와 같은 재료를 신장 단계 전에 중합체 필름 내로 분산시킬 수 있다. 특정 실시예에서, 하기에 추가로 상세히 기재되는 바와 같이, 타이 층 재료를 신장 전의 중합체 필름과 회합시킨다 (중합체 필름 및 타이 층 재료 둘 다가 함께 신장되도록). 적용예는 신장되는 중합체 필름 (및, 하기 언급된 바와 같이 중합체 프로파일)과 관련해서 구체적으로 기재되어 있지만, 본 개시내용은 그에 제한되도록 의도되지 않음을 참고한다. 예를 들어, 다른 실시예에서, 중합체 모노필라멘트, 중합체 리본, 중합체 테이프 또는 중합체 막대의 형태의 중합체 재료가 사용된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자라면 이들 용어에 친숙할 것이며, 예를 들어 중합체 모노필라멘트는 스레드-유사(threadlike) 합성 섬유 (다양한 직경을 가질 수 있음)이고, 중합체 테이프는 납작한 스트립의 중합체 재료 (테이프는 다양한 길이 및 폭을 가질 수 있음)이고, 중합체 막대는 3차원 구조물 (직경이 원형인 것으로 제한되지는 않음)임을 인지할 것이다. 예로서, 중합체 막대는 원통형 구조물일 수 있다. 또다른 예로서, 중합체 막대는 튜브형 구조물일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 중합체 재료를 1개 또는 2개의 치수에서 신장시키기 위한 여러 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 기계 방향 (MD) 신장 시에는, 압출된 필름을 냉각 롤 상으로 캐스팅한 다음 재가열하고, 압출 캐스팅 속도를 초과하는 속도로 닙(nip) 및 과장력(over tensioning) 롤러에 통과시켜 재료를 신장시킨다. 후속 횡방향 (TD) 신장은, 필름의 측면들을 클램프로 그립핑(gripping)하고, 클램프를 텐터 프레임(tenter frame)에서 가열된 오븐을 통해 기계 방향의 법선 방향으로 풀링함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 브뤼크너(Brueckner)에 의해 제작된 LISIM 라인과 같은, 동시 2축 배향이 가능한 텐터 프레임에서 MD 및 TD 신장을 동시에 달성할 수 있다. 라인 속도, 온도 및 신장 속도는 필름의 찢어짐 없이 목적하는 신장 정도를 달성하도록 제어된다. 중합체 재료의 동시 신장은 또한 블로운(blown) 필름 라인을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 상기 블로운 필름 라인은 환형 다이를 통해 중합체 재료를 압출한 다음, 압출물을 공기로 부풀려 TD 및 MD 방향 둘 다로 재료를 신장시키는 기능을 하는 버블(bubble)을 생성한다. 부가적인 MD 또는 TD 신장이 요구되는 경우, 블로운 필름 라인을 개질시켜, MD 및 TD 중 어느 한쪽 또는 양쪽으로 더 높은 신장 정도를 달성하도록 제2 버블을 제공할 수 있다. 호소가와 알파인(Hosokawa Alpine), 갭 에스알엘(GAP srl), 또는 퀴네 그룹(Kuhne Group)과 같이 산업용 블로운 필름 및 이중-버블 라인의 제조사가 많이 있다. 본원에 요약된 연속식 공정 외에, 일부 실시예에서, 중합체 필름을 사방으로 고정하고, 이를 오븐에서 MD 및 TD 중 한쪽 또는 양쪽으로 순차적으로 또는 동시에 신장시킴으로써 회분식 신장이 달성될 수 있다. 브뤼크너에 의해 제작된 카로(Karo) IV 신장기는 회분식 필름 신장기의 하나의 예를 제공한다.
중합체 필름이 신장되는 정도는 상기 언급된 바와 같이 다양할 수 있다. 일부 실시예에서, 중합체 필름은 적어도 1종의 중합체 재료에 각각 상응하는 최대 신장률의 적어도 10% 신장된다. 본원에 사용되는 바와 같은 "최대 신장률"은 재료의 찢어짐이 발생하기 전의 가능한 최대 신장을 의미하도록 의도된다.
신장 배향된 중합체 필름을 튜브 형태의 형성을 위한 전구체로서 사용하여, 신장 배향된 중합체 필름을 환형 구조(annular configuration)로 위치설정하고 (예를 들어, 신장 배향된 중합체 필름을 롤링 또는 랩핑함으로써), 임의로 추가로 가공하여 배향된 중합체 튜브 (예를 들어, 배향된 생분해성 중합체 튜브)를 제공한다. 본 개시내용은 필름을 롤링/랩핑하여 튜브 형태를 제공함으로써 신장 배향된 중합체 필름을 환형 구조로 위치설정하는 것에 중점을 두었지만, 위치설정을 위한 기타 수단이 또한 본원에 포괄된다.
신장 배향된 중합체 필름은 임의로, 하기에 추가로 상세히 기재되는 바와 같이, 상기 단계 전에, 예를 들어 필름을 목적하는 개별 크기로 절단함으로써 및/또는 그와 타이 층을 회합시킴으로써 추가로 가공될 수 있다. 제한하도록 의도되지는 않지만, 신장 배향된 중합체 필름을 환형 구조로 위치설정하기 위한 하나의 수단은 필름을 형성용 맨드릴 주위로 랩핑/롤링하는 것을 포함한다. 형성용 맨드릴의 형상은 특별히 제한되지 않음을 참고한다. 이에 따라, 본원에 사용되는 바와 같은 중합체 "튜브"는 원통형 튜브로 제한되지 않음을 이해한다. 그보다는, 개시된 방법에 따라 생성된 중합체 "튜브"는 임의의 중공형의 연신된 구조물이며, 여기서 중공형의 연신된 구조물의 단면 형상은 둥글 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
개시된 방법은 추가로, 필름을 맨드릴 주위로 랩핑/롤링하는 것으로 제한되지 않으며; 그보다는, 필름을 다양한 유형의 지지체 주위로 랩핑할 수 있다. 적합한 지지체는 원통형 형상, 둥근 형상, 직사각형 형상, 삼각형 형상, 타원형 형상, 다각형 형상, 및 튜브 형태 중 1종 이상을 갖는 지지체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시예에서, 지지체는 디바이스 또는 디바이스 구성요소 (예컨대 이에 제한되지는 않으나 스텐트)이다. 이러한 특정 실시예에서, 본원에 개시된 방법은 지지체 및 위치설정된 배향된 중합체 필름을 포함하는 복합체를 제공하며, 이는 의료용 디바이스의 형태일 수 있다. 특히 지지체가 디바이스인 경우 및 개시된 방법이 의료용 디바이스를 제공하는 경우, 복합체는 일부 실시예에서 추가로 가공될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 치료제, 피복물 및 코팅 중 1종 이상이 복합체에 적용된다. 일부 실시예에서, 복합체는 스텐트에 적절한 크기로 절단된다. 스텐트의 절단을 위한 다양한 방법, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 레이저 절단이 공지되어 있다.
배향된 중합체 필름은, 일부 실시예에서, 중합체 필름의 한쪽 연부와 필름의 반대측 연부와의 중첩이 거의 내지는 전혀 없는 (예를 들어, 2개의 필름 단부가 만나는 이음매가 매우 작음) 단층의 배향된 중합체 튜브를 제공하도록 상기 기재된 바와 같이 롤링/랩핑함으로써, 또는 다층 튜브를 생성하도록 필름을 다수 회 롤링/랩핑함으로써 위치설정될 수 있다. 보다 바람직하게는, 임의의 수의 층을 갖는 다층 튜브 (예를 들어, "층상 구조물"를 갖는 튜브)가 형성되며, 여기서 층의 수는 특별히 제한되지 않는다. 예시적인 이러한 다층 튜브는 2 내지 20개 층의 배향된 중합체 필름을 가지며, 이는 바람직하게는 목적하는 수의 층을 제공하도록 (예를 들어, 결과적인 다층의 배향된 중합체 튜브의 목적하는 벽 두께를 달성하도록) 랩핑/롤링된 단일의 배향된 중합체 필름을 포함한다. 이러한 실시예에서, 더 많은 수의 층/랩핑은 더 두꺼운 벽을 갖는 중합체 튜브를 제공할 것임을 이해한다 (동일한 두께를 갖는 배향된 중합체 필름이 사용된다고 가정 시). 이에 따라, 층/랩핑의 수는 결과적인 배향된 중합체 튜브의 벽 두께를 가리킬 수 있다. 중합체 필름이 신장/배향된 축/축들에 대한 중합체 필름이 롤링/랩핑된 축은 도 3a-3c에 나타낸 바와 같이 다양할 수 있다. 원형 화살표는 랩핑 방향을 가리킨다.
전형적으로, 이러한 다층 중합체 튜브 (예를 들어, 1종 이상의 필름의 다수의 랩핑을 위치설정 및 형성함으로써 생성됨)의 인접한 배향된 중합체 필름들의 층들 사이에 충분한 부착을 제공하기 위해, 하기에서 본원에 기재된 바와 같은 타이 층 (예를 들어, "접착성 중합체 재료")을 배향된 중합체 튜브 내에 포함시킨다. 일부 실시예에서, 타이 층 재료를 상기 본원에 기재된 바와 같은 (비-신장/비-배향된) 중합체 필름과 회합시켜 복합 중합체 필름을 제공하고, 이 복합 중합체 필름에 대해 상기 기재된 바와 같은 평면 팽창을 수행함으로써 타이 층을 혼입한다. 상기 회합은, 예를 들어, 타이 층 재료 필름을 (비-신장/비-배향된) 중합체 필름과 함께 정렬시킴으로써 또는 (비-신장/비-배향된) 중합체 필름을 타이 층 재료로 코팅함으로써, 예컨대 중합체 필름 상에 타이 층 재료를 압출 코팅 또는 용액-코팅함으로써 수행될 수 있다. 이 방법은 결정화가능 중합체 필름 및 타이 층 둘 다를 신장된 형태로 제공한다 (또한, 일부 이러한 실시예에서, 이 방법은 중합체 필름 내에서 뿐만 아니라 타이 층 내에서 분자 배향을 제공할 수 있음).
또 다른 실시예에서, 타이 층은 타이 층 재료를 신장/배향된 중합체 필름과 회합시킴으로써 혼입된다. 이러한 실시예에서, 결정화가능 중합체 필름에 대해 신장/배향을 수행한 후, 타이 층 재료와 신장 배향된 중합체 필름을 회합시킴으로써 복합 필름이 제공된다. 상기 회합은, 예를 들어, 타이 층 재료 필름을 (신장/배향된) 중합체 필름과 함께 정렬시킴으로써 또는 (신장/배향된) 중합체 필름을 타이 층 재료로 코팅함으로써, 예컨대 중합체 필름 상에 타이 층 재료를 압출 코팅 또는 용액-코팅함으로써 수행될 수 있다. 본 실시예에 따라 제공된 복합 중합체 필름은 결정화가능 중합체 필름을 신장/배향된 형태로 포함하는 반면, 타이 층은 비-신장/비-배향된 형태이다. 이들 실시예에 대한 기타 변형예, 예를 들어 중합체 필름 및 타이 층을 독립적으로 신장시켜 신장/배향된 중합체 필름 및 신장된 또는 신장/배향된 타이 층을 얻고, 이들을 조합하여 복합 중합체 필름을 얻을 수 있는 변형예 또한 포괄된다.
상기 본원에 간략하게 언급된 바와 같이, 배향된 중합체 필름(들)의 조성 및 타이 층(들)의 조성은 동일하거나 상이할 수 있다. 이에 따라, 특정 실시예에서, 배향된 중합체 필름 중 1종 이상의 조성은 1종 이상의 타이 층의 조성과 동일하지만, 중합체들은 상이한 정도로 배향된다 (예를 들어, 배향된 중합체 필름(들)이 타이 층(들)보다 더 높은 정도로 배향됨).
이어서, 복합 중합체 필름은, 타이 층 재료가 배향된 중합체 필름의 각 "층" (또는 랩)과 회합되고 중합체 필름의 인접 층들에 함께 접합되도록, 상기 본원에 제공된 바와 같이 배향된 중합체 튜브로 형성된다. 접합은, 일부 실시예에서, 최종 중합체 튜브에 열 및/또는 압력을 가하여 중합체 튜브를 처리하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 실시예에서, 압력은 음압이다 (즉, 예컨대 중합체 튜브가 랩핑되어 있는 맨드릴을 통해 진공을 풀링함으로써 튜브에 진공을 인가함). 일부 실시예에서, 중합체 튜브를 수축 재료 (예를 들어, 선형 저밀도 폴리에틸렌 LLDPE를 포함하는 수축 튜브 또는 수축 랩)로 랩핑하고, 랩핑된 중합체 튜브를 가열함으로써 (예를 들어, 튜브를 오븐에 두어) 열 및 (양의) 압력을 제공한다. 오븐 온도, 형성 시간, 및 인가된 형성 압력은 중합체 튜브의 성분에 좌우될 수 있고, 이들 가공 변수는 최종 배향된 중합체 튜브 특성을 조절하도록 각각 제어될 수 있다. 일부 실시예에서, 열/압력 방법을 대체 또는 보충하도록 기타 접합 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 접합은 1종 이상의 용매 (예를 들어, 클로로포름)와의 접촉을 이용할 수 있고, 일부 실시예에서 접합은 무선주파수 용접의 사용을 수반할 수 있다.
상기 본원에 요약된 평면 배향/환형 위치설정은 3개의 별개의 단계 ((평면 배향 (예를 들어, 중합체 필름의 신장), 환형 위치설정 (예를 들어, 배향된 중합체 필름을 환형 위치로 위치설정), 및 형성 (예를 들어, 위치설정된 배향된 중합체 필름을 배향된 중합체 튜브로 형성))을 포함하는 것으로 개시되어 있지만, 개시된 방법은 이들 단계 중 2개 또는 모든 3개를 대체로 동시에 수행하도록 변경될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 중합체 필름은 비-신장된 형태로 제공될 수 있으며, 원통 형성 표면에 대한 공기 및/또는 액체 압력으로 신장 (및 배향)시켜, 배향된 중합체 튜브를 형성할 수 있다.
일부 실시예에서, 중합체 튜브 전구체로서 신장된 중합체 필름을 이용하기보다는, 배향된 복합 중합체 프로파일을 위치설정하고 튜브로 형성시켜 중합체 튜브 전구체로서의 기능을 할 수 있다. 이 방법은, 배향된 복합 중합체 프로파일을 목적하는 배향 프로파일에 따라 모든 3개의 원통축에 대해 위치설정하는 것을 수반한다. 복합 프로파일의 위치설정은 랩핑, 외장, 권취 또는 브레이딩을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 이와 같은 위치설정된 복합 프로파일에, 타이 층(들)이 복합 프로파일의 인접 층들에 부착되어 일체적인 다층의 배향된 중합체 튜브를 형성하도록 압력 및/또는 온도를 가한다.
중합체 프로파일은 본원에 개시된 바와 같은 결정화가능 중합체를 포함하는 형상화된 중합체 형태이다 (상기 언급된 바와 같은 중합체 필름이 아님). 예시적인 중합체 프로파일은 정사각형, 직사각형, 다각형, 타원형의 형태, 또는 형상의 1개 이상의 표면 상에 규칙적 또는 간헐적 특징부들을 보유하거나 보유하지 않는 다른 기하 형상의 단면 프로파일을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 복합 프로파일은, 타이 층 재료를 추가로 포함하는, (상기 언급된 바와 같은 결정화가능 중합체를 포함하는) 중합체 프로파일이다.
특정 실시예에서, 본 섹션에 요약된 바와 같은 배향된 필름 또는 프로파일을 위치설정하고 형성시켜 생성된 튜브는 튜브 벽 두께를 가로질러, 압출 및 방사 팽창된 단층 튜브 (상기 언급된 바와 같이 생성되고, 도 1 내에 개략적으로 나타낸 바와 같음)의 튜브 벽 두께를 가로지르는 것보다 더 일관된 분자 배향도를 나타낸다. 원통 좌표계를 사용하고, 완전 접촉하는 2개의 표면 (무시할만한 두께의 타이 층 제외)이 기하학적으로 연속적이라고 가정 시, 최대 밀도를 제공하도록 위치설정된 둥근 형상의 프로파일로부터 형성된 튜브는 모든 3개의 축을 따라 기하학적으로 불연속적일 것이다. 분자 배향과 관련하여, 또한 기하학적 연속성을 부여 시, 그러한 튜브는 θ축을 따라 연속적이고, r축 및 z축을 따라 불연속적일 것이다. 최대 밀도를 제공하도록 위치설정된 직사각형 형상의 프로파일로부터 형성된 튜브는 모든 3개의 축을 따라 기하학적으로 불연속적일 것이다. 분자 배향과 관련하여, 또한 기하학적 연속성을 부여 시, 그러한 튜브는 모든 3개의 축을 따라 연속적일 것이다.
본원에 개시된 평면 배향/환형 위치설정 방법은 전통 압출/환형 팽창에 비해 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 개시된 방법에 따르면, 각각의 중합체 필름 (또는 프로파일)이 목적하는 정도까지, 목적하는 대로 1축 또는 2축 신장될 수 있다. 여러 중합체가, 일부 실시예에서, 복합 구조물 내의 개별 층으로서 조합될 수 있고 함께 신장 (및 배향)될 수 있다. 일부 실시예에서, 여러 중합체가 독립적으로 필름 또는 프로파일 형태로 제공될 수 있으며, 상이한 정도로 신장 (및 배향)된 다음, 이들 배향된 필름 및/또는 프로파일이 중합체 튜브의 형성 전 또는 그 동안에 조합될 수 있다.
상이한 중합체 필름 (또는 프로파일)을 조합할 수 있는 방식에 변화를 주어 상이한 복합 구조 및 상이한 특성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 여러 필름을 중요한 적용 요건에 매칭하도록 튜브 형성 공정 동안에 (예를 들어, 형성용 맨드릴에서) 바이어스 각도로 쌓을 수 있다. 제조 중에 다양한 구조의 구성요소 층들을 수득할 수 있다. 예를 들어, 개별 층들이 서로 스태거링 또는 스택킹될 수 있다. 이와 관련해서, 스택킹 구조 (예를 들어, 도 4a에 나타냄)는 직접 서로의 위에 쌓여 있는 상이한 필름들을 포함하고, 스태거링 구조 (예를 들어, 도 4b에 나타냄)는 롤링 (또는 다르게는 튜브 형태로 형성)될 때 초기 층(들)은 단일 재료이고 그에 이어 1개 이상의 층(들)의 복합 필름 (또는 프로파일)에 이어 1개 이상의 층의 최종 재료가 이어지도록 오프셋된 상이한 필름들을 포함한다. 소정의 배향된 중합체 튜브에는 추가로 스택킹된 셋트의 층들 및 스태거링된 세트의 층들이 제공될 수 있다.
일부 실시예에서, 개별 필름/층들은 강도, 인성, 약물의 함유/용출, 부착, 표면 관능기, 분해성 등과 같은 매우 특이적인 특성들을 위해, 결과적인 중합체 튜브에 그러한 특성들을 제공하도록 선택될 수 있다. 본원에 요약된 제조 방법의 다양한 단계에서 최종 튜브 내에 (예를 들어, 형성 단계 전에 또는 그 동안에 타이 층(들)에 의해 후속적으로 캡슐화되는 필름들 사이에), 부가적인 구성요소, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 브레이드, 섬유, 직포, 부직포 및/또는 인서트(insert)가 혼입될 수 있다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법을 통해 제공된 배향된 중합체 튜브는 후속 단계에서 의료용 디바이스를 생성하도록 추가로 변형될 수 있다 (예를 들어, 레이저 절단, 크림핑(crimping), 팽창 등에 의해).
다층 환형 배향 및 환형 위치설정
본 개시내용의 또 다른 양태는 다층 환형 배향 및 환형 위치설정을 수반하는 방법, 및 그에 의해 제조된 배향된 중합체 튜브에 관한 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 환형 팽창 공정의 하나의 단점은, 최종 튜브 벽 두께 전반에 걸친 배향도가 제한되어 ID에서부터 OD까지 감소하는 배향 구배가 초래된다는 것이다. 이와 같은 문제는 환형 배향 접근법을 사용함으로써 해결될 수 있지만, 벽 두께가 0에 접근함에 따라 달성가능한 배향도에 대한 제한이 0에 접근하기 때문에 벽 두께가 최소화된다. 따라서, 전구체의 벽 두께가 최종 형성된 배향된 중합체 튜브의 벽 두께의 형성 시 더해지는 경우 환형 배향된 튜브 전구체로부터 형성된 다층 튜브는 튜브 벽 두께 전반에 걸쳐 더 높은 배향도, 및 최종 형성된 중합체 튜브의 ID에서부터 OD까지 감소된 배향 구배를 나타낼 것이다.
이와 같은 다층 환형 배향 및 환형 위치설정 접근법에서는, 여러 중합체 튜브 (동일한 조성 또는 상이한 조성을 가질 수 있음)가 제조되며, 이에 대해 환형 팽창을 수행하여 도 5a에 나타낸 바와 같이 (단계(14) 또는 (18)) 분자 배향도를 적어도 일부 갖는 배향된 튜브 전구체가 생성된다. 이러한 중합체 튜브는 임의의 방법에 의해, 예를 들어 압출, 압출 코팅, 및/또는 사출 성형을 통해 제조될 수 있다. 하나의 실시예에서, 개별적인 배향된 튜브 전구체는 단계(16)에서 나타낸 바와 같이 포개짐(nested) 방식으로 위치설정된다. 또 다른 실시예에서, 배향된 튜브 전구체는 단계(20)에서 나타낸 바와 같이 포개짐 방식으로 위치설정된 다음, 단계(22)에서 나타낸 바와 같이 부가적인 환형 팽창이 (동시에) 수행된다. 배향된 튜브 전구체의 위치설정은 이러한 실시예에서 환형 팽창 단계를 통해 완료된다. 최종 튜브 기하구조의 형성 (배향된 다층 중합체 튜브가 얻어짐)은 환형 팽창 단계를 통해 또는 환형 팽창 단계 후에 완료될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 중합체 튜브의 환형 팽창은 도 5b에 나타낸 바와 같이 서로 순차적으로 실시될 수 있다. 제1 튜브 (외측의 배향된 튜브 전구체를 구성함)의 환형 팽창 후에, 각 후속 튜브의 환형 팽창은 부가적인 배향된 튜브 전구체를 선행하는 배향된 튜브 전구체의 ID 내에 위치설정하여, 모든 배향된 튜브 전구체의 환형 위치설정이 초래된다. 최종 튜브 기하구조의 형성 (배향된 다층 중합체 튜브가 얻어짐)은 1종 이상의 튜브 전구체의 환형 팽창을 통해 또는 1종 이상의 튜브 전구체의 환형 팽창 후에 완료될 수 있다. 임의의 이들 실시예에 대한 환형 팽창은 튜브를 환형 팽창하기 위한 임의의 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다.
이와 같은 방법을 사용하여 여러 비-신장/비-배향된 중합체 튜브 전구체 또는 신장/배향된 튜브 전구체를 조합하는 것은 다양한 방식으로, 예를 들어, 배향된 중합체 튜브를 맨드릴 상에 형성시킴으로써 (임의로 열 및/또는 압력의 인가와 함께) 또는 배향된 중합체 튜브를 금형 내에서 형성시킴으로써 (또한 임의로 열 및/또는 압력의 인가와 함께) 수행될 수 있다. 이러한 형성용 맨드릴 및 금형은 단면이 둥글 필요는 없고, 이에 따라, 결과적인 다층의 배향된 중합체 튜브는 단면이 둥글 수 있지만 이에 제한되지는 않는 중공형의 연신된 구조물의 형태일 수 있음을 참고한다.
다층 환형 배향 및 환형 위치설정 방법으로, 다수의 개별 층들의 함유로 인해, 타이 층이 또한 전형적으로 인접 층들 사이에 혼입되어 그들 사이에 충분한 부착을 제공한다. 이들 실시예에서, 타이 층의 함유는, 예를 들어, 중합체 튜브 전구체가 팽창/배향되고 다른 전구체와 조합 (또는 다른 전구체와 조합된 다음 팽창/배향)될 때 타이 층에 대해 그러한 공정들이 또한 유사하게 수행되도록, 타이 층 재료를 1종 이상의 중합체 튜브 전구체와 회합 (복합 중합체 튜브 전구체 제공)함으로써 달성될 수 있다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 타이 층에 대해 유사하게 환형 팽창/배향이 수행된다. 다른 실시예에서, 타이 층은 개별 중합체 튜브가 팽창/배향된 후에 적용되며, 이러한 실시예에서는 타이 층에 대해 환형 팽창/배향이 수행되지 않는다. 또한, 인접 층들을 접합시켜 최종 배향된 중합체 튜브를 형성하는 것 (여러 튜브 전구체 또는 여러 개별 팽창/배향된 튜브의 조합으로부터 기인함)은, 다층의 배향된 중합체 튜브에 열 및/또는 압력을 가하여 최종 배향된 중합체 튜브를 처리하는 것을 필요로 할 수 있다. 일부 실시예에서, 열 및 압력은, 배향된 중합체 튜브를 수축 튜브 또는 수축 랩으로 랩핑하고 가열함으로써 (예를 들어, 랩핑 배향된 중합체 튜브를 오븐 내에 두어) 제공된다. 가해진 오븐 온도 및 형성 압력은 각각 최종 튜브 특성을 조절하도록 제어될 수 있다.
이에 따라, 특정 실시예 (예를 들어, 도 5a 내의 단계(16) 및 (22)로 도시됨)에서, 적어도 2종의 배향된 튜브 (각각 1개의 결정화가능 중합체 층 및 임의로 1개의 타이 층을 포함할 수 있음 (배향된 복합 튜브가 얻어짐))가 목적하는 배향 프로파일에 따라 모든 3개의 원통축들에 대해 위치설정된다. 위치설정된 튜브에는, 타이 층이 인접 층들 (즉, 그의 양 측면 상의 배향된 중합체 층들)에 부착되도록, 증가된 압력 및/또는 온도를 가해, 일체적인 다층의 배향된 중합체 튜브를 형성한다. 일부 실시예에서, 신장 배향된 복합 튜브는, 결정화가능 중합체를 포함하는 (타이 층을 포함하거나 포함하지 않는) 외측 및/또는 내측의 팽창/배향된 튜브에 대해 위치설정된다.
일부 실시예 (예를 들어, 도 5b에 도시됨)에서는, 비-배향된 복합 튜브 (결정화가능 중합체 및 타이 층 재료 둘 다를 포함함)를 환형 팽창 (예를 들어, 승온 및 승압의 조건 하에)시켜 결정화가능 중합체의 적어도 일부를 배향시킨다. 이와 같은 환형 팽창 공정을 통해, 타이 층 재료는 일부 실시예에서 임의의 인접 층들에 부착될 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 실시예에서, 어느 하나의 인접 층은 동일한 비-배향된 복합 튜브 전구체의 결정화가능 중합체이고, 다른 하나의 인접 층은 제2 결정화가능 중합체 (복합 튜브 전구체 내의 결정화가능 중합체와 동일하거나 상이할 수 있음)의 이미 배향된 튜브여서, 일체적인 다층의 배향된 중합체 튜브를 형성할 수 있다. 이러한 실시예에서, 개별 층들은 목적하는 배향 프로파일에 따라 모든 3개의 원통축에 대해 위치설정된다. 복합 튜브 전구체는 또한, 결정화가능 중합체를 포함하는 내측 튜브 전구체에 대해 위치설정될 수 있다.
상기 기재된 바와 같이 중합체 튜브를 환형 팽창하기 위한 여러 방법이 관련 기술분야에 공지되어 있다. 통상의 블로우 성형에서는, 압출된 중합체 튜브를 금형 내에 배치하고, 고무상 상태로 가열하고, 가압하여 튜브를 금형 내로 팽창시킨다. 일부 방법에서는, 압출된 중합체 튜브를 또한 장력을 인가하여 기계 방향으로 신장시킨다. 기계 방향 신장은 환형 팽창 전에 또는 그 동안에 완료된다. 최종 팽창된 튜브 기하구조는 일반적으로 온도 및 압력과 같은 공정 파라미터 및 금형의 기하구조에 의해 결정된다. 최종 팽창된 튜브의 특성은 일반적으로 환형 팽창률, 환형 팽창 속도, 기계 방향 신장률, 기계 방향 신장 속도, 온도 및 압력과 같은 공정 파라미터에 의해 결정된다.
본원에 개시된 다층 환형 배향 및 환형 위치설정 방법은 전통 압출/환형 압출에 비해 여러 이점을 제공한다. 예를 들어, 각각의 튜브 전구체가 적용 요건에 매칭하도록, 다층의 배향된 중합체 튜브의 형성 전에 또는 그 동안에 목적하는 정도까지, 목적하는 대로 1축 또는 2축 배향될 수 있다. 여러 중합체가, 일부 실시예에서, 복합 구조물 내의 개별 층으로서 조합될 수 있고 함께 팽창/배향될 수 있다. 일부 실시예에서, 여러 중합체가 독립적으로 튜브 형태로 제공될 수 있으며, 예를 들어 상이한 정도로 팽창 (및 그에 따라 배향)된 다음, 결과적인 배향된 튜브들이 다층의 배향된 중합체 튜브의 위치설정 및 형성 동안에 조합될 수 있다. 일부 실시예에서, 개별 튜브 및 튜브 전구체들은 강도, 인성, 약물의 함유/용출, 부착, 표면 관능기, 분해성 등과 같은 매우 특이적인 특성들을 위해, 결과적인 다층 중합체 튜브에 그러한 특성들을 제공하도록 선택될 수 있다. 부가적인 구성요소, 예를 들어, 충전제가 팽창 전 튜브 전구체들 중 1종 이상에 분산될 수 있다. 부가적인 구성요소, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 브레이드, 섬유, 직포, 부직포 및/또는 인서트가 본원에 요약된 제조 방법의 다양한 단계에서 최종 다층 중합체 튜브 내에 (예를 들어, 타이 층(들) 재료에 의해 후속적으로 캡슐화되는 튜브 층들 사이에) 혼입될 수 있다. 일부 실시예에서, 본원에 개시된 방법을 통해 제공된 다층 중합체 튜브는 후속 단계에서 의료용 디바이스를 생성하도록 추가로 변형될 수 있다 (즉, 레이저 절단, 크림핑, 팽창 등에 의해).
원통 좌표계를 사용하고, 완전 접촉하는 2개의 표면이 기하학적으로 연속적이라고 가정 시, (전구체 환형 기하구조로부터 형성된) 그러한 튜브는 모든 3개의 축을 따라 기하학적으로 연속적일 것이다. 분자 배향과 관련하여, 또한 기하학적 연속성을 부여 시, 그러한 튜브는 z축 및 θ축을 따라 연속적이고, r축을 따라 불연속적일 것이다.
본원에 개시된 배향된 중합체 튜브 제조 방법은 광범위한 결정화가능 중합체에 적용가능하다. 이러한 방법은 특히, (이에 제한되지는 않지만) 생분해성 중합체에 적용가능하다. 이에 따라, 바람직한 실시예에서, 본 개시내용에 따라 배향된 중합체 튜브를 제조하는 중합체(들)는 유리하게는 결정화가능한 생분해성 중합체이며, 유리하게는 높은 분자 배향, 스트레인-유도 결정화, 및 높은 강도를 나타낼 수 있다.
생분해성 (보편적으로 "생흡수성" 및/또는 "생체흡수성"이라고도 지칭됨) 중합체는, 특정한 생물학적 조건 하에, 일반적인 생물학적 공정의 일부로서 무해/안전한 것으로 간주되는 화합물로 파괴 또는 해체되는 중합체이다. 유리하게는, 적용되는 생물학적 조건 하에, 생분해성 중합체는 점진적으로 분해 및/또는 부식되고, 신체 내에 흡수 또는 재흡수된다. 전형적으로, 본 개시내용에 관련해서 적용가능한 생분해성 중합체는, 생물학적 조건 하에, 실질적인 분해 전 소정의 지속시간 (예컨대 이에 제한되지는 않으나 최대 약 1주일, 최대 약 1개월, 최대 약 3개월, 최대 약 6개월, 최대 약 12개월, 최대 약 18개월, 최대 약 2년, 또는 그 초과) 동안 신체 내에 남아있을 만큼 충분히 안정하다. 전형적으로, 이러한 생분해성 중합체는 또한 생체적합성이다.
본 발명에 관련해서 적용가능한 예시적인 결정화가능 중합체는 폴리(L-락티드) (PLLA), 폴리(D-락티드) (PDLA), 폴리(ε-카프로락톤) (PCL), 폴리글리콜산 (PGA), 폴리(파라-디옥사논) (PDO), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸 카르보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드) (PEO), 폴리(에틸렌 글리콜) (PEG), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리디옥사논, 폴리글루코네이트, 및 이들의 공중합체, 블렌드 및 유도체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 개시된 방법에 따라 사용될 수 있는 특정 중합체는 폴리(알파-히드록시산)으로서 특징지워질 수 있다. 일부 중합체는 개질된 셀룰로스 중합체, 콜라겐 또는 다른 연결 단백질, 접착성 단백질, 히알루론산, 폴리안하이드라이드, 폴리포스포에스테르, 폴리(아미노산), 및 이들의 공중합체 및 유도체이다. 본원에 요약된 방법에 따라 가공된 중합체의 분자량은 다양할 수 있으며, 결과적인 배향된 중합체 튜브의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 일반적으로, 중합체의 기계적 특성 (예를 들어, 강도 및 모듈러스)은 일반적으로 분자량이 증가함에 따라 개선되고, 분해 시간은 일반적으로 분자량이 증가함에 따라 증가함 (즉, 저분자량 중합체로 제조된 튜브가 고분자량 중합체로 제조된 필적하는 튜브보다 전형적으로 더 빠르게 분해됨)을 이해한다. 이에 따라, 중합체 분자량은 그에 준해서 이들 특성의 균형을 맞추도록 선택될 수 있으며, 특정 적용에 따라 폭넓게 다양할 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, 본원에 개시된 배향된 중합체 튜브는 보편적으로, 배향된 결정화가능 중합체에 추가로, 다수 층을 함께 결합하기에 충분한 1종 이상의 타이 층 재료 (본원에서 "접착제" 층 재료라고도 지칭됨)를 포함한다. 이러한 다수 층은 다수 층의 동일한 재료 (예를 들어, 랩핑에 의해 생성된 다층 재료의 경우)를 포함할 수 있고/거나, 상이한 재료의 층들을 포함할 수 있다. 유리하게는 일부 실시예에서, 타이 층은, 배향된 중합체 튜브가 사용 동안 층간분리(delamination)를 거의 내지는 전혀 나타내지 않도록 인접 층들에 함께 접합된다 (예를 들어, 층들 사이의 부착은 배향된 중합체 튜브가 충분한 층간분리를 나타내지 않고 적어도 부분적인 분해를 일으키는 것을 가능케 함).
최종 배향된 중합체 튜브 내에서의 타이 층(들)의 조성은 다양할 수 있다. 타이 층은 전형적으로, 2개의 인접 층들을 함께 접합시킬 수 있는 1종 이상의 중합체를 포함하며, 이에 따라, 접착성 특성을 갖는 다양한 중합체들이 사용될 수 있다. 타이 층으로서 사용되는 전형적인 접착성 중합체는 어느 정도의 유동 및/또는 점착성을 나타낸다. 타이 층을 포함하는 중합체(들)는, 일부 실시예 (예를 들어, 최종 생성물이 신체 내 이식을 위해 설계되는 것)에서, 바람직하게는 생체적합성, 생분해성 중합체이다. 타이 층을 포함하는 중합체(들)는 일부 실시예에서 비결정질/실질적으로 무정형 중합체(들)이다. 본 개시내용에 따른 타이 층으로서의 기능을 하기에 (또는 그 내에 포함되기에) 적합한 예시적 중합체는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드)-코-ε-카프로락톤), 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(L-락티드-코-폴리(에틸렌 글리콜)), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
상기 방법에 의해 생성된 튜브의 특성은 다양할 수 있다. 예를 들어, 다양한 방법으로 제조된 배향된 중합체 튜브의 기하 연속성 및 배향 연속성이 하기 표 1에 비교되어 있다.
<표 1>: 개시된 방법에 따라 제조된 튜브에 대한 기하/배향 연속성
Figure 112022017583462-pat00001
개시된 방법에 따라 생성된 배향된 중합체 튜브의 형상 및 크기는 다양할 수 있다. 상기 본원에 언급된 바와 같이, 이러한 튜브는 원통형일 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 배향된 중합체 튜브의 벽 두께 또한 다양할 수 있으며, 예를 들어 중합체 필름 (또는 프로파일) 두께 (평면 배향 및 환형 위치설정 방법의 경우), 튜브/튜브 전구체 두께 (다층 환형 배향 및 환형 위치설정 방법의 경우), 그에 인가된 연신력(elongation force)의 양, 및 최종 배향된 중합체 튜브를 생성하기 위해 조합된 층들의 수 (예를 들어, 다층 튜브를 생성하기 위해 조합된 튜브 전구체 또는 튜브의 수 또는 랩핑의 수)에 기반하여 맞춤화될 수 있다. 본 개시내용에 따라 제공된 배향된 중합체 튜브는 조성이 실질적으로 균질할 수 있으며 (예를 들어, 단일의 배향된 결정화가능 중합체 성분으로 주로 이루어짐), 여기서 그의 다수 층은 비교적 소량의 타이 층 재료와 함께 접합될 수 있다 (배향된 중합체의 인접 층들 사이에 접착제/타이 층을 형성함). 본 개시내용에 따라 제공된 특정의 배향된 중합체 튜브는 비-균질할 수 있는데, 그 이유는 조성적으로 상이한 필름들/프로파일들/튜브들이 조합될 수 있기 때문이다 (예를 들어, 튜브는 상이한 결정화가능 중합체 및/또는 상이한 타이 층 재료 (신장될 수 있거나 또는 비신장된 형태일 수 있음)를 포함할 수 있으며, 충전제 또는 기타 구성요소 등을 포함/배제할 수 있음). 본원에 요약된 방법은 광범위한 범위의 배향된 중합체 튜브의 제조에 폭넓게 적용가능하다.
일부 실시예에서, 개시된 방법에 따라 제조된 배향된 중합체 튜브는 튜브의 단면을 가로질러 (즉, 튜브의 ID에서부터 OD까지) 결정화가능 중합체의 분자 배향도에 의해 특징지워질 수 있다. 바람직하게는, 튜브 벽 내에서의 결정화가능 중합체의 분자 배향은 배향된 중합체 튜브의 단면을 가로질러 실질적으로 변동이 없다. 예를 들어, 분자 배향은 일반적으로 동일한 방향이며, 본 개시내용에 따른 배향된 중합체 튜브의 OD 근처와 ID 근처가 대략 동일한 양이다. 이러한 배향 특징은 예를 들어 x선 회절을 사용하여 평가될 수 있다.
특히, 분자 배향 프로파일은 특정 실시예에서, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관되거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된다. 일부 실시예에서, 튜브는, 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 수준의 배향을 특징으로 하고/거나 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 배향 축들을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일을 갖는다. 본원에 제공된 일부 튜브는 다른 프로파일, 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 증가하는 분자 배향 구배, 또는 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 감소하는 분자 배향 구배를 나타낸다. 일부 실시예에서, 분자 배향 프로파일은, 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 실질적으로 일관되거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 길이의 미리 규정된 부분을 따라 실질적으로 일관된 것이다. 일부 실시예에서, 튜브는, 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 다양한 수준의 배향을 특징으로 하고/거나 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 다양한 배향 축들을 특징으로 하는 분자 배향 프로파일을 갖는다.
본원에 제공된 바와 같은 배향된 중합체 튜브의 조성 프로파일은, 특정 실시예에서, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관되거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된다. 다른 실시예에서, 조성 프로파일은 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 조성을 특징으로 할 수 있다. 유사하게, 본원에 제공된 바와 같은 배향된 중합체 튜브 조성 프로파일은, 특정 실시예에서, 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 실질적으로 일관되거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 실질적으로 일관된다. 다른 실시예에서, 조성 프로파일은 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 다양한 조성을 특징으로 할 수 있다.
특정 실시예에서, 분해 속도 프로파일은 배향된 중합체 튜브의 형성을 위해 사용된 구체적인 방법에 의해 영향을 받을 수 있다. 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 벽에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일을 특징으로 하거나, 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일을 특징으로 하거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 벽의 미리 규정된 부분에 걸쳐 다양한 분해 속도를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 예컨대 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 증가하는 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 및 배향된 중합체 튜브의 내경에서부터 외경까지 벽에 걸쳐 감소하는 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일로 특징지워지는 배향된 중합체 튜브가 본원에 제공된다. 일부 실시예에서, 배향된 중합체 튜브의 길이에 걸쳐 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일을 특징으로 하거나, 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 실질적으로 일관된 분해 속도 프로파일을 특징으로 하거나, 또는 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 다양한 분해 속도를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일, 예컨대 배향된 중합체 튜브의 길이를 따라 분해 속도 구배를 특징으로 하는 분해 속도 프로파일로 특징지워지는 배향된 중합체 튜브가 본원에 제공된다.
유리하게는, 본 개시내용에 따라 제공된 배향된 중합체 튜브는 예를 들어 생체내 사용을 위해 충분한 강도를 나타낼 수 있다. 이러한 튜브는 목적 상 기능하도록 방사 압축에 대해 충분한 압축 강도/저항을 갖는 것으로 특징지워질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 개시된 방법에 따라 제공된 배향된 중합체 튜브는 예를 들어 스텐트로서 또는 스텐트의 구성요소로서 응용될 수 있다. 스텐트는 예를 들어 혈관 내에 삽입 및 방치될 때 중부하(heavy load)가 가해지며, 혈관의 수축을 방지하고 좁아진 지점에 스텐트가 남아있도록 충분한 방사력(radial force)을 부여해야 한다. 상기 방법에 의해 제조된 배향된 중합체 튜브를 시험하였고 (예를 들어, 사이클릭 압축을 평가하기 위해), 이와 같은 시험으로부터의 관련된 발견은 하기 본원에 기재되어 있다. 평면 배향/환형 위치설정 방법에 따라 제조된 특정한 배향된 중합체 튜브는 (본원에 기재된 바와 같은 전통 압출/팽창 방법을 통해 제조된) 비교 재료보다 더 높은 에너지 흡수성 (벽 두께에 대해 정규화됨)을 나타내었다. 평면 배향/환형 위치설정 방법에 따라 제조된 시험한 모든 배향된 중합체 튜브는 각각의 사이클 기간이 시작될 때 X-절편에 의해 측정 시 개선된 히스테리시스 거동을 나타내었다.
또한, 개시된 방법의 다양한 파라미터 (및 개시된 재료의 특성)는 결과적인 배향된 중합체 튜브의 물리적 특성의 차이로 이어질 수 있으며, 이는 가공의 가요성을 허용하는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 배향된 중합체 튜브의 물리적 특성은, 본 개시내용에 기반하여, 예를 들어 상이한 분자량 및/또는 조성을 갖는 중합체 (예를 들어, 공중합체 포함)를 선택함으로써, 또는 평면 배향/환형 위치설정 방법에서 필름의 배향 방식 (예를 들어, 1축 대 2축)을 변경함으로써, 또는 중합체 필름/프로파일을 형성용 맨드릴 주위로 상이한 각도로 (예를 들어, 축을 따라 또는 바이어스 각도로) 랩핑함으로써, 또는 맨드릴에서 함께 랩핑된 상이한 중합체 필름/프로파일을 사용함으로써, 또는 이러한 중합체 필름/프로파일을 상이한 방식 (예를 들어, 스태거링 대 스택킹)으로 랩핑함으로써 등에 의해 변경될 수 있다. 일부 실시예에서, 개시된 방법은, 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료 (예를 들어, 신장된 필름/프로파일 등)를 스택킹 방식 및 스태거링 방식 중 적어도 1종으로 배열하고, 배열된 복수의 유닛의 신장된 중합체 재료를 바이어스 각도로 랩핑하는 것을 포함하며, 여기서 바이어스 각도는 다양할 수 있다 (0° 포함).
본 개시내용에 따라 제공된 튜브의 최종 용도는 다양할 수 있다. 본원에 언급된 바와 같이, 개시된 방법에 의해 얻어진 분자 배향은 유리하게는 상대적으로 높은 강도 (예를 들어, 방사/압축 강도)의 튜브를 제공할 수 있어, 이들 튜브는 특히 그러한 높은 강도가 중요한 경우에 유용하게 된다. 하나의 이러한 적용예는 스텐트와 같은 의료용 임플란트에 관련된다. 개시된 방법의 특정 실시예에 따라 제공된 스텐트의 크기는 다양할 수 있으며, 1종 이상의 구체적인 적용예를 위해 적합하게 설계될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 스텐트의 길이 (L)는 약 20 mm 내지 약 200 mm일 수 있다. 예를 들어, 일부 적용예의 경우, 스텐트는 약 40 mm 내지 100 mm 또는 그 사이의 임의의 값, 예를 들어 적어도 약 50 mm, 60 mm, 70 mm, 80 mm 또는 90 mm의 길이 (L)를 가질 수 있다. 일부 적용예에서, 스텐트는 약 25 mm 내지 150 mm 또는 그 사이의 임의의 값, 예를 들어 적어도 약 50 mm, 75 mm, 100 mm 또는 125 mm의 길이 (L)를 가질 수 있다. 스텐트는 또한, 다른 스텐트 적용예에서 이들 예시적 값보다 더 길거나 더 짧을 수 있다. 마찬가지로, 일부 실시예에서, 스텐트의 스트럿(strut) 두께는 약 0.7 mm 내지 약 0.4 mm일 수 있다. 예를 들어, 일부 적용예의 경우, 스텐트는 약 0.08 mm 내지 0.15 mm 또는 그 사이의 임의의 값, 예를 들어 적어도 약 0.09 mm, 0.1 mm, 0.12 mm, 0.13 mm 또는 0.14 mm의 스트럿 두께를 가질 수 있다. 일부 적용예에서, 스텐트는 약 0.15 mm 내지 0.4 mm 또는 그 사이의 임의의 값, 예를 들어 적어도 약 0.2 mm, 0.25 mm, 0.3 mm 또는 0.35 mm의 스트럿 두께를 가질 수 있다. 스텐트는 또한, 다른 스텐트 적용예에서 이들 예시적 값보다 더 두껍거나 더 얇은 스트럿 두께를 가질 수 있다. 마찬가지로, 다양한 직경을 갖는 스텐트가 형성될 수 있다. 일부 실시예에서, 스텐트의 중앙체(midbody) 직경 (각 말단부로부터 등거리 지점에서의 스텐트의 직경)은 약 1.5 mm 내지 약 40 mm, 예컨대 중앙체 내경 약 2.5 mm 내지 16 mm 또는 이 범위 내의 임의의 거리, 예컨대 약 3 mm 내지 14 mm, 또는 약 5 mm 내지 약 10 mm일 수 있다.
스텐트는 일반적으로 동맥 질환의 치료 시에 종종 사용되는 원통 형상의 디바이스이다. 동맥 질환은 동맥 내에서의 지질의 침착, 및 동맥 벽을 따른 후속 플라크(plaque) 형성을 수반한다. 이들 플라크 병소는 연질(soft)일 수 있거나, 또는 경질(hard) 및 석회화되어 혈관 내 내강 공간(luminal space)을 경시적으로 감소시킬 수 있다 (협착증으로서 공지된 공정). 협착증을 치료하기 위해, 보편적으로 치료 부위에서 스텐트가 전개되어, 혈관의 병든 세그먼트의 내강(lumen)의 개방성을 유지하는 기능을 한다. 스텐트는 혈관 개방성을 유지하기에 적당한 방사상 지지체(radial support)를 혈관에 제공하도록 적당한 방사 강도를 가져야 한다.
스텐트는 보편적으로, 튜브를 상호연결된 구조적 구성요소 또는 스트럿을 포함하는 방사 팽창가능한 기하구조로 레이저 절단함으로써 제작된다. 혈관성형술 벌룬 카테터와 마찬가지로 통상의 전개 동안에 스텐트 스트럿은 고도의 국소화된 변형을 겪으므로, 스텐트를 제작하는 재료가 고도로 변형가능하면서 높은 강도 및 강성을 유지해야 한다 (예를 들어, 재료는 높은 인성을 나타내야 함). 많은 임상 치료 적용예에서, 스텐트는 일시적으로만, 예를 들어, 중요한 치유 단계 동안 개방성을 유지하거나 또는 표적 부위로 활성제 또는 약물을 전달할 필요가 있다.
이에 따라, 본원에 기재된 튜브는, 다양한 실시예에서, 높은 압축/방사 강도 뿐만 아니라 생분해성/생흡수성을 나타낼 수 있기 때문에 스텐트로서 특별히 응용될 수 있다. 각 튜브를 포함하는 층들의 조성 및 물리적 특성을 맞춤화하는 능력은, 본원에 개시된 바와 같이, 예를 들어 그의 임상적 유용성이 끝난 후에는 완전히 흡수될 수 있는 생분해성 뿐만 아니라, 충분한 압축/방사 강도를 나타내는 튜브의 제조를 가능케 한다. 따라서, 본원에 개시된 튜브는, 예를 들어 적절한 크기/기하구조로 절단함으로써 그와 관련하여 원하는 목적을 만족하도록 가공/개질될 수 있다.
다른 실시예에서, 본 개시내용에 따라 제공된 튜브는 다른 맥락에서, 예컨대 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 그러한 튜브형 구축물의 구성요소를 융합하는데 도움이 되도록 다른 튜브/튜브형 구축물 주위로 놓이는 열 수축 튜브로서의 기능을 하는데 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 개시된 방법에 따라 제조된 이러한 열 수축 튜브는 증진된 열역학적 특성, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 개선된 열 수축 능력을 나타낸다.
본 개시내용은 적어도 1종의 결정화가능한 (예를 들어, 결정화가능한 생분해성) 중합체를 포함하는 실시예에 중점을 두었지만, 본원에 기재된 원리가 이에 제한되지는 않음을 참고한다. 본원에 요약된 기술은 유리하게는, 결과적인 튜브 형태의 강도의 증진을 위해 그 안의 분자를 배향하는 결정화가능 중합체에 관련해서 적용되어 있지만, 이들 원리는 결정화가능 중합체에 제한되지 않는 (또한, 예를 들어 무정형 중합체, 예컨대 이에 제한되지는 않으나 생분해성 무정형 중합체에 적용가능한) 다른 유익을 또한 제공할 수 있다. 이에 따라, 일부 실시예에서, 본 개시내용은 본원에 일반적으로 개시된 바와 같이 무정형 생분해성 중합체를 포함하는 중합체 재료에 대해 평면 신장 및 환형 배향 또는 다층 환형 팽창 및 환형 위치설정을 수행하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 그러한 무정형 중합체-함유 생성물은 결정화가능 중합체-함유 생성물에 대해 상기 본원에 언급된 높은 강도 값들 (예를 들어, 분자 배향에 의해 증진됨)을 나타내지 않아, 예를 들어 다른 튜브의 가공에서 (예컨대 이에 제한되지는 않으나 상기 언급된 바와 같은 다른 다층 튜브들을 융합하는 열 수축 재료로서의 기능을 하는 것 포함) 그리고 예를 들어 1종 이상의 부가적인 구성요소로 강화되는 다양한 디바이스의 구성요소로서 응용될 수 있다.
상기 설명에 제시된 교시내용의 유익을 갖는 본 발명의 많은 변경 및 다른 실시예가, 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 떠오를 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 구체적인 실시예로 제한되어서는 안되며, 변경 및 다른 실시예가 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함되는 것으로 의도됨을 이해하여야 한다. 구체적인 용어들이 본원에서 사용되었지만, 이들은 단지 일반적 및 설명적 의미로 사용된 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다.
예 1
코르비온 푸락(Corbion Purac)으로부터 구입한 PL32 폴리락티드 수지로 이루어진 플라크를 카르버 프레스(Carver Press)를 사용하여 125 ㎛의 두께로 압축-성형을 통해 생성하였다. 이어서, PL32 플라크를 브뤼크너 랩(Brueckner Lab) 신장기에서 1축 신장시켜 약 25 ㎛의 최종 두께를 얻었다. 코르비온 푸락으로부터 수득한 카프로락톤 및 락티드의 공중합체 수지인 PLC 7015로 이루어진 플라크를 압축-성형을 통해 생성하여 카르버 프레스를 사용함으로써 약 40 ㎛의 두께가 얻어졌다. 그런 다음, PLC7015 플라크를 브뤼크너 랩 신장기에서 약 15 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켰다.
각각의 2종의 필름으로부터 직사각형을 절단하고, 하나를 다른 하나 위에 놓고, OD = 2.8 mm인 금속 맨드릴 주위를 PL32 필름으로 맨드릴과 접촉하게 랩핑하였다. PL32 필름의 신장 방향이 원주 방향으로 정렬되도록 필름을 랩핑하였다. 그런 다음, 랩핑된 맨드릴을 선형 저밀도 폴리에틸렌 (LLDPE) 필름 (실드 에어 코포레이션(Sealed Air Corporation)으로부터 수득한 코르터프(Cortuff)® 수축 필름)으로 치밀하게 피복하고, 적소에 테이핑하였다. 후속적으로, 어셈블리를 80℃로 설정된 열풍 순환식 오븐 내에 30분 동안 두었다. 오븐에서 어셈블리를 꺼낸 후, 수축 필름을 제거하였으며, 곧 융합된 복합 튜브가 맨드릴에서 미끌어져 흘러내렸다. 복합 튜브의 최종 평균 벽 두께는 약 130 ㎛였다.
예 2
코르비온 푸락으로부터 구입한 PL65 폴리락티드로부터 제조된 125 ㎛ 플라크로 시작하여 약 30 ㎛의 최종 두께로 1축 신장시키고, PLC 7015로부터 제조된 40 ㎛의 플라크를 약 15 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켜 예 1의 절차를 반복하였다. 압력-형성 튜브는 약 140 ㎛의 벽 두께를 가졌다.
예 3
120℃의 오븐 온도를 사용하여 예 1의 절차를 반복하였다.
예 4
120℃의 오븐 온도를 사용하여 예 2의 절차를 반복하였다.
예 5
160℃의 오븐 온도를 사용하여 예 1의 절차를 반복하였다.
예 6
160℃의 오븐 온도를 사용하여 예 2의 절차를 반복하였다.
예 7
180℃의 오븐 온도를 사용하여 예 1의 절차를 반복하였다.
예 8
180℃의 오븐 온도를 사용하여 예 2의 절차를 반복하였다.
사이클릭 압축 시험
예 1 내지 8로부터의 복합 튜브를 10 lb 부하 셀을 갖는 인스트론(Instron) 기계 상에서 압축으로 시험하였다. 튜브를 그의 길이 축이 조(jaw)의 움직임에 대해 법선 방향이도록 위치설정하였다. 시험 동안, 조에 고정된 디스크(disk)를 튜브 표면 상으로 낮췄다. 튜브의 압축은 튜브가 분당 그의 초기 직경의 50%로 그의 초기 직경의 50%까지 변형될 때까지 발생하였고, 이때 조는 동일한 속도로 그의 시작 위치까지 다시 이동하였다. 샘플을 압축하는데 필요한 힘을 부하 셀로 측정하였고, 응력으로 전환시켰다. 사이클들 사이에 휴지(dwell) 없이 튜브 당 절차를 5회 반복하였다. 기록된 값들은 최대 응력, 벽 두께에 대해 정규화되고 5 사이클에 걸쳐 튜브가 흡수한 에너지, 및 튜브에 대한 압축 정도 (%)로서의 회복률이었다. 상기 마지막 양은 튜브에 대한 압축 사이클들 사이의 히스테리시스의 지표이다.
최대 응력, 정규화된 에너지 및 X-절편은 사이클릭 압축 시험으로부터 나타낼 수 있다. 대조군 튜브와 비교한 예 3 및 예 4의 튜브에 대한 사이클릭 압축 시험에 대해, 대조군 튜브는, 코르비온 푸락의 PL38 PLLA로 이루어진 투입 튜브를 최종 치수 2.8 mm의 ID와 100 ㎛의 벽 두께로 압출 및 팽창시킴으로써 제작되었다. 이어서, 튜브를 120℃에서 30분 동안 어닐링하여 예 3 및 4로부터의 복합 튜브의 압력-형성 시간에 매칭시켰다. 실시예 4의 튜브는 모든 압축 사이클에 대해 최대 응력, 정규화된 에너지, 및 사이클들 사이의 히스테리시스에 있어서 대조군 튜브에 비해 명백한 우월성을 나타낸다. 실시예 3으로부터의 튜브는 더 낮은 최대 응력 값들을 나타내지만, 정규화된 에너지, 및 사이클들 사이의 히스테리시스에 있어서 개선을 나타낸다.
예 1, 3, 5 및 7의 튜브에 대한 사이클릭 압축 시험으로부터, 최대 응력, 정규화된 에너지 및 x특성에 대한 형성 온도의 효과는 용이하게 명백하다. 예에 개시된 PL32/PLC7015 복합 구조물의 경우, 최대 응력 및 에너지를 최대화하기 위한 최적 형성 온도는 160℃이다.
최대 응력, 정규화된 에너지 및 X-절편은 예 2, 4, 6 및 8의 튜브에 대한 사이클릭 압축 시험으로부터 나타낼 수 있다. 예에 개시된 PL65/PLC7015 복합 구조물의 경우, 최대 응력 및 에너지를 최대화하기 위한 최적 형성 온도는 120℃이다.
실시예 9
PL32로부터 제조된 125 ㎛의 플라크로 시작하여 이를 약 10 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시키고, PLC 7015로부터 제조된 40 ㎛의 플라크를 약 15 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켜 예 3의 절차를 반복하였다. 완성된 복합 튜브는 약 120 ㎛의 평균 벽 두께를 가졌다.
실시예 10
PL32로부터 제조된 125 ㎛의 플라크로 시작하여 이를 약 10 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시키고, PLC8516 (코르비온 푸락으로부터 구입한 폴리락티드-코-카프로락톤 공중합체)으로부터 제조된 125 ㎛의 플라크를 약 7 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켜 예 3의 절차를 반복하였다. 완성된 복합 튜브는 약 50 ㎛의 평균 벽 두께를 가졌다.
실시예 11
PLC8516으로부터 제조된 125 ㎛의 플라크를 사용하여 이를 약 25 ㎛의 최종 두께로 1축 신장시키고, PLC8516 (코르비온 푸락으로부터 구입한 폴리락티드-코-카프로락톤 공중합체)으로부터 제조된 125의 ㎛ 플라크를 약 7 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켜 예 4의 절차를 반복하였다. 완성된 복합 튜브는 약 95 ㎛의 평균 벽 두께를 가졌다.
실시예 12
PLC8516으로부터 제조된 125 ㎛의 플라크를 사용하여 이를 약 7 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시키고, PC12 (코르비온 푸락으로부터 구입한 폴리카프로락톤)로부터 제조된 45 ㎛의 플라크를 약 25 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켜 예 3의 절차를 반복하였다. 완성된 복합 튜브는 약 100 ㎛의 평균 벽 두께를 가졌다.
실시예 13
PLC8516으로부터 제조된 125 ㎛의 플라크를 약 7 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켰다. 필름으로부터 직사각형을 절단하고, OD = 2.8 mm인 금속 맨드릴 주위로 랩핑하였다. 그런 다음, 랩핑된 맨드릴을 LLDPE 수축 필름으로 치밀하게 피복하고, 적소에 테이핑하였다. 후속적으로, 어셈블리를 120℃로 설정된 열풍 순환식 오븐 내에 30분 동안 두었다. 오븐에서 어셈블리를 꺼낸 후, 수축 필름을 제거하였으며, 곧 융합된 복합 튜브가 맨드릴에서 미끌어져 흘러내렸다. 복합 튜브의 최종 평균 벽 두께는 약 90 ㎛였다.
실시예 14
PL32로 이루어진 플라크를 브뤼크너 랩 신장기에서 125 ㎛의 두께로 성형하고 2축 신장시켜 약 15 ㎛의 최종 두께를 얻었다. PLC 7015로 이루어진 플라크를 성형하여 40 ㎛의 두께를 얻은 다음, 이를 2축 신장시켜 약 15 ㎛의 최종 두께를 얻었다. PLC8516으로부터 제조된 125 ㎛의 플라크를 약 7 ㎛의 최종 두께로 2축 신장시켰다. 각각의 필름으로부터 직사각형을 절단하고, PL32/PLC7015/PLC8516 순서로 스택킹하고, OD = 2.8 mm인 금속 맨드릴 주위로 랩핑하였다. PL32 필름이 맨드릴과 접촉하였다. 그런 다음, 랩핑된 맨드릴을 LLDPE 필름으로 치밀하게 피복하고, 적소에 테이핑하였다. 후속적으로, 어셈블리를 120℃로 설정된 열풍 순환식 오븐 내에 30분 동안 두었다. 오븐에서 어셈블리를 꺼낸 후, 수축 필름을 제거하였으며, 곧 융합된 복합 튜브가 맨드릴에서 미끌어져 흘러내렸다. 복합 튜브의 최종 평균 벽 두께는 약 80 ㎛였다.
실시예 15
PL32 수지 (PLA)로부터 제조된 30 ㎛ 벽, 2.8 mm ID의 압출 및 팽창된 튜브가 맨드릴 상에서 미끄러져 흘러내렸고, 예 9로부터의 2축 신장된 PL32 필름 및 PLC7015 필름을 PLA 튜브 주위로 랩핑하였으며, 여기서 PLC7015 필름이 PLA 튜브의 외주와 접촉하였다. 그런 다음, 랩핑된 맨드릴을 LLDPE 필름으로 치밀하게 피복하고, 적소에 테이핑하였다. 후속적으로, 어셈블리를 120℃로 설정된 열풍 순환식 오븐 내에 30분 동안 두었다. 오븐에서 어셈블리를 꺼낸 후, 수축 필름을 제거하였으며, 곧 융합된 복합 튜브가 맨드릴에서 미끌어져 흘러 내렸다. 복합 튜브의 최종 평균 벽 두께는 약 130 ㎛였다.

Claims (15)

  1. 다층 튜브이며,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층; 및
    적어도 1종의 접착성 재료층을 포함하고,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층은 적어도 부분적인 분자 배향을 나타내고,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층 및 접착성 재료층은 상기 다층 튜브의 상이한 층들에 포함되고;
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층은 적어도 1종의 결정화가능한 생분해성 중합체 재료를 포함하고,
    다층 튜브는 다층 튜브의 벽 전체에 걸쳐 일관된 배향 프로파일을 갖는,
    다층 튜브.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층은 적어도 1종의 중합체 재료를 제1 방향으로 증가시키는 방식으로 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 것에 적어도 부분적으로 기초하여 수득되는,
    다층 튜브.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 신장은 평면 신장을 포함하는,
    다층 튜브.
  4. 제2항에 있어서,
    적어도 1종의 중합체 재료는, 적어도 1종의 중합체 재료에 상응하는 최대 신장률의 적어도 10% 신장되는,
    다층 튜브.
  5. 제2항에 있어서,
    적어도 1종의 중합체 재료는 적어도 1종의 중합체 재료에 각각 상응하는 최대 신장률의 적어도 20% 신장되는,
    다층 튜브.
  6. 제1항에 있어서,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층은, 적어도 부분적으로,
    적어도 1종의 중합체 재료를 제1 방향으로 증가시키는 방식으로 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 것; 및
    적어도 1종의 중합체 재료를 제2 방향으로 증가시키는 방식으로 상기 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 것,
    에 기초하여 수득되는,
    다층 튜브.
  7. 제1항에 있어서,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료층은 적어도 1종의 중합체 재료를 제1 방향으로 증가시키는 방식으로 적어도 1종의 중합체 재료를 신장시키는 것에 적어도 부분적으로 기초하여 수득되고;
    적어도 1종의 접착성 중합체 재료층은 적어도 1종의 중합체 재료층의 신장 전에, 적어도 1종의 중합체 재료층의 신장 동안에 또는 적어도 1종의 중합체 재료층의 신장 후에 적어도 1종의 신장된 중합체 재료층과 접촉하는,
    다층 튜브.
  8. 제2항에 있어서,
    적어도 1종의 접착 재료층 및 적어도 1종의 신장된 중합체 재료는 적어도 1종의 중합체 재료 층이 신장 전에, 적어도 1종의 중합체 재료 층이 신장 동안에 또는 적어도 1종의 중합체 재료 층이 신장 후에 조합되는,
    다층 튜브.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 튜브는 원통형 형상, 둥근 형상, 직사각형 형상, 삼각형 형상, 타원형 형상, 다각형 형상, 및 튜브 형태 중 1종 이상을 갖는,
    다층 튜브.
  10. 제1항에 있어서,
    치료제, 피복물 및 코팅 중 1종 이상을 더 포함하는,
    다층 튜브.
  11. 제2항에 있어서,
    적어도 1종의 신장된 중합체 재료는 폴리(L-락티드)(PLLA), 폴리(D-락티드)(PDLA), 폴리(ε-카프로락톤)(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(파라-디옥사논)(PDO), 폴리(히드록시부티레이트), 폴리(히드록시발레레이트), 폴리(테트라메틸카보네이트), 폴리(에틸렌 옥시드)(PEO), 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜)(PPG), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 이루어진 군으부터 선택되는,
    다층 튜브.
  12. 제1항에 있어서,
    적어도 1종의 접착성 중합체 재료는 폴리(ε-카프로락톤), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(D,L-락티드), 폴리(L-락티드-코-ε-카프로락톤), 폴리(L-락티드-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(ε-카프로락톤-코-트리메틸렌 카르보네이트), 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(L-락티드-코-폴리(에틸렌 글리콜)), 및 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는,
    다층 튜브.
  13. 제1항에 있어서,
    튜브는 제1 압축 사이클에 기반하여 측정 시 20 MPa 이상의 최대 응력 값을 나타내고, 튜브는 제1 압축 사이클 후 적어도 제1 치수가 17% 이하 변형되는,
    다층 튜브.
  14. 제13항에 있어서,
    제1 압축 사이클이,
    그 사이에 튜브가 배치되어 있는 2개의 평행한 플레이트들 사이의 초기 거리를 수득하는 단계로서, 상기 2개의 평행한 플레이트는 2개의 평행한 플레이트가 튜브에 부하를 제공하지 않는 방식으로 튜브의 외부 표면과 접촉하는 것인, 단계;
    플레이트들을, 분당 2개의 평행한 플레이트의 초기 거리의 50%의 속도로 초기 거리의 50%인 거리까지 압축하는 단계로서, 플레이드들의 압축은 튜브를 제1 방향으로 변형하고, 상기 제1 방향은 플레이트들이 압축되는 방향인, 단계; 및
    튜브 상의 플레이트들의 압축을 분당 2개의 평행한 플레이트의 초기 거리의 50%의 속도로 해제하는 단계를 포함하는 것인,
    다층 튜브.
  15. 제14항에 있어서,
    제1 압축 후 튜브에 상응하는 엔지니어링 응력-스트레인 곡선 하의 총 에너지 값이 적어도 138 kgf·mm/cm인,
    다층 튜브.
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