KR102438597B1 - 항종양제의 투여 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 허용되는 독성 수준을 유지하면서 항-종양 활성을 최대화하는 투여 요법을 특징으로 하는 하기 화학식 A의 화합물을 포함하는 새로운 약학 제품에 관한 것이다:
화학식 A
Figure 112021012955818-pat00008

Description

항종양제의 투여 방법{METHOD FOR ADMINISTRATION OF AN ANTI TUMOR AGENT}
본 발명은 암의 치료에서 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카보닐]-아미노}-3-메톡시-벤조산(본원에서 화합물 A로 지칭됨)을 투여하는 개선된 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 허용가능한 수준의 독성하에 바람직한 항신생물 효과를 제공하는 화합물 A의 개선된 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 비교적 높은 농도의 화합물 A를 포함하는 보다 적은 횟수의 용량을 투여하는 것을 특징으로 한다. 상기 프로토콜은 저농도로 보다 많은 횟수의 용량을 투여하거나 간헐적 기간으로 더 큰 용량을 투여하는 것보다 더 안전하고 적어도 그만큼 효과적이고, 가능하면 더 효과적일 것으로 예상된다.
본 발명은 또한 상기 언급한 개선된 프로토콜에 따라서 화합물 A를 투여하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 화합물 A를 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
화합물 A는 p53에 대한 MDM2의 결합을 억제하는 경구 투여되는 피롤리딘이므로, 암의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 하기의 화학식 A의 구조를 갖는다:
[화학식 A]
Figure 112021012955818-pat00001
분자량 = 616.4973
분자식 = C31H29Cl2F2N3O4
화합물 A는 최근에 고형 종양의 치료를 위해 제 1상 임상 시험에 들어갔다(ClinicalTrials.gov, identifier NCT01462175 참조). 상기 화합물은 미국 공개공보 제 2010/0152190 A1 호에 개시되어 있다. 필요한 경우, 상기 특허 공개공보는 본원에 참고로 인용된다. 화합물 A 및 그의 제조 방법은 또한 국제 공개공보 제 WO 2011/098398 호에 개시되어 있다.
본 출원인은 화합물 A가 특정 용량으로 본원에 기술된 특정 프로토콜에 따라 투여될 때 암의 치료에서 특히 효과적이며 가장 잘 허용됨을 밝혀내었다.
본 발명은, 28일 치료 주기의 제 1 내지 제 7일에, 또는 바람직하게는 제 1 내지 제 5일에, 약 7일 이하, 바람직하게는 약 5일 이하의 투여 기간 동안, 화합물 A를 약 800 내지 약 3000 mg/일 또는 약 1000 내지 약 2500 mg/일 또는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 환자에게 투여한 후, 약 21 내지 약 23일, 바람직하게는 약 23일 이하의 휴지기가 이어지는 것을 포함하는, 암, 특히 결장암, 유방암, 전립선암, 폐암 또는 신장암 또는 골육종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화합물 A를 상기 언급한 양 및 투여량으로 투여하는 것을 특징으로 하는, 활성 성분으로 화합물 A를 포함하는 약학 제품에 관한 것이다.
도 1은 연속 5일 투약 스케줄을 포함하여, 많은 상이한 투약 스케줄 동안 화합물 A 단일치료법의, 시간 경과에 따른 평균 종양 부피의 변화로 입증되는 바와 같은 항종양 활성을 예시한 것이다.
도 2는 도 1에 또한 나타낸 상이한 투약 스케줄 동안 화합물 A로 처리된 마우스의 증가된 수명을 나타낸 것이다.
"종양 억제"는 측정가능한 병소의 수직 직경이 마지막 측정으로부터 25% 이상 증가하지 않은 것을 의미한다(예를 들면, 문헌 [World Health Organization("WHO") Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment, Geneva (1979)] 참조). 종양 억제 또는 수축("퇴축"으로도 지칭된다)의 측정은 공지된 방법에 의해, 예를 들면, 환자 증상의 평가, 신체 검사, X-선, MRI 또는 CAT 스캔 또는 다른 통상적으로 허용되는 평가 방식에 의해 수행된다.
한 태양에서, 본 발명은, 28일 치료 주기의 제 1 내지 제 7일에, 또는 바람직하게는 제 1 내지 제 5일에, 약 7일 이하, 바람직하게는 약 5일 이하의 투여 기간 동안, 약 800 내지 약 3000 mg/일 또는 약 1000 내지 약 2500 mg/일 또는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 화합물 A를 투여한 후, 약 21 내지 약 23일, 바람직하게는 약 23일 이하의 휴지기가 이어지는 것을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 화합물 A를 포함하는 약학 제품에 관한 것이다. 바람직한 주기의 과정은 약 28일이지만, 약 14 내지 약 28일 사이의 임의의 주기도 고려된다. 상기 치료 주기는 종양이 억제하에 유지되고 요법이 임상적으로 허용되는 한 반복된다. 치료 주기는, 예를 들면, 12회까지 반복될 수 있다.
또 다른 태양에서, 본 발명은 28일 치료 주기의 제 1 내지 제 7일에, 또는 바람직하게는 제 1 내지 제 5일에, 약 7일 이하, 바람직하게는 약 5일 이하의 투여 기간 동안, 약 800 내지 약 3000 mg/일 또는 약 1000 내지 약 2500 mg/일 또는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 화합물 A를 환자에게 투여한 후, 약 21 내지 약 23일, 바람직하게는 약 23일 이하의 휴지기가 이어지는 것을 포함하는, 암, 특히 결장암, 유방암, 전립선암 또는 신장암뿐 아니라 골 또는 조직 육종을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 주기의 과정은 약 28일이지만, 약 14 내지 약 28일 사이의 임의의 주기도 고려된다. 상기 치료 주기는 종양이 억제하에 유지되고 요법이 임상적으로 허용되는 한 반복된다.
화합물 A의 투여량은 체표면적(body surface area, "BSA") 적합화된 용량(mg/m2/일)으로서 또는 균등한 투약(mg/일)에 따라 적용될 수 있다. 화합물 A는 하루에 단일 용량으로서 투여되거나 여러개의 일일 용량으로 분할될 수 있다.
제곱 미터("m2")로 나타낸 환자의 신체 측정치는 전형적으로 약 1.4 내지 약 2.2 m2의 범위이다. 따라서, BSA 적합화 용량을 이용하여 치료 주기내에 전달될 화합물 A의 총량(mg)은 다음과 같이 산출된다:
[용량 강도(mg/m2/주)] x [BSA(m2)] x [치료 주기중 주 수]
한 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 화합물 A가 치료 주기의 제 1 내지 제 5일에 약 5일 동안 매일 투여된 후 23일의 휴지기가 이어지는 것을 특징으로 한다("5+/23-"). 5+/23- 치료 스케줄은, 현재 진행중인 제 1상 연구가 고형 종양에서 최대 세포자멸이 약 48시간의 연속 노출 후에만 일어나고 더 긴 스케줄은 지연된 혈소판감소증(thrombocytopenia, "TCP")의 발생을 제공하는 것으로 보임을 지적하고 있는 바와 같이 일시적 스케줄 또는 더 긴 스케줄보다 뛰어날 것으로 예상된다. 따라서, 3 내지 5일 매일 치료 스케줄은 효능 및 독성을 고려하여 최상의 이득비를 제공할 것으로 예상된다.
특정 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 화합물 A가 매일, 하루에 1회 또는 2회(bid), 바람직하게는 하루에 1회 투여되는 것을 특징으로 한다. 상기 화합물은 환자에게 경구용 단위 투여형으로, 가장 바람직하게는 정제 형태로 투여된다.
바람직하게, 5일 치료 스케줄은 종양이 억제 또는 퇴축되고 있고 환자가 요법을 견디는 한, 28일마다 반복되거나, 독성으로부터 회복되어 허용되는 대로 곧 반복된다. 바람직하게, 상기 치료 주기는 총 약 12주기까지 반복된다.
한 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 화합물 A가 28일 주기의 제 1 내지 제 5일에 약 5일 이하 동안 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 매일 투여되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 화합물 A가 28일 주기의 제 1 내지 제 5일에 약 5일 이하 동안 약 1000 내지 약 2500 mg/일의 양으로 매일 투여되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 28일 주기의 제 1 내지 제 5일에 약 5일 이하 동안 화합물 A가 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 매일 투여되는 것을 특징으로 한다.
또 다른 태양에서, 본 발명의 제품 또는 방법은 화합물 A가 하기 실시예 1의 표 1에 개시된 투여량 및 스케줄에 따라 투여되는 것을 특징으로 하며, 상기 표의 각각의 스케줄(즉, 표 1/실시예 1의 2 내지 13 번)은 본 발명에 따른 별개의 태양을 이룬다.
또 다른 태양에서, 암, 특히 고형 종양, 보다 특히는 결장암, 유방암, 전립선암 또는 신장암 및 골 또는 조직 육종의 치료를 위한 상기 정의한 바와 같은 약학 제품이 제공된다.
본 발명은 하기 실시예에 나타낸 바와 같은 조절된 전임상 동물 연구에 의해 예시될 수 있으며, 하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 예시한다.
실시예
고형 종양에 대한 본 발명의 5일 요법의 탁월성은 하기 실험들에 의해 입증된다.
본원에서 사용된 약칭들은 다음과 같다:
x 횟수
po 경구적으로
bid 하루에 2회
wk 주
qd 하루에 1회
qdx5 5일 동안 하루에 1회
qweekly 또는 1x/wk 1주일에 1회
BWL 체중 감소
SD 표준 편차
독성
하기 실시예에서, 체중 감소는 식: ((W - W0)/W0) x 100 (여기서, "W"는 특정일에 치료군의 평균 체중을 나타내고, "W0"는 치료 개시때 동일한 치료군의 평균 체중을 나타낸다)을 이용하여 평균 군 체중에서의 변화%로서 그래프로 나타내었다. 최대 체중 감소도 또한 상기 식을 사용하여 나타내었으며, 특정 군에 대한 전체 실험중 임의 시점에서 관찰된 최대 체중 감소%를 나타내었다. 독성은 ≥20% 체중 감소 및/또는 사망을 나타내는 해당 군에서 마우스의 ≥20%로서 정의된다.
종양 성장 억제(TGI) 및 생존/수명 증가(ILS)의 평가
효능 데이터는 평균 종양 부피 ± 평균의 표준 오차(SEM)로서 그래프로 나타내었다. 또한, 치료군의 종양 부피는 하기 식을 사용하여, 대조군의 종양 부피의 비율(%T/C)로서 나타내었다: 100 x ((T-T0)/(C-C0)), 여기서, T는 실험중 특정일에 치료군의 평균 종양 부피를 나타내고, T0는 치료 첫날 동일한 치료군의 평균 종양 부피를 나타내며; C는 실험중 특정일에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고, C0는 치료 첫날 동일한 치료군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
종양 부피(mm3)는 타원체 식: (D x (d2))/2를 사용하여 산출하였으며, 상기 식에서 "D"는 종양의 큰 직경을 나타내고, "d"는 작은 직경을 나타낸다. 일부 경우에서, 종양 퇴축 및/또는 종양 부피의 변화%는 식: ((T-T0)/T0) x 100을 사용하여 산출하였으며, 상기 식에서 "T"는 특정일에 치료군의 평균 종양 부피를 나타내고, "T0"는 치료 개시때 동일한 치료군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
통계학적 분석은 순위 합계 검정(rank sum test) 및 일원 분산분석(One Way Anova) 및 사후 본페로니 t-검정(post-hoc Bonferroni t-test)(시그마스타트(SigmaStat), 버전 2.0, 잔델 사이언티픽(Jandel Scientific), 미국 캘리포니아 샌프란시스코)에 의해 측정하였다. 군들 사이의 차이는 확률값(p)이 ≤0.05일때 유의적인 것으로 간주하였다.
생존기간 평가를 위해, 증가된 수명(ILS)의 퍼센트를 다음과 같이 산출하였다: 100 x [(치료군의 중앙 생존일 - 대조군의 중앙 생존일)/대조군의 중앙 생존일]. 중앙 생존기간은 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 분석을 이용하여 측정하였다. 치료군에서의 생존기간을 비히클 군과 통계적으로 비교하였으며, 생존기간 비교는 로그-순위 검정(log-rank test)(그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism), 미국 캘리포니아 라 졸라)을 이용하여 군들 사이에서 수행하였다. 군들 사이의 차이는 확률값(p)이 ≤0.05일때 유의적인 것으로 간주하였다.
실시예 1
다양한 상이한 스케줄을 이용한 면역약화 마우스에서 인간 골육종 암 이종이식 모델 SJASA1에서 화합물 A의 항종양 활성을 평가하였다.
시험 화합물 A
화합물 A를 무정형 고체 분산액으로 제형화하고, 30% 약물 물질 및 70% HPMC-AS 중합체를 함유하는 마이크로-벌크 침전물(MBP) 분말을 클루셀(Klucel)/트윈(Tween) 중의 현탁액으로서 투여하기 직전에 재구성하고, 남은 현탁액은 투여 후에 폐기하였다. 모든 용량 수준은 약물과 중합체를 포함하는 것이 아니라 화합물 A의 실제 투여량으로 기록하였다.
B: 생체내 분석
동물
찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories, 미국 델라웨어주 윌밍턴)에서 입수한 암컷 무흉선 Crl:NU-Foxn1nu 마우스(10마리/군)를 약 10 내지 12주령이 되고 23 내지 25 g으로 계량되었을 때 사용하였다. 마우스의 건강상태를 육안 관찰 및 공유 선반에 수용된 감시 동물로부터 취한 혈액 샘플의 분석에 의해 매일 평가하였다. 모든 동물들을 실험에 사용하기 전 최소한 72시간 동안 순응시키고 임의의 운송-관련 스트레스로부터 회복시켰다. 고압살균수 및 방사선조사 먹이(5058-ms 피코 랩(Pico Lab) 마우스 먹이, 퓨리나 밀스(Purina Mills), 미국 인디애나주 리치먼드)를 임의로 제공하였으며, 동물들은 12시간의 명암 주기로 유지시켰다. 우리, 잠자리 짚 및 물병은 사용 전에 고압살균하였으며 매주 교체하였다. 모든 동물 실험은 실험 동물 사용 및 관리에 대한 가이드(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), 지역 규정, 및 AAALAC 승인 시설내 로슈 동물 실험 윤리 위원회(Roche Animal Care and Use Committee)에 의해 승인된 프로토콜에 따라 수행하였다.
종양
SJSA 세포(ATCC)를 RPMI 1640 + 10%(v/v) 열-불활성화 FBS + 1%(v/v) 200 nM L-글루타민 중에 유지시켰다. 각각의 마우스는 0.2 ml의 총 부피의 포스페이트 완충 식염수와 마트리겔(Matrigel)의 1:1 혼합물 중의 5 x 106 세포를 수용하였다. 세포는 1 cc 주사기 및 26 게이지 바늘을 사용하여 우측 옆구리에 피하 주입하였다.
연구 설계:
화합물 A에 대해 선택된 용량 및 본 연구에 사용된 스케줄을 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
연구 설계
Figure 112021012955818-pat00002
치료
화합물 A를 1 cc 주사기 및 18-게이지 위관(gavage) 바늘을 사용하여 경구(po) 투여하였다(0.2 ml/동물). 치료 기간은 2 내지 4주였다. 종양 이식, 치료 개시(연구 개시 날짜) 및 치료 종료(연구 종료 날짜)의 날짜들은 하기 표 6에서 확인할 수 있다. 본 연구에서 출발 종양 부피는 약 220 mm3이었다. 종양 부피 및 동물 체중은 주당 3회 측정하였고, 동물들은 임상 징후에 대해 매일 모니터링하였다.
상기 실험의 결과는 표 1 내지 3 및 도 1 및 2에 요약하였다. 볼 수 있듯이, 5일 치료 스케줄은 적정한 독성하에 최대 수명 증가%(%ILS)뿐 아니라 높은 종양 성장 억제%(%TGI)를 제공하였다. 도 1은 또한 5일 실행(on)/23일 중지(off) 치료 스케줄의 우수한 성장 억제 활성을 보여준다.
[표 2]
독성 요약
Figure 112021012955818-pat00003
[표 3a]
효능 요약(좌측)
Figure 112021012955818-pat00004
[표 3b]
효능 요약(우측)
Figure 112021012955818-pat00005
[표 4]
생존기간 요약
Figure 112021012955818-pat00006
전체적으로, 5일 실행 및 23일 중지(5+/23-) 스케줄이, 고려된 다른 요법들에 비해, 항종양 효능을 여전히 유지하면서, 고형 종양에 대한 치료를 받고 있는 인간에서 MDM2 억제제-유도된 혈소판감소증을 감소시키는 것으로 예측된다.

Claims (11)

  1. 치료 주기의 1일 내지 5일에 270 내지 950 mg/일의 양으로 화합물 A가 매일 5일 동안 투여된 후 23일 동안의 휴지기가 이어지는 것을 특징으로 하는, 활성 성분으로서 하기 화합물 A를 포함하는 골육종 치료를 위한 약학 제품:
    화합물 A
    Figure 112022008943990-pat00011
    .
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 치료 주기가 12 주기 이하 동안 28일마다 반복되는, 약학 제품.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화합물 A가 동일한 용량으로 하루에 2회 투여되는 약학 제품.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
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