KR102467045B1 - 3-아미노-1-(2,6-이치환 페닐)피라졸의 제조 방법 - Google Patents

3-아미노-1-(2,6-이치환 페닐)피라졸의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)피라졸의 효율적인 제조를 개시한다.

Description

3-아미노-1-(2,6-이치환 페닐)피라졸의 제조 방법
본 발명은 페닐 히드라진과 아크릴로니트릴의 마이클 부가, 상응하는 마이클 부가물의 고리화 및 이어서 생성된 5-아미노-1-페닐-3,4-디하이드로피라졸의 산화의 반응 순서를 통해 하기 화학식 (I)의 3-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)피라졸을 효율적으로 제조하는 방법을 개시한다:
Figure 112019020905897-pct00001
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, 및 n은 후술하는 의미를 가진다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 유도체는 예를 들어, 원치않는 유해 해충을 방제하기 위해 사용될 수 있는 생체 활성 화합물의 합성을 위한 중요한 빌딩 블록이다.
다양한 아미도-피라졸이, 예를 들어, 해충 방제제로서 중요한 적용성을 가지고 있음은 알려졌다 (예: WO 2014/053450 A1, WO 2015/144652 A2, WO 2015/150252 A1).
3-아미노-1-페닐-피라졸의 합성은 문헌에 기재되어 있다. 고전적인 합성은 2 단계 과정이다. 먼저, 에탄올 중에서 페닐 히드라진과 아크릴로니트릴을 과량의 NaOEt와 반응시켜 중간체로서 5-아미노-1-페닐-3,4-디하이드로피라졸을 제조한다 (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). 이 반응은 마이클 부가를 통해 α-시아노에틸히드라진 중간체를 생성한 다음 동일계에서 5-아미노-3,4-디하이드로피라졸로 고리화함으로써 일어난다고 보고되었다. 이어서, 이들 디하이드로피라졸 유도체는 가장 일반적으로는 DDQ (US 2007/0112034 A1; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 817), p-클로라닐 (WO 2013/031922 A1), MnO2 (J. Med. Chem. 2012, 55, 8211; US 2004/0116475 A1) 또는 NBS (WO 2011/132017 A1)와 같은 산화제를 사용하여 상응하는 3-아미노-피라졸로 산화된다.
또 다른 가능성은 페닐 히드라진을 상응하는 3-아미노-1-페닐-피라졸로 직접 전환시키는 것이다. 이 경우, 히드라진은 이중 결합 상에 이탈기를 갖는 아크릴로니트릴 유도체와 반응한다. 일반적인 예는 페닐 히드라진과 3-메톡시 아크릴로니트릴
(Tetrahedron 2013, 69, 8429; Pharmaceuticals 2015, 8, 257), 3-클로로-아크릴로니트릴 (Sci. Synth. 2002, 12, 15) 또는 3-Me2N-아크릴로니트릴 유도체 (Lett. Org. Chem. 2015, 12, 187)의 반응이다.
또 다른 합성 경로는 페닐 할라이드와 3-아미노피라졸 간의 C-N-커플링이다. 그러한 커플링에 대한 일부 선례가 있으며, 피라졸 단위 내 세 질소 사이의 선택성은 목적하는 1-위치에서의 아릴화를 선호하는 것으로 보인다. 3-아미노피라졸과 아릴 요오다이드 (WO 2015/172196 A1; Bull. Korean Chem. Soc. 2012, 33, 2067) 또는 페닐 보론산 (WO 2010/014453 A1; Chem. Comm. 2014, 50, 12911)의 몇 가지 구리 촉매화 커플링이 보고되어 있다.
일반적으로, 상기 기재된 방법은 화학식 (I)의 3-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)피라졸의 합성에 사용될 수 없다. 문헌 예는 페닐 고리상에 오르토 치환체가 없거나 하나만 존재한다. 이와 같이 아주 제한된 치환 패턴을 가진 유도체만이 합성될 수 있다는 것이 주목할 만하다. 따라서, 3-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)피라졸의 일반적이고, 간단하며, 확장 가능한 합성에 대해 여전히 충족되지 않은 요구가있다.
이 문제는 쉽게 구할 수 있는 화합물에서 시작하여 값비싼 촉매에 의존하지 않거나 안전, 경제 또는 환경적 관점에서 대규모 생산에 불리한 화학 또는 시약을 필요로하지 않는 단계식 반응 순서를 발명함으로써 해결되었다 (반응식 1).
반응식 1:
Figure 112019020905897-pct00002
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 간단하고 편리한 제조를 기술한다. 바람직한 화학식 (I)의 화합물을 우수한 수율 및 순도로 합성하기 위해서는 화학식 (III)의 마이클 부가물의 선택적 제조가 필수인 것으로 밝혀졌다. 화학식 (IV)의 히드라진 및 화학식 (V)의 아크릴로니트릴로부터 출발하여 선택적인 염기-촉매 마이클 부가로 선택적이면서 간단히 화학식 (II)의 화합물로의 산-촉매성 고리화를 수행하는 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 이어서 이 화합물은 화학식 (I)의 목적 화합물로 산화될 수 있다. 이것은 적어도 화학량론적 양의 염기의 존재하에서의 동일계 고리화와 결합된 상기 히드라진과 아크릴로니트릴의 마이클 부가와 대조적이다 (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). 이 방법은 2,6-이치환된 페닐 히드라진, 특히 2,6-디플루오로 치환된 페닐 히드라진에 대해서는 만족스러운 효과를 나타내지 못한다 (비교예 3 참조).
본 발명에 기술된 합성은 화학식 (IV)의 페닐 히드라진에 화학식 (V)의 아크릴로니트릴의 염기-촉매화 부가를 통한 화학식 (III)의 마이클 부가물의 제조로 출발한다 (반응식 2).
반응식 2 (단계 1):
Figure 112019020905897-pct00003
한 (Hahn)은 촉매량의 NaOH (50%) 및 NEt3의 존재하에서 페닐 히드라진에 니트릴의 선택적인 첨가가 α-시아노에틸 이성체만을 제공한다고 보고하였다 (Soc. Sci. Lodz., ActChim. 1962, 8, 37). 한 (Hahn)은 반응 조건의 엄격한 준수, 예를 들면 반응 혼합물로부터 마이클 부가물의 신속 증류의 중요성을 강조하였다. 그렇지 않으면 상응하는 디하이드로-피라졸로의 고리화가 관찰되었다. 놀랍게도, 2,6-이치환된 페닐 히드라진의 경우 촉매량의 단 하나의 염기만이 필요하다는 것이 밝혀졌다. 마이클 부가물이 반응 혼합물로부터 직접 증류되지 않은 경우, NEt3의 존재가 부가 반응에 필요하지도 않고 동일계 고리화도 관찰되지 않았다는 것도 또한 발견되었다.
상기 발명의 다음 단계는 화학식 (III)의 마이클 부가물의 화학식 (II)의 5-아미노-1-페닐-3,4-디하이드로피라졸로의 산-매개 고리화 (반응식 3)이다.
반응식 3 (단계 2):
Figure 112019020905897-pct00004
상기 언급된 동일계 고리화와 결합된 히드라진과 아크릴니트릴의 마이클 부가 등과 같이 문헌에 공지된 방법은 통상 용매로서 그의 상응하는 알콜 중에 일반적인 알콕시드에서 과량의 염기를 사용한다 (J. Chem. Soc. 1954, 408; Chem. Ber. 1965, 98, 3377; Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5845). 놀랍게도, 화학식 (III)의 마이클 부가물은 산, 바람직하게는 강산을 사용함으로써 화학식 (II)의 목적하는 고리화 생성물로 신속하고 깨끗한 반응을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 이는 화학식 (III)의 마이클 부가물과의 염기-촉매화 고리화가 부생성물의 형성과 함께 더 느리게 반응하고 수율이 낮거나 거의 없어 산 촉매화 반응보다 훨씬 효율적이지 않기 때문에 더욱 놀랍다.
상기 발명의 제3 단계는 화학식 (II)의 페닐-디하이드로피라졸을 화학식 (I)의 목적하는 2,6-이치환된 페닐 히드라진으로 산화시키는 것이다 (반응식 4).
반응식 4 (단계 3):
Figure 112019020905897-pct00005
상기한 바와 같이, 문헌에 공지된 방법은 가장 일반적으로는 상기 반응에 DDQ (US 2007/0112034 A1; Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 817), p-클로라닐(WO 2013/031922 A1), MnO2 (J. Med. Chem. 2012, 55, 8211; US 2004/0116475 A1) 또는 NBS (WO 2011/132017 A1)와 같은 산화제를 사용한다. 그러나, 이들 시약은 안전, 경제적 또는 환경적 관점에서 대규모 생산에 불리하다.
이 문제는 간단하고 환경 친화적이며 비용 효율적인 프로토콜을 개발함으로써 해결되었다. 말레키 등 (Maleki et al)은 H2O2/AcOH/KI 시스템을 사용하여 치환된 디하이드로피라졸의 방향족화를 통한 피라졸의 합성을 위한 원-포트 (one-pot) 절차를 기술하고 있다 (Bull. Korean Chem. Soc. 2011, 32, 4366). 보고된 가장 좋은 결과는 10 당량 H2O2, 2 당량 AcOH 및 1 당량 KI를 사용함으로써 얻어졌다. 예를 들어 KI의 양을 감소시키는 것이 직접적으로 수율의 강력한 감소를 가져오는 것으로 보고되었다. 또한, 화학식 (II)의 페닐-디하이드로피라졸은 이 방법을 사용하여 화학식 (I)의 목적하는 2,6-이치환된 페닐 히드라진으로 산화될 수 있다. 그러나, 놀랍게도, 적용된 시약의 당량이 수율 또는 선택성의 손실없이 현저히 감소될 수 있음이 발견되었다. 그러므로 10 당량보다 훨씬 적은 산화제 (바람직하게는 H2O2) 및 촉매량 만의 요오드화물 공급원이 필요하였다.
상기 출원은 각 단계 1 내지 3 자체, 모든 세 단계의 조합, 단계 1 및 단계 2의 조합 및 단계 2 및 단계 3의 조합에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 효율적인 합성 경로를 개시한다:
Figure 112019020905897-pct00006
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알케닐, (C2-C6)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C2-C6)알켄옥시, (C2-C6)알킨옥시, (C3-C6)사이클로알콕시, 페닐(C1-C6)알킬, 아릴, 시아노(C1-C6)알킬, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C3-C6)사이클로알킬, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고,
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 수이고, n이 >1인 경우 R3은 동일하거나 상이할 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 시아노, 니트로, (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 페닐(C1-C6)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노(C1-C6)알킬, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알콕시, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬티오, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C6)알킬설포닐을 나타낸다.
R1, R2, R3, R4 또는 R5가 아릴을 나타내는 경우, 이는 페닐, 나프틸, 또는 안트라세닐 그룹이고, 비치환되거나 하기 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다: C1-4-알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-4-할로알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-4-알콕시 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), 할로겐, 니트로 그룹, 니트릴 그룹, 또는 구조 C(=O)NRaRb (여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H 및 C1-4-알킬 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음)에서 선택됨)의 그룹.
R4 또는 R5가 헤테로아릴을 나타내는 경우, 이는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고, 특히 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있는 다음으로 구성된 그룹중에서 선택된다:
Figure 112019020905897-pct00007
상기 헤테로사이클은 비치환되거나 하기 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다: C1-4-알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-4-할로알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-4-알콕시 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음), 니트릴, 니트로 그룹, 할로겐, 또는 구조 C(=O)NRaRb (여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 H 또는 C1-4-알킬 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음)에서 선택됨)의 그룹.
본 발명의 바람직한 구체예에서
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 할로겐, 시아노, 니트로, (C1-C3)알킬, (C2-C3)알케닐, (C2-C3)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알콕시, 페닐(C1-C3)알킬, 아릴, 시아노(C1-C3)알킬, 1 내지 7개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알킬, 1 내지 7개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 1 내지 7개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알킬티오, (C1-C3)알킬설피닐, (C1-C3)알킬설포닐을 나타내고,
n은 0, 1 및 2로 이루어진 군으로부터 선택된 수이고, n이 >1인 경우 R3은 동일하거나 상이할 수 있고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C3)알콕시, 페닐(C1-C3)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시아노(C1-C3)알킬, 1 내지 7개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알킬, 1 내지 7개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알콕시, (C1-C3)알콕시카보닐(C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, (C1-C3)알킬티오, 1 내지 9개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자를 갖는 할로겐(C1-C3)알킬티오를 나타낸다.
R1, R2, R3, R4 또는 R5가 아릴을 나타내는 경우, 이는 페닐 또는 나프틸 그룹이고, 비치환되거나 하기 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다: C1-3-알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-3-할로알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-3-알콕시 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), 할로겐, 니트로 그룹, 니트릴 그룹, 또는 구조 C(=O)NRaRb (여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H 및 C1-3-알킬 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음)에서 선택됨)의 그룹.
R4 또는 R5가 헤테로아릴인 경우, 이는 O, N 및 S에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 고리이고, 특히 임의의 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있는 다음으로 구성된 그룹중에서 선택된다:
Figure 112019020905897-pct00008
헤테로사이클은 비치환되거나 하기 목록으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된다: C1-3-알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-3-할로알킬 그룹 (직쇄, 환상 또는 분지상일 수 있음), C1-3-알콕시 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음), 니트릴, 니트로 그룹, 할로겐, 또는 구조 C(=O)NRaRb (여기서 Ra 및 Rb 는 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬 그룹 (직쇄 또는 분지상일 수 있음)에서 선택됨)의 그룹.
본 발명의 특정 바람직한 구체예에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 브로모, 클로로, 플루오로, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C3)알킬티오를 나타내고,
n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터의 수를 나타내며, 여기서 n = 1인 경우, R3은 위치 4에 있는 것이 바람직하고,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 시아노, (C1-C3)알킬, (C1-C3)알콕시, 트리플루오로메틸, (C1-C3)알킬티오를 나타낸다.
본 발명의 매우 특히 바람직한 구체예에서,
R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 클로로, 플루오로, 트리플루오로메틸을 나타내고,
n은 0 및 1로 이루어진 군으로부터의 수를 나타내며, 여기서 n = 1인 경우, R3은 위치 4에 있고,
R4 및 R5는 수소를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 매우 바람직한 구체예에서,
R1은 플루오로를 나타내고,
R2는 플루오로를 나타내고,
n은 0을 나타내고,
R4는 수소를 나타내고,
R5는 수소를 나타낸다.
화학식 (I)의 3-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)피라졸은 화학식 (II)의 5-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)디하이드로피라졸로부터 산화제, 요오드화물 공급원 및 산으로 구성된 산화 시스템으로의 산화를 통해 제조된다:
Figure 112019020905897-pct00009
상기 식에서, R1, R2, R3 ,R4, R5 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해 상기 제공된 것과 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (II)의 디하이드로피라졸의 화학식 (I)의 피라졸로의 산화는 순수한 상태로 또는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 반응에서는, 아미드 (예: DMF, DMAc, NMP), 니트릴 (예: MeCN, PrCN), 알콜 (예: MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), 에테르 (예: Et2O, 2-메틸테트라하이드로푸란, THF, MTBE), 에스테르 (예: MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), 탄산염 (예: 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트), 방향족 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠), 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 메틸사이클로헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 설폭시드 (예: 디메틸설폭시드, 설폴란), 케톤 (예: 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 또는 물 등의 용매가 단독으로 또는 2 이상의 이들의 혼합물로서 사용된다. 니트릴, 알콜, 물, 또는 이들의 혼합물의 사용이 바람직하다. MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH, MeCN, PrCN, 물, 또는 2 이상의 이들 용매의 혼합물의 사용이 특히 바람직하다.
산화가 용매 또는 용매의 혼합물 중에서 수행되는 경우, 생성된 혼합물에서 화학식 (II)의 디하이드로피라졸의 농도는 1% 내지 50% (w/w)일 수 있지만, 10% 내지 40%% (w/w)가 바람직하다.
산화제는 무기 과산화물, 예컨대 H2O2 또는 알킬 하이드로퍼옥사이드 또는 알킬아릴 하이드로퍼옥사이드와 같은 유기 과산화물일 수 있다. 바람직한 산화제는 H2O2이다. 일반적으로 1 당량의 화학식 (II)의 디하이드로피라졸이 0.9 당량 내지 5 당량의 산화제, 바람직하게는 1 내지 3 당량, 보다 바람직하게는 1 내지 2 당량의 산화제와 반응된다.
요오드화물 공급원은 NaI, KI, CsI 또는 AgI와 같은 무기 요오드화물 염 또는 HI와 같은 다른 요오드화물 함유 화합물일 수 있다. 바람직한 요오드화물 공급원은 NaI, KI 또는 HI이다. 화학식 (II)의 디하이드로피라졸과 요오드화물 공급원 간 반응 화학양론은 0.01 당량 내지 0.5 당량 범위일 수 있으나, 0.02 내지 0.5 당량의 범위가 바람직하고, 0.02 내지 0.1 당량의 범위가 특히 바람직하다.
산은 무기산 (예: HI), 카복실산 (예: 포름산, 아세트산) 또는 설폰산 (예: MsOH, pTsOH)일 수 있다. 바람직한 산은 카복실산 또는 HI이다. 일반적으로 1 당량 의 화학식 (II)의 디하이드로피라졸이 0.1 당량 내지 1 당량의 산, 바람직하게는 0.2 내지 1 당량, 보다 바람직하게는 0.2 내지 0.8 당량의 산과 반응된다.
반응은 -40 ℃ 내지 180 ℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 10 ℃ 내지 90 ℃에서 수행된다.
반응은 0.1 bar 내지 10 bar 압력에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 0.8 bar 내지 1.2 bar에서 수행된다.
화학식 (II)의 5-아미노-1-((2,6-이치환)페닐)디하이드로피라졸은 화학식 (III)의 α-시아노에틸 하이드라진으로부터 산-매개 고리화를 통해 제조된다:
Figure 112019020905897-pct00010
상기 식에서, R1, R2, R3 ,R4, R5 및 n은 화학식 (II)의 화합물에 대해 상기 정의된 것과 동일한 정의를 갖는다.
화학식 (III)의 α-시아노에틸 하이드라진의 화학식 (II)의 디하이드로피라졸로의 고리화는 순수한 상태로 또는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 반응에서는, 아미드 (예: DMF, DMAc, NMP), 니트릴 (예: MeCN, PrCN), 알콜 (예: MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), 에테르 (예: Et2O, 2-메틸테트라하이드로푸란, THF, MTBE), 에스테르 (예: MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), 탄산염 (예: 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트), 방향족 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠), 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 메틸사이클로헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 설폭시드 (예: 디메틸설폭시드, 설폴란), 케톤 (예: 아세톤, 메틸이소부틸케톤), 또는 물 등의 용매가 단독으로 또는 2 이상의 이들의 혼합물로서 사용된다. 용매를 사용하지 않거나, 니트릴, 알콜, 에테르, 에스테르, 물, 또는 이들의 혼합물을 사용하는 것이 바람직하다. 니트릴, 에테르, 에스테르 또는 물, 또는 2 이상의 이들 용매의 혼합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
고리화가 용매 또는 용매의 혼합물에서 수행되는 경우, 생성된 혼합물 중 화학식 (II)의 디하이드로피라졸의 농도는 1% 내지 50% (w/w)일 수 있지만, 10% 내지 40%% (w/w)가 바람직하다.
산은 무기산 (예: HCl, H2SO4, H3PO4) 또는 유기산 (예: CF3CO2H, CH3SO3H, CF3SO3H, pTsOH, MsOH)일 수 있다. 바람직한 산은 HCl 또는 H2SO4와 같은 무기산이다. 일반적으로 1 당량의 화학식 (III)의 α-시아노에틸 히드라진이 0.01 당량 내지 10 당량의 산, 바람직하게는 0.1 내지 5 당량, 보다 바람직하게는 0.1 내지 2 당량의 산과 반응된다.
반응은 -40 ℃ 내지 180 ℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 150 ℃, 특히 바람직하게는 40 ℃ 내지 120 ℃에서 수행된다.
반응은 0.1 bar 내지 10 bar 압력에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 0.8 bar 내지 1.2 bar에서 수행된다.
화학식 (III)의 α-시아노에틸 히드라진은 화학식 (IV)의 (2,6-이치환)페닐 히드라진 및 화학식 (V)의 아크릴로니트릴로부터 염기-촉매화 마이클 부가를 통해 제조된다:
Figure 112019020905897-pct00011
상기 식에서, R1, R2, R3 ,R4, R5 및 n은 화학식 (III)의 화합물에 대해 상기 정의된 것과 동일한 정의를 갖는다.
반응은 화학식 (IV)의 유리 히드라진을 사용하거나 이러한 히드라진의 염을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 염을 사용하는 경우, 이는 화학식 (IV)의 히드라진의 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메탄설포네이트 또는 4-톨루엔설포네이트일 수 있다. 유리 히드라진 또는 이의 하이드로클로라이드 염의 사용이 바람직하다. 이같은 화학식 (IV)의 히드라진 중 많은 것이 상업적으로 입수 가능하거나 용이하게, 예를 들어 상응하는 페닐 할라이드의 디아조화 및 후속 환원을 통해 합성된다.
당업자라면 화학식 (V)의 아크릴로니트릴이 E- 또는 Z-이성체로서 존재할 수 있고 이들 이성체가 상호변환될 수 있다는 것을 또한 인식할 것이다. 필요한 경우, 이들 이성체는 일반적으로 표준 분리 기술 (예를 들어, 크로마토그래피, 재결정, 증류)에 의해 분리될 수 있다. 본 발명은 이들 이성체 형태 및 이들의 혼합물의 용도를 포함한다. 이들 화학식 (V)의 아크릴로니트릴 중 많은 것은 상업적으로 입수 가능하다.
화학식 (IV)의 (2,6-이치환)페닐 히드라진과 화학식 (V)의 아크릴로니트릴의 마이클 부가는 순수한 상태로 또는 용매의 존재하에 수행될 수 있다. 용매가 사용되는 반응에서는, 아미드 (예: DMF, DMAc, NMP), 니트릴 (예: MeCN, PrCN), 알콜 (예: MeOH, EtOH, (i)-PrOH, (n)-BuOH), 에테르 (예: Et2O, 2-메틸테트라하이드로푸란, THF, MTBE), 에스테르 (예: MeOAc, EtOAc, (i)-PrAc, BuOAc), 탄산염 (예: 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트), 방향족 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠), 탄화수소 또는 그의 할로겐화 유도체 (예: 메틸사이클로헥산, 헵탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄), 설폭시드 (예: 디메틸설폭시드, 설폴란) 또는 케톤 (예: 아세톤, 메틸이소부틸케톤) 등의 용매가 단독으로 또는 2 이상의 이들의 혼합물로서 사용된다. 용매를 사용하지 않거나, 니트릴을 용매로 사용하는 것이 바람직하다.
마이클 부가가 용매 또는 용매 혼합물에서 수행되는 경우, 생성된 혼합물 중 화학식 (II)의 디하이드로피라졸의 농도는 1% 내지 50% (w/w)일 수 있지만, 10% 40% (w/w)가 바람직하다.
염기는 물 함유 용액으로서 또는 순수한 상태의 무기 염기 (예, NaOH, KOH) 또는 유기 염기 (예컨대, Et3N, DIPEA, 알콕시드)일 수 있다. 바람직한 염기는 NaOH 또는 KOH와 같은 무기 염기이다. 일반적으로 1 당량의 화학식 (IV)의 페닐 히드라진이 0.01 당량 내지 0.8 당량. 바람직하게는 0.01 내지 0.5 당량, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.2 당량의 염기 존재하에서 약 1 당량의 화학식 (V)의 아크릴로니트릴과 반응된다.
반응은 -40 ℃ 내지 180 ℃에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 10 ℃ 내지 120 ℃, 특히 바람직하게는 10 ℃ 내지 100 ℃에서 수행된다.
반응은 0.1 bar 내지 10 bar 압력에서 수행될 수 있고, 바람직하게는 0.8 bar 내지 1.2 bar에서 수행된다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 방법에 의해 수득한 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 수득할 수 있는 화학식 (VII)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112019020905897-pct00012
Figure 112019020905897-pct00013
Figure 112019020905897-pct00014
상기 식에서,
M은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬설파닐, 아실옥시, N-헤테로사이클릴 (예: 이미다졸릴)을 나타내거나 하이드록실을 나타내고, 바람직하게는 할로겐, 보다 바람직하게는 염소를 나타낸다.
화학식 (VI)의 화합물은 예비 활성화되거나 또는 동일계에서 활성화될 수 있다. 화학식 (VI)의 화합물은 예를 들어, 산 할라이드 (예: M = 염소)로서 사용될 수 있다. 이 경우, 반응은 유리하게는 염기 없이 고온에서, 또는 예를 들어 트리에틸아민 또는 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 저온에서 수행된다. 그러나, 커플링 시약, 예컨대 디사이클로헥실카보디이미드 및 첨가제, 예컨대 1-하이드록시-1-H-벤조트리아졸의 존재하에 카복실산 (M = OH)을 사용하는 것도 가능하다 (W. Koenig, R. Geiger, Chem. Ber. 1970, 103, 788). 또한, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 1,1'-카보닐-1H-이미다졸, O-(벤조트리아졸-1-일)-N, N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 유사 화합물과 같은 커플링 시약도 사용될 수 있다. 제조 방법을 수행하기에 적합한 커플링 시약은 원칙적으로 아미드 결합이 형성되는 것을 허용하는 모든 화합물이다 (예를 들어, E. Valeur, M. Bradley Chem. Soc. Rev. 2009, 38, 606; S.-Y. Han, Y.-A. Kim Tetrahedron 2004, 60, 2447 참조). 또한, 화학식 (VII)의 화합물의 제조에 대칭 또는 혼합 무수물을 사용할 수도 있다 (G. W. Anderson, J. E. Zimmerman, F. M. Calahan, J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5012). 이 경우, 다양한 클로로포름산 에스테르, 예를 들어 이소부틸 클로로포르메이트 및 sec-부틸 클로로포르메이트가 사용될 수 있다. 예를 들어, 이소발레릴 클로라이드 및 피발로일 클로라이드도 마찬가지로 사용될 수 있다 (참조: WO 2014/53450 A1).
화학식 (VII)의 화합물은 절지동물, 곤충 및 선충을 포함한 동물 해충을 방제하는데 유용하다고 알려져 있다 (참조: WO 2014/053450 A1).
실시예 :
실시예 1: 3 -(N-아미노-2,6- 디플루오로 - 아닐리노 ) 프로판니트릴의 합성
Figure 112019020905897-pct00015
250 mL MeCN 중 (2,6-디플루오로페닐)히드라진 (88.6 g, 0.62 mol)의 용액을 2.6 mL (0.05 mol) NaOH (50%)로 처리하고 50 ℃로 가열하였다. 이어서, 아크릴로니트릴 (34.3 g, 0.65 mol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 온도는 60 ℃ 이하로 유지하였다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, MeCN 대부분을 증류 제거하였다. 반응물을 200 mL의 물로 희석하고 150 mL의 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 1회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 3-(N-아미노-2,6-디플루오로-아닐리노)프로판니트릴 (110.0 g, 90% 수율, 96.2% HPLC 순도)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 7.1-7.2 (m, 1H), 6.9-7.0 (m, 2H), 4.1 (br s, 2H), 3.4 (t, 2H), 2.7 (t, 2H).
실시예 2: 2 -(2,6- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로피라졸 -5- 아민의 합성
Figure 112019020905897-pct00016
200 mL의 MeCN 중 3-(N-아미노-2,6-디플루오로-아닐리노)프로판니트릴 (110.0 g, 0.56 mol)의 용액을 94 mL의 aq. HCl (32%)로 처리하고 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 192 mL의 aq. NaOH (20%)를 첨가하였다. 50 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상의 용매를 진공하에 제거하고, 잔류 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 2-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로피라졸-5-아민 (104.9 g, 95% 수율, 96.8% HPLC 순도)을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 7.0-7.1 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 4.4 (br s, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).
실시예 3: 원-포트 과정으로서 3-(N-아미노-2,6- 디플루오로 - 아닐리노 ) 프로판니트릴을 통한 2-(2,6- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로피라졸 -5- 아민의 합성
Figure 112019020905897-pct00017
MeCN 100 mL 중 (2,6-디플루오로페닐)히드라진 (35.4 g, 0.25 mol)의 용액을 1.0 mL (0.02 mol)의 NaOH (50%)로 처리하고 50 ℃로 가열하였다. 이어서, 아크릴로니트릴 (13.7 g, 0.26 mol)을 20 분에 걸쳐 적가하였다. 온도를 60 ℃ 이하로 유지하였다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 38 mL aq. HCl (32%)을 첨가하고 반응물을 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 50 ℃로 냉각시키고, 77 mL의 aq. NaOH (20%)를 첨가하였다. 50 ℃에서 15 분 동안 교반한 후, 상을 분리시키고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 유기상의 용매를 진공하에 제거하고, 잔류 고체를 톨루엔으로부터 재결정화하여 2-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로피라졸-5-아민 (41.9 g, 85% 수율, 96.5% HPLC 순도)을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 7.0-7.1 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 4.4 (br s, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).
비교예 3': 2-(2,6- 디플루오로페닐 )-3,4- 디하이드로피라졸 -5- 아민의 합성
Figure 112019020905897-pct00018
5 mL EtOH 중 아크릴로니트릴 (345 mg, 6.4 mmol)의 용액을 실온에서 NaOMe (1.94 g, 10.7 mmol)로 처리하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, (2,6-디플루오로페닐)히드라진 (1.0 g, 5.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20 mL의 물을 첨가하였다. DCM (3×20 mL)으로 추출한 후, 합쳐진 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 2-(2,6- 디플루오로페닐)-3,4-디하이드로피라졸-5-아민 (770 mg, 32% 수율, 44.3% HPLC 순도)을 갈색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 7.0-7.1 (m, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 4.4 (br s, 2H), 3.6 (t, 2H), 2.8 (t, 2H).
실시예 4: 1 -(2,6- 디플루오로페닐 ) 피라졸 -3- 아민 (1a)의 합성
Figure 112019020905897-pct00019
40 ℃에서 50 mL MeCN 중 2-(2,6-디플루오로페닐)-3,4-디하이드로피라졸-5-아민 (10.0 g, 50.7 mmol), KI (420 mg, 2.5 mmol) 및 AcOH (1.5 g, 25.0 mmol)의 용액에 H2O2 (3.5 g, 53.2 mmol, 50%)를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 온도를 65 ℃ 이하로 유지하였다. 50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 9 mL의 aq. NaOH (20%) 및 4 mL aq. NaHSO3 (40%)으로 켄칭하였다. 그 후 MeCN 대부분을 증류시켰더니 현탁액이 형성되었다. 고체를 여과하고 후속 재결정화하여 1-(2,6-디플루오로페닐)피라졸-3-아민 (7.8 g, 80% 수율, 96.7% HPLC 순도)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 7.5 (d, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.1-7.2 (m, 2H), 5.8 (d, 1H), 4.1 (br s, 2H).
실시예 5: N -[1-(2,6- 디플루오로페닐 ) 피라졸 -3-일]-2-( 트리플루오로메틸 ) 벤즈아미드 (VII)의 합성
Figure 112019020905897-pct00020
50 ℃에서 425 mL 톨루엔 중 1-(2,6-디플루오로페닐)피라졸-3-아민 (56.0 g, 0.29 mmol)의 용액에 2-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (60.4 g, 0.29 mmol)를 2 시간에 걸쳐 첨가하고 50 ℃에서 1 시간 더 교반하였다. 6 시간 동안 가열 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전된 고체를 여과하고 100 mL의 톨루엔으로 2 회 세척하였다. N-[1-(2,6-디플루오로페닐)피라졸-3-일]-2-(트리플루오로메틸)벤즈아미드 (96.8 g, 91% 수율, 99.7% HPLC 순도)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CD3CN) δ (ppm) = 9.2 (br. s, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.6-7.7 (m, 4H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.2 (t, 2H), 7.0 (d, 1H).

Claims (7)

  1. 제1 단계에서, 화학식 (IV)의 화합물 또는 그의 염을 촉매량의 염기의 존재하에 E- 또는 Z-이성체로서의 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 제공하고, 제2 단계에서 화학식 (III)의 화합물을 산의 존재하에 고리화하여 화학식 (II)의 화합물을 제공한 후, 제3 단계에서 화학식 (II)의 화합물을 산화제, 촉매량의 요오드화물 공급원 및 유기산의 존재하에 화학식 (I)의 화합물로 전환시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112022091203722-pct00021

    Figure 112022091203722-pct00022

    Figure 112022091203722-pct00023

    Figure 112022091203722-pct00024

    Figure 112022091203722-pct00025

    상기 식에서,
    R1은 플루오로를 나타내고,
    R2는 플루오로를 나타내고,
    n은 0을 나타내고,
    R4는 수소를 나타내고,
    R5는 수소를 나타낸다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 제1항에 따른 방법에 의해 수득된 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (VII)의 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 방법:
    Figure 112022091203722-pct00026

    Figure 112022091203722-pct00027

    상기 식에서, M은 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 알킬설파닐, 아실옥시, N-헤테로사이클릴 또는 하이드록실을 나타낸다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 하기 화학식의 화합물:
    Figure 112019020905897-pct00028
  7. 하기 화학식의 화합물
    Figure 112022091203722-pct00031

    또는 그의 염과,
    하기 화학식
    Figure 112022091203722-pct00032

    의 아크릴로니트릴을 E- 또는 Z-이성체로서 촉매량의 염기의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는, 제6항에 따른 화합물의 제조 방법.
KR1020197006056A 2016-08-15 2017-08-10 3-아미노-1-(2,6-이치환 페닐)피라졸의 제조 방법 KR102467045B1 (ko)

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EP16184135.8 2016-08-15
EP16184135 2016-08-15
PCT/EP2017/070305 WO2018033467A1 (en) 2016-08-15 2017-08-10 Process for the preparation of 3-amino-1-(2,6-disubstituted-phenyl)pyrazoles

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