KR102487333B1 - Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising etacrinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient - Google Patents
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Abstract
본 발명은 에타크리닉산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)의 유도, 세포 이동 및 침윤의 유도, 및 상처 회복(wound healing) 유도와 같은 암의 악성화를 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 억제하는 것을 확인하였으며, 암의 악성화가 되는 과정에 B7-H4의 발현이 증가하고, 이는 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되는 것으로 나타났으며, 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 B7-H4의 발현을 억제하고 암의 악성화를 억제하는 것을 확인함으로써, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공한다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and norrin (NDP) and norrin (NDP) by sphingosylphosphorylcholine (SPC) Ethacrynic acid prevents cancer malignancy, such as increased expression of Wnt-2, induction of epithelial mesenchymal transition (EMT), induction of cell migration and invasion, and induction of wound healing It was confirmed that this inhibition was confirmed, and the expression of B7-H4 increased in the process of cancer malignancy, which was shown to induce epithelial mesenchymal transition (EMT), and ethacrynic acid By suppressing the expression of B7-H4 and suppressing malignant transformation of cancer, ethacrynic acid is provided as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
Description
본 발명은 에타크리닉산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
암의 악성화는 대형병원의 환자들 사망의 주요 원인이며, 전 세계적으로 과반수 이상이 암의 악성화에 의해 사망하기 때문에 암의 치료제 또는 암의 악성화를 억제하는 치료법이 많이 연구되고 있다. 암의 치료법에 있어서도 수술, 방사선 요법, 항암제의 개발, 생물학적 방법 등이 발달해 왔다. 다양한 종류의 암세포를 이용하여 항암제를 개발하는 연구가 진행되어 왔다.Cancer malignancy is a major cause of death of patients in large hospitals, and since more than half of the world's deaths are due to cancer malignancy, many studies are being conducted on cancer treatments or treatments that inhibit cancer malignancy. In the treatment of cancer, surgery, radiation therapy, development of anticancer drugs, and biological methods have been developed. Research has been conducted to develop anticancer drugs using various types of cancer cells.
종래 주로 임상에서 사용되고 있는 항암제제들은 대부분 5-플루오로우라실, 시트라라빈 등과 같은 핵산의 합성 억제제들 또는 알킬화 약품, 미토마이신, 시스플라틴, 프로카바진 등과 같은 핵산과 반응하여 세포독성을 나타내는 물질로 분류할 수 있다. 그러나 이러한 항암제들은 다양한 부작용을 나타내기 때문에 많은 문제점들을 안고 있으며 이러한 문제점을 해결한 새로운 암 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있다.Conventionally, most of the anticancer drugs used clinically are substances that exhibit cytotoxicity by reacting with nucleic acid synthesis inhibitors such as 5-fluorouracil, citrabin, etc., or nucleic acids such as alkylating agents, mitomycin, cisplatin, and procarbazine. can be classified. However, these anticancer drugs have many problems because they exhibit various side effects, and the development of new cancer therapeutics that solve these problems is urgently required.
한편, 면역 관문은 암세포의 표면에 발현하여 면역 세포에 의해 암세포들이 파괴되는 것을 막아주는 면역 회피의 역할을 한다. 암세포의 면역 회피 단계가 되면, 악성화로 암을 치료하는 데에 어려움을 준다. 따라서 항암제 개발에 이러한 면역 관문을 차단하는 활동을 나타내는 새로운 항암제가 주목받고 있다.On the other hand, the immune checkpoint is expressed on the surface of cancer cells and acts as an immune evasion to prevent cancer cells from being destroyed by immune cells. When cancer cells enter the immune evasion stage, malignancy makes it difficult to treat cancer. Therefore, in the development of anticancer drugs, new anticancer drugs that exhibit activities that block these immune checkpoints are attracting attention.
본 발명자들은 이와 같은 점을 감안하여 에타크리닉산이 암세포의 면역 관문과 관련된 norrin(NDP) 및 B7-H4의 발현을 억제하는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.The present inventors have completed the present invention by confirming that etaclinic acid inhibits the expression of norrin (NDP) and B7-H4 related to the immune checkpoint of cancer cells in view of this point.
본 발명은 에타크리닉산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)의 유도, 세포 이동 및 침윤의 유도, 및 상처 회복(wound healing) 유도와 같은 암의 악성화를 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 억제하는 것을 확인하였으며, 암의 악성화가 되는 과정에 B7-H4의 발현이 증가하고, 이는 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되는 것으로 나타났으며, 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 B7-H4의 발현을 억제하고 암의 악성화를 억제하는 것을 확인함으로써, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공하는 것이다.The present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and norrin (NDP) and norrin (NDP) by sphingosylphosphorylcholine (SPC) Ethacrynic acid prevents cancer malignancy, such as increased expression of Wnt-2, induction of epithelial mesenchymal transition (EMT), induction of cell migration and invasion, and induction of wound healing It was confirmed that this inhibition was confirmed, and the expression of B7-H4 increased in the process of cancer malignancy, which was shown to induce epithelial mesenchymal transition (EMT), and ethacrynic acid By confirming that the expression of B7-H4 is inhibited and malignant transformation of cancer is suppressed, ethacrynic acid is provided as a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
본 발명은 에타크리닉산(ethacrynic acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
또한, 본 발명은 에타크리닉산(ethacrynic acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고 항암제의 유효량과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cancer, comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and administered together with an effective amount of an anticancer agent provides
본 발명에 따르면, 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)의 유도, 세포 이동 및 침윤의 유도, 및 상처 회복(wound healing) 유도와 같은 암의 악성화를 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 억제하는 것을 확인하였으며, 암의 악성화가 되는 과정에 B7-H4의 발현이 증가하고, 이는 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되는 것으로 나타났으며, 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 B7-H4의 발현을 억제하고 암의 악성화를 억제하는 것을 확인함으로써, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 제공될 수 있다.According to the present invention, sphingosylphosphorylcholine (SPC) increases the expression of norrin (NDP) and Wnt-2, induces epithelial mesenchymal transition (EMT), induces cell migration and invasion It was confirmed that ethacrynic acid inhibits malignant transformation of cancer, such as induction of , and wound healing, and the expression of B7-H4 increases in the process of cancer malignancy, which leads to epithelial-mesenchymal transition (epithelial mesenchymal transition, EMT) has been shown to be induced, and by confirming that ethacrynic acid suppresses the expression of B7-H4 and suppresses cancer malignancy, ethacrynic acid can be used as a cancer treatment. It may be provided as a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of.
도 1은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 2는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)를 조절하는 것을 NDP에 대한 gene silencing과 overexpression을 통해 확인한 결과이다.
도 3은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 세포 이동 및 침윤에 관여하는 지를 NDP에 대한 gene silencing과 overexpression을 통해 확인한 결과이다.
도 4는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 세포에 만든 상처 회복(wound healing)에 관여하는 지를 NDP에 대한 gene silencing과 overexpression을 통해 확인한 결과이다.
도 5은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 6는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 세포 이동 및 침윤에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 7은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 세포의 상처 회복(wound healing)에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 8는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 B7-H4의 발현이 증가되는 것을 나타낸 결과이다.
도 9는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC) 또는 TGF-b에 의해 B7-H4의 발현이 증가되는 것을 나타낸 그림이다.
도 10은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 발현이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 11은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 과발현이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 12은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 발현 증가에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다.1 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on the expression of norrin (NDP) and Wnt-2, which are increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
Figure 2 confirms that norrin (NDP), which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells, regulates epithelial mesenchymal transition (EMT) through gene silencing and overexpression for NDP to be.
Figure 3 is a result of confirming whether norrin (NDP), which is increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells, is involved in cell migration and invasion through gene silencing and overexpression for NDP.
Figure 4 is a result of confirming whether norrin (NDP), which is increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells, is involved in wound healing made in cells through gene silencing and overexpression for NDP.
5 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on epithelial mesenchymal transition (EMT) induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
6 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on cell migration and invasion induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
7 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on wound healing of cells induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
8 is a result showing that the expression of B7-H4 is increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
9 is a diagram showing that the expression of B7-H4 is increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) or TGF-b in lung cancer cells.
10 is a result of evaluating the effect of the increased expression of B7-H4 by sphingosylphosphorylcholine (SPC) on epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells.
11 is a result of evaluating the effect of overexpression of B7-H4, which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC), on epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells.
12 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on the increase in the expression of B7-H4 increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells.
본 명세서에서 사용되는 용어는 본 발명에서의 기능을 고려하면서 가능한 현재 널리 사용되는 일반적인 용어들을 선택하였으나, 이는 당 분야에 종사하는 기술자의 의도 또는 판례, 새로운 기술의 출현 등에 따라 달라질 수 있다. 또한, 특정한 경우는 출원인이 임의로 선정한 용어도 있으며, 이 경우 해당되는 발명의 설명 부분에서 상세히 그 의미를 기재할 것이다. 따라서 본 발명에서 사용되는 용어는 단순한 용어의 명칭이 아닌, 그 용어가 가지는 의미와 본 발명의 전반에 걸친 내용을 토대로 정의되어야 한다.The terms used in this specification have been selected from general terms that are currently widely used as much as possible while considering the functions in the present invention, but these may vary depending on the intention of a person skilled in the art, precedent, or the emergence of new technologies. In addition, in a specific case, there is also a term arbitrarily selected by the applicant, and in this case, the meaning will be described in detail in the description of the invention. Therefore, the term used in the present invention should be defined based on the meaning of the term and the overall content of the present invention, not simply the name of the term.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the present invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related art, and unless explicitly defined in this application, it should not be interpreted in an ideal or excessively formal meaning. don't
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다.Numerical ranges are inclusive of the values defined therein. Every maximum numerical limitation given throughout this specification includes every lower numerical limitation, as if such lower numerical limitations were expressly written. Every minimum numerical limitation given throughout this specification includes every higher numerical limitation, as if such higher numerical limitations were expressly written. Every numerical limitation given throughout this specification will include every better numerical range within the broader numerical range, as if the narrower numerical limitations were expressly written.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명은 에타크리닉산(ethacrynic acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.The present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
상기 에타크리닉산은 norrin의 발현을 억제하고, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)를 억제하고, B7-H4 유전자의 발현 수준을 감소시킬 수 있다.The etaclinic acid can suppress the expression of norrin, suppress epithelial mesenchymal transition (EMT), and reduce the expression level of the B7-H4 gene.
상기 암은 폐암, 위암, 간암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 대장암, 결장암, 유방암, 식도암, 후두암, 소장암, 갑상선암, 부감상선암, 요도암, 음경암, 전립선암, 다발성 골수종, 백혈병, 림프종, 방광암, 및 신장암으로 이루어진 군에서 선택되는 하나일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The cancer is lung cancer, stomach cancer, liver cancer, bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, melanoma, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colon cancer, colon cancer, breast cancer, esophageal cancer, larynx cancer, small intestine cancer, thyroid cancer, parasitoid cancer, urethral cancer, It may be one selected from the group consisting of penile cancer, prostate cancer, multiple myeloma, leukemia, lymphoma, bladder cancer, and kidney cancer, but is not limited thereto.
상기 조성물은 액제, 현탁제, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 환제, 엑스제, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 및 주사제로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 형태로 제형화 될 수 있다.The composition may be formulated in one form selected from the group consisting of solutions, suspensions, powders, granules, tablets, capsules, pills, extracts, emulsions, syrups, aerosols and injections.
본 발명의 약학적 조성물은 제형화를 위해 추가로 있는 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제를 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 전분, 당, 및 만니톨과 같은 부형제, 칼슘 포스페이트 등과 같은 충전제 및 증량제, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 알긴산염, 및 폴리비닐 피롤리돈 등과 같은 결합제, 활석, 스테아린산 칼슘, 수소화 피마자유 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제, 포비돈, 크로스포비돈과 같은 붕해제, 폴리소르베이트, 세틸알코올, 및 글리세롤 등과 같은 계면활성제를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체 및 희석제는 대상체에게 생물학적 및 생리학적으로 친화적인 것일 수 있다. 희석제의 예로는 염수, 수용성 완충액, 용매 및/또는 분산제(dispersion media)를 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may further contain pharmaceutically acceptable carriers and diluents for formulation. The pharmaceutically acceptable carriers and diluents include excipients such as starch, sugar and mannitol, fillers and extenders such as calcium phosphate, cellulose derivatives such as carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, gelatin, alginates, and polyvinyl fibres. binders such as rolidone, etc., lubricants such as talc, calcium stearate, hydrogenated castor oil and polyethylene glycol, disintegrants such as povidone, crospovidone, surfactants such as polysorbates, cetyl alcohol, and glycerol; don't The pharmaceutically acceptable carrier and diluent may be biologically and physiologically compatible with the subject. Examples of diluents include, but are not limited to, saline, aqueous buffers, solvents and/or dispersion media.
본 발명의 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여된다. 또한 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 대상체의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) depending on the desired method, and is preferably administered orally. In addition, the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the subject's body weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease, but is not limited thereto.
또한, 본 발명은 에타크리닉산(ethacrynic acid) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하고 항암제의 유효량과 함께 투여되는 것을 특징으로 하는 암의 예방 또는 치료를 위한 병용 투여용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention is a pharmaceutical composition for combined administration for the prevention or treatment of cancer, comprising ethacrynic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and administered together with an effective amount of an anticancer agent provides
상기 항암제는 소루비신, 고세렐린, 류프로렐린, 메드록시프로게스테론, 시프로테론, 비노렐빈, 시스플라틴, 카바지탁셀, 및 데노수맙으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The anticancer agent may be selected from the group consisting of sorubicin, goserelin, leuprorelin, medroxyprogesterone, cyproterone, vinorelbin, cisplatin, cabazitaxel, and denosumab, but is not limited thereto.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실험예 및 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실험예 및 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실험예 및 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예 및 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, experimental examples and examples will be described in detail to aid understanding of the present invention. However, the following experimental examples and examples are merely illustrative of the contents of the present invention, but the scope of the present invention is not limited to the following experimental examples and examples. Experimental examples and examples of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those skilled in the art.
<실험예> 실험 재료 및 방법<Experimental Example> Experimental Materials and Methods
하기의 실험예들은 본 발명에 따른 각각의 실시예에 공통적으로 적용되는 실험예를 제공하기 위한 것이다.The following experimental examples are intended to provide experimental examples commonly applied to each embodiment according to the present invention.
1. 샘플 및 세포1. Samples and Cells
본 발명에서 사용된 폐암 세포주인 A549 및 H1299 세포는 ATCC로부터 분양받았다. 세포는 RPMI 배지에서 37oC, 5% CO2 조건으로 배양되었다.The lung cancer cell lines used in the present invention, A549 and H1299 cells, were purchased from ATCC. Cells were cultured in RPMI medium at 37 ° C. and 5% CO 2 conditions.
본 발명에서 사용된 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)는 Matreya (Pleasant Gap, PA, USA), 에타크리닉산(ethacrynic acid)는 Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA), TGF-b 는 R&D system (Minneapolis, MN, USA)에서 각각 구입하였다.Sphingosylphosphorylcholine (SPC) used in the present invention is Matreya (Pleasant Gap, PA, USA), ethacrynic acid is Cayman Chemical (Ann Arbor, MI, USA), TGF-b is R&D system (Minneapolis, MN, USA), respectively.
2. PCR 및 면역 블롯2. PCR and immunoblot
본 발명에서 norrin(NDP), Wnt-2 및 B7-H4의 발현 변화를 확인하기 위해 RT-PCR, 및 Western blot의 방법을 사용하여 분석하였다.In the present invention, in order to confirm the expression changes of norrin (NDP), Wnt-2 and B7-H4, RT-PCR and Western blot analysis were used.
3. 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT) 분석3. Epithelial mesenchymal transition (EMT) analysis
본 발명에서 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)의 변화를 확인하기 위해 RT-PCR, western blot, confocal microscopy 등의 방법을 사용하여 분석하였다.In the present invention, in order to confirm changes in epithelial mesenchymal transition (EMT), RT-PCR, western blot, confocal microscopy and the like were analyzed.
4. 세포 이동 및 침윤 분석4. Cell Migration and Invasion Assay
본 발명에서 세포 이동을 분석하기 위하여 트랜스웰 (Neuro Probe, Inc., Gaithersburg, MD, USA) 10 ug/ml의 파이브로넥틴으로 coating한 인써트를 사용한다. 세포를 trypsinised 하여 혈청이 없는 배지에 현탁하여 1.5 X 104 세포를 트랜스웰의 위층에 가하고 3% 혈청을 함유한 배지를 아래층에 가한다. 폐암세포주를 incubation한 5시간 후에 이동하지 않은 세포들을 제거 한 후에 트랜스웰 막을 Diff Quick으로 고정 및 염색을 한 후에 200배율로 사진을 찍고 10군데의 부분의 세포수를 계산한다.In the present invention, to analyze cell migration, a transwell (Neuro Probe, Inc., Gaithersburg, MD, USA) insert coated with 10 μg/ml of fibronectin is used. The cells were trypsinised and suspended in serum-free medium, and 1.5 X 10 4 cells were added to the upper layer of the transwell and a medium containing 3% serum was added to the lower layer. After removing the cells that did not migrate after 5 hours of incubation of the lung cancer cell line, the transwell membrane was fixed and stained with Diff Quick, and then pictures were taken at 200 magnification and the number of cells in 10 parts was counted.
본 발명에서 세포의 침윤을 분석하기 위하여 matrigel을 coating한 트랜스웰 inserts를 사용한다. 세포를 trypsinised 하여 혈청이 없는 배지에 현탁하여 2 X 105 세포를 트랜스웰의 위층에 가하고 10% 혈청을 함유한 배지를 아래층에 가한다. 폐암세포주의 16시간의 incubation 후에 상층의 이동하지 않은 세포들은 제거하고 아래쪽 표면의 세포들을 Hema 3 염색 시스템 (Fisher Scientific, Houston, TX, USA)으로 염색하고 200 배로 사진을 찍고 임의의 10곳의 세포수를 계산한다.In the present invention, transwell inserts coated with matrigel are used to analyze cell invasion. The cells were trypsinised and suspended in serum-free medium, and 2 X 10 5 cells were added to the upper layer of the transwell and a medium containing 10% serum was added to the lower layer. After 16 hours of incubation of the lung cancer cell line, the cells in the upper layer that did not migrate were removed, and the cells on the lower surface were stained with Hema 3 staining system (Fisher Scientific, Houston, TX, USA), and photographs were taken at 200x magnification, and 10 cells were randomly selected. count the number
5. 상처 회복(wound healing) 분석5. Wound healing analysis
본 발명에서 세포의 상처 회복능(wound healing)을 분석하기 위해 1x104 폐암 세포주를 6웰의 배양 접시에 접종하여 10% FBS 함유 RPMI 배지에서 배양한다. 37 oC, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하여 70% confluency를 이루게한다. 그 다음 100 μl 피펫 팁으로 500 μm 폭의 상처를 만든다. FBS에 의한 효과를 억제하기 위하여 폐암 세포주를 PBS로 세척하고 배지를 FBS가 없는 RPMI-1640로 교체한다. Scratch lines를 0 시간, 24시간, 48 시간 동안 관찰하고 사진을 찍는다. 각 점에서 여러장의 사진을 ImageJ 소프트웨어로 분석하여 상처가 closure 되는 것의 %를 계산한다.In the present invention, in order to analyze wound healing of cells, 1x10 4 lung cancer cell line is inoculated into a 6-well culture dish and cultured in RPMI medium containing 10% FBS. Incubate for 24 hours at 37 o C, 5% CO2 to achieve 70% confluency. A 500 μm wide wound is then made with a 100 μl pipette tip. In order to inhibit the effect of FBS, the lung cancer cell line is washed with PBS and the medium is replaced with RPMI-1640 without FBS. Scratch lines are observed and photographed for 0, 24, and 48 hours. At each point, several pictures were analyzed with ImageJ software to calculate the percentage of wound closure.
실시예 1. 스핑고실포스포릴콜린 처리에 따른 폐암 세포의 변화 평가Example 1. Evaluation of changes in lung cancer cells according to sphingosylphosphorylcholine treatment
암 세포에서 norrin의 발현 변화를 평가하기 위해 폐암 세포주 A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리하고 나타나는 특징을 평가하였다.In order to evaluate changes in norrin expression in cancer cells, lung cancer cell line A549 cells were treated with sphingosylphosphorylcholine (SPC) and its characteristics were evaluated.
도 1은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현에 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 1에 나타난 바와 같이, 페암 세포주인 A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리한 결과 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가하는 것으로 나타났다.1 is a result of evaluating the effect of sphingosylphosphorylcholine (SPC) on the expression of norrin (NDP) and Wnt-2 in lung cancer cells. As shown in Figure 1, as a result of treatment with sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cell line A549 cells, the expression of norrin (NDP) and Wnt-2 was found to increase.
도 2는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)를 유도하는 것을 확인한 결과이다.2 is a result confirming that norrin (NDP), which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC), induces epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells.
도 3은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 세포 이동 및 침윤을 유도하는 것을 확인한 결과이다.3 is a result confirming that norrin (NDP), which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC), induces cell migration and invasion in lung cancer cells.
도 4는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)이 상처 회복(wound healing)을 유도하는 것을 확인한 결과이다.4 is a result confirming that norrin (NDP), which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC), induces wound healing in lung cancer cells.
상기 결과들은 폐암 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)을 처리하면 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가하고, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되며, 세포 이동 및 침윤이 유도되고, 상처 회복(wound healing)이 유도됨으로써 암이 악성화된다는 것을 입증한다.The above results show that treatment of lung cancer cells with sphingosylphosphorylcholine (SPC) increases the expression of norrin (NDP) and Wnt-2, induces epithelial mesenchymal transition (EMT), and induces cell migration. and that infiltration is induced and wound healing is induced, thereby demonstrating that the cancer becomes malignant.
실시예 2. 폐암 세포에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향 평가Example 2. Evaluation of the effect of ethacrynic acid on lung cancer cells
상기 실시예 1에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)이 암의 악성화를 유도하는 것을 확인하였으며, 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 암의 악성화에 미치는 영향을 확인하였다.In Example 1, it was confirmed that sphingosylphosphorylcholine (SPC) induces cancer malignancy, and the effect of ethacrynic acid on cancer malignancy was confirmed.
도 1은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가한 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 1에 나타난 바와 같이, 페암 세포주인 A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리한 결과 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가하였고, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 처리하자 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 억제되는 것으로 나타났다.1 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on the expression of norrin (NDP) and Wnt-2, which are increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in Figure 1, the expression of norrin (NDP) and Wnt-2 increased as a result of treatment with sphingosylphosphorylcholine (SPC) in A549 cells, a lung cancer cell line, and treatment with ethacrynic acid Expression of defective norrin (NDP) and Wnt-2 was found to be suppressed.
도 5은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 5에 나타난 바와 같이, 페암 세포주인 A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리한 결과 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되었고, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 처리하자 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT) 유도가 억제되는 것으로 나타났다.5 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on epithelial mesenchymal transition (EMT) induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in Figure 5, as a result of treatment of sphingosylphosphorylcholine (SPC) in A549 cells, which are lung cancer cell lines, epithelial mesenchymal transition (EMT) was induced, and ethacrynic acid Treatment has been shown to inhibit the induction of epithelial mesenchymal transition (EMT).
도 6는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 세포 이동 및 침윤에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 6에 나타난 바와 같이, A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리한 결과 세포 이동 및 침윤이 유도되는 것으로 나타났고, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 처리하자 세포 이동 및 침윤이 억제되는 것으로 나타났다.6 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on cell migration and invasion induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in FIG. 6, treatment of A549 cells with sphingosylphosphorylcholine (SPC) showed that cell migration and invasion were induced, and treatment with ethacrynic acid resulted in cell migration and invasion. appeared to be suppressed.
도 7은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 유도된 세포의 상처 회복(wound healing)에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 7에 나타난 바와 같이, A549 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)를 처리한 결과 상처 회복(wound healing)이 유도되는 것으로 나타났고, 에타크리닉산(ethacrynic acid)을 처리하자 상처 회복(wound healing)이 억제되는 것으로 나타났다.7 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on wound healing of cells induced by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in FIG. 7, treatment of A549 cells with sphingosylphosphorylcholine (SPC) showed that wound healing was induced, and treatment with ethacrynic acid resulted in wound healing ( wound healing was found to be inhibited.
상기 결과들은 폐암 세포에서 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)로 인한 norrin(NDP)과 Wnt-2의 발현이 증가, 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)의 유도, 세포 이동 및 침윤의 유도, 및 상처 회복(wound healing) 유도와 같은 암의 악성화를 억제한다는 것을 입증한다.The above results show that ethacrynic acid increases the expression of norrin (NDP) and Wnt-2 due to sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells, epithelial mesenchymal transition (EMT) It is demonstrated that malignancy of cancer is inhibited, such as induction of cell migration and invasion, and wound healing.
실시예 3. 폐암 세포에서 B7-H4의 발현 변화 및 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향 평가Example 3. Evaluation of B7-H4 expression changes and effects of ethacrynic acid in lung cancer cells
암 세포에서 B7-H4의 발현 변화와 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가하였다.Changes in the expression of B7-H4 in cancer cells and the effect of ethacrynic acid were evaluated.
도 8는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 B7-H4의 발현 변화를 평가한 결과이다. 도 8에 나타난 바와 같이, 폐암 세포주인 A549 및 H1299 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)을 처리한 결과 B7-H4의 발현이 증가하는 것으로 나타났다.8 is a result of evaluating changes in B7-H4 expression by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in FIG. 8 , as a result of treating lung cancer cell lines A549 and H1299 cells with sphingosylphosphorylcholine (SPC), the expression of B7-H4 was found to increase.
도 9는 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC) 또는 TGF-b에 의해 B7-H4의 발현 변화를 평가한 결과이다. 도 8에 나타난 바와 같이, 폐암 세포주인 A549 및 H1299 세포에 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC) 또는 TGF-b를 처리한 결과 B7-H4의 발현이 증가하는 것으로 나타났다.9 is a result of evaluating changes in B7-H4 expression by sphingosylphosphorylcholine (SPC) or TGF-b in lung cancer cells. As shown in FIG. 8 , as a result of treating lung cancer cell lines A549 and H1299 cells with sphingosylphosphorylcholine (SPC) or TGF-b, the expression of B7-H4 increased.
도 10은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 발현이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 미치는 영향을 평가한 결과이다.10 is a result of evaluating the effect of the increased expression of B7-H4 by sphingosylphosphorylcholine (SPC) on epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells.
도 11은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 과발현이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)에 미치는 영향을 평가한 결과이다.11 is a result of evaluating the effect of overexpression of B7-H4, which is increased by Sphingosylphosphorylcholine (SPC), on epithelial mesenchymal transition (EMT) in lung cancer cells.
도 10 및 11에 나타난 바와 같이, 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린 (Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 발현이 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)를 유도하는 것으로 나타났다.10 and 11, it was shown that the increased expression of B7-H4 by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells induces epithelial mesenchymal transition (EMT).
도 12은 폐암 세포에서 스핑고실포스포릴콜린(Sphingosylphosphorylcholine, SPC)에 의해 증가된 B7-H4의 발현 증가에 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 미치는 영향을 평가한 결과이다. 도 12에 나타난 바와 같이, 폐암 세포에서 증가된 B7-H4의 발현 증가는 에타크리닉산(ethacrynic acid)에 의해 억제되는 것으로 나타났다.12 is a result of evaluating the effect of ethacrynic acid on the increase in the expression of B7-H4 increased by sphingosylphosphorylcholine (SPC) in lung cancer cells. As shown in FIG. 12 , the increased expression of B7-H4 in lung cancer cells was suppressed by ethacrynic acid.
상기 결과들은 폐암 세포에 악성화가 되는 과정에 B7-H4의 발현이 증가하고, 이는 상피 중간엽 전이(epithelial mesenchymal transition, EMT)이 유도되는 것으로 나타났으며, 에타크리닉산(ethacrynic acid)이 B7-H4의 발현을 억제하고 암의 악성화를 억제하는 것을 입증한다.The above results showed that the expression of B7-H4 increased in the process of malignancy in lung cancer cells, which induced epithelial mesenchymal transition (EMT), and that ethacrynic acid It is demonstrated that the expression of H4 is inhibited and malignant transformation of cancer is inhibited.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 즉, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다.Having described specific parts of the present invention in detail above, it is clear to those skilled in the art that these specific descriptions are only preferred embodiments, and the scope of the present invention is not limited thereby. Do. That is, the substantial scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (8)
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| KR1020200090155A KR102487333B1 (en) | 2020-07-21 | 2020-07-21 | Pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising etacrinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient |
Applications Claiming Priority (1)
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2020
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110306671A1 (en) * | 2008-12-17 | 2011-12-15 | The Regents of the The University of California | Amide derivatives of ethacrynic acid |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| 한국응용약물학회 2018년 추계 학술대회 포스터 발표, 접수번호: pPBC-47 (2018.10.18.)* |
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