KR102472774B1 - 안과용 약학 조성물 및 이와 관련된 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 필로카르핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 양태는 피험체의 노안 및 기타 안구 병태를 교정하기 위한 필로카르핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물의 용도 및 제제에 관한 것이다
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2016년 8월 19일자로 출원된 미국 가출원 제62/377,154호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.
분야
본 발명은 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 양태는 피험체의 노안 및 기타 안구 병태를 교정하기 위한 필로카르핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물의 제제 및 용도에 관한 것이다.
노안은 일반적으로 40세 내지 45세 이후에 점진적으로 렌즈 조절이 상실되어 발생하는 근거리 시력 손상이다. 성인 눈에서 발생하는 가장 흔한 생리적 변화이며 교정되지 않을 때 삶의 질과 생산성에 심각한 영향을 줄 수 있다(Frick et al., 2015, Ophthalmology 122(8): 1706-1710; Goertz et al., 2014, Acta Ophthalmologica 92(6): 497-500; Patel et al., 2007, Community eye health/ International Centre for Eye Health 20(63): 40-41). 이 병태의 주요 증상은 근거리 작업(독서, 바느질, 컴퓨터 작업 등)을 수행할 때 시야가 점진적으로 흐려지는 것이다. 이는 원거리 시력과 관련된 시각적 증상이 전혀 없을 때 발생할 수 있다. 2020년까지 전 세계 노안 유병률은 14억 명으로 추정된다(Holden et al., 2008, Archives of Ophthalmology 126(12): 1731-1739).
노안 교정 방법은 고정 및 가변 초점 렌즈 시스템(단초점, 이중 초점 또는 다초점 설계된 안경 또는 콘택트렌즈)을 둘 다 수반할 수 있고, 각막의 광학을 수정하거나, 수정체를 다른 고정된 광학으로 대체하거나, 능동 조절을 적어도 부분적으로 복원하려고 시도하는 외과 수술을 수반할 수 있다(Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(1): 8-29, Charman, 2014, Ophthalmic & Physiological Optics: the Journal of the College of Optometrists 34(4): 397-426; Gil-Cazorla et al., 2016, British Journal of Ophthalmology 100(1): 62-70). 그러나 교정 렌즈 시스템은 성가실 수 있거나 부적절한 치료를 제공할 수 있는 한편, 외과적 방법은 침습적일 수 있으며 반드시 위험이 따른다. 예를 들어, 환자는 외과적 중재 후 야간 시력에 어려움을 겪을 수 있다. 현재, 노안 증상을 치료하는데 임상적으로 효과적인 약학 제제는 이용 가능하지 않다.
따라서, 교정 렌즈를 착용하거나 위험을 무릅쓰고 바람직하지 않은 수술을 받아야 하는 환자에게 자명한 단점을 피하기 위해서는, 노안을 개선하거나 교정하는 새로운 방법이 필요하다.
본 발명은 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 안과용 약학 조성물을 포함하는 제제(예를 들어, 키트 또는 임플란트)를 제공한다. 본 발명의 양태는 피험체의 노안 및 기타 안구 병태를 교정하는 데 유용한 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 특정 실시양태는 다음 단락에 요약된다. 이 목록은 단지 예시적인 것이고, 본 발명에 의해 제공되는 모든 실시양태를 망라하는 것은 아니다.
실시양태 1. 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 필로카르핀 염은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 안과용 약학 조성물.
실시양태 3. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 디클로페낙 염은 디클로페낙나트륨이거나, 케토롤락 염은 케토롤락트로메타민인 안과용 약학 조성물.
실시양태 5. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 윤활제를 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 윤활제는 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트란, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것인 안과용 약학 조성물.
실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 윤활제는 히알루론산나트륨, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물인 안과용 약학 조성물.
실시양태 8. 실시양태 7에 있어서, 히알루론산나트륨은 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도로 존재하고/존재하거나, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도로 존재하는 것인 안과용 약학 조성물.
실시양태 9. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨;
(2) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스;
(3) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨;
(4) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 또는
(5) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
를 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 1∼32로부터 선택되고, 조성물 1∼32 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 디클로페낙나트륨, 및 히알루론산나트륨을 포함하는 안과용 약학 조성물:
실시양태 11. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 33∼64로부터 선택되고, 조성물 33∼64 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 디클로페낙나트륨, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 안과용 약학 조성물:
실시양태 12. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 65∼96으로부터 선택되고, 조성물 65∼96 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 케토롤락트로메타민, 및 히알루론산나트륨을 포함하는 안과용 약학 조성물:
실시양태 13. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 97∼128로부터 선택되고, 조성물 97∼128 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 케토롤락트로메타민, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 안과용 약학 조성물:
실시양태 14. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 안과용 약학 조성물.
실시양태 15. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액제, 분무제, 또는 점안제 형태인 안과용 약학 조성물.
실시양태 16. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 이식하기에 적합한 안과용 약학 조성물.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식하기에 적합한 안과용 약학 조성물.
실시양태 18. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직으로 국소 전달하기에 적합한 안과용 약학 조성물.
실시양태 19. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 방부제, 및/또는 용매를 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 20. 실시양태 1에 있어서, 등장제, 습윤제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 및/또는 분산제를 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 21. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 안과용 약학 조성물.
실시양태 22. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 야간 시력에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 노안을 교정하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 23. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 부정적으로 시야를 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 24. 피험체의 노안을 교정하는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 필로카르핀 염은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 방법.
실시양태 26. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 26에 있어서, 디클로페낙 염은 디클로페낙나트륨이거나, 케토롤락 염은 케토롤락트로메타민인 방법.
실시양태 28. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 윤활제를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 윤활제는 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트란, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 또는 이들의 혼합물인 방법.
실시양태 30. 실시양태 29에 있어서, 윤활제는 히알루론산나트륨, 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물인 방법.
실시양태 31. 실시양태 30에 있어서, 히알루론산나트륨은 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도로 존재하고/존재하거나, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도로 존재하는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨;
(2) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스;
(3) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01%(w/w 또는 w/v) 또는 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨;
(4) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스; 또는
(5) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스
를 포함하는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 1∼32로부터 선택되고, 조성물 1∼32 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 디클로페낙나트륨, 및 히알루론산나트륨을 포함하는 것인 방법:
실시양태 34. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 33∼64로부터 선택되고, 조성물 33∼64 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 디클로페낙나트륨, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 방법:
실시양태 35. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 65∼96으로부터 선택되고, 조성물 65∼96 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 케토롤락트로메타민, 및 히알루론산나트륨을 포함하는 것인 방법:
실시양태 36. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 조성물 97∼128로부터 선택되고, 조성물 97∼128 각각은 하기와 같이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 케토롤락트로메타민, 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것인 방법:
실시양태 37. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법.
실시양태 38. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액제, 분무제, 또는 점안제 형태인 방법.
실시양태 39. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 이식하기에 적합한 것인 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식하기에 적합한 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직으로 국소 전달하기에 적합한 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 방부제, 및/또는 용매를 포함하는 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 24에 있어서, 등장제, 습윤제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 및/또는 분산제를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 것인 방법.
실시양태 45. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 야간 시력에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 노안을 교정하는 것인 방법.
실시양태 46. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 부정적으로 시야를 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 24에 있어서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전(mono-vision) 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 24에 있어서, 투여는 국소적이거나 외과적 중재에 의한 것인 방법.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
실시양태 50. 실시양태 49에 있어서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 투여되는 것인 방법.
실시양태 51. 피험체의 동공 크기를 감소시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 52. 피험체의 동공수축(miosis)을 유도하는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 53. 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 54. 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 55. 피험체에서 미교정(uncorrected) 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 56. 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물을 포함하는 임플란트.
실시양태 57. 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물을 포함하는 키트.
실시양태 58. 피험체의 노안을 교정하는 방법으로서, 피험체의 동공 크기를 감소시키는 치료 유효량의 안과용 약학 조성물을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것인 방법.
실시양태 59. 실시양태 24 내지 55, 58, 68, 및 70중 어느 하나의 실시양태에 있어서, 안과용 약학 조성물은 1회 적용당 최대 2회, 1일 최대 3회 적용으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 60. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 노안을 교정하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 61. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 동공 크기를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 62. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 동공수축을 유도하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 63. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 64. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 65. 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈에 국소적으로 또는 외과적 중재에 의해 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 66. 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 실시양태 1 내지 23, 67 및 69중 어느 하나의 실시양태에 따른 안과용 약학 조성물.
실시양태 67. 실시양태 1에 있어서, 안과용 약학 조성물은 원거리 시력을 부정적으로 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 68. 실시양태 24에 있어서, 안과용 약학 조성물은 원거리 시력을 부정적으로 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 것인 방법.
실시양태 69. 실시양태 10에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.1%(w/w 또는 w/v), 0.8%(w/w 또는 w/v), 또는 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함하는 조성물 1∼32 중 어느 하나로부터 선택되는 안과용 약학 조성물.
실시양태 70. 실시양태 33에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.1%(w/w 또는 w/v), 0.8%(w/w 또는 w/v), 또는 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함하는 조성물 1∼32 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 방법.
실시양태 71. 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 72. 실시양태 71에 있어서, 필로카르핀 염은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 안과용 약학 조성물.
실시양태 73. 실시양태 72에 있어서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 74. 실시양태 73에 있어서, 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 75. 실시양태 74에 있어서, 디클로페낙 염은 디클로페낙나트륨이거나, 케토롤락 염은 케토롤락트로메타민인 안과용 약학 조성물.
실시양태 76. 실시양태 75에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.012%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨; 또는
(2) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v) 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민
을 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 77. 실시양태 76에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.006%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨; 또는
(2) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민
을 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 78. 실시양태 72에 있어서,
(1) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락 트로 메타민, 또는 이들의 혼합물
을 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 79. 실시양태 72에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 추가로 포함되는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.012%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 추가로 포함되는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 또는 이들의 혼합물
을 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 추가로 포함되는 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.006%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 추가로 포함되는 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 또는 이들의 혼합물
을 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 81. 실시양태 71에 있어서, 안과용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 방부제, 및/또는 용매를 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 82. 실시양태 71에 있어서, 등장제, 습윤제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 및/또는 분산제를 추가로 포함하는 안과용 약학 조성물.
실시양태 83. 제71항에 있어서, 안과용 약학 조성물은 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 안과용 약학 조성물.
실시양태 84. 피험체의 노안을 교정하는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 85. 실시양태 84에 있어서, 필로카르핀 염은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 방법.
실시양태 86. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 87. 실시양태 86에 있어서, 안과용 약학 조성물은 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 88. 실시양태 87에 있어서, 디클로페낙 염은 디클로페낙나트륨이거나, 케토롤락 염은 케토롤락트로메타민인 방법.
실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.012%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨; 또는
(2) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 90. 실시양태 89에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.006%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨; 또는
(2) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케트롤락 트로메타민
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 91. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.090%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.60%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 또는 이들의 혼합물
을 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 92. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 추가로 포함하는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.001%(w/w 또는 w/v) 내지 0.012%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 1.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 추가로 포함하는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 또는 이들의 혼합물
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 93. 실시양태 92에 있어서, 안과용 약학 조성물은
(1) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 추가로 포함하는 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.006%(w/w 또는 w/v)의 농도의 디클로페낙나트륨, 또는 이들의 혼합물; 또는
(2) 0.2%(w/w 또는 w/v)의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.8%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 추가로 포함하는 0.1%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 또는 0.50%(w/w 또는 w/v)의 농도의 케토롤락트로메타민, 또는 이들의 혼합물
을 포함하는 것인 방법.
실시양태 94. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 희석제, 방부제, 및/또는 용매를 포함하는 것인 방법.
실시양태 95. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은 등장제, 습윤제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 및/또는 분산제를 추가로 포함하는 것인 방법.
실시양태 96. 실시양태 85에 있어서, 안과용 약학 조성물은 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 것인 방법.
실시양태 97. 실시양태 85에 있어서, 투여는 국소적이거나 외과적 중재에 의한 것인 방법.
실시양태 98. 실시양태 85에 있어서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는 것인 방법.
실시양태 99. 피험체의 동공 크기를 감소시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
실시양태 100. 피험체의 눈에서 피사체 심도를 증가시키는 방법으로서, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
당업자는 하기에 설명되는 도면들이 단지 예시적인 목적을 위한 것임을 이해할 것이다. 도면은 어떤 식으로든 본 교시의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
[도 1]은 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 점적 주입 후 원거리 문자(6m)를 보았을 때, 노안 군(검은 원) 및 인공 수정체안 군(흰 원)에서 피사계 심도 변화(ΔDoF)와 동공 크기 변화(Δ동공) 사이의 관계를 나타낸다.
[도 2]는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 점적 주입 후 근거리 문자(40cm)를 보았을 때, 노안 군(검은 원)에서 피사계 심도 변화(ΔDoF)와 동공 크기 변화(Δ동공) 사이의 관계를 나타낸다.
[도 1]은 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 점적 주입 후 원거리 문자(6m)를 보았을 때, 노안 군(검은 원) 및 인공 수정체안 군(흰 원)에서 피사계 심도 변화(ΔDoF)와 동공 크기 변화(Δ동공) 사이의 관계를 나타낸다.
[도 2]는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 점적 주입 후 근거리 문자(40cm)를 보았을 때, 노안 군(검은 원)에서 피사계 심도 변화(ΔDoF)와 동공 크기 변화(Δ동공) 사이의 관계를 나타낸다.
전술한 설명 및 관련 도면에 제시된 교시들의 이익을 갖는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게는 본원에 개시된 본 발명의 많은 변형 및 다른 실시양태가 떠오를 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시양태에 한정되지 않으며 변형 및 다른 실시양태는 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 본원에서 특정 용어가 사용되었지만, 이들은 제한적인 목적이 아닌 일반적이고 설명적인 의미로 사용된다.
정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 달리 언급되지 않는 한, 본원에서 사용되거나 고려되는 기술은 당업자에게 잘 알려진 표준 방법론이다. 본 발명의 실시는 달리 지시되지 않는 한, 당해 기술 분야 내에 있는 안과용 약학 제제 및 용도의 통상적인 기술을 사용할 것이다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시적인 것이며 제한적이지 않다. 다음은 실례로써 제공되며 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
편의상, (명세서, 실시예, 및 첨부된 청구 범위를 포함하는) 전체 출원에 사용되는 특정 용어를 여기에 정리한다.
본원에 사용되는 단수 형태 "하나의"("a" "an" 및 "the")는 문맥상 달리 명시하지 않는 한, 복수 형태를 또한 포함하고자 한다. 또한, 용어 "포함하는(including)", "포함한다(includes)", "가지고 있는", "가지고 있다", "가진" 또는 이의 변형이 상세한 설명 및/또는 청구 범위에서 사용되는 정도까지, 상기 용어는 용어 "포함하는(comprising)"과 동일한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "투여"는 원하는 부위 또는 조직 위치(예를 들어, 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직)에서 약학 조성물을 적어도 부분적으로 국소화하는 방법 또는 경로에 의해 안과용 약학 조성물을 피험체에게 배치하는 것을 의미한다. 예를 들어, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 국소적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체에서 효과적인 치료를 초래하는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다. 즉, 투여는 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적어도 일부분이 위치 또는 조직 위치에 위치되는 피험체 내 원하는 위치 또는 조직으로의 전달을 초래한다. 본 발명의 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 단시간, 예컨대 수 초 또는 수 분 이내에 여러 번 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 2초, 5초, 10초, 30초, 1분, 5분, 10분, 20분, 또는 30분 내에 2회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 2초, 5초, 10초, 30초, 1분, 5분, 10분, 20분, 또는 30분 내에 3회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 2초, 5초, 10초, 30초, 1분, 5분, 10분, 20분, 또는 30분 내에 4회 투여될 수 있다.
용어 "조성물"은 치료 활성 성분(들) 및 담체 또는 부형제, 예를 들어 당 업계에 통상적이며 의도된 치료 목적을 위해 피험체에게 투여하기에 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 치료 활성 성분은 예를 들어, 필로카르핀 또는 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액제, 분무제 또는 점안제(즉, 점안액으로서 투여하기에 적합한 조성물)의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물이 점안제 형태일 때, 각 점안 용액은 약 5 마이크로 리터 내지 약 10 마이크로 리터, 약 10 마이크로 리터 내지 약 20 마이크로 리터, 약 20 마이크로 리터 내지 약 50 마이크로 리터, 약 50 마이크로 리터 내지 약 100 마이크로 리터, 약 100 마이크로 리터 내지 약 250 마이크로 리터, 또는 약 250 마이크로 리터 내지 약 500 마이크로 리터의 부피일 수 있다.
용어 "포함한다(comprise)", "가지고 있다" 및 "포함하다(include)"는 제한 없는 연결 동사이다. "포함하다", "포함하는", 가지고 있다", "가지고 있는", "포함하다" 및 "포함하는"과 같은 하나 이상의 이들 동사의 임의 형태나 시제도 제한이 없다. 예를 들어, 하나 이상의 단계를 "포함하는", "갖는" 또는 "포함하는" 임의의 방법은 상기 하나 이상의 단계만을 보유하는 것에 제한되지 않고 열거되지 않은 다른 단계를 포함할 수도 있다. 유사하게, 하나 이상의 특징을 "포함하는", "갖는" 또는 "포함하는" 임의의 조성물은 상기 하나 이상의 특징만을 보유하는 것에 제한되지 않고 열거되지 않은 다른 특징을 포함할 수 있다. 본원의 특정 실시양태와 관련하여 제공되는 모든 예 또는 예시적인 언어(예를 들어, "~와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 설명하도록 의도되며, 달리 청구된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서에서 어떠한 언어도 청구되지 않은 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 나타내는 것으로 해석해서는 안 된다.
용어 "~으로 본질적으로 이루어진"은 청구된 발명의 "기본적이고 신규의 특성(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는" 추가적인 물질 또는 단계의 존재를 허용한다.
용어 "~으로 이루어진"은 실시양태의 설명에서 언급되지 않은 임의의 요소를 배제한, 본원에 기재된 조성물, 방법 및 이들 각각의 성분을 의미한다.
본원에 사용되는 용어 "교정하다", "교정하는" 또는 "교정"은 노안의 중증도의 감소 또는 개선을 나타낸다. 개선은 예를 들어, 노안이 전혀 없는 상태와 같이 완전할 수 있다. 개선은 또한, 노안의 정도가 본 발명의 방법 및 조성물에 노출되지 않고 존재했던 것보다 적은 정도로 부분적일 수 있다. 노안의 정도는 안과 검사를 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다.
"안과적으로 허용 가능한"이라는 문구는 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 인간 및 동물의 눈 및 주변 조직과 접촉하여 적절한 편익/위험 비에 상응하여, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 제형을 지칭하기 위해 본원에서 사용된다. 의약품 승인 기관(예를 들어, EMA, US-FDA)은 약학적으로 허용 가능한 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제형을 안내하고 승인한다. 예는 약전에서 찾을 수 있다.
"안과적으로 허용 가능한 담체"라는 문구는 본원에서 약학적 투여에 적합한 용매, 분산 매질, 희석제, 분산제, 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 코어-쉘 나노입자, 중합체, 펩티드, 단백질, 세포, 히알루로니다아제, 및 이들의 혼합물을 언급하는데 사용된다. 약학적 활성 물질을 위해 이러한 매질 및 제제의 사용은 안과 분야에서 잘 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 추가적 또는 강화된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
문구 "안과용 약학 조성물"은 포유류의 눈에 투여되는 의약을 제조하는 데 유용한 약학 조성물을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 본 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당 업계에 잘 공지되어 있다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노 기의 염이다. 약학적으로 허용 가능한 다른 염에는 설페이트, 시트레이트, 말레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트 염 등이 포함된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 다른 한편으로, 본질적으로 산성인 본 조성물에 포함된 특정 화합물은 약리학적으로 허용 가능한 다양한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 디클로페낙나트륨을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 케토롤락트로메타민을 포함한다.
용어 "통계적으로 유의한" 또는 "유의적으로"는 통계적 유의성을 의미한다. 이 용어는 차이가 있다는 통계적 증거를 나타낸다. 이는 귀무가설이 실제로 사실일 때 귀무가설을 기각하기로 결정할 확률로 정의될 수 있다. 이 결정은 종종 p 값을 사용하여 이루어진다. 본 기술 분야에 잘 공지되어있는 임의의 다른 중요한 유의성의 척도가 사용될 수 있다.
용어 "피험체(피험자)" 및 "개체"는 본원에서 호환적으로 사용되며, 본원에 기술된 방법 및 조성물로 치료가 제공되는 동물, 예를 들어 인간을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 피험체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 장애의 적어도 하나 이상의 증상(들)을 감소시키거나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 치료제(예를 들어, 필로카르핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염) 또는 약학 조성물의 양을 지칭한다. 예를 들어 노안을 일시적으로 개선하거나 심지어는 제거하여 치료된 눈의 근거리 시력이 부분적으로 또는 완전하게 일시적으로 회복될 수 있는 양일 수 있다. 예를 들어, 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 때 불편함 또는 낙상 위험을 유의하게 감소시키는 양일 수 있다. 예를 들어 눈 수술 후 흐릿함 및 희미함을 줄이거나 완전히 없애주는 양일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 질환 또는 장애, 또는 이의 적어도 하나의 식별 가능한 증상의 개선 또는 제거를 나타낸다. 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별 가능한 것은 아니지만 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 개선 또는 제거를 말한다. 예를 들어, 치료는 환자가 정상적인 독서 거리 주변 거리에 있는 물체를 포함하여 근거리에 있는 물체에 시각적으로 초점을 맞출 수 있게 할 수 있다, 일부 실시양태에서, 치료는 약 24시간, 23시간, 22시간, 21시간, 20시간, 19시간, 18시간, 17시간, 16시간, 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 또는 1시간 동안 노안을 개선하거나 제거하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 치료는 최대 24시간 동안 노안을 개선하거나 제거하는데 효과적이다. 노안의 정도는 안과 검사를 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다.
예를 들어, 한 실시양태에서, 치료는 표준 허용 시력 차트, 예를 들어 원거리 스넬렌(Snellen) 차트 및 근거리 예거(Jaeger) 차트, 또는 조기 치료 당뇨 망막병증 연구(ETDR: early treatment diabetic retinopathy study) 차트를 사용하여 측정될 수 있는 피험체의 미교정 원거리 및 근거리 시력에 의해 판단된다. 모든 값은 할리데이(Halliday)의 변환 차트를 사용하여 10진수 표기법으로 변환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료는 피사계 심도의 임상 평가에 의해 측정되며, 이는 표준 파면 수차 측정법을 사용하거나 다음의 지시에 따라 얻을 수 있다:
· 원거리: 굴절검사기 헤드/시험 프레임에서 최고의 원거리 안경 처방. 6/9 (0.6) 스넬렌 문자를 본다. 피험자가 흐릿함을 보고할 때까지 + 구면 도수를 증가시킨다(+ a 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 반복한다(-b 디옵터). b 앞의 음수 기호를 제거한다. 원거리에서의 피사계 심도 = (a + b) 디옵터.
· 근거리: 굴절검사기 헤드/시험 프레임에서 최고의 원거리 안경 처방 +2.5 디옵터 추가. 40cm에서 J2 프린트를 본다. 피험자가 흐릿함을 보고할 때까지 + 구면 도수를 증가시킨다(+ x 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 반복한다(-y 디옵터). y 앞의 음수 부호를 제거한다. 근거리에서의 피사계 심도 = (x + y) 디옵터.
또 다른 실시양태에서, 치료는 동공 크기 변화에 의해 판단되며, 이는 자동 굴절분석 중에 정렬 검사에 사용되는 적외선 영상 시스템에 의해 평가될 수 있다. 가시광선으로 변환되고 확대되고 기기의 화면에 표시된 동공의 적외선 이미지로 사용자는 정상적인 사용 중에 동공을 관찰하고 기기를 정렬할 수 있다. 수직 및 수평 동공 직경은 피험자가 무한 대상을 볼 때 눈금자가 있는 화면에서 측정될 수 있다. 두 측정값의 평균이 기록되고 수직 및 수평 경선 둘 모두에 대한 배율(약 x7 내지 x8)에 대해 보정될 수 있다. 동공 크기는 또한 수차 측정계와 동공 측정계로 측정될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료는 동공 모양에 의해 판단되며, 이는 동일한 크기(1mm 이하의 차이는 정상일 수 있음), 규칙적인 형태, 빛에 대한 반응성, 및 직접적 동감성 조절에 대한 동공 검사를 포함할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료는 3차, 4차 및 5차 안구 고위 수차(예를 들어, 코마, 구면 수차, 및 트레포일(trefoil)의 비침습적 객관적 평가에 의해 판단되며, 이는 표준 파면 수차 측정법을 사용하여 수행될 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 방법, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않고 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본원에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시양태를 설명하기 위한 것이며, 청구 범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
노안의 약리학적 치료
노안은 전형적으로 노화와 관련된 눈의 퇴화이다. 노안은 일반적으로 조절력(accommodative amplitude)의 점진적인 손실로 인해 근거리에 있는 물체에 초점을 맞출 수 있는 능력이 감소한다. 노안은 근거리에 있는 물체에 빠르고 쉽게 초점을 맞출 수 있는 능력을 상실한다.
배경으로써, 젊은 정시자가 가까운 대상을 응시할 때 눈에서 두 가지 주요 변화인 조절 및 동공수축이 발생한다. 조절은 수정체 굴절력의 변화이다. 수정체가 둥글게 됨으로써 굴절력이 상승한다. 동공수축은 동공 크기의 감소이며, 이로써 피사계 심도가 증가하고 고위 수차가 감소한다.
분자 수준에서, 동공수축 및 조절은 둘 다 부교감 신경계의 영향하에서 발생한다. 부교감신경흥분제와 무스카린 수용체의 결합은 모양체근과 동공의 괄약근의 근육 수축을 유도하고, 눈의 굴절력을 상승시킨다. 이 자극이 충분히 강하다면, 이 자극이 적절한 동안 노화에 따라 정상적으로 발생하는 수정체의 모양과 위치를 변화시키는 능력의 일부 손실은 극복될 수 있다.
노안은 안경, 콘택트렌즈 또는 안구 내 임플란트, 및 각막 절제 또는 인레이를 사용하여 교정되었다. 노안을 교정하기 위해 제안된 수술 방법은 자연 노화 또는 다른 매체에 의해 감소한 눈의 자연 조절 기능을 완전히 회복시키지는 못한다. 노안을 일으키는 눈의 조절 기능의 자연적 손실을 회복하기 위해 약리학적 치료가 제안되었다.
현재까지, 노안 증상을 치료하는데 임상적으로 효과적인 약학 제제는 이용 가능하지 않다. 본 발명은 노안 증상을 겪고 있는 환자가 사용하기 간단하고, 편리하고, 편안한 조성물 및 방법을 제공한다.
본 발명의 안과용 조성물
본 발명에 따르면, 안과용 약학 조성물은 치료 유효량의 부교감신경흥분제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
부교감신경흥분제는 중추 신경계, 말초 신경계 또는 둘 다에서 아세틸콜린에 의해 매개되는 효과를 상승시키는 임의의 콜린성 약물을 포함하도록 의도된다. 이러한 부교감신경흥분제의 한 가지 예는 필로카르핀이다. 추가적인 예는 미국 특허 제8,299,079호에 개시되어 있으며 아세틸콜린, 무스카린, 니코틴, 숙사메토늄, 베탄콜, 메타콜린, 페닐프로판올아민, 암페타민, 에페드린, 카르바콜, 펜톨아민, 및 펜플루라민을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 부교감신경흥분제는 필로카르핀 또는 카르바콜이다. 바람직한 실시양태에서, 부교감신경흥분제는 필로카르핀이다.
염산염 또는 질산염 형태의 필로카르핀은 녹내장 치료를 위해 수십 년 동안 점안제 형태로 사용된 축동제이다. 특정 농도의 필로카르핀의 장기간 국소 적용은 여러 가지 바람직하지 않은 안구 및 전신 부작용, 예를 들어 색소 분산, 안구 건조, 포도막의 염증, 홍채 후 유착, 모양체근 경련, 흐린 시력, 동공수축, 조절 연축, 전두부 두통, 안검 연축, 결막 충혈, 백내장, 홍채 낭종, 망막 박리, 메스꺼움, 구토, 유연증, 유루증, 발한, 폐부종, 및 기관지 경련과 관련되어 왔다(Havener, 1970, WH Ocular Pharmacology 2nd ed. CV Mosby & Co, USA, pp. 207-243; Zimmer and Wheeler, 1982, Ophthalmology 89:76-80; Nuzzi et al., 1998, Int Ophthalmol 22:31-35; Pop et al., 2000, Oftalmologia 52:44-48; Diestelhorst, 2000, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 238:433-439; Nordmann et al., 2000, Br J Ophthalmol 84:181-185). 이러한 부작용은 일반적으로 매일 여러 번 투여하는 정기적인 1% 필로카르핀 또는 그 이상 농도의 만성적 사용과 관련이 있다. 또한, 필로카르핀이 동공에 미치는 영향은 홍채의 색깔과 색소 침착에 의해 영향을 받는다(Barbee and Smith, 1957, Am J Ophthalmol 44:617-622; Harris and Galpin, 1971, Am J Ophthalmol 72:923-925; Smith et al., 1978, Brit J Ophthalmol 62:314-317).
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 부교감신경흥분제의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 필로카르핀 또는 카르바콜의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다.
안과용 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 필로카르핀 또는 약학적으로 허용 가능한 염은 약 0.01% 내지 약 0.4%, 약 0.01% 내지 약 0.35%, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 약 0.01% 내지 약 0.25%, 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.01% 내지 약 0.15%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.4%, 약 0.05% 내지 약 0.35%, 약 0.05% 내지 약 0.3%, 약 0.05% 내지 약 0.25%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.35%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.15%, 약 0.15% 내지 약 0.4%, 약 0.15% 내지 약 0.35%, 약 0.15% 내지 약 0.3%, 약 0.15% 내지 약 0.25%, 약 0.15% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.2% 내지 약 0.35%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.2% 내지 약 0.25%, 약 0.25% 내지 약 0.4%, 약 0.25% 내지 약 0.35%, 약 0.25% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.3% 내지 약 0.35%, 약 0.35% 내지 약 0.4%, 또는 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.35%, 약 0.4%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 비스테로이드 항염증제(NSAID: non-steroid anti-inflammatory drug) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. NSAID는 부교감신경흥분제(예를 들어, 필로카르핀)에 의해 유발된 자극으로 인해 발생할 수 있는 국소 염증을 감소시키거나 제거할 수 있다.
NSAID는 당 업계에 잘 공지되어있다. 일부 실시양태에서, 적합한 NSAID는 디클로페낙이다. NSAID의 추가적인 예로는 네파페낙, 멜록시캄, 케토롤락, 브롬페낙, 벤다작, 플루비프로펜, 수프로펜, 프라노프로펜, 옥시펜부타존, 서프로펜, 및 인도메타신이 포함된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 디클로페낙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 케토롤락을 추가로 포함한다. 대안적으로, 안과용 약학 조성물은 NSAID를 포함하지 않을 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 NSAID의 약학적으로 허용 가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 상기 염의 비제한적인 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 대안적으로, 안과용 약학 조성물은 NSAID의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하지 않을 수 있다.
안과용 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 디클로페낙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 디클로페낙나트륨)은 약 0.001% 내지 약 0.090%, 약 0.001% 내지 약 0.080%, 약 0.001% 내지 약 0.070%, 약 0.001% 내지 약 0.060%, 약 0.001% 내지 약 0.050%, 약 0.001% 내지 약 0.040%, 약 0.001% 내지 약 0.030%, 약 0.001% 내지 약 0.020%, 약 0.001% 내지 약 0.012%, 약 0.001% 내지 약 0.011%, 약 0.001% 내지 약 0.010%, 약 0.001% 내지 약 0.009%, 약 0.001% 내지 약 0.008%, 약 0.001% 내지 약 0.007%, 약 0.001% 내지 약 0.006%, 약 0.001% 내지 약 0.005%, 약 0.001% 내지 약 0.003%, 약 0.003% 내지 약 0.090%, 약 0.003% 내지 약 0.080%, 약 0.003% 내지 약 0.070%, 약 0.003% 내지 약 0.060%, 약 0.003% 내지 약 0.050%, 약 0.003% 내지 약 0.040%, 약 0.003% 내지 약 0.030%, 약 0.003% 내지 약 0.020%, 약 0.003% 내지 약 0.012%, 약 0.003% 내지 약 0.011%, 약 0.003% 내지 약 0.010%, 약 0.003% 내지 약 0.009%, 약 0.003% 내지 약 0.008%, 약 0.003% 내지 약 0.007%, 약 0.003% 내지 약 0.006%, 약 0.003% 내지 약 0.005%, 약 0.005% 내지 약 0.090%, 약 0.005% 내지 약 0.080%, 약 0.005% 내지 약 0.070%, 약 0.005% 내지 약 0.060%, 약 0.005% 내지 약 0.050%, 약 0.005% 내지 약 0.040%, 약 0.005% 내지 약 0.030%, 약 0.005% 내지 약 0.020%, 약 0.005% 내지 약 0.012%, 약 0.005% 내지 약 0.011%, 약 0.005% 내지 약 0.010%, 약 0.005% 내지 약 0.009%, 약 0.005% 내지 약 0.008%, 약 0.005% 내지 약 0.007%, 약 0.005% 내지 약 0.006%, 약 0.006% 내지 약 0.090%, 약 0.006% 내지 약 0.080%, 약 0.006% 내지 약 0.070%, 약 0.006% 내지 약 0.060%, 약 0.006% 내지 약 0.050%, 약 0.006% 내지 약 0.040%, 약 0.006% 내지 약 0.030%, 약 0.006% 내지 약 0.020%, 약 0.006% 내지 약 0.012%, 약 0.006% 내지 약 0.011%, 약 0.006% 내지 약 0.010%, 약 0.006% 내지 약 0.009%, 약 0.006% 내지 약 0.008%, 약 0.006% 내지 약 0.007%, 약 0.007% 내지 약 0.090%, 약 0.007% 내지 약 0.080%, 약 0.007% 내지 약 0.070%, 약 0.007% 내지 약 0.060%, 약 0.007% 내지 약 0.050%, 약 0.007% 내지 약 0.040%, 약 0.007% 내지 약 0.030%, 약 0.007% 내지 약 0.020%, 약 0.007% 내지 약 0.012%, 약 0.007% 내지 약 0.011%, 약 0.007% 내지 약 0.010%, 약 0.007% 내지 약 0.009%, 약 0.007% 내지 약 0.008%, 약 0.008% 내지 약 0.090%, 약 0.008% 내지 약 0.080%, 약 0.008% 내지 약 0.070%, 약 0.008% 내지 약 0.060%, 약 0.008% 내지 약 0.050%, 약 0.008% 내지 약 0.040%, 약 0.008% 내지 약 0.030%, 약 0.008% 내지 약 0.020%, 약 0.008% 내지 약 0.012%, 약 0.008% 내지 약 0.011%, 약 0.008% 내지 약 0.010%, 약 0.008% 내지 약 0.009%, 약 0.009% 내지 약 0.090%, 약 0.009% 내지 약 0.080%, 약 0.009% 내지 약 0.070%, 약 0.009% 내지 약 0.060%, 약 0.009% 내지 약 0.050%, 약 0.009% 내지 약 0.040%, 약 0.009% 내지 약 0.030%, 약 0.009% 내지 약 0.020%, 약 0.009% 내지 약 0.012%, 약 0.009% 내지 약 0.011%, 약 0.009% 내지 약 0.010%, 약 0.010% 내지 약 0.090%, 약 0.010% 내지 약 0.080%, 약 0.010% 내지 약 0.070%, 약 0.010% 내지 약 0.060%, 약 0.010% 내지 약 0.050%, 약 0.010% 내지 약 0.040%, 약 0.010% 내지 약 0.030%, 약 0.010% 내지 약 0.020%, 약 0.010% 내지 약 0.012%, 약 0.010% 내지 약 0.011%, 약 0.011% 내지 약 0.090%, 약 0.011% 내지 약 0.080%, 약 0.011% 내지 약 0.070%, 약 0.011% 내지 약 0.060%, 약 0.011% 내지 약 0.050%, 약 0.011% 내지 약 0.040%, 약 0.011% 내지 약 0.030%, 약 0.011% 내지 약 0.020%, 약 0.011% 내지 약 0.012, 약 0.012% 내지 약 0.090%, 약 0.012% 내지 약 0.080%, 약 0.012% 내지 약 0.070%, 약 0.012% 내지 약 0.060%, 약 0.012% 내지 약 0.050%, 약 0.012% 내지 약 0.040%, 약 0.012% 내지 약 0.030%, 약 0.012% 내지 약 0.020%, 약 0.020% 내지 약 0.090%, 약 0.020% 내지 약 0.080%, 약 0.020% 내지 약 0.070%, 약 0.020% 내지 약 0.060%, 약 0.020% 내지 약 0.050%, 약 0.020% 내지 약 0.040%, 약 0.020% 내지 약 0.030%, 약 0.030% 내지 약 0.090%, 약 0.030% 내지 약 0.080%, 약 0.030% 내지 약 0.070%, 약 0.030% 내지 약 0.060%, 약 0.030% 내지 약 0.050%, 약 0.030% 내지 약 0.040%, 약 0.040% 내지 약 0.090%, 약 0.040% 내지 약 0.080%, 약 0.040% 내지 약 0.070%, 약 0.040% 내지 약 0.060%, 약 0.040% 내지 약 0.050%, 약 0.050% 내지 약 0.090%, 약 0.050% 내지 약 0.080%, 약 0.050% 내지 약 0.070%, 약 0.050% 내지 약 0.060%, 약 0.060% 내지 약 0.090%, 약 0.060% 내지 약 0.080%, 약 0.060% 내지 약 0.070%, 약 0.070% 내지 약 0.090%, 약 0.070% 내지 약 0.080%, 약 0.080% 내지 약 0.090%, 또는 약 0.001%, 약 0.003%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.010%, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.020%, 약 0.030%, 약 0.040%, 약 0.050%, 약 0.060%, 약 0.070%, 약 0.080%, 약 0.090%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
안과용 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 케토롤락 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 케토롤락트로메타민)은 약 0.01% 내지 약 0.6%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.4%, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.6%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.4%, 약 0.05% 내지 약 0.3%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.6%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 약 0.2% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.6%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.6%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.6%, 또는 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 일반적으로, 윤활제는 안과용 약학 조성물의 피험체으로의 투여를 용이하게 할 수 있다. 적합한 윤활제는 히알루론산 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 셀룰로오스 또는 이의 유도체, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 덱스트란, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 또는 이들의 혼합물로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 히알루론산나트륨 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 대안적으로, 안과용 약학 조성물은 윤활제를 포함하지 않을 수 있다.
안과용 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 윤활제는 히알루론산나트륨이며, 이는 약 0.01% 내지 약 0.9%, 약 0.01% 내지 약 0.8%, 약 0.01% 내지 약 0.7%, 약 0.01% 내지 약 0.6%, 약 0.01% 내지 약 0.5%, 약 0.01% 내지 약 0.4%, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 약 0.01% 내지 약 0.2%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.05%, 약 0.05% 내지 약 0.9%, 약 0.05% 내지 약 0.8%, 약 0.05% 내지 약 0.7%, 약 0.05% 내지 약 0.6%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 0.4%, 약 0.05% 내지 약 0.3%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.1% 내지 약 0.9%, 약 0.1% 내지 약 0.8%, 약 0.1% 내지 약 0.7%, 약 0.1% 내지 약 0.6%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 0.9%, 약 0.2% 내지 약 0.8%, 약 0.2% 내지 약 0.7%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 약 0.2% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.3% 내지 약 0.9%, 약 0.3% 내지 약 0.8%, 약 0.3% 내지 약 0.7%, 약 0.3% 내지 약 0.6%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 0.9%, 약 0.4% 내지 약 0.8%, 약 0.4% 내지 약 0.7%, 약 0.4% 내지 약 0.6%, 약 0.4% 내지 약 0.5%, 약 0.5% 내지 약 0.9%, 약 0.5% 내지 약 0.8%, 약 0.5% 내지 약 0.7%, 약 0.5% 내지 약 0.6%, 약 0.6% 내지 약 0.9%, 약 0.6% 내지 약 0.8%, 약 0.6% 내지 약 0.7%, 약 0.7% 내지 약 0.9%, 약 0.7% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 0.9%, 또는 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
안과용 약학 조성물의 일부 실시양태에서, 윤활제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이며, 이는 약 0.1% 내지 약 2.0%, 약 0.1% 내지 약 1.8%, 약 0.1% 내지 약 1.6%, 약 0.1% 내지 약 1.4%, 약 0.1% 내지 약 1.2%, 약 0.1% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 0.8%, 약 0.1% 내지 약 0.6%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.2% 내지 약 2.0%, 약 0.2% 내지 약 1.8%, 약 0.2% 내지 약 1.6%, 약 0.2% 내지 약 1.4%, 약 0.2% 내지 약 1.2%, 약 0.2% 내지 약 1.0%, 약 0.2% 내지 약 0.8%, 약 0.2% 내지 약 0.6%, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.4% 내지 약 2.0%, 약 0.4% 내지 약 1.8%, 약 0.4% 내지 약 1.6%, 약 0.4% 내지 약 1.4%, 약 0.4% 내지 약 1.2%, 약 0.4% 내지 약 1.0%, 약 0.4% 내지 약 0.8%, 약 0.4% 내지 약 0.6%, 약 0.6% 내지 약 2.0%, 약 0.6% 내지 약 1.8%, 약 0.6% 내지 약 1.6%, 약 0.6% 내지 약 1.4%, 약 0.6% 내지 약 1.2%, 약 0.6% 내지 약 1.0%, 약 0.6% 내지 약 0.8%, 약 0.8% 내지 약 2.0%, 약 0.8% 내지 약 1.8%, 약 0.8% 내지 약 1.6%, 약 0.8% 내지 약 1.4%, 약 0.8% 내지 약 1.2%, 약 0.8% 내지 약 1.0%, 약 1.0% 내지 약 2.0%, 약 1.0% 내지 약 1.8%, 약 1.0% 내지 약 1.6%, 약 1.0% 내지 약 1.4%, 약 1% 내지 약 1.2%, 약 1.2% 내지 약 2.0%, 약 1.2% 내지 약 1.8%, 약 1.2% 내지 약 1.6%, 약 1.2% 내지 약 1.4%, 약 1.4% 내지 약 2.0%, 약 1.4% 내지 약 1.8%, 약 1.4% 내지 약 1.6%, 약 1.6% 내지 약 2.0%, 약 1.6% 내지 약 1.8%, 약 1.8% 내지 약 2.0%, 또는 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.4%, 약 0.6%, 약 0.8%, 약 1.0%, 약 1.2%, 약 1.4%, 약 1.6%, 약 1.8%, 약 2.0%의 양으로 존재할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.60%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.60%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01% 내지 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.25%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.3%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.3%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.3%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.35%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.3%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.001%, 0.003%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.010%, 0.011%, 0.012%, 0.020%, 0.030%, 0.040%, 0.050%, 0.060%, 0.070%, 0.080%, 또는 0.090%의 농도의 디클로페낙나트륨을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 또는 0.9%의 농도의 히알루론산나트륨을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 0.4%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 포함하는 안과용 약학 조성물은 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 또는 0.6%의 농도의 케토롤락트로메타민을 추가로 포함하고, 경우에 따라 0.1%, 0.2%, 0.4%, 0.6%, 0.8%, 1.0%, 1.2%, 1.4%, 1.6%, 1.8%, 또는 2.0%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함할 수 있다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민을 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.1%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.01%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.05%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.10%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.10%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.10%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.10%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.10%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염화 필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.15%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.001% 내지 0.012%의 농도의 디클로페낙나트륨, 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.01% 내지 0.2%의 농도의 히알루론산나트륨을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 0.2%의 농도의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.01% 내지 0.50%의 농도의 케토롤락트로메타민, 및 0.1% 내지 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 에 중 어느 하나 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약제는 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약 0.1% 내지 약 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 예 중 어느 하나 일 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약제는 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약 0.1%, 약 0.8%, 또는 약 1.2%의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 추가로 포함하는 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 예 중 어느 하나일 수 있다. 이들 조성물 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 예 중 어느 하나 일 수 있다. 이들 조성물 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 예 중 어느 하나 일 수 있다. 이들 조성물 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 본 단락의 표에 열거된 성분 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물의 하기 비제한적인 예 중 어느 하나 일 수 있다. 이들 조성물 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 (1) 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀; (2) 디클로페낙나트륨; (3) 히알루론산나트륨; 및 (4) 히드록시프로필 메틸셀룰로오스로부터 선택된 성분 중 어느 1, 2, 3, 또는 4가지를 포함할 수 있으며, 여기서, 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀은 약 0.01% 내지 약 0.4%의 농도이고/거나, 디클로페낙나트륨은 약 0.001% 내지 약 0.090%의 농도이고/거나, 히알루론산나트륨은 약 0.01% 내지 약 0.9%의 농도이고/거나, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 0.1% 내지 약 2.0%의 농도이다. 이들 조성물 모두에서, 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 대안적으로, 이들 실시양태 모두에서, 백분위 수는 부피(w/v)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 안과적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 이는 본원에서 사용되는 바와 같이 용매, 분산 매질, 희석제, 분산액, 현탁 보조제, 계면 활성제, 등장제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 코어-쉘 나노입자, 중합체, 펩티드, 단백질, 세포, 히알루로니다아제, 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 안과 투여에 적합한 상기 매질 및 제제의 사용은 당 업계에 잘 공지되어 있다. 안과용 약학 조성물을 제제화하기 위한 다양한 담체 및 조성물을 제조하기 위한 기술은 당 업계에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Edited by Allen, Loyd V., Jr, Pharmaceutical Press] 참조; 본원에서 그 전문이 참조로 포함됨). 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 페놀, 크레졸, p-아미노벤조산, BDSA, 소르비트레이트, 클로르헥시딘, 벤즈알코늄 클로라이드, 소르브산, 퓨라이트(Purite)™(옥시클로라이드 화합물), 폴리쿼드(Polyquad)™(제4급 암모늄), 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 과붕산나트륨과 같은 하나 이상의 방부제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 만성 병태에서의 장기간 사용을 위한 안과용 약학 조성물은 눈을 자극할 수 있는 방부제의 사용을 최소화하거나 제거하기 위해 제제화되고 포장될 수 있다. 예를 들어, 안과용 약학 조성물은 단일 용량 용기, 또는 막, 밸브 메카니즘, 또는 은과 같은 미생물 오염을 최소화하기 위한 대안적인 수단을 사용하는 용기에 포장될 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 등장제, 습윤제, 완충제, 안정화제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 및/또는 분산제를 추가로 포함한다. 이들 제제는 안과 분야의 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제8,299,079호 및 제8,524,758호 참조). 예를 들어, 약학 조성물은 바라는 등장성 범위에 제제를 조절하기 위한 긴장성 제제를 함유할 수 있다. 긴장성 제제의 일부 예로는 글리세린, 만니톨, 소르비톨, 및 염화나트륨이 포함된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 물 또는 다른 액체의 표면 장력을 감소시켜 액체가 고체 표면에 전체적으로 퍼지거나 더 쉽게 침투하도록 하는 습윤제를 함유할 수 있다. 안과용 조성물의 습윤제의 일부 예로는 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 글리세린, 만니톨, 폴리비닐 알코올 또는 히드록시에틸셀룰로오스가 포함된다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 pH를 치료에 유용한 범위에 유지하기 위해 완충제를 함유할 수 있다. 사용되는 완충제는 당업자에게 공지된 것이며, 제한하려는 것은 아니지만, 일부 예는 아세테이트, 보레이트, 카보네이트, 시트레이트, 및 포스페이트 완충액이다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 아황산 수소 나트륨, 에틸렌 디아민테트라아세트산 등과 같은 하나 이상의 안정화제를 함유할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 폴리소르베이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 매크로골 4000 등과 같은 하나 이상의 가용화제를 함유 할 수 있다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 본 발명을 점조도가 조밀하거나 점성이 있게 만드는 하나 이상의 증점제를 함유할 수 있다. 적합한 증점제는 예를 들어 비이온성 수용성 중합체, 지방알코올, 지방산, 음이온성 중합체, 및 이들의 알칼리 염 및 이들의 혼합물을 포함한다. 부가적으로 또는 대안적으로, 약학 조성물은 폴리(에틸렌-글리콜), 폴리에톡실화 피마자유, 12 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 및 이들의 혼합물과 같은 하나 이상의 분산제를 함유할 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물이다. 예를 들어, 서방형 안과용 약학 조성물의 경우, 눈 기저 근방의 유리체 내 마이크로인서트(microinsert)에 의한 전달은 효과적이고 유리하다고 잘 공지되어있다(예를 들어, WO 2011/079123 A1). 마이크로인서트의 장점은 서서히 방출되는 성분이 눈에 남아 있으며 안구 표면에 주입되는 액체와 관련된 자연적인 배수 채널을 통해 손실되지 않는다는 것이다. 마이크로인서트는 종종 점안제의 반복 점적 주입을 피함으로써 환자의 시간과 노력을 줄여준다.
본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 점안제 형태일 수 있다. 눈에 대한 다른 적용 형태가 가능할 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 안과용 약제는 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약제는 겔의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약제는 안연고의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약제는 주사 가능한 용액의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약제는 눈 분무제의 형태일 수 있다.
본원에 따른 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소 전달하기에 적합할 수 있다. 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 이식하기에 적합할 수 있다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식하기에 적합하다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 안외과 의사가 국소 점적제를 사용하는 예비 시험 후 환자에게 임플란트가 유익하다는 것을 결정한 후에 안외과 의사에 의해 결막하 공간에 외과적으로 이식될 수 있다. 구성 요소들은 홍채에 수동적으로 도달하고 홍채의 근섬유와 상호작용하여 동공 크기를 변화시킨다. 이러한 작용은 본 발명에서 논의된 바와 같이 피사계 심도를 증가시키고 원거리 및 근거리 시력을 향상시킨다.
노안 증상을 겪고 있는
피험체의
치료
본 발명의 목적은 본 발명에 따른 치료 유효량의 안과용 약학 조성물의 직접 투여에 의해 노안 증상을 겪고 있는 피험체를 치료하는 것이다. 따라서, 안과용 약학 조성물의 투여는 정상적인 독서 거리 부근의 물체를 포함하여 근거리에 있는 물체에 초점을 맞추는 환자의 능력을 향상시켜 노안의 증상을 해제하거나 제거할 수 있다. 안과용 약학 조성물의 투여는 또한 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 때의 불편함 또는 낙상 위험을 현저하게 감소시키고/거나, 눈 수술 후 흐릿함 및 희미함을 줄이거나 완전하게 경감할 수 있다.
본 발명의 안과용 약학 조성물을 사용한 후의 노안의 정도는 본 발명의 조성물을 사용하지 않고 존재했던 노안의 정도보다 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%. 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 또는 적어도 100% 적을 수 있다. 노안의 정도는 안과 검사를 위해 당 업계에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 표준검사를 수행하여 본 발명의 안과용 약학 조성물을 투여한 후, 정상적인 독서 거리 부근의 물체를 포함하여, 근거리에 있는 물체에 초점을 맞추는 환자의 능력을 검사할 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료는 약 24시간, 23시간, 22시간, 21시간, 20시간, 19시간, 18시간, 17시간, 16시간, 15시간, 14시간, 13시간, 12시간, 11시간, 10시간, 9시간, 8시간, 7시간, 6시간, 5시간, 4시간, 3시간, 2시간, 또는 1시간 동안 피험체의 노안을 교정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 최대 24시간 동안 피험체의 노안을 교정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 투여는 야간 시력에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 노안을 교정한다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 투여는 부정적으로 시야를 감소시키지 않으면서 노안을 교정한다.
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 피험체의 노안을 교정하는데 사용될 수 있으며, 상기 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 투여하기 위한 전달 시스템에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물이다.
일부 실시양태에서, 피험체의 노안을 교정하는 방법은 점안제의 형태의 안과용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물은 안구 현탁액의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 노안 교정하기 위한 안과용 약학 조성물은 겔의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물은 연고의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물은 주사 가능한 용액의 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물은 눈 분무제의 형태일 수 있다.
일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 노안을 교정하기 위해, 바람직하게는 1회의 투여로, 피험체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 노안을 교정하기 위해, 바람직하게는 다회(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20회 이상) 투여로, 피험체에게 투여된다. 이 단락의 각 실시양태에서, "다회 투여"는 짧은(1 내지 5분), 중간(6 내지 30분) 또는 긴(30분 이상 또는 심지어 수 시간) 시간 간격으로 서로 분리될 수 있다.
안과용 약학 조성물은 노안을 교정하는데 효과적인 임의의 투여량을 사용하여 피험체에게 투여될 수 있다. 요구되는 정확한 투여량은 피험체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 질환의 중증도, 특정 제제, 투여 방식, 활성 형태 등에 따라 피험체마다 다를 것이다. 그러나 조성물의 일일 총 사용량은 타당한 의학적 판단 범위 내에서 안과 담당의에게 결정될 수 있음을 이해할 것이다. 임의의 특정 환자에 대한 특정의 약학적 유효량 수준은 노안의 중증도, 사용되는 특정 조성물, 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간, 및 안과 분야에서 널리 공지된 유사한 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 결정될 것이다.
그러나 본 발명은 또한 약물 전달 과학의 가능성 있는 진보를 고려한 임의의 적절한 경로에 의해 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물의 전달을 포함한다.
본 발명의 안과용 조성물의 추가적인 적용
일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 또한, 예를 들어 눈 수술의 병력이 없으면서 노안 증상이 있는 피험체에서, 다른 건강 상태를 치료하는데에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 하기 병태를 경험하는 피험체에서 사용될 수 있다: (a) 극단적인 피부 상태(예를 들어, 트라이오포피아(tryophobia), 어린선), (b) 다중 알레르기 증후군 및/또는 (c) 당뇨병. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 다음 종류의 눈 수술을 받은 피험체에서 사용될 수 있다: (a) 백내장 수술 후 안구 내 임플란트 렌즈 이식, (b) 레이저 시력 교정 수술(라식(LASIK: laser-assisted in situ keratomileusis), 굴절 교정 레이저 각막절제술(PRK: photo refractive keratectomy), 또는 이들의 유사 수술) 후, 및/또는 (c) 유수정체 안구 내 임플란트 이식 후. 일부 실시양태에서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물은 눈 수술이 권장되지 않는 소아 사례(예를 들어, 아동 사시)에 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 피험체에서 여러 생리학적 과정을 조절하기 위한 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 투여에 관한 것이다. 비제한적인 예로서, 생리 학적 과정의 조절은 피험체에서 동공 크기 감소, 동공수축 유도, 피사계 심도의 증가, 고위 수차의 크기 감소, 및/또는 미교정 근거리 및 원거리 시력의 향상을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험체의 동공 크기를 감소시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
일부 실시양태에서, 피험체의 동공 크기를 감소시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액, 분무제, 또는 점안제 형태일 수 있다.
피험체의 동공 크기를 감소시키기 위한 임의의 실시양태에서, 동공 크기 감소에 대한 안과용 약학 조성물의 효과는 당 업계에 널리 공지된 방법으로 평가될 수 있다(예를 들어, 본원에 개시된 실시예 1 참조).
일부 실시양태에서, 피험체의 동공수축을 유도하는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
일부 실시양태에서, 피험체의 동공수축을 유도하는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액, 분무제, 또는 점안제 형태일 수 있다.
피험체의 동공수축을 유도하기 위한 임의의 실시양태에서, 동공수축 유도에 대한 안과용 약학 조성물의 효과는 당 업계에 널리 공지된 방법으로 평가될 수 있다(예를 들어, 본원에 개시된 실시예 1 참조).
일부 실시양태에서, 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
일부 실시양태에서, 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액, 분무제, 또는 점안제 형태일 수 있다.
피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키기 위한 임의의 실시양태에서, 피사계 심도 증가에 대한 안과용 약학 조성물의 효과는 당 업계에 널리 공지된 방법으로 평가될 수 있다(예를 들어, 본원에 개시된 실시예 1 참조).
일부 실시양태에서, 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
일부 실시양태에서, 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액, 분무제, 또는 점안제 형태일 수 있다.
피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키기 위한 임의의 실시양태에서, 고위 수차의 크기 감소에 대한 안과용 약학 조성물의 효과는 당 업계에 널리 공지된 방법으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 3차, 4차 및 5차 안구 고위 수차(코마, 구면 수차 및 트레포일)의 비침습적 객관적 측정은 방문할 때마다 표준 파면 수차 측정법을 사용하여 수행될 수 있다.
일부 실시양태에서, 피험체에서 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 피험체는
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는다.
일부 실시양태에서, 피험체에서 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는 방법으로서, 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물의 치료 유효량을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하며, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물인 방법에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직에 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 조성물은 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액, 분무제, 또는 점안제 형태일 수 있다.
피험체에서 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키기 위한 임의의 실시양태에서, 미교정 않은 근거리 및 원거리 시력의 향상에 대한 안과용 약학 조성물의 효과는 당 업계에 널리 공지된 방법으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 시력은 다양한 거리에서 시력을 결정하기 위한 표준화된 안구 차트를 사용하여 모든 연구 방문시 평가될 수 있다. 검사는 검사받지 않는 눈을 덮어 한 번에 한쪽 눈에, 그리고 양안으로 수행될 수 있다. 미교정 시력은 원거리, 중간 거리(50 내지 80cm), 및 근거리(40cm)에서 평가될 수 있다. 시력에 대한 광도 측정은 다음과 같이 수행될 수 있다: 원거리 및 중간 거리는 정상 조명 조건에서 측정하고 광도계로 기록한다. 근거리 시력은 약한 조명(상담실의 정상적인 모습이 절반으로 희미해지는 실내 조명)과 밝은 조명(왼쪽 어깨 위에서 전체 프린트로 켜지는 조명) 둘 모두에서 측정될 수 있다. 둘 다 광도계로 기록된다. 원거리와 중간 거리일 경우 휘도는 약 3,000 Lux 여야 한다. 근거리일 경우 휘도는 저 대비일 경우 750 내지 1,000 Lux, 고 대비일 경우 3,000 Lux가 되어야 한다. 모든 시력 측정은 십진수 또는 LogMar 표기법으로 기록될 수 있다. 십진수 표기법을 사용하는 것이 바람직하다.
안과용 조성물을 포함하는 제제
본 발명의 다른 양태는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물을 포함하는 다양한 제제(예컨대, 임플란트 또는 키트)에 관한 것이다.
일부 실시양태는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물을 포함하는 임플란트에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 외과적 중재을 통해 도입될 수 있다. 일부 실시양태에서, 외과적 중재는 안과용 약학 조성물을 피험체의 눈 또는 눈 주위의 조직 내 또는 그 위에 (예를 들어, 안구 삽입물을 통해) 이식하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 피험체의 결막하 공간, 비루관, 또는 유리체에 이식된다. 일부 실시양태에서, 안과용 약학 조성물은 서방형 조성물이다.
눈 기저 근방의 유리체 내 마이크로인서트에 의한 전달은 효과적이고 유리하다는 것은 잘 공지되어있다(예를 들어, WO 2011/079123 A1). 마이크로인서트의 장점은 서서히 방출되는 성분이 눈에 남아 있으며 안구 표면에 주입되는 액체와 관련된 자연적인 배수 채널을 통해 손실되지 않는다는 것이다. 마이크로인서트는 종종 점안제의 반복 점적 주입을 피함으로써 환자의 시간과 노력을 줄여준다.
일부 실시양태에서, 서방형 임플란트는 안외과 의사가 국소 점적제를 사용하는 유발 검사 후 환자에게 이식이 유익하다는 것을 결정한 후에 안외과 의사에 의해 결막하 공간에 외과적으로 이식될 수 있다. 구성 요소들은 홍채에 수동적으로 도달하고 홍채의 근섬유와 상호작용하여 동공 크기를 변화시킨다. 이러한 작용은 본 발명에서 언급된 바와 같이 피사계 심도를 증가시키고 원거리 및 근거리 시력을 향상시킨다(실시예 1 참조).
일부 실시양태에서, 임플란트는 외과적 중재를 통해 다음의 피험체에게 도입될 수 있다:
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는 피험체.
일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 노안을 교정하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 동공 크기를 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 동공수축을 유도하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 임플란트는 피험체의 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는데 유용하다.
일부 실시양태는 본 발명에 따른 안과용 약학 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 다음을 포함할 수 있다: a) 본원에 기술된 안과용 약학 조성물을 포함하는 용기(예를 들어, 주사기, 튜브, 바이알, 점적기); 사용 설명서(문서 이외에 다이어그램, 도면 또는 사진을 포함할 수 있음). 설명서에는 재료를 다루는 방법(저장 온도 범위와 같은 저장 조건을 포함할 수 있음)의 단계, 조성물의 적용 빈도 및 조성물의 사용으로 기대되는 것이 포함될 수 있다.
일부 실시양태에서, 키트는 다음의 피험체에게 제공될 수 있다:
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고/이거나;
b) 백내장 수술을 받았고/받았거나;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고/발생하였거나;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 갖고/갖거나;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고/못하거나;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고/겪거나;
h) 원시 또는 사시를 겪고/겪거나;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고/못하거나;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고/경험하거나;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고/있거나;
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는 피험체.
일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 노안을 교정하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 동공 크기를 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 동공수축을 유도하는 데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 눈에서 피사계 심도를 증가시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키는데 유용하다. 일부 실시양태에서, 키트는 피험체의 미교정 근거리 및 원거리 시력을 향상시키는데 유용하다.
노안 개선의 평가 방법
동공 크기 변화의 효과 중 하나는 피사계 심도(DoF: depth of field) 및 시력의 변화이다. 눈의 피사계 심도는 눈이 고정된 굴절 상태에 있으면서 망막 이미지가 더 이상 적정하게 명확하지 않다고 판단될 때까지 피험자가 보이는 물체를 눈 쪽으로 또는 눈에서 멀리 움직일 수 있는 거리로서 디옵터로 정의된다(Atchison & Smith, 2000, Optics of the human eye, Edinburgh UK, Butterworths-Heinemann, p. 217). 측정된 피사계 심도 (DoF)는 동공 크기, 시력 및 주변 검사 조건을 포함한 여러 인자에 따라 달라진다. DoF와 관련된 주요 인자는 문헌[Wang & Ciufredda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85)] 및 이후의 문헌[Pallikaris et al (2011, J Ophthalmol 284961, doi: 10.1155/2011/284961)]에 의해 광범위하게 검토되었다.
문헌[Atchison et al (1997, Optom Vis Sci. 74:511-520)]은 다양한 동공 크기를 모의하기 위해 조리개를 사용하고, 4mm에서 2mm로의 동공 크기 변화에 대해 평균 DoF가 0.59D에서 0.86D로 증가하는 것을 발견하였다. 이들은 0.27D의 소폭의 증가만을 발견하였다. 유사하게, 문헌[Sergienko and Tutchenko (2007, Eur J Ophthalmol 17:836-840)]은 시력이 1.5일 때 인공 동공의 크기가 5mm에서 3mm로 2mm 변화한 것에 상응하여 DoF가 0.26D 증가함을 보고하였다. 문헌[Marcos et al (1999, Vision Res. 39:2039-2049)]은 DoF가 인공 동공 크기 변화와 관련하여 관찰된 시력 검사표의 문자의 스펙트럼 구성에 의해서도 영향을 받는다고 보고했으나 그 변화는 평균이 단지 0.16D로 작았다. 동공 크기가 약 50% 감소할 때 DoF의 작은 변화는 뚜렷하지 않다. 그러나 이러한 결과는 높은 시력의 훈련 받은 피험자 중 상대적으로 소그룹에서 얻어졌다. 다른 연구자들은 중심 고정을 사용하여 DoF가 ± 2.5D 만큼 높아질 수 있고 노년 피험자에서 증가하는 경향이 있다는 것을 관찰하였다(Ronchi & Moleskini, 1975, Ophthalmic Res 7:152-157). 이 증가는 아마도 자연적으로 발생하는 노화 관련 동공수축과 대비 감도 변화와 관련이 있다. 문헌[Mordi and Ciufredda (1998, Vision Res. 38:1643-1653)]은 21세에서 50세 사이에서 해마다 0.027D 만큼 DoF가 상승할 것으로 예측하였다. 이것은 30년 동안 0.80D 증가에 해당한다. 증가하는 일련의 증거는 동공 크기를 줄이면 DoF가 증가할 것이라는 결론을 명백히 지적한다. 문헌[Tabanero and Artal (2012, J Cataract Refract Surg 38:270-277)]은 아큐포커스 캄라(Acufocus Kamra) 각막 임플란트의 직경 1.6mm 조리개가 인공 동공을 모의하여 정확하게 배치될 때 DoF가 최대 2.5D까지 상승하였다는 것을 명쾌하게 증명하였다. 이 인공 동공은 실제 동공과 가깝게 배치되더라도 동공의 실제 위치에서 여전히 약 3 내지 4mm 정도 떨어져 있다. DoF에 대한 동공 크기의 효과를 조사한 연구는 눈앞에 배치된 다양한 인공 동공을 사용하거나 동공 크기를 직접 측정하였다. DoF에 대한 동공 크기 변화의 진정한 효과는 DoF에 대한 조절 자극의 영향이 실제의 DoF-동공 크기의 관계에 영향을 주는 것을 방지하기 위해서 조절의 마비를 필요로 하고, 실제 동공이 팽창될 때 동공 크기 변화를 모의하기 위해서 다양한 크기의 인공 조리개를 배치할 것을 필요로 하였다(Mordi & Ciuffreda, 1998, Vision Res. 38:1643-1653). 임상 조건하에서 전혀 마비 없이 실제 눈에 DoF를 업데이트하는 것이 유용할 것이다. 그리고 정상의 훈련을 받지 않은 환자에서 정상의 임상 조건하에서 DoF의 주관적인 측정값의 변화와 실제 동공 크기에서 약리학적으로 유도된 실제 변화를 비교해보자. 생화학적 특성에 의한 동공수축은 홍채 수용체뿐만 아니라 모양체에 위치하는 수용체에서도 작용하여 조절 상태 및 굴절의 변화를 유도할 것이다. 따라서, 수정체의 굴절력(optical power)에 영향을 주지 않는 것 다음으로 동공의 충분한 수축을 촉진하는 동공수축이 요구된다.
원거리에서 피사계 심도(
DoF
)의 평가 절차
DoF는 디포커스(defocus) 곡선을 구성한 후에 평가될 수 있다(Toto et al., 2007, J Cataract Refract Surg 33:1419-1425; Gupta et al., 2007, Cont Lenses Anterior Eye 30:119-124; Cillino et al., 2008, Ophthalmology 115:1508-1516; Cleary et al., 2010, J Cataract Refract Surg 36:762-770). 디포커스 곡선은 눈 앞에 놓인 일련의 시험 구면 렌즈의 굴절력과 연관된 측정 시력(y 축)의 그래프 플롯이다. 이는 다양한 정신물리학 기법을 사용하여 유도할 수 있는 자극 반응 곡선이다. 임상 환경에서 디포커스 곡선을 구성하기 위한 데이터를 얻는 것은 시간 소모적이며 환자의 집중력 상실을 포함하여 여러 가지 오류의 원인이 되기 쉽다.
본 연구에서는 문헌[Wang and Ciuffreda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85)]에 의해 검토된 많은 연구자에 의해 사용된 더 간단하고 신속하며 오래도록 확립된 기술을 사용하였다(실시예 1 참조). 또한, 더 최근의 연구에서는 기본 기술의 변형이 사용되었다(Yao et al., 2010, Vision Res 50:1266-1273; Benard et al., 2011, Vision Res 51:2471-2477). 환자에게 최상의 원거리 교정 안경 처방을 통해 스넬렌 시력 검사표의 문자의 20/30 라인을 보도록 요청하였다. 환자가 시력 검사표의 문자를 더 이상 명확하게 받아들일 수 없다고 보고할 때까지 굴절검사기 헤드에서 플러스 구면을 0.25D 단계로 증가시켰다. 이는 일상적인 주변 조명 조건하에서 단안 기준으로 수행하였다. 문헌[B
nard et al (2011, Vision Res 51:2471-2477)]은 20/50의 고 대비 문자를 사용하여 주관적인 DoF를 결정하였다. 문헌[Yao et al (2010, Vision Res 50:1266-73)]은 바달(Badal) 렌즈 설정 내에 통합된 고 대비 사각파 격자(high contrast square wave gratings)를 사용하였다. 두 그룹의 연구자들은 서로 다른 설정을 사용했지만 DoF 결과는 매우 유사하다는 것을 확인하였다.
청구 범위 목록의 모든 청구항은 본원에서 부가적인 실시양태로서 그 전문으로 명세서에 참조로 포함된다.
실시예
실시예
1: 노안과 인공
수정체안에서
필로카르핀
조성물을 이용한 실제 동공 크기의 약리학적 변화에 의해 육안의 원거리 및 근거리 시력 및 피사체 심도를 향상시킨다
본 실시예의 목적은 임상 환경에서 일상적인 시력 검사를 받는 노안 환자(presbyope) 및 단일 초점 또는 다초점 IOL를 이식받은 인공 수정체안 환자(pseudophake)에서 피사계 심도(DoF) 및 시력에 대해 동공 크기의 실제 변화가 미치는 영향을 측정하는 것이다. 동공 크기를 감소시키면 DoF가 증가하고 이는 차례로 시력을 향상시킨다.
동공 크기를 감소시키는 절차 및 수단(동공수축)
필로카르핀의 사용은 국소 점적 주입 후 자극 및 염증의 위험을 수반한다.
NSAID 및 눈물 안정제(tear comfort agent)와 필로카르핀의 혼합은 필로카르핀에 의해 유발되는 염증 반응 및 안구 건조증을 퇴치하기 위한 예방 조치로서 기능을 할 것이다.
후술하는 바와 같이, 0.2%의 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀을 0.006%의 디클로페낙나트륨과 혼합하면 국소 적용시 내약성이 우수하고 현저한 동공수축을 유발한다는 것이 밝혀졌다. 전형적으로 눈물 안정제와 관련된 농도의 히알루론산나트륨과 혼합된 0.006% 디클로페낙의 국소 적용과 특이적으로 관련된 단기간 또는 장기간의 바람직하지 않은 합병증의 증거는 없었다. 따라서 오로지 불편함이 최소화된 동공수축을 제공하기 위해 0.1% 히알루론산나트륨, 0.2% 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀과 0.006%의 디클로페낙나트륨의 혼합물을 제조하기로 결정하였다. 본 실시예에서 백분위 수는 중량(w/v)에 의해 결정한다. 이 배합은 계획된 연구 중에 동공수축을 유발하기 위해 특별 처방받았다. 결과는 제제를 국소 적용한 후, 자연 동공의 크기가 감소됨에 따라 육안의 원거리 및 근거리 시력이 향상됨을 보여준다.
방법 및 재료
1. 동공 크기 측정
자동 굴절 분석 중에 정렬 검사에 사용되는 적외선 영상 시스템을 사용하여 동공 크기를 측정하였다. 가시광선으로 변환되고 확대되고 기기의 화면에 표시된 동공의 적외선 이미지로 사용자는 정상적인 사용 중에 동공을 관찰하고 기기를 정렬할 수 있다. 피험자가 무한 대상을 볼 때 눈금자가 있는 화면에서 수직 및 수평 동공 직경을 측정하였다. 두 측정값의 평균을 기록하고 수직 및 수평 경선 둘 모두에 대한 배율(약 x7 내지 x8)에 대해 보정하였다.
2. 시력 측정
모든 시력 측정은 원거리에서 표준 스넬렌 차트를 사용하고 근거리에서 예거 차트를 사용하여 수행하였다. 모든 값은 할리데이의 전환율 차트를 사용하여 십진수 표기법으로 변환하였다.
3. 원거리에서 피사계 심도(
DoF
)의 평가 절차
환자에게 최상의 원거리 교정 안경 처방을 통해 스넬렌 시력 검사표의 문자의 20/30 라인을 보도록 요청하였다. 환자가 흐릿함을 보고할 때까지 굴절검사기 헤드에서 플러스 구면을 0.25D 단계로 증가시켰다(+a 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 절차를 반복하였다(-b 디옵터). 원거리에서의 DoF = (a + b) 디옵터. 이는 노안 및 인공 수정체안 군 모두에서 일상적인 주변 조명 조건(350 lux) 하에서 단안 기준으로 수행하였다.
4. 근거리에서
피사계 심도 (
DoF
)의 평가 절차
최고의 원거리 교정 안경 처방을 굴절검사기 헤드에서 +2.5 디옵터 추가하여 증가시키고 환자에게 0.40m에서 J2 프린트의 라인을 보도록 요청하였다. 환자가 흐릿함을 보고할 때까지 굴절검사기 헤드에서 플러스 굴절력을 0.25D 단계로 증가시킨다(+ x 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 절차를 반복하였다(-y 디옵터). 근거리에서의 DoF = (x + y) 디옵터. 이는 노안 환자에서 일상적인 주변 조명 조건(350 lux) 하에서 단안 기준으로 수행하였다.
5. 연구 설계
연구는 헬싱키 선언의 원칙을 따르는 전향적 연속적 무작위 중재적 연구였다. 모든 노안 피험자는 일상적인 시력 검사를 받는 환자에서 모집하였다. 제외 기준은 약시안, 안 질환이나 수술 병력이 있는 사례, 백내장, 황반 변성, 불규칙한 동공, 동공 역학 또는 시력 품질에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 전신 상태를 포함하였다. 인공 수정체안 환자도 일상적인 시력 검사를 받는 환자에서 모집하였다. 제외 기준은 약시안, 안구 합병증의 병력이 있는 사례, 난시 또는 다초점 IOL 이식, 황반 변성의 징후, 수정체낭 비후, 불규칙한 동공, 동공 역학 또는 시력 품질에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 전신 상태를 포함하였다. 적절한 경우, 측정은 우안과 좌안 모두에서 수행하였다. 모든 피험자는 본 연구의 본질과 목적에 대해 충분히 숙지하였다.
데이터는 눈당 1 내지 2방울의 제제를 국소 적용하기 전 및 그 후에 1시간에 수집하였다. 또한, 피험자가 인지한 모든 증상(예를 들어, 건조, 메스꺼움, 껄끄러움)을 기록하였다.
6. 반응 측정값 및 통계 분석
데이터를 분석하여
1) 노안 환자 및 인공 수정체안 환자에서 미교정 원거리 시력이 점적제 주입에 의해 영향을 받았는지 결정한다(윌콕슨 부호 순위 검정);
2) 노안 환자 및 인공 수정체안 환자에서 미교정 근거리 시력이 점적제 주입에 의해 영향을 받았는지 결정한다(윌콕슨 부호 순위 검정);
3) 노안 환자와 인공 수정체안 환자 사이에서 원거리에서의 DoF 측정값을 비교한다(t-검정);
4) 노안 환자 및 인공 수정체안 환자에 대해 측정된 동공 크기, 연령 및 원거리에서의 DoF 측정값 사이에 연관성이 있었는지 결정한다((피어슨 상관 계수)확인한다;
5) 노안 환자에 대해 측정된 동공 크기, 연령 및 근거리에서의 DoF 측정값 사이에 연관성이 있었는지 결정한다(피어슨 상관 계수); 그리고
6) 원거리에서 DoF의 변화가 동공 크기 변화와 관련이 있었는지 결정한다(피어슨 상관 계수).
양안으로부터 측정한 경우, 우안 및 좌안의 적절한 데이터를 분리하여 제1형 통계 오차의 생성을 방지한다. 유의 수준은 0.05 미만의 p 값으로 설정하였다. 데이터가 다중 비교를 거치기 때문에 본페로니 보정을 적용하였다.
결과
27명의 피험자는 눈당 1방울의 안과용 약학 조성물을 받았고, 18명의 피험자는 눈당 2방울의 안과 약학 조성물을 받았다. 눈당 2방울을 받은 피험자일 경우 두 번째 방울은 첫 번째 방울 몇 초 후에 투여받았다.
노안 군은 18명의 여성과 11명의 남성으로 이루어졌다. 총 5명이 메스꺼움(n = 1), 건조(n = 1), 작열감(n = 1), 흐릿한 시력(n = 1) 및 따가움(n = 1)의 부작용을 경험하고 보고하였다. 인공 수정체안 군은 10명의 여성과 6명의 남성으로 이루어졌다. 이 군에서 점적제 주입 후 2명은 따가움을 보고하였으며, 다른 2명은 작열감을 경험하였다. 보고된 반응은 짧았으며 지나치게 문제가 되지는 않았다.
두 군 모두에서, 본 실시예에 개시된 조성물을 갖는 점적제 주입 후, 원거리 및 근거리 모두에서 미교정 시력이 유의하게 향상되었다. 평균 피사계 심도가 동시에 유의하게 증가하고 동공 크기가 감소하였다. 주요 결과는 표 1 및 2에 나타낸다.
인공 수정체안 군과 비교하여, 평균 동공 크기는 점적제 주입 전과 후 모두 노안 군에서 유의하게 컸다(p <0.001). 점적제 주입 전 두 군 사이에서 평균 피사계 심도에 유의한 차이가 없었다. 그러나 점적제 주입 후 두 군 사이에서 차이는 유의하였다(p <0.001)(표 1 및 표 2).
노안 군에서, i) 동공 크기와 연령 ii) 연령과 원거리 또는 근거리에서의 피사계 심도 (iii) 동공 크기와 원거리 또는 근거리에서의 피사계 심도 사이에는 유의한 연관성이 없었다.
인공 수정체안 군에서, i) 동공 크기와 연령 ii) 연령과 원거리에서의 피사계 심도 (iii) 동공 크기와 피사계 심도 사이에는 유의한 연관성이 없었다.
각 군내에서 양안 경우에 좌안과 비교하여 우안에서 얻은 결과 사이에는 유의한 차이가 없었다. 우안이나 좌안에 대해 명백한 편향이 없었기 때문에, 특정 유형의 분석을 위해 우안 및 좌안에서 얻은 데이터를 모을 수 있었다. 예를 들어, [도 1] 및 [도 2]에서, 각각의 경우에 대한 피사계 심도 변화(ΔDoF)와 동공 크기 변화(Δ동공) 사이에서 가능한 연관성을 고려할 때, 특정 유형의 분석을 위해 우안 및 좌안에서 얻은 데이터를 모았다.
노안 군에서는, ΔDoF와 Δ동공 사이에 유의한 상관관계가 있었다. 이 결과는 [도 1](원거리) 및 [도 2](근거리)에 나타낸다. 원거리에서의 ΔDoF(y, 디옵터)와 Δ동공(x, mm)을 등식화하는 최소 제곱 회귀 직선은 다음과 같은 형태였다:
y = 0.409-0.289x (r = -0.437, n = 53, p <0.001) [식 1]
유사하게, 근거리에서의 ΔDoF(y, 디옵터)와 Δ동공(x, mm)을 등식화하는 최소 제곱 회귀 직선은 다음과 같은 형태였다:
y = 0.352-0.253x (r = -0.429, n = 53, p <0.001) [식 2]
인공 수정체안 군 내에서, ΔDoF와 Δ동공 사이에서 유의한 상관관계는 발견되지 않았다. 두 군의 모든 데이터를 모은 후에 유의한 상관관계가 발견되었다. 원거리에서의 ΔDoF와 결합된 데이터에서의 Δ동공을 등식화하는 최소 제곱 회귀 직선은 다음과 같은 형태였다:
y = 0.526 - 0.299x (r= -0.395, n=81, p<0.001) [식 3]
고찰
45명의 피험자가 본 예비 연구에 참여하였고, 그 중 29명은 노안 환자였고 16명은 인공 수정체안 환자(단초점 IOL을 이식받은 피험자)였다. 45명의 피험자 중 총 9명(20%)이 점적제가 주입된 후 경미한 감각을 보고하였다. 한 명은 건조함을 호소하였고, 다른 한 명은 시야의 흐릿함을 알렸으며, 한 명은 메스꺼움과 두통을 느꼈으며, 세 명은 따가움을 경험하였으며, 다른 세 명은 점적제가 주입된 후 화상과 같은 감각을 설명하였다. 피험자 중 누구도 점안제가 주입된 후에 전체적인 불만을 표시하지 않았다.
두 군 모두에서, 육안의 원거리 및 근거리 시력은 제제의 국소 적용 후에 향상되었다. 표 1과 표 2에 나타낸 데이터를 스넬렌 및 예거 표기법으로 변환하면 노안 환자에서 전형적인 육안의 원거리 시력이 20/20에서 20/15로 향상되고 육안의 근거리 시력이 대략 J8에서 J6으로 향상됨을 보여준다. 표 1의 결과를 보면, 노안 환자에서 0.72mm의 동공 크기 감소는 육안의 원거리 및 근거리 시력 모두에서 상기향상과 관련되었다. 인공 수정체안 군에서 전형적인 육안의 원거리 시력은 20/30에서 20/25로 향상되었으며 육안의 근거리 시력은 JN8에서 J3으로 향상되었다. 표 1 및 표 2의 결과는 노안 환자와 비교할 때, 인공 수정체안 환자 코호트에서 1.01mm의 동공 크기 감소가 육안의 근거리 시력을 더 크게 향상시키고 육안의 원거리 시력을 더 적게 향상시킨 것과 관련됨을 보여준다.
상기 이상 현상은 인공 수정체안 환자에서 초기부터 동공이 더 작은 것과 관련될 수 있다. 동공 크기는 젊은이에 비해 노년 피험자에서 더 작은 경향이 있다(Birren et al, 1950, J Gerontol 5: 216-221; Winn et al., 1994, Investigative Ophthalmology & Visual Science 35:1132-1137). 두 군 각각에서 연령과 동공 크기 사이에는 상관관계가 없었다. 그러나 노안 군의 평균(± sd) 동공 크기 및 연령은 3.89mm(0.74, 우안), 3.84mm(0.81, 좌안), 및 48.7세(4.20)이었다. 인공 수정체안 군에서 상응하는 값은 2.92mm(0.36), 2.97mm(0.43) 및 67.2세(± 7.5)였다. 두 군 사이에서 차이는 동공 크기와 연령 모두에 대해 유의하였다. 인공 수정체안 군의 동공이 더 작은 것은 아마도 백내장 수술을 받은 환자라기보다는 이 피험자 코호트의 연령과 관련이 있다. 이것을 유수정체 노안과 인공 수정체안 사이에서 광학적 특성의 차이와 결합시키면 아마도 점적제에 대한 반응에서의 약간의 차이가 설명된다.
점안제 적용 전 두 군 모두에서 평균 DoF 값은 이전의 보고와 현저하게 유사하였다. 표 1은 노안 환자에서 원거리에서 1.31D(0.42) 및 1.41D(0.45)의 평균(± sd) DoF 값을 보여준다. 이 값은 문헌[Wang and Ciuffreda (2006, Surv Ophthalmol 51:75-85)]의 주제에 대한 광범위한 검토에서 보고된 1.8D 이하의 범위에 속한다. 표 2는 인공 수정체안에서 원거리에서 1.61D(0.51) 및 1.65D(0.52)의 평균 DoF 값을 보여준다. 이 값은 단초점 IOL 이식 후 보고된 0.80D 내지 1.65D 범위 내에 해당한다(Kamlesh & Kaushik, 2001, Can J Ophthalmol 36:197-201; Macsai et al, 2006, J Cataract Refract Surg. 32:628-633; Nishi et al., 2013, Clin Ophthalmol 7:2159-2164).
노안 및 인공 수정체안 군 모두에서 점적제 주입 후 평균 DoF가 증가하였다. 인공 수정체안 군에서 1.03D의 DoF의 평균 증가는 1.05mm의 동공 크기의 평균 감소를 동반하였다. 그리고 노안 군에서 0.60D의 DoF의 평균 증가는 0.76mm의 동공 크기의 평균 감소를 동반하였다. 53개의 노안 눈 중 5개에서 원거리에서 측정된 피사계 심도는 변화하지 않았다. 그러나 동일한 5개의 사례에서, 동공 크기는 감소하였고, 측정된 피사계 심도는 근거리에서 최대 1D 증가하였다. 마음대로 이용할 수 있는 모든 데이터를 모아 동공 크기 변화(Δ동공)와 DoF(ΔDoF) 변화 사이에서 유의한 연관성을 밝혔다. 선형 회귀 방정식의 지수에 따르면, 동공 크기가 1mm 감소하면 원거리에서 DoF가 0.83D 증가하고 동시에 근거리에서 0.61D가 증가한다.
앞서 언급한 바와 같이, 육안의 원거리 및 근거리 시력은 제제의 국소 적용 후에 향상되었다.
피험자 중 9명이 이상 반응을 보고했음에도 불구하고, 45명의 피험자 중 어느 누구도 제제와 관련하여 전체적인 불만을 표시하지 않았다. 이는 내약성이 우수하였고 피험자들은 제제가 좀 더 영구적으로 공급받을 수 있는지를 요청하였다.
실시예
2: 노안에서의
CSF
-1의 안전성,
내약성
및 효능
CSF-1은 0.2% 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀, 0.006% 디클로페낙나트륨, 0.1% 히알루론산나트륨, 및 0.8% 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 국소 점안제이다. 본 실시예에서 백분위 수는 중량(w/w)에 의해 결정된다. 이는 노안의 일시적인 교정을 위해 동공수축을 제공하고 피사계 심도를 증가시키도록 고안되어 있다. 위약은 활성 성분을 제외하고 임상시험용 의약품과 동일한 성분을 포함한다.
피험자
본 실시예는 노안 피험자에서 실시된 이중 맹검, 무작위, 위약 대조, 양방향 교차 반복 투여 연구였다. 사전 동의서에 서명하고 선별 평가를 받은 후 자격이 있는 피험자는 다음과 같이 2가지 치료 순서 중 하나에 1:1 비율로 무작위 배정하였다:
각각의 치료, CSF-1 또는 위약은 2주에 걸쳐(매일 아침 각 눈에 한 방울) 피험자가 자가 투여하였으며, 치료법 사이에는 24시간의 약효 세척 간격이 있었다. 치료 방문 사이에 허용된 간격은 11 내지 17일이었다. 모든 피험자는 치료군 배정에 관계없이 동일한 평가를 받았다. 각 피험자는 치료 기간이 끝나고 2주 동안 계속 추적 관찰하였다. 개별 환자에 대한 최대 기간은 다음을 포함하여 64일(~ 9주)이었다:
선별 기간: 최대 21일 포함;
치료 기간 : 29일; 및
추적 관찰 기간 : 14일.
연구 목적은 다음과 같다 :
1) 노안 피험자에서 CSF-1의 반복 투여의 안전성 및 내약성 입증; 및
2) 노안 피험자에서 CSF-1의 반복 투여의 효능 측정.
방법 및 재료
1. 동공 크기 측정
자동 굴절 분석 중에 정렬 검사에 사용되는 적외선 영상 시스템을 사용하여 동공 크기를 측정하였다. 가시광선으로 변환되고 확대되고 기기의 화면에 표시된 동공의 적외선 이미지로 사용자는 정상적인 사용 중에 동공을 관찰하고 기기를 정렬할 수 있다. 피험자가 무한 대상을 볼 때 수직 및 수평 동공 직경을 영상 시스템의 빌트-인 소프트웨어에 의해 자동으로 측정하였다. 측정값을 기록하고 수직 및 수평 경선 둘 모두에 대한 배율(약 x7 내지 x8)에 대해 보정하였다.
2. 시력 측정
모든 시력 측정은 FDA가 승인한 표준 EDTRS 차트를 사용하여 원거리 및 근거리에서 실시하였다. EDTRS 차트는 스넬렌, 십진수 및 logMAR 표기법으로 시력 측정값을 제공한다. 이 차트의 디자인은 문자의 한 라인에서 다음 라인으로의 logMAR 눈금에 문자 크기의 간단한 0.1 단위 누진 및 스텔렌 또는 십진수와 같은 다른 표기법으로 변환하기 위한 눈금을 특징으로 한다. 예를 들어, 4M 거리의 ETDRS 차트에서 20/20 스넬렌 시력으로 지정된 세이(say) 라인 11의 문자만 식별할 수 있는 경우, 시력은 20/20 이외의 0.0 logMAR 또는 1.0 십진법으로 나타낼 수 있다. 라인 12인 다음 라인의 문자를 식별할 수 있을 때 -0.1 logMAR 또는 1.25 십진법 또는 20/16 스넬렌의 시력을 나타낸다. logMAR 표기법은 더 민감하며 유효한 통계 비교를 제공한다. 원거리 시력은 시력 검사를 위한 표준의 높은 주변 조명도(~ 3,000 Lux)하에서 각 눈에서 단안(우안, 이어서 좌안)과 양안 모두 측정하였다. 근거리 시력은 40cm에서 표준의 높은(~ 3000Lux) 주변 조명도하에서 각 눈에서 단안(우안, 이어서 좌안)과 양안 모두 측정하고 낮은(20-1,000 Lux) 조명도하에서 반복하였다.
3. 주변 시야의 평가 절차
시야는 통상적으로 당 업계에 공지된 대면 검사로 지칭되는 표준 임상 절차를 사용하여 평가하였다. 이 검사는 각 눈의 시야의 상부, 하부, 코 부위 및 측두부에서의 손실이나 이상을 확인한다.
4. 원거리에서 피사계 심도(
DoF
)의 평가 절차
환자에게 최상의 원거리 교정 안경 처방을 통해 시력 검사표의 문자의 0.1 logMAR 라인을 보도록 요청하였다. 환자가 흐릿함을 보고할 때까지 굴절검사기 헤드에서 플러스 구면을 0.25D 단계로 증가시켰다(+a 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 절차를 반복하였다(-b 디옵터). 원거리에서의 DoF = (a + b) 디옵터. 이는 일상적인 주변 조명 조건(~30000 lux) 하에서 단안 기준으로 수행하였다.
5. 근거리에서
피사계 심도(
DoF
)의 평가 절차
환자에게 최상의 원거리 교정 안경 처방을 통해 시력 검사표의 문자의 0.1 logMAR 라인을 보도록 요청하였다. 환자가 흐릿함을 보고할 때까지 굴절검사기 헤드에서 플러스 구면을 0.25D 단계로 증가시킨다(+ a 디옵터). 부의 렌즈를 사용하여 절차를 반복하였다(-b 디옵터). 근거리에서의 DoF = (a + b) 디옵터. 이는 일상적인 주변 조명 조건(~30000 lux) 하에서 단안 기준으로 수행하였다.
6. 유효성의 평가 절차
제1 효능 종점은 logMAR 표기법에 따라 육안의 근거리 시력(UNVA)에서 0.2 또는 0.3의 향상으로 정의하였다. 이는 근거리 시야(40cm)를 위한 표준 EDTRS 차트를 사용하여 2 또는 3개 라인의 시력 향상과 동일하다.
7. 연구 설계
연구는 헬싱키 선언의 원칙을 따르는, 노안 환자에서 CSF-1의 안전성, 내약성 및 효능을 확립하기 위한 이중 맹검, 이중 기관, 무작위, 위약 대조, 반복 투여, 교차 연구였다. 모든 노안 피험자는 일상적인 시력 검사를 받는 환자에서 모집하였다. 모든 피험자는 logMAR 눈금에서 0.0과 동일한 최소 20/20의 최상의 교정시력을 가졌으며, 모두 근거리 가입도가 > +1.00 디옵터인 독서용 안경 또는 이중 초점 안경에 의존했다. 또한, 모든 피험자는 구면 성분이 ± 0.75 디옵터 이하이고/거나 원통 성분이 ± 0.75 DC이고, 주요 경선에 따른 굴절이 1.00 디옵터 이하인, 원거리 광학 교정이 필요 없거나 낮은 원거리 교정이 필요하였다. 제외 기준은 약시안, 양안시 관련 이상 사례, 안구 운동 기능장애, 안 질환이나 수술 병력, 백내장, 황반 변성, 불규칙한 동공, 8 내지 15 lux의 주변 조명에서 어느 한쪽 눈에서 2.5mm 미만의 자연 동공 크기, 동공 역학 또는 시력의 품질에 영향을 미치는 것으로 알려진 모든 전신 상태를 포함하였다. 적절한 경우, 측정은 우안과 좌안 모두에서 수행하였다. 모든 피험자는 본 연구의 본질과 목적에 대해 충분히 숙지하였다.
데이터는 피험자가 국소 적용(CSF-1 또는 위약) 제제를 양안에 매일 자가 투여하기 전과 그 이후 병원 방문 시 수집하였다. 또한, 피험자가 인지한 모든 증상(예를 들어, 건조, 메스꺼움, 및 껄끄러움)을 기록하였다.
8. 반응 측정값 및 통계 분석
데이터를 분석하여
1) 미교정 원거리 시력이 점안제의 영향을 받았는지 결정하고;
2) 미교정 근거리 시력이 점안제의 영향을 받았는지 결정하고;
3) 동공 크기가 점안제의 영향을 받았는지 결정하고;
4) 원거리 및 근거리에서의 피사계 심도가 점안제의 영향을 받았는지 결정한다.
적합한 통계 검정, 예를 들어 대응 쌍에 대한 맥네마 검정 및 2가지의 방법(대응 관측값)에 대한 대응 t 검정 또는 부호 순위 검정을 양적 변화 분석에 적용하였다. 모든 검정은 양측으로 이루어졌으며 5% 이하의 p 값을 통계적으로 유의하다고 간주하였다.
결과
36명의 피험자(21명의 여성 및 15명의 남성, 평균 연령 51.5세[sd = ± 4.43], 44.5세 내지 62.5세 범위)기 연구를 완료하였다.
양안 및 우안에서, CSF-1과 위약 사이에 미교정 원거리 시력에 대해 전반적인 차이는 없었다. 좌안에서, CSF-1은 미교정 시력을 유의하게 향상시켰다. CSF-1과 위약 사이에서 차이는 통계적으로 유의하였다. 주요 정보는 표 3에 나타낸다.
위약을 사용한 후 변화와 비교하여 CSF-1을 사용한 후 미교정 평균 근거리 시력에서 유의한 변화가 있었다. CSF-1 치료 후 변화는 위약을 사용하여 발견된 어떤 변화보다 상당히 컸다. 주요 정보는 표 4 내지 6에 나타낸다.
위약을 사용한 후 변화와 비교하여 CSF-1을 사용한 후 평균 동공 크기에 유의한 변화가 있었다. 주요 정보는 표 7에 나타낸다.
위약을 사용한 후 변화와 비교하여 CSF-1을 사용한 후 평균 피사계 심도에서 유의한 변화가 있었다. 주요 정보는 표 8에 나타낸다.
CSF-1 또는 위약을 사용한 후 눈물 막의 안정성에는 유의한 변화가 없었다. 주요 정보는 표 9에 나타낸다.
고찰
미교정 원거리 시력
특정 농도의 필로카르핀은 모양체 근육을 자극하여 조절 및 원거리 시력 감소를 유발할 것이다(예를 들어, 문헌[Emsley, 1972, Optics of Vision, 5th ed., Visual Optics Vol. 1, London UK, Butterworths, p. 88; Williams, 1976, J Am Optom Assoc 47:761-764; Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124) 참조]. CSF-1은 미교정 근거리 시력을 향상시켰지만, 미교정 원거리 시력을 감소시키지 않았다. 원거리 시야가 손상되지 않았기 때문에(표 3), 데이터는 조절이 CSF-1에 의해 유발되지 않았음을 나타낸다. 보다 구체적으로, 예상 외로 91.7%의 눈이 CSF-1로 치료한 후 미교정 원거리 시력에서 변화를 나타내지 않았다. 위약을 사용했을 때, 86.2%의 만이 미교정 원거리 시력에 변화를 나타내지 않았다.
미교정 근거리 시력
0.5% 초과의 필로카르핀 농도만이 근시 향상에 효과적이다(미국 특허 제9,579,308호). 그러나 연구 결과는 높은 주변 조명도하에서 CSF-1를 사용한 환자의 41.7%에서, 위약을 사용한 환자의 22.2%(p=0.0348)에서 예상 외로 40cm에서 육안의 양안 근거리 시력이 2개 라인 이상 향상됨을 보였다(표 4). 주변 조명도가 낮을 때, 예상 외로 환자의 41.7%가 양안의 미교정 근거리 시력에서 상기 증가를 나타내는 것으로 기록되는 한편, 위약을 사용하였을 때 16.7%만이 상기 증가를 나타낸 것으로 기록되었다(표 5).
각 눈에서 얻은 결과를 보면, 낮은 주변 조명도하에서 CSF-1을 투여하였을 때 40cm에서 미교정 근거리 시력이 좌안의 27.8% 및 우안의 22.2%에서 3개 라인 이상 향상되었다(표 5). 그러나 위약을 사용한 후에 좌안의 2.8%와 우안의 5.6%만이 3개 라인 이상 향상되었다(우안 p <0.0143 & 좌안 p <0.0027)(표 5). 이러한 결과는 의외였는데, 그 이유는 필로카르핀이 동공 크기를 감소시키고, 눈에 들어가는 빛의 양을 제한하고, 이는 차례로 낮은 주변 조명하에서 망막 이미지와 시력의 밝기를 감소시킬 것으로 예상되기 때문이다.
동공
필로카르핀의 농도가 낮으면(1% 미만), 동공 크기에 거의 영향을 미치지 않을 것이다(Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124). 그러나 본 연구는 치료 전 평균 4.29mm에서 CSF-1 점안제 투여 후 평균 3.10mm로 CSF-1 투여 후 동공 감소의 예상외의 의미 있는 결과를 나타냈다(표 7). 기계론적 이론에 얽매이지 않고서, 연구 결과는 CSF-1이 조절에 의해서가 아니라 동공 감소를 통해 작용한다는 것을 시사한다.
피사계 심도
피사계 심도는 동공 크기와 역의 관계를 갖는다. 동공 크기가 감소하면 피사계 심도가 증가한다. 피사계 심도는 동공 크기가 변하지 않을 때 위약과 비교하여 유의하게 변하지 않을 것으로 예상된다. 필로카르핀 농도가 낮으면(1% 미만) 동공 크기에 거의 영향을 미치지 않을 것이다(Mazor et al., 1979, Br J Ophthalmol 63:48-51; Edgar et al., 1999, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 237:117-124). 그러므로, 1% 미만의 필로카르핀 투여로 인해 DoF가 증가하지 않을 것으로 예상된다. 그러나 본 연구는 원거리 및 근거리 모두에서 위약을 투여한 후 관찰된 변화와 비교하여 CSF-1 투여 후 피사계 심도의 결과에서 예기치 못한 의미 있는 증가를 보였다(표 8).
눈물 막
필로카르핀 염을 함유하는 국소 점안제는 눈물 생산 및 눈물 막의 안정성 두 가지 모두의 저하로 인해 생기는 안구 건조증을 유발할 수 있다(Nuzzi et al., 1998, Int Ophthalmol 22:31-35; Baffa et al., 2008, Arq Bras Oftalmol 71:18-21). 예상 외로, 본 연구는 CSF-1 또는 위약을 사용한 후 눈물 막의 안정성에 있어 의미 있는 변화, 감소 또는 상승을 나타내지 않았다(표 9).
낮은 조명도 조건하에서의 시야
필로카르핀에 의해 생성된 동공수축은 주변 조명 수준이 감소할 때 시야 및 시력에 영향을 줄 가능성이 있다. 따라서 시야의 일부 손실 또는 야간에 좋은 시력이 요구되는 중요한 업무를 수행할 수 있는 능력의 감소가 발견될 것으로 예상된다. 예상 외로, 환자가 CSF-1 또는 위약을 사용하고 있을 때 시야의 전체 크기가 소실되거나 감소한다는 보고는 없었다. 결과는, 시야 검사를 받은 23명의 환자 모두 약물군과 위약 대조군 모두에서 정상 시야를 나타내며 시야 감소를 나타내지 않았다. 연구 시작시 피험자의 75%가 야간에 안경 없이 운전할 수 있다고 보고하였다. 이 백분율은 CSF-1 또는 위약 사용 후 각각 83%와 86%로 증가하였다.
Claims (100)
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 안과용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 필로카르핀 염이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 안과용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 서방형 조성물인 안과용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액제, 분무제, 또는 점안제 형태인 안과용 약학 조성물.
- 삭제
- 제1항에 있어서, 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 안과용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 야간 시력에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 또는 시야를 부정적으로 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 안과용 약학 조성물.
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체의 노안을 교정하기 위한 안과용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 필로카르핀 염이 염산필로카르핀 또는 질산필로카르핀인 안과용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제12항에 있어서, 서방형 조성물인 안과용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 현탁제, 겔제, 연고제, 주사 가능한 용액제, 분무제, 또는 점안제 형태인 안과용 약학 조성물.
- 삭제
- 제12항에 있어서, 최대 24시간 동안 노안 교정에 효과적인 안과용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 야간 시력에 부정적으로 영향을 미치지 않으면서 또는 시야를 심각하게 감소시키지 않으면서 노안을 교정하는 것인 안과용 약학 조성물.
- 제12항에 있어서, 피험체가
a) 누진 또는 이중 초점 렌즈를 사용할 수 없거나 사용하지 못할 안경 착용자이고;
b) 백내장 수술을 받았고;
c) 각막 수술 후 노안이 발생하였고;
d) 단초점 또는 다초점 인공 수정체를 가지고 있고;
e) 콘택트렌즈를 사용하고 모노비전(mono-vision) 콘택트렌즈를 견디지 못하고;
f) 콘택트렌즈를 사용하고 다초점 콘택트렌즈를 견디지 못하고;
g) 각막 수술 후 고위 수차를 겪고;
h) 원시 또는 사시를 겪고;
i) 안경 처방의 변화를 견디지 못하고;
j) 안경 처방의 급격한 변화를 경험하고;
k) 누진 렌즈 또는 이중 초점 렌즈 사용 시 낙상 위험이 있고; 그리고/또는
l) 야간이나 희미한 조명 조건하에서 고위 수차를 겪는 것인 안과용 약학 조성물. - 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체의 동공 크기를 감소시키기 위한 안과용 약학 조성물.
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체의 동공수축(miosis)을 유도하기 위한 안과용 약학 조성물.
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체의 눈에서의 피사계 심도를 증가시키기 위한 안과용 약학 조성물.
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체의 눈의 고위 수차의 크기를 감소시키기 위한 안과용 약학 조성물.
- 하나의 치료 활성 성분, 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.9%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히알루론산나트륨, 0.1%(w/w 또는 w/v) 내지 2.0%(w/w 또는 w/v)의 농도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하고, 상기 치료 활성 성분이 0.01%(w/w 또는 w/v) 내지 0.4%(w/w 또는 w/v)의 농도의 필로카르핀 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 피험체에서 미교정(uncorrected) 근거리 및 원거리 시력을 향상시키기 위한 안과용 약학 조성물.
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