KR102452773B1 - 흡입용 의약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 피르페니돈 및 지질, 특히 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 입자, 및 해당 입자 및 담체를 함유하는 분말 제제를 제공한다.

Description

흡입용 의약 조성물
본 발명은 피르페니돈(pirfenidone)을 약효 성분으로 하는 입자에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 피르페니돈 및 지질, 특히 스테아르산 마그네슘을 함유하는 입자, 및 담체를 함유하는 분말 흡입 제제에 관한 것이다.
흡입 요법은, 경(經)호흡기의 약제 사용법으로서, 폐 및 기도 질환에 대한 치료는 물론, 질병의 진단, 경기도 및 경폐 전신 약제 투여, 질환의 예방, 및 경기도 면역 감감작(減感作) 요법 등에 적응되고 있다. 그러나, 어느 경우에도, 이 요법의 적응 결정법이 충분히 검토되어 있지 않고, 또한 대응하는 흡입 제제의 개발이 요망되고 있는 바이다.
일반적인 흡입 제제의 특징으로서는, 1) 약효가 신속히 발현, 2) 점진적인 부작용의 저감, 3) 소(少)용량 투여가 가능, 4) 초회 통과 효과의 회피 등이 인지되고 있다. 표적 부위가 폐인 경우, 소장에 필적할 정도의 넓은 표면적을 갖고 있음으로써, 더 우수한 성질을 갖추고 있다.
타게팅 요법으로서 적용함에 있어서, 흡입 제제의 선택 기준 방법은 질환에 대한 유효성뿐만 아니라, 약제 입자의 발생법과 도달 부위, 및 그들과 약제의 기초 물성의 관련성에서 생각할 필요가 있다. 현재, 흡입 제제는 기관지 확장제, 점막 용해제, 항생 물질, 항알레르기제, 스테로이드제, 백신 등에 사용되고 있고, 이들의 임상에의 응용 시에는 흡입제의 작용 부위, 작용 기구, 조성과 용법 등이 중요한 인자라고 생각되고 있다.
근년, 기관지 천식이나 만성 폐 질환의 치료에 있어서, 분말 흡입제(Dry Powder Inhaler, DPI)가 주목받게 되어 왔다. 이 형태는, 전술한 흡입 제제로서의 특장점 외에, 약제를 장기간 안정된 형태로 보존할 수 있다는 이점을 갖는다. DPI에 있어서는, 환자가 흡입하는 약물 입자의 입경과 기도에의 침착에 밀접한 관계가 있고, 어떠한 약물 입경이 기관 및 폐 내부에 침착하는지라고 하는 공기 동역학적인 상관이 인정되고 있다(비특허문헌 1). 구체적으로는, 기관지 또는 폐까지 도달할 수 있는 약물 입자의 최적 사이즈는, 약 1-6μm의 공기 역학 지름을 갖는 입자인 것이 일반적으로 알려져 있다(비특허문헌 2).
바람직하게는, 수 μm 이하의 입자는 폐포에 도달하고, 효율적으로 폐 점막으로부터 흡수되어 혈중으로 이행하기 때문에, 이 입자 사이즈가 중요해진다. 그렇지만, 입자를 잘게 하면 할수록, 분체의 유동성은 악화되어, 그에 수반하는 생산 시의 충전 정밀도나 핸들링성의 저하가 염려된다. 그래서 DPI 제제를 취급하는 중에 이들 문제를 극복하기 위하여, 후술하는 입자를, 담체와 혼화하는 방법이 잘 알려져 있다. 이것은 입자를 담체 표면에 분자간 상호 작용에 의해 흡착시키는 것에 의해, 입자의 응집력이 약해지고, 더욱이 전체로서 입경이 커져, 제제로서 유동성이 향상되는 것이다. 그 밖의 방법으로서는 약물의 조립(造粒), 표면 개질법, 분무 건조법을 들 수 있다(특허문헌 1∼4). 또한, DPI 제제를 제작함에 있어서, 스테아르산 마그네슘을 사용하는 것이 알려져 있다(특허문헌 5∼6).
여기에서, 피르페니돈은 특발성 폐섬유증에 대해서 세계에서 처음으로 승인 취득된 항섬유화제이다. 그 작용 기서는, 염증성 사이토카인, 항염증성 사이토카인 등의 각종 사이토카인 및 섬유화 형성에 관여하는 증식 인자에 대한 산생 조절 작용이고, 섬유 아세포 증식 억제 작용이나 콜라겐 산생 억제 작용 등 복합적인 작용에 기초하여 항섬유화 작용을 나타낸다. 피르페니돈과 프레드니솔론(prednisolone)의 비교에 의해, 프레드니솔론은 항염증 작용만을 나타낸 데 대해, 피르페니돈은 항염증 작용과 항섬유화 작용의 양방을 나타내고, 그러므로 스테로이드보다도 유효한 치료 결과를 가져올 수 있다고 기대되고 있다. 이미 일본에서도 2008년부터 판매되어, 널리 폐섬유증에 이용되고 있지만, 피르페니돈을 복용한 환자에서는, 부작용으로서 약제성 광선 과민증이 나타나는 경우가 있고, 그 발현 빈도는 약 5할에나 이른다. 이 문제를 회피하기 위해서 폐 국소에서 작용을 나타내기 쉬운 적절한 투여 형태가 요망되는 바이지만, 현재까지는, 피르페니돈 경구 제제만이 출시되고 있는 상황이다. 즉, 피르페니돈의 부작용인 광선 과민증 리스크를 저감시켜, 보다 안전한 폐섬유증 치료를 가져오는 새로운 제형의 개발이 강하게 요망되고 있다. 또한, 흡입 제제는 미세 입자이므로, 가습 조건하, 입자끼리가 응집하여, 입자경이 커지는 것에 의해 흡입 제제로서 적합하지 않은 성상이 되는 경우가 있다. 더욱이, 피르페니돈이 충분한 약효를 나타내기 위해서는, 고농도의 피르페니돈을 함유하는 흡입 제제가 요망되고 있다.
피르페니돈을 함유하는 흡입 제제로서는, 피르페니돈 및 유당을 함유하는 미세화 입자, 및 담체를 함유하는 분말 제제(특허문헌 7, 비특허문헌 3), 피르페니돈 및 서방성 기제를 함유하는 고체 분산체(특허문헌 8), 피르페니돈 및 공용매를 함유하는 흡입 투여를 위한 수용액(특허문헌 9)이 보고되어 있다.
미세화 입자를 담체 표면에 흡착시킨 DPI 제제로서는, 사이클로스포린 제제(비특허문헌 4), 트라닐라스트 제제(특허문헌 10, 비특허문헌 5∼6), 글라이코피로늄염의 제제(특허문헌 11), 또한 미세화 입자를 스프레이 드라이품(SD품)으로 한 제제(비특허문헌 8) 등이 보고되어 있다.
그러나, 어느 문헌에 있어서도, 본 발명과 같은 고온하 또는 가습하에서 평균 입자경이 커지지 않고, 게다가 약물이 고농도인 분말 흡입 제제는 기재되어 있지 않다.
국제 공개 제99/27911호 팸플릿 일본 특허공개 2011-19970호 공보 일본 특허공표 2003-526629호 공보 일본 특허공개 2003-34652호 공보 일본 특허공개 2011-231124호 공보 일본 특허공표 2007-511502호 공보 국제 공개 제2013/039167호 팸플릿 일본 특허공개 2014-227371호 공보 일본 특허공표 2014-503598호 공보 일본 특허공개 2011-93849호 공보 일본 특허공표 2009-541393호 공보
파마시아 (1997) Vol. 33, No. 6, 98-102 Int. J. Pharm. (1994) 101, 1-13 Pharmaceutical Research (2013) 30(6), 1586-1596 Journal of Controlled Release (2009), 138(1), 16-23 Journal of Pharmaceutical Sciences (2011), 100(2), 622-633 European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics (2011), 77(1), 178-181 Int. J. Pharm. (1998) 172, 179-188 일본 약제학회 제30 연회 요지집 118페이지
본 발명은, 피르페니돈을 함유하는 제제가 고온하 또는 가습하에서도 평균 입자경이 커지지 않고 안정적이며, 게다가 고농도의 피르페니돈을 함유하는 흡입 제제를 제공하는 것이다. 더 바람직하게는, 우수한 흡입 특성을 갖는 피르페니돈의 흡입 제제로, 약제성 광선 과민증의 부작용을 나타내는 약물이지만, 전신 폭로, 특히 피부로의 이행을 제어할 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 피르페니돈을, 지질 공존하, 특히 스테아르산 마그네슘 공존하, 분쇄, 특히 제트 밀 분쇄하는 것에 의해 공기 역학적으로 폐에 도달할 수 있는 입경의 입자를 제조 후, 얻어진 입자와 적합성이 좋은 입경을 갖는 담체와 혼화하는 것에 의해, 수용자의 호흡기 조직(상기도, 폐 등)에 효율 좋게 도달시키고, 더욱이 유동성, 충전성, 분산성, 흡입 특성이 우수한 분말 제제를 얻는 것에 성공하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 이하의 (1)∼(21) 및 (1A)∼(20A)를 제공한다.
(1) 피르페니돈 및 지질을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자.
(2) 지질이 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 경화유, 베헨산 글리세릴 및 레시틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 상기 (1)에 기재된 미세화 입자.
(3) 지질이 스테아르산 마그네슘인 상기 (2)에 기재된 미세화 입자.
(4) 피르페니돈과 지질의 비율이 중량비로 10:1∼500:1의 범위인, 상기 (1)∼(3) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자.
(5) 상기 (1)∼(4) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자, 및 담체를 함유하는 분말 제제.
(6) 담체가 당류, 당 알코올류 및 고분자 폴리머류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5)에 기재된 분말 제제.
(7) 담체가 당류이고, 해당 당류가 유당, 포도당, 백당, 트레할로스 및 자당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5)에 기재된 분말 제제.
(8) 담체가 당류이고, 해당 당류가 유당인 상기 (7)에 기재된 분말 제제.
(9) 담체가 당 알코올류이고, 해당 당 알코올류가 에리트리톨, 만니톨 및 소비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5)에 기재된 분말 제제.
(10) 담체가 고분자 폴리머류이고, 해당 고분자 폴리머류가 카르멜로스 칼슘, 폴리바이닐 피롤리돈 및 메틸셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5)에 기재된 분말 제제.
(11) 담체의 평균 입자경이 10∼250μm인, 상기 (5)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(12) 미세화 입자와 담체의 비율이 중량비로 0.1:100∼100:0.1인, 상기 (5)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(13) 경폐 흡입용인 상기 (1)∼(12) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자 또는 분말 제제.
(14) 피르페니돈, 스테아르산 마그네슘 및 유당을 함유하는, 경폐 흡입용의 분말 제제.
(15) 피르페니돈의 함량이 5∼30중량%인 상기 (5)∼(14) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(16) 스테아르산 마그네슘의 함량이 0.02∼0.5중량%인 상기 (5)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제.
(17) 피르페니돈의 함량이 5∼30중량%, 스테아르산 마그네슘의 함량이 0.02∼0.5중량%, 및 유당의 함량이 69.5∼94.98중량%인 상기 (15) 또는 (16)에 기재된 분말 제제.
(18) 상기 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자 또는 분말 제제를 봉입한 캡슐제.
(19) 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 피르페니돈의 분쇄 보조제.
(20) 피르페니돈 및 지질을 혼화하고, 제트 밀에 의해 미세화하는 것에 의해, 상기 (1)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자 또는 분말 제제를 제조하는 방법.
(21) 피르페니돈 및 지질을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자와, 담체를 혼합하는 것에 의해, 상기 (5)∼(18) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제를 제조하는 방법.
(1A) 피르페니돈 및 지질을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자,
(2A) 지질이 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 경화유, 베헨산 글리세릴 및 레시틴으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1 이상인 상기 (1A)에 기재된 미세화 입자,
(3A) 지질이 스테아르산 마그네슘인 상기 (2A)에 기재된 미세화 입자,
(4A) 피르페니돈과 지질의 비율이 중량비로 10:1∼500:1의 범위인, 상기 (1A) 내지 (3A) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자,
(5A) 상기 (1A) 내지 (4A) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자, 및 담체를 함유하는 분말 제제,
(6A) 담체가 당류, 당 알코올류 및 고분자 폴리머류로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5A)에 기재된 분말 제제,
(7A) 담체가 당류이고, 해당 당류가 유당, 포도당, 백당, 트레할로스 및 자당으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5A)에 기재된 분말 제제,
(8A) 담체가 당류이고, 해당 당류가 유당인 상기 (7A)에 기재된 분말 제제,
(9A) 담체가 당 알코올류이고, 해당 당 알코올류가 에리트리톨, 만니톨 및 소비톨로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5A)에 기재된 분말 제제,
(10A) 담체가 고분자 폴리머류이고, 해당 고분자 폴리머류가 카르멜로스 칼슘, 폴리바이닐 피롤리돈 및 메틸셀룰로스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 상기 (5A)에 기재된 분말 제제,
(11A) 담체의 평균 입자경이 10∼250μm인, 상기 (5A) 내지 (10A) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제,
(12A) 미세화 입자와 담체의 비율이 중량비로 0.1:100∼100:0.1인, 상기 (5A) 내지 (11A) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제,
(13A) 경폐 흡입용인 상기 (1A) 내지 (12A) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자 또는 분말 제제,
(14A) 피르페니돈, 스테아르산 마그네슘 및 유당을 함유하는, 경폐 흡입용의 분말 제제,
(15A) 피르페니돈의 함량이 5∼30중량%인 상기 (5A) 내지 (14A) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제,
(16A) 피르페니돈의 함량이 5∼30중량%, 스테아르산 마그네슘의 함량이 0.01∼0.5중량%, 및 유당의 함량이 69.5∼94.99중량%인 상기 (15A)에 기재된 분말 제제,
(17A) 상기 (1A) 내지 (16A) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자 또는 분말 제제를 봉입한 캡슐제,
(18A) 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 피르페니돈의 분쇄 보조제,
(19A) 피르페니돈 및 지질을 혼화하고, 제트 밀에 의해 미세화하는 것에 의해, 상기 (1A) 내지 (17A) 중 어느 하나에 기재된 미세화 입자를 제조하는 방법,
(20A) 피르페니돈 및 지질을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자와, 담체를 혼합하는 것에 의해, 상기 (5A) 내지 (17A) 중 어느 하나에 기재된 분말 제제를 제조하는 방법.
본 발명에 의하면, 피르페니돈 분말에 의한 흡입 요법이 가능하다. 본 발명의 피르페니돈 미세화 입자에 대하여, 고온하 또는 가습하에서 평균 입자경을 측정한 결과, 장기간에 있어서 평균 입자경은 거의 변화하지 않았다. 또한, 본 발명 분말 제제를, 인공 기도 및 폐 모델인 캐스케이드 임팩터에 의해 평가한 결과, 폐에의 약물 도달을 나타내는 FPF값이나 스테이지 2∼7의 도달률이 높은 것이 분명해졌다. 본 데이터로부터, 본 발명의 분말 제제는, 경시(經時) 안정성이 높고, 게다가 폐에 극히 특이적으로 약물을 송달하여, 경구 투여와 비교해서 현저하게 저용량으로 염증성 폐 질환이나 폐섬유증 등의 치료를 가능하게 함과 동시에, 약물의 피부 이행을 막는 것에 의해, 피르페니돈의 주요한 부작용인 광선 과민증 리스크를 저감하는 것이 가능하다.
도 1은 본 발명 입자 1 및 비교예 입자 1의 SEM(주사형 전자 현미경) 화상을 나타낸다.
도 2는 고온 가습하에 있어서의 미세화 입자의 평균 입자경의 추이를 나타낸다.
도 3은 본 발명 제제 1의 SEM(주사형 전자 현미경) 화상을 나타낸다.
도 4는 캡슐, 디바이스 및 캐스케이드 임팩터 본체에 있어서의 각 스테이지 상의 피르페니돈량을 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
[1] 피르페니돈과 지질을 함유하는 미세화 입자의 제조 방법
본 발명의 피르페니돈과 지질, 특히 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자(이하, 「본 발명 입자」라고 하는 경우도 있다)의 제조 방법으로서는, 예를 들면, 피르페니돈과 지질, 특히 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 그 혼합한 입자를 분쇄하는 방법을 들 수 있다. 분쇄법으로서 일반적으로 건식 분쇄법, 습식 분쇄법 등을 들 수 있다. 일반적인 건식 분쇄법으로서, 구체적으로는, 볼 밀, 고속 회전 마쇄·충격 밀, 제트 밀 등이 알려져 있다. 볼 밀로서는 전동 볼 밀, 원심 볼 밀, 진동 볼 밀, 유성 볼 밀이 알려져 있고, 이들은 마쇄·회전·진동·충격 등의 원리로 분쇄를 행할 수 있다. 고속 회전 마쇄 밀에는, 디스크 밀, 롤러 밀이 있고, 고속 회전 충격 밀에는 커터 밀(나이프 밀), 해머 밀(아토마이저), 핀 밀, 스크린 밀 등 회전 충격에 더하여 전단력에 의해서도 분쇄를 행하는 것이 존재한다. 제트 밀은 주로 충격으로 분쇄를 행하는 것이 많지만, 그 종류로서는 입자·입자 충돌형, 입자·충돌판 충돌형, 노즐 빨아들임형(취출(吹出)형)이 있다.
제트 밀 분쇄는, 제트 밀 분쇄기에 의한 충격·압축에 의해 분말을 분쇄한다. 즉, 제트 밀 분쇄기로부터, 수 기압의 압축 공기 또는 과열 증기 등을 노즐로부터 분출시켜, 그 제트 분류(噴流) 중에 분쇄 원료를 말려들게 하여, 분체 상호 또는 분체와 재벽(材壁)의 충돌에 의해 초미분쇄화를 행한다. 구체적으로는, 피드 호퍼로부터, 피르페니돈과 지질, 특히 스테아르산 마그네슘의 혼합 분말을 투입하고, 벤튜리 노즐에 의해 초음속으로 가속되어 밀 내부에 도입된 피르페니돈과 지질, 특히 스테아르산 마그네슘의 혼합 분말은, 밀 하부에 마련된 그라인딩 노즐로부터 토출되는 유체에 의해 형성된 분쇄 존 내에서, 상호 충돌, 상호 마찰 분쇄가 행해져, 수 미크론의 미분이 되어 배출된다. 본 발명 입자를 제트 밀 분쇄법으로 제조하는 경우, 제트 밀 분쇄기로서, 구체적으로는 알피네 스파이럴 제트 밀(호소카와 미크론)이 사용된다. 공급 에어 압력으로서는, 0.1∼1MPa, 바람직하게는 0.2∼0.8MPa, 보다 바람직하게는 0.3∼0.7MPa이고, 특히 바람직하게는 0.6MPa이다. 분쇄 에어 압력으로서는, 0.05∼1MPa, 바람직하게는 0.15∼0.8MPa, 보다 바람직하게는 0.25∼0.7MPa, 특히 바람직하게는 0.6MPa이다.
해머 밀 분쇄는, 해머 밀 분쇄기에 의한 충격에 의해 분말을 분쇄한다. 해머 밀 분쇄기란, 고속 회전하는 해머로 분쇄해야 할 원료에 충격을 주어 분쇄하는 기구를 갖는 분쇄기이다.
볼 밀 분쇄는, 볼 밀 분쇄기로 분말을 분쇄한다. 볼 밀 분쇄기는, 원통 회전 용기인 밀 본체가 회전하여, 볼과 분쇄 원료를 마찰력 및 원심력으로 들어 올리고, 중력으로 낙하시켜, 그때 볼의 충격과 마찰에 의해 분쇄가 진행된다.
지질로서는, 단순 지질, 복합 지질, 유도 지질을 들 수 있다. 단순 지질이란, 알코올과 지방산의 에스터를 말한다. 알코올 부분에는 직쇄 알코올 외에 글리세린, 스테롤 등이, 지방산에는 다양한 포화 지방산 또는 불포화 지방산이 사용된다. 복합 지질이란, 분자 중에 인산이나 당을 포함하는 지질로, 일반적으로 스핑고신 또는 글리세린이 골격이 된다. 유도 지질이란, 단순 지질이나 복합 지질로부터 가수분해에 의해 유도되는 화합물이다. 단, 이들 분류에 들어맞지 않는 지질도 존재한다.
지질로서 구체적으로는, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 경화유, 베헨산 글리세릴 및 레시틴이고, 바람직하게는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘이며, 보다 바람직하게는 스테아르산 마그네슘이다.
본 발명자는, 특정 조건에 있어서 피르페니돈을 지질, 특히 스테아르산 마그네슘 공존하에서 제트 밀 분쇄하는 것에 의해, 공기 역학적으로 폐에 도달할 수 있는 입경의 입자를 제조할 수 있는 것을 발견했다.
본 발명 입자에 있어서, 피르페니돈과 지질, 특히 스테아르산 마그네슘의 중량비는 1:1∼1000:1의 범위이다. 이 범위보다도 피르페니돈이 많아지면 공기 역학적으로 폐에 도달할 수 있는 입경이 얻어지지 않을 가능성이 있고, 스테아르산 마그네슘이 많아지면 피르페니돈의 약리 활성 소실의 우려가 있다. 본 발명 입자에 있어서, 피르페니돈과 스테아르산 마그네슘의 중량비는, 바람직하게는 2:1∼750:1이고, 보다 바람직하게는 10:1∼500:1이고, 더 바람직하게는 15:1∼100:1이며, 특히 바람직하게는 33.33:1이다.
다른 태양에서는, 본 발명 입자에 있어서, 피르페니돈과 스테아르산 마그네슘의 중량비로서는, 3.75:1∼302.03:1의 범위를 들 수 있다. 또 다른 태양에서는, 본 발명 입자에 있어서, 피르페니돈과 스테아르산 마그네슘의 중량비로서는, 33.36:1, 59.98:1, 302.03:1, 33.33:1, 16.67:1, 7.5:1, 6.25:1, 3.75:1을 들 수 있고, 특히 바람직하게는 33.33:1이다.
지질, 특히 스테아르산 마그네슘의 평균 입자경은, 제트 밀 분쇄에 의해 약 2μm까지 작게 할 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘의 그레이드로서는, 시판되는 경질 스테아르산 마그네슘, 또는 흡입용의 스테아르산 마그네슘을 사용할 수 있다.
본 발명 입자에 있어서, 입자경은 폐에 피르페니돈을 도달시키기 위해서 중요하다. 입자경은 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법(Particle size analysis. Laser diffraction methods)에 의해 측정한다. 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법이란, 입자군에 레이저광을 조사하여, 거기로부터 발해지는 회절·산란광의 강도 분포 패턴으로부터 계산에 의해 입도 분포를 구하는 방법이다. 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의해 얻어지는 체적 기준 누적 입도 분포 곡선의 10%, 50%, 90%에 있어서의 입자경을 각각, 10% 입자경(D10), 평균 입자경(50% 입자경(D50), 90% 입자경(D90)으로 한다.
본 발명 입자에 있어서의 피르페니돈, 지질, 특히 스테아르산 마그네슘이 혼화되어, 그 발명 입자의 평균 입자경이, 레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의하면, 5μm 이하이다. 이 평균 입자경으로 함으로써, 투여 후에 본 발명 입자가 담체로부터 분리되어, 기관지나 폐 등의 목적 부위까지 도달할 수 있다. 본 발명 입자의 평균 입자경은, 바람직하게는 0.5∼5μm이다. 10% 입자경(D10)은 0.1∼3μm, 바람직하게는 0.5∼2.5μm이다. 90% 입자경(D90)은 5∼15μm, 바람직하게는 6∼13μm이다.
[2] 담체
본 발명의 추가적인 태양에 의하면, 담체는, 본 발명 입자와 복합체(후술)를 형성하는 것에 의해 분말 제제 투여까지의 피르페니돈의 응집을 막음과 함께, 투여 시에는, 흡입 제제로서 본 발명 입자의 분산성을 높이기 위해서 사용한다. 특히, 기관지 또는 폐에의 적용을 목적으로 한 흡입기를 이용한 흡입 조작 시에는, 흡입 후에 본 발명 입자와 담체가 효율 좋게 분리되고, 그 결과, 피르페니돈의 분산성이 향상된다. DPI 처방 설계에 담체를 사용할 때는, 약제가 캡슐, 블리스터 팩 또는 디바이스로부터 확실히 방출되고, 담체 표면으로부터 높은 확률로 약물이 분리되는 것이 바람직하여, 충분히 배려해서 제제 설계를 행할 필요가 있다. 담체의 사용 시에는, 제제의 유동성 및 약물 응집의 예방, 투여량 증감의 가부 등이 중요하게 된다. 이 관점에서, 본 발명에 있어서 담체는 분말상인 것이 바람직하다. 또, 담체의 선택 기준으로서 독성이나 물리화학적 안정성은 물론이고, 핸들링 시의 용이성이나 작업성이 거론된다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 담체로서는, 구체적으로는, 유당, 포도당, 과당, 자당, 맥아당, 백당, 트레할로스 및 덱스트란류의 당류, 에리트리톨, 소비톨, 만니톨 등의 당 알코올류, 결정 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카멜로스 나트륨, 풀룰란, 덱스트린, 아라비아 고무, 한천, 젤라틴, 트라가칸트, 알긴산 나트륨, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리바이닐 알코올 등의 고분자 폴리머류, 황산 칼슘, 탄산 칼슘, 탤크, 산화 타이타늄 등의 일반적인 부형제를 들 수 있고, 이들로 한정되는 것은 아니다. 바람직한 담체는 당류 또는 당 알코올류이고, 보다 바람직한 담체는 유당 또는 에리트리톨이다. 그 중에서도, 종래 그 안정성도 확립되고, 중성이고 반응성이 적으며 약간 단맛도 있는 유당은 많은 점에 있어서 유용하여, DPI용의 담체로서 유용성이 확인되고 있다(비특허문헌 7).
본 발명의 의약 조성물이 흡입기를 이용하여 투여되는 형태인 경우에는, 담체는, 공기 역학적으로 허용되는 입자경 분포를 갖는 것이다. 구체적으로는, 이하의 어느 하나의 조건을 만족시키는 담체이다.
(조건-1):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 2.67μm,
유당의 50% 입자경: 17.48μm,
유당의 90% 입자경: 74.45μm.
(조건-2):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 19μm-43μm,
유당의 50% 입자경: 53μm-66μm,
유당의 90% 입자경: 75μm-106μm.
(조건-3):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 70μm-105μm,
유당의 50% 입자경: 110μm-155μm,
유당의 90% 입자경: 160μm-215μm.
(조건-4):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 10μm-25μm,
유당의 50% 입자경: 40μm-70μm,
유당의 90% 입자경: 80μm-120μm.
(조건-5):
기류 중 비산법에 의한 입자경 분포가,
45μm 미만의 획분: 90-100%,
63μm 미만의 획분: 98-100%,
150μm 미만의 획분: 100%.
(조건-6):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 35μm-65μm,
유당의 50% 입자경: 95μm-125μm,
유당의 90% 입자경: 160μm-190μm.
(조건-7):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 3μm-7μm,
유당의 50% 입자경: 37μm-61μm,
유당의 90% 입자경: 124μm-194μm.
(조건-8):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 100μm-150μm,
유당의 50% 입자경: 180μm-250μm,
유당의 90% 입자경: 270μm-340μm.
(조건-9):
레이저 회절 산란식 입도 분포 측정법에 의한 입자경 분포가,
유당의 10% 입자경: 30μm-60μm,
유당의 50% 입자경: 70μm-110μm,
유당의 90% 입자경: 110μm-150μm.
상기 조건-1∼조건-9의 입상 유당에 대하여, 구체적으로는 표 1의 유당 1∼유당 9에 각각 나타내는 바와 같다.
Figure 112019011122832-pct00001
한편, 표 1의 기류 중 비산법이란, 표준화된 에어 제트를 이용하여 분말을 교란시키면서 체를 이용하여 입도 분포를 측정하는 방법이다. 기류 중 비산법은, 일본 약국방의 「일반 시험법, 3. 분체 물성 측정법, 3.04 입도 측정법 2.2.2 기류 중 비산법」(제16 개정 일본 약국방 해설서, 히로카와 서점, 423페이지 참조.)에 기재되어 있다. 측정 결과는, 체 상에 잔류하는 시료의 질량을 정확하게 재어, 체 지름 범위 내의 분체의 질량 기준 백분율(%)로서 주어진다. 예를 들면, 체 지름이 dμm인 경우에, 체를 통과한 분말 중량의 비율이 A중량%일 때, 입자경 dμm 미만의 획분의 중량이 A중량%가 된다.
담체의 바람직한 입자경 분포는 (조건-1), (조건-2), (조건-3) 또는 (조건-4)의 어느 하나, 보다 바람직하게는 (조건-2), (조건-3) 또는 (조건-4)의 어느 하나를 만족시키는 것이고, 더 바람직한 입자경 분포는 (조건-2) 또는 (조건-3)의 어느 하나를 만족시키는 것이다.
[3] 입자와 담체의 혼화 공정
본 발명 입자는, 담체와 혼화하여, 투여 시까지 안정된 복합체를 형성하도록 한다. 본 명세서 중, 복합체는, 본 발명 입자 및 담체가 복합되어 생기는 분자 집합체를 나타낸다. 본 발명 입자와 담체의 혼화는, 단순 혼합이나 일반적으로 알려져 있는 혼합기를 이용할 수 있다. 단순 혼합이란, 병, 폴리에틸렌제 또는 그에 준하는 성질로 이루어지는 용기를 이용하여 혼합하는 것이다. 혼합기로 혼합하는 경우, 혼합기로서는, 주로 회분식과 연속식이 있고, 회분식에는 추가로 회전형과 고정형의 2종이 존재한다. 회전형에는 수평 원통형 혼합기, V형 혼합기, 이중 원추형 혼합기, 입방체형 혼합기, 텀블러 믹서 등이 있고, 고정형에는 스크루형(수직, 수평) 혼합기, 선회 스크루형 혼합기, 리본형(수직, 수평) 혼합기가 존재한다. 연속식도 역시 회전형과 고정형의 2종으로 나누어지고, 회전형은 수평 원통형 혼합기, 수평 원추형 혼합기, 그리고 고정형으로는 스크루형(수직, 수평) 혼합기, 리본형(수직, 수평) 혼합기, 회전 원반형 혼합기가 알려져 있다. 이밖에, 하이 스피드 믹서 등의 교반 조립기, 건식 입자 복합화 장치를 이용한 혼화 방법 등 교반하는 것에 의해 균일한 혼합 제제를 만드는 것이 가능하다. 본 발명 입자와 담체를 혼화하기 위해서는, V형 혼합기, 텀블러 믹서, 교반 조립기 혹은 병, 나일론제, 폴리에틸렌제, 또는 그에 준하는 성질로 이루어지는 용기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 텀블러 믹서 혹은 병, 나일론제, 폴리에틸렌제, 또는 그에 준하는 성질로 이루어지는 용기이다.
본 발명 입자와 담체의 중량비는 0.1:100∼100:0.1의 범위이다. 이 범위보다도 본 발명 입자가 많아지면 캡슐, 블리스터 팩 또는 디바이스로부터 방출되지 않을 가능성이 있고, 담체가 많아지면 피르페니돈의 약리 활성 소실의 우려가 있다. 본 발명 입자와 담체의 중량비는, 바람직하게는 1:100∼10:1이고, 보다 바람직하게는 1:50∼1:3이고, 더 바람직하게는 1:20∼1:5이며, 특히 바람직하게는 1:5.47이다.
[4] 담체와 지질의 혼화 공정
담체에 추가로 지질을 혼합하는 것에 의해서도, 담체 표면의 특성을 개선할 수 있다. 구체적으로는, 상기의 혼합기, 교반 조립기 등을 이용하여, 소정의 조건에 있어서 담체와 지질의 혼합을 행한다. 담체와 지질을 혼합하기 위해서는, 스크루형(수직, 수평) 혼합기 혹은 교반 조립기가 바람직하다. 보다 바람직하게는, 교반 조립기이다.
담체에 혼합하는 지질로서는, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 자당 지방산 에스터, 푸마르산 스테아릴 나트륨 또는 레시틴이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘이고, 더 바람직하게는, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘이며, 특히 바람직하게는, 스테아르산 마그네슘이다.
담체에 혼합하는 지질의 비율로서는, 본 발명 제제 0.1∼10중량%의 범위로 하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.1∼5중량%이고, 더 바람직하게는 0.1∼2중량%, 특히 바람직하게는 0.5∼2중량%이다.
본 발명 분말 제제는 피르페니돈, 지질 및 담체를 함유하는 경폐 흡입용의 분말 제제이다.
본 발명 제제 중의 피르페니돈의 함유량은 0.1∼99중량%, 바람직하게는 1∼50중량%, 보다 바람직하게는 5∼30중량%, 더 바람직하게는 10∼20중량%, 특히 바람직하게는 15중량%이다. 본 발명 제제의 피르페니돈은 고농도로 할 수 있어, 흡입 시의 본 발명 제제 자체의 양을 저감시킬 수 있다.
본 발명 제제 중의 지질의 함유량은 0.02∼5중량%, 바람직하게는 0.02∼1중량%, 보다 바람직하게는 0.02∼0.5중량%, 더 바람직하게는 0.1∼0.5중량%, 특히 바람직하게는 0.45중량%이다. 이보다 양이 많으면, 제제 중의 원약 농도를 증가시킬 수 없고, 또한 안전성에 대한 염려도 있기 때문에 바람직하지 않은 한편, 적으면 본 발명 입자가 폐에 도달하는 충분한 입자경까지 분쇄될 수 없을 가능성이 있다.
본 발명 제제 중의 담체의 함유량은 0.98∼99.88중량%, 바람직하게는 49∼98.98중량%, 보다 바람직하게는 69.5∼94.98중량%, 더 바람직하게는 79.5∼89.9중량%, 특히 바람직하게는 84.55중량%이다. 이보다 양이 많으면, 제제 중의 원약 농도를 증가시킬 수 없고, 적으면 본 발명 입자가 담체에 부착될 수 없고, 미립자인 채로 존재하여, 캡슐 또는 디바이스 중에 제제가 다량으로 잔존할 우려가 있다.
본 발명의 피르페니돈, 지질 및 담체를 함유하는 경폐 흡입용의 분말 제제인 경우, 각각의 함유량으로서, 피르페니돈은 0.1∼99중량%, 지질은 0.02∼5중량%, 담체는 0.98∼99.88중량%, 바람직하게는, 피르페니돈은 1∼50중량%, 지질은 0.02∼1중량%, 담체는 49∼98.98중량%, 보다 바람직하게는, 피르페니돈은 5∼30중량%, 지질은 0.02∼0.5중량%, 담체는 69.5∼94.98중량%, 더 바람직하게는, 피르페니돈은 10∼20중량%, 지질은 0.1∼0.5중량%, 담체는 79.5∼89.9중량%, 특히 바람직하게는, 피르페니돈은 15중량%, 지질은 0.45중량%, 담체는 84.55중량%이다.
본 발명 분말 제제는, 구체적으로는, 피르페니돈, 스테아르산 마그네슘 및 유당을 함유하는 경폐 흡입용의 분말 제제이다.
본 발명 제제 중의 스테아르산 마그네슘의 함유량은 0.02∼5중량%, 바람직하게는 0.02∼1중량%, 보다 바람직하게는 0.02∼0.5중량%, 더 바람직하게는 0.1∼0.5중량%, 특히 바람직하게는 0.45중량%이다. 이보다 양이 많으면, 제제 중의 원약 농도를 증가시킬 수 없고, 또한 안전성에 대한 염려도 있기 때문에 바람직하지 않은 한편, 적으면 본 발명 입자가 폐에 도달하는 충분한 입자경까지 분쇄될 수 없을 가능성이 있다.
본 발명 제제 중의 유당, 특히 입상 유당의 함유량은, 0.98∼99.88중량%, 바람직하게는 49∼98.98중량%, 보다 바람직하게는 69.5∼94.98중량%, 더 바람직하게는 79.5∼89.9중량%, 특히 바람직하게는 84.55중량%이다. 이보다 양이 많으면, 제제 중의 원약 농도를 증가시킬 수 없고, 적으면 본 발명 입자가 유당에 부착될 수 없고, 미립자인 채로 존재하여, 캡슐 또는 디바이스 중에 제제가 다량으로 잔존할 우려가 있다.
본 발명의 피르페니돈, 스테아르산 마그네슘 및 유당, 특히 입상 유당을 함유하는 경폐 흡입용의 분말 제제인 경우, 각각의 함유량으로서, 피르페니돈은 0.1∼99중량%, 스테아르산 마그네슘은 0.02∼5중량%, 입상 유당은 0.98∼99.88중량%, 바람직하게는, 피르페니돈은 1∼50중량%, 스테아르산 마그네슘은 0.02∼1중량%, 입상 유당은 49∼98.98중량%, 보다 바람직하게는, 피르페니돈은 5∼30중량%, 스테아르산 마그네슘은 0.02∼0.5중량%, 입상 유당은 69.5∼94.98중량%, 더 바람직하게는, 피르페니돈은 10∼20중량%, 스테아르산 마그네슘은 0.1∼0.5중량%, 입상 유당은 79.5∼89.9중량%, 특히 바람직하게는, 피르페니돈은 15중량%, 스테아르산 마그네슘은 0.45중량%, 입상 유당은 84.55중량%이다.
[5] 캡슐
캡슐은 일본 약국방의 제제 총칙의 규격에 맞는 캡슐이면 된다. 구체적으로는, 0∼5호 캡슐, 바람직하게는 2호 캡슐이다. 2호 캡슐을 사용하는 경우, 본 발명 제제는 10∼80mg, 바람직하게는 20∼70mg, 보다 바람직하게는 30∼60mg, 특히 바람직하게는 40mg이다. 이보다 양이 많으면, 캡슐 중에 본 발명 제제가 잔존하여, 충분히 본 발명 제제를 분산시킬 수 없을 가능성이 있고, 적으면, 충분한 약효가 생기지 않을 우려가 있다.
[6] 흡입기
상기 공정에서 얻어진 본 발명 입자를 흡입 투여용의 분말 제제로서 투여하는 경우는, 경폐 투여, 경비 투여 등의 경점막 투여에 의해 피험체에 투여할 수 있다. 구체적으로는, 투여 경로가 경폐 투여인 경우, 캡슐을 당해 흡입기에 장착하고, 당 분야에서 사용되는 어느 하나의 흡입기를 사용하여 투여할 수 있다.
흡입기로서는, 스핀 헬러(Spin haler), 이 헬러(E-haler), FlowCaps, 제트 헬러(Jet haler), 디스크 헬러(Disk haler), 로터 헬러(Rotor haler), 인스파이어 이즈(Inspirer ease), 인헐레이션 에잇(Inhalation eight) 등의 경폐 투여용 디바이스나 정량적 분무기 등을 사용할 수 있지만, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(1) 본 발명 입자의 조제
본 발명 입자의 처방을 표 2에 나타낸다. 피르페니돈(Signa사제), 스테아르산 마그네슘(PETER GREVEN사제)을 칭량하여 백(bag) 내 혼합했다. 백 내 혼합한 분말을, 표 3에 나타내는 조건에 의해 제트 밀 분쇄를 행했다.
비교예 입자의 처방도 표 2에 나타낸다. 피르페니돈을 에탄올에, 유당을 물에 용해하고, 이들 액을 혼합한 후, RJ-10 링 제트 노즐이 부착된 CDABT-8형 클로즈드 시스템 스프레이 드라이어(오카와라 화공기)에 의해, 표 4에 나타내는 조건에서 분무 건조를 행하여, 비교예 입자 1을 제조했다.
Figure 112019011122832-pct00002
한편, 본 발명 입자 1을 제조할 때, 제트 밀 분쇄를 2회, 본 발명 입자 2 및 3을 제조할 때, 제트 밀 분쇄를 3회 행했다.
Figure 112019011122832-pct00003
Figure 112019011122832-pct00004
(2) 본 발명 입자의 입도 분포 측정
도 1에, 본 발명 입자 1 및 비교예 입자 1의 SEM(주사형 전자 현미경) 화상을 나타낸다. 본 발명 입자 및 비교예 입자의 D10, D50 및 D90을 레이저 회절식 건식 입도 분포 측정 장치(Sympatec HELOS & RODOS)로 측정했다. 각 입자경을 표 5에 나타낸다. 한편, 표 5 중, pass는 분쇄 횟수를 의미한다.
본 발명 입자 중, 본 발명 입자 1은 2회의 제트 밀 분쇄로 평균 입자경(D50)이 약 3μm가 되고, 또한 본 발명 입자 2 및 3의 평균 입자경(D50)은 5μm 이하로, 어느 본 발명 입자도 흡입 시에 기관지 또는 폐에 도달할 수 있다고 생각된다. 한편, 비교예 입자 1의 평균 입자경은 본 발명 입자 1보다 컸다.
Figure 112019011122832-pct00005
(3) 본 발명 입자의 경시 안정성 시험
본 발명 입자 1 및 비교예 입자 1을 가습 가온 조건하, 경시 안정성 시험을 행했다. 경시 안정성 시험의 조건은 이하와 같다.
경시 안정성 시험의 조건
·사용 기기: 항온 항습조 LH21-14M
·조건: 25℃ 60%RH(상대 습도), 40℃ 75%RH(상대 습도), 60℃
·시험 개시 30분 후(비교예 입자 1만), 1시간 후, 3시간 후에 있어서의 평균 입자경을 측정했다.
경시 안정성 시험에 있어서의 평균 입자경의 추이를 도 2에 나타낸다. 그 결과, 본 발명 입자 1에서는, 0∼3시간까지, 25℃ 60%RH(상대 습도), 40℃ 75%RH(상대 습도), 60℃에 있어서 평균 입자경은 거의 변하지 않았다. 한편, 비교예 입자 1은, 시험 개시 30분 후부터, 25℃ 60%RH(상대 습도)에 있어서 평균 입자경이 증대했다. 이상의 결과로부터, 스프레이 드라이품인 비교예 입자 1에 비해, 피르페니돈 및 스테아르산 마그네슘을 혼합, 분쇄한 본 발명 입자 1 쪽이 안정적이었다.
실시예 2
(1) 제제 중 스테아르산 마그네슘 농도의 차이에 의한 흡입 특성의 평가
표 6에 나타내는 본 발명 제제를 제조했다. 한편, 스테아르산 마그네슘은 표 3의 조건에서 미리 제트 밀 분쇄를 행하여, 평균 입자경을 약 2μm로 했다. 피르페니돈(Signa사제), 분쇄한 스테아르산 마그네슘(PETER GREVEN사제)을 칭량하여, 백 내 혼합을 행했다. 백 내 혼합한 분말을, 표 3에 나타내는 조건에 의해 제트 밀 분쇄를 행했다. 이 분쇄된 본 발명 입자와 표 1의 유당 3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG))을 백 내 혼합하여, 본 발명 제제로 했다. 이들 제제에 대하여, 캐스케이드 임팩터를 이용하여 흡입 특성을 조사했다.
Figure 112019011122832-pct00006
(2) 캐스케이드 임팩터를 이용한 제제의 평가
분체의 공기 역학적 입자경에 관해서 조사를 행하기 위해, 인공 기도 및 폐 모델인 캐스케이드 임팩터로 검토를 행했다. 본체는 8단의 스테이지와 최종 필터를 겹친 것이고, 이것에 흡인 펌프를 조합한 것이다. 기본적인 방법은 USP 34 "Physical Tests and Determinations" 중 "AERODYNAMIC SIZE DISTRIBUTION"에 기재된 수법을 적용했다. 구체적인 방법은 다음과 같다.
(방법)
장치: 안더센형 캐스케이드 임팩터(COPLEY사제)
펌프 유량: 28.3L/분
시간: 8.5초
검체를 각각 일본 약국방 2호 캡슐에 40mg 충전하고, 디바이스에 설치했다.
약물 정량 방법: 자외 가시 분광 광도계(8453, Agilent사제)
셀 길이: 10mm
파장: 222nm
시험액: 물/메탄올(50:50)
FPF(Fine particle fraction)는, 디바이스(흡입기)의 배출 총량에 대한 캐스케이드 임팩터에 있어서의 스테이지 2∼7 도달량(in vitro 도달량)의 비율이다. 즉, FPF는, 호기(呼氣) 중에 실제로 날아간 분말량(디바이스 밖으로 배출된 양)에 대한 폐 도달량의 비율이다. 식으로 나타내면,
FPF(%)=(스테이지 2∼7 도달량(in vitro 도달량)/디바이스 배출 총량)×100
이 식에서, 「디바이스 배출 총량」이란, 캡슐 충전 총량(피르페니돈량으로 6mg)으로부터 캡슐과 디바이스에 대한 부착분을 뺀 값이다.
스테이지 2∼7의 도달률(%)은 이하의 식으로 표시된다.
스테이지 2∼7의 도달률(%)=(스테이지 2∼7 도달량(in vitro 도달량)/캡슐 충전량(피르페니돈량으로 6mg))×100
(결과) 도 3에, 본 발명 제제 1의 SEM(주사형 전자 현미경) 화상을 나타낸다. 또한, 본 발명 제제 1의 캡슐, 디바이스 및 캐스케이드 임팩터 본체에 있어서의 각 스테이지 상의 피르페니돈량을 도 4에 나타낸다. 스로트, 프리세퍼레이터 및 스테이지 0∼7에 분포하는 피르페니돈량의 총합에 대한 스테이지 2∼7에 분포하는 피르페니돈량의 합의 비율은, 「표적 부위인 기관지 또는 폐에 당도하는 송달 미립자의 비율」로서 FPF(%)로서 정의된다. 본 발명 제제 1∼3의 FPF값 및 스테이지 2∼7 도달률(%)을 표 7에 나타낸다. 그 결과, 스테아르산 마그네슘의 양이 0.45중량%인 본 발명 제제 1에 있어서, FPF값이나 스테이지 2∼7의 도달률이 높아, 폐까지 피르페니돈을 송달 가능하다고 생각된다.
Figure 112019011122832-pct00007
실시예 3
(1) 제제 중 피르페니돈 농도의 차이에 의한 흡입 특성의 평가
표 8 및 9에 나타내는 본 발명 제제를 제조했다. 한편, 스테아르산 마그네슘은 표 3의 조건에서 미리 제트 밀 분쇄를 행하여, 평균 입자경을 약 2μm로 했다. 피르페니돈(Signa사제), 분쇄한 스테아르산 마그네슘(PETER GREVEN사제)을 칭량하여, 백 내 혼합을 행했다. 백 내 혼합한 분말을, 표 3에 나타내는 조건에 의해 제트 밀 분쇄를 행했다. 이 분쇄된 본 발명 입자와 표 1의 유당 3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG))을 백 내 혼합하여, 본 발명 제제로 했다. 이들 제제에 대하여, 캐스케이드 임팩터를 이용하여 흡입 특성을 조사했다.
Figure 112019011122832-pct00008
Figure 112019011122832-pct00009
(결과) 본 발명 제제 1, 4, 5∼7의 FPF값 및 스테이지 2∼7 도달률(%)을 표 10 및 11에 나타낸다. 그 결과, 표 10에 있어서, 스테아르산 마그네슘의 농도가 0.45중량%이고 피르페니돈 농도를 변경시킨 경우, 피르페니돈 농도가 높은 15중량%인 본 발명 제제 1에 있어서도, FPF값이나 스테이지 2∼7의 도달률이 높았다. 스테아르산 마그네슘의 농도가 2.0중량%이고 피르페니돈 농도를 변경시킨 경우, 피르페니돈 농도가 12.5중량%인 본 발명 제제 6에서 FPF값이나 스테이지 2∼7의 도달률이 높았다. 이상으로부터, 제제 중 피르페니돈 농도가 고농도라도 본 발명 제제의 경우, 폐까지 피르페니돈을 송달 가능하다고 생각된다.
Figure 112019011122832-pct00010
Figure 112019011122832-pct00011
실시예 4
(1) 스테아르산 마그네슘의 그레이드 차이에 의한 흡입 특성의 평가
표 12에 나타내는 본 발명 제제를 제조했다. 스테아르산 마그네슘은 표 3의 조건에서 제트 밀 분쇄를 행하여, 평균 입자경을 약 2μm로 했다. 피르페니돈(Signa사제), 분쇄한 스테아르산 마그네슘(경질)(다이헤이 화학사제) 또는 분쇄한 스테아르산 마그네슘(흡입용)(PETER GREVEN사제)을 칭량하여, 백 내 혼합을 행했다. 백 내 혼합한 분말을, 표 3에 나타내는 조건에 의해 제트 밀 분쇄를 행했다. 이 분쇄된 본 발명 입자와 표 1의 유당 3(InhaLac 120(Molkerei MEGGLE Wasserburg GmbH&Co.KG)을 백 내 혼합하여, 본 발명 제제로 했다. 이들 제제에 대하여, 캐스케이드 임팩터를 이용하여 흡입 특성을 조사했다.
Figure 112019011122832-pct00012
(결과) 본 발명 제제 1, 8의 FPF값 및 스테이지 2∼7 도달률을 표 13에 나타낸다. 그 결과, 피르페니돈 농도가 15중량%인 제제에 있어서, 스테아르산 마그네슘(경질) 및 스테아르산 마그네슘(흡입용) 중 어느 것을 함유하는 제제에 있어서도, FPF값 및 스테이지 2∼7의 도달률은 거의 변하지 않았다.
Figure 112019011122832-pct00013
실시예 5
(1) 제제 중 스테아르산 마그네슘 농도의 차이에 의한 본 발명 입자의 평균 입자경의 평가
표 14에 나타내는 본 발명 입자를 제조했다. 한편, 스테아르산 마그네슘은 표 3의 조건에서 미리 제트 밀 분쇄를 행하여, 평균 입자경을 약 2μm로 했다. 피르페니돈(Signa사제), 분쇄한 스테아르산 마그네슘(PETER GREVEN사제)을 칭량하여, 백 내 혼합을 행했다. 백 내 혼합한 분말을, 표 3에 나타내는 조건에 의해 제트 밀 분쇄를 행했다. 한편, 본 발명 입자를 제조할 때, 제트 밀 분쇄를 3회 행했다. 이 분쇄된 본 발명 입자의 평균 입자경(D50)을 레이저 회절식 건식 입도 분포 측정 장치(Sympatec HELOS & RODOS)로 측정했다. 각 입자경을 표 15에 나타낸다.
Figure 112019011122832-pct00014
Figure 112019011122832-pct00015
(결과)
스테아르산 마그네슘의 농도가 0 및 0.015중량%이면 평균 입자경 5μm 이하를 달성할 수 없었다. 한편, 스테아르산 마그네슘의 농도가 0.03중량%이면 평균 입자경 5μm 이하를 달성할 수 있었다. 더욱이 제제 중의 스테아르산 마그네슘의 농도가 높아질수록 본 발명 입자의 평균 입자경은 작아졌다.
그러나, 스테아르산 마그네슘의 양이 많으면, 제제 중의 원약 농도를 증가시킬 수 없고, 또한 안전성에 대한 염려도 있다.
이상으로부터, 제제 중의 스테아르산 마그네슘의 함유량은 0.02∼5중량%인 것이 바람직하다.
본 발명은 폐 질환의 처치를 위한 의약 조성물로서 유용하다.

Claims (21)

  1. 피르페니돈(pirfenidone) 및 스테아르산 마그네슘을 함유하고, 피르페니돈과 스테아르산 마그네슘의 비율이 중량비로 10:1∼500:1의 범위이고, 평균 입자경이 5μm 이하인, 경폐 흡입용의 미세화 입자.
  2. 제 1 항에 기재된 미세화 입자, 및 유당을 함유하고, 피르페니돈의 함량이 5∼30중량%, 및 스테아르산 마그네슘의 함량이 0.02∼5중량%인, 경폐 흡입용의 분말 제제.
  3. 제 2 항에 있어서,
    유당의 평균 입자경이 10∼250μm인 분말 제제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    미세화 입자와 유당의 비율이 중량비로 0.1:100∼100:0.1인 분말 제제.
  5. 제 2 항에 있어서,
    스테아르산 마그네슘의 함량이 0.02∼0.5중량%인 분말 제제.
  6. 제 2 항에 있어서,
    유당의 함량이 69.5∼94.98중량%인 분말 제제.
  7. 제 1 항에 기재된 미세화 입자를 봉입한 캡슐제.
  8. 제 2 항에 기재된 분말 제제를 봉입한 캡슐제.
  9. 피르페니돈과 스테아르산 마그네슘의 비율이 중량비로 10:1∼500:1의 범위가 되는 양으로, 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 피르페니돈의 분쇄 보조제.
  10. 피르페니돈 및 스테아르산 마그네슘을 혼화하고, 제트 밀에 의해 미세화하는 것에 의해, 제 1 항에 기재된 미세화 입자를 제조하는 방법.
  11. 피르페니돈 및 스테아르산 마그네슘을 혼화하고, 제트 밀에 의해 미세화하는 것에 의해, 제 2 항에 기재된 분말 제제를 제조하는 방법.
  12. 피르페니돈 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는, 평균 입자경이 5μm 이하인 미세화 입자와, 유당를 혼합하는 것에 의해, 제 2 항에 기재된 분말 제제를 제조하는 방법.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
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