KR102435709B1

KR102435709B1 - How to treat lower urothelial cancer

Info

Publication number: KR102435709B1
Application number: KR1020187035297A
Authority: KR
Inventors: 데니스 기에싱; 크리스토퍼 큐티; 퍼나난드 샤르마; 셰릴 라리비-엘킨스; 크리스토퍼 서시; 비카스 아가왈
Original assignee: 타리스 바이오메디컬 엘엘씨
Priority date: 2016-05-06
Filing date: 2017-05-05
Publication date: 2022-08-25
Also published as: CN109475571A; RU2018142908A3; MX2021013461A; RU2764747C2; SI3452053T1; MX2018013432A; SG10201913416PA; ES2940227T3; RU2022100624A; RS64032B1; RU2018142908A; KR20220123317A; EP3452053A1; US20190388338A1; BR112018072551A2; PL3452053T3; SG11201809838VA; WO2017193098A1; LT3452053T; IL262746B

Abstract

본 발명은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 사용한 하부 요로의 요로상피 암종의 치료와 관련된 방법, 장치 및 키트를 제공한다. 일부 측면에서 방법, 장치 및 키트는 항대사물 (예컨대 겜시타빈) 및 면역조정제를 사용한 하부 요로의 요로상피 암종의 치료에 관한 것이다.The present invention provides methods, devices and kits related to the treatment of urothelial carcinoma of the lower urinary tract with antimetabolites (eg gemcitabine). In some aspects the methods, devices and kits relate to treatment of urothelial carcinoma of the lower urinary tract with an antimetabolite (eg gemcitabine) and an immunomodulatory agent.

Description

하부 요로 요로상피암을 치료하는 방법How to treat lower urothelial cancer

관련 출원에 대한 상호 참조CROSS-REFERENCE TO RELATED APPLICATIONS

본 출원은 2016년 5월 6일에 출원된 미국 가출원 62/333,151 및 2017년 1월 6일에 출원된 미국 가출원 62/443,614를 우선권 주장한다. 각각의 이들 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.This application claims priority to U.S. Provisional Application No. 62/333,151, filed May 6, 2016, and U.S. Provisional Application No. 62/443,614, filed January 6, 2017. The contents of each of these applications are incorporated herein by reference in their entirety.

방광암은 중요한 의료 문제이고, 현재 이용가능한 치료 옵션은 수많은 이유로 불만족스럽다. 일반적으로, 방광암은 근육 침습성 방광암 (MIBC) 또는 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)으로서 분류된다. 방광암의 병리학적 분류 및 병기결정은 하기와 같다: pTa (요로상피 침범); pTis (고위험 요로상피 국한); pT1 (고유판 침습); pT2 (근육층 침습); pT3 (방광주위 지방 침습); 및 pT4 (골반 기관 연장). 방광암은 또한 등급 1/3 (잘 분화됨); 등급 2/3 (중간 정도로 분화됨); 등급 3/3 (불량하게 분화됨)으로서의 등급에 의해 분류될 수 있다. 추가로, 방광암은 병기 0-IV로서의 병기에 의해 분류될 수 있다. 대부분의 방광암은 상피 기원의 이행 세포 암종이고, 방광의 내부 내층에 국한된 비-근육 침습성 암 (NMIBC)으로서 분류된다. 초기 제시에서, 대부분의 방광암은 표재성 NMIBC이고, 병기 pTa, pTis 및 pT1 질환을 포함한다. MIBC는 병기 pT2, pT3 및 pT4를 포함한다.Bladder cancer is a significant medical problem, and currently available treatment options are unsatisfactory for a number of reasons. In general, bladder cancer is classified as either muscle invasive bladder cancer (MIBC) or non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). Pathological classification and staging of bladder cancer are as follows: pTa (urothelial involvement); pTis (high-risk urothelial localization); pT1 (lamellar invasion); pT2 (muscle layer invasion); pT3 (peribladder fat invasion); and pT4 (pelvic organ extension). Bladder cancer is also grade 1/3 (well differentiated); Grade 2/3 (moderately differentiated); It can be classified by grade as grade 3/3 (poorly differentiated). Additionally, bladder cancer can be classified by stage as stage 0-IV. Most bladder cancers are transitional cell carcinomas of epithelial origin, and are classified as non-muscle invasive cancers (NMIBC) confined to the inner lining of the bladder. At initial presentation, most bladder cancers are superficial NMIBC and include stage pTa, pTis and pT1 disease. MIBC includes stages pT2, pT3 and pT4.

초기 병기 NMIBC의 전형적 임상 프로토콜은 방광경검사 가시화에 이어서 경요도 절제술 (TUR)로 공지된 종양(들)의 외과적 제거이다. 그러나, 수술 후에 재발률이 높고, 암이 근육-침습성 질환으로 진행할 수 있다. 따라서, 수술은 종종 화학요법제 또는 면역요법제의 보조 방광내(intravesicular (intravesical)) 점적주입 (화학요법제의 비뇨기 카테터를 통한 방광 내로의 직접 전달)과 조합되어 재발의 발생률 및 중증도를 방지하거나 지연시키는 것을 돕는다. 바실레 칼메트-게랭 (BCG)은 이러한 면역요법제이고, 전형적으로 수술 후에 방광 내로 점적주입된다. 그러나, 많은 환자는 BCG에 반응하지 않고, BCG 치료는 또한 소정 범위의 유해 효과를 유발하여 치료의 중단으로 이어질 수 있다. 화학요법제는 통상적으로 BCG 요법에 실패한 환자를 위해 예비된다. 화학요법은 약물의 전신 노출을 피하면서 전형적으로 방광내로 적용되어 종양 부위에 화학요법제를 농축시키고 절제 후 임의의 잔류 종양을 제거한다.The typical clinical protocol for early stage NMIBC is cystoscopy visualization followed by surgical removal of the tumor(s), known as transurethral resection (TUR). However, the recurrence rate is high after surgery, and the cancer can progress to a muscle-invasive disease. Therefore, surgery is often combined with an adjuvant intravesicular (intravesical) infusion of a chemotherapeutic or immunotherapeutic agent (direct delivery of a chemotherapeutic agent into the bladder through a urinary catheter) to prevent the incidence and severity of recurrence or help delay Bacile Calmette-Guerin (BCG) is such an immunotherapeutic agent and is typically instilled into the bladder after surgery. However, many patients do not respond to BCG, and BCG treatment may also cause a range of adverse effects, leading to discontinuation of treatment. Chemotherapeutic agents are usually reserved for patients who have failed BCG therapy. Chemotherapy is typically applied intravesically, avoiding systemic exposure of the drug to concentrate the chemotherapeutic agent at the tumor site and to remove any residual tumor after resection.

방광암을 치료하기 위한 임상 시험에서 사용된 하나의 이러한 화학요법제는 겜시타빈이다. 겜시타빈 (2',2'-디플루오로데옥시시티딘)은 전이성 방광암에 대한 활성을 갖는 피리미딘 유사체이다. 겜시타빈은 또한 다양한 매주 스케줄로 방광 내 점적주입에 의해 표재성 방광암 및 NMIBC를 치료하기 위해 임상 시험에서 사용되었다. 겜시타빈은 전형적으로 염수 최대 100 mL 중 500 내지 2000 mg 범위의 용량으로 수주 동안 1주 1회 또는 2회 1 내지 2시간에 걸쳐 전형적으로 점적주입된다.One such chemotherapeutic agent used in clinical trials to treat bladder cancer is gemcitabine. Gemcitabine (2',2'-difluorodeoxycytidine) is a pyrimidine analog with activity against metastatic bladder cancer. Gemcitabine has also been used in clinical trials to treat superficial bladder cancer and NMIBC by intravesical instillation on various weekly schedules. Gemcitabine is typically instilled at doses ranging from 500 to 2000 mg in up to 100 mL of saline, typically once or twice a week for several weeks, typically over 1-2 hours.

이러한 액체 제제는 1 내지 2시간의 짧은 체류 시간 후에 방광으로부터 배설되어 그의 치료 이익이 제한되는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 고농도 (40 mg/mL) 및 고용량 (점적주입당 최대 2 그램)은 체류 시간 한계를 극복하려 노력하기 위해 치료 조직 수준을 달성하기 위한 시도로 사용된다. 그러나, 고용량의 겜시타빈의 방광내 전달은 유의한 전신 흡수로 이어질 수 있고, 위장, 방광 및 골수 독성을 유발할 수 있으며, 이는 국부 내약성 문제 이외에 임상 유용성을 추가로 제한할 수 있다.It is known that such liquid formulations are excreted from the bladder after a short residence time of 1 to 2 hours, limiting their therapeutic benefit. Additionally, high concentrations (40 mg/mL) and high doses (up to 2 grams per infusion) are used in an attempt to achieve therapeutic tissue levels in an effort to overcome residence time limitations. However, intravesical delivery of high doses of gemcitabine may lead to significant systemic absorption and may lead to gastrointestinal, bladder and myeloid toxicity, which may further limit clinical utility in addition to local tolerability issues.

따라서, 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 남아있다.Accordingly, there remains a need for improved methods for treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract.

공개된 출원 US2012/0203203, US2013/0158675, US2015/0360012, US20150165177, US2015/0165178, US20160199544, WO2014/145638, WO2015200752, WO2011/031855는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 본원에 개시된 모든 다른 참고문헌은 그 전문이 참조로 포함된다.Published applications US2012/0203203, US2013/0158675, US2015/0360012, US20150165177, US2015/0165178, US20160199544, WO2014/145638, WO2015200752, WO2011/031855 are incorporated herein by reference in their entirety. All other references disclosed herein are incorporated by reference in their entirety.

항대사물, 예컨대 겜시타빈의 방광에의 국부 투여는 다수의 생물학적 효과, 예컨대 종양 미세환경에서 면역 반응을 조정하는 것, 전신 면역 및 항원 제시를 유도하는 것, 및 세포독성을 유도하는 것으로 이어진다. 따라서, 본 출원은 개체에게 유효량의 항대사물을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법을 개시한다.Local administration of antimetabolites, such as gemcitabine, to the bladder leads to a number of biological effects, such as modulating immune responses in the tumor microenvironment, inducing systemic immunity and antigen presentation, and inducing cytotoxicity. Accordingly, the present application discloses a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract, comprising locally administering to a subject an effective amount of an antimetabolite to the bladder.

일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체의 하부 요로의 요로상피 암종에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 포함한다.In some embodiments, the method comprises administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. including methods.

일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종의 재발 또는 진행을 감소시키는 방법을 포함한다.In some embodiments, the method comprises administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. including methods.

일부 실시양태에서, 방법은 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 상기 개체에서 암 면역요법을 위해 종양 미세환경을 개선시키는 방법을 포함한다.In some embodiments, the method comprises administering to the individual having an urothelial carcinoma of the lower urinary tract an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. and methods of improving the tumor microenvironment.

일부 실시양태에서, 방법은 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 상기 개체를 방사선 요법에 대해 감작화시키는 방법을 포함한다.In some embodiments, the method comprises administering to the individual having an urothelial carcinoma of the lower urinary tract an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. sensitization methods.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법을 포함한다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method comprises locally delivering to the bladder an effective amount of gemcitabine, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours. including methods of treatment.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서의 방광 보존 방법을 포함한다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method comprises locally delivering to the bladder an effective amount of gemcitabine, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours. includes

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법을 포함한다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method comprises locally delivering gemcitabine to the bladder, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours. including methods of treatment.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 뉴클레오시드 유사체일 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항대사물은 겜시타빈이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 약 24시간의 기간에 걸쳐 방광 내로 연속적으로 전달된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 전달의 제1 단계에서 제1 용량으로 전달되고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 용량으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계는 인접한다. 대안적으로, 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 단계는 휴지 기간에 의해 이격될 수 있다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite may be a nucleoside analog. In some of these embodiments, the antimetabolite is gemcitabine. In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is delivered continuously into the bladder over a period of at least about 24 hours. In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is delivered at a first dose in a first step of delivery and then delivered at a second dose in a second step of delivery. In some embodiments, the first step and the second step are adjacent. Alternatively, in some embodiments, the first and second phases may be separated by a rest period.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 용량으로 전달된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 전달 기간 동안 약 0.1 μg/mL 내지 약 200 μg/mL이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 이들 실시양태 중 일부에서, 소변 중 항대사물의 농도는 전달 기간 동안 약 10 μg/mL이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체의 혈장 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 미만이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물의 농도는 약 0.1 μg/mL 미만이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물의 전달시에, 개체의 소변 중 항대사물 대 혈장 중 항대사물의 비는 약 500:1 초과이다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is delivered at a dose of about 1 mg/day to about 300 mg/day. In some embodiments according to any of the methods described above, the concentration of the antimetabolite in the urine is from about 0.1 μg/mL to about 200 μg/mL during the delivery period. In some of these embodiments according to any of the methods described above, the concentration of the antimetabolite in the urine is about 10 μg/mL during the delivery period. In some embodiments according to any of the methods described above, the concentration of the antimetabolite in the plasma of the individual is less than about 1 μg/mL. In some embodiments according to any of the methods described above, the concentration of the antimetabolite is less than about 0.1 μg/mL. In some embodiments according to any of the methods described above, upon delivery of the antimetabolite, the ratio of the antimetabolite in the urine to the antimetabolite in the plasma of the individual is greater than about 500:1.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월에 걸쳐 전달되며, 여기서 각각의 항대사물 전달 기간은 적어도 1일이고, 각각의 항대사물 전달 기간 사이의 간격은 약 1주 이하이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 각각의 항대사물 기간 사이의 간격은 14일이다. 일부 실시양태에서, 각각의 항대사물 전달 기간 사이에 간격이 존재하지 않는다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is delivered over at least 1 month, wherein each antimetabolite delivery period is at least 1 day, and the interval between each antimetabolite delivery period is about less than 1 week In some embodiments according to any of the methods described above, the interval between each antimetabolite period is 14 days. In some embodiments, there is no interval between each antimetabolite delivery period.

일부 실시양태에서, 방법은 a) 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 적어도 약 0.1 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; b) 휴지 기간; 및 c) 제2 항대사물 전달 기간을 포함하며, 여기서 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간 중 적어도 한 부분 동안 적어도 약 0.1 μg/mL이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간 중 적어도 약 절반 동안 적어도 약 1.0 μg/mL 초과이다.In some embodiments, the method comprises: a) a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is at least about 0.1 μg/mL; b) rest periods; and c) a second antimetabolite delivery period, wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is at least about 0.1 μg/mL during at least a portion of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is greater than at least about 1.0 μg/mL for at least about half of the resting period.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 유효량의 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 개시되는 때에 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물이 전달되기 전에 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 개시된 후에 전달된다. 추가 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 종결된 후에 전달된다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method further comprises administering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments according to any of the methods described above, the second agent is delivered when antimetabolite delivery is initiated. In some embodiments, the second agent is delivered before the antimetabolite is delivered. In some embodiments, the second agent is delivered after antimetabolite delivery is initiated. In a further embodiment, the second agent is delivered after the antimetabolite delivery has ended.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간은 서로 중첩될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간은 비-중첩될 수 있다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite delivery period and the second agent delivery period may overlap each other. In some embodiments, the period of antimetabolite delivery and the period of second agent delivery may non-overlapping.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 측면에서, 제2 작용제는 전신으로 전달된다. 다른 측면에서, 제2 작용제는 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 전신으로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 국부 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 국부로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 전신 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계 및 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계는 적어도 약 1개월만큼 이격된다.In some aspects according to any of the methods described above, the second agent is delivered systemically. In another aspect, the second agent is delivered locally. In some embodiments, the second agent is delivered systemically in the first phase of the second agent delivery period, followed by local delivery in the second phase of the second agent delivery period. In some embodiments, the second agent is delivered locally in the first phase of the second agent delivery period, followed by systemic delivery in the second phase of the second agent delivery period. In some embodiments, the first phase of the second agent delivery period and the second phase of the second agent delivery period are spaced apart by at least about 1 month.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 동시에 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항대사물 및 제2 작용제는 단일 전달 장치를 통해 전달된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 동일한 방출 속도로 전달된다. 다른 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 상이한 방출 속도로 전달된다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite and the second agent are delivered simultaneously. In some of these embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered via a single delivery device. In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite and the second agent are delivered at the same release rate. In other embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered at different release rates.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물과 별개로 전달된다.In some embodiments, the second agent is delivered separately from the antimetabolite.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 전신으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 국부로 전달된다.In some embodiments according to any of the methods described above, the second agent is delivered systemically. In some embodiments, the second agent is delivered locally.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 화학요법제이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 화학요법제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 면역조정제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 억제 수용체 (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, 포스파티딜세린, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-11로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 공동자극 면역 분자의 효능제이다. 일부 실시양태에서, 공동자극 면역 분자는 CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-베타, TOR 수용체 및 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR로 이루어진 군으로부터 선택된다.In some embodiments according to any of the methods described above, the second agent is a chemotherapeutic agent. In some embodiments according to any of the methods described above, the chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, carboplatin, cisplatin and oxaliplatin. In some embodiments, the second agent is an immunomodulatory agent. In some embodiments, the immunomodulatory agent is an immune checkpoint inhibitor. In some embodiments, the immune checkpoint inhibitor is PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA), a killer inhibitory receptor ( KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, phosphatidylserine, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 and Siglec-11 inhibitor of an immune checkpoint protein selected from the group consisting of to be. In some embodiments, the immunomodulatory agent is an agonist of a costimulatory immune molecule. In some embodiments, the costimulatory immune molecule is from the group consisting of CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, TOR receptor and glucocorticoid-induced TNFR-related protein GITR is selected from

상기 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 방사선 요법을 받지 않는다. 다른 실시양태에서, 방법은 방사선 요법을 추가로 포함한다.In some embodiments according to any of the methods above, the individual is not receiving radiation therapy. In other embodiments, the method further comprises radiation therapy.

상기 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 신보조 세팅에서 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 보조 세팅에서 전달된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 수술전 치료에서 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 수술기주위 치료에서 전달된다.In some embodiments according to any of the methods above, the antimetabolite is delivered in a neoadjuvant setting. In some embodiments, the antimetabolite is delivered in an adjuvant setting. In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is delivered in the preoperative treatment. In some embodiments, the antimetabolites are delivered in perioperative therapy.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 수술을 포함하는 제3 요법을 추가로 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항대사물의 개체에의 전달은 수술 시에 개시될 수 있다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물의 개체에의 전달은 방광경검사 동안 개시된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물의 개체에의 전달은 수술 전 방광경검사 동안 개시된다. 일부 실시양태에서, 항대사물의 개체에의 전달은 수술 후 방광경검사 동안 개시된다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method further comprises a third therapy comprising surgery. In some of these embodiments, delivery of the antimetabolite to the individual may be initiated at the time of surgery. In some embodiments according to any of the methods described above, delivery of the antimetabolite to the individual is initiated during cystoscopy. In some embodiments according to any of the methods described above, delivery of the antimetabolite to the individual is initiated during preoperative cystoscopy. In some embodiments, delivery of the antimetabolite to the individual is initiated during post-surgery cystoscopy.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 방광내 장치에 의해 방광 내로 전달된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 이들 실시양태 중 일부에서, 방광내 장치는 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 항대사물을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 항대사물을 방출시키도록 구성된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방광내 약물 전달 장치는, 항대사물을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함한다. 상기 기재된 임의의 장치에 따른 일부 실시양태에서, 장치는 제1 벽 및 제2 벽에 의해 경계지어진 약물 저장소 루멘을 포함하며, 여기서 제1 벽은 약물에 대해 불투과성이고 제2 벽은 약물에 대해 투과성이다. 상기 기재된 임의의 장치에 따른 일부 실시양태에서, 제1 벽 및 제2 벽은 서로 인접하여 함께 약물 저장소 루멘을 규정하는 환상 튜브를 형성한다. 상기 기재된 임의의 장치에 따른 일부 실시양태에서, 제2 벽은 제1 벽 구조의 길이의 적어도 한 부분을 연장시키는 스트립 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서 제1 벽은 원통형이다. 일부 실시양태에서, 제2 벽은 디스크-형상이다. 일부 실시양태에서, 방광내 약물 전달 장치는 적어도 2개의 약물 저장소 루멘을 포함한다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolites are delivered into the bladder by an intravesical device. In some of these embodiments according to any of the methods described above, the intravesical device comprises: a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising an antimetabolite, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release the antimetabolite in an amount effective for the treatment of urothelial carcinoma. In some embodiments according to any of the methods described above, the intravesical drug delivery device contains and controllably releases an antimetabolite, and the device passes through the urethra of the individual and a retention configuration configured to hold the device in the bladder of the individual. and a housing resiliently deformable between configuration shapes for passing therethrough. In some embodiments according to any of the devices described above, the device comprises a drug reservoir lumen bounded by a first wall and a second wall, wherein the first wall is impermeable to the drug and the second wall is impermeable to the drug. It is permeable. In some embodiments according to any of the devices described above, the first wall and the second wall are adjacent to each other and together form an annular tube defining a drug reservoir lumen. In some embodiments according to any apparatus described above, the second wall is in the form of a strip extending at least a portion of the length of the first wall structure. In some embodiments the first wall is cylindrical. In some embodiments, the second wall is disc-shaped. In some embodiments, the intravesical drug delivery device comprises at least two drug reservoir lumens.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 장치가 항대사물을 전달하는데 사용되는 경우에, 항대사물은 삼투압에 의해 장치로부터 방출된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 확산에 의해 장치로부터 방출된다.In some embodiments according to any of the methods described above, when the device is used to deliver an antimetabolite, the antimetabolite is released from the device by osmotic pressure. In some embodiments, the antimetabolite is released from the device by diffusion.

상기 기재된 임의의 장치에 따른 일부 실시양태에서, 하우징에 함유된 항대사물은 비-액체 형태로 존재한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 비-액체 형태는 정제, 과립, 반고체, 분말, 캡슐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.In some embodiments according to any of the devices described above, the antimetabolite contained in the housing is in a non-liquid form. In some of these embodiments, the non-liquid form is selected from the group consisting of tablets, granules, semi-solids, powders, capsules, and combinations thereof.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 요로상피 암종은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 국부 진행성 방광암 또는 전이성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방광암은 상피내 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG (바실루스 칼메트-게랭) 불응성 암 또는 유두상 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG 미반응성 암이다.In some embodiments according to any of the methods described above, the methods provided herein comprise a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract, wherein the urothelial carcinoma is bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is locally advanced bladder cancer or metastatic bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is non-muscle invasive bladder cancer. In some embodiments according to any of the methods described above, the bladder cancer is intraepithelial carcinoma. In some embodiments, the bladder cancer is BCG (Bacillus Calmet-Guerin) refractory cancer or papillary bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is a BCG non-responsive cancer.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 인간이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 전신 요법에 부적당하다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 손상된 면역계를 갖는다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 낮은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 보다 낮은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는다.In some embodiments according to any of the methods described above, the method comprises administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the individual is a human. In some embodiments according to any of the methods described above, the individual is ineligible for systemic therapy. In some embodiments according to any of the methods described above, the individual has an compromised immune system. In some embodiments according to any of the methods described above, the individual has high levels of an immune checkpoint protein. In some embodiments, the individual has low levels of an immune checkpoint protein. In some embodiments according to any of the methods described above, the individual has high levels of a nucleoside transporter. In some embodiments, the individual has lower levels of the nucleoside transporter.

상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이고, 방법은 소변 중 겜시타빈/대사물 비를 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 역치 값 이하의 비는 유효 치료를 나타낸다.In some embodiments according to any of the methods described above, the antimetabolite is gemcitabine, and the method further comprises determining a gemcitabine/metabolite ratio in the urine, wherein a ratio below the threshold value indicates effective treatment. .

일부 실시양태에서, a) 항대사물 및 b) 제2 작용제를 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에의 국부 전달을 위한 장치 내에 존재하는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 키트가 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항대사물은 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 면역조정제이다.In some embodiments, for treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising a) an antimetabolite and b) a second agent, wherein the antimetabolite is present in a device for local delivery to the bladder. Kits are provided herein for In some of these embodiments, the antimetabolite is gemcitabine. In some embodiments, the second agent is an immunomodulatory agent.

또한, a) 항대사물 및 b) 제2 작용제를 포함하는, 항대사물 및 제2 작용제의 개체 방광에의 국부 전달을 위한 장치가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 면역조정제이다.Also provided herein is a device for local delivery of an antimetabolite and a second agent to the bladder of a subject comprising a) an antimetabolite and b) a second agent. In some embodiments, the antimetabolite is gemcitabine. In some embodiments, the second agent is an immunomodulatory agent.

상기 기재된 임의의 장치에 따른 일부 실시양태에서, 방광내 약물 전달 장치는 저장소를 규정하는 하우징; 저장소 내에 함유된, 항대사물을 포함하는 제1 유닛; 및 저장소 내에 제1 유닛과 별개의 위치에 함유된, 하우징으로부터 약물의 생체내 방출을 용이하게 하는 기능적 작용제를 포함하는 제2 유닛을 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능적 작용제는 삼투제, 약물 가용화제 또는 그의 조합이고, 하우징은 저장소와 유체 연통하는 적어도 1개의 약물 방출 오리피스를 포함한다.In some embodiments according to any of the devices described above, the intravesical drug delivery device comprises: a housing defining a reservoir; a first unit comprising an antimetabolite contained within the reservoir; and a second unit contained in the reservoir at a location separate from the first unit, the second unit comprising a functional agent that facilitates in vivo release of the drug from the housing. In some embodiments, the functional agent is an osmotic agent, a drug solubilizing agent, or a combination thereof, and the housing includes at least one drug release orifice in fluid communication with the reservoir.

도 1은 대조군과 비교하여 90 μg/ml, 180 μg/ml 또는 350 μg/ml 겜시타빈으로 처리된 래트에서의 순 평균 강도에 의해 결정된 바와 같은 종양 크기를 보여준다.
도 2는 1주 동안 겜시타빈의 연속 전달 후 방광 조직에서의 겜시타빈의 수준을 보여준다.
도 3은 겜시타빈의 연속 전달 후 래트 방광 조직 층에서의 겜시타빈의 수준을 보여준다.
도 4는 90 또는 180 μg/mL 겜시타빈으로의 관류 후 종양 미세환경에 존재하는 활성화된 및 조절 T 세포의 수준을 보여준다.
도 5는 비처리 대조군 래트 및 겜시타빈으로 처리된 래트의 비장에서의 활성화된 CD8+ 및 CD4+ 세포의 백분율을 보여준다.
도 6은 비처리 대조군 래트 및 180 μg/mL 겜시타빈으로 처리된 래트에서의 TGF-β 수준을 보여준다.
도 7은 비처리 대조군 래트 및 180 μg/mL 겜시타빈으로 처리된 래트에서의 IL-10 수준을 보여준다.
도 8A-8C는 항대사물의 국부 및 연속 전달을 제공하는데 사용될 수 있는 방광내 장치를 보여준다. 도 8A는 평면도이다. 도 8B는 도 8A에서의 선 (3-3)에 따라 취한 단면도이다. 도 8C는 배치 기기의 작동 채널 내에 배치된 장치의 한 단부 부분의 도면이며, 이는 부분 단면으로 제시된다.
도 9는 미니 피그 연구 및 인간 IB상 시험에서 대등한 수준의 겜시타빈이 소변에 배설된다는 것을 보여준다.
도 10은 미니 피그 연구 및 인간 IB상 연구에서 소변 겜시타빈 (dFdC) 및 대사물 (dFdU) 농도가 대등하였다는 것을 보여준다.1 shows tumor size as determined by net mean intensity in rats treated with 90 μg/ml, 180 μg/ml or 350 μg/ml gemcitabine compared to controls.
2 shows the level of gemcitabine in bladder tissue after continuous delivery of gemcitabine for 1 week.
Figure 3 shows the level of gemcitabine in the rat bladder tissue layer after continuous delivery of gemcitabine.
4 shows the levels of activated and regulatory T cells present in the tumor microenvironment after perfusion with 90 or 180 μg/mL gemcitabine.
5 shows the percentage of activated CD8+ and CD4+ cells in the spleen of untreated control rats and rats treated with gemcitabine.
6 shows TGF-β levels in untreated control rats and rats treated with 180 μg/mL gemcitabine.
7 shows IL-10 levels in untreated control rats and rats treated with 180 μg/mL gemcitabine.
8A-8C show intravesical devices that can be used to provide local and continuous delivery of antimetabolites. 8A is a plan view. Fig. 8B is a cross-sectional view taken along line 3-3 in Fig. 8A. FIG. 8C is a view of one end portion of a device disposed within an actuation channel of a deployment instrument, shown in partial cross-section; FIG.
9 shows that comparable levels of gemcitabine are excreted in the urine in a mini-pig study and in a human phase IB trial.
10 shows that urine gemcitabine (dFdC) and metabolite (dFdU) concentrations were comparable in the mini-pig study and the human phase IB study.

본 출원은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)의 방광에의 국부 전달을 통해 하부 요로의 요로상피 암종 (예컨대 방광암)을 치료하기 위한 신규 방법을 제공한다. 본 출원은 특정 투여 요법을 사용한 겜시타빈의 국부 전달이 다수의 생물학적 효과, 예컨대 종양 미세환경에서 면역 반응을 조정하는 것, 전신 면역 및 항원 제시를 유도하는 것, 및 세포독성을 유도하는 것으로 이어진다는 놀라운 발견에 부분적으로 기초한다. 추가로, 겜시타빈이, 특정 투여 요법을 사용하여 방광에 국부로 전달되는 경우에, 방광 조직 내에 심부 침투하고, 심지어 전달이 정지된 후에도 연장된 기간 동안 소변 중에 지속된다는 것이 놀랍게도 발견되었다. 따라서, 본원에 기재된 바와 같은, 항대사물의 방광에의 국부 전달은, 특히 제2 작용제 (예컨대 면역조정제)와 조합되어 사용되는 경우에, 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는데 유용하다.The present application provides novel methods for treating urothelial carcinoma (eg bladder cancer) of the lower urinary tract via local delivery of an antimetabolite (eg gemcitabine) to the bladder. The present application discloses that local delivery of gemcitabine using a specific dosing regimen leads to a number of biological effects, such as modulating immune responses in the tumor microenvironment, inducing systemic immunity and antigen presentation, and inducing cytotoxicity. It is based in part on surprising discoveries. Additionally, it has been surprisingly found that gemcitabine, when delivered locally to the bladder using certain dosing regimens, penetrates deep into bladder tissue and persists in the urine for an extended period even after delivery has ceased. Thus, local delivery of an antimetabolite to the bladder, as described herein, is useful for treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract, particularly when used in combination with a second agent (eg, an immunomodulatory agent).

따라서, 본 발명은 다양한 측면에서, 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법, 개체의 하부 요로의 요로상피 암종의 재발 또는 진행을 감소시키는 방법, 암 면역요법을 위해 종양 미세환경을 개선시키는 방법, 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체를 방사선 요법에 대해 감작화시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 작용제, 예컨대 면역조정제의 전달을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 전신 투여에 부적합하거나 또는 면역손상되어 있다.Accordingly, in various aspects, the present invention provides a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising administering to the subject an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder; A method of enhancing an immune response against a urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, a method of reducing the recurrence or progression of a urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, a method of improving the tumor microenvironment for cancer immunotherapy, of the lower urinary tract A method of sensitizing a subject having urothelial carcinoma to radiation therapy is provided. In some embodiments, the method further comprises delivery of a second agent, such as an immunomodulatory agent. In some embodiments, the individual is unsuitable for systemic administration or is immunocompromised.

또 다른 측면에서, a) 항대사물 및 b) 제2 작용제를 포함하며, 여기서 겜시타빈 항대사물은 방광에의 국부 전달을 위한 장치 내에 존재하는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 키트가 제공된다. 또 다른 측면에서, a) 항대사물 및 b) 제2 작용제를 포함하는, 항대사물 및 제2 작용제의 방광에의 국부 전달을 위한 장치가 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 면역조정제이다.In another aspect, treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising a) an antimetabolite and b) a second agent, wherein the gemcitabine antimetabolite is present in a device for local delivery to the bladder. Kits for treatment are provided. In another aspect, a device for local delivery to the bladder of an antimetabolite and a second agent comprising a) an antimetabolite and b) a second agent is provided. In some embodiments, the antimetabolite is gemcitabine. In some embodiments, the second agent is an immunomodulatory agent.

I. 본 발명의 방법I. Method of the present invention

본 출원은 일부 실시양태에서 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체의 하부 요로의 요로상피 암종의 재발 또는 진행을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 상기 개체에서 암 면역요법을 위해 종양 미세환경을 개선시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 하부 요로의 요로상피 암종은 근육 침습성 방광암 (MIBC)이다. 일부 실시양태에서, 하부 요로의 요로상피 암종은 비-근육 침습성 방광암 (NMBIC)이다.The present application, in some embodiments, includes delivering to an individual an effective amount of an antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analogue, eg, gemcitabine) ) provides a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, wherein the method is delivered locally to the bladder. In some embodiments, it comprises delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) comprises: A method of enhancing an immune response against urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject is provided, wherein the method is delivered locally to the bladder. In some embodiments, it comprises delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) comprises: A method of reducing the recurrence or progression of urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject is provided, wherein the method is delivered locally to the bladder. In some embodiments, comprising delivering an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) to an individual having urothelial carcinoma of the lower urinary tract, wherein the antimetabolite (such as a nucleoside analog) , eg gemcitabine) is delivered locally to the bladder. In some embodiments, the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is muscle invasive bladder cancer (MIBC). In some embodiments, the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is non-muscle invasive bladder cancer (NMBIC).

본원에 사용된 용어 "연속" 또는 "연속적으로"는 소정 기간에 걸친, 예를 들어 24시간 내지 3주의 기간에 걸친 항대사물 (예를 들어 겜시타빈)의 지속 투여를 지칭한다.As used herein, the term “continuous” or “continuously” refers to the sustained administration of an antimetabolite (eg gemcitabine) over a period of time, eg, over a period of 24 hours to 3 weeks.

본원에 사용된 용어 "개체"는 인간을 포함한 포유동물을 지칭한다. 개체는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.As used herein, the term “subject” refers to mammals, including humans. Subjects include, but are not limited to, humans, cattle, horses, cats, dogs, rodents, or primates. In some embodiments, the individual is a human.

본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 7일"은 7일을 포함한다.Reference herein to “about” a value or parameter includes (and describes) embodiments to that value or parameter per se. For example, “about 7 days” includes 7 days.

방법은 보조 세팅에서 실시될 수 있다. "보조 세팅"은 개체가 증식성 질환, 특히 암의 병력을 갖고 일반적으로 (반드시는 아니지만) 수술 (예컨대 외과적 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 요법에 반응성인 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, 그의 증식성 질환 (예컨대 암)의 병력 때문에, 이들 개체는 질환 발생의 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험의 정도 (즉, 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주되는 경우)는 여러 인자, 가장 통상적으로는 먼저 치료되는 경우의 질환의 정도에 좌우된다. 본원에 제공된 방법은 또한 신보조 세팅에서 실시될 수 있고, 즉 방법은 주요/확정적 요법 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료된 바 없다. 일부 실시양태에서, 치료는 1차 요법이다.The method may be practiced in an auxiliary setting. An “adjuvant setting” is defined as a clinical setting in which the individual has a history of proliferative disease, particularly cancer, and is generally (but not necessarily) responsive to therapies including, but not limited to, surgery (such as surgical resection), radiotherapy, and chemotherapy. refers to setting. However, because of their history of proliferative disease (such as cancer), these individuals are considered at risk of developing the disease. Treatment or administration in an “adjuvant setting” refers to a subsequent mode of treatment. The degree of risk (ie, if an individual in an adjuvant setting is considered "high risk" or "low risk") depends on several factors, most commonly the extent of the disease when treated first. The methods provided herein may also be practiced in a neoadjuvant setting, ie, the methods may be performed prior to major/definitive therapy. In some embodiments, the individual has been previously treated. In some embodiments, the individual has not been previously treated. In some embodiments, the treatment is first line therapy.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환를 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암 또는 다른 원치않는 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양 수축을 유발하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 다른 원치않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발달을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있고, 암의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지체, 둔화, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 둔화, 바람직하게는 정지시킴); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.As used herein, the term “effective amount” refers to an amount of a compound or composition sufficient to treat a specified disorder, condition or condition, such as ameliorate, alleviate, alleviate and/or delay one or more of its symptoms. In the context of cancer or other unwanted cell proliferation, an effective amount is an amount sufficient to cause tumor shrinkage, reduce the growth rate of a tumor (eg, inhibit tumor growth), or prevent or delay other unwanted cell proliferation. includes In some embodiments, an effective amount is an amount sufficient to delay development. In some embodiments, an effective amount is an amount sufficient to prevent or delay occurrence and/or recurrence. An effective amount may be administered in one or more administrations, and in the case of cancer, an effective amount of the drug or composition may (i) reduce the number of cancer cells; (ii) reduce tumor size; (iii) inhibit to some extent, retard, slow, preferably arrest, cancer cell infiltration into peripheral organs; (iv) inhibit (ie, slow to some extent, preferably stop) tumor metastasis; (v) inhibit tumor growth; (vi) prevent or delay tumor development and/or recurrence; (vii) relieve to some extent one or more of the symptoms associated with cancer.

일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 질환 진행을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 종양 부피를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되고, 치료 후에 잔류 외생 종양이 존재하지 않는 것인, 방광암을 치료하는 방법이 제공된다.In some embodiments, it comprises delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) comprises: A method of reducing disease progression is provided, wherein the method is delivered locally to the bladder. In some embodiments, it comprises delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) comprises: A method of reducing tumor volume is provided, which is delivered locally to the bladder. In some embodiments, it comprises delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine), wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) comprises: A method of treating bladder cancer is provided, wherein the method is delivered locally to the bladder and there is no residual exogenous tumor after treatment.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 환자의 삶의 질을 개선시키는데 유용하다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은 방광절제술을 받을 수 없는 환자를 위해 만성 치료를 제공하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 완화적 치유로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 암을 갖는 개체에서 통증을 감소시키는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, the methods provided herein are useful for improving a patient's quality of life. For example, the methods provided herein can be used to provide chronic treatment for patients unable to undergo cystectomy. In some embodiments, the methods provided herein can be used as palliative care. In some embodiments, provided herein is a method of reducing pain in an individual having cancer.

일부 실시양태에서, 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 방사선 요법을 위해 상기 개체를 감작화시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체를 방사선 요법에 적용하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법은 항대사물의 전달 후에, 예를 들어 항대사물의 전달 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20 또는 30일 중 어느 것 후에 수행된다. 본원에서 고려된 방사선은, 예를 들어 X선, γ선, 및 방사성동위원소의 종양 세포에의 직접 전달을 포함한다. DNA 손상 인자의 다른 형태, 예컨대 마이크로웨이브 및 UV 조사가 또한 고려된다. 방사선은 단일 선량으로 또는 선량-분획 스케줄에서 일련의 보다 적은 선량으로 주어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 방사선의 선량은 방사선 요법을 위한 통상적인 용량보다 더 낮다. 예를 들어, 방사선의 용량은 통상적인 선량의 약 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 중 어느 것 이하일 수 있다.In some embodiments, comprising delivering an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) to an individual having urothelial carcinoma of the lower urinary tract, wherein the antimetabolite (such as a nucleoside analog) , eg gemcitabine) is delivered locally to the bladder. In some embodiments, the method further comprises subjecting the individual to radiation therapy. In some embodiments, the radiation therapy is performed after delivery of the antimetabolite, eg, about any of 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, or 30 days after delivery of the antimetabolite. Radiation contemplated herein includes, for example, X-rays, γ-rays, and direct delivery of radioisotopes to tumor cells. Other forms of DNA damaging agents are also contemplated, such as microwave and UV irradiation. Radiation can be given as a single dose or as a series of smaller doses on a dose-fractionation schedule. In some embodiments, the dose of radiation is lower than a conventional dose for radiation therapy. For example, the dose of radiation may be no more than about any of 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, or 10% of a typical dose. have.

항대사물은 일부 실시양태에서 방광 내로 연속적으로 전달된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 약 24시간 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25 또는 30일) 동안 방광에 연속적으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 7일 동안 방광에 연속적으로 전달된다. 항대사물은 단일 방출 속도로, 또는 상이한 시점에서의 상이한 방출 속도로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항대사물은 전달의 제1 단계에서 제1 방출 속도로 전달되고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 방출 속도로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제1 방출 속도는 제2 방출 속도보다 더 빠르다 (예컨대 적어도 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x 더 빠르다). 일부 실시양태에서, 제1 속도는 제2 방출 속도보다 더 느리다 (예컨대 적어도 2x, 3x, 4x, 5x 또는 10x 더 느리다).The antimetabolite is delivered continuously into the bladder in some embodiments. For example, in some embodiments, the antimetabolite is administered to the bladder for at least about 24 hours (such as at least about 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, or 30 days). is transmitted continuously to In some embodiments, the antimetabolite is delivered continuously to the bladder for 7 days. The antimetabolites may be delivered with a single release rate, or with different release rates at different time points. For example, in some embodiments, the antimetabolite is delivered at a first release rate in a first step of delivery and then delivered at a second release rate in a second step of delivery. In some embodiments, the first release rate is faster than the second release rate (such as at least 2x, 3x, 4x, 5x or 10x faster). In some embodiments, the first rate is slower than the second release rate (such as at least 2x, 3x, 4x, 5x or 10x slower).

일부 실시양태에서, 항대사물은 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일, 예컨대 약 1 mg/일 내지 약 5 mg/일, 약 5 mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 50 mg/일, 약 50 mg/일 내지 약 100 mg/일, 약 100 mg/일 내지 약 225 mg/일 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg), 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일의 용량으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg 내지 약 200 mg의 겜시타빈이 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 160 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg 내지 약 200 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 200 mg 내지 약 225 mg의 겜시타빈이 21일에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 225 mg의 항대사물이 21일에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 225 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 225 mg의 겜시타빈이 21일에 걸쳐 개체에게 투여된다.In some embodiments, the antimetabolite is about 1 mg/day to about 300 mg/day, such as about 1 mg/day to about 5 mg/day, about 5 mg/day to about 10 mg/day, about 10 mg/day day to about 50 mg/day, about 50 mg/day to about 100 mg/day, about 100 mg/day to about 225 mg/day (e.g., about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg), at a dose of about 200 mg/day to about 300 mg/day. In some embodiments, about 100 mg to about 200 mg of gemcitabine is delivered to the individual. In some embodiments, about 160 mg of gemcitabine is delivered to the individual over 7 days. In some embodiments, about 100 mg to about 200 mg of gemcitabine is delivered to the individual over 7 days. In some embodiments, about 200 mg to about 225 mg of gemcitabine is delivered to the individual over 21 days. In some embodiments, about 225 mg of the antimetabolite is delivered to the individual over 21 days. In some embodiments, 225 mg of gemcitabine is administered to the individual over 7 days. In some embodiments, 225 mg of gemcitabine is administered to the individual over 21 days.

일부 실시양태에서, 전달 기간 동안 소변 중 항대사물의 농도는 약 0.1 μg/mL 내지 약 200 μg/mL, 예컨대 약 0-0.5, 0.5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4-5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-60, 60-80, 80-100, 100-150, 또는 150-200 μg/mL 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈장 중 항대사물 농도는 약 1 μg/mL 미만, 예컨대 약 0.5, 04, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, 또는 0.01 μg/mL 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 항대사물의 전달시에 개체의 소변 중 항대사물 대 혈장 중 항대사물 비는 약 500:1 초과이다. 일부 실시양태에서, dFdU의 혈장 농도는 항대사물의 전달시에 0.3 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서 dFdU의 혈장 농도는 항대사물의 전달시에 0.2 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서 dFdU의 혈장 농도는 항대사물의 전달시에 0.1 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, dFdU의 혈장 농도는 항대사물의 전달시에 0.1 내지 0.3 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of antimetabolites in urine during the delivery period is between about 0.1 μg/mL and about 200 μg/mL, such as about 0-0.5, 0.5-1, 1-2, 2-3, 3-4, 4 -5, 5-6, 6-7, 7-8, 8-9, 9-10, 10-20, 20-30, 30-40, 40-60, 60-80, 80-100, 100-150 , or 150-200 μg/mL. In some embodiments, the individual's plasma antimetabolite concentration is less than about 1 μg/mL, such as less than about any of 0.5, 04, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.04, 0.03, 0.02, or 0.01 μg/mL. to be. In some embodiments, the ratio of antimetabolite in urine to antimetabolite in plasma of the individual upon delivery of the antimetabolite is greater than about 500:1. In some embodiments, the plasma concentration of dFdU is less than 0.3 μg/mL upon delivery of the antimetabolite. In some embodiments the plasma concentration of dFdU is less than 0.2 μg/mL upon delivery of the antimetabolite. In some embodiments the plasma concentration of dFdU is less than 0.1 μg/mL upon delivery of the antimetabolite. In some embodiments, the plasma concentration of dFdU is between 0.1 and 0.3 μg/mL upon delivery of the antimetabolite.

일부 실시양태에서, 항대사물의 전달은 사이에 휴지 기간이 존재하는, 개별 항대사물 전달 기간을 포함한다. 상이한 전달 기간 동안 항대사물의 투여량 또는 방출 속도는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월에 걸쳐 전달되며, 여기서 각각의 항대사물 전달 기간은 적어도 1일이고, 각각의 항대사물 전달 기간 사이의 간격은 약 1주 이하이다. 일부 실시양태에서, 방법은 다음을 포함한다: a) 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 적어도 약 0.1 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; b) 휴지 기간; 및 c) 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 0.1 μg/mL 초과인 제2 항대사물 겜시타빈 전달 기간. 이들 실시양태 중 일부에서, 제1 항대사물 전달 기간은 있고 7일이고, 휴지 기간은 14일이고, 제2 항대사물 전달 기간은 7일이다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 치료 요법의 제1일-제7일 및 제21일-제28일에 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 제1일-제14일 및 제22일-제34일에 전달된다.In some embodiments, delivery of an antimetabolite comprises separate antimetabolite delivery periods with rest periods in between. The dosage or release rate of the antimetabolite during different delivery periods may be the same or different. For example, in some embodiments, the antimetabolite is delivered over at least 1 month, wherein each antimetabolite delivery period is at least 1 day, and the interval between each antimetabolite delivery period is about 1 week or less. to be. In some embodiments, the method comprises: a) a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is at least about 0.1 μg/mL; b) rest periods; and c) the duration of delivery of a second antimetabolite gemcitabine wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is greater than about 0.1 μg/mL. In some of these embodiments, the first antimetabolite delivery period is and is 7 days, the resting period is 14 days, and the second antimetabolite delivery period is 7 days. In some embodiments, the antimetabolites are delivered on days 1-7 and 21-28 of the treatment regimen. In some embodiments, the antimetabolites are delivered on days 1-14 and 22-34.

일부 실시양태에서, 방법은 휴지 기간에 의해 이격되지 않는 2개 이상의 전달 기간 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 제1 및 제2 전달 기간은 둘 다 3주이다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 6주의 기간에 걸쳐 전달된다.In some embodiments, the method comprises two or more delivery periods that are not separated by a rest period. In some of these embodiments, the first and second delivery periods are both 3 weeks. In some embodiments, the antimetabolite is delivered over a period of 6 weeks.

일부 실시양태에서, 항대사물은 심지어 전달의 중지 후에도 지속된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물 전달의 중지 후 적어도 약 6, 12, 18, 24, 또는 36시간 중 어느 것 동안 약 0.1 μg/mL 초과 (예컨대 약 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 μg/mL 중 어느 것 초과)이다. 일부 실시양태에서 항대사물의 농도는 6시간 내지 7일, 6시간 내지 3일, 또는 6시간 내지 24시간 동안 0.1 내지 1 μg/mL, 0.2 내지 0.8 μg/mL, 또는 0.3 내지 0.7 μg/mL이다.In some embodiments, the antimetabolite persists even after cessation of delivery. For example, in some embodiments, the concentration of an antimetabolite in the urine is greater than about 0.1 μg/mL (such as about 0.2 , 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, or greater than any of 1 μg/mL). In some embodiments the concentration of the antimetabolite is 0.1 to 1 μg/mL, 0.2 to 0.8 μg/mL, or 0.3 to 0.7 μg/mL for 6 hours to 7 days, 6 hours to 3 days, or 6 hours to 24 hours. .

다양한 방법이 본원에 제공된 방법에 의해 생성된 항종양 효과를 평가하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 바이오마커, 예컨대 AKT, CD31, Ki67 및 TUNEL의 수준이 세포 사멸을 평가하기 위해 종양 물질에서 면역조직화학을 사용하여 측정될 수 있다.A variety of methods can be used to evaluate the anti-tumor effect produced by the methods provided herein. For example, levels of biomarkers such as AKT, CD31, Ki67 and TUNEL can be measured using immunohistochemistry in tumor material to assess cell death.

본원에 기재된 방법은, 예를 들어 제2 작용제의 전달과 관련하여 조합 요법에 특히 적합하다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈) 및 b) 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 개시되는 때에 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 개시되기 전에 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 개시된 후에 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달이 종결된 후에 전달된다. 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간은 서로 중첩될 수 있거나 또는 중첩되지 않을 수 있다.The methods described herein are particularly suitable for combination therapy, eg, in connection with the delivery of a second agent. For example, in some embodiments, the method comprises delivering to the individual a) an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) and b) an effective amount of a second agent, wherein the antimetabolite Provided is a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, wherein (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) is delivered locally to the bladder. In some embodiments, the second agent is delivered when antimetabolite delivery is initiated. In some embodiments, the second agent is delivered before the antimetabolite delivery is initiated. In some embodiments, the second agent is delivered after antimetabolite delivery is initiated. In some embodiments, the second agent is delivered after the antimetabolite delivery is complete. The antimetabolite delivery period and the second agent delivery period may or may not overlap each other.

항대사물 및 제2 작용제는 상이한 경로 통해 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서 제2 작용제는 전신으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 전신으로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 국부 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 국부로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 전신 전달된다. 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계 및 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계는 일부 실시양태에서, 예를 들어 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 중 어느 것만큼 이격될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계 및 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계는 일부 실시양태에서 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7주 중 어느 것만큼 이격될 수 있다.The antimetabolite and the second agent may be delivered via different routes. For example, in some embodiments the second agent is delivered systemically. In some embodiments, the second agent is delivered locally. In some embodiments, the second agent is delivered systemically in the first phase of the second agent delivery period, followed by local delivery in the second phase of the second agent delivery period. In some embodiments, the second agent is delivered locally in the first phase of the second agent delivery period, followed by systemic delivery in the second phase of the second agent delivery period. The first phase of the second agent delivery period and the second phase of the second agent delivery period may in some embodiments be spaced apart, for example, by any of at least about 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 days. can In some embodiments, the first phase of the second agent delivery period and the second phase of the second agent delivery period are spaced apart in some embodiments by at least about any of 1, 2, 3, 4, 5, 6, or 7 weeks. can be

일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 또한 동일하거나 상이한 투여 경로 통해, 동시에 전달된다.In some embodiments, the antimetabolite and the second agent are also delivered simultaneously, via the same or different routes of administration.

일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 단일 전달 장치, 예컨대 본원에 기재된 임의의 전달 장치를 통해 전달된다. 예를 들어, 장치는 2개의 개별 챔버, 즉 항대사물을 위한 한 챔버, 제2 작용제를 위한 다른 챔버를 포함할 수 있다. 대안적으로, 항대사물 및 제2 작용제는, 예를 들어 서로 혼합되어 동일한 챔버에 존재한다. 일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 동일한 방출 속도로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 상이한 방출 속도로 전달된다. 상이한 방출 속도는, 예를 들어 약물 전달 프로파일을 조정하기 위해 전달 장치의 특정 설계를 채택함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서 항대사물 및 제2 작용제가 동시에 (예컨대 동일한 전달 장치를 통해) 전달되는 경우에, 방법은 제2 작용제의 추가의 용량의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 이것은, 예를 들어 제2 작용제의 전신 또는 국부 전달에 의해 달성될 수 있다.In some embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered via a single delivery device, such as any of the delivery devices described herein. For example, the device may comprise two separate chambers, one chamber for the antimetabolite and the other chamber for the second agent. Alternatively, the antimetabolite and the second agent are in the same chamber, for example mixed with each other. In some embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered at the same release rate. In some embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered at different release rates. Different release rates can be achieved, for example, by adopting a specific design of the delivery device to adjust the drug delivery profile. In some embodiments where the antimetabolite and the second agent are delivered simultaneously (eg, via the same delivery device), the method may further comprise administration of an additional dose of the second agent. This can be accomplished, for example, by systemic or local delivery of the second agent.

제2 작용제는 본원에 기재된 방법에 적합한 임의의 치료제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 화학요법제, 예를 들어 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학요법제이다.The second agent can be any therapeutic agent suitable for the methods described herein. In some embodiments, the second agent is a chemotherapeutic agent, eg, a chemotherapeutic agent selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, carboplatin, cisplatin, and oxaliplatin.

일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 BCG와 조합하여 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 방법은 겜시타빈을 개체의 방광에 국부로 24시간 내지 3주 동안 전달하고, BCG를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 BCG를 겜시타빈과 조합하여 투여하는 것을 포함하지 않는다.In some embodiments, provided herein is a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract comprising topically administering to the bladder an antimetabolite (such as gemcitabine) in combination with BCG. In some of these embodiments, the method comprises delivering gemcitabine locally to the bladder of the individual for 24 hours to 3 weeks, and administering BCG. In some embodiments, the methods provided herein do not comprise administering to the individual BCG in combination with gemcitabine.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 면역조정제이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈) 및 b) 유효량의 면역조정제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 억제 수용체 (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, 포스파티딜세린, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-11로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질의 억제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-베타, TOR 수용체 및 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR로 이루어진 군으로부터 선택된 공동자극 면역 분자를 포함하나 이에 제한되지는 않는 공동자극 면역 분자의 효능제이다.In some embodiments, the second agent is an immunomodulatory agent. For example, in some embodiments, comprising administering to the individual a) an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) and b) an effective amount of an immunomodulator, wherein the antimetabolite ( Provided is a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, wherein a nucleoside analog, eg, gemcitabine) is delivered locally to the bladder. In some embodiments, the immunomodulatory agent is PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA), killer inhibitory receptor (KIR) , GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, phosphatidylserine, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 and Siglec-11. but not limited to immune checkpoint inhibitors. In some embodiments, the immunomodulatory agent is selected from the group consisting of CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, TOR receptor, and glucocorticoid-induced TNFR-related protein GITR. It is an agonist of a costimulatory immune molecule, including, but not limited to, a costimulatory immune molecule.

일부 실시양태에서, 개체는 방사선 요법을 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 방사선 요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 신보조 세팅에서 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 보조 세팅에서 전달된다. 일부 실시양태에서, 방법은 수술을 포함하는 제3 요법을 추가로 포함하고, 항대사물의 개체에의 전달은 수술 시에, 수술 전에, 또는 수술 후에 개시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물의 개체에의 전달은 방광경검사 동안 개시된다.In some embodiments, the individual is not receiving radiation therapy. In some embodiments, the method further comprises radiation therapy. In some embodiments, the antimetabolite is delivered in a neoadjuvant setting. In some embodiments, the antimetabolite is delivered in an adjuvant setting. In some embodiments, the method further comprises a third therapy comprising surgery, wherein delivery of the antimetabolite to the individual can be initiated at the time of surgery, before surgery, or after surgery. In some embodiments, delivery of the antimetabolite to the individual is initiated during cystoscopy.

일부 실시양태에서 본원에 기재된 항대사물 (및 일부 실시양태에서 제2 작용제)의 전달은 방광내 전달 장치를 사용하여 수행될 수 있다. 다양한 방광내 전달 장치가 본원에 기재된다. 일부 실시양태에서, 방광내 장치는 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 항대사물을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 항대사물을 방출시키도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 방광내 약물 전달 장치는, 항대사물을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치는 제1 벽 (예컨대 원통형 벽) 및 제2 벽 (예컨대 디스크 형상 벽)에 의해 경계지어진 약물 저장소 루멘을 포함하며, 여기서 제1 벽은 약물에 대해 불투과성이고 제2 벽은 항대사물에 대해 투과성이다. 제1 벽이 항대사물에 대해 불투과성이고 제2 벽이 항대사물에 대해 투과성인 일부 다른 실시양태에서, 제1 벽 및 제2 벽은 서로 인접하여 함께 약물 저장소 루멘을 규정하는 환상 튜브를 형성한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 제2 벽은 제1 벽 구조의 길이의 적어도 한 부분을 연장시키는 스트립 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 장치는 적어도 2개의 약물 저장소 루멘을 포함하고, 일부 실시양태에서 각각의 저장소는 그 내부에 함유된 상이한 약물을 포함한다.In some embodiments, delivery of an antimetabolites (and in some embodiments, a second agent) described herein can be accomplished using an intravesical delivery device. Various intravesical delivery devices are described herein. In some embodiments, the intravesical device comprises a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising an antimetabolite, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release the antimetabolite in an amount effective for the treatment of urothelial carcinoma. In some embodiments, the intravesical drug delivery device contains and controllably releases an antimetabolite between a retention configuration configured to hold the device in the bladder of an individual and a deployment configuration for passage of the device through the urethra of the individual. Including an elastically deformable housing. In some embodiments, the device comprises a drug reservoir lumen bounded by a first wall (such as a cylindrical wall) and a second wall (such as a disk-shaped wall), wherein the first wall is impermeable to the drug and a second wall is permeable to antimetabolites. In some other embodiments wherein the first wall is impermeable to an antimetabolite and the second wall is permeable to an antimetabolite, the first wall and the second wall are adjacent to each other and together define an annular tube defining a drug reservoir lumen. to form In some of these embodiments, the second wall is in the form of a strip extending at least a portion of the length of the first wall structure. In some embodiments, the device comprises at least two drug reservoir lumens, and in some embodiments each reservoir comprises a different drug contained therein.

항대사물은 바람직한 약물 방출 프로파일에 따라, 삼투압에 의해 또는 확산에 의해 장치로부터 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 하우징에 함유된 항대사물은 비-액체 형태로 존재하고, 예컨대 비-액체는 정제, 과립, 반고체, 분말, 캡슐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 약물 코어의 다양한 비-액체 형태는 본원에 추가로 기재된다.Antimetabolites can be released from the device either by osmotic pressure or by diffusion, depending on the desired drug release profile. In some embodiments, the antimetabolites contained in the housing are in non-liquid form, such as the non-liquid being selected from the group consisting of tablets, granules, semi-solids, powders, capsules, and combinations thereof. Various non-liquid forms of the drug core are further described herein.

일부 실시양태에서, 항대사물은 수동 수송을 통해 전달된다. 일부 실시양태에서 수동 수송은 촉진 수송이다.In some embodiments, the antimetabolite is delivered via passive transport. In some embodiments the passive transport is facilitated transport.

일부 실시양태에서, 하부 요로의 요로상피 암종은 방광암이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 유효량의 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈) 및 임의로 b) 유효량의 제2 작용제 (예컨대 면역조정제)를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 국부-진행성 방광암 또는 전이성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 상피내 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG (바실루스 칼메트-게랭) 불응성 암 또는 유두상 방광암이다.In some embodiments, the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is bladder cancer. For example, in some embodiments, comprising administering to the individual a) an effective amount of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, such as gemcitabine) and optionally b) an effective amount of a second agent (such as an immunomodulatory agent) wherein the antimetabolite (eg, a nucleoside analog, eg, gemcitabine) is delivered locally to the bladder. In some embodiments, the bladder cancer is locally-advanced bladder cancer or metastatic bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is non-muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is intraepithelial carcinoma. In some embodiments, the bladder cancer is BCG (Bacillus Calmet-Guerin) refractory cancer or papillary bladder cancer.

본원에 기재된 개체는 포유동물, 바람직하게는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 전신 요법에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 개체는 손상된 면역계를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 화학요법제 요법에 대해 저항성이 있거나 또는 그에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 개체는 다른 암 면역요법에 대해 저항성이 있거나 또는 그에 부적합하다. 일부 실시양태에서, 개체는 적은 호중구 수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 시스플라틴-기반 조합 요법에 부적격이다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광에 대한 선행 방사선 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광절제술을 받을 의향이 없거나 또는 받을 수 없다. 일부 실시양태에서, 개체는 항대사물을 사용한 치료 후에 방광절제술을 받을 수 있다.The subject described herein may be a mammal, preferably a human. In some embodiments, the individual is unsuitable for systemic therapy. In some embodiments, the individual has an compromised immune system. In some embodiments, the individual is resistant to or unsuitable for chemotherapeutic agent therapy. In some embodiments, the individual is resistant to or unsuitable for other cancer immunotherapy. In some embodiments, the individual has a low neutrophil count. In some embodiments, the individual is ineligible for cisplatin-based combination therapy. In some embodiments, the individual has not received prior radiation therapy to the bladder. In some embodiments, the individual is unwilling or unwilling to undergo a cystectomy. In some embodiments, the individual may undergo cystectomy following treatment with an antimetabolite.

일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 단백질의 수준은 본원에 기재된 방법을 사용한 치료를 위해 개체를 선택하기 위한 기초로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체는 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질 (예컨대 PD-L1)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 낮은 수준의 면역 체크포인트 단백질 (예컨대 PD-L1)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 면역 체크포인트 단백질 (예컨대 PD-L1)의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 개체가 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질 (예컨대 PD-L1)을 갖는 것으로 결정된 경우에 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 개체가 낮은 수준의 면역 체크포인트 단백질 (예컨대 PD-L1)을 갖는 경우에 치료를 위해 선택된다.In some embodiments, the level of an immune checkpoint protein is used as a basis for selecting an individual for treatment using the methods described herein. In some embodiments, the individual has high levels of an immune checkpoint protein (such as PD-L1). In some embodiments, the individual has low levels of an immune checkpoint protein (such as PD-L1). In some embodiments, the individual is selected for treatment based on the level of an immune checkpoint protein (such as PD-L1). In some embodiments, the individual is selected for treatment when the individual is determined to have high levels of an immune checkpoint protein (such as PD-L1). In some embodiments, the individual is selected for treatment if the individual has low levels of an immune checkpoint protein (such as PD-L1).

일부 실시양태에서, 뉴클레오시드 수송체의 수준은 본원에 기재된 방법을 사용한 치료를 위해 개체를 선택하기 위한 기초로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체는 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체 (예컨대 hENT1)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 낮은 수준의 뉴클레오시드 수송체 (예컨대 hENT1)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 뉴클레오시드 수송체 (예컨대 hENT1)의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 개체가 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체 (예컨대 hENT1)를 갖는 것으로 결정된 경우에 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체는 개체가 낮은 수준의 뉴클레오시드 수송체 (예컨대 hENT1)를 갖는 경우에 치료를 위해 선택된다.In some embodiments, the level of a nucleoside transporter is used as a basis for selecting an individual for treatment using the methods described herein. In some embodiments, the individual has high levels of a nucleoside transporter (such as hENT1). In some embodiments, the individual has low levels of a nucleoside transporter (such as hENT1). In some embodiments, the individual is selected for treatment based on the level of a nucleoside transporter (such as hENT1). In some embodiments, the individual is selected for treatment when the individual is determined to have high levels of a nucleoside transporter (such as hENT1). In some embodiments, the individual is selected for treatment if the individual has low levels of a nucleoside transporter (such as hENT1).

본원에 기재된 방법의 유효성은 다양한 방법에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 치료 방법의 경우, 방법의 유효성은 종양 성장, 종양 수축 또는 생존에 의해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법의 유효성은 1종 이상의 마커의 수준에 기초하여 평가된다. 예를 들어, 방법의 유효성은 TGF-베타 또는 IL-10의 수준에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법의 유효성은 소변 중 항대사물 및 그의 대사 산물의 비에 기초하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 항대사물이 겜시타빈인 경우에, 방법의 유효성은 소변 중 겜시타빈 및 그의 대사물 (예를 들어, dFdU)의 비에 기초하여 평가될 수 있다. 암 치료의 경우, 역치 값 미만의 비는 유효성을 나타낼 수 있다.The effectiveness of the methods described herein can be assessed by a variety of methods. For example, in the case of a method of treatment, the effectiveness of the method may be assessed by tumor growth, tumor shrinkage or survival. In some embodiments, the effectiveness of the method is assessed based on the level of one or more markers. For example, the effectiveness of a method can be determined based on the level of TGF-beta or IL-10. In some embodiments, the effectiveness of a method may be assessed based on the ratio of antimetabolites and metabolites thereof in urine. For example, where the antimetabolite is gemcitabine, the effectiveness of the method can be assessed based on the ratio of gemcitabine and its metabolite (eg, dFdU) in urine. For cancer treatment, a ratio below a threshold value may indicate efficacy.

일부 실시양태에서 염증유발 시토카인 생산은 증가될 수 있고 항염증 시토카인 생산은 감소될 수 있다. 염증유발 시토카인의 양은 방광에서 국부로 또는 전신으로 증가될 수 있고, 마찬가지로 항염증 시토카인의 양은 방광에서 국부로 또는 전신으로 감소될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, IL-10 수준은 증가된다. 일부 실시양태에서, TGFβ의 수준은 감소된다. 일부 실시양태에서, 인터페론 감마 (IFN-γ)의 수준은 증가된다.In some embodiments pro-inflammatory cytokine production may be increased and anti-inflammatory cytokine production may be decreased. The amount of pro-inflammatory cytokine may be increased locally or systemically in the bladder, and likewise the amount of anti-inflammatory cytokine may be decreased locally or systemically in the bladder. For example, in some embodiments, IL-10 levels are increased. In some embodiments, the level of TGFβ is decreased. In some embodiments, the level of interferon gamma (IFN-γ) is increased.

억제자 T 세포 또는 T-reg로도 공지된 조절 T 세포는 T-세포의 면역억제 집단이다. 암에서, 조절 T 세포는 종양 미세환경으로 동원되고, 이펙터 T 세포를 억제하고 종양에 대한 신체의 면역 반응을 감소시키는 면역억제 종양 미세환경을 제공한다. 조절 T 세포는 항염증 시토카인의 세포 분비에 의해 그의 면역억제 기능을 수행한다.Regulatory T cells, also known as suppressor T cells or T-regs, are an immunosuppressive population of T-cells. In cancer, regulatory T cells are recruited into the tumor microenvironment, providing an immunosuppressive tumor microenvironment that suppresses effector T cells and reduces the body's immune response to the tumor. Regulatory T cells perform their immunosuppressive function by cellular secretion of anti-inflammatory cytokines.

따라서, 한 실시양태에서, 본 방법은 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)의 투여시에 조절 T 세포의 수, 수준 또는 백분율을 감소시킴으로써 하부 요로의 요로상피 암종의 치료를 용이하게 한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 샘플 중 조절 T 세포의 존재를 측정하기 위한 다양한 방법, 예컨대 관련 마커에 대해 면역조직화학적으로 염색하는 것 또는 유동 세포측정법 또는 FACS 분석을 수행하는 것을 알 것이다. 조절 T 세포의 수준 또는 백분율은 또한 CD4+CD25-인 통상적인 T 세포와 비교하여 비교적 감소될 수 있다.Thus, in one embodiment, the method comprises the treatment of urothelial carcinoma of the lower urinary tract by reducing the number, level or percentage of regulatory T cells upon administration of an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine). to facilitate One of ordinary skill in the art will be aware of various methods for determining the presence of regulatory T cells in a sample, such as immunohistochemical staining for relevant markers or performing flow cytometry or FACS analysis. The level or percentage of regulatory T cells may also be relatively reduced compared to conventional T cells that are CD4+CD25−.

추가적으로 또는 대안적으로 조절 T-세포의 활성은 항대사물의 전달시에 감소될 수 있다. 기능적 검정, 예컨대 시토카인 방출이 조절 T-세포의 활성을 측정하는데 사용될 수 있다.Additionally or alternatively, the activity of regulatory T-cells may be reduced upon delivery of an antimetabolite. Functional assays, such as cytokine release, can be used to measure the activity of regulatory T-cells.

조절 T 세포의 수, 수준, 양 또는 활성은 국부로, 예를 들어 방광에서, 종양 미세환경 또는 국부 림프절에서 감소될 수 있다. 조절 T 세포의 수, 수준, 양 또는 활성은 또한 전신으로 감소될 수 있다.The number, level, amount or activity of regulatory T cells may be decreased locally, eg, in the bladder, in the tumor microenvironment or in regional lymph nodes. The number, level, amount or activity of regulatory T cells may also be reduced systemically.

세포독성 T 세포는 MHC 부류 I 분자와 회합된 항원에 결합함으로써 표적을 인식하는 CD8+ T 세포이다. 세포독성 T 세포는 카스파제 캐스케이드를 통해 감염 또는 손상된 세포를 인식하고 그의 아폽토시스를 유도하며, 신체의 항암 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식되어 왔다. 항대사물의 전달시에, 세포독성 T 세포의 수준, 수 및/또는 활성은 증가되어 신체의 항암 반응을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 세포독성 T 세포의 상대 수준은 억제 조절 T-세포와 비교하여 증가될 수 있으며, 이는 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 세포독성 T 세포의 활성은 증가될 수 있으며, 이는 기능적 검정을 사용하여 측정될 수 있다.Cytotoxic T cells are CD8+ T cells that recognize targets by binding to antigens associated with MHC class I molecules. Cytotoxic T cells recognize infected or damaged cells through the caspase cascade and induce their apoptosis, and have been recognized to play an important role in the body's anticancer response. Upon delivery of an antimetabolite, the level, number and/or activity of cytotoxic T cells may be increased to promote the body's anticancer response. For example, the relative level of cytotoxic T cells can be increased compared to inhibitory regulatory T-cells, which can be determined by FACS analysis. Additionally or alternatively, the activity of cytotoxic T cells can be increased, which can be measured using functional assays.

활성화된 이펙터 CD4+ T 세포는 또한 염증유발 시토카인, 단백질 또는 펩티드를 분비함으로써 염증 반응을 생성하는데 주요 역할을 하고, 신체의 항암 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 인식되어 왔다. 항대사물의 전달시에, 이펙터 CD4+ T 세포의 수준, 수 및/또는 활성은 증가되어 신체의 항암 반응을 촉진할 수 있다. 예를 들어, 이펙터 CD4+ T 세포의 상대 수준은 억제 조절 T-세포와 비교하여 증가될 수 있으며, 이는 FACS 분석에 의해 결정될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 이펙터 CD4+ T 세포의 활성은 증가될 수 있으며, 이는 기능적 검정을 사용하여 측정될 수 있다.Activated effector CD4+ T cells also play a major role in generating inflammatory responses by secreting pro-inflammatory cytokines, proteins or peptides, and have been recognized to play an important role in the body's anticancer response. Upon delivery of an antimetabolite, the level, number and/or activity of effector CD4+ T cells may be increased to promote the body's anti-cancer response. For example, the relative level of effector CD4+ T cells can be increased compared to inhibitory regulatory T-cells, which can be determined by FACS analysis. Additionally or alternatively, the activity of effector CD4+ T cells can be increased, which can be measured using functional assays.

일부 실시양태에서, 조절 T 세포의 수준은 세포독성 T 세포 및 이펙터 T 세포 둘 다의 수준과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 조절 T 세포의 수준은 활성화된 통상적인 CD4+/CD25- T 세포 (Tcon)의 수준과 비교하여 감소된다.In some embodiments, the level of regulatory T cells is reduced compared to the level of both cytotoxic T cells and effector T cells. In some embodiments, the level of regulatory T cells is reduced compared to the level of activated conventional CD4+/CD25- T cells (Tcon).

면역 체크포인트 억제제immune checkpoint inhibitor

면역조정제는 체크포인트 억제제를 조정하는 작용제일 수 있다. 면역 체크포인트 단백질은 면역 반응을 조절하는데 소정 역할을 하는 신호전달 단백질이다. 일부 체크포인트 억제제는 세포외 신호전달에 반응하는, 세포의 표면 상에 위치하는 수용체이다. 예를 들어, 많은 체크포인트는 리간드-수용체 상호작용에 의해 개시된다. 활성화되는 경우에, 체크포인트 단백질은 조절 T 세포의 활성화 및 세포독성 또는 킬러 T 세포의 억제를 포함할 수 있는 항염증 반응을 생성한다. 암 세포는 면역 세포에 의한 인식을 피하는 방식으로 체크포인트 단백질을 발현하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 체크포인트 억제제는 개체에서 면역계를 활성화시켜 암 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다. 문헌 [Pardoll, Nature Reviews Cancer 12, 252-264 (2012)].An immunomodulatory agent may be an agent that modulates a checkpoint inhibitor. Immune checkpoint proteins are signaling proteins that play a role in regulating the immune response. Some checkpoint inhibitors are receptors located on the surface of cells that respond to extracellular signaling. For example, many checkpoints are initiated by ligand-receptor interactions. When activated, checkpoint proteins produce an anti-inflammatory response that can include activation of regulatory T cells and inhibition of cytotoxic or killer T cells. Cancer cells have been found to express checkpoint proteins in a way that evades recognition by immune cells. Thus, checkpoint inhibitors can be used to kill cancer cells by activating the immune system in a subject. Pardoll, Nature Reviews Cancer 12, 252-264 (2012).

예시적인 체크포인트 억제제는 PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 억제 수용체 (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, 포스파티딜세린, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-11의 억제제를 포함한다.Exemplary checkpoint inhibitors are PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA), killer inhibitory receptor (KIR), GAL9 , TIM3, A2AR, LAG-3, phosphatidylserine, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 and Siglec-11.

CTLA-4 신호전달은, 특히 강한 T-세포 반응 동안 T-세포 활성화를 억제한다. CTLA-4 억제제, 예컨대 항-CTLA-4 모노클로날 항체를 사용하는 CTLA-4 차단은 억제 신호의 억제가 항종양 T-세포 반응의 생성을 유발하기 때문에 큰 호소력이 있다. 임상 및 전임상 데이터 둘 다는 CTLA-4 차단이 CD4+ 및 CD8+ 이펙터 세포의 직접적 활성화를 유발한다는 것을 나타내고, 항-CTLA-4 모노클로날 항체 요법은 수많은 암, 특히 흑색종에서 장래성이 있는 것으로 밝혀졌다 (Leach et al., Science, 271: 1734-1736 (1996); Wolchok et al., Oncologist, 13: Suppl 4: 2-9 (2008)).CTLA-4 signaling inhibits T-cell activation, particularly during strong T-cell responses. CTLA-4 blockade using a CTLA-4 inhibitor, such as an anti-CTLA-4 monoclonal antibody, is of great appeal because inhibition of the inhibitory signal results in the generation of an anti-tumor T-cell response. Both clinical and preclinical data indicate that CTLA-4 blockade results in direct activation of CD4+ and CD8+ effector cells, and anti-CTLA-4 monoclonal antibody therapy has been shown to have promise in a number of cancers, particularly melanoma ( Leach et al., Science, 271: 1734-1736 (1996); Wolchok et al., Oncologist, 13: Suppl 4: 2-9 (2008)).

CTLA-4 신호전달과 마찬가지로, PD-1/PD-L1은 T-세포 반응을 조정한다. PD-1을 발현하는 Treg는 면역 억제제 반응을 갖는 것으로 밝혀졌고, 따라서 PD-1/PD-L1 발현은 자기-관용에서 소정 역할을 하는 것으로 생각된다. 암과 관련하여, 종양 세포는 면역계에 의한 인식을 피하기 위해 PD-1 및 PD-L1을 과다발현한다. PD-L1/PD-1을 차단하는 항암 요법은 이펙터 T 세포 활성을 증가시키고 억제 Treg 활성을 감소시켜, 개체의 면역계에 의한 종양의 인식 및 파괴를 가능하게 한다.Like CTLA-4 signaling, PD-1/PD-L1 modulates T-cell responses. Tregs expressing PD-1 have been shown to have an immunosuppressive response, and thus PD-1/PD-L1 expression is thought to play a role in self-tolerance. In the context of cancer, tumor cells overexpress PD-1 and PD-L1 to avoid recognition by the immune system. Anticancer therapies that block PD-L1/PD-1 increase effector T cell activity and decrease inhibitory Treg activity, allowing recognition and destruction of tumors by the individual's immune system.

다양한 체크포인트 억제제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 체크포인트 억제제는 체크포인트 억제제 단백질에 결합하고 이를 길항작용하는 항체일 수 있다. 예시적인 항체는 항-PD1 항체 (니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙), 항-PD-L1 항체 (아테졸리주맙, BMS-936559, MPDL-3280A, MEDI7436, AMP224), 항-CTLA4 항체 (이필리무맙, 트레멜리무맙) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제 길항제는 체크포인트 억제제를 표적화하는 소분자 또는 RNAi일 수 있다. 일부 실시양태에서, 체크포인트 억제제는 펩티드모방체 또는 폴리펩티드일 수 있다.A variety of checkpoint inhibitors may be used. For example, a checkpoint inhibitor may be an antibody that binds to and antagonizes a checkpoint inhibitor protein. Exemplary antibodies include anti-PD1 antibodies (nivolumab, pembrolizumab, pidilizumab), anti-PD-L1 antibodies (atezolizumab, BMS-936559, MPDL-3280A, MEDI7436, AMP224), anti-CTLA4 antibodies ( ipilimumab, tremelimumab) and the like. In some embodiments, the checkpoint inhibitor antagonist may be a small molecule or RNAi that targets a checkpoint inhibitor. In some embodiments, a checkpoint inhibitor may be a peptidomimetic or a polypeptide.

면역 공동자극 분자 효능제Immune Costimulatory Molecular Agonists

면역조정제는 또한 면역 공동자극 분자 효능제일 수 있다. 면역 공동자극 분자는 면역 반응을 조절하는데 소정 역할을 하는 신호전달 단백질이다. 일부 면역 공동자극 분자는 세포외 신호전달에 반응하는, 세포의 표면 상에 위치하는 수용체이다. 활성화되는 경우에, 면역 공동자극 분자는 조절 T 세포의 억제 및 세포독성 또는 킬러 T 세포의 활성화를 포함할 수 있는 염증유발 반응을 생성한다. 따라서, 면역 공동자극 분자 효능제는 개체에서 면역계를 활성화시켜 암 세포를 사멸시키는데 사용될 수 있다.The immunomodulatory agent may also be an immune costimulatory molecule agonist. Immune costimulatory molecules are signaling proteins that play a role in regulating the immune response. Some immune costimulatory molecules are receptors located on the surface of cells that respond to extracellular signaling. When activated, immune costimulatory molecules produce proinflammatory responses that may include inhibition of regulatory T cells and activation of cytotoxic or killer T cells. Thus, immune costimulatory molecular agonists can be used to kill cancer cells by activating the immune system in a subject.

예시적인 면역 공동자극 분자는 CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27 및 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR 중 어느 것을 포함한다. 예를 들어, OX40 자극은 T reg 세포 기능을 억제함과 동시에 이펙터 T 세포 생존 및 활성을 증진시키며, 이에 의해 항종양 면역을 증가시킨다.Exemplary immune costimulatory molecules include any of CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27 and the glucocorticoid-induced TNFR-associated protein GITR. For example, OX40 stimulation enhances effector T cell survival and activity while inhibiting T reg cell function, thereby increasing anti-tumor immunity.

다양한 면역 공동자극 분자 효능제가 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역 공동자극 분자 효능제는 면역 공동자극 분자에 결합하고 이를 활성화시키는 항체일 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역 공동자극 분자는 CD40, OX30 또는 GITR에 대한 효능제 항체일 수 있다. 추가 실시양태에서, 면역 공동자극 분자 효능제는 면역 공동자극 분자를 표적화하고 이를 활성화시키는 소분자일 수 있다.A variety of immune costimulatory molecular agonists may be used. For example, an immune costimulatory molecule agonist may be an antibody that binds to and activates an immune costimulatory molecule. In some embodiments, the immune costimulatory molecule may be an agonist antibody to CD40, OX30 or GITR. In a further embodiment, the immune costimulatory molecule agonist may be a small molecule that targets and activates the immune costimulatory molecule.

투여 요법dosing regimen

하기 섹션은 투여 및 치료 영역의 다양한 측면 (실시양태)을 기재하며, 이들 중 어느 것 및 모두는 본원에 기재된 방법에 적용된다.The following sections describe various aspects (embodiments) of administration and treatment areas, any and all of which apply to the methods described herein.

일부 실시양태에서, 본 발명은 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)을 개체의 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체의 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법을 포함한다. 다양한 방법이 항대사물을 전달하는데 사용될 수 있다. 한 실시양태에서, 약물은 단순 용액의 방광 내로의 직접 점적주입에 의해 제공될 수 있다. 예를 들어, 약물의 용액은 치료 기간에 걸쳐 연속 또는 펄스형 방식으로 요도 또는 치골상 카테터를 통해 방광 내로 펌핑될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약물은 방광에 배치된 장치 또는 조성물로부터 방출되며, 여기서 장치 또는 조성물은 명시된 치료 기간에 걸쳐 소변 중 약물의 목적하는 농도를 생성하는데 효과적인 속도로 연속적으로 약물을 방출시킨다. 예를 들어, 약물은 방광내로-삽입된 장치로부터 방광 내 소변 내로 방출될 수 있으며, 이어서 약물은 소변에서 방광 내로 확산된다. 치료 기간의 종료시에, 장치는 방광으로부터 회수될 수 있거나 또는 재흡수, 용해, 배설 또는 그의 조합에 의해 제거될 수 있다.In some embodiments, the invention provides a method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising locally delivering an antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) to the bladder of the individual. include A variety of methods can be used to deliver antimetabolites. In one embodiment, the drug may be provided by direct instillation of a simple solution into the bladder. For example, a solution of the drug may be pumped through the urethra or suprapubic catheter into the bladder in a continuous or pulsed manner over the duration of treatment. In another embodiment, the drug is released from a device or composition disposed in the bladder, wherein the device or composition continuously releases the drug at a rate effective to produce a desired concentration of the drug in the urine over a specified treatment period. For example, the drug can be released from an intravesical-inserted device into the urine in the bladder, and then the drug diffuses from the urine into the bladder. At the end of the treatment period, the device may be withdrawn from the bladder or removed by resorption, dissolution, excretion, or a combination thereof.

일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 뉴클레오시드 유사체, 예를 들어 겜시타빈)은 방광에 연속적으로 전달된다. 일부 실시양태에서 항대사물은 방광 내로 연속적으로 전달된다. 일부 실시양태에서 항대사물은 적어도 약 6, 적어도 약 12, 적어도 약 18, 적어도 약 24, 적어도 약 36, 적어도 약 48, 적어도 약 60, 또는 적어도 약 72시간의 기간에 걸쳐 방광 내로 연속적으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 또는 적어도 약 14일 동안 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 14일, 약 3일 내지 약 10일, 약 4일 내지 약 8일, 또는 약 5일 내지 약 7일의 기간에 걸쳐 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 7일의 기간에 걸쳐 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈은 약 1 내지 약 30일의 기간에 걸쳐 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 30일의 기간에 걸쳐 방광에 전달된다.In some embodiments, the antimetabolite (such as a nucleoside analog, eg, gemcitabine) is delivered continuously to the bladder. In some embodiments the antimetabolite is delivered continuously into the bladder. In some embodiments the antimetabolite is delivered continuously into the bladder over a period of at least about 6, at least about 12, at least about 18, at least about 24, at least about 36, at least about 48, at least about 60, or at least about 72 hours. do. In some embodiments, the antimetabolite is at least about 1 day, at least about 2 days, at least about 3 days, at least about 4 days, at least about 5 days, at least about 6 days, at least about 7 days, at least about 8 days, at least delivered to the bladder for about 9 days, at least about 10 days, at least about 11 days, at least about 12 days, at least about 13 days, or at least about 14 days. In some embodiments, the antimetabolite is administered from about 1 day to about 14 days, from about 2 days to about 14 days, from about 3 days to about 10 days, from about 4 days to about 8 days, or from about 5 days to about 7 days. delivered to the bladder over time. In some embodiments, the antimetabolite is delivered to the bladder over a period of about 7 days. In some embodiments, gemcitabine is delivered to the bladder over a period of about 1 to about 30 days. In some embodiments, the antimetabolite is delivered to the bladder over a period of about 30 days.

일부 실시양태에서, 겜시타빈을 치료 요법의 제1일-제7일 및 제21일-제28일에 방광에 전달하는 것을 포함하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, provided herein is a method comprising delivering gemcitabine to the bladder on days 1-7 and 21-28 of a treatment regimen.

일부 실시양태에서, 항대사물은 방광 내 소변 내로 연속적으로 전달된다.In some embodiments, the antimetabolite is delivered continuously into the urine in the bladder.

일부 실시양태에서, 유효량의 항대사물이 개체의 방광에 국부로 전달된다. 예를 들어, 항대사물은 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 용량으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 5 mg/일 내지 약 250 mg/일, 약 10 mg/일 내지 약 200 mg/일, 약 15 mg/일 내지 약 100 mg/일, 또는 약 15 mg/일 내지 약 50 mg/일의 용량으로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 약 1 mg/일, 약 5 mg/일, 약 10 mg/일, 약 15 mg/일, 약 20 mg/일, 약 23 mg/일, 약 25 mg/일, 약 30 mg/일, 약 35 mg/일, 약 40 mg/일, 약 45 mg/일, 약 50 mg/일, 약 55 mg/일, 약 60 mg/일, 약 75 mg/일, 약 100 mg/일, 약 125 mg/일, 약 150 mg/일, 약 200 mg/일, 약 250 mg/일, 또는 약 300 mg/일의 용량으로 전달된다.In some embodiments, an effective amount of an antimetabolite is delivered locally to the bladder of the individual. For example, the antimetabolite can be delivered at a dose of about 1 mg/day to about 300 mg/day. In some embodiments, the antimetabolite is about 5 mg/day to about 250 mg/day, about 10 mg/day to about 200 mg/day, about 15 mg/day to about 100 mg/day, or about 15 mg/day It is delivered in a dose of about 50 mg/day to about 50 mg/day. In some embodiments, the antimetabolite is about 1 mg/day, about 5 mg/day, about 10 mg/day, about 15 mg/day, about 20 mg/day, about 23 mg/day, about 25 mg/day , about 30 mg/day, about 35 mg/day, about 40 mg/day, about 45 mg/day, about 50 mg/day, about 55 mg/day, about 60 mg/day, about 75 mg/day, about It is delivered at a dose of 100 mg/day, about 125 mg/day, about 150 mg/day, about 200 mg/day, about 250 mg/day, or about 300 mg/day.

전달 기간 동안 개체에게 전달된 항대사물의 총량은 약 50 mg 내지 약 1000 mg, 약 75 mg 내지 약 750 mg, 약 100 mg 내지 약 500 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 100 mg 내지 약 200 mg의 범위일 수 있다. 일부 실시양태에서 약 225 mg의 항대사물이 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 항대사물)이 7일에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 항대사물)이 3주에 걸쳐 개체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 겜시타빈)이 3주에 걸쳐 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 225 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 225 mg의 겜시타빈이 3주 동안 개체에게 투여된다.The total amount of antimetabolite delivered to the individual during the delivery period is from about 50 mg to about 1000 mg, from about 75 mg to about 750 mg, from about 100 mg to about 500 mg, from about 200 mg to about 400 mg, or from about 100 mg to about 200 mg. In some embodiments about 225 mg of an antimetabolite is delivered to the individual. In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (eg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of an antimetabolite) is administered to the individual over 7 days. is forwarded to In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (eg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of an antimetabolite) is administered to the individual over 3 weeks. is forwarded to In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (eg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of gemcitabine) is administered to the individual over 3 weeks. is administered In some embodiments, 225 mg of gemcitabine is administered to the individual over 7 days. In some embodiments, 225 mg of gemcitabine is administered to the individual for 3 weeks.

일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물 전달 기간 동안 약 0.1 μg/mL 내지 약 200 μg/mL이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 약 1.0 μg/mL 내지 약 100 μg/mL, 약 5.0 μg/mL 내지 약 90 μg/mL, 약 10 μg/mL 내지 약 80 μg/mL, 약 20 μg/mL 내지 약 70 μg/mL, 또는 약 30 μg/mL 내지 약 50 μg/mL이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 약 1.0 μg/mL, 약 5 μg/mL, 약 10 μg/mL, 약 15 μg/mL, 약 20 μg/mL, 약 25 μg/mL, 약 30 μg/mL, 약 40μg/mL, 약 50 μg/mL, 약 60 μg/mL, 약 70 μg/mL, 약 80 μg/mL, 약 90 μg/mL, 또는 약 100 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of an antimetabolite in the urine is between about 0.1 μg/mL and about 200 μg/mL during the antimetabolitic delivery period. In some embodiments, the concentration of antimetabolites in urine is about 1.0 μg/mL to about 100 μg/mL, about 5.0 μg/mL to about 90 μg/mL, about 10 μg/mL to about 80 μg/mL, about 20 μg/mL to about 70 μg/mL, or from about 30 μg/mL to about 50 μg/mL. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is about 1.0 μg/mL, about 5 μg/mL, about 10 μg/mL, about 15 μg/mL, about 20 μg/mL, about 25 μg/mL, about 30 μg/mL, about 40 μg/mL, about 50 μg/mL, about 60 μg/mL, about 70 μg/mL, about 80 μg/mL, about 90 μg/mL, or about 100 μg/mL.

소변 중 항대사물의 농도는 방광 배뇨 주기의 과정에 걸쳐 방광 내 소변의 양에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 방광의 내용물이 배뇨된 후에 소변 중 항대사물의 농도는 약 50 μg/mL 내지 약 100 μg/mL일 수 있다. 다른 한편으로, 배뇨 직전에, 소변 중 항대사물의 농도는, 예를 들어 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL로 더 낮을 수 있다. 일부 실시양태에서, 배뇨 주기에 걸친 항대사물의 평균 농도는 약 1.0 μg/mL, 약 5 μg/mL, 약 10 μg/mL, 약 15 μg/mL, 약 20 μg/mL, 약 25 μg/mL, 약 30 μg/mL, 약 40μg/mL, 약 50 μg/mL, 약 60 μg/mL, 약 70 μg/mL, 약 80 μg/mL, 약 90 μg/mL, 또는 약 100 μg/mL이다. 일부 변형양태에서, 배뇨 주기에 걸친 항대사물의 최대 농도는 약 25 μg/mL 내지 약 250 μg/mL, 약 50 μg/mL 내지 약 200 μg/mL, 또는 약 100 μg/mL 내지 약 200 μg/mL이다. 일부 실시양태에서, 배뇨 주기에 걸친 항대사물의 최소 농도는 약 0.1 μg/mL 내지 약 20 μg/mL, 약 0.1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL, 또는 약 1 μg/mL 내지 약 5 μg/mL이다.The concentration of an antimetabolites in the urine may vary depending on the amount of urine in the bladder over the course of the bladder voiding cycle. For example, the concentration of an antimetabolites in the urine after the contents of the bladder are urinated may be from about 50 μg/mL to about 100 μg/mL. On the other hand, just prior to urination, the concentration of antimetabolites in the urine may be lower, for example, from about 0.1 μg/mL to about 10 μg/mL. In some embodiments, the mean concentration of the antimetabolite over the voiding cycle is about 1.0 μg/mL, about 5 μg/mL, about 10 μg/mL, about 15 μg/mL, about 20 μg/mL, about 25 μg/mL , about 30 μg/mL, about 40 μg/mL, about 50 μg/mL, about 60 μg/mL, about 70 μg/mL, about 80 μg/mL, about 90 μg/mL, or about 100 μg/mL. In some variations, the maximum concentration of the antimetabolite over the urination cycle is from about 25 μg/mL to about 250 μg/mL, from about 50 μg/mL to about 200 μg/mL, or from about 100 μg/mL to about 200 μg/mL. mL. In some embodiments, the minimum concentration of the antimetabolite over the voiding cycle is from about 0.1 μg/mL to about 20 μg/mL, from about 0.1 μg/mL to about 10 μg/mL, or from about 1 μg/mL to about 5 μg/mL. mL.

본원에 제공된 방법의 하나의 장점은 항대사물의 전달이 종결된 후에 치료 유효량의 항대사물이 소변 중에 지속된다는 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물의 전달이 종결된 후 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 또는 적어도 약 14일 동안 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 1일 내지 14일, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 또는 3일 내지 8일 동안 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물의 전달이 종결된 후 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 또는 적어도 약 14일 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물의 전달이 종결된 후 1일 내지 14일, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 또는 3일 내지 8일 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물의 전달이 종결된 후 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 또는 적어도 약 14일 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 소변 중 항대사물의 농도는 항대사물의 전달이 종결된 후 1일 내지 14일, 1일 내지 10일, 2일 내지 9일, 또는 3일 내지 8일 동안 약 1 μg/mL 초과이다.One advantage of the methods provided herein is that a therapeutically effective amount of an antimetabolite persists in the urine after delivery of the antimetabolite is terminated. For example, in some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is at least about 1 day, at least about 2 days, at least about 3 days, at least about 4 days, at least about 5 days, at least about 1 μg/mL for about 6 days, at least about 7 days, at least about 8 days, at least about 9 days, at least about 10 days, at least about 11 days, at least about 12 days, at least about 13 days, or at least about 14 days. it is excess In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is greater than about 1 μg/mL for days 1 to 14, days 1 to 10, days 2 to 9, or days 3 to 8. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is at least about 1 day, at least about 2 days, at least about 3 days, at least about 4 days, at least about 5 days, at least about 6 days, greater than about 5 μg/mL for at least about 7 days, at least about 8 days, at least about 9 days, at least about 10 days, at least about 11 days, at least about 12 days, at least about 13 days, or at least about 14 days. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is about 5 μg/mL for days 1 to 14, days 1 to 10, days 2 to 9, or days 3 to 8 after delivery of the antimetabolite is terminated. it is excess In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is at least about 1 day, at least about 2 days, at least about 3 days, at least about 4 days, at least about 5 days, at least about 6 days, greater than about 10 μg/mL for at least about 7 days, at least about 8 days, at least about 9 days, at least about 10 days, at least about 11 days, at least about 12 days, at least about 13 days, or at least about 14 days. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine is about 1 μg/mL for days 1 to 14, days 1 to 10, days 2 to 9, or days 3 to 8 after delivery of the antimetabolite is terminated. it is excess

본원에 제공된 방법의 또 다른 이점은 항대사물의 유의한 양이 개체의 혈장 중에 존재하지 않도록 항대사물이 개체의 방광에 국부로 전달된다는 것이다. 일부 실시양태에서, 개체의 혈장 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 미만, 약 3 μg/mL 미만, 약 1 μg/mL 미만, 약 0.5 μg/mL 미만, 약 0.1 μg/mL 미만, 약 0.001 μg/mL 미만, 또는 약 0.0001 μg/mL 미만이다.Another advantage of the methods provided herein is that the antimetabolite is delivered locally to the subject's bladder such that a significant amount of the antimetabolite is not present in the subject's plasma. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the plasma of the individual is less than about 5 μg/mL, less than about 3 μg/mL, less than about 1 μg/mL, less than about 0.5 μg/mL, less than about 0.1 μg/mL, about less than 0.001 μg/mL, or less than about 0.0001 μg/mL.

항대사물이 방광에 국부로 전달되기 때문에, 항대사물의 전달시에, 개체의 소변 중에 존재하는 항대사물의 농도는 혈장보다 더 높으며, 이는 항대사물의 부작용을 감소시키는데 유익할 수 있다. 예를 들어, 항대사물의 방광에의 국부 전달은 전신 화학요법에 의해 야기되는 호중구감소증, 림프부종, 빈혈, 혈소판감소증, 피로, 통증, 탈모, 생식 기능장애 또는 기억 장애의 감소를 가져올 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도 대 개체의 혈장 중 항대사물의 농도의 비는 약 100:1 초과, 약 200:1 초과, 약 300:1 초과, 약 400:1 초과, 약 500:1 초과, 약 600:1 초과, 약 700:1 초과, 또는 약 1000:1 초과이다.Because antimetabolites are delivered locally to the bladder, upon delivery of antimetabolites, the concentration of antimetabolites present in a subject's urine is higher than in plasma, which may be beneficial in reducing the side effects of antimetabolites. For example, local delivery of an antimetabolites to the bladder can result in reduction of neutropenia, lymphedema, anemia, thrombocytopenia, fatigue, pain, hair loss, reproductive dysfunction or memory impairment caused by systemic chemotherapy. For example, in some embodiments, the ratio of the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual to the concentration of the antimetabolite in the plasma of the individual is greater than about 100:1, greater than about 200:1, greater than about 300:1, about 400: greater than 1, greater than about 500:1, greater than about 600:1, greater than about 700:1, or greater than about 1000:1.

항대사물을 방광에 국부로 1회 초과로 전달하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항대사물은 개체의 방광에 국부로 적어도 2회, 적어도 3회, 적어도 4회, 적어도 5회, 또는 적어도 10회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 2주, 적어도 3주, 적어도 4주, 적어도 5주, 적어도 6주, 또는 적어도 8주의 기간에 걸쳐 다수회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 12개월, 또는 적어도 18개월의 기간에 걸쳐 다수회 전달된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항대사물은 개체의 방광에 국부로 2회, 3회, 4회, 5회, 또는 10회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 1개월, 1개월 내지 18개월, 2개월 내지 18개월, 3개월 내지 18개월, 1개월 내지 6개월, 또는 1개월 내지 2개월의 기간에 걸쳐 다수회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 방광에 국부로 4회 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 항대사물은 개체의 방광에 국부로 4회 전달되며, 여기서 각각의 항대사물 전달 기간은 3주이다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 개체의 방광에 국부로 12주 동안 전달된다.It may be advantageous to deliver the antimetabolite to the bladder more than once locally. For example, in some embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the bladder of the individual at least 2 times, at least 3 times, at least 4 times, at least 5 times, or at least 10 times. In some embodiments, the antimetabolite is delivered multiple times over a period of at least 2 weeks, at least 3 weeks, at least 4 weeks, at least 5 weeks, at least 6 weeks, or at least 8 weeks. In some embodiments, the antimetabolite is delivered multiple times over a period of at least 1 month, at least 2 months, at least 3 months, at least 4 months, at least 5 months, at least 6 months, at least 12 months, or at least 18 months. For example, in some embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the individual's bladder 2, 3, 4, 5, or 10 times. In some embodiments, the antimetabolite is delivered multiple times over a period of 1 month, 1 month to 18 months, 2 months to 18 months, 3 months to 18 months, 1 month to 6 months, or 1 month to 2 months . In some embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the bladder four times. In some of these embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the individual's bladder four times, wherein the duration of each antimetabolite delivery is three weeks. In some embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the individual's bladder for 12 weeks.

일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월에 걸쳐 다수회 전달되며, 여기서 각각의 항대사물 전달 기간은 적어도 1일이다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월의 기간에 걸쳐 적어도 2회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월의 기간에 걸쳐 적어도 3회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월의 기간에 걸쳐 적어도 3회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 2개월의 기간에 걸쳐 적어도 4회 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물의 각각의 전달 기간 사이의 간격 (휴지 기간)은 약 4주 이하, 약 3주 이하, 약 2주 이하, 또는 약 1주 이하이다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 1개월에 걸쳐 전달되며, 여기서 항대사물의 각각의 전달 기간은 적어도 1일이고, 각각의 전달 기간 사이의 간격 (휴지 기간)은 약 1주 이하이다. 일부 실시양태에서, 각각의 전달 기간 사이의 간격 (휴지 기간)은 3 내지 50일, 3 내지 30일, 5 내지 20일, 또는 8 내지 15일이다. 일부 실시양태에서 휴지 기간은 4개월 이하 (예를 들어 1개월, 2개월, 3개월, 또는 4개월)이다.In some embodiments, the antimetabolite is delivered multiple times over at least one month, wherein each antimetabolite delivery period is at least one day. In some embodiments, the antimetabolite is delivered at least twice over a period of at least one month. In some embodiments, the antimetabolite is delivered at least three times over a period of at least one month. In some embodiments, the antimetabolite is delivered at least three times over a period of at least one month. In some embodiments, the antimetabolite is delivered at least 4 times over a period of at least 2 months. In some embodiments, the interval (resting period) between each delivery period of the antimetabolite is about 4 weeks or less, about 3 weeks or less, about 2 weeks or less, or about 1 week or less. In some embodiments, the antimetabolite is delivered over at least one month, wherein each delivery period of the antimetabolite is at least one day, and the interval between each delivery period (resting period) is about one week or less. In some embodiments, the interval between each delivery period (resting period) is 3 to 50 days, 3 to 30 days, 5 to 20 days, or 8 to 15 days. In some embodiments the resting period is 4 months or less (eg 1 month, 2 months, 3 months, or 4 months).

한 측면에서, 항대사물 전달의 기간은 항대사물이 전달되지 않는 동안인 휴지 기간에 의해 이격될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후 제2 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 7일의 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 14일의 휴지 기간; 및 7일의 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 휴지 기간 없이, 3주의 제1 항대사물 전달 기간에 이어서 3주의 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다.In one aspect, the periods of antimetabolite delivery may be separated by a resting period during which antimetabolites are not delivered. For example, in some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and a second delivery period after the rest period. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period of 7 days; a rest period of 14 days after the first antimetabolite delivery period; and a second antimetabolite delivery period of 7 days. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period of 3 weeks followed by a second antimetabolite delivery period of 3 weeks, without a rest period.

겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서 겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 7일 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈은 방광에 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 7일 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈 방출 방광내 장치는 겜시타빈을 수동적으로 전달하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제0일에 개체의 방광 내로 배치하는 단계; (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제7일에 제거하는 단계; (iii) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제21일에 개체의 방광에 배치하는 단계; 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제28일에 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 장치는 방광 내로의 배치 전에 225 mg의 겜시타빈을 함유한다.Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine topically to the bladder of the individual for 7 days. Provided herein in some embodiments is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 7 days. In some embodiments, the method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprises delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 7 days, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. provided herein. In some embodiments, in an individual comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual, wherein the device remains in the bladder for 7 days and the gemcitabine is continuously delivered to the bladder. Provided herein are methods of treating muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the device remains in the bladder for 7 days, and wherein the gemcitabine releasing intravesical device passively delivers gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject. In some embodiments, the method comprises: (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual on day 0; (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device on day 7; (iii) placing a second gemcitabine releasing intravesical device in the subject's bladder on day 21; and (iv) removing the second gemcitabine releasing intravesical device on day 28. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject. In some of these embodiments, the device contains 225 mg of gemcitabine prior to placement into the bladder.

또한, 약 100-500 mg의 겜시타빈을 7일에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg)을 7일에 걸쳐 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Also provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising locally delivering about 100-500 mg of gemcitabine to the bladder over 7 days. In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (e.g., about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg) is administered topically to the bladder over 7 days and Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising continuous delivery. In some embodiments, the method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprises delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 7 days, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. provided herein.

일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 7일 동안 방광에 남아있고, 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제0일에 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제1 겜시타빈 방출 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계; (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제7일에 제거하는 단계; (iii) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제21일에 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계; 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제28일에 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, the individual comprises (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual, wherein the device remains in the bladder for 7 days, and wherein the device contains 225 mg of gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in In some embodiments, (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual on day 0, wherein the first gemcitabine releasing device contains 225 mg of gemcitabine; (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device on day 7; (iii) placing a second gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the subject on day 21, wherein the second gemcitabine releasing intravesical device contains 225 mg of gemcitabine; and (iv) removing the second gemcitabine releasing intravesical device on day 28. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject.

겜시타빈을 3주 동안 개체의 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서 겜시타빈을 3주 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈을 3주 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine topically to the bladder of the individual for 3 weeks. Provided herein is in some embodiments a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 3 weeks. In some embodiments, the method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprises delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 3 weeks, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. provided herein.

일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈은 방광에 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈 방출 방광내 장치는 겜시타빈을 수동적으로 전달하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있는 것인 단계; (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제거하는 단계; (iii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치가 방광에 배치된지 3주 후에 제2 겜시타빈 방출 장치를 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있는 것인 단계; 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 장치를 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the gemcitabine is continuously delivered to the bladder. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject. In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the gemcitabine releasing intravesical device is gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject by passively delivering In some embodiments, the method comprises: (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the first gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks; (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device; (iii) placing a second gemcitabine releasing device into the bladder of the subject 3 weeks after the first gemcitabine releasing intravesical device has been placed in the bladder, wherein the second gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks step that will; and (iv) removing the second gemcitabine releasing device. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject.

또한, 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 겜시타빈의 약 80%는 제1주에 방광에 전달되고, 겜시타빈의 약 20%는 제2 및 제3주에 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Also provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising locally delivering greater than 225 mg of gemcitabine to the bladder over 3 weeks. In some embodiments, provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering more than 225 mg of gemcitabine locally and continuously to the bladder over 3 weeks. In some of these embodiments, about 80% of the gemcitabine is delivered to the bladder at week 1 and about 20% of the gemcitabine is delivered to the bladder at the second and third weeks. In some embodiments, the method comprises delivering more than 225 mg of gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 3 weeks, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. Methods of treatment are provided herein.

또한, 약 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 겜시타빈의 약 80%는 제1주에 방광에 전달되고, 겜시타빈의 약 20%는 제2 및 제3주에 방광에 전달된다. 일부 실시양태에서, 약 225 mg 초과의 겜시타빈을 3주 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Also provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising locally delivering greater than about 225 mg of gemcitabine to the bladder over 3 weeks. In some embodiments, provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering more than about 225 mg of gemcitabine locally and continuously to the bladder over 3 weeks. In some of these embodiments, about 80% of the gemcitabine is delivered to the bladder at week 1 and about 20% of the gemcitabine is delivered to the bladder at the second and third weeks. In some embodiments, a muscle invasive bladder cancer in an individual comprising greater than about 225 mg of gemcitabine delivered topically and continuously to the bladder of the individual for 3 weeks, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. Provided herein are methods of treating

일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈 방출 방광내 장치는 약 225 mg 겜시타빈을 수동적으로 전달하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계, (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제거하는 단계, (iii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치가 방광에 배치된지 3주 후에 제2 겜시타빈 방출 장치를 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계, 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 장치를 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, the individual comprises (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual, wherein the device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the device contains 225 mg of gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the gemcitabine releasing intravesical device passively administers about 225 mg gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject, wherein In some embodiments, comprising (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the first gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the first gemcitabine releasing intravesical device is wherein the intravesical device contains 225 mg of gemcitabine, (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device, (iii) 3 weeks after the first gemcitabine releasing intravesical device has been placed in the bladder A second gemcitabine releasing device is then placed into the subject's bladder, wherein the second gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the second gemcitabine releasing intravesical device contains 225 mg of gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising the steps of: and (iv) removing the second gemcitabine releasing device.

일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 총 225 mg 초과의 겜시타빈이 방광에 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg 초과의 겜시타빈을 수동적으로 전달하는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg 초과의 겜시타빈을 방광에 전달하는 것인 단계, (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제거하는 단계, (iii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치가 방광에 배치된지 3주 후에 제2 겜시타빈 방출 장치를 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 3주 동안 방광에 남아있고, 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg 초과의 겜시타빈을 방광에 전달하는 것인 단계, 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 장치를 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the device remains in the bladder for 3 weeks, wherein a total of greater than 225 mg of gemcitabine is continuously delivered to the bladder Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject. In some embodiments, comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the gemcitabine releasing intravesical device administers greater than 225 mg of gemcitabine. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising passive delivery. In some embodiments, comprising (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual, wherein the first gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the first gemcitabine releasing intravesical device is wherein the intravesical device delivers greater than 225 mg of gemcitabine to the bladder, (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device, (iii) placing the first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder Three weeks later, a second gemcitabine releasing device is placed into the subject's bladder, wherein the second gemcitabine releasing intravesical device remains in the bladder for 3 weeks, and wherein the second gemcitabine releasing intravesical device is greater than 225 mg of gemci. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in a subject comprising delivering tabine to the bladder, and (iv) removing the second gemcitabine releasing device.

겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서 겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 겜시타빈을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 7일 동안 방광에 남아있고, 겜시타빈은 방광에 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제0일에 개체의 방광 내로 배치하는 단계, (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제7일에 제거하는 단계, (iii) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제21일에 개체의 방광에 배치하는 단계, 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제28일에 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Provided herein is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine topically to the bladder of the individual for 7 days. Provided herein in some embodiments is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 7 days. In some embodiments, the treatment of non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprises delivering gemcitabine locally and continuously to the bladder of the individual for 7 days, wherein the gemcitabine is delivered by an intravesical device. Methods are provided herein. In some embodiments, in an individual comprising (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual, wherein the device remains in the bladder for 7 days and the gemcitabine is continuously delivered to the bladder. Provided herein are methods of treating non-muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, (i) placing the first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual on day 0, (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device on day 7, ( iii) placing a second gemcitabine releasing intravesical device in the subject's bladder on day 21, and (iv) removing the second gemcitabine releasing intravesical device on day 28. - Provided herein are methods of treating muscle invasive bladder cancer.

또한, 약 225 mg의 겜시타빈을 7일에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 겜시타빈)을 7일에 걸쳐 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 겜시타빈)을 7일 동안 개체의 방광에 국부로 및 연속적으로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 방광내 장치에 의해 전달되는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.Also provided herein is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in a subject comprising locally delivering about 225 mg of gemcitabine to the bladder over 7 days. In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (eg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of gemcitabine) is administered to the bladder over 7 days. Provided herein are methods of treating non-muscle invasive bladder cancer in a subject comprising local and continuous delivery. In some embodiments, about 100 to about 225 mg of gemcitabine (eg, about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of gemcitabine) is administered to the individual's bladder for 7 days. Provided herein is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprising local and continuous delivery to

일부 실시양태에서, (i) 겜시타빈 방출 방광내 장치를 개체의 방광 내로 배치하는 것을 포함하며, 여기서 장치는 7일 동안 방광에 남아있고, 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, (i) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제0일에 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계, (ii) 제1 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제7일에 제거하는 단계, (iii) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제21일에 개체의 방광 내로 배치하며, 여기서 제2 겜시타빈 방출 장치는 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 단계, 및 (iv) 제2 겜시타빈 방출 방광내 장치를 제28일에 제거하는 단계를 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, the individual comprises (i) placing a gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of the individual, wherein the device remains in the bladder for 7 days, and wherein the device contains 225 mg of gemcitabine. Provided herein is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in In some embodiments, (i) placing a first gemcitabine releasing intravesical device into the bladder of an individual on day 0, wherein the first gemcitabine releasing intravesical device contains 225 mg of gemcitabine; (ii) removing the first gemcitabine releasing intravesical device on day 7, (iii) placing a second gemcitabine releasing intravesical device into the subject's bladder on day 21, wherein the second gemcitabine releasing device contains 225 mg of gemcitabine, and (iv) removing the second gemcitabine releasing intravesical device on day 28. is provided on

일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 0.1 μg/mL 초과인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 0.1 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 5 μg/mL 초과인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 5 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 7 μg/mL 초과인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 7 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 10 μg/mL 초과인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 10 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 15 μg/mL 초과인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 15 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다.In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 0.1 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is greater than about 0.1 μg/mL. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is greater than about 5 μg/mL. In some embodiments, the method comprises: a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is greater than about 7 μg/mL. In some embodiments, the method comprises: a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is greater than about 10 μg/mL. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 15 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is greater than about 15 μg/mL.

일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 0.1 내지 15 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 0.1 내지 15 μg/mL인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 1 내지 15 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 1 내지 15 μg/mL인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 3 내지 10 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; 제1 항대사물 전달 기간 후 휴지 기간; 및 휴지 기간 후, 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 3 내지 10 μg/mL인 제2 항대사물 전달 기간을 포함한다.In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is 0.1 to 15 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is 0.1 to 15 μg/mL. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is 1 to 15 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is between 1 and 15 μg/mL. In some embodiments, the method comprises a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is between 3 and 10 μg/mL; a rest period after the first antimetabolite delivery period; and after the resting period, a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is between 3 and 10 μg/mL.

개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 상승될 수 있다. 예를 들어, 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 약 1 μg/mL 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 약 7 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 한 부분 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL이다.The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject may be elevated during at least a portion of the resting period. For example, the concentration of the antimetabolite in the urine may be greater than about 1 μg/mL during at least a portion of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL during at least a portion of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL during at least a portion of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL during at least a portion of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite is between 1 μg/mL and 10 μg/mL during at least a portion of the resting period.

일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/4 동안 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/4 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/4 동안 약 7 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/4 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/4 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 1 μg/mL for at least one quarter of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL for at least one quarter of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL for at least one quarter of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL for at least one quarter of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is between 1 μg/mL and 10 μg/mL for at least one quarter of the resting period.

일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/2 동안 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/2 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/2 동안 약 7 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/2 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 1/2 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 1 μg/mL for at least one half of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL for at least one-half of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL for at least one half of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL for at least one half of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is between 1 μg/mL and 10 μg/mL for at least one-half of the resting period.

일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 3/4 동안 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 3/4 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 3/4 동안 약 7 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 3/4 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 휴지 기간의 적어도 3/4 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 1 μg/mL for at least three quarters of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL for at least three quarters of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL for at least three quarters of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL for at least three quarters of the resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is between 1 μg/mL and 10 μg/mL for at least three quarters of the resting period.

일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 상승될 수 있다. 예를 들어, 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 약 1 μg/mL 초과일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 약 7 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 약 10 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 전체 휴지 기간 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL이다.In some embodiments, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual may be elevated during the entire resting period. For example, the concentration of antimetabolites may be greater than about 1 μg/mL during the entire resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 5 μg/mL during the entire resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 7 μg/mL during the entire resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is greater than about 10 μg/mL during the entire resting period. In some embodiments, the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is between 1 μg/mL and 10 μg/mL during the entire resting period.

일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 1년 동안 3개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 2년 동안 3개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 3년 동안 3개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 1년 동안 6개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 2년 동안 6개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항대사물을 약 3년 동안 6개월마다 적어도 1회 전달하는 것을 포함한다.In some embodiments, the method comprises delivering to the individual an antimetabolite at least once every three months for about one year. In some embodiments, the method comprises delivering the antimetabolite to the individual at least once every 3 months for about 2 years. In some embodiments, the method comprises delivering to the individual an antimetabolite at least once every 3 months for about 3 years. In some embodiments, the method comprises delivering to the individual an antimetabolite at least once every six months for about one year. In some embodiments, the method comprises delivering to the individual an antimetabolite at least once every 6 months for about 2 years. In some embodiments, the method comprises delivering to the individual an antimetabolite at least once every 6 months for about 3 years.

항대사물의 방출 속도는 전달의 과정에 걸쳐 달라질 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 항대사물을 전달의 제1 단계에서 제1 방출 속도로 전달하고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 방출 속도로 전달하는 것을 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 제1 방출 속도는 제2 방출 속도보다 더 빠르다. 다른 실시양태에서, 제1 방출 속도는 제2 방출 속도보다 더 느리다. 일부 실시양태에서, 방법은 항대사물을 전달의 제1 단계에서 제1 용량으로 전달하고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 용량으로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 단계 및 제2 단계는 인접한다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 단계는 휴지 기간에 의해 이격된다.The rate of release of an antimetabolite can vary over the course of delivery. For example, in some embodiments, the method comprises delivering the antimetabolite at a first release rate in a first step of delivery and then at a second release rate in a second step of delivery. In some of these embodiments, the first release rate is faster than the second release rate. In other embodiments, the first release rate is slower than the second release rate. In some embodiments, the method comprises delivering the antimetabolite at a first dose in a first step of delivery and then at a second dose in a second step of delivery. In some embodiments, the first step and the second step are adjacent. In some embodiments, the first and second phases are separated by a rest period.

제2 작용제는 상이한 전달 단계에서 국부로 및/또는 전신으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 전신으로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 국부 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 국부로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 전신 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계 및 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계는 적어도 약 1개월만큼 이격된다.The second agent may be delivered locally and/or systemically in different delivery steps. For example, in some embodiments, the second agent is delivered systemically in a first phase of the second agent delivery period, followed by local delivery in the second phase of the second agent delivery period. In some embodiments, the second agent is delivered locally in the first phase of the second agent delivery period, followed by systemic delivery in the second phase of the second agent delivery period. In some of these embodiments, the first phase of the second agent delivery period and the second phase of the second agent delivery period are spaced apart by at least about 1 month.

항대사물 및 제2 작용제는 동시에 또는 순차적으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 단일 전달 장치를 통해 전달된다.The antimetabolite and the second agent may be delivered simultaneously or sequentially. In some embodiments, the antimetabolite and the second agent are delivered via a single delivery device.

항대사물 및 제2 작용제는 상승작용적 효과를 제공하기 위해 동일한 방출 속도로 전달되는 것이 유리할 수 있다. 다른 실시양태에서, 항대사물 및 제2 작용제는 상이한 방출 속도로 전달될 수 있다. 예를 들어, 항대사물은 제2 작용제의 전달 속도보다 더 느린 속도로 전달될 수 있거나, 또는 항대사물은 제2 작용제의 전달 속도보다 더 빠른 속도로 전달될 수 있다.It may be advantageous for the antimetabolite and the second agent to be delivered at the same release rate to provide a synergistic effect. In other embodiments, the antimetabolite and the second agent may be delivered at different release rates. For example, the antimetabolite may be delivered at a rate that is slower than the rate of delivery of the second agent, or the antimetabolite may be delivered at a rate that is faster than the rate of delivery of the second agent.

일부 실시양태에서, 방법은 항대사물의 전달 및 제2 작용제, 예컨대 면역조정제의 전달을 포함한다. 사용되는 특정한 면역조정제에 따라 면역조정제의 다양한 용량이 사용될 수 있다. 개체에게 전달되는 면역조정제의 양은 단일 작용제 요법으로서 면역조정제에 대해 승인된 투여량에 기초할 수 있거나, 또는 단일 작용제 요법으로서 사용되는 경우에 전달되는 면역조정제의 용량보다 더 높거나 더 낮을 수 있다. 예를 들어, 면역조정제는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 15 또는 약 20 mg/kg의 용량으로 전달될 수 있다.In some embodiments, the method comprises delivery of an antimetabolite and delivery of a second agent, such as an immunomodulatory agent. Depending on the particular immunomodulatory agent used, various doses of the immunomodulatory agent may be used. The amount of immunomodulatory agent delivered to an individual may be based on the approved dosage for the immunomodulatory agent as a single agent therapy, or may be higher or lower than the dose of the immunomodulatory agent delivered when used as a single agent therapy. For example, the immunomodulatory agent may be delivered at a dose of about 1, about 2, about 3, about 4, about 5, about 6, about 7, about 8, about 9, about 10, about 15 or about 20 mg/kg. can

일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-PD1 항체 니볼루맙을 포함할 수 있고, 약 3 mg/kg의 용량으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 3 mg/kg의 용량으로 2주마다 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 니볼루맙은 이필리무맙과 조합되어 전달될 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, 4회 용량에 대해 3주마다 니볼루맙이 1 mg/kg의 용량으로 전달되고, 이어서 동일한 날에 이필리무맙이 전달되고, 이어서 니볼루맙이 2주마다 3 mg/kg의 용량으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 면역조정제는 항-PD1 항체 펨브롤리주맙을 포함할 수 있고, 3주마다 2 mg/kg의 용량으로 투여될 수 있다.In some embodiments, the immunomodulatory agent may comprise the anti-PD1 antibody nivolumab and may be delivered at a dose of about 3 mg/kg. In some embodiments, nivolumab may be delivered every two weeks at a dose of 3 mg/kg. In some embodiments, nivolumab may be delivered in combination with ipilimumab. In some of these embodiments, nivolumab is delivered at a dose of 1 mg/kg every 3 weeks for 4 doses, followed by ipilimumab delivered on the same day, followed by nivolumab at 3 mg/kg every 2 weeks It can be delivered in a dose of In some embodiments, the immunomodulatory agent may comprise the anti-PD1 antibody pembrolizumab and may be administered at a dose of 2 mg/kg every 3 weeks.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달의 개시 전에 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달의 종결 후에 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항대사물 전달 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간은 서로 중첩된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간은 비-중첩된다.In some embodiments, the second agent may be delivered prior to initiation of antimetabolitic delivery. In some embodiments, the second agent may be delivered after termination of the antimetabolite delivery. In some embodiments, the second agent may be administered during the antimetabolic delivery period. In some embodiments, the antimetabolite delivery period and the second agent delivery period overlap each other. In some embodiments, the period of antimetabolite delivery and the period of second agent delivery are non-overlapping.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 휴지 기간 동안 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제1 항대사물 전달 기간 또는 제2 항대사물 전달 기간 동안 전달될 수 있다.In some embodiments, the second agent may be delivered during a resting period. In some embodiments, the second agent may be delivered during the first antimetabolite delivery period or the second antimetabolite delivery period.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 적어도 약 24시간의 기간 동안 전달하고, 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 적어도 약 48시간의 기간 동안 전달하고, 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 적어도 약 60시간의 기간 동안 전달하고, 유효량의 제2 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 적어도 약 72시간의 기간 동안 전달하고, 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 적어도 약 7일의 기간 동안 전달하고, 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of at least about 24 hours, and delivering an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of at least about 48 hours, and delivering an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of at least about 60 hours, and administering an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of at least about 72 hours, and delivering an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of at least about 7 days, and delivering an effective amount of a second agent.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of from about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 7일 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 3주 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 6주 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함한다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for about 7 days and delivering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for about 3 weeks and delivering to the individual an effective amount of a second agent. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for about 6 weeks and delivering to the individual an effective amount of a second agent.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 면역조정제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 미만이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is less than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is less than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of from about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the immunomodulatory agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is less than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is less than about 1 μg/mL.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 미만이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is less than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of an antimetabolite in the subject's urine is less than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of an antimetabolite in the subject's urine is less than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of an antimetabolite in the subject's urine is less than about 5 μg/mL.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 미만이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 미만이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is less than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is less than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is less than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is less than about 15 μg/mL.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 1 μg/mL 초과이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is greater than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is greater than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is greater than about 1 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is When delivered, the concentration of the antimetabolite in the urine of the subject is greater than about 1 μg/mL.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 5 μg/mL 초과이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is greater than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 5 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 5 μg/mL.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 24시간 내지 약 1개월의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 21일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 14일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 초과이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체에게 유효량의 항대사물을 약 24시간 내지 약 7일의 기간 동안 전달하고, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 전달하는 것을 포함하며, 여기서 제2 작용제가 전달되는 경우에 개체의 소변 중 항대사물의 농도는 약 15 μg/mL 초과이다.In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of 24 hours to about 1 month, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is delivered In some cases, the concentration of an antimetabolite in the urine of an individual is greater than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 21 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 14 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 15 μg/mL. In some embodiments, the methods provided herein comprise delivering to the individual an effective amount of an antimetabolite for a period of about 24 hours to about 7 days, and delivering to the individual an effective amount of a second agent, wherein the second agent is The concentration of the antimetabolite in the urine of the subject when delivered is greater than about 15 μg/mL.

제2 작용제는 개체의 방광에 국부로 또는 전신으로 전달될 수 있다. 예를 들어, 제2 작용제는 방광내 장치, 방광 펌프, 카테터 또는 주사를 통해 방광내로 전달될 수 있다. 제2 작용제는 또한 경구로, 비경구로 또는 정맥내로 전달될 수 있다.The second agent may be delivered locally or systemically to the subject's bladder. For example, the second agent can be delivered into the bladder via an intravesical device, bladder pump, catheter, or injection. The second agent may also be delivered orally, parenterally, or intravenously.

일부 실시양태에서, 제2 작용제는 전신으로 전달되고, 이어서 항대사물이 국부 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 먼저 전신으로 전달되고, 이어서 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 먼저 국부로 투여되고, 이어서 전신으로 투여된다.In some embodiments, the second agent is delivered systemically, followed by local delivery of the antimetabolite. In some embodiments, the second agent is first delivered systemically and then locally. In some embodiments, the second agent is administered first locally and then systemically.

항대사물은 시티딘 유사체, 우라실 유사체, 퓨린 유사체, 데옥시아데노신 유사체, 데옥시시토신 유사체, 구아노신 유사체, 데옥시구아노신 유사체, 티미딘 유사체 및 데옥시우리딘 유사체를 포함한다. 예시적인 뉴클레오시드 유사체는 아자타딘, 데시타빈, 시타라빈, 겜시타빈, 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 아자티오퓨린, 메르캅토퓨린, 티오구아닌, 플루다라빈, 비다라빈, 시타라빈, 라미부딘, 잘시타빈, 아바카비르, 아시클로비르, 엔테카비르, 스타부딘, 텔비부딘, 지도부딘, 이독수리딘 및 트리플루리딘을 포함한다.Antimetabolites include cytidine analogs, uracil analogs, purine analogs, deoxyadenosine analogs, deoxycytosine analogs, guanosine analogs, deoxyguanosine analogs, thymidine analogs and deoxyuridine analogs. Exemplary nucleoside analogs include azatadine, decitabine, cytarabine, gemcitabine, 5-fluorouracil, capecitabine, azathiopurine, mercaptopurine, thioguanine, fludarabine, vidarabine, cytarabine, lamivudine, zalcitabine, abacavir, acyclovir, entecavir, stavudine, telbivudine, zidovudine, idoxuridine and trifluridine.

또 다른 측면에서, 본원에 제공된 방법은 항대사물, 면역조정제 및 추가의 치료제의 전달을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 추가의 작용제는 바실루스 칼메트-게랭 (BCG)이다. 추가의 치료제는 또한 본원에 기재된 바와 같은 체크포인트 억제제 길항제 또는 면역 공동자극 분자일 수 있다. 예를 들어, 추가의 치료제는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체 또는 항-CTLA-4 항체일 수 있다.In another aspect, the methods provided herein can include delivery of an antimetabolite, an immunomodulatory agent, and an additional therapeutic agent. In some embodiments, the additional agent is Bacillus Calmet-Guerin (BCG). The additional therapeutic agent may also be a checkpoint inhibitor antagonist or immune costimulatory molecule as described herein. For example, the additional therapeutic agent may be an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or an anti-CTLA-4 antibody.

제2 또는 추가의 작용제는 또한 추가의 화학요법제, 예컨대 옥살리플라틴, 시스플라틴, 도세탁셀, 카르보플라틴, 도세탁셀, 파클리탁셀, 항-VEGF 항체, 항대사물 (뉴클레오시드 유사체 포함), 백금-기반 작용제, 알킬화제, 티로신 키나제 억제제, 안트라시클린 항생제, 빈카 알칼로이드, 전이 금속 착물, 프로테아솜 억제제, 마크롤리드 및 토포이소머라제 억제제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 백금-기반 작용제, 예컨대 카르보플라틴, 라파마이신 또는 그의 유도체, 및 겔다나마이신 또는 그의 유도체 (예컨대 17-알릴 아미노 겔다나마이신 (17-AAG)), 레티노이드, 미세관 형성을 파괴하는 작용제 (예컨대 콜키신 및 그의 유도체), 항혈관신생제, 치료 항체, EGFR 표적화제이다.The second or additional agent may also be an additional chemotherapeutic agent, such as oxaliplatin, cisplatin, docetaxel, carboplatin, docetaxel, paclitaxel, anti-VEGF antibody, antimetabolites (including nucleoside analogs), platinum-based agents, alkylating agents, tyrosine kinase inhibitors, anthracycline antibiotics, vinca alkaloids, transition metal complexes, proteasome inhibitors, macrolide and topoisomerase inhibitors. In some embodiments, the chemotherapeutic agent is a platinum-based agent such as carboplatin, rapamycin or a derivative thereof, and geldanamycin or a derivative thereof (such as 17-allyl amino geldanamycin (17-AAG)), a retinoid, agents that disrupt microtubule formation (such as colchicine and its derivatives), anti-angiogenic agents, therapeutic antibodies, EGFR targeting agents.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방사선 요법 또는 수술과 함께 방광에 국부로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 항대사물 (예컨대 겜시타빈) 전달은 수술 전 보조 세팅 또는 수술 후 신보조 세팅에서 개시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈) 전달은 수술 시에 개시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈) 전달은 방사선 요법 전에 또는 방사선 요법 후에 개시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 사용한 치료를 받는 개체는 방사선 요법을 받지 않는다.In some embodiments, the methods provided herein comprise locally administering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder in combination with radiation therapy or surgery. For example, antimetabolites (eg gemcitabine) delivery can be initiated in an adjuvant setting before surgery or in a neoadjuvant setting after surgery. In some embodiments, antimetabolites (such as gemcitabine) delivery can be initiated at the time of surgery. In some embodiments, antimetabolites (such as gemcitabine) delivery may be initiated prior to or after radiation therapy. In some embodiments, the individual receiving treatment with an antimetabolite (such as gemcitabine) does not receive radiation therapy.

일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈) 전달은 방광경검사 동안 투여될 수 있다.In some embodiments, antimetabolites (such as gemcitabine) delivery may be administered during cystoscopy.

일부 실시양태에서, 본 방법은 방광절제술에 대한 필요를 지연시킨다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 방광절제술 전 치료 범위를 확장하는데 사용될 수 있다.In some embodiments, the method delays the need for cystectomy. In some embodiments, the method can be used to extend the therapeutic range prior to cystectomy.

일부 실시양태에서, 암은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)의 투여 전에 절제된다. 일부 실시양태에서, 개체는 항대사물 (예컨대 겜시타빈)의 방광에의 투여 전에 TURBT를 받는다. 일부 실시양태에서 종양은 겜시타빈의 투여 전에 어떤 가시적 종양도 존재하지 않도록 최대로 절제된다. 일부 실시양태에서, 환자는 TURBT 후에 T0이다. 일부 실시양태에서, a) 종양을 절제하는 단계 및 b) 겜시타빈을 적어도 24시간 동안 방광에 국부로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서 a) 종양을 절제하는 단계 및 b) 겜시타빈을 적어도 24시간 동안 방광에 국부로 투여하는 단계를 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.In some embodiments, the cancer is resected prior to administration of an antimetabolite (such as gemcitabine). In some embodiments, the individual receives TURBT prior to administration of an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. In some embodiments the tumor is maximally resected such that no visible tumor is present prior to administration of gemcitabine. In some embodiments, the patient is T0 after TURBT. In some embodiments, provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising the steps of a) resecting the tumor and b) topically administering gemcitabine to the bladder for at least 24 hours. In some embodiments provided herein is a method of treating non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprising a) resection of the tumor and b) topically administering gemcitabine to the bladder for at least 24 hours.

환자 집단patient population

본원에 제공된 방법은 요로상피 암종을 갖는 소정 범위의 개체의 치료에 유용하다. 예를 들어 일부 실시양태에서, 요로상피 암종은 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 국부-진행성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 전이성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 상피내 암종이다. 일부 실시양태에서 방광암은 BCG (바실루스 칼메트-게랭) 불응성 암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 유두상 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 등급 1/3, 2/3 또는 3/3이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 병기 I, 병기 II, 병기 III 또는 병기 IV 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 고등급 침습성 유두상 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-침습성 고등급 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 다초점 침습성 고등급 유두상 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서 방광암은 cT2 또는 cT3이다. 일부 실시양태에서, 방광은 상피내 암종을 갖는 cT2이다.The methods provided herein are useful for the treatment of a range of individuals having urothelial carcinoma. For example, in some embodiments, the urothelial carcinoma is bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is locally-advanced bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is metastatic bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is non-muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is intraepithelial carcinoma. In some embodiments the bladder cancer is BCG (Bacillus Calmet-Guerin) refractory cancer. In some embodiments, the bladder cancer is papillary bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is grade 1/3, 2/3, or 3/3. In some embodiments, the bladder cancer is stage I, stage II, stage III, or stage IV bladder cancer. In some embodiments, the bladder cancer is high-grade invasive papillary urothelial carcinoma. In some embodiments, the bladder cancer is non-invasive high-grade urothelial carcinoma. In some embodiments, the bladder cancer is multifocal invasive high-grade papillary urothelial carcinoma. In some embodiments the bladder cancer is cT2 or cT3. In some embodiments, the bladder is cT2 with intraepithelial carcinoma.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 손상된 면역계를 갖는 개체의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 낮은 수준의 체크포인트 억제제를 갖는 개체의 치료를 포함한다. 예를 들어, 개체는 PD-L1 및/또는 PD-1의 낮은 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 낮은, 중간 또는 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는 환자의 치료를 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 뉴클레오시드 수송체는 hENT이다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 혈구감소증을 갖는 개체의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 이전에 화학요법을 받은 개체의 치료를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 면역조정 요법에 부적격인 개체의 치료를 포함한다.In some embodiments, the methods provided herein comprise treating an individual with an impaired immune system. In some embodiments, the methods provided herein comprise treating an individual having low levels of a checkpoint inhibitor. For example, the individual has low expression of PD-L1 and/or PD-1. In some embodiments, the methods provided herein comprise treating a patient with low, moderate, or high levels of a nucleoside transporter. In some of these embodiments, the nucleoside transporter is hENT. In some embodiments, the methods provided herein comprise treating an individual having cytopenia. In some embodiments, the methods provided herein comprise treating an individual who has previously received chemotherapy. In some embodiments, the methods provided herein comprise treating an individual who is ineligible for immunomodulatory therapy.

일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 신보조 시스플라틴-기반 요법에 적격이 아닌 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 신보조 시스플라틴-기반 요법을 거부하는 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, cT2 질환을 갖고 고위험 양상, 예컨대 림프관 침습 (LVI), 수신증 및 수반되는 상피내 암종 (CIS)이 부재하는 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 근치적 방광절제술을 받을 것이지만 시스플라틴-기반 신보조 요법에는 적격이 아닌 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 개체는 cT2 암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 cT2 근육 침습성 방광암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 적어도 24시간 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 7일 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 225 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하고, 이어서 14일 휴지 기간을 갖고, 이어서 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 3주 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 450 mg의 겜시타빈을 6주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이다.In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual who is not eligible for neoadjuvant cisplatin-based therapy comprising topically administering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. is provided In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual who refuses neoadjuvant cisplatin-based therapy comprising topically administering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. do. In some embodiments, having cT2 disease comprising topical administration of an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder and the absence of high-risk aspects such as lymphatic invasion (LVI), hydronephrosis and concomitant intraepithelial carcinoma (CIS) Provided herein are methods of treating bladder cancer (eg, MIBC) in a subject. In some embodiments, bladder cancer (e.g., MIBC) in an individual who will undergo radical cystectomy but is not eligible for cisplatin-based neoadjuvant therapy, comprising administration of an antimetabolite (such as gemcitabine) locally to the bladder Provided herein are methods of treating In some of these embodiments, the individual has cT2 cancer. In some embodiments, the individual has cT2 muscle invasive bladder cancer. In some embodiments, the antimetabolite is delivered locally to the individual's bladder for at least 24 hours. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the individual's bladder for 7 days. In some of these embodiments, 225 mg of gemcitabine is delivered locally to the bladder over 7 days. In some of these embodiments, the method comprises delivering 225 mg of gemcitabine topically to the bladder for 7 days, followed by a 14-day resting period, followed by topical delivery of 225 mg of gemcitabine to the bladder for 7 days. include In some embodiments, the method comprises locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder for 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 225 mg of gemcitabine to the bladder over 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 450 mg of gemcitabine to the bladder over 6 weeks. In some embodiments, the antimetabolite is gemcitabine.

일부 실시양태에서, 개체는 불량한 수행 상태, 불량한 신기능, 청각 상실, 말초 신경병증 및 심장 질환을 포함한 동반이환에 기초하여 시스플라틴-기반 요법에 부적격이다. 일부 실시양태에서, 개체는 1종 이상의 고위험 양상, 예컨대 림프관 침습 (LVI), 수신증 및 수반되는 상피내 암종 (CIS)의 부재에 기초하여 시스플라틴-기반 요법에 부적격이다.In some embodiments, the individual is ineligible for cisplatin-based therapy based on comorbidities including poor performance status, poor renal function, hearing loss, peripheral neuropathy, and heart disease. In some embodiments, the individual is ineligible for cisplatin-based therapy based on the absence of one or more high-risk modalities, such as lymphatic invasion (LVI), hydronephrosis, and concomitant intraepithelial carcinoma (CIS).

지금까지, 신보조 요법에 이은 근치적 방광절제술 또는 방광의 제거는 근육 침습성 방광암의 치료를 위한 표준 요법이었다. 근치적 방광절제술에 부적당한 개체는 비치료 및 덜 치료된 질환의 국부 진행을 제한하려 시도하기 위해 완화적인 방광 종양의 경요도 절제술 (TURBT)을 받는다. 이러한 치료는 혈뇨, 통증 및 절박의 국부 증상을 일시적으로 관리할 수 있지만, 치유 의도로 사용되지는 않는다. 따라서, 한 측면에서 본 발명은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여함으로써 방광절제술에 부적당하거나 부적격인 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법을 제공한다.To date, neoadjuvant therapy followed by radical cystectomy or bladder removal has been the standard therapy for the treatment of muscle-invasive bladder cancer. Individuals ineligible for radical cystectomy undergo palliative transurethral resection of bladder tumors (TURBT) to attempt to limit the local progression of untreated and less-treated disease. Although this treatment can temporarily manage the local symptoms of hematuria, pain and urgency, it is not intended to be curative. Accordingly, in one aspect the invention provides a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in a subject who is or is ineligible for cystectomy by topical administration to the bladder of an antimetabolite (eg gemcitabine).

일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 방광절제술에 부적당한 개체에서 하부 요로의 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 방광절제술에 부적격인 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 투여하는 것을 포함하는, 노쇠한 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 근치적 방광절제술을 허용할 수 없는 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체의 방광을 제거하지 않으면서 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 방광절제술에 부적당하거나 부적격인 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 여기서 방광암은 전이성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, cT2-cT3 질환을 갖는 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, a) 종양을 절제하는 단계 및 b) 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 단계를 포함하는, 방광절제술에 부적당하거나 적격이 아닌 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, a) TURBT를 수행하는 단계 및 b) 겜시타빈을 적어도 7일 동안 방광에 국부로 전달하는 단계를 포함하는, 방광절제술에 부적당하거나 적격이 아닌 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, a) TURBT를 수행하는 단계 및 b) 겜시타빈을 7일 내지 180일, 7일 내지 90일, 7일 내지 60일, 7일 내지 30일, 7일 내지 21일, 또는 7일 내지 14일 동안 방광에 국부로 전달하는 단계를 포함하는, 방광절제술에 부적당하거나 적격이 아닌 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 겜시타빈은 개체의 삶의 질을 증가시키기 위해 만성적으로 또는 개체의 생애 동안 방광에 연속적으로 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 적어도 24시간 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 24시간 내지 3주, 2 내지 20일, 3 내지 16일, 또는 4 내지 14일 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 7일 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 225 mg의 겜시타빈이 7일의 기간에 걸쳐 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하고, 이어서 14일 휴지 기간을 갖고, 이어서 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항대사물을 3주 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 3주의 기간에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 450 mg의 겜시타빈을 6주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이다.In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer of the lower urinary tract (eg, MIBC) in an individual ineligible for cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. . In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual ineligible for cystectomy, comprising administering locally to the bladder an antimetabolite (eg, gemcitabine). In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in a frail individual comprising locally administering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual who cannot tolerate radical cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. do. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual without removing the bladder in the individual, comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. . In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual ineligible or ineligible for cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual, wherein the bladder cancer is metastatic bladder cancer. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual having cT2-cT3 disease, comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. Also provided herein is a method of treating bladder cancer (eg MIBC) in an individual ineligible or ineligible for cystectomy comprising the steps of: a) resecting the tumor and b) locally delivering gemcitabine to the bladder. is provided In some embodiments, a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual ineligible or ineligible for cystectomy, comprising the steps of a) performing TURBT and b) locally delivering gemcitabine to the bladder for at least 7 days. This is provided herein. In some embodiments, a) performing TURBT and b) gemcitabine for 7 days to 180 days, 7 days to 90 days, 7 days to 60 days, 7 days to 30 days, 7 days to 21 days, or 7 days. Provided herein is a method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual ineligible or ineligible for cystectomy comprising local delivery to the bladder for days to 14 days. In some of these embodiments, gemcitabine may be delivered to the bladder chronically or continuously for the life of the individual to increase the individual's quality of life. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the individual's bladder for at least 24 hours. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the bladder of the individual for 24 hours to 3 weeks, 2 to 20 days, 3 to 16 days, or 4 to 14 days. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the individual's bladder for 7 days. In some of these embodiments, 225 mg of gemcitabine is delivered locally to the bladder over a period of 7 days. In some of these embodiments, the method comprises delivering 225 mg of gemcitabine topically to the bladder for 7 days, followed by a 14-day resting period, followed by topical delivery of 225 mg of gemcitabine to the bladder for 7 days. include In some embodiments, the method comprises locally delivering the antimetabolite to the bladder for 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 225 mg of gemcitabine to the bladder over a period of 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 450 mg of gemcitabine to the bladder over 6 weeks. In some embodiments, the antimetabolite is gemcitabine.

일부 실시양태에서, 개체는 국립 종합 암 네트워크 (NCCN) 가이드라인 하의 근치적 방광절제술에 부적격이다. 예를 들어, 개체는 노쇠로 인해 치유 요법에 부적당할 수 있다. 본 방법 전에, 이러한 개체는 전형적으로 화학요법 없이 완화적 방사선을 받았다 (3.5 Gy/분획 - 10회 치료; 또는 7Gy/분획 - 7회 치료; TURBT; 또는 치료 부재). 일부 실시양태에서 개체는 백금-기반 화학요법에 부적당하다. 일부 실시양태에서, 방사선 요법 전 화학요법은 개체를 위해 권장되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 치유 요법 또는 전신 화학요법을 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 cT2-cT3 질환을 갖는다.In some embodiments, the individual is ineligible for radical cystectomy under National Comprehensive Cancer Network (NCCN) guidelines. For example, a subject may be ineligible for a curative therapy due to senility. Prior to this method, such subjects typically received palliative radiation without chemotherapy (3.5 Gy/fraction - 10 treatments; or 7 Gy/fraction - 7 treatments; TURBT; or no treatment). In some embodiments the individual is ineligible for platinum-based chemotherapy. In some embodiments, chemotherapy prior to radiation therapy is not recommended for the individual. In some embodiments, the individual is not receiving curative therapy or systemic chemotherapy. In some embodiments, the individual has cT2-cT3 disease.

일부 실시양태에서, 개체는 미국 마취학회 (ASA) 가이드라인에 기초한 근치적 방광절제술을 허용할 수 없다. 예를 들어 근치적 방광절제술을 허용할 수 없는 개체는 일반적 또는 경막외 마취가 요구되는 수술에 의학적으로 부적당한 것으로 간주될 수 있다.In some embodiments, the individual is unable to tolerate radical cystectomy based on American Society of Anesthesiology (ASA) guidelines. For example, individuals who cannot tolerate radical cystectomy may be considered medically ineligible for surgery requiring general or epidural anesthesia.

다른 실시양태에서, 개체는 미국 마취학회에 의해 제공되는 포괄적 노인 평가에 의해 결정된 바와 같이 수술후 관리 기반시설 또는 개인시설이 결여되어 있을 수 있다. 이들 가이드라인 하에서, 개체는 그 또는 그녀가 비정상적인 독립적 일상 생활 활동, 심한 영양실조, 인지 장애, 또는 노인에 대한 누적 질병 등급화 척도 (CISR-G) 등급 3-4의 동반이환을 나타내는 경우에 노쇠한 것으로 간주된다.In other embodiments, the individual may lack post-operative care infrastructure or private facilities as determined by the Comprehensive Geriatric Assessment provided by the American Academy of Anesthesiology. Under these guidelines, a subject is senile if he or she exhibits abnormal independent activities of daily living, severe malnutrition, cognitive impairment, or comorbidities on the Cumulative Disease Rating Scale (CISR-G) Grade 3-4 for the Elderly. considered to have been

본 발명의 방법은 또한 방광의 제거가 요구되는 표준 치료 요법과 비교하여 중요한 및 유의한 치료 이익을 제공한다. 본 발명은 또한 방광절제술에 적격이지만 방광절제술을 받지 않기로 선택한 개체에 대한 방광 보유 프로토콜로서 유용하다는 이점을 갖는다. 본 방법은 현재 이용가능한 치료와 비교하여, 방광암을 가진 후 그의 방광을 유지할 수 있어, 개체에 대해 매우 개선된 삶의 질을 가져온다. 따라서, 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방광 보유 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체의 방광을 제거하지 않으면서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 그렇지 않으면 방광절제술을 받을 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 방광절제술에 적격이지만 이를 받지 않기로 선택한 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 근치적 방광절제술에 대한 대안으로서의 방광 보존 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 방광절제술을 받지 않기로 선택한 개체에서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체의 방광을 보존하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 개체에서 방광을 제거하지 않으면서 방광암 (예를 들어 MIBC)을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 개체의 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하는, 그렇지 않으면 방광절제술을 받을 개체에서 CT2 요로상피 암종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 적어도 24시간 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 24시간 내지 3주, 2 내지 20일, 3 내지 16일, 또는 4 내지 14일의 기간 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 일부 실시양태에서, 항대사물 (예컨대 겜시타빈)은 7일 동안 개체의 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 225 mg의 겜시타빈이 7일에 걸쳐 방광에 국부로 전달된다. 이들 실시양태 중 일부에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하고, 이어서 14일 휴지 기간을 갖고, 이어서 225 mg의 겜시타빈을 7일 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 3주의 기간 동안 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 225 mg의 겜시타빈을 3주에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 450 mg의 겜시타빈을 6주의 기간에 걸쳐 방광에 국부로 전달하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 항대사물은 겜시타빈이다.The methods of the present invention also provide significant and significant therapeutic benefits compared to standard treatment regimens requiring removal of the bladder. The present invention also has the advantage of being useful as a bladder retention protocol for subjects eligible for cystectomy but elect not to undergo cystectomy. The method can maintain his bladder after having bladder cancer, as compared to currently available treatments, resulting in a greatly improved quality of life for the subject. Accordingly, in some embodiments, provided herein is a method of retaining a bladder for treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual comprising locally delivering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) without removing the bladder in an individual comprising locally delivering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. Also provided herein are methods of treating bladder cancer (eg, MIBC) in a subject who would otherwise undergo cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual eligible for a cystectomy but elect not to receive it, comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. do. In some embodiments, provided herein is a method of bladder preservation as an alternative to radical cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual who elects not to undergo cystectomy, comprising locally delivering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of preserving a bladder in an individual comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating bladder cancer (eg, MIBC) in an individual without removing the bladder, comprising locally delivering an antimetabolite (eg, gemcitabine) to the bladder. In some embodiments, provided herein is a method of treating CT2 urothelial carcinoma in an individual who would otherwise undergo cystectomy comprising locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder of the individual. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the individual's bladder for at least 24 hours. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the bladder of the individual for a period of 24 hours to 3 weeks, 2 to 20 days, 3 to 16 days, or 4 to 14 days. In some embodiments, the antimetabolite (such as gemcitabine) is delivered locally to the individual's bladder for 7 days. In some of these embodiments, 225 mg of gemcitabine is delivered locally to the bladder over 7 days. In some of these embodiments, the method comprises delivering 225 mg of gemcitabine topically to the bladder for 7 days, followed by a 14-day resting period, followed by topical delivery of 225 mg of gemcitabine to the bladder for 7 days. include In some embodiments, the method comprises locally delivering an antimetabolite (such as gemcitabine) to the bladder for a period of 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 225 mg of gemcitabine to the bladder over 3 weeks. In some embodiments, the method comprises locally delivering 450 mg of gemcitabine to the bladder over a period of 6 weeks. In some embodiments, the antimetabolite is gemcitabine.

일부 실시양태에서, 본 방법은 전형적으로 근치적 절제에 이어서 신보조 요법을 받을 CT2 환자인 개체의 치료에 특히 적합하다. 본 방법은 림프절을 포함한 질환의 국부/부위 (국부부위) 제어를 가능하게 하여, 따라서 이러한 방광 보유 집단에서 장기간 치료에 사용될 수 있다. 본 방법은 또한 침습성 재발로부터의 자유, 우수한 장기간 방광 기능, 및 낮은 비율의 샐비지 방광절제술을 가져오며, 이들 모두는 방광암을 갖는 평균 연령이 70인 고령의 비교적 노쇠한 집단의 개체에서 매우 중요하다.In some embodiments, the method is particularly suitable for the treatment of an individual who is a CT2 patient who will typically receive radical resection followed by neoadjuvant therapy. The method allows for local/regional (localized) control of disease involving lymph nodes and thus can be used for long-term treatment in this bladder-bearing population. The method also results in freedom from invasive recurrence, good long-term bladder function, and low rates of salvage cystectomy, all of which are very important in an elderly, relatively frail population of subjects with a mean age of 70 with bladder cancer. .

종점terminal

본원에 제공된 방법은 하부 요로의 요로상피암의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 전이까지의 시간의 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 전이를 방지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프절로의 전이의 방지를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 림프절 침범을 방지한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 기존 치료와 비교하여 병리학적 반응률을 증가시킨다. 예를 들어, 본원에 제공된 방법은 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% 병리학적 반응률을 달성한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 개체가 방광절제술 시에 병기상승되지 않게 한다. 일부 실시양태에서 본원에 제공된 방법은 종양 크기의 감소 또는 종양의 병리학적 또는 임상 병기감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 2017년 3월 현재 표준 관리와 비교하여 증가된 임상 완전 반응 (cCR), 부분 반응 (cPR) 및/또는 전체 반응 (cOR)을 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 병리학적 완전 반응 (pCR) 또는 병리학적 부분 반응 (pPR)을 가져온다. 일부 실시양태에서, pPR은 잔류 침습성 암의 부재 및 잔류 비-근육 침습성 암의 존재로 정의된다. 일부 실시양태에서, pCR은 방광 및 부위 림프절에서 잔류 암의 부재로 정의된다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 무질환 생존 또는 전체 생존의 개선을 가져온다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 혈뇨의 감소를 가져온다.The methods provided herein are useful for the treatment of urothelial cancer of the lower urinary tract. In some embodiments, the methods provided herein result in a decrease in time to metastasis. In some embodiments, the methods provided herein prevent metastasis. In some embodiments, the methods provided herein result in prevention of metastasis to a lymph node. In some embodiments, the methods provided herein prevent lymph node involvement. In some embodiments, the methods provided herein increase the rate of pathological response as compared to existing treatment. For example, the methods provided herein achieve about 20%, about 30%, about 40%, about 50%, about 60%, about 70%, about 80%, about 90%, or about 100% pathological response rates. . In some embodiments, the methods provided herein prevent the individual from escalating upon cystectomy. In some embodiments the methods provided herein result in a reduction in tumor size or pathological or clinical staging of the tumor. In some embodiments, the methods provided herein result in increased clinical complete response (cCR), partial response (cPR), and/or overall response (cOR) as compared to standard of care as of March 2017. In some embodiments, the methods provided herein result in a pathological complete response (pCR) or a pathological partial response (pPR). In some embodiments, pPR is defined as the absence of residual invasive cancer and the presence of residual non-muscle invasive cancer. In some embodiments, pCR is defined as the absence of residual cancer in the bladder and regional lymph nodes. In some embodiments, the method results in improvement of disease-free survival or overall survival. In some embodiments, the method results in a decrease in hematuria.

일부 실시양태에서 본원에 제공된 방법은 근육 침습성 종양의 절제를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 치료시에 조직병리학적 병기가 pT0이도록 근육 침습성 종양의 완전한 절제를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 잔류 pTis를 갖는 근육 침습성 종양의 절제를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 잔류 외생 종양이 존재하지 않도록 한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 종양 부피의 명백한 감소를 가져온다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 종양 수축을 가져온다.In some embodiments the methods provided herein result in resection of a muscle invasive tumor. In some embodiments, the methods provided herein result in complete resection of the muscle invasive tumor such that upon treatment, the histopathological stage is pT0. In some embodiments, the methods provided herein result in resection of a muscle invasive tumor with residual pTis. In some embodiments, the methods provided herein result in the absence of residual exogenous tumors. In some embodiments, the methods provided herein result in an apparent reduction in tumor volume. In some embodiments, the methods provided herein result in tumor shrinkage.

II. 방광내 장치II. intravesical device

장치 형상device shape

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방법은 방광내 장치를 사용하여 항대사물 (예컨대 겜시타빈)을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방광내 장치는 배치 형상 및 유지 형상을 포함한다. 예를 들어, 장치는 개체의 방광 내로의 루멘 (예를 들어, 요도)을 통한 삽입에 적합한 비교적 직선이거나 비코일 형상 (배치 형상)과 방광 내에 장치를 유지하는데 적합한 유지 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능할 수 있다. 본 개시내용의 목적상, 용어, 예컨대 "비교적 확장된 형상", "비교적 더 높은-프로파일 형상" 또는 "유지 형상"은, 방광에 장치를 유지하는데 적합한 프레첼 형상 또는 다른 코일 형상 (예를 들어, 이중-타원 또는 중첩 코일을 포함함)을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 의도된 이식 위치에 장치를 유지하는데 적합한 임의의 형상을 일반적으로 나타낸다. 유지 형상은 개체가 배뇨할 때 장치가 소변에 동반되어 배설되는 것에 저항하도록 제공한다. 유사하게, 용어, 예컨대 "비교적 더 낮은-프로파일 형상" 또는 "배치 형상"은 요도에 위치되는 카테터, 방광경 또는 다른 배치 기기의 작동 채널을 통해 장치를 배치하는데 적합한 선형 또는 연장 형태를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 신체, 예를 들어 방광 내로 약물 전달 장치를 배치하는데 적합한 임의의 형상을 일반적으로 나타낸다. 실시양태에서, 약물 전달 장치는 자연적으로 비교적 확장된 형상을 취할 수 있고, 수동으로 또는 외부 장치의 도움으로, 신체 내로의 삽입을 위한 비교적 더 낮은-프로파일 형상으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 외부 장치는 경요도 삽입을 위해 구성된 삽입기일 수 있다. 배치되면 방광내 장치는 신체 내 유지를 위해 초기 비교적 확장된 형상으로 자발적으로 또는 자연적으로 돌아갈 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치는 스프링처럼 거동하여, 압축 부하에 반응하여 변형되지만 (예를 들어, 장치가 배치 형상으로 변형됨), 부하가 제거되면 유지 형상으로 자발적으로 돌아간다.In some embodiments, the methods provided herein comprise administering an antimetabolite (such as gemcitabine) using an intravesical device. In some embodiments, the intravesical device comprises a deployment configuration and a retention configuration. For example, the device elastically deforms between a relatively straight or non-coiled shape suitable for insertion through a lumen (eg, the urethra) into a subject's bladder (deployment shape) and a retention shape suitable for retaining the device within the bladder. It may be possible. For purposes of this disclosure, terms such as "relatively expanded shape", "relatively higher-profile shape" or "retaining shape" refer to pretzel shapes or other coil shapes suitable for holding the device in the bladder (e.g., It generally represents any shape suitable for holding the device in its intended implantation position, including, but not limited to) double-ellipse or overlapping coils. The retaining shape provides for the device to resist entrainment and excretion of urine when the subject urinates. Similarly, terms such as "relatively lower-profile shape" or "deployment shape" include, but are not limited to, linear or elongated shapes suitable for placement of a device through the actuation channel of a catheter, cystoscope, or other placement instrument placed in the urethra. It generally refers to any shape suitable for placing a drug delivery device into a body, eg, the bladder, if not. In embodiments, the drug delivery device may naturally assume a relatively expanded shape and be deformed, either manually or with the aid of an external device, into a relatively lower-profile shape for insertion into the body. For example, the external device may be an inserter configured for transurethral insertion. Once deployed, the intravesical device may spontaneously or spontaneously return to its initial relatively expanded configuration for maintenance in the body. In some embodiments, the device behaves like a spring, deforming in response to a compressive load (eg, the device deforms into a batch configuration), but spontaneously returns to a retained shape when the load is removed.

일부 실시양태에서, 상기 단락에 기재된 방광내 장치의 형상 변화 기능은 장치에 형상 유지 프레임 (즉, "유지 프레임"), 예컨대 상기에 확인되고 본원에 참조로 포함된 특허 출원 공개에 개시된 것을 포함시킴으로써 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 장치는 탄성 와이어, 예를 들어 초탄성 합금, 예컨대 니티놀일 수 있는 유지 프레임이 고정되는 유지 프레임 루멘을 포함할 수 있다. 유지 프레임은 유지 형상, 예컨대 "프레첼" 형상 또는 또 다른 코일 형상, 예컨대 이전에 포함된 출원에 개시된 것으로 자발적으로 돌아가도록 구성될 수 있다. 특히, 유지 프레임은 신체, 예컨대 방광에 장치를 유지할 수 있다. 유지 형상은 개체가 배뇨할 때 장치가 소변에 동반되어 배설되는 것에 저항하도록 제공한다. 예를 들어, 유지 프레임은, 장치가 비교적 더 낮은-프로파일 형상으로 신체 내에 도입되록 하고, 장치가 신체 내부에 있으면 비교적 확장된 형상으로 돌아가도록 허용하며, 장치가 예상 힘, 예컨대 배뇨근의 수축 및 배뇨와 연관된 유체역학력에 반응하여 신체 내에서 비교적 더 낮은-프로파일 형상을 취하는 것을 방해하는 탄성 한계 및 계수를 가질 수 있다. 따라서, 장치는 배치되면 개체의 방광에서 유지되어, 우발적 축출이 제한 또는 방지될 수 있다.In some embodiments, the shape-changing function of the intravesical device described in the paragraphs above is achieved by including in the device a shape-retaining frame (ie, a “retaining frame”), such as those disclosed in the patent application publications identified above and incorporated herein by reference. can be provided. In some embodiments, the device may include a retaining frame lumen to which a retaining frame is secured, which may be an elastic wire, for example a superelastic alloy, such as nitinol. The retaining frame may be configured to spontaneously return to a retaining shape, such as a "pretzel" shape, or another coil shape, such as disclosed in a previously incorporated application. In particular, the retaining frame may retain the device on a body, such as a bladder. The retaining shape provides for the device to resist entrainment and excretion of urine when the subject urinates. For example, the retention frame allows the device to be introduced into the body in a relatively lower-profile configuration, and to return to a relatively expanded configuration when the device is inside the body, and allows the device to generate expected forces such as contraction and urination of the detrusor muscle. may have elastic limits and moduli that prevent it from taking a relatively lower-profile shape within the body in response to the hydrodynamic forces associated with it. Thus, the device, once deployed, may remain in the subject's bladder, limiting or preventing accidental withdrawal.

일부 다른 실시양태에서, 방광내 장치의 형상 변화 기능은 적어도 부분적으로 열적으로 형상 설정된 탄성 중합체로 장치 하우징을 형성함으로써 제공될 수 있다.In some other embodiments, the shape change function of the intravesical device may be provided by forming the device housing from an elastomeric polymer that is at least partially thermally shaped.

장치 본체 (즉, 하우징)를 형성하는데 사용되는 물질은, 적어도 부분적으로, 장치가 배치 형상과 유지 형상 사이에서 움직이는 것을 허용하기 위해 탄성 또는 가요성일 수 있다. 장치가 유지 형상으로 존재하는 경우에, 유지 프레임 부분은 제시된 바와 같이 약물 저장소 부분 내부에 놓여있는 경향이 있을 수 있으며, 다른 경우에서는 유지 프레임 부분이 약물 저장소 부분의 내부, 외부, 위 또는 아래에 위치될 수 있다. 장치 본체를 형성하는데 사용되는 물질은 물 투과성일 수 있으며, 이에 따라 장치가 방광 내로 배치되면 가용화 유체 (예를 들어, 소변)가 약물 저장소 부분에 들어가 약물 저장소 부분에 함유된 항대사물, 면역조정제, 추가의 치료제, 기능적 작용제 또는 그의 조합의 비-액체를 형태를 가용화시킬 수 있다. 예를 들어, 실리콘 또는 또 다른 생체적합성 엘라스토머 물질이 사용될 수 있다. 다른 실시양태에서, 장치 본체는 적어도 부분적으로 물-불투과성 물질로 형성될 수 있다.The material used to form the device body (ie, the housing) may be elastic or flexible, at least in part, to allow the device to move between a deployment configuration and a retaining configuration. When the device is in a retaining configuration, the retaining frame portion may tend to lie within the drug reservoir portion as shown, while in other instances the retaining frame portion may be positioned inside, outside, above or below the drug reservoir portion. can be The material used to form the device body may be water permeable, such that when the device is placed into the bladder, a solubilizing fluid (eg, urine) enters the drug reservoir portion and an antimetabolite, immunomodulatory agent contained in the drug reservoir portion. , additional therapeutic agents, functional agents, or combinations thereof may be used to solubilize the form. For example, silicone or another biocompatible elastomeric material may be used. In other embodiments, the device body may be at least partially formed of a water-impermeable material.

일부 실시양태에서, 장치 본체는 탄성, 생체적합성 중합체 물질로 제조된다. 물질은 비-재흡수성 또는 재흡수성일 수 있다. 비-재흡수성 물질의 예는 폴리(에테르), 폴리(아크릴레이트), 폴리(메타크릴레이트), 폴리(비닐 피롤리돈), 폴리(비닐 아세테이트), 폴리(우레탄), 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(실록산), 폴리(에틸렌), 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오린화 중합체, 및 폴리(실록산)으로부터 선택된 합성 중합체를 포함한다. 재흡수성 물질, 특히 생분해성 또는 생침식성 중합체의 예는 폴리(아미드), 폴리(에스테르), 폴리(에스테르 아미드), 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리포스파젠, 슈도 폴리(아미노산), 폴리(글리세롤-세바케이트), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리(카프로락톤), 폴리(카프로락톤) (PC) 유도체, 아미노 알콜-기재 폴리(에스테르 아미드) (PEA) 및 폴리 (옥탄-디올 시트레이트) (POC), 및 다른 경화성 생체재흡수성 엘라스토머로부터 선택된 합성 중합체를 포함한다. PC-기재 중합체는 엘라스토머 특성을 얻기 위해 추가의 가교제, 예컨대 리신 디이소시아네이트 또는 2,2-비스(e-카프로락톤-4-일)프로판이 요구될 수 있다. 상기 물질의 공중합체, 혼합물 및 조합이 또한 사용될 수 있다.In some embodiments, the device body is made of an elastic, biocompatible polymeric material. The material may be non-resorbable or resorbable. Examples of non-resorbable materials include poly(ether), poly(acrylate), poly(methacrylate), poly(vinyl pyrrolidone), poly(vinyl acetate), poly(urethane), cellulose, cellulose acetate, synthetic polymers selected from poly(siloxanes), poly(ethylene), poly(tetrafluoroethylene) and other fluorinated polymers, and poly(siloxanes). Examples of resorbable materials, particularly biodegradable or bioerodible polymers, are poly(amides), poly(esters), poly(ester amides), poly(anhydrides), poly(orthoesters), polyphosphazenes, pseudo poly(amino acids) , poly(glycerol-sebacate), poly(lactic acid), poly(glycolic acid), poly(lactic acid-co-glycolic acid), poly(caprolactone), poly(caprolactone) (PC) derivative, amino alcohol-based synthetic polymers selected from poly(ester amide) (PEA) and poly(octane-diol citrate) (POC), and other curable bioresorbable elastomers. PC-based polymers may require additional crosslinking agents such as lysine diisocyanate or 2,2-bis(e-caprolacton-4-yl)propane to obtain elastomeric properties. Copolymers, mixtures and combinations of the above materials may also be used.

일부 실시양태에서, 장치 본체는 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸 비닐 아세테이트 (EVA) 또는 그의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장치 본체는 2종의 상이한 열가소성 물질을 포함하며, 이 중 하나는 친수성 열가소성 폴리우레탄이고 약물 투과성이고, 다른 것은 약물-불투과성이다. 약물 불투과성 물질은 친수성 폴리우레탄, 친수성 폴리에스테르 및 친수성 폴리아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 장치 본체는, 미국 공개 2016/0310715에 기재된 바와 같이, 1종 이상의 이들 물질을 사용하여 압출 또는 공압출 공정에 의해 형성된 환상 튜브를 포함할 수 있다.In some embodiments, the device body comprises silicone, a thermoplastic polyurethane, ethyl vinyl acetate (EVA), or a combination thereof. In some embodiments, the device body comprises two different thermoplastic materials, one of which is a hydrophilic thermoplastic polyurethane and is drug permeable and the other is drug-impermeable. The drug impermeable material may be selected from the group consisting of hydrophilic polyurethanes, hydrophilic polyesters and hydrophilic polyamides. The device body may comprise an annular tube formed by an extrusion or coextrusion process using one or more of these materials, as described in US Publication 2016/0310715.

약물 코어drug core

항대사물이 방광내 약물 전달 장치로부터 전달되는 실시양태에서, 약물은 다양한 형태로 장치 내에 수용될 수 있으며, 이는 장치가 방광 내 유체 (예를 들어, 소변) 내로 약물을 제어가능하게 방출시키는 특정한 메카니즘에 좌우될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물은 고체, 반-고체 또는 다른 비-액체 형태로 제공되며, 이는 유리하게는 장치가 사용되기 전에 약물의 안정한 저장을 용이하게 할 수 있고, 유리하게는 장치의 약물 페이로드가 약물이 액체 용액 형태로 수용된 경우에 가능한 경우보다 더 적은 부피로 저장되는 것을 가능하게 할 수 있다. 한 실시양태에서, 비-액체 형태는 정제, 과립, 분말, 반고체 (예를 들어, 연고, 크림, 페이스트 또는 겔), 캡슐 및 그의 조합으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 약물은 복수의 정제, 예컨대 미국 특허 번호 8,343,516에 기재된 미니-정제 형태이다.In embodiments in which the antimetabolite is delivered from an intravesical drug delivery device, the drug may be accommodated within the device in a variety of forms, which may be specific to the device controllably releasing the drug into intravesical fluid (eg, urine). It may depend on the mechanism. In some embodiments, the drug is provided in solid, semi-solid or other non-liquid form, which can advantageously facilitate stable storage of the drug before the device is used, and advantageously the drug payload of the device. may allow the drug to be stored in a smaller volume than would be possible if received in liquid solution form. In one embodiment, the non-liquid form is selected from tablets, granules, powders, semi-solids (eg, ointments, creams, pastes or gels), capsules, and combinations thereof. In one embodiment, the drug is in the form of a plurality of tablets, such as the mini-tablets described in US Pat. No. 8,343,516.

예를 들어, 항대사물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로서의 이러한 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균, 발열원 무함유 물로의 구성을 위한, 멸균 고체의 무균 단리에 의해 또는 용액으로부터의 동결건조에 의해 수득된 분말 형태일 수 있다.For example, the antimetabolites may take such forms as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and/or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient may be in powder form obtained by aseptic isolation of a sterile solid or by lyophilization from solution for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile, pyrogen-free water, before use.

한 실시양태에서, 항대사물은 장치 하우징 내 방출 개구로부터의 가용화된 항대사물의 방출을 제어하기 위한 점도 증진제를 포함하는 1종 이상의 부형제로 제제화된다. 또 다른 실시양태에서, 장치 저장소는 항대사물 및 점도 증진제 둘 다를 포함하나, 이들은 공동-제제화되는 것이 아니라 대신에, 예를 들어 개별 정제로서 저장소 내 별개의 영역에 제공된다. 폴리에틸렌 옥시드 (PEO)를 포함하나 이에 제한되지는 않는 적합한 점도 증진제는 제약 기술분야에 공지되어 있다. 실시양태의 일부 변형에서, 점도 증진제가 제공될 수 있으며, 예를 들어 우레아 또는 또 다른 삼투제로 제제화될 수 있다.In one embodiment, the antimetabolite is formulated with one or more excipients comprising a viscosity enhancing agent to control the release of the solubilized antimetabolite from the release opening in the device housing. In another embodiment, the device reservoir includes both the antimetabolite and the viscosity enhancing agent, but they are not co-formulated but are instead provided in separate regions within the reservoir, eg, as separate tablets. Suitable viscosity enhancing agents including, but not limited to, polyethylene oxide (PEO) are known in the pharmaceutical art. In some variations of the embodiments, a viscosity enhancing agent may be provided and formulated with, for example, urea or another osmotic agent.

한 실시양태에서, 항대사물은 용해도 증진제와 함께 개체에게 투여된다. 한 실시양태에서, 용해도 증진제는 우레아이다. 한 실시양태에서, 우레아는 정제 또는 다른 고체 형태로 제공되고, 방광내 약물 전달 장치의 약물 저장소에 항대사물과 함께 로딩된다. 우레아는 또한 장치에 따라, 약물 저장소에서 삼투압의 생성을 용이하게 하기 위한 삼투제로서 기능할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 항대사물 및 삼투제는, 본원에 참조로 포함된 PCT WO 2015/026813 (Lee et al.)에 기재된 바와 같이, 약물 저장소의 상이한 영역 내에 위치되는 개별 정제 (또는 다른 고체 형태)로서 구성된다.In one embodiment, the antimetabolite is administered to the individual in combination with a solubility enhancing agent. In one embodiment, the solubility enhancer is urea. In one embodiment, the urea is provided in tablet or other solid form and loaded along with the antimetabolite into the drug reservoir of the intravesical drug delivery device. Urea may also function as an osmotic agent to facilitate the creation of osmotic pressure in the drug reservoir, depending on the device. In certain embodiments, the antimetabolite and osmagent are separate tablets (or other solid forms) located within different regions of the drug reservoir, as described in PCT WO 2015/026813 (Lee et al.), which is incorporated herein by reference. ) is composed of

일부 실시양태에서 장치는 약물 저장소 루멘을 포함할 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, 각각의 약물 저장소 루멘은 1개 또는 여러개의 약물 정제 또는 다른 고체 약물 유닛을 보유할 수 있다. 한 실시양태에서, 장치는 수많은 별개의 약물 저장소 루멘 중에 약 10 내지 100개의 원통형 약물 정제, 예컨대 미니-정제를 보유한다. 특정 실시양태에서, 미니-정제는 각각 약 1.0 내지 약 3.3 mm, 예컨대 약 1.5 내지 약 3.1 mm의 직경 및 약 1.5 내지 약 4.7 mm, 예컨대 약 2.0 내지 약 4.5 mm의 길이를 가질 수 있다.In some embodiments the device may comprise a drug reservoir lumen. In some of these embodiments, each drug reservoir lumen may hold one or several drug tablets or other solid drug units. In one embodiment, the device holds about 10 to 100 cylindrical drug tablets, such as mini-tablets, in a number of distinct drug reservoir lumens. In certain embodiments, the mini-tablets may each have a diameter of from about 1.0 to about 3.3 mm, such as from about 1.5 to about 3.1 mm, and a length of from about 1.5 to about 4.7 mm, such as from about 2.0 to about 4.5 mm.

약물 하우징drug housing

본원에 기재된 방광내 장치로부터의 항대사물의 방출은 상이한 작용 메카니즘에 의해 구동 및 제어될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 약물은 방광내 약물 전달 장치로부터, 약물 하우징의 벽을 통한 확산에 의해, 약물 하우징의 벽 내 1개 이상의 규정된 개구를 통한 확산에 의해, 약물 하우징 내 개구를 통한 삼투압에 의해, 1개 이상의 일시적으로 형성된 마이크로채널을 통한 삼투압에 의해, 방광 내 소변과 접촉한 약물 제제의 침식에 의해, 또는 그의 조합에 의해 방출될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 방출은 장치 하우징의 일부를 규정하는 약물-투과성 중합체 또는 매트릭스 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 한 실시양태에서, 장치는 약물-투과성 중합체 성분을 포함한다.The release of antimetabolites from the intravesical devices described herein can be driven and controlled by different mechanisms of action. In various embodiments, the drug is administered from the intravesical drug delivery device by diffusion through the wall of the drug housing, by diffusion through one or more defined openings in the wall of the drug housing, by osmotic pressure through an opening in the drug housing. , by osmotic pressure through one or more transiently formed microchannels, by erosion of the drug formulation in contact with urine in the bladder, or by a combination thereof. In some embodiments, drug release is controlled by drug diffusion through a drug-permeable polymer or matrix component defining a portion of the device housing. In one embodiment, the device comprises a drug-permeable polymer component.

벽의 두께를 포함한 하우징의 크기는 특히, 함유될 약물 (및 존재하는 경우 기능적 작용제) 제제 (들)의 부피, 장치 본체/하우징으로부터의 목적하는 약물 전달 속도, 신체 내 의도되는 장치 이식 부위, 장치에 대한 목적하는 기계적 완전성, 물 및 소변에 대한 목적하는 방출 속도 또는 투과성, 초기 방출의 개시 전 목적하는 유도 시간, 및 신체 내로의 목적하는 삽입 방법 또는 경로에 기초하여 선택될 수 있다. 하우징이 튜브인 실시양태에서, 너무 얇은 튜브 벽은 충분한 기계적 완전성을 가질 수 없고 동시에 너무 두꺼운 튜브 벽은 장치로부터의 초기 약물 방출에 대해 바람직하지 않게 긴 유도 시간을 경험할 수 있고/거나 요도 또는 다른 좁은 신체 내강을 통한 전달을 허용하기에 충분한 가요성을 가질 수 없으므로, 튜브 벽 두께는 튜브 물질의 기계적 특성 및 물 투과성에 기초하여 결정될 수 있다.The size of the housing, including the thickness of the walls, will depend, inter alia, on the volume of drug (and functional agent, if present) agent(s) to be contained, the desired rate of drug delivery from the device body/housing, the intended site of device implantation within the body, the device It can be selected based on the desired mechanical integrity for the drug, the desired rate or permeability of release to water and urine, the desired induction time before initiation of the initial release, and the desired method or route of insertion into the body. In embodiments where the housing is a tube, a tube wall that is too thin may not have sufficient mechanical integrity and at the same time a tube wall that is too thick may experience an undesirably long induction time for initial drug release from the device and/or the urethra or other narrow Since they may not have sufficient flexibility to allow delivery through the body lumen, the tube wall thickness can be determined based on the mechanical properties of the tube material and water permeability.

일부 실시양태에서, 하우징은 약 2 mm 내지 약 5 mm의 내부 직경을 갖는 연장된 환상 튜브일 수 있다. 약물 및 존재하는 경우 기능적 작용제는 연장된 환상 튜브의 내부 직경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는 고체 정제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하우징은 약물을 포함하는 1개 이상의 제1 약물 유닛 및 약물의 방출을 용이하게 하는 기능적 작용제를 포함하는 1개 이상의 제2 약물 유닛을 보유한다. 제1 유닛 정제 중 1개 이상은 튜브의 루멘의 약 1 cm 내지 약 3 cm의 길이를 채울 수 있고, 제2 유닛 정제 중 1개 이상은 튜브의 루멘의 약 10 cm 내지 약 15 cm의 길이를 채울 수 있다. 한 실시양태에서, 제2 유닛(들)의 부피에 대한 제1 유닛(들)의 부피의 비는 약 0.05 내지 약 0.5이다. 정제 페이로드의 다른 길이 및 비도 고려된다.In some embodiments, the housing may be an elongated annular tube having an inner diameter of from about 2 mm to about 5 mm. The drug and, if present, the functional agent may be a solid tablet having a diameter substantially equal to the inner diameter of the elongated annular tube. In some embodiments, the housing holds at least one first drug unit comprising a drug and at least one second drug unit comprising a functional agent that facilitates release of the drug. One or more of the first unit tablets may fill a length of about 1 cm to about 3 cm of the lumen of the tube, and one or more of the second unit tablets may fill a length of about 10 cm to about 15 cm of the lumen of the tube. can be filled In one embodiment, the ratio of the volume of the first unit(s) to the volume of the second unit(s) is from about 0.05 to about 0.5. Other lengths and ratios of tablet payloads are also contemplated.

일부 실시양태에서, 하우징은 0.1 내지 0.4 mm의 벽 두께, 예컨대 0.2 mm의 벽 두께를 갖는 연장된 환상 튜브일 수 있다. 하우징 물질은 1종 이상의 생체적합성 엘라스토머를 포함할 수 있다. 하우징 물질은 하우징이 25A 내지 80A, 예컨대 25A, 50A, 65A, 70A 또는 80A의 듀로미터를 갖도록 선택될 수 있다.In some embodiments, the housing may be an elongated annular tube having a wall thickness of 0.1 to 0.4 mm, such as 0.2 mm. The housing material may include one or more biocompatible elastomers. The housing material may be selected such that the housing has a durometer of 25A to 80A, such as 25A, 50A, 65A, 70A or 80A.

다양한 실시양태에서, 방광내 장치는 본원에 제공된 방법에 기재된 바와 같이 방광 내 소변 중 약물의 지속적인 치료상 유효한 농도를 생성하는 방광 내 약물의 농도를 달성하기 위해 연속적으로 또는 간헐적으로 약물을 방출시킬 수 있다. 예를 들어, 1시간 내지 1개월, 예를 들어 2시간 내지 2주, 6시간 내지 1주, 24시간 내지 72시간 등의 기간에 걸쳐. 특정 실시양태에서, 방광내 장치는 항대사물을 1 mg/일 내지 1000 mg/일, 예를 들어 20 mg/일 내지 300 mg/일 또는 25 mg/일 내지 300 mg/일의 양으로 방출시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 이들 방출 속도는 본원에 기재된 바와 같은 치료 기간에 걸쳐 제공된다. 특정 실시양태에서, 이들 방출 속도는 14일 내지 21일의 치료 기간에 걸쳐 제공된다.In various embodiments, the intravesical device is capable of releasing drug continuously or intermittently to achieve a concentration of the drug in the bladder that produces a sustained therapeutically effective concentration of the drug in the urine in the bladder as described in the methods provided herein. have. For example, over a period of 1 hour to 1 month, such as 2 hours to 2 weeks, 6 hours to 1 week, 24 hours to 72 hours, etc. In certain embodiments, the intravesical device is capable of releasing the antimetabolite in an amount of from 1 mg/day to 1000 mg/day, such as from 20 mg/day to 300 mg/day or from 25 mg/day to 300 mg/day. can In certain embodiments, these release rates are provided over a treatment period as described herein. In certain embodiments, these release rates are provided over a treatment period of 14 to 21 days.

삼투 및 확산 시스템Osmotic and Diffusion Systems

생체내 배치 후에, 장치는 약물을 방출시킨다. 방출은, 상기에 기재된 바와 같이, 장치의 내부와 외부 사이의 삼투압 구배로 인해 일어날 수 있으며, 약물은 삼투압 하에 장치 내 1개 이상의 오리피스 또는 통과 세공을 통과한다. 방출은 또한, 장치의 내부와 외부 사이의 약물 농도 구배로 인해 확산에 의해 일어날 수 있으며, 이에 의해 약물은 장치 내 1개 이상의 오리피스 또는 통과 세공 및/또는 장치의 약물-투과성 벽을 통과한다. 단일 장치 내 이들 방출 모드의 조합이 가능하고, 일부 실시양태에서 이는 어느 개별 모드로부터 용이하게 달성가능하지 않은 전체 약물 방출 프로파일을 달성하기 위해 바람직하다.After in vivo placement, the device releases the drug. Release may occur due to an osmotic pressure gradient between the interior and exterior of the device, as described above, wherein the drug passes through one or more orifices or passage pores in the device under osmotic pressure. Release may also occur by diffusion due to the drug concentration gradient between the interior and exterior of the device, whereby the drug passes through one or more orifices or passage pores within the device and/or the drug-permeable wall of the device. Combinations of these release modes within a single device are possible, and in some embodiments this is desirable to achieve an overall drug release profile that is not readily achievable from either individual mode.

장치가 고체 형태의 약물을 포함하는 일부 실시양태에서, 장치로부터의 약물의 용리는 장치 내 약물의 용해 후에 일어난다. 체액이 장치에 들어가고, 약물과 접촉하고, 약물을 가용화시키고, 이후에 용해된 약물은 삼투압 하에 또는 확산을 통해 장치로부터 확산되거나 또는 장치로부터 유동한다. 예를 들어, 약물은 장치가 방광에 배치되는 경우에 소변과의 접촉시에 가용화될 수 있다. 특정 실시양태에서, 하우징의 물 투과성 벽 부분은 수용액 중의 약물에 대해 투과성이어서, 가용화된 약물이 벽 부분을 통해 방출되도록 하며, 이는 또한 "벽-통과 확산"으로 본원에서 지칭된다. 장치가 이식된 후에, 물 또는 소변은 벽을 통해 투과하고, 저장소에 들어가고, 기능적 작용제 및/또는 약물을 가용화시킨다. 이어서, 약물은 장치의 내부와 외부 사이의 약물 농도 구배로 인해 제어된 속도로 직접 벽을 통해 확산한다. 예를 들어, 하우징 및/또는 임의의 물 또는 약물 투과성 벽 부분은 실리콘, 열가소성 폴리우레탄, 에틸렌-코-비닐 아세테이트 (EVA) 또는 그의 조합일 수 있다.In some embodiments wherein the device comprises the drug in solid form, elution of the drug from the device occurs after dissolution of the drug in the device. Body fluid enters the device, contacts the drug, solubilizes the drug, and then the dissolved drug diffuses out of or flows out of the device under osmotic pressure or through diffusion. For example, the drug may be solubilized upon contact with urine when the device is placed in the bladder. In certain embodiments, the water permeable wall portion of the housing is permeable to drug in aqueous solution, allowing solubilized drug to be released through the wall portion, also referred to herein as “wall-through diffusion”. After the device is implanted, water or urine permeates through the wall, enters the reservoir, and solubilizes the functional agent and/or drug. The drug then diffuses directly through the wall at a controlled rate due to the drug concentration gradient between the interior and exterior of the device. For example, the housing and/or any water or drug permeable wall portion may be silicone, thermoplastic polyurethane, ethylene-co-vinyl acetate (EVA), or a combination thereof.

일부 실시양태에서, 방광내 장치는 225 mg의 겜시타빈의 단위 농도를 함유할 수 있다. 이들 실시양태 중 일부에서, 장치는 7일 기간에 걸쳐 또는 3주 기간에 걸쳐 개체에게 약 100 내지 약 225 mg의 겜시타빈 (예를 들어, 약 140 mg, 약 160 mg, 약 180 mg, 약 200 mg, 또는 약 220 mg의 항대사물)을 전달하도록 구성될 수 있다.In some embodiments, the intravesical device may contain a unit concentration of 225 mg of gemcitabine. In some of these embodiments, the device administers to the individual about 100 to about 225 mg of gemcitabine (e.g., about 140 mg, about 160 mg, about 180 mg, about 200 mg, or about 220 mg of antimetabolite).

특정한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 WO2014/145638 및 미국 공개 2016/0310715에 기재된 바와 같은 투과 시스템을 포함할 수 있으며, 상기 문헌은 둘 다 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 제1 벽 구조 및 친수성 제2 벽 구조에 의해 경계지어진 폐쇄 약물 저장소 루멘을 갖는 하우징; 및 약물 저장소 루멘에 함유된 항대사물을 포함하는 약물 제제를 포함하며, 여기서 제1 벽 구조는 물에 대해 투과성 또는 불투과성이고 약물에 대해 불투과성이고, 제2 벽 구조는 항대사물에 대해 투과성이다.In certain embodiments, the drug delivery device may comprise a permeation system as described in WO2014/145638 and US Publication 2016/0310715, both of which are incorporated herein by reference in their entirety. In some embodiments, the drug delivery device comprises a housing having a closed drug reservoir lumen bounded by a first wall structure and a hydrophilic second wall structure; and a drug formulation comprising an antimetabolite contained in the drug reservoir lumen, wherein the first wall structure is permeable or impermeable to water and impermeable to the drug, and wherein the second wall structure is permeable to the antimetabolite. It is permeable.

일부 실시양태에서, 장치 하우징은, 약물 방출이 본질적으로 단지 제2 물질을 통해서만 일어나도록, 제1 벽 구조로서의 역할을 하는 제1 물질 및 제2 벽 구조로서의 역할을 하는 제2 물질로 제조된 장치의 약물 저장소를 경계짓고 규정하는 벽을 갖는다. 한 실시양태에서, 장치는 개구를 포함하지 않고; 약물 방출은 단지 제2 벽 구조를 통한 확산에 의해서만 이루어진다. 본원에 사용된 용어 "약물에 대해 불투과성" 및 "물에 대해 불투과성"은, 본질적으로 어떤 약물 또는 물도 치료제 방출 기간에 걸쳐 벽 구조를 통해 방출되지 않도록, 벽 구조가 약물에 대해 또는 물에 대해 실질적으로 불투과성인 것을 지칭한다. 방광에서 사용하는 경우에, 장치는 환자에 대한 불편감 및 자극을 피하거나 완화시키기 위해 배뇨근 수축 동안 순응적 (즉 용이하게 유연함, 부드러운 촉감)인 것이 바람직하다. 따라서, 구축의 제1 및 제2 물질의 듀로미터는 설계 고려사항이고, 높은 듀로미터 물질의 비율은 주어진 크기의 장치 하우징을 방광에서 적합하게는 순응적이도록 유지하면서 그를 구축하는데 있어 제한될 수 있다. 예를 들어, 테코필릭(Tecophilic)™ 열가소성 폴리우레탄 (루브리졸 코포레이션)은 70A 초과, 예컨대 80A 내지 65D의 쇼어 경도를 가질 수 있으며, 실리콘 튜빙은 50A 내지 70A의 쇼어 경도를 가질 수 있다. 따라서, 전적으로 물-팽윤 친수성, 약물-투과성 제2 물질로 이루어진 장치를 제조하는 것보다는, 이들 2종의 상이한 중합체 물질의 조합을 이용하는 것이 유리할 수 있다.In some embodiments, the device housing is a device made of a first material serving as a first wall structure and a second material serving as a second wall structure such that drug release occurs essentially only through the second material. has a wall that delimits and defines the drug reservoir of In one embodiment, the device does not include an opening; Drug release only occurs by diffusion through the second wall structure. As used herein, the terms “impermeable to drug” and “impermeable to water” mean that the wall structure is impermeable to drug or water such that essentially no drug or water is released through the wall structure over the therapeutic release period. It refers to being substantially impermeable to For bladder use, the device is preferably compliant (ie easily flexible, soft to the touch) during detrusor contraction to avoid or alleviate discomfort and irritation to the patient. Thus, the durometer of the first and second materials of construction is a design consideration, and a high proportion of durometer material may be limited in constructing a device housing of a given size while keeping it suitably compliant in the bladder. . For example, Tecophilic™ thermoplastic polyurethane (Lubrizol Corporation) may have a shore hardness of greater than 70A, such as 80A to 65D, and silicone tubing may have a shore hardness of 50A to 70A. Thus, rather than making a device entirely composed of a water-swelling hydrophilic, drug-permeable second material, it may be advantageous to use a combination of these two different polymeric materials.

제1 및 제2 벽 구조의 배열은 다양한 형태를 취할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 벽 구조는 원통형 튜브이고 제2 벽 구조는 원통형 튜브의 적어도 1개의 단부에 배치된 단부 벽이거나, 또는 제1 벽 구조 및 제2 벽 구조는 서로 인접하여 함께 원통형 튜브를 형성한다. 즉, 약물 방출은 폐쇄 장치 하우징의 부분을 규정하는 약물-투과성 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 약물-투과성 벽 구조는 장치로부터의 제어된 약물 확산의 목적하는 속도를 제공하기 위해 위치되고, 치수화되고, 그러한 물질 특성을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 약물 투과성 벽은, 임의로 내부 세척기와 외부 세척기 사이에 샌드위치되어 있는 튜브의 단부 또는 그 근처의 튜브의 루멘에 안정화된 디스크를 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 약물 투과성 벽은 관형 하우징의 측벽의 일부 또는 관형 하우징의 단부에 위치된 단부 플러그의 일부이다.The arrangement of the first and second wall structures may take various forms. In certain embodiments, the first wall structure is a cylindrical tube and the second wall structure is an end wall disposed at at least one end of the cylindrical tube, or the first wall structure and the second wall structure are adjacent to each other and hold the cylindrical tube together. to form That is, drug release is controlled by drug diffusion through the drug-permeable component defining a portion of the occlusive device housing. The drug-permeable wall structure can be positioned, dimensioned, and have such material properties to provide a desired rate of controlled drug diffusion from the device. In one embodiment, the drug permeable wall may comprise a stabilized disc in the lumen of the tube at or near the end of the tube, optionally sandwiched between the inner and outer washer. In another embodiment, the drug permeable wall is part of the sidewall of the tubular housing or part of an end plug located at the end of the tubular housing.

물 투과성 물질로 형성된 길이 및 폭, 예를 들어 벽 부분은 장치 하우징에 의해 규정된 저장소 내로의 물 유동의 목적하는 속도를 제공하기 위해 선택된다. 한 실시양태에서, 물 투과성 벽 부분의 폭은 루멘 축에 수직인 단면에서 볼 때 벽을 규정하는 아크 각도에 의해 정량화될 수 있다. 장치 하우징의 물 투과성 영역(들)은, 삼투성 수팽윤도의 선택 면적 및 따라서 그에 대한 속도를 제공하고, 유리하게는 적합한 생체적합성 엘라스토머로 형성된 장치의 적합한 전체 치수 및 탄성을 유지하도록 제어될 수 있다. 유리하게는 공압출 공정에 의해 장치 하우징을 형성함으로써, 물 투과성 영역(들)의 구조적 변형이 통상적인 공압출 장비를 사용하여 가공 파라미터의 선택에 의해 생성될 수 있으며, 이에 의해 유익하게는 다수 구조의 장치 구성을 비용-효과적으로 제조하는 능력을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 물 투과성 영역(들)의 길이는 장치의 전체 길이의 단지 한 부분만을 따라 연장된다. 이러한 한 실시양태에서, 따라서 연장 기간에 걸쳐 바람직한 수준으로 약물 방출의 속도를 유지하면서 물 투과성 영역(들)의 보다 큰 아크 각도가 사용될 수 있다.The length and width, eg, the wall portion, formed of the water permeable material is selected to provide a desired rate of water flow into the reservoir defined by the device housing. In one embodiment, the width of the water permeable wall portion can be quantified by the arc angle defining the wall when viewed in cross section perpendicular to the lumen axis. The water permeable region(s) of the device housing can be controlled to provide a selective area and thus rate of osmotic water swelling, and advantageously maintain the appropriate overall dimensions and elasticity of the device formed of a suitable biocompatible elastomer. . Advantageously by forming the device housing by means of a coextrusion process, structural modifications of the water permeable region(s) can be produced by selection of processing parameters using conventional coextrusion equipment, whereby advantageously multiple structures can provide the ability to cost-effectively manufacture device configurations of In some embodiments, the length of the water permeable region(s) extends along only a portion of the total length of the device. In one such embodiment, therefore, a larger arc angle of the water permeable region(s) may be used while maintaining the rate of drug release at a desired level over an extended period of time.

일부 실시양태에서, 벽은 벽의 원주에 걸쳐 다양한 두께를 가질 수 있고, 예를 들어 약물 투과성 부분은 약물 불투과성 부분의 두께 미만인 두께를 가질 수 있다. 더욱이, 보다 얇은 약물 투과성 벽 구조는 인접한 보다 두꺼운 약물 불투과성 벽 구조에 비해 다양한 위치에 배치될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 방출은 폐쇄 장치 하우징의 부분을 규정하는 약물-투과성 성분을 통한 약물 확산에 의해 제어된다. 약물-투과성 벽 구조는 장치로부터의 제어된 약물 확산의 목적하는 속도를 제공하기 위해 위치되고, 치수화되고, 그러한 물질 특성을 가질 수 있다.In some embodiments, the wall may have a varying thickness over the circumference of the wall, for example the drug permeable portion may have a thickness that is less than the thickness of the drug impermeable portion. Moreover, thinner drug permeable wall structures can be placed in a variety of locations compared to adjacent thicker drug impermeable wall structures. In some embodiments, drug release is controlled by drug diffusion through the drug-permeable component defining a portion of the occlusive device housing. The drug-permeable wall structure can be positioned, dimensioned, and have such material properties to provide a desired rate of controlled drug diffusion from the device.

일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 서로 인접하여 함께 약물 저장소 루멘을 규정하는 튜브를 형성하는 제1 벽 구조 및 제2 벽 구조를 포함하는 하우징; 및 약물 저장소 루멘에 함유된 약물을 포함하며, 여기서 (i) 제2 벽 구조, 또는 제1 벽 구조 및 제2 벽 구조 둘 다는 물에 대해 투과성이고, (ii) 약물이 제2 벽 구조를 통한 확산에 의해 생체내 방출되도록, 제1 벽 구조는 약물에 대해 불투과성이고 제2 벽 구조는 약물에 대해 투과성이고, (iii) 제2 벽 구조는 튜브의 세로축에 대해 수직인 단면에서 튜브의 단면적의 90 퍼센트 미만을 구성하고, (iv) 제1 벽 구조는 제1 폴리우레탄 조성물을 포함한다.In some embodiments, a drug delivery device comprises: a housing comprising a first wall structure and a second wall structure adjacent one another and together forming a tube defining a drug reservoir lumen; and a drug contained in the drug reservoir lumen, wherein (i) the second wall structure, or both the first wall structure and the second wall structure are permeable to water, and (ii) the drug passes through the second wall structure. such that the first wall structure is impermeable to the drug and the second wall structure is permeable to the drug, such that it is released in vivo by diffusion, and (iii) the second wall structure has a cross-sectional area of the tube in a cross-section perpendicular to the longitudinal axis of the tube. and (iv) the first wall structure comprises a first polyurethane composition.

일부 실시양태에서, 장치는 제1 폐쇄 단부와 제2 폐쇄 단부 사이에 연장되어 있는 약물 저장소 루멘을 갖는 연장된 탄성 하우징; 및 약물 저장소 루멘에 함유된 약물을 포함하며, 여기서 (i) 하우징은 전적으로 약물에 대해 불투과성인 제1 물질로 형성된 제1 환상 분절, 및 적어도 부분적으로 약물에 대해 투과성인 제2 물질로 형성된 제2 환상 분절을 포함하고, 제2 환상 분절 내 제2 물질을 통한 확산에 의해 약물을 생체내 방출시키도록 구성된 관형 벽 구조를 포함하고, (ii) 제1 환상 분절은 제1 단부를 갖고, 이는 제2 환상 분절의 제1 단부와 일체로 형성 및 연결된다.In some embodiments, the device comprises an elongated resilient housing having a drug reservoir lumen extending between the first closed end and the second closed end; and a drug contained in the drug reservoir lumen, wherein (i) the housing comprises a first annular segment formed entirely of a first material impermeable to the drug, and a second annular segment at least partially formed of a second material impermeable to the drug. a tubular wall structure comprising two annular segments, wherein the tubular wall structure is configured to release the drug in vivo by diffusion through a second material in the second annular segment, wherein (ii) the first annular segment has a first end, comprising: integrally formed and connected with the first end of the second annular segment.

일부 실시양태에서, 약물 저장소 루멘을 규정하는 벽은 다양한 두께를 가질 수 있다. 상이한 두께의 벽을 갖는 하우징은 하우징의 가요성, 압축성 또는 둘 다를 개선시킬 수 있다. 상이한 벽 두께는 또한 약물 저장소 루멘에 고체 약물 유닛을 고정하는데 도움을 줄 수 있다.In some embodiments, the wall defining the drug reservoir lumen can have various thicknesses. Housings with different thickness walls may improve the flexibility, compressibility, or both of the housing. Different wall thicknesses can also help secure the solid drug unit to the drug reservoir lumen.

일부 실시양태에서, 방광내 장치 본체 또는 하우징은 어셈블리 공정 동안 약물 페이로드에 의한 약물 저장소의 로딩 후 밀봉을 필요로 하는 개구부를 (예를 들어, 환상 튜브의 대향 단부에) 포함할 수 있다. 단일체 하우징 및 모듈 하우징 유닛을 포함한 하우징의 임의의 이들 규정된 개구부 또는 단부는 목적하는 경우에 밀봉되어 개구부를 폐쇄할 수 있다. 이러한 밀봉은 밀봉 물질 또는 구조로 달성될 수 있다. 밀봉 구조는 특히 금속, 예컨대 스테인레스 스틸, 중합체, 예컨대 실리콘, 세라믹 또는 사파이어, 또는 접착제, 또는 그의 조합을 포함한 생체적합성 물질로 형성될 수 있다. 밀봉 물질 또는 구조는 생분해성 또는 생침식성일 수 있다. 한 실시양태에서, 의료 등급 실리콘 접착제 또는 다른 접착제는 유체 또는 작동가능한 형태로 개구부 내로 로딩된 다음, 하우징 개구부 내에서 경화되어 그를 밀봉한다. 일부 실시양태에서, 하우징은 장치로부터의 약물의 방출을 위한 1개 이상의 미리 규정된 개구를 포함한다. 이들 약물-방출 개구는 상기 정의된 밀봉되는 개구부가 아니다. 다른 실시양태에서, 하우징은 미리 규정된 약물-방출 개구를 포함하지 않는다.In some embodiments, the intravesical device body or housing may include an opening (eg, at the opposite end of the annular tube) that requires sealing after loading of the drug reservoir with the drug payload during the assembly process. Any of these defined openings or ends of housings, including unitary housings and module housing units, may be sealed to close the openings if desired. Such sealing may be achieved with a sealing material or structure. The sealing structure may be formed of, inter alia, a metal such as stainless steel, a polymer such as silicon, ceramic or sapphire, or a biocompatible material including an adhesive, or a combination thereof. The sealing material or structure may be biodegradable or bioerodible. In one embodiment, a medical grade silicone adhesive or other adhesive is loaded into the opening in a fluid or operable form and then cured within the housing opening to seal it. In some embodiments, the housing includes one or more predefined openings for release of the drug from the device. These drug-releasing openings are not sealed openings as defined above. In other embodiments, the housing does not include a predefined drug-releasing opening.

일부 실시양태에서 장치는 미리 규정된 약물 방출 개구 (즉, 오리피스) 없이 약물을 방출시킨다. 미리 규정된 약물-방출 개구가 없는 장치로부터의 약물 방출은 확산 또는 삼투압에 의해 구동될 수 있다. 이러한 적합한 "오리피스 부재" 방출 시스템의 예는 PCT 특허 출원 공개 번호 WO 2014/144066 (TB 130) 및 미국 특허 출원 공개 번호 2014/0276636 (TB 134)에 기재되어 있으며, 이들은 본원에 참조로 포함된다.In some embodiments the device releases the drug without a predefined drug release opening (ie, an orifice). Drug release from a device without a predefined drug-release opening may be driven by diffusion or osmotic pressure. Examples of such suitable "orifice free" release systems are described in PCT Patent Application Publication No. WO 2014/144066 (TB 130) and US Patent Application Publication No. 2014/0276636 (TB 134), which are incorporated herein by reference.

특정한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 미국 공개 2016/0199544, 미국 특허 8,679,094 및 미국 공개 2016/0008271에 기재된 바와 같은 삼투 시스템을 포함할 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로 포함된다.In certain embodiments, the drug delivery device may comprise an osmotic system as described in U.S. Publication 2016/0199544, U.S. Patent 8,679,094, and U.S. Publication 2016/0008271, which are incorporated herein by reference.

일부 실시양태에서, 장치는 저장소를 규정하는 하우징; 저장소 내에 함유된, 약물을 포함하는 제1 유닛; 및 저장소 내에 제1 유닛과 별개의 위치에 함유된, 하우징으로부터 약물의 생체내 방출을 용이하게 하는 기능적 작용제를 포함하는 제2 유닛을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 유닛은 적어도 1종의 약물 (예를 들어, 항대사물, 예컨대 겜시타빈)을 포함하는 1개 이상의 고체 정제를 포함하고, 제2 유닛은 1개 이상의 고체 정제 (예를 들어, 삼투제, 예컨대 우레아를 포함함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하우징은 제1 및 제2 유닛의 모든 고체 정제가 정렬 및 함유된 루멘 (즉, 저장소)을 갖는 연장된 엘라스토머 튜브 형태이다. 고체 정제의 직경은 루멘의 직경과 실질적으로 동일할 수 있다.In some embodiments, the device comprises a housing defining a reservoir; a first unit containing a drug contained within the reservoir; and a second unit contained in the reservoir at a location separate from the first unit, the second unit comprising a functional agent that facilitates in vivo release of the drug from the housing. In some embodiments, the first unit comprises one or more solid tablets comprising at least one drug (eg, an antimetabolite such as gemcitabine), and the second unit comprises one or more solid tablets (eg, for example, osmotic agents such as urea). In some embodiments, the housing is in the form of an elongated elastomeric tube having a lumen (ie, a reservoir) in which all of the solid tablets of the first and second units are aligned and contained. The diameter of the solid tablet may be substantially the same as the diameter of the lumen.

삼투성 방출이 목적하는 약물 방출 모드인 경우에, 제2 유닛 내 기능적 작용제는 약물의 삼투성 방출을 용이하게 하는 삼투제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 삼투제는 약물보다 더 높은 용해도를 가질 수 있어서, 삼투제가 약물의 가용화 및/또는 후속 방출을 촉진하도록 한다. 이것은 유익하게는 삼투성 전달-기반 장치로부터, 저용해도 약물 또는 전형적으로 단지 확산을 통해서만 전달되는 다른 약물의 전달을 가능하게 한다. 장치는 삼투압 구배를 달성하기 위해 충분한 부피의 기능적 작용제 및/또는 약물이 가용화되는 유도 기간을 나타낼 수 있다.Where osmotic release is the desired mode of drug release, the functional agent in the second unit may include an osmotic agent that facilitates osmotic release of the drug. For example, the osmotic agent may have a higher solubility than the drug, such that the osmotic agent promotes solubilization and/or subsequent release of the drug. This advantageously enables the delivery of low solubility drugs or other drugs that are typically delivered only via diffusion, from osmotic delivery-based devices. The device may exhibit an induction period during which a sufficient volume of the functional agent and/or drug is solubilized to achieve an osmotic pressure gradient.

후속적으로, 장치는 연장된 기간 동안 0차 방출 속도를 나타내고, 이어서 붕괴 기간에 걸쳐 감소된 비-0차 방출 속도를 나타낼 수 있다. 목적하는 전달 속도는 물 투과성 벽의 표면적 및 두께; 벽을 형성하는데 사용된 물질의 물에 대한 투과성; 개구의 형상, 크기, 수 및 배치; 및 약물 및 기능적 작용제의 용해 프로파일을 포함하나 이에 제한되지는 않는 장치의 다양한 파라미터를 제어/선택함으로써 달성될 수 있다.Subsequently, the device can exhibit a zero-order release rate over an extended period of time, followed by a reduced non-zero-order release rate over the decay period. The desired rate of delivery will depend on the surface area and thickness of the water permeable wall; the permeability of the material used to form the wall to water; the shape, size, number and arrangement of the openings; and by controlling/selecting various parameters of the device including, but not limited to, dissolution profiles of drugs and functional agents.

본원에 기재된 장치는 또한 확산 단독을 통해 또는 삼투성 방출과 조합된 확산을 통해 약물을 방출시키도록 구성될 수 있다. 장치는 가용화된 약물이 하우징의 부분 또는 그 안의 1개 이상의 개구를 통과하는 것이 가능하도록 구성될 수 있다.The devices described herein may also be configured to release the drug via diffusion alone or in combination with osmotic release. The device may be configured to allow the solubilized drug to pass through a portion of the housing or one or more openings therein.

대안적으로, 또는 물 투과성 벽 부분과 조합하여, 하우징은 생체내에서 유체가 저장소에 들어가는 것을 허용하도록 구성된 적어도 1개의 개구를 포함할 수 있다. 하우징은 또한 가용화된 약물이 통과하는 것을 허용하도록 구성된 1개 이상의 개구 또는 통과 세공을 포함할 수 있다.Alternatively, or in combination with a water permeable wall portion, the housing may include at least one opening configured to allow fluid to enter the reservoir in vivo. The housing may also include one or more openings or passage pores configured to allow the solubilized drug to pass therethrough.

삼투 시스템의 일부 실시양태에서, 장치 하우징은 물 투과성인 제1 엘라스토머 물질 및 물 불투과성인 제2 엘라스토머 물질을 포함하며, 여기서 둘 다의 물질은 하우징에 함유된 약물에 대해 불투과성이도록 선택된다.In some embodiments of the osmotic system, the device housing comprises a first elastomeric material that is water permeable and a second elastomeric material that is water impermeable, wherein both materials are selected to be impermeable to the drug contained in the housing.

도 8A-8C는 본원에 기재된 방법에 유용한 방광내 장치의 한 실시양태를 예시한다. 장치 (100)는 약물 저장소 부분 (102) 및 유지 프레임 부분 (104)을 포함한다. 도 8A에서, 장치 (100)는 개체의 방광 내 유지에 적합한 비교적 확장된 형상으로 제시된다. 도 8C에서, 장치 (100)는, 예를 들어 요도 내로의 및 요도를 통한 삽입 및 환자의 방광 내로의 삽입을 위한 방광경 또는 다른 카테터와 같은 배치 기기 (200)의 작동 채널 (202)을 통한 배치를 위해 비교적 더 낮은-프로파일 형상으로 제시된다. 방광 내로의 배치 (장치의 방출) 후에, 장치 (100)는 방광에 약물 전달 장치를 유지하기 위해 비교적 확장된 형상을 취할 수 있다. 예시된 실시양태에서, 약물 전달 장치 (100)의 약물 저장소 및 유지 프레임 부분 (102), (104)은 종방향으로 정렬되고, 그의 길이를 따라 서로 일체로 형성되거나 또는 다르게는 커플링된다.8A-8C illustrate one embodiment of an intravesical device useful in the methods described herein. The device 100 includes a drug reservoir portion 102 and a retaining frame portion 104 . In FIG. 8A , the device 100 is presented in a relatively expanded configuration suitable for retention within the bladder of a subject. In FIG. 8C , the device 100 is placed through the actuation channel 202 of a placement device 200 , such as, for example, a cystoscope or other catheter for insertion into and through the urethra and into the bladder of a patient. It is presented as a relatively lower-profile shape for After placement into the bladder (release of the device), the device 100 may assume a relatively expanded configuration to retain the drug delivery device in the bladder. In the illustrated embodiment, the drug reservoir and retaining frame portions 102 , 104 of the drug delivery device 100 are longitudinally aligned and integrally formed or otherwise coupled to each other along their length.

약물 전달 장치 (100)는 약물 저장소 루멘 (108) 및 유지 프레임 루멘 (110)을 규정하는 탄성 또는 가요성 장치 본체 (106)를 포함한다. 약물 저장소 루멘 (108)은 복수의 고체 약물 유닛 (112)의 형태인 약물 (예를 들어, 항대사물)을 수용하도록 구성되어 약물 저장소 부분 (102)을 형성한다. 인접한 약물 유닛 (112) 사이에 형성된 간극 (116) 또는 틈은 약물 정제 (112)가 서로 관련하여 이동하는 것을 허용하여 장치 (100)가 고체 형태의 약물이 로딩되어 있음에도 불구하고 가요성이도록 한다. 유지 프레임 루멘 (110)은 유지 프레임 (114)을 수용하도록 구성되어 유지 프레임 부분 (104)을 형성한다.The drug delivery device 100 includes a resilient or flexible device body 106 defining a drug reservoir lumen 108 and a retention frame lumen 110 . The drug reservoir lumen 108 is configured to receive a drug (eg, antimetabolites) in the form of a plurality of solid drug units 112 to form the drug reservoir portion 102 . A gap 116 or gap formed between adjacent drug units 112 allows the drug tablets 112 to move relative to each other, allowing the device 100 to be flexible despite being loaded with drug in solid form. The retaining frame lumen 110 is configured to receive the retaining frame 114 to form the retaining frame portion 104 .

도 8B의 단면도에 제시된 바와 같이, 장치 본체 (106)는 약물 저장소 루멘 (108)을 규정하는 튜브 또는 벽 (122) 및 유지 프레임 루멘 (110)을 규정하는 튜브 또는 벽 (124)을 포함한다. 튜브 (122), (124) 및 루멘 (108), (110)은 실질적으로 원통형일 수 있고, 이때 약물 저장소 루멘 (108)은 유지 프레임 루멘 (110)보다 비교적 더 큰 직경을 갖지만, 예를 들어 전달될 약물의 양, 유지 프레임의 직경, 및 배치 고려사항, 예컨대 배치 기기의 내부 직경에 기초하여 다른 구성이 선택될 수도 있다. 장치 본체 (106)는, 튜브 (122), (124)의 개별 구축 및 어셈블리가 가능하지만, 예컨대 성형 또는 압출을 통해 일체로 형성될 수 있다. 유지 프레임 루멘 (110)을 규정하는 벽 (124)은 약물 저장소 루멘 (108)을 규정하는 벽 (122)의 전체 길이를 따라 연장될 수 있어서, 제시된 바와 같이 유지 프레임 루멘 (110)이 약물 저장소 루멘 (108)과 동일한 길이를 갖도록 하지만, 다른 실시양태에서는 한 벽이 다른 벽보다 더 짧을 수도 있다. 추가로, 2개의 벽 (122), (124)은 예시된 실시양태에서 장치의 전체 길이를 따라 부착되지만, 간헐적 부착이 사용될 수도 있다.As shown in the cross-sectional view of FIG. 8B , the device body 106 includes a tube or wall 122 defining a drug reservoir lumen 108 and a tube or wall 124 defining a retention frame lumen 110 . Tubes 122 , 124 and lumens 108 , 110 may be substantially cylindrical, with drug reservoir lumen 108 having a relatively larger diameter than retention frame lumen 110 , but for example Other configurations may be selected based on the amount of drug to be delivered, the diameter of the retaining frame, and placement considerations, such as the inner diameter of the placement device. The device body 106 may be integrally formed, for example, through molding or extrusion, although separate construction and assembly of the tubes 122 and 124 are possible. The wall 124 defining the retention frame lumen 110 may extend along the entire length of the wall 122 defining the drug reservoir lumen 108 so that the retention frame lumen 110 as shown is the drug reservoir. Although intended to have the same length as lumen 108, in other embodiments one wall may be shorter than the other. Additionally, the two walls 122 , 124 are attached along the entire length of the device in the illustrated embodiment, although intermittent attachment may be used.

도 8A에 제시된 바와 같이, 약물 저장소 루멘 (108)에는 연속 배열의 수많은 약물 유닛 (112)이 로딩된다. 예를 들어, 약 10 내지 약 100개의 약물 유닛 (112), 예컨대 약 20 내지 약 80개의 약물 유닛 (112)이 로딩될 수 있다. 약물 유닛은, 예를 들어 정제, 비드 또는 캡슐일 수 있다. 저장소의 크기 및 약물 유닛에 따라 본질적으로 임의 수의 약물 유닛이 사용될 수 있다. 약물 저장소 루멘 (108)은 약물 저장소 루멘 (108)의 대향 단부에 비교적 원형인 개구부로서 제시된 개방 단부 (130) 및 (132)를 포함한다. 개구부 중 적어도 1개는 장치 로딩 및 어셈블리 동안 약물 저장소 루멘 (108) 내로 배치될 약물 유닛 (112)에 대해 유입부를 제공한다.As shown in FIG. 8A , the drug reservoir lumen 108 is loaded with a number of drug units 112 in a continuous arrangement. For example, about 10 to about 100 drug units 112, such as about 20 to about 80 drug units 112, may be loaded. The drug unit may be, for example, a tablet, bead or capsule. Essentially any number of drug units may be used depending on the size of the reservoir and the drug units. The drug reservoir lumen 108 includes open ends 130 and 132 presented as relatively circular openings at opposite ends of the drug reservoir lumen 108 . At least one of the openings provides an inlet for the drug unit 112 to be placed into the drug reservoir lumen 108 during device loading and assembly.

단부 플러그 (120)는 약물 유닛 (112)의 로딩 후 개구부 (130) 및 (132)를 차단한다. 단부 플러그 (120)는 원통형일 수 있고, 마찰 결속 및/또는 접착제 또는 다른 고정 수단에 의해 약물 저장소 루멘 (108)에 고정될 수 있다. 각각의 단부 플러그 (120)는 예시된 바와 같은 개구 (118)를 포함하여, 약물 저장소 루멘 (108)으로부터 약물을 방출시키기 위한 통로를 제공한다. 일부 대안적 실시양태에서, 단부 플러그 중 단지 1개만이 개구를 포함한다. 일부 다른 대안적 실시양태에서, 단부 플러그 중 어느 것도 개구를 포함하지 않고, 그러한 실시양태 중 일부에서, 튜브 벽 (122)은 그를 통한 약물의 방출을 위해 규정된 개구를 포함한다.End plug 120 blocks openings 130 and 132 after loading of drug unit 112 . The end plug 120 may be cylindrical and may be secured to the drug reservoir lumen 108 by friction ties and/or adhesives or other securing means. Each end plug 120 includes an opening 118 as illustrated to provide a passageway for releasing drug from the drug reservoir lumen 108 . In some alternative embodiments, only one of the end plugs comprises an opening. In some other alternative embodiments, none of the end plugs comprise an opening, and in some such embodiments, the tube wall 122 comprises an opening defined for release of the drug therethrough.

유지 프레임 루멘 (110)에는, 도 8A에 제시된 중첩 코일 형상으로 (열적으로) 형상-설정된 탄성 와이어, 예컨대 니티놀 와이어일 수 있는 유지 프레임 (114)이 로딩된다. 유지 프레임 (114)은, 장치 (100)가 비교적 더 낮은-프로파일 형상으로 신체 내에 도입되록 하고, 장치 (100)가 신체 내부에 있으면 비교적 확장된 형상으로 돌아가도록 허용하며, 장치가 예상 힘, 예컨대 배뇨근의 수축 및 배뇨와 연관된 유체역학력에 반응하여 신체 내에서 비교적 더 낮은-프로파일 형상을 취하는 것을 방해하는 탄성 한계 및 계수를 가질 수 있다.The retaining frame lumen 110 is loaded with a retaining frame 114 , which may be an elastic wire, such as a nitinol wire, shaped (thermally) into the overlapping coil shape shown in FIG. 8A . The retention frame 114 allows the device 100 to be introduced into the body in a relatively lower-profile shape, and to return to a relatively expanded configuration once the device 100 is inside the body, and allows the device 100 to respond to an expected force, such as It can have elastic limits and moduli that prevent it from taking on a relatively lower-profile shape within the body in response to the contraction of the detrusor and the hydrodynamic forces associated with urination.

침식-기반 시스템Erosion-based systems

저-용해도 약물을 포함하는 정제로 사용될 수 있는 일부 실시양태에서, 약물은 정제 면이 노출된 채로 장치에 고정된 정제 형태로 제공되어, 장치로부터의 약물의 방출이 미국 특허 번호 9,107,816에 기재된 바와 같이 제어된 침식/용해에 의해 일어나도록 한다. 일부 실시양태에서, 장치는 모듈 하우징을 포함할 수 있다. 모듈 하우징은 전형적으로 적어도 2개의 개별 하우징 유닛으로부터 형성되고, 각각의 유닛은 적어도 1개의 고체 약물 유닛을 수용하고 있다. 각각의 하우징 유닛을 형성시키는 물질은 고체 약물 유닛을 수용할 수 있는 적어도 1개의 약물 저장소 루멘을 규정한다. 약물 저장소 루멘은 1개 이상의 규정된 개구부를 가질 수 있다. 예를 들어, 약물 저장소 루멘은 2개의 대향 개구부를 가질 수 있으며, 이들은 그 안에 수용된 적어도 1개의 고체 약물 유닛의 상응하는 대향 단부 표면을 노출시킨다. 특정 실시양태에서, 모듈 하우징 내 적어도 2개의 개별 하우징 유닛은 유지 프레임에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 연결된다. 일부 실시양태에서, 모듈 하우징 유닛은 유지 프레임 상에 배치되어 "팔찌" 설계를 형성할 수 있다. 장치는 1개의 하우징 유닛 또는 복수의 하우징 유닛을 가질 수 있다. 하우징 유닛의 수는 단지 이들이 연결되는 유지 프레임의 크기에 의해서만 제한될 수 있다.In some embodiments that may be used as a tablet comprising a low-solubility drug, the drug is provided in the form of a tablet fixed to the device with the tablet side exposed so that the release of the drug from the device is as described in U.S. Patent No. 9,107,816. Let it happen by controlled erosion/dissolution. In some embodiments, the device may include a module housing. The module housing is typically formed from at least two separate housing units, each unit containing at least one solid drug unit. The material forming each housing unit defines at least one drug reservoir lumen capable of receiving a solid drug unit. The drug reservoir lumen may have one or more defined openings. For example, the drug reservoir lumen may have two opposing openings, which expose corresponding opposing end surfaces of at least one solid drug unit received therein. In certain embodiments, at least two individual housing units within the module housing are connected directly or indirectly by a retaining frame. In some embodiments, the module housing unit may be disposed on a retaining frame to form a “bracelet” design. The device may have one housing unit or a plurality of housing units. The number of housing units may be limited only by the size of the retaining frame to which they are connected.

일부 실시양태에서, 개별 하우징 유닛 중 1개 이상은 유지 프레임 루멘을 포함하며, 이를 통해 공유된 유지 프레임은 연장된다. 특정 실시양태에서, 각각의 하우징 유닛의 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘은 서로 평행하게 배열된다. 특정한 실시양태에서, 각각의 하우징 유닛의 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘은 서로 수직으로 배열된다. 추가 실시양태에서, 각각의 하우징 유닛의 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘은 0° (평행) 및 90° (수직) 이외의 다른 각도, 예컨대 5, 10, 30, 45, 60 또는 85°로 배열된다. 추가 실시양태에서, 본원에 기재된 장치는 하기 구성 중 적어도 2개를 갖는 2개 이상의 하우징 유닛을 포함한다: (1) 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘이 실질적으로 서로 평행하게 배열된 것, (2) 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘이 실질적으로 서로 수직으로 배열된 것, 및 (3) 유지 프레임 루멘 및 약물 저장소 루멘이 0° (평행) 및 90° (수직) 이외의 다른 각도로 배열된 것.In some embodiments, at least one of the individual housing units includes a retaining frame lumen through which the shared retaining frame extends. In certain embodiments, the holding frame lumen and the drug reservoir lumen of each housing unit are arranged parallel to each other. In certain embodiments, the holding frame lumen and the drug reservoir lumen of each housing unit are arranged perpendicular to each other. In a further embodiment, the retaining frame lumen and drug reservoir lumen of each housing unit are arranged at angles other than 0° (parallel) and 90° (vertical), such as 5, 10, 30, 45, 60 or 85°. . In a further embodiment, a device described herein comprises two or more housing units having at least two of the following configurations: (1) a retaining frame lumen and a drug reservoir lumen arranged substantially parallel to each other, (2) the retention frame lumen and the drug reservoir lumen are arranged substantially perpendicular to each other, and (3) the retention frame lumen and the drug reservoir lumen are arranged at angles other than 0° (parallel) and 90° (vertical).

통합된 실리콘-약물 전달 시스템Integrated silicone-drug delivery system

일부 실시양태에서, 장치는 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2015/200752에 기재된 바와 같은 탄성 중합체-약물 매트릭스를 포함할 수 있다.In some embodiments, the device may comprise an elastomeric-drug matrix as described in WO2015/200752, which is incorporated herein by reference in its entirety.

다수의 방출 부분을 갖는 장치device having multiple emitting portions

특정한 실시양태에서, 장치는 적어도 2개의 약물 방출 부분을 포함하며, 전문이 본원에 참조로 포함된 WO2011/031855에 기재된 바와 같이 적어도 1개의 방출 부분은 또 다른 방출 부분과 상이한 속도로 약물을 방출시킨다. 방출 부분은 특히, 상이한 구성을 가짐으로써, 상이한 약물 제제를 수용함으로써, 또는 상이한 방출 메카니즘을 사용함으로써, 또는 그의 조합에 의해 상이한 방출 속도를 달성할 수 있다. 방출 부분은 목적하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, 장치는 특히, 초기 방출의 개시 전에 상이한 유도 또는 지체 시간을 나타내는 방출 부분, 방출의 개시 후에 상이한 속도로 또는 상이한 방출 곡선에 따라 약물을 방출시키는 방출 부분, 또는 약물 부하가 실질적으로 고갈되기 전에 상이한 기간 동안 약물을 방출시키는 방출 부분, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 이질적인 방출 부분은 전체로서의 약물 전달 장치로부터의 목적하는 방출 프로파일, 예컨대 비교적 짧은 초기 지체 시간을 나타내고 이후 연장된 기간에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 연속 방출을 나타내는 방출 프로파일을 달성하기 위해 조합될 수 있다.In certain embodiments, the device comprises at least two drug release moieties, wherein at least one release moiety releases the drug at a different rate than another release moiety as described in WO2011/031855, incorporated herein by reference in its entirety. . The release portions can achieve different release rates, inter alia, by having different configurations, by accommodating different drug formulations, or by using different release mechanisms, or combinations thereof. The release portions can be combined to achieve a desired release profile. For example, the device may be substantially depleted of a drug load, or a release portion that, inter alia, exhibits a different induction or lag time before the onset of initial release, a release portion that releases the drug at a different rate or according to a different release curve after the onset of release, or release moieties that release the drug for different periods of time before becoming available, or a combination thereof. The heterogeneous release portions may be combined to achieve a desired release profile from the drug delivery device as a whole, such as a release profile that exhibits a relatively short initial lag time and thereafter exhibits continuous release at a relatively constant rate over an extended period of time.

일부 실시양태에서, 장치에는 통상적인 약물 정제보다 크기가 더 작을 수 있는 수많은 고체 약물 정제 형태의 약물이 로딩된다. 장치가 약물의 신체 내로의 방출을 제어하기 때문에, 약물 그 자체는 약물 방출을 제어하는 부형제를 거의 또는 전혀 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 약물 정제에 존재하는 부형제는 주로 또는 완전히 생체내 정제화 과정 또는 가용화를 용이하게 하기 위해 존재할 수 있다. 따라서, 장치는 부피 또는 중량 기준으로 높은 약물 페이로드를 제공할 수 있으며, 그런데도 장치는 최소 침습성 방식으로의 생체내 배치를 위해 충분히 작을 수 있다.In some embodiments, the device is loaded with drug in the form of numerous solid drug tablets, which may be smaller in size than conventional drug tablets. Because the device controls the release of the drug into the body, the drug itself may contain little or no excipients that control drug release. Alternatively, the excipients present in the drug tablet may be present primarily or completely to facilitate the tableting process or solubilization in vivo. Thus, the device can provide a high drug payload by volume or weight, yet the device can be small enough for in vivo deployment in a minimally invasive manner.

약물 하우징은 또한 이식되었을 때 또는 생체내 가용화 후 액체 또는 반-고체 형태의 약물의 방출을 허용한다. 벽은 약물 하우징을 통해 그의 전체 길이를 따라 약물 유출을 허용하는 약물-투과성 물질로부터 형성될 수 있다. 벽은 또한 적어도 부분적으로 약물 형태에 따라 약물에 대해 반-투과성인 물질로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 벽은 한 형태, 예컨대 하전된 형태의 약물에 대해서는 투과성일 수 있지만, 또 다른 형태, 예컨대 비하전된 형태의 약물에 대해서는 투과성이 아닐 수 있다 (예를 들어, 염기 형태 대 염 형태). 벽은 또한 완전히 약물이 약물 하우징을 빠져나가는 것을 허용하도록 형성된 1개 이상의 개구부 또는 통로를 포함할 수 있다.The drug housing also allows for release of the drug in liquid or semi-solid form when implanted or after solubilization in vivo. The wall may be formed from a drug-permeable material that allows drug outflow along its entire length through the drug housing. The wall may also be formed from a material that is semi-permeable to the drug, depending at least in part on the drug form. For example, a wall may be permeable to one form of the drug, such as a charged form, but not permeable to another form, such as an uncharged form of the drug (e.g., the base form versus the salt form). ). The wall may also include one or more openings or passageways completely configured to allow the drug to exit the drug housing.

약물 하우징은 수많은 고체 약물 정제 형태의 약물을 수용하며, 이들은 약물 하우징 내에 연속 배열로 정렬되고, 약물 하우징의 대향 단부 상의 진입 개구부를 폐쇄하는 밀봉 구조, 예컨대 플러그로 약물 하우징 내에 봉입된다. 인접 약물 정제 사이에 형성된 간극 또는 틈은 약물 정제가 서로 관련하여 이동하는 것을 허용하여 장치가 고체 형태의 약물이 로딩되어 있음에도 불구하고 가요성이도록 한다.The drug housing contains the drug in the form of a number of solid drug tablets, which are arranged in a continuous arrangement within the drug housing and are enclosed within the drug housing with a sealing structure, such as a plug, that closes the entry openings on opposite ends of the drug housing. Gaps or gaps formed between adjacent drug tablets allow the drug tablets to move relative to each other, allowing the device to be flexible despite being loaded with drug in solid form.

약물 부분은 본원에 기재된 특징 또는 구성의 임의의 조합을 가질 수 있으며, 이는 개구가 제공될 수 있거나, 생략될 수 있거나, 통과 세공으로 대체될 수 있거나 또는 추가의 개구 또는 통과 세공으로 증대될 수 있다는 것; 하우징이 개방-셀 구조 또는 폐쇄-셀 구조를 갖는 다공성 벽을 가질 수 있다는 것; 1개 이상의 분해성 타이밍 구조 또는 방출 조정 구조가 하우징과 회합될 수 있다는 것, 또는 그의 임의의 조합을 의미한다.The drug moiety may have any combination of features or configurations described herein, which may be provided with an opening, may be omitted, may be replaced with a through-pore, or may be augmented with additional openings or through-pores. thing; that the housing may have a porous wall with an open-cell structure or a closed-cell structure; It means that one or more resolvable timing structures or emission control structures may be associated with the housing, or any combination thereof.

약물 정제는 약물 하우징의 구성에 따라, 연속 배열 이외의 다른 임의의 배열로 정렬될 수 있다. 약물 정제는 예시된 바와 같은 전체 약물 하우징 이외의 다른 약물 하우징의 임의의 부분을 채울 수 있다. 충전 물질, 예컨대 실리콘 접착제가 사용되어 약물 정제가 로딩되지 않은 약물 하우징의 임의의 부분을 채울 수 있거나, 또는 공기가 사용되어 장치의 부력을 증가시킬 수 있다. 약물 정제의 조성은 동일할 수 있거나 또는 장치에 따라 달라질 수 있다. 약물은 또한 약물 정제 이외의 다른 형태, 예컨대 다른 액체, 반-고체 또는 고체 형태 (예를 들어, 과립)일 수 있다.The drug tablets may be arranged in any arrangement other than a continuous arrangement, depending on the configuration of the drug housing. The drug tablet may fill any part of the drug housing other than the entire drug housing as illustrated. A filling material, such as a silicone adhesive, can be used to fill any portion of the drug housing that is not loaded with drug tablets, or air can be used to increase the buoyancy of the device. The composition of the drug tablet may be the same or may vary from device to device. The drug may also be in other forms than drug tablets, such as other liquid, semi-solid or solid forms (eg, granules).

특정한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 단일 유지 부분과 회합된 적어도 2개의 별개의 또는 분리된 약물 부분을 포함한다. 약물 부분은 각각 유지 부분과 회합된 개별 약물 하우징일 수 있거나, 또는 약물 부분은 유지 부분과 회합된 단일 약물 하우징 내의 개별 영역일 수 있다.In certain embodiments, the drug delivery device comprises at least two distinct or separate drug portions associated with a single retention portion. The drug portion may each be a separate drug housing associated with the retaining portion, or the drug portion may be a separate region within a single drug housing associated with the retaining portion.

각각의 약물 부분은 약물 하우징의 벽의 부분, 및 약물 부분을 제2 약물 부분으로부터 분리시키는 적어도 1개의 파티션 구조에 의해 규정될 수 있다. 파티션 구조는 하우징 내로 삽입된 플러그, 예컨대 특히 원통, 구체 또는 디스크일 수 있으며, 이는 그의 크기로 인해 제자리에 고정되거나 접착제로 고정된다. 파티션 구조는 또한, 예컨대 성형에 의해 안에 직접적으로 형성된 하우징의 부분일 수 있다.Each drug portion may be defined by a portion of the wall of the drug housing and at least one partition structure separating the drug portion from the second drug portion. The partition structure may be a plug inserted into the housing, such as in particular a cylinder, sphere or disk, which, due to its size, is fixed in place or fixed with adhesive. The partition structure can also be a part of the housing formed directly therein, for example by molding.

적어도 2개의 별개의 부분을 갖는 장치는 상응하는 수의 약물 저장소로부터의 적어도 2종의 약물 페이로드의 제어 방출에 적합할 수 있다. 2개의 별개의 부분은 본원에 기재된 바와 같은 동일한 구성 또는 상이한 구성을 가질 수 있다. 2종의 약물 페이로드는 서로 동일할 수 있거나, 또는 특히 함량, 예컨대 활성 성분 함량 또는 부형제 함량; 형태, 예컨대 염 형태 또는 염기 형태; 상태, 예컨대 액체, 반-고체 또는 고체 상태; 또는 그의 조합과 관련하여 서로 상이할 수 있다. 따라서, 2개의 별개의 부분은 2종의 약물 페이로드를 동일한 시간 또는 상이한 시간에, 동일한 속도 또는 상이한 속도로, 동일한 방출 메카니즘 또는 상이한 방출 메카니즘을 통해, 또는 그의 임의의 조합으로 방출시킬 수 있다.A device having at least two distinct portions may be suitable for controlled release of at least two drug payloads from a corresponding number of drug reservoirs. The two separate parts may have the same configuration or different configurations as described herein. The two drug payloads may be identical to each other, or in particular their content, such as active ingredient content or excipient content; form, such as salt form or base form; state such as liquid, semi-solid or solid state; or different from each other with respect to combinations thereof. Thus, the two separate portions may release the two drug payloads at the same time or at different times, at the same rate or at different rates, via the same release mechanism or different release mechanisms, or any combination thereof.

예를 들어, 한 약물 부분은 이식 후에 비교적 신속하게 그의 약물 페이로드를 방출시키도록 구성될 수 있고, 또 다른 약물 부분은 방출 시작 전에 유도 시간을 경험하도록 구성될 수 있거나, 또는 그의 조합이다. 상이한 약물 부분 내 2종의 페이로드의 방출의 개시는 단계적일 수 있다. 신속 방출 약물 부분의 예는 비교적 빠르게 작용하는 삼투 펌프로서 작동하는 약물 부분, 예컨대 비교적 더 얇은 벽을 갖는 실리콘 튜브, 신속 방출 형태, 예컨대 액체 형태 또는 특별히 제제화된 고체 형태의 약물이 로딩된 약물 부분, 비교적 빠르게 작용하는 분해성 타이밍 구조와 회합된 약물 부분, 또는 그의 조합을 포함한다. 따라서, 장치는 초기 급성 단계 동안 및 유지 단계 동안 약물을 방출시킬 수 있다.For example, one drug moiety may be configured to release its drug payload relatively quickly after implantation, and another drug moiety may be configured to experience an induction time prior to the onset of release, or a combination thereof. The initiation of release of the two payloads in different drug moieties may be staged. Examples of rapid release drug moieties include drug moieties that act as relatively fast acting osmotic pumps, such as silicone tubes with relatively thinner walls, drug moieties loaded with drug in rapid release form, such as liquid form or specially formulated solid form, a drug moiety associated with a relatively fast acting degradable timing structure, or a combination thereof. Thus, the device may release the drug during the initial acute phase and during the maintenance phase.

또 다른 예로서, 한 약물 부분은 다른 약물 페이로드보다 비교적 더 빠른 속도로 그의 약물 페이로드를 방출시키도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 한 약물 부분은 이식 후 비교적 곧 개시되는 확산성 방출을 위해 낮은 수용해도를 갖는 약물 페이로드를 수용할 수 있고, 또 다른 약물 부분은 유도 기간 후 삼투성 방출을 위해 고도로 수용성인 약물 페이로드를 수용할 수 있다. 또 다른 예로서, 한 약물 부분은 빠르게 작용하는 분해성 타이밍 막을 갖는 개구를 통한 신속 방출을 위해 액체 상태의 약물 페이로드를 수용할 수 있고, 또 다른 약물 부분은 생체내 가용화 후 느린 방출을 위해 고체 정제의 또 다른 약물 페이로드를 수용할 수 있다. 또 다른 예로서, 한 약물 부분은 비교적 고체인 벽을 가질 수 있으며, 반면에 또 다른 약물 부분은, 확산으로 인해 방출 속도를 증가시킬 수 있는, 그의 벽을 통해 형성된 수많은 개구 또는 세공을 가질 수 있거나, 또는 벽을 통한 물 또는 약물의 증가된 투과로 인해 방출 속도를 증가시킬 수 있는 폐쇄-셀 다공성 벽을 가질 수 있다.As another example, one drug moiety may be configured to release its drug payload at a relatively faster rate than the other drug payload. For example, one drug moiety may contain a drug payload with low water solubility for diffuse release that is initiated relatively soon after implantation, and another drug moiety may contain a drug that is highly water soluble for osmotic release after an induction period. It can accept payloads. As another example, one drug moiety may receive a drug payload in liquid state for rapid release through an aperture with a fast acting degradable timing membrane, and another drug moiety may contain a solid tablet for slow release after in vivo solubilization. of another drug payload. As another example, one drug moiety may have a relatively solid wall, while another drug moiety may have numerous openings or pores formed through its wall that may increase the rate of release due to diffusion or , or have closed-cell porous walls that can increase the release rate due to increased permeation of water or drug through the wall.

방출 부분은 목적하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 조합될 수 있다. 예를 들어, 장치는 특히, 초기 방출의 개시 전에 상이한 유도 또는 지체 시간을 나타내는 방출 부분, 방출의 개시 후에 상이한 속도로 또는 상이한 방출 곡선에 따라 약물을 방출시키는 방출 부분, 또는 약물 부하가 실질적으로 고갈되기 전에 상이한 기간 동안 약물을 방출시키는 방출 부분, 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 이질적인 방출 부분은 전체로서의 약물 전달 장치로부터의 목적하는 방출 프로파일, 예컨대 비교적 짧은 초기 지체 시간을 나타내고 이후 연장된 기간에 걸쳐 비교적 일정한 속도로 연속 방출을 나타내는 방출 프로파일을 달성하기 위해 조합될 수 있다.The release portions can be combined to achieve a desired release profile. For example, the device may be substantially depleted of a drug load, or a release portion that, inter alia, exhibits a different induction or lag time before the onset of initial release, a release portion that releases the drug at a different rate or according to a different release curve after the onset of release, or release moieties that release the drug for different periods of time before becoming available, or a combination thereof. The heterogeneous release portions may be combined to achieve a desired release profile from the drug delivery device as a whole, such as a release profile that exhibits a relatively short initial lag time and thereafter exhibits continuous release at a relatively constant rate over an extended period of time.

단일 장치에서 다수의 별개의 약물 부분을 조합함으로써, 장치는 항대사물의 목적하는 방출 프로파일을 나타낼 수 있다. 전체로서의 장치로부터의 방출 프로파일은, 예를 들어 방출의 개시 전에 최소 지체 시간을 나타내는 제1 부분, 삼투압 구배가 발생함에 따라 짧은 유도 기간을 나타내는 제2 부분, 및 분해성 구조가 용해 또는 분해됨에 따라 개시 전에 보다 긴 지연을 나타내는 제3 부분을 갖는 별개의 부분의 방출 프로파일의 합계일 수 있다. 방출이 어느 한 부분으로부터 시작되면, 방출 속도는 연장된 기간 동안 비교적 0차일 수 있고, 이후 붕괴 기간이 이어질 수 있다. 3개의 별개의 부분은 예이며, 목적하는 방출 프로파일을 달성하기 위해 별개의 부분의 임의의 수 또는 조합이 사용될 수 있다는 것이 주목되어야 한다.By combining multiple distinct drug moieties in a single device, the device can exhibit a desired release profile of an antimetabolite. The release profile from the device as a whole may be, for example, a first portion exhibiting a minimum lag time prior to initiation of release, a second portion exhibiting a short induction period as the osmotic pressure gradient occurs, and an onset as the degradable structure dissolves or degrades. It may be the sum of the release profiles of the discrete portion with the third portion exhibiting a longer delay before. Once the release starts from either part, the release rate can be relatively zero order for an extended period of time, followed by a decay period. It should be noted that the three distinct portions are examples, and any number or combination of distinct portions may be used to achieve the desired release profile.

상이한 약물 부분은 단일 관형 하우징 내에서 단지 분리된 영역이기 때문에, 장치는 유리하게는 구축 및 배치하기에 비교적 단순할 수 있지만, 상이한 약물 부분은 상이한 약물 페이로드, 개구 배치 및 분해성 타이밍 구조로 인해 상이한 방출 프로파일을 나타낸다. 약물 부분이, 예를 들어 상이한 물질, 두께 또는 다공성 셀 구조의 벽을 사용하는 다른 실시양태에서, 하우징은 그의 길이에 따라 달라질 수 있거나 또는 개별 약물 하우징이 사용될 수 있다. 따라서, 제어 방출은 소정 범위의 방식으로 달성될 수 있다.Since the different drug moieties are only discrete regions within a single tubular housing, the device may advantageously be relatively simple to build and deploy, while the different drug moieties may differ due to different drug payloads, aperture placement, and degradable timing structures. The release profile is shown. In other embodiments where the drug moiety uses, for example, walls of different material, thickness or porous cell structure, the housing may vary along its length or a separate drug housing may be used. Thus, controlled release can be achieved in a range of ways.

겔gel

또 다른 실시양태에서, 코팅 물질은 방광 벽에 (예를 들어, 방광 내부 요로상피의 영역에) 방광내로 적용될 수 있으며, 여기서 코팅 물질은 항대사물 또는 다른 약물 및 방광 벽에 대한 코팅 물질의 부착을 촉진하는 1종 이상의 부형제 물질을 포함하고, 치료 기간에 걸쳐 약물의 연속 제어 방출을 제공한다. 코팅 물질은 점막접착제 제제, 예컨대 겔, 연고, 크림, 페이스트, 필름, 에멀젼 겔, 정제, 중합체 또는 그의 조합일 수 있다. 점막접착제 제제 중합체는 히드로겔 또는 친수성 중합체, 폴리카르보필 (즉, 카르보폴 등), 키토산, 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 렉틴, 폴리에틸렌글리콜화 중합체, 셀룰로스 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 적합한 셀룰로스는 메틸 셀룰로스 (MC), 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC) 또는 그의 조합을 포함한다. 코팅 물질은 침투 증진제를 포함할 수 있다. 침투 증진제의 비제한적 예는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (NaCMC), 지질, 계면활성제 또는 그의 조합을 포함한다. 코팅 물질은 코팅 물질이 방광 벽에 결속하도록 방광에 배치될 수 있다.In another embodiment, the coating material may be applied intravesically to the bladder wall (eg, to a region of the bladder inner urothelium), wherein the coating material comprises an antimetabolite or other drug and adhesion of the coating material to the bladder wall. one or more excipient substances that promote The coating material may be a mucoadhesive preparation, such as a gel, ointment, cream, paste, film, emulsion gel, tablet, polymer or combination thereof. The mucoadhesive formulation polymer may include a hydrogel or hydrophilic polymer, polycarbophil (ie, Carbopol, etc.), chitosan, polyvinylpyrrolidone (PVP), lectin, polyethyleneglycolized polymer, cellulose, or combinations thereof. Suitable celluloses include methyl cellulose (MC), carboxymethyl cellulose (CMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), or combinations thereof. The coating material may include a penetration enhancer. Non-limiting examples of penetration enhancers include dimethyl sulfoxide (DMSO), sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC), lipids, surfactants, or combinations thereof. The coating material may be disposed on the bladder such that the coating material binds to the bladder wall.

코팅 물질은 배치 기기를 사용하여 방광에 배치될 수 있다. 배치 기기는 의도된 이식 부위에 도달하기 위해 신체의 천연 루멘을 탐색하도록 설계된 임의의 장치일 수 있다. 방광에의 배치를 위해, 배치 기기는 환자의 요도를 통과하여 방광에 이르도록 사이징 및 형성된다. 배치 기기는 공지된 장치, 예컨대 카테터 또는 방광경, 또는 특별히 설계된 장치일 수 있다. 배치 기기는 코팅 물질을 신체 내로 배치하는데 사용되고, 후속적으로 신체로부터 제거되어, 신체에 코팅 물질이 온전하게 이식되도록 둔다. 그렇게 이식되면, 코팅 물질은 연장된 기간 동안 약물을 신체 내로 방출시킬 수 있다. 본원에 기재된 임의의 장치 또는 약물을 다른 천연 루멘을 통해 신체의 다른 부분 내로 배치하는데 비슷한 절차가 사용될 수 있다. 예를 들어, 배치 기기가 사용되어 배치 기기를 요도에 통과시킴으로써 액체 약물 또는 약물 제제를 방광내로 배치할 수 있다.The coating material may be placed on the bladder using a placement device. The placement device may be any device designed to navigate the body's natural lumen to reach the intended implantation site. For placement in the bladder, the placement device is sized and shaped to pass through the patient's urethra to the bladder. The placement device may be a known device, such as a catheter or cystoscope, or a specially designed device. The placement device is used to place the coating material into the body and is subsequently removed from the body, leaving the coating material intact for implantation in the body. When so implanted, the coating material may release the drug into the body for an extended period of time. Similar procedures can be used to place any device or drug described herein through other natural lumens and into other parts of the body. For example, a placement device may be used to place a liquid drug or drug formulation into the bladder by passing the placement device through the urethra.

항대사물 및 제2 작용제를 포함하는 장치A device comprising an antimetabolite and a second agent

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 방광내 장치는 면역조정제를 포함한다. 이들 실시양태 중 일부에서, 본원에 제공된 방광내 장치는 면역조정제 및 항대사물을 포함한다. 일부 실시양태에서 면역조정제 및 항대사물은 상이한 속도로 전달된다.In some embodiments, an intravesical device provided herein comprises an immunomodulatory agent. In some of these embodiments, the intravesical device provided herein comprises an immunomodulatory agent and an antimetabolite. In some embodiments the immunomodulatory agent and antimetabolites are delivered at different rates.

III. 키트III. kit

항대사물 및 면역조정제를 포함하는 키트가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 키트는 항대사물을 포함하는 방광내 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 면역조정제와 함께 패키징된 항대사물을 포함하는 방광내 장치를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 항대사물 및 면역조정제를 포함하는 방광내 장치를 포함한다.Provided herein are kits comprising an antimetabolite and an immunomodulatory agent. In some embodiments, the kit comprises an intravesical device comprising an antimetabolite. In some embodiments, the kit comprises an intravesical device comprising an antimetabolite packaged with an immunomodulatory agent. In some embodiments, the kit comprises an intravesical device comprising an antimetabolite and an immunomodulatory agent.

IV. 예시적인 실시양태IV. Exemplary embodiments

실시양태 1. 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하는 방법.Embodiment 1. A method of treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder.

실시양태 2. 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법.Embodiment 2. A method of enhancing an immune response against urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder.

실시양태 3. 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 개체의 하부 요로의 요로상피 암종의 재발 또는 진행을 감소시키는 방법.Embodiment 3. A method of reducing the recurrence or progression of urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising administering to the individual an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder.

실시양태 4. 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 상기 개체에서 암 면역요법을 위해 종양 미세환경을 개선시키는 방법.Embodiment 4. A tumor microfluidic for cancer immunotherapy in an individual comprising administering to an individual having urothelial carcinoma of the lower urinary tract an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. How to improve the environment.

실시양태 5. 하부 요로의 요로상피 암종을 갖는 개체에게 유효량의 항대사물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에 국부로 전달되는 것인, 상기 개체를 방사선 요법에 대해 감작화시키는 방법.Embodiment 5. A method of sensitizing an individual to radiation therapy comprising administering to an individual having urothelial carcinoma of the lower urinary tract an effective amount of an antimetabolite, wherein the antimetabolite is delivered locally to the bladder. .

실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 뉴클레오시드 유사체인 방법.Embodiment 6. The method of any one of embodiments 1-5, wherein the antimetabolite is a nucleoside analog.

실시양태 7. 실시양태 6에 있어서, 항대사물이 겜시타빈인 방법.Embodiment 7. The method of embodiment 6, wherein the antimetabolite is gemcitabine.

실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 적어도 약 24시간의 기간에 걸쳐 방광 내로 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 8. The method of any one of embodiments 1-7, wherein the antimetabolite is delivered continuously into the bladder over a period of at least about 24 hours.

실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 전달의 제1 단계에서 제1 방출 속도로 전달되고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 방출 속도로 전달되는 것인 방법.Embodiment 9. The method of any one of embodiments 1-8, wherein the antimetabolite is delivered at a first release rate in a first step of delivery and then delivered at a second release rate in a second step of delivery. .

실시양태 10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 전달의 제1 단계에서 제1 용량으로 전달되고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 용량으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 10. The method of any one of embodiments 1-9, wherein the antimetabolite is delivered at a first dose in a first step of delivery and then delivered at a second dose in a second step of delivery.

실시양태 11. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 제1 단계 및 제2 단계가 인접하는 것인 방법.Embodiment 11. The method of embodiment 9 or 10, wherein the first step and the second step are adjacent.

실시양태 12. 실시양태 9 또는 10에 있어서, 제1 단계 및 제2 단계가 휴지 기간에 의해 이격되는 것인 방법.Embodiment 12. The method of embodiment 9 or 10, wherein the first stage and the second stage are separated by a rest period.

실시양태 13. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 약 1 mg/일 내지 약 300 mg/일의 용량으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 13. The method of any one of embodiments 1-9, wherein the antimetabolite is delivered at a dose of about 1 mg/day to about 300 mg/day.

실시양태 14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 소변 중 겜시타빈의 농도가 전달 기간 동안 약 0.1 μg/mL 내지 약 200 μg/mL인 방법.Embodiment 14. The method of any one of embodiments 1-13, wherein the concentration of gemcitabine in the urine is from about 0.1 μg/mL to about 200 μg/mL during the delivery period.

실시양태 15. 실시양태 14에 있어서, 소변 중 항대사물의 농도가 전달 기간 동안 약 1 μg/mL 내지 약 10 μg/mL인 방법.Embodiment 15. The method of embodiment 14, wherein the concentration of the antimetabolite in the urine is from about 1 μg/mL to about 10 μg/mL during the delivery period.

실시양태 16. 실시양태 15에 있어서, 소변 중 항대사물의 농도가 전달 기간 동안 약 10 μg/mL인 방법.Embodiment 16. The method of embodiment 15, wherein the concentration of the antimetabolite in the urine is about 10 μg/mL during the delivery period.

실시양태 17. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 개체의 혈장 중 항대사물 농도가 약 1 μg/ml 미만인 방법.Embodiment 17. The method of any one of embodiments 1-16, wherein the plasma antimetabolite concentration of the individual is less than about 1 μg/ml.

실시양태 18. 실시양태 1-17 중 어느 하나에 있어서, 항대사물의 전달시에 개체의 소변 중 항대사물 대 혈장 중 항대사물의 비가 약 500:1 초과인 방법.Embodiment 18. The method of any one of embodiments 1-17, wherein upon delivery of the antimetabolite, the ratio of antimetabolite in urine to antimetabolite in plasma of the individual is greater than about 500:1.

실시양태 19. 실시양태 1-18 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 적어도 1개월에 걸쳐 전달되며, 여기서 각각의 항대사물 전달 기간은 적어도 1일이고, 각각의 항대사물 전달 기간 사이의 간격은 약 1주 이하인 방법.Embodiment 19. The method of any one of embodiments 1-18, wherein the antimetabolites are delivered over at least 1 month, wherein each antimetabolite delivery period is at least 1 day, and wherein the interval between each antimetabolite delivery period is at least 1 day. The interval is about 1 week or less.

실시양태 20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, a) 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 적어도 약 0.1 μg/mL인 제1 항대사물 전달 기간; b) 휴지 기간; 및 c) 개체의 소변 중 항대사물의 농도가 약 0.1 μg/mL 초과인 제2 항대사물 전달 기간을 포함하는 방법.Embodiment 20. The method of any one of embodiments 1-19, further comprising: a) a first antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the urine of the individual is at least about 0.1 μg/mL; b) rest periods; and c) a second antimetabolite delivery period wherein the concentration of the antimetabolite in the subject's urine is greater than about 0.1 μg/mL.

실시양태 21. 실시양태 20에 있어서, 소변 중 항대사물의 농도가 휴지 기간 중 적어도 절반 동안 약 1 μg/mL 초과인 방법.Embodiment 21. The method of embodiment 20, wherein the concentration of the antimetabolite in the urine is greater than about 1 μg/mL for at least half of the resting period.

실시양태 22. 실시양태 1-21 중 어느 하나에 있어서, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.Embodiment 22. The method of any one of embodiments 1-21, further comprising administering to the individual an effective amount of a second agent.

실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 제2 작용제가 항대사물 전달이 개시되는 때에 전달되는 것인 방법.Embodiment 23. The method of embodiment 22, wherein the second agent is delivered when the antimetabolite delivery is initiated.

실시양태 24. 실시양태 22에 있어서, 제2 작용제가 항대사물 전달이 개시되기 전에 전달되는 것인 방법.Embodiment 24. The method of embodiment 22, wherein the second agent is delivered before the antimetabolite delivery is initiated.

실시양태 25. 실시양태 22에 있어서, 제2 작용제가 항대사물 전달이 개시된 후에 전달되는 것인 방법.Embodiment 25. The method of embodiment 22, wherein the second agent is delivered after the antimetabolite delivery is initiated.

실시양태 26. 실시양태 22에 있어서, 제2 작용제가 항대사물 전달이 종결된 후에 전달되는 것인 방법.Embodiment 26. The method of embodiment 22, wherein the second agent is delivered after the antimetabolite delivery has ended.

실시양태 27. 실시양태 22-26 중 어느 하나에 있어서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간이 서로 중첩되는 것인 방법.Embodiment 27. The method of any one of embodiments 22-26, wherein the periods of antimetabolite delivery and the second agent delivery periods overlap each other.

실시양태 28. 실시양태 22-26 중 어느 하나에 있어서, 항대사물 전달 기간 및 제2 작용제 전달 기간이 비-중첩되는 것인 방법.Embodiment 28. The method of any one of embodiments 22-26, wherein the period of antimetabolites delivery and the period of second agent delivery are non-overlapping.

실시양태 29. 실시양태 22-28 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 전신으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 29. The method of any one of embodiments 22-28, wherein the second agent is delivered systemically.

실시양태 30. 실시양태 22-28 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 국부로 전달되는 것인 방법.Embodiment 30. The method of any one of embodiments 22-28, wherein the second agent is delivered locally.

실시양태 31. 실시양태 22-30 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 전신으로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 국부 전달되는 것인 방법.Embodiment 31. The method of any one of embodiments 22-30, wherein the second agent is delivered systemically in a first phase of the second agent delivery period followed by local delivery in the second phase of the second agent delivery period. Way.

실시양태 32. 실시양태 22-30 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계에서 국부로 전달되고, 이어서 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계에서 전신 전달되는 것인 방법.Embodiment 32. The method of any one of embodiments 22-30, wherein the second agent is delivered locally in the first phase of the second agent delivery period and then systemically delivered in the second phase of the second agent delivery period. Way.

실시양태 33. 실시양태 31 및 32에 있어서, 제2 작용제 전달 기간의 제1 단계 및 제2 작용제 전달 기간의 제2 단계가 적어도 약 1개월만큼 이격되는 것인 방법.Embodiment 33 The method of embodiments 31 and 32, wherein the first phase of the second agent delivery period and the second phase of the second agent delivery period are spaced apart by at least about 1 month.

실시양태 34. 실시양태 22에 있어서, 항대사물 및 제2 작용제가 동시에 전달되는 것인 방법.Embodiment 34. The method of embodiment 22, wherein the antimetabolite and the second agent are delivered simultaneously.

실시양태 35. 실시양태 34에 있어서, 항대사물 및 제2 작용제가 단일 전달 장치를 통해 전달되는 것인 방법.Embodiment 35. The method of embodiment 34, wherein the antimetabolite and the second agent are delivered via a single delivery device.

실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 항대사물 및 제2 작용제가 동일한 방출 속도로 전달되는 것인 방법.Embodiment 36. The method of embodiment 35, wherein the antimetabolite and the second agent are delivered at the same release rate.

실시양태 37. 실시양태 35에 있어서, 항대사물 및 제2 작용제가 상이한 방출 속도로 전달되는 것인 방법.Embodiment 37. The method of embodiment 35, wherein the antimetabolite and the second agent are delivered at different release rates.

실시양태 38. 실시양태 34-37 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제를 항대사물과 별개로 전달하는 것을 추가로 포함하는 방법.Embodiment 38. The method of any one of embodiments 34-37, further comprising delivering the second agent separately from the antimetabolite.

실시양태 39. 실시양태 38에 있어서, 제2 작용제가 전신으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 39. The method of embodiment 38, wherein the second agent is delivered systemically.

실시양태 40. 실시양태 38에 있어서, 제2 작용제가 국부로 전달되는 것인 방법.Embodiment 40. The method of embodiment 38, wherein the second agent is delivered locally.

실시양태 41. 실시양태 22-40 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 화학요법제인 방법.Embodiment 41. The method of any one of embodiments 22-40, wherein the second agent is a chemotherapeutic agent.

실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 제2 작용제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 시스플라틴 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.Embodiment 42. The method of embodiment 41, wherein the second agent is selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel, carboplatin, cisplatin and oxaliplatin.

실시양태 43. 실시양태 22-40 중 어느 하나에 있어서, 제2 작용제가 면역조정제인 방법.Embodiment 43. The method of any one of embodiments 22-40, wherein the second agent is an immunomodulatory agent.

실시양태 44. 실시양태 43에 있어서, 면역조정제가 면역 체크포인트 억제제인 방법.Embodiment 44. The method of embodiment 43, wherein the immunomodulatory agent is an immune checkpoint inhibitor.

실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 억제 수용체 (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, 포스파티딜세린, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-11로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질의 억제제인 방법.Embodiment 45. The immune checkpoint inhibitor of embodiment 44, wherein the immune checkpoint inhibitor is PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA). , a killer inhibitory receptor (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, phosphatidylserine, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 and Siglec-11. A method that is an inhibitor of a checkpoint protein.

실시양태 46. 실시양태 43에 있어서, 면역조정제가 공동자극 면역 분자의 효능제인 방법.Embodiment 46. The method of embodiment 43, wherein the immunomodulatory agent is an agonist of a costimulatory immune molecule.

실시양태 47. 실시양태 46에 있어서, 공동자극 면역 분자가 CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-베타, TOR 수용체 및 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.Embodiment 47. The method of embodiment 46, wherein the costimulatory immune molecule is CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, TOR receptor and glucocorticoid-induced TNFR-associated A method selected from the group consisting of protein GITR.

실시양태 48. 실시양태 1-47 중 어느 하나에 있어서, 개체가 방사선 요법을 받지 않는 것인 방법.Embodiment 48. The method of any one of embodiments 1-47, wherein the individual is not receiving radiation therapy.

실시양태 49. 실시양태 1-48 중 어느 하나에 있어서, 방사선 요법을 추가로 포함하는 방법.Embodiment 49. The method of any one of embodiments 1-48, further comprising radiation therapy.

실시양태 50. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 신보조 세팅에서 전달되는 것인 방법.Embodiment 50. The method of any one of embodiments 1-49, wherein the antimetabolite is delivered in a neoadjuvant setting.

실시양태 51. 실시양태 1-49 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 보조 세팅에서 전달되는 것인 방법.Embodiment 51. The method of any one of embodiments 1-49, wherein the antimetabolite is delivered in an adjuvant setting.

실시양태 52. 실시양태 1-51 중 어느 하나에 있어서, 수술을 포함하는 제3 요법을 추가로 포함하며, 여기서 항대사물의 개체에의 전달은 수술 시에 개시되는 것인 방법.Embodiment 52. The method of any one of embodiments 1-51, further comprising a third therapy comprising surgery, wherein delivery of the antimetabolite to the individual is initiated upon surgery.

실시양태 53. 실시양태 1-52 중 어느 하나에 있어서, 항대사물의 개체에의 전달이 방광경검사 동안 개시되는 것인 방법.Embodiment 53. The method of any one of embodiments 1-52, wherein delivery of the antimetabolite to the individual is initiated during cystoscopy.

실시양태 54. 실시양태 1-53 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 방광내 전달 장치에 의해 방광 내로 전달되는 것인 방법.Embodiment 54. The method of any one of embodiments 1-53, wherein the antimetabolite is delivered into the bladder by an intravesical delivery device.

실시양태 55. 실시양태 54에 있어서, 방광내 장치가 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 항대사물을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 항대사물을 방출시키도록 구성되는 것인 방법.Embodiment 55 The intravesical device of embodiment 54, comprising: a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising an antimetabolite, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release the antimetabolite in an amount effective for the treatment of urothelial carcinoma.

실시양태 56. 실시양태 54-55 중 어느 하나에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가, 항대사물을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함하는 것인 방법.Embodiment 56. The intravesical drug delivery device of any one of embodiments 54-55, wherein the intravesical drug delivery device contains and controllably releases an antimetabolite and has a retention configuration configured to hold the device in the individual's bladder and the individual's urethra and a housing resiliently deformable between configuration shapes for passing the device through.

실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 장치가 제1 벽 및 제2 벽에 의해 경계지어진 약물 저장소 루멘을 포함하며, 여기서 제1 벽은 약물에 대해 불투과성이고 제2 벽은 항대사물에 대해 투과성인 방법.Embodiment 57. The device of embodiment 56, wherein the device comprises a drug reservoir lumen bounded by a first wall and a second wall, wherein the first wall is impermeable to the drug and the second wall is impermeable to the antimetabolite. permeable method.

실시양태 58. 실시양태 57에 있어서, 제1 벽이 원통형인 방법.Embodiment 58. The method of embodiment 57, wherein the first wall is cylindrical.

실시양태 59. 실시양태 57-58 중 어느 하나에 있어서, 제2 벽이 디스크-형상인 방법.Embodiment 59. The method of any one of embodiments 57-58, wherein the second wall is disc-shaped.

실시양태 60. 실시양태 54-59 중 어느 하나에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가 적어도 2개의 약물 저장소 루멘을 포함하는 것인 방법.Embodiment 60. The method of any one of embodiments 54-59, wherein the intravesical drug delivery device comprises at least two drug reservoir lumens.

실시양태 61. 실시양태 54-60 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 삼투압에 의해 장치로부터 방출되는 것인 방법.Embodiment 61 The method of any one of embodiments 54-60, wherein the antimetabolite is released from the device by osmotic pressure.

실시양태 62. 실시양태 54-61 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 확산에 의해 장치로부터 방출되는 것인 방법.Embodiment 62. The method of any one of embodiments 54-61, wherein the antimetabolite is released from the device by diffusion.

실시양태 63. 실시양태 54-62 중 어느 하나에 있어서, 하우징에 함유된 항대사물이 비-액체 형태로 존재하는 것인 방법.Embodiment 63 The method of any one of embodiments 54-62, wherein the antimetabolite contained in the housing is in a non-liquid form.

실시양태 64. 실시양태 63에 있어서, 비-액체가 정제, 과립, 반고체, 캡슐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.Embodiment 64 The method of embodiment 63, wherein the non-liquid is selected from the group consisting of tablets, granules, semi-solids, capsules, and combinations thereof.

실시양태 65. 실시양태 1-64 중 어느 하나에 있어서, 요로상피 암종이 방광암인 방법.Embodiment 65. The method of any one of embodiments 1-64, wherein the urothelial carcinoma is bladder cancer.

실시양태 66. 실시양태 65에 있어서, 방광암이 국부-진행성 방광암 또는 전이성 방광암인 방법.Embodiment 66. The method of embodiment 65, wherein the bladder cancer is locally-advanced bladder cancer or metastatic bladder cancer.

실시양태 67. 실시양태 64-65 중 어느 하나에 있어서, 방광암이 근육 침습성 방광암인 방법.Embodiment 67 The method of any one of embodiments 64-65, wherein the bladder cancer is muscle invasive bladder cancer.

실시양태 68. 실시양태 64-65 중 어느 하나에 있어서, 방광암이 비-근육 침습성 방광암인 방법.Embodiment 68. The method of any one of embodiments 64-65, wherein the bladder cancer is non-muscle invasive bladder cancer.

실시양태 69. 실시양태 64-65 중 어느 하나에 있어서, 방광암이 상피내 암종인 방법.Embodiment 69. The method of any one of embodiments 64-65, wherein the bladder cancer is intraepithelial carcinoma.

실시양태 70. 실시양태 64-65 중 어느 하나에 있어서, 방광암이 BCG (바실루스 칼메트-게랭) 불응성 암 또는 유두상 방광암인 방법.Embodiment 70. The method of any one of embodiments 64-65, wherein the bladder cancer is BCG (Bacillus Calmette-Guerin) refractory cancer or papillary bladder cancer.

실시양태 71. 실시양태 1-70 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 방법.Embodiment 71 The method of any one of embodiments 1-70, wherein the individual is a human.

실시양태 72. 실시양태 1-71 중 어느 하나에 있어서, 개체가 전신 요법에 부적합한 것인 방법.Embodiment 72 The method of any one of embodiments 1-71, wherein the individual is unsuitable for systemic therapy.

실시양태 73. 실시양태 1-72 중 어느 하나에 있어서, 개체가 손상된 면역계를 갖는 것인 방법.Embodiment 73 The method of any one of embodiments 1-72, wherein the individual has an impaired immune system.

실시양태 74. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, 개체가 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는 것인 방법.Embodiment 74 The method of any one of embodiments 1-73, wherein the individual has high levels of an immune checkpoint protein.

실시양태 75. 실시양태 1-73 중 어느 하나에 있어서, 개체가 낮은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는 것인 방법.Embodiment 75. The method of any one of embodiments 1-73, wherein the individual has low levels of an immune checkpoint protein.

실시양태 76. 실시양태 1-75 중 어느 하나에 있어서, 개체가 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는 것인 방법.Embodiment 76. The method of any one of embodiments 1-75, wherein the individual has high levels of a nucleoside transporter.

실시양태 77. 실시양태 1-75 중 어느 하나에 있어서, 개체가 낮은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는 것인 방법.Embodiment 77 The method of any one of embodiments 1-75, wherein the individual has low levels of the nucleoside transporter.

실시양태 78. 실시양태 1-77 중 어느 하나에 있어서, 항대사물이 겜시타빈이고, 방법이 소변 중 겜시타빈/대사물 비를 결정하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 역치 값 이하의 비는 유효 치료를 나타내는 것인 방법.Embodiment 78. The method of any one of embodiments 1-77, wherein the antimetabolite is gemcitabine, and the method further comprises determining a gemcitabine/metabolite ratio in the urine, wherein a ratio below the threshold value is effective. indicative of treatment.

실시양태 79. a) 항대사물 및 b) 제2 작용제를 포함하며, 여기서 항대사물은 방광에의 국부 전달을 위한 장치 내에 존재하는 것인, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 키트.Embodiment 79. A method for treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in an individual comprising a) an antimetabolite and b) a second agent, wherein the antimetabolite is present in a device for local delivery to the bladder. kit.

실시양태 80. 실시양태 79에 있어서, 항대사물이 겜시타빈인 키트.Embodiment 80. The kit of embodiment 79, wherein the antimetabolite is gemcitabine.

실시양태 81. 실시양태 79 또는 80에 있어서, 제2 작용제가 면역조정제인 키트.Embodiment 81 The kit of embodiment 79 or 80, wherein the second agent is an immunomodulatory agent.

실시양태 82. 항대사물 및 면역조정제를 함유하는 하우징을 포함하며, 여기서 하우징은 항대사물 및 제2 작용제의 개체 방광 내로의 국부 방출을 제공하도록 구성되는 것인, 항대사물 및 제2 작용제의 개체 방광 내로의 국부 방출을 위한 전달 장치.Embodiment 82. A composition comprising a housing containing an antimetabolite and an immunomodulatory agent, wherein the housing is configured to provide for local release into the individual bladder of the antimetabolite and the second agent. A delivery device for local release into the bladder of a subject.

실시양태 83. 실시양태 82에 있어서, 항대사물이 겜시타빈인 전달 장치.Embodiment 83 The delivery device of embodiment 82, wherein the antimetabolite is gemcitabine.

실시양태 84. 실시양태 82 또는 83에 있어서, 제2 작용제가 면역조정제인 전달 장치.Embodiment 84. The delivery device of embodiment 82 or 83, wherein the second agent is an immunomodulatory agent.

실시양태 85. 실시양태 54-56 중 어느 하나에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가 저장소를 규정하는 하우징; 저장소 내에 함유된, 항대사물을 포함하는 제1 유닛; 및 저장소 내에 제1 유닛과 별개의 위치에 함유된, 하우징으로부터 약물의 생체내 방출을 용이하게 하는 기능적 작용제를 포함하는 제2 유닛을 포함하는 것인 방법.Embodiment 85. The method of any one of embodiments 54-56, wherein the intravesical drug delivery device comprises: a housing defining a reservoir; a first unit comprising an antimetabolite contained within the reservoir; and a second unit contained in the reservoir at a location distinct from the first unit, the second unit comprising a functional agent that facilitates in vivo release of the drug from the housing.

실시양태 86. 유효량의 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 근육 침습성 방광암을 치료하는 방법.Embodiment 86. A method of treating muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering an effective amount of gemcitabine locally to the bladder, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours.

실시양태 87. 유효량의 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서의 방광 보존 방법.Embodiment 87. A method of preserving a bladder in an individual comprising delivering an effective amount of gemcitabine locally to the bladder, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours.

실시양태 88. 실시양태 86 또는 87에 있어서, 겜시타빈이 방광내 장치에 의해 전달되는 것인 방법.Embodiment 88. The method of embodiment 86 or 87, wherein gemcitabine is delivered by an intravesical device.

실시양태 89. 실시양태 88에 있어서, 방광내 장치가 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 항대사물을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 항대사물을 방출시키도록 구성되는 것인 방법.Embodiment 89 The intravesical device of embodiment 88, comprising: a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising an antimetabolite, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release the antimetabolite in an amount effective for the treatment of urothelial carcinoma.

실시양태 90. 실시양태 88 또는 89에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가, 항대사물을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함하는 것인 방법.Embodiment 90. The device of embodiment 88 or 89, wherein the intravesical drug delivery device contains and controllably releases an antimetabolite and passes through the urethra of the individual and a retention configuration configured to hold the device in the bladder of the individual. and a housing resiliently deformable between a configuration shape for passing therethrough.

실시양태 91. 실시양태 88-90 중 어느 하나에 있어서, 방광내 장치가 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 방법.Embodiment 91 The method of any one of embodiments 88-90, wherein the intravesical device contains 225 mg of gemcitabine.

실시양태 92. 실시양태 86-91 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 24시간 내지 3주의 기간 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 92 The method of any one of embodiments 86-91, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for a period of 24 hours to 3 weeks.

실시양태 93. 실시양태 86-92 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 7일 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 93 The method of any one of embodiments 86-92, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for 7 days.

실시양태 94. 실시양태 86-93 중 어느 하나에 있어서, 2개의 겜시타빈 전달 기간 포함하는 방법.Embodiment 94 The method of any one of embodiments 86-93 comprising two gemcitabine delivery periods.

실시양태 95. 실시양태 94에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 7일인 방법.Embodiment 95 The method of embodiment 94, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 7 days.

실시양태 96. 실시양태 94 또는 95에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 14일의 휴지 기간에 의해 이격되는 것인 방법.Embodiment 96 The method of embodiment 94 or 95, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are separated by a rest period of 14 days.

실시양태 97. 실시양태 86-96 중 어느 하나에 있어서, 개체가 근치적 방광절제술에 부적당한 것인 방법.Embodiment 97 The method of any one of embodiments 86-96, wherein the individual is ineligible for radical cystectomy.

실시양태 98. 실시양태 86-97 중 어느 하나에 있어서, 개체가 전신 화학요법 및/또는 항대사물 이외의 다른 작용제를 사용한 화학요법을 허용할 수 없는 것인 방법.Embodiment 98 The method of any one of embodiments 86-97, wherein the individual is intolerant to systemic chemotherapy and/or chemotherapy with agents other than an antimetabolites.

실시양태 99. 실시양태 86-98 중 어느 하나에 있어서, 개체가 근치적 방광절제술을 받지 않는 것인 방법.Embodiment 99. The method of any one of embodiments 86-98, wherein the individual is not undergoing radical cystectomy.

실시양태 100. 겜시타빈을 방광에 국부로 전달하는 것을 포함하며, 여기서 겜시타빈은 적어도 24시간 동안 연속적으로 전달되는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법.Embodiment 100. A method of treating non-muscle invasive bladder cancer in an individual comprising delivering gemcitabine locally to the bladder, wherein the gemcitabine is delivered continuously for at least 24 hours.

실시양태 101. 실시양태 100에 있어서, 겜시타빈이 방광내 장치에 의해 전달되는 것인 방법.Embodiment 101 The method of embodiment 100, wherein gemcitabine is delivered by an intravesical device.

실시양태 102. 실시양태 101에 있어서, 방광내 장치가 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 항대사물을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 항대사물을 방출시키도록 구성되는 것인 방법.Embodiment 102 The intravesical device of embodiment 101, comprising: a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising an antimetabolite, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release the antimetabolite in an amount effective for the treatment of urothelial carcinoma.

실시양태 103. 실시양태 101 또는 102에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가, 항대사물을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함하는 것인 방법.Embodiment 103. The device of embodiment 101 or 102, wherein the intravesical drug delivery device contains and controllably releases an antimetabolite and passes through the urethra of the individual and a retention configuration configured to hold the device in the bladder of the individual. and a housing resiliently deformable between a configuration shape for passing therethrough.

실시양태 104. 실시양태 101-103 중 어느 하나에 있어서, 방광내 장치가 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 방법.Embodiment 104 The method of any one of embodiments 101-103, wherein the intravesical device contains 225 mg of gemcitabine.

실시양태 105. 실시양태 100-105 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 24시간 내지 3주의 기간 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 105 The method of any one of embodiments 100-105, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for a period of 24 hours to 3 weeks.

실시양태 106. 실시양태 100-106 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 7일 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 106 The method of any one of embodiments 100-106, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for 7 days.

실시양태 107. 실시양태 100-106 중 어느 하나에 있어서, 제1 겜시타빈 전달 기간 및 제2 겜시타빈 전달 기간을 포함하는 방법.Embodiment 107 The method of any one of embodiments 100-106, comprising a first gemcitabine delivery period and a second gemcitabine delivery period.

실시양태 108. 실시양태 107에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 7일인 방법.Embodiment 108. The method of embodiment 107, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 7 days.

실시양태 109. 실시양태 107 또는 108에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 14일의 휴지 기간에 의해 이격되는 것인 방법.Embodiment 109 The method of embodiment 107 or 108, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are separated by a rest period of 14 days.

실시양태 110. 실시양태 86-109 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 방법.Embodiment 110. The method of any one of embodiments 86-109, wherein the individual is a human.

실시양태 111. 실시양태 7-78 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 7일 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 111. The method of any one of embodiments 7-78, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for 7 days.

실시양태 112. 실시양태 7-78 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 3주 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 112. The method of any one of embodiments 7-78, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for 3 weeks.

실시양태 113. 실시양태 7-78, 111 또는 112 중 어느 하나에 있어서, 2개의 겜시타빈 전달 기간을 포함하는 방법.Embodiment 113 The method of any one of embodiments 7-78, 111 or 112, comprising two gemcitabine delivery periods.

실시양태 114. 실시양태 113에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 7일인 방법.Embodiment 114 The method of embodiment 113, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 7 days.

실시양태 115. 실시양태 113에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 3주인 방법.Embodiment 115 The method of embodiment 113, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 3 weeks.

실시양태 114. 실시양태 113-115 중 어느 하나에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 휴지 기간에 의해 이격되는 것인 방법.Embodiment 114 The method of any one of embodiments 113-115, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are separated by a resting period.

실시양태 115. 실시양태 114에 있어서, 휴지 기간이 14일인 방법.Embodiment 115 The method of embodiment 114, wherein the resting period is 14 days.

실시양태 116. 실시양태 114에 있어서, 휴지 기간이 14일 내지 12주인 방법.Embodiment 116 The method of embodiment 114, wherein the resting period is from 14 days to 12 weeks.

실시양태 117. 실시양태 100-104 중 어느 하나에 있어서, 겜시타빈이 3주 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 방법.Embodiment 117 The method of any one of embodiments 100-104, wherein gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the individual for 3 weeks.

실시양태 118. 실시양태 107에 있어서, 제1 겜시타빈 전달 기간 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 3주인 방법.Embodiment 118 The method of embodiment 107, wherein the first gemcitabine delivery period and the second gemcitabine delivery period are each 3 weeks.

실시예Example

실시예 1Example 1

인간 방광암 세포주의 치료에 대한 방광에의 겜시타빈의 연속 투여의 효능을 평가하기 위해 래트에서 동소 방광암 모델을 개발하였다. 제0일에, 무흉선 누드 래트에 캐뉼라를 삽입하였다. 제3일에, 래트에 형광 표지된 T24 인간 방광암 세포를 주사하였다. 연구 제5일에, 종양이 관찰가능하였다. 겜시타빈 관류를 제6일에 시작하여 제11일까지 계속하였다. 다음 3가지 농도의 겜시타빈을 시험하였다: 90 μg/ml, 180 μg/ml 및 350 μg/ml. 도 1에 제시된 바와 같이, 5일 연구 기간에 걸친 90 μg/ml의 겜시타빈의 연속 투여는 비처리 대조군과 비교하여 종양 부피의 유의한 감소를 유도하였다. 항종양 효과는 증가하는 농도의 겜시타빈의 투여와 함께 증가하였다.An orthotopic bladder cancer model in rats was developed to evaluate the efficacy of continuous administration of gemcitabine to the bladder for the treatment of human bladder cancer cell lines. On day 0, athymic nude rats were cannulated. On day 3, rats were injected with fluorescently labeled T24 human bladder cancer cells. On study day 5, tumors were observable. Gemcitabine perfusion started on day 6 and continued until day 11. The following three concentrations of gemcitabine were tested: 90 μg/ml, 180 μg/ml and 350 μg/ml. As shown in FIG. 1 , continuous administration of gemcitabine at 90 μg/ml over the 5-day study period induced a significant reduction in tumor volume compared to untreated controls. The antitumor effect increased with administration of increasing concentrations of gemcitabine.

제11일 후, 방광을 제거하고 조직학적 분석에 적용하였다. 시험된 모든 3가지 겜시타빈 농도에 대해 강한 염증 반응이 관찰되었다. 보다 높은 농도에서, 보다 큰 괴사 면적 및 염증 세포 침윤이 약물 방출의 부위에서 관찰되었다.After day 11, the bladder was removed and subjected to histological analysis. A strong inflammatory response was observed for all three gemcitabine concentrations tested. At higher concentrations, larger areas of necrosis and inflammatory cell infiltration were observed at the site of drug release.

겜시타빈으로 처리된 래트에서 측정된 소변 및 혈액 파라미터에서 어떤 주요 유의차도 발견되지 않았다. 혈뇨는 모든 관류 동물에서 관찰되었다.No major significant differences were found in urine and blood parameters measured in gemcitabine-treated rats. Hematuria was observed in all perfused animals.

겜시타빈은 경도 내지 중등도 체중 감소를 나타내면서 모든 관류 군에서 허용되었다. 사망 (2마리/6마리)은 겜시타빈의 고용량 치료 (350 μg/ml)에서 관찰되었다.Gemcitabine was tolerated in all perfusion groups with mild to moderate weight loss. Mortality (2/6 animals) was observed with high dose treatment of gemcitabine (350 μg/ml).

실시예 2Example 2

방광내 장치를 사용하여 겜시타빈을 방광에 국부로 및 연속적으로 투여하는 효과를 조사하기 위해 미니피그 모델을 개발하였다. 이 연구를 위해, 방광내 장치를 사용하여 겜시타빈을 1주 동안 미니피크에게 연속적으로 투여하였다. 방광내 장치를 제7일에 제거하였다. 장치의 제거 후 미니피그의 소변 중 겜시타빈 및 활성 대사물의 농도를 측정하였다. 소변 중 겜시타빈 및 활성 대사물의 수준에 기초하여, 방광 조직 중 치료 겜시타빈 수준을 추정하였다. 놀랍게도, 겜시타빈의 치료상 적절한 수준은 장치가 제거된 후에도 잘 지속되었다.A minipig model was developed to investigate the effects of topical and continuous administration of gemcitabine to the bladder using an intravesical device. For this study, gemcitabine was administered continuously to minipeaks for 1 week using an intravesical device. The intravesical device was removed on day 7. After removal of the device, the concentrations of gemcitabine and active metabolites in the urine of minipigs were measured. Based on the levels of gemcitabine and active metabolites in the urine, therapeutic gemcitabine levels in bladder tissue were estimated. Surprisingly, therapeutically appropriate levels of gemcitabine persisted well after the device was removed.

실시예 3Example 3

겜시타빈을 방광에 국부로 및 연속적으로 투여하는 약동학 및 약역학 특성을 결정하기 위해 수컷 스프라그-돌리 래트를 사용하여 파일럿 연구를 수행하였다. 래트에 방광내 캐뉼라 (IUBC)를 장착하고, 방사성표지된 ¹⁴C-겜시타빈을 3.85 mg/mL의 농도의 겜시타빈으로 300 μL/hr의 속도로 6 또는 24시간 동안 관류하였다. 다양한 조직 층에서 겜시타빈의 농도를 측정하였다. 놀랍게도, 도 3에 제시된 바와 같이, 겜시타빈은 심부 방광 조직 내에 침투할 수 있다. 방사성표지는 혈관외막 및 상피, 이어서 근육 및 고유판, 그러한 순서로 가장 농축되었다.A pilot study was conducted using male Sprague-Dawley rats to determine the pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of topical and continuous administration of gemcitabine to the bladder. Rats were equipped with an intravesical cannula (IUBC), and radiolabeled ¹⁴ C-gemcitabine was perfused with gemcitabine at a concentration of 3.85 mg/mL at a rate of 300 μL/hr for 6 or 24 hours. Gemcitabine concentrations were measured in various tissue layers. Surprisingly, as shown in FIG. 3 , gemcitabine is able to penetrate deep bladder tissue. Radiolabels were most concentrated in the epicardium and epithelium, followed by muscle and lamina propria, in that order.

실시예 4Example 4

방광에의 연속 국부 투여의 치료 효능 및 면역 효과를 평가하기 위해 동계 래트 모델을 개발하였다. 제0일에 위스타 래트에 캐뉼라를 삽입하고, 제3일에 NBT-II 래트 방광 종양 세포를 주사하였다. 종양을 제8일에 관류를 시작하기 전 5일 동안 성장하도록 하였다. 연구 제8일-제13일에 겜시타빈을 90 μg/ml 또는 180 μg/ml의 농도로 관류하였다. 제14일에 래트를 안락사시켰다. 조직병리학 및 면역조직화학, 유동 세포측정법 및 시토카인 프로파일링을 위해 종양, 비장, 혈액 및 혈장으로부터의 샘플을 수집하였다.A syngeneic rat model was developed to evaluate the therapeutic and immune effects of continuous topical administration to the bladder. Wistar rats were cannulated on day 0 and injected with NBT-II rat bladder tumor cells on day 3. Tumors were allowed to grow for 5 days before starting perfusion on day 8. On study days 8-13, gemcitabine was perfused at a concentration of 90 μg/ml or 180 μg/ml. On day 14, rats were euthanized. Samples from tumors, spleen, blood and plasma were collected for histopathology and immunohistochemistry, flow cytometry and cytokine profiling.

또한 종양 미세환경에서 CD+4 및 CD8+ 조절 세포의 수준과 비교하여 활성화된 CD8+ 및 CD4+ T 세포의 수준을 측정하였다. 도 4에 제시된 바와 같이, 겜시타빈을 사용한 치료는 종양 미세환경에서 활성화된 CD+4 및 CD8+ T 세포에 대한 조절 T 세포의 비를 감소시켰다. 활성화된 CD4+ 및 CD8+ 세포의 수준은 겜시타빈으로 처리된 래트의 비장에서 증가하였다 (도 5). 이론에 얽매이지는 않지만, 활성화된 CD4+ 및 CD8+ 세포에 대해 관찰된 효과는 혈류 내로의 방광 종양 항원 방출에 이어서 증진된 T 세포 트래픽킹 및 클론 확장으로부터 유발될 수 있다.We also measured the levels of activated CD8+ and CD4+ T cells compared to the levels of CD+4 and CD8+ regulatory cells in the tumor microenvironment. As shown in Figure 4, treatment with gemcitabine reduced the ratio of regulatory T cells to activated CD+4 and CD8+ T cells in the tumor microenvironment. The levels of activated CD4+ and CD8+ cells were increased in the spleen of rats treated with gemcitabine ( FIG. 5 ). Without being bound by theory, the observed effects on activated CD4+ and CD8+ cells may result from bladder tumor antigen release into the bloodstream followed by enhanced T cell trafficking and clonal expansion.

또한 겜시타빈의 전달 후 혈장 TGFβ 및 IL-10 수준을 측정하였다. 도 6에 제시된 바와 같이, TGFβ의 수준은 대조군 동물과 비교하여 겜시타빈으로 처리된 래트에서 감소하였다. TGFβ의 억제는 Treg 활성화를 손상시키는 것으로 공지되어 있다. 도 7에 제시된 바와 같이, IL-10 수준은 겜시타빈의 전달시에 증가하였다.Plasma TGFβ and IL-10 levels were also measured after delivery of gemcitabine. As shown in FIG. 6 , the level of TGFβ was decreased in gemcitabine-treated rats compared to control animals. Inhibition of TGFβ is known to impair Treg activation. As shown in Figure 7, IL-10 levels increased upon delivery of gemcitabine.

이들 결과는 겜시타빈의 연속 및 국부 전달이 면역 반응을 유발한다는 것을 입증한다.These results demonstrate that continuous and local delivery of gemcitabine elicits an immune response.

실시예 5Example 5

진행중인 1b상 연구인 TAR-200-101은, 확인된 방광의 근육-침습성 이행 세포 암종 (>/= 임상 및 병리학적 병기 pT2a)을 가지며 근치적 방광절제술 (RC)과 수반되는 림프절절제술을 받기로 예정되어 있는 환자에서 28-일 기간에 걸쳐 GemRIS 시스템을 사용하여 14일의 휴지 기간에 의해 이격된, 7일 동안 225 mg의 용량으로 방광내로 투여되는 겜시타빈의 최대 2회 용량 주기의 안정성 및 내약성을 평가하도록 설계된다.An ongoing Phase 1b study, TAR-200-101, has confirmed muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder (>/= clinical and pathological stage pT2a) and has decided to undergo radical cystectomy (RC) and concomitant lymphadenectomy. Stability and tolerability of up to two dose cycles of gemcitabine administered intravesically at a dose of 225 mg for 7 days, separated by a rest period of 14 days using the GemRIS system over a 28-day period in scheduled patients designed to evaluate

겜시타빈 방출 방광내 시스템 (GemRIS)은 연구 제0일에 삽입기를 통해 방광 내로 배치되고, 연구 제7일에 제거된다. GemRIS는 7일 유치 시간 동안 점차적으로 겜시타빈을 방출시킨다. 제2 GemRIS는 연구 제21일에 방광에 배치되고, TURBT 날인 연구 제28일에 제거된다. GemRIS는 주요 작용 모드가 7일 기간에 걸친 방광 내로의 겜시타빈의 제어 방출인 수동, 비재흡수성 겜시타빈-방출 방광내 시스템이다.The gemcitabine release intravesical system (GemRIS) is placed into the bladder via an inserter on study day 0 and removed on study day 7. GemRIS releases gemcitabine gradually over a 7-day incubation period. A second GemRIS is placed in the bladder on study day 21 and removed on study day 28, the TURBT date. GemRIS is a passive, non-resorbable gemcitabine-releasing intravesical system in which the main mode of action is controlled release of gemcitabine into the bladder over a 7 day period.

부문 1은 TURBT 후 잔류 종양이다. TAR-200 (GemRIS)은 연구 제0일에 삽입기를 통해 방광 내로 배치되고, 연구 제7일에 제거된다. TAR-200은 7일 유치 시간 동안 점차적으로 겜시타빈을 방출시킨다. 제2 TAR-200은 연구 제21일에 방광에 배치되고, 근치적 방광절제술 (RC) 날인 연구 제28일에 제거된다.Arm 1 is residual tumors after TURBT. TAR-200 (GemRIS) is placed into the bladder via the introducer on study day 0 and removed on study day 7. TAR-200 releases gemcitabine gradually over a 7-day incubation period. A second TAR-200 was placed in the bladder on study day 21 and removed on study day 28, the day of radical cystectomy (RC).

부문 2는 TURBT 후 잔류 종양 부재이다. TAR-200 (GemRIS)은 연구 제0일에 삽입기를 통해 방광 내로 배치되고, 연구 제7일에 제거된다. TAR-200은 7일 유치 시간 동안 점차적으로 겜시타빈을 방출시킨다. 제2 TAR-200은 연구 제21일에 방광에 배치되고, 근치적 방광절제술 (RC) 날인 연구 제28일에 제거된다.Arm 2 is the absence of residual tumors after TURBT. TAR-200 (GemRIS) is placed into the bladder via the introducer on study day 0 and removed on study day 7. TAR-200 releases gemcitabine gradually over a 7-day incubation period. A second TAR-200 was placed in the bladder on study day 21 and removed on study day 28, the day of radical cystectomy (RC).

환자는 방광의 근육-침습성 이행 세포 암종 (병기 II-IIIb)의 조직학적 증거를 갖는다. 단지 폐쇄근 또는 천골전 림프절로의 전이성 림프절 질환의 증거를 갖는 환자만이 포함될 수 있다. 환자는 TURBT 후 3 cm 이상으로 측정된 잔류 가시적 종양을 갖고 있어야 한다. 연구에 포함된 환자는 시스플라틴-기반 화학요법에 부적격인 것으로 간주되거나 또는 시스플라틴-기반 화학요법을 거부하였다. 방사선 요법이 방광에 투여되지 않았다면, 선행 방사선 요법은 허용된다. 환자는 치료 후 임상시험용 제품 제거 및 근치적 방광절제술을 위해 연구시에 방광경검사를 받는데 적격이어야 하고 받을 의향이 있어야 한다.The patient has histological evidence of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder (stages II-IIIb). Only patients with evidence of metastatic lymph node disease to obturator or presacral lymph nodes may be included. Patients must have residual visible tumors measuring at least 3 cm after TURBT. Patients included in the study were considered ineligible for cisplatin-based chemotherapy or refused cisplatin-based chemotherapy. If radiation therapy has not been administered to the bladder, prior radiation therapy is permitted. Patients must be eligible and willing to undergo cystoscopy at study time for post-treatment investigational product removal and radical cystectomy.

1차 결과 척도는 MedDRA에 의해 코드화되고 CTCAE v4.0에 의한 중증도에 대해 등급화된 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)을 갖는 참가자의 수이다. 2차 결과 척도는 제1일-제7일 및 제21일-제28일에 GemRIS 유치를 견디는 참가자의 수 및 백분율이다. dFdC 및 dFdU의 혈장 및 소변 수준이 또한 측정된다. 2차 효능 척도는 또한 다음을 포함한다:The primary outcome measure is the number of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) coded by MedDRA and graded for severity by CTCAE v4.0. Secondary outcome measures are the number and percentage of participants who survived GemRIS induction on days 1-7 and 21-28. Plasma and urine levels of dFdC and dFdU are also measured. Secondary efficacy measures also include:

1. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제7일]1. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction [Time Frame: Day 0 up to Day 7]

2. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제7일]2. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Intake [Time Frame: Day 0 up to Day 7]

3. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제28일]3. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction [Time Frame: Day 21 up to Day 28]

4. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제28일]4. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Intake [Time Frame: Day 21 up to Day 28]

5. Cmax, 혈장 dFdU. 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]5. Cmax, plasma dFdU. Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 up to day 28]

6. Tmax, 혈장 dFdU. 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]6. Tmax, plasma dFdU. Analysis of Tmax (day at which maximal concentration was achieved) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to day 28 max]

7. Cavg, 혈장 dFdU. 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]7. Cavg, plasma dFdU. Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of concentrations of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to 1 28 days]

8. Cmax, 혈장 dFdC. 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]8. Cmax, plasma dFdC. Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride dFdC) in plasma [time frame: day 0 up to day 28]

9. Tmax, 혈장 dFdC. 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]9. Tmax, plasma dFdC. Analysis of the Tmax (day at which maximal concentration is achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: day 0 to day 28 max]

10. Cavg, 혈장 dFdC. 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]10. Cavg, plasma dFdC. Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: 0 days up to 28 days]

11. Cmax, 소변 dFdU (단지 부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]11. Cmax, urine dFdU (division 1 only). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 up to day 28]

12. Tmax, 소변 dFdU (단지 부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]12. Tmax, urine dFdU (division 1 only). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 up to day 28]

13. Tmax, 소변 dFdU (단지 부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]13. Tmax, urine dFdU (division 1 only). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 up to day 28]

14. Cavg, 소변 dFdU (단지 부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]14. Cavg, urine dFdU (division 1 only). Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 to 1 28 days]

15. Cmax, 소변 dFdC (단지 부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]15. Cmax, urine dFdC (division 1 only). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 up to day 28]

16. Tmax, 소변 dFdC (단지 부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]16. Tmax, urine dFdC (division 1 only). Analysis of Tmax (days at which maximal concentration was achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 to day 28 max]

17. Cavg, 소변 dFdC (단지 부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제28일]17. Cavg, urine dFdC (division 1 only). Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: 0 days up to 28 days]

18. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (AKT)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]18. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker (AKT) of drug-induced cell death (Arm 1) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 28 will be done in

19. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD31)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]19. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD31) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 28 will be done in

20. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (Ki67)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]20. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (Ki67) [Time frame: Anti-tumor assays on study visit day 28 will be done in

21. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (TUNEL)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]21. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (TUNEL) (Arm 1) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 28 will be done in

22. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD4)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]22. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD4) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 28 will be done in

23. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD8)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]23. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD8) [Time frame: Anti-tumor assay is on study visit day 28 will be done in

24. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (PD-L1)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제28일에 이루어질 것이다.]24. Preliminary anti-tumor effect (Arm 1) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (PD-L1) [Time frame: Anti-tumor assays at study visits It will be done on the 28th.]

25. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (AKT)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]25. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (AKT) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 42 will be done in

26. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD31)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]26. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD31) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 42 will be done in

27. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (Ki67)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]27. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (Ki67) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 42 will be done in

28. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (TUNEL)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.] 29. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD4)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]28. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (TUNEL) (Arm 2) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 42 29. Preliminary anti-tumor effect (arm 2) evaluated in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD4) [Time frame: anti-tumor assay was Study visit will be on day 42.]

29. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD8)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]29. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (CD8) [Time frame: Anti-tumor assay is study visit day 42 will be done in

30. 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (PD-L1)에 대한 종양 물질 (치료후)에서 평가된 예비 항종양 효과 (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 방문 제42일에 이루어질 것이다.]30. Preliminary anti-tumor effect (Arm 2) assessed in tumor material (post-treatment) on immunohistochemical tissue biomarker of drug-induced cell death (PD-L1) [Time frame: Anti-tumor assays at study visits It will be done on the 42nd.]

하기 적격성 기준이 사용된다: 최소 18세. 방광의 근육-침습성 이행 세포 암종 (병기 II-III)의 조직학적 증거. 단지 폐쇄근 또는 천골전 림프절로의 전이성 림프절 질환의 증거를 갖는 대상체만이 포함될 수 있음 (N1 M0). 임의의 정도의 골반 측벽 고정을 갖는 대상체는 적격이 아님. 부문 1에서, 대상체는 TURBT 후 잔류 가시적 종양을 갖고 있어야 함. 부문 2에서, 대상체는 연구 제0일 2-6주 전에 재병기설정 TURBT 후 완전히 절제되어야 함 (즉, 가능하게는 가시적 종양이 전혀 없거나 또는 종양이 거의 없음). 투여 전 21일 이내에 수행된 하기 요건에 의해 평가된 바와 같은 적절한 골수, 간 및 신장 기능: a. 헤모글로빈 ≥ 9.0 g/dL b. 절대 호중구 수 (ANC) ≥ 1,500개/mm³ c. 혈소판 수 ≥ 100,000개/mm³ d. 총 빌리루빈 ≤ 1.5xULN (정상 상한치) e. 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 및 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) ≤ 2.5xULN f. 사구체 여과율 (GFR) ≥ 30% (≥ 30 ml/분/1.73 m²). 대상체는 임상시험용 제품 제거를 위해 연구시에 방광경검사를 받을 의향이 있어야 함. 담당 비뇨기과전문의에 따라 RC를 받는데 적격이고 받을 의향이 있음. 대상체는 담당 의료 종양학자에 의한 시스플라틴-기반 조합 화학요법에 부적격인 것으로 간주되어야 함. 이러한 치료 옵션을 거부하고 그렇게 하는 경우의 위험 및 이익을 이해하는, 신보조 시스플라틴-기반 조합 화학요법에 의학적으로 적격인 대상체. 방사선 요법이 방광에 투여되지 않았다면, 선행 방사선 요법은 허용됨. 개인 건강 정보의 공개에 대한 서면 사전 동의 및 건강 보험 이전 및 책임에 관한 법 1966 (HIPAA) 허가. 동의 시에 연령 > 18세.The following eligibility criteria are used: Minimum 18 years of age. Histological evidence of muscle-invasive transitional cell carcinoma of the bladder (stages II-III). Only subjects with evidence of metastatic lymph node disease to obturator or presacral lymph nodes may be included (N1 M0). Subjects with any degree of pelvic sidewall fixation are not eligible. In Arm 1, subjects must have residual visible tumors after TURBT. In arm 2, subjects must be completely resected after re-staging TURBT 2-6 weeks prior to study day 0 (ie, possibly no or few visible tumors). Adequate bone marrow, liver and kidney function, as assessed by the following requirements, performed within 21 days prior to dosing: a. Hemoglobin ≥ 9.0 g/dL b. Absolute neutrophil count (ANC) ≥ 1,500/mm ³ c. Platelet count ≥ 100,000/mm ³ d. Total bilirubin ≤ 1.5xULN (upper limit of normal) e. alanine aminotransferase (ALT) and aspartate aminotransferase (AST) < 2.5xULN f. glomerular filtration rate (GFR) ≥ 30% (≥ 30 ml/min/1.73 m ² ). Subjects must be willing to undergo cystoscopy at study time for investigational product removal. Eligible and willing to receive RC according to your urologist. Subjects must be considered ineligible for cisplatin-based combination chemotherapy by the attending medical oncologist. A subject medically eligible for neoadjuvant cisplatin-based combination chemotherapy who refuses this treatment option and understands the risks and benefits of doing so. If no radiation therapy has been administered to the bladder, prior radiation therapy is permitted. Written informed consent for disclosure of personal health information and permission of Health Insurance Transfer and Accountability Act 1966 (HIPAA). Age at consent > 18 years old.

하기 배제 기준이 사용된다: 예상되는 치유 결과로 치료된 무시할만한 위험의 전이 또는 사멸을 갖는 것들을 제외한, 12개월 이내의 활성 악성종양. 방광의 이행 세포 암종에 대한 선행 전신 화학요법. 비-요로상피 암종에 대한 임의의 다른 선행 전신 화학요법은 연구의 개시 > 5년 전에 완료되었어야 함. 겜시타빈 점적주입에 대한 이전 노출. 현재 다른 방광내 화학요법을 받고 있음. 치료하는 조사자에 의해 결정된 바와 같은 동시에 임상적으로 유의한 감염. 조사자의 견해에서 TAR-200의 안전한 배치, 유치 사용 또는 제거를 막을 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특색의 존재. 방광요관 역류의 기록된 병력 또는 스크리닝 시에 유치 요관 스텐트 또는 신루설치술 튜브의 존재. 등록 전 6개월 미만 이내에 투여된 골반 방사선요법. 등록 ≥ 6개월 전에 방사선요법을 받은 대상체는 방사선 방광염의 방광경검사상 증거 또는 증상을 나타내지 않아야 함. 방광 배뇨후 잔류량 (PVR) > 250-mL. 조사자의 견해에서 참가가 금기되는 요로 감염을 포함한 활성, 비제어된 비뇨생식기 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염. 피부/손발톱 진균 감염은 배제되지 않음. 활성 대상포진 (수두 조스터 감염)을 갖는 대상체는 연구로부터 배제될 것임. 조사자의 견해에서 참가가 금기되는 임의의 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 부인과, 내분비, 면역학적, 피부과, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 병력 또는 존재. 신경원성 방광의 진단의 병력. 스테로이드 1일 용량 ≤ 5 mg을 제외하고, 연구 제0일의 2주 이내에 메토트렉세이트 또는 TNF 억제제와 같은 병용 면역억제 의약. 혈액 샘플 제공의 어려움. 예정된 방문을 위한 대상체의 복귀 및 추적에 영향을 미칠 가능성이 있는 임의의 상태 (신체적, 정신적 또는 사회적)의 존재를 포함하여, 사전 동의를 제공하거나 본 프로토콜의 요건을 따를 의향이 없거나 그러할 수 없음. 조사자 또는 TARIS의 견해에서, 대상체를 등록에 대해 부적합하게 만드는 다른 명시되지 않은 이유.The following exclusion criteria are used: Active malignancies within 12 months, excluding those with negligible risk of metastasis or death treated with expected curative outcome. Prior systemic chemotherapy for transitional cell carcinoma of the bladder. Any other prior systemic chemotherapy for non-urothelial carcinoma must have been completed >5 years prior to study initiation. Previous exposure to gemcitabine instillation. Currently receiving other intravesical chemotherapy. A concurrent clinically significant infection as determined by the treating investigator. Presence of any bladder or urethral anatomy that, in the opinion of the investigator, could prevent safe placement, use of, or removal of, the TAR-200. A documented history of vesicoureteral reflux or the presence of an indwelling ureteral stent or nephrostomy tube at screening. Pelvic radiotherapy administered within 6 months prior to enrollment. Subjects who received radiation therapy ≥ 6 months prior to enrollment should have no cystoscopy evidence or symptoms of radiation cystitis. Residual volume after bladder voiding (PVR) > 250-mL. Active, uncontrolled genitourinary bacterial, viral or fungal infection, including urinary tract infection, which, in the opinion of the investigator, is contraindicated for participation. Skin/nail fungal infections are not excluded. Subjects with active shingles (varicella zoster infection) will be excluded from the study. History or presence of any significant cardiovascular, pulmonary, liver, renal, gastrointestinal, gynecological, endocrine, immunological, dermatological, neurological, or psychiatric disease or disorder in the opinion of the investigator. History of diagnosis of neurogenic bladder. Concomitant immunosuppressive medications such as methotrexate or TNF inhibitors within 2 weeks of study day 0, except for steroids ≤ 5 mg daily dose. Difficulty in providing blood samples. Unwillingness or inability to provide informed consent or comply with the requirements of this protocol, including the presence of any condition (physical, mental, or social) likely to affect the subject's return and follow-up for the scheduled visit. In the opinion of the Investigator or TARIS, any other unspecified reason that renders the subject ineligible for enrollment.

10명의 대상체에게 투여하였다. 치료-관련 유의한 유해 사건 또는 중단은 존재하지 않았고, 어떤 대상체도 GemRIS가 제거될 것을 요청하지 않았다. 방광염 또는 육안 혈뇨는 보고되지 않았다. 더욱이, 겜시타빈의 IV 또는 전신 투여에서 전형적으로 관찰되는 치료-관련 빈혈, 호중구감소증 또는 혈소판감소증의 증거는 존재하지 않았고, RC의 지연을 유발하는 사건도 존재하지 않았다. 또한 화학적 방광염도 존재하지 않았다. 10명의 대상체에 대한 예비 약동학적 분석을 완료하였으며, 이는 겜시타빈 및 dFdU (세포내 대사물)의 측정가능한 소변 수준을 나타낸다. 겜시타빈의 혈장 농도는 분석된 모든 혈장 샘플 (n=55)에서 검정 정량화 한계 (0.1 mcg/mL) 미만이었다. dFdU의 낮은, 그러나 정량화가능한 혈장 농도는 분석된 55개의 혈장 샘플 중 10개에서 때때로 관찰되었고, 범위는 0.104 내지 0.284 mcg/mL였다.10 subjects were administered. There were no treatment-related significant adverse events or discontinuations, and no subjects requested GemRIS to be removed. No cystitis or gross hematuria was reported. Moreover, there was no evidence of treatment-related anemia, neutropenia or thrombocytopenia typically observed with IV or systemic administration of gemcitabine, and no events leading to delay in RC. There was also no chemical cystitis. A preliminary pharmacokinetic analysis of 10 subjects was completed, indicating measurable urine levels of gemcitabine and dFdU (intracellular metabolite). Plasma concentrations of gemcitabine were below the assay quantification limit (0.1 mcg/mL) in all plasma samples analyzed (n=55). Low, but quantifiable plasma concentrations of dFdU were occasionally observed in 10 of the 55 plasma samples analyzed and ranged from 0.104 to 0.284 mcg/mL.

모든 등록된 대상체는 거대 근육-침습성 질환과 일치하는, 크기가 3-cm 이상으로 측정된 잔류하는 육안으로 가시적인 외생 유두상 종양을 가졌다. 두드러지게, 이들 10명의 치료된 대상체 중 5명은 RC 시에 육안으로 가시적인 종양을 갖지 않았으며, 이는 28-일 투여 기간에서의 치료 효과를 시사한다. RC 시에 가시적 종양을 갖는 5명의 남아있는 대상체 중, 3명은 외생 종양 부피의 현저한 감소를 나타냈고, 남아있는 2명 (이들 각각은 pT3 병기 질환을 가졌음)은 지속성 질환을 가졌다. 완전한 병리학적 반응을 갖는 1명의 대상체를 포함하여, 10명의 대상체 중 4명은 방광절제술시에 잔류 근육-침습성 질환 (<pT2)의 조직학적 증거를 갖지 않았다. 예상외로, 10명의 대상체 중 9명은 RC 시에 임의의 림프절 침범이 결여되었다. 림프절 침범의 병력률은 20-40%이다. 추가로, RC를 통해 어떤 대상체에서도 진단된 임상 병기 (cT2, cT3)에서 최종 병리학적 병기로의 병리학적 병기상승이 존재하지 않았다. 이것은, 임상적으로 병기설정된 MIBC를 갖는 환자의 42%가 최종 병리학적 병기설정에서 후속적으로 병기상승되는 것을 고려하면, 놀라운 발견이다. 더욱이, 최근 연구는 RC 시에 병리학적 병기감소가 보다 우수한 예후를 나타낸다는 것을 시사한다. 지금까지의 예비 병리학적 효능 결과가 표 1에 요약된다. 예비 항종양 효과는 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (CD4, CD8, PD-L1, AKT, CD31, Ki67, TUNEL)의 평가에 대해 종양 물질 (치료후)에서 평가될 수 있다.All enrolled subjects had residual macroscopically visible exogenous papillary tumors measuring at least 3-cm in size, consistent with large muscle-invasive disease. Remarkably, 5 of these 10 treated subjects had no macroscopically visible tumors at RC, suggesting a therapeutic effect in the 28-day dosing period. Of the 5 remaining subjects with visible tumors at RC, 3 showed a significant reduction in exogenous tumor volume, and the remaining 2 (each with pT3 stage disease) had persistent disease. 4 of 10 subjects, including 1 subject with a complete pathological response, had no histological evidence of residual muscle-invasive disease (<pT2) at the time of cystectomy. Unexpectedly, 9 out of 10 subjects lacked any lymph node involvement at RC. The history of lymph node involvement is 20-40%. Additionally, there was no pathologic escalation from the diagnosed clinical stage (cT2, cT3) to the final pathological stage in any subject via RC. This is a surprising finding, considering that 42% of patients with clinically staged MIBC are subsequently staging at the final pathological staging. Moreover, recent studies suggest that pathological staging in RC has a better prognosis. The preliminary pathological efficacy results to date are summarized in Table 1. Preliminary anti-tumor effects can be assessed in tumor material (post-treatment) for evaluation of immunohistochemical tissue biomarkers (CD4, CD8, PD-L1, AKT, CD31, Ki67, TUNEL) of drug-induced cell death. .

GemRIS로 치료된 여러 환자는 종양주위 염증을 동반하면서 현저한 항종양 효과를 나타냈으며, 침범되지 않은 주위 요로상피는 정상인 것처럼 보인다. 이것은 면역요법을 사용한 치료 후에 관찰된 육안 병리상태와 일치한다.Several patients treated with GemRIS showed significant antitumor effects with peritumoral inflammation, and the uninvolved surrounding urothelium appeared to be normal. This is consistent with gross pathology observed after treatment with immunotherapy.

지금까지 관찰된 현저하게 양성인 안전성 프로파일 이외에도, GemRIS는 방광절제술 적격 집단에서 현재 허용되는 28-일 범위의 치료에 의해 놀라운 및 예상외의 예비 임상 효능을 나타낸다. GemRIS는 보다 더 긴 치료 지속기간이 가능한 방광절제술-부적격 환자에 대해 실질적으로 더 높은 이익을 제공할 수 있다.In addition to the markedly benign safety profile observed to date, GemRIS shows surprising and unexpected preliminary clinical efficacy with the currently accepted 28-day range of treatments in the cystectomy-eligible population. GemRIS may offer substantially higher benefits for cystectomy-eligible patients where longer treatment durations are possible.

표 1: TAR-200-101 - 2017년 1월 6일 현재, 육안 및 병리학적 효능 결과.Table 1: TAR-200-101 - As of January 6, 2017, gross and pathological efficacy results.

실시예 5Example 5

TAR-200-102로 불리는 진행중인 1b상 연구는, 진단과 방광 종양의 경요도 절제술 (TURBT) 사이에 재발성의 낮은 또는 중간 위험 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)을 갖는 환자에서 28-일 기간에 걸쳐 GemRIS 시스템을 사용하여 14일의 휴지 기간에 의해 이격된, 7일 동안 225 mg의 용량으로 방광내로 투여되는 겜시타빈의 최대 2회 용량 주기의 안정성 및 내약성을 평가하도록 설계된다.An ongoing Phase 1b study, called TAR-200-102, was conducted in patients with recurrent low or moderate risk non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) between diagnosis and transurethral resection of bladder tumors (TURBT) over a 28-day period. It is designed to evaluate the safety and tolerability of up to two dose cycles of gemcitabine administered intravesically at a dose of 225 mg for 7 days, separated by a rest period of 14 days using the GemRIS system.

부문 1: 실험: 7-일 요법 TAR-200 (GemRIS)은 연구 제0일에 삽입기를 통해 방광 내로 배치되고, 연구 제7일에 제거된다. TAR-200은 7일 유치 시간 동안 점차적으로 겜시타빈을 방출시킨다. 제2 TAR-200은 연구 제21일에 방광에 배치되고, TURBT 날인 연구 제28일에 제거된다. 약물: 겜시타빈-방출 방광내 시스템 (GemRIS/TAR-200). TAR-200은 주요 작용 모드가 유치 기간에 걸친 방광 내로의 겜시타빈의 제어 방출인 수동, 비재흡수성 겜시타빈 방출 방광내 시스템이다.Arm 1: Experiment: 7-Day Therapy TAR-200 (GemRIS) is placed into the bladder via the introducer on study day 0 and removed on study day 7. TAR-200 releases gemcitabine gradually over a 7-day incubation period. A second TAR-200 is placed in the bladder on study day 21 and is removed on study day 28, a TURBT day. Drug: Gemcitabine-releasing intravesical system (GemRIS/TAR-200). TAR-200 is a passive, non-resorbable gemcitabine release intravesical system in which the main mode of action is controlled release of gemcitabine into the bladder over the indwelling period.

부문 2: 실험: 21-일 요법 TAR-200은 연구 제0일에 삽입기를 통해 방광 내로 배치되고, 연구 제21일에 제거된다. TAR-200은 21일 유치 시간 동안 점차적으로 겜시타빈을 방출시킨다. 제2 TAR-200은 연구 제21일에 방광에 배치되고, 연구 제42일에 제거된다. 약물: 겜시타빈-방출 방광내 시스템 (GemRIS/TAR-200). TAR-200은 주요 작용 모드가 유치 기간에 걸친 방광 내로의 겜시타빈의 제어 방출인 수동, 비재흡수성 겜시타빈 방출 방광내 시스템이다.Arm 2: Experiment: 21-Day Therapy TAR-200 is placed into the bladder via an inserter on study day 0 and removed on study day 21. TAR-200 releases gemcitabine gradually over a 21-day incubation time. A second TAR-200 is placed in the bladder on study day 21 and removed on study day 42. Drug: Gemcitabine-releasing intravesical system (GemRIS/TAR-200). TAR-200 is a passive, non-resorbable gemcitabine release intravesical system in which the main mode of action is controlled release of gemcitabine into the bladder over the indwelling period.

연구에 포함되는 환자는, 상피내 암종 (pTis), 병리학적 병기 pT1 (고유판 내로 침습) 및 근육 침윤인 것으로 판단되지 않고 (pT2 또는 그 초과) 절제를 위해 접근가능한 고등급 질환을 제외하고, 방광의 조직학적으로 확인된 낮은 또는 중간 위험 요로상피 암종의 기록된 병력을 갖는다.Patients included in the study were bladder, except for intraepithelial carcinoma (pTis), pathological stage pT1 (invasion into the lamina propria) and high-grade disease not judged to be muscle infiltration (pT2 or greater) and accessible for resection. have a documented history of histologically confirmed low or moderate risk urothelial carcinoma.

1차 결과 척도는 MedDRA에 의해 코드화되고 CTCAE v4.0에 의한 중증도에 대해 등급화된 치료 발현성 유해 사건 (TEAE)을 갖는 참가자의 수이다 [시간 프레임: 사전 동의서 서명 시점에서 마지막 연구 방문을 거쳐 최대 59일.]. 2차 결과 척도는 제1일-제7일 및 제21일-제28일에 GemRIS 유치를 견디는 참가자의 수 및 백분율이다. dFdC 및 dFdU의 혈장 및 소변 수준이 또한 측정된다.The primary outcome measure is the number of participants with treatment-emergent adverse events (TEAEs) coded by MedDRA and graded for severity by CTCAE v4.0 [Time frame: from informed consent signing through last study visit Up to 59 days.]. Secondary outcome measures are the number and percentage of participants who survived GemRIS induction on days 1-7 and 21-28. Plasma and urine levels of dFdC and dFdU are also measured.

예비 항종양 효과는 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (AKT, CD31, Ki67, TUNEL)의 평가에 대해 종양 물질 (치료후)에서 평가된다. 2차 결과 척도는 다음을 포함한다:Preliminary anti-tumor effects are assessed in tumor material (post-treatment) for evaluation of immunohistochemical tissue biomarkers of drug-induced cell death (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). Secondary outcome measures include:

1. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 (부문 1) [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제7일]1. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 1) [Time Frame: Day 0 up to Day 7]

2. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 (부문 1) [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제7일]2. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 1) [Time Frame: Day 0 up to Day 7]

3. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 (부문 1) [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제28일]3. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 1) [Time Frame: Day 21 up to Day 28]

4. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 (부문 1) [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제28일]4. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 1) [Time Frame: Day 21 up to Day 28]

5. Cmax, 혈장 dFdU (부문 1). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]5. Cmax, plasma dFdU (arm 1). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 up to day 32]

6. Tmax, 혈장 dFdU (부문 1). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]6. Tmax, plasma dFdU (Arm 1). Analysis of Tmax (days at which maximal concentration was achieved) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to day 32 max]

7. Cavg, 혈장 dFdU (부문 1). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]7. Cavg, plasma dFdU (arm 1). Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of concentrations of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to 1 32 days]

8. Cmax, 혈장 dFdC (부문 1). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 -dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]8. Cmax, plasma dFdC (Arm 1). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride-dFdC) in plasma [time frame: day 0 up to day 32]

9. Tmax, 혈장 dFdC (부문 1). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]9. Tmax, plasma dFdC (Arm 1). Analysis of Tmax (day at which maximal concentration was achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: day 0 up to day 32]

10. Cavg, 혈장 dFdC (부문 1). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]10. Cavg, plasma dFdC (Section 1). Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: 0 days up to 32 days]

11. Cmax, 소변 dFdU (부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]11. Cmax, urine dFdU (arm 1). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 up to day 32]

12. Tmax, 소변 dFdU (부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]12. Tmax, urine dFdU (arm 1). Analysis of Tmax (day at which maximum concentration was achieved) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 to day 32 maximum]

13. Cavg, 소변 dFdU (부문 1). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]13. Cavg, urine dFdU (Section 1). Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 to 1 32 days]

14. Cmax, 소변 dFdC (부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]14. Cmax, urine dFdC (arm 1). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 up to day 32]

15. Tmax, 소변 dFdC (부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]15. Tmax, urine dFdC (arm 1). Analysis of Tmax (day at which maximal concentration was achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 to day 32 max]

16. Cavg, 소변 dFdC (부문 1). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제32일]16. Cavg, urine dFdC (Section 1). Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: 0 days up to 32 days]

17. 예비 항종양 효과는 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (AKT, CD31, Ki67, TUNEL)의 평가에 대해 종양 물질 (치료후)에서 평가될 것이다. (부문 1) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 일 방문 제28일 후에 이루어질 것이다]17. Preliminary anti-tumor effect will be assessed in tumor material (post-treatment) for evaluation of immunohistochemical tissue biomarkers of drug-induced cell death (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (Arm 1) [Time Frame: Anti-tumor analysis will occur after Day 28 of Study Day Visit]

18. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 (부문 2) [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제21일]18. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 2) [Time Frame: Day 0 up to Day 21]

19. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 (부문 2) [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제21일]19. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 2) [Time Frame: Day 0 to Day 21]

20. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 수 (부문 2) [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제42일]20. Number of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 2) [Time Frame: Day 21 up to Day 42]

21. TAR-200 유치를 견디는 참가자의 백분율 (부문 2) [시간 프레임: 제21일 내지 최대 제42일]21. Percentage of Participants Enduring TAR-200 Induction (Segment 2) [Time Frame: Day 21 up to Day 42]

22. Cmax, 혈장 dFdU (부문 2). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]22. Cmax, plasma dFdU (Arm 2). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 up to day 47]

23. Tmax, 혈장 dFdU (부문 2). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]23. Tmax, plasma dFdU (Arm 2). Analysis of Tmax (days at which maximal concentration was achieved) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to day 47 max]

24. Cavg, 혈장 dFdU (부문 2). 혈장 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]24. Cavg, plasma dFdU (arm 2). Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of concentrations of difluorodeoxyuridine (dFdU) in plasma [time frame: day 0 to 1 47 days]

25. Cmax, 혈장 dFdC (부문 2). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]25. Cmax, plasma dFdC (Arm 2). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: day 0 up to day 47]

26. Tmax, 혈장 dFdC (부문 2). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]26. Tmax, plasma dFdC (Arm 2). Analysis of the Tmax (day at which maximum concentration was achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma [time frame: day 0 to day 47 up to]

27. Cavg, 혈장 dFdC (부문 2). 혈장 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석.27. Cavg, plasma dFdC (Section 2). Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in plasma.

28. Cmax, 소변 dFdU (부문 2). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]28. Cmax, urine dFdU (arm 2). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 up to day 47]

29. Tmax, 소변 dFdU (부문 2). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]29. Tmax, urine dFdU (arm 2). Analysis of Tmax (day at which maximal concentration was achieved) of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 to day 47 max]

30. Cavg, 소변 dFdU (부문 2). 소변 중 디플루오로데옥시우리딘 (dFdU)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]30. Cavg, urine dFdU (Section 2). Analysis of descriptive statistics (e.g. sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of difluorodeoxyuridine (dFdU) in urine [time frame: day 0 to 1 47 days]

31. Cmax, 소변 dFdC (부문 2). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Cmax (시간 경과에 따라 달성된 최대 농도)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]31. Cmax, urine dFdC (arm 2). Analysis of the Cmax (maximum concentration achieved over time) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 up to day 47]

32. Tmax, 소변 dFdC (부문 2). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 Tmax (최대 농도가 달성된 일)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]32. Tmax, urine dFdC (arm 2). Analysis of Tmax (day at which maximal concentration was achieved) of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: day 0 up to day 47]

33. Cavg, 소변 dFdC (부문 2). 소변 중 겜시타빈 (데옥시디플루오로시티딘 히드로클로라이드 - dFdC)의 농도의 기술 통계학 (예를 들어 샘플 크기, 평균 및 중앙값, 사분위수, 최소 및 최대 및 박스 플롯)의 분석 [시간 프레임: 제0일 내지 최대 제47일]33. Cavg, urine dFdC (Section 2). Analysis of descriptive statistics (eg sample size, mean and median, quartiles, minimum and maximum and box plots) of the concentration of gemcitabine (deoxydifluorocytidine hydrochloride - dFdC) in urine [time frame: 0 days up to 47 days]

34. 예비 항종양 효과는 약물-유도된 세포 사멸의 면역조직화학적 조직 바이오마커 (AKT, CD31, Ki67, TUNEL)의 평가에 대해 종양 물질 (치료후)에서 평가될 것이다. (부문 2) [시간 프레임: 항종양 분석은 연구 일 방문 제42일 후에 이루어질 것이다]34. Preliminary anti-tumor effect will be assessed in tumor material (post-treatment) for evaluation of immunohistochemical tissue biomarkers of drug-induced cell death (AKT, CD31, Ki67, TUNEL). (Arm 2) [Time Frame: Anti-tumor analysis will occur after Study Day Visit Day 42]

포함 기준은 다음과 같다: 상피내 암종 (pTis), 병리학적 병기 pT1 (고유판 내로 침습) 및 근육 침윤인 것으로 판단되지 않고 (pT2 또는 그 초과) 절제를 위해 접근가능한 고등급 질환을 제외하고, 방광의 조직학적으로 확인된 낮은 또는 중간 위험 요로상피 암종의 기록된 병력. 적절한 실험실 파라미터. 방광암에 기인한 것들을 제외하고 어떤 임상적으로 유의한 이상도 보여주지 않는 스크리닝 요분석. 선행 또는 동시 신생물성 질환에 대해 마지막 3개월간 적극 치료를 받지 못하고 치료 효과로부터 완전히 회복됨. 전립선암에 대해 공동 호르몬 요법 치료를 받는 환자는 등록이 허용됨.Inclusion criteria were as follows: bladder, except for intraepithelial carcinoma (pTis), pathological stage pT1 (invasion into lamina propria), and high-grade disease not judged to be muscle infiltration (pT2 or greater) and accessible for resection. A documented history of histologically confirmed low or moderate risk urothelial carcinoma. Appropriate laboratory parameters. A screening urinalysis showing no clinically significant abnormalities except those due to bladder cancer. No active treatment in the last 3 months for antecedent or concurrent neoplastic disease and complete recovery from treatment effect. Enrollment is permitted for patients receiving co-hormonal therapy for prostate cancer.

배제 기준은 다음과 같다: BCG 요법 및/또는 임의의 다른 방광내 요법에 대한 노출. 단일 수술후 점적주입을 제외하고, 등록 1년 미만 전 화학요법제. 스크리닝시에 가시적 종양의 부재. 지난 12개월 이내에 방광내 겜시타빈 점적주입에 대한 임의의 이전 노출. 조사자의 견해에서 TAR-200의 안전한 배치, 유치 사용 또는 제거를 막을 수 있는 임의의 방광 또는 요도 해부학적 특색의 존재 (즉, 방광 게실, 완전 실금). 재발시에 고등급 소변 세포검사를 갖는 환자. 현재 다른 전신 또는 방광내 화학요법을 받고 있음. 등록 전 6개월 미만 이내에 투여된 골반 방사선요법. 등록 ≥ 6개월 전에 방사선요법을 받은 환자는 방사선 방광염의 방광경검사상 증거 또는 임상 증상을 나타내지 않아야 함. 방광 배뇨후 잔류량 (PVR) > 250-mL. 요로 감염을 포함한 활성, 비제어된 비뇨생식기 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염. 피부/손발톱 진균 감염은 배제되지 않음. 활성 대상포진 (수두 조스터 감염)을 갖는 대상체는 연구로부터 배제될 것임. 조사자의 견해에서 참가가 금기되는 임의의 유의한 심혈관, 폐, 간, 신장, 위장, 부인과, 내분비, 면역학적, 피부과, 신경계 또는 정신 질환 또는 장애의 병력 또는 존재. 스테로이드 1일 용량 ≤ 5 mg을 제외하고, 연구 제0일의 2주 이내에 메토트렉세이트 또는 TNF 억제제와 같은 병용 면역억제 의약. 임신 (스크리닝 시에 소변 검사에 의해 검증된 바와 같음) 또는 수유중이거나, 또는 가임이고 허용가능한 피임 방법을 사용하지 않는 여성 대상체. 예정된 방문을 위한 대상체의 복귀 및 추적에 영향을 미칠 가능성이 있는 임의의 상태 (신체적, 정신적 또는 사회적)의 존재를 포함하여, 사전 동의를 제공하거나 본 프로토콜의 요건을 따를 의향이 없거나 그러할 수 없음. 조사자 또는 TARIS의 견해에서, 환자를 등록에 대해 부적합하게 만드는 다른 명시되지 않은 이유.Exclusion criteria are as follows: exposure to BCG therapy and/or any other intravesical therapy. Chemotherapeutic agents less than 1 year prior to enrollment, except for single postoperative instillation. Absence of visible tumors at screening. Any previous exposure to intravesical gemcitabine infusion within the past 12 months. Presence of any bladder or urethral anatomy (ie, bladder diverticulum, total incontinence) that, in the opinion of the investigator, could prevent safe placement, use of, or removal of the baby teeth of TAR-200. Patients with high-grade urine cytology at relapse. Currently receiving other systemic or intravesical chemotherapy. Pelvic radiotherapy administered within 6 months prior to enrollment. Patients receiving radiation therapy ≥ 6 months prior to enrollment should not present with cystoscopy evidence or clinical symptoms of radiation cystitis. Residual volume after bladder voiding (PVR) > 250-mL. Active, uncontrolled genitourinary bacterial, viral or fungal infection, including urinary tract infection. Skin/nail fungal infections are not excluded. Subjects with active shingles (varicella zoster infection) will be excluded from the study. History or presence of any significant cardiovascular, pulmonary, liver, renal, gastrointestinal, gynecological, endocrine, immunological, dermatological, neurological, or psychiatric disease or disorder in the opinion of the investigator. Concomitant immunosuppressive medications such as methotrexate or TNF inhibitors within 2 weeks of study day 0, except for steroids ≤ 5 mg daily dose. Female subjects who are pregnant (as verified by urinalysis at screening) or lactating, or of childbearing potential and not using an acceptable method of contraception. Unwillingness or inability to provide informed consent or comply with the requirements of this protocol, including the presence of any condition (physical, mental, or social) likely to affect the subject's return and follow-up for the scheduled visit. In the opinion of the Investigator or TARIS, any other unspecified reason that renders the patient ineligible for enrollment.

표 2: TAR-200-102 데이터Table 2: TAR-200-102 data

Claims

겜시타빈을 포함하는, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종의 치료를 위해 사용되는 제약 조성물이며, 여기서 겜시타빈은 방광에 국부로 전달되고, 하부 요로의 요로상피 암종은 근육 침습성 방광암인, 제약 조성물.A pharmaceutical composition comprising gemcitabine for use in the treatment of urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject, wherein the gemcitabine is delivered locally to the bladder, and wherein the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is muscle invasive bladder cancer.

제1항에 있어서, 개체가 근치적 방광절제술에 부적당한 것인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 1 , wherein the subject is ineligible for radical cystectomy.

제1항 또는 제2항에 있어서, 개체가 전신 화학요법 및/또는 겜시타빈 이외의 다른 작용제를 사용한 화학요법을 허용할 수 없는 것인 제약 조성물.3. The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein the individual is unable to tolerate systemic chemotherapy and/or chemotherapy with agents other than gemcitabine.

제1항 또는 제2항에 있어서, 개체가 근치적 방광절제술을 받지 않는 것인 제약 조성물.3. The pharmaceutical composition of claim 1 or 2, wherein the subject is not undergoing radical cystectomy.

겜시타빈을 포함하는, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종의 치료를 위해 항-PD-1 항체와 조합으로 사용되는 제약 조성물이며, 여기서 겜시타빈은 방광에 국부로 전달되는 것인, 제약 조성물.A pharmaceutical composition for use in combination with an anti-PD-1 antibody for the treatment of urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising gemcitabine, wherein gemcitabine is delivered locally to the bladder.

제1항, 제2항, 및 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 24시간 내지 6주 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 제약 조성물.6. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, and 5, wherein the gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the subject for 24 hours to 6 weeks.

겜시타빈을 포함하는, 개체에서 방광 보존을 위해 사용되는 제약 조성물이며, 여기서 겜시타빈은 24시간 내지 6주 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되며, 개체는 근육 침습성 방광암을 갖는 것인, 제약 조성물.A pharmaceutical composition for use for bladder conservation in a subject, comprising gemcitabine, wherein the gemcitabine is continuously delivered to the subject's bladder for 24 hours to 6 weeks, wherein the subject has muscle invasive bladder cancer.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 24시간 내지 3주의 기간 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the subject for a period of 24 hours to 3 weeks.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 7일 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the subject for 7 days.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 3주 동안 개체의 방광에 연속적으로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered continuously to the bladder of the subject for 3 weeks.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 제1 겜시타빈 전달 기간 및 제2 겜시타빈 전달 기간 동안 전달되는 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the pharmaceutical composition is delivered during the first gemcitabine delivery period and the second gemcitabine delivery period.

제11항에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 7일인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11 , wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 7 days.

제11항에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 각각 3주인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11 , wherein the first and second gemcitabine delivery periods are each 3 weeks.

제11항에 있어서, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간이 14일의 휴지 기간에 의해 이격되는 것인 제약 조성물.12. The pharmaceutical composition of claim 11, wherein the first and second gemcitabine delivery periods are separated by a rest period of 14 days.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 전달의 제1 단계에서 제1 방출 속도로 전달되고, 이어서 전달의 제2 단계에서 제2 방출 속도로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The method of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered at a first release rate in a first phase of delivery followed by a second release in a second phase of delivery A pharmaceutical composition that is delivered at a rate.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 1 mg/일 내지 300 mg/일의 용량으로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered at a dose of 1 mg/day to 300 mg/day.

제11항에 있어서, 소변 중 겜시타빈의 농도가 제1 전달 기간 및 제2 전달 기간 동안 0.1 μg/mL 내지 200 μg/mL인 제약 조성물.The pharmaceutical composition of claim 11 , wherein the concentration of gemcitabine in the urine is between 0.1 μg/mL and 200 μg/mL during the first and second delivery periods.

제17항에 있어서, 소변 중 겜시타빈의 농도가 제1 전달 기간 및 제2 전달 기간 동안 1 μg/mL 내지 10 μg/mL인 제약 조성물.18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the concentration of gemcitabine in the urine is between 1 μg/mL and 10 μg/mL during the first and second delivery periods.

제17항에 있어서, 소변 중 겜시타빈의 농도가 제1 전달 기간 및 제2 전달 기간 동안 10 μg/mL인 제약 조성물.18. The pharmaceutical composition of claim 17, wherein the concentration of gemcitabine in the urine is 10 μg/mL during the first and second delivery periods.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체의 혈장 중 겜시타빈 농도가 1 μg/ml 미만인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the subject's plasma concentration of gemcitabine is less than 1 μg/ml.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈의 전달시에 개체의 소변 중 겜시타빈 대 혈장 중 겜시타빈의 비가 500:1 초과인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the ratio of gemcitabine in urine to gemcitabine in plasma of the subject upon delivery of gemcitabine is greater than 500:1.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 제1 겜시타빈 전달 기간 및 제2 겜시타빈 전달 기간 동안 전달되고, 여기서 제1 겜시타빈 전달 기간 및 제2 겜시타빈 전달 기간 동안 개체의 소변 중 겜시타빈의 농도가 적어도 0.1 μg/mL이고, 제1 및 제2 겜시타빈 전달 기간 사이에 휴지 기간이 있는 것인 제약 조성물.8. The method of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the pharmaceutical composition is delivered during a first gemcitabine delivery period and a second gemcitabine delivery period, wherein the first gemcitabine delivery period and a concentration of gemcitabine in the urine of the subject is at least 0.1 μg/mL during the second gemcitabine delivery period, and there is a resting period between the first and second gemcitabine delivery periods.

제22항에 있어서, 소변 중 겜시타빈의 농도가 휴지 기간의 적어도 절반 동안 1 μg/mL 초과인 제약 조성물.23. The pharmaceutical composition of claim 22, wherein the concentration of gemcitabine in the urine is greater than 1 μg/mL for at least half of the resting period.

제1항, 제2항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 유효량의 제2 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, and 7, further comprising administering to the individual an effective amount of a second agent.

제24항에 있어서, 제2 작용제가 전신으로 전달되는 것인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the second agent is delivered systemically.

제5항에 있어서, 항-PD-1 항체가 전신으로 전달되는 것인 제약 조성물.6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the anti-PD-1 antibody is delivered systemically.

제24항에 있어서, 제2 작용제가 국부로 방광에 전달되는 것인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the second agent is delivered locally to the bladder.

제27항에 있어서, 겜시타빈 및 제2 작용제가 단일 전달 장치를 통해 전달되는 것인 제약 조성물.28. The pharmaceutical composition of claim 27, wherein gemcitabine and the second agent are delivered via a single delivery device.

제24항에 있어서, 제2 작용제가 면역조정제인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the second agent is an immunomodulatory agent.

제29항에 있어서, 면역조정제가 면역 체크포인트 억제제인 제약 조성물.30. The pharmaceutical composition of claim 29, wherein the immunomodulatory agent is an immune checkpoint inhibitor.

제30항에 있어서, 면역 체크포인트 억제제가 PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- 및 T-림프구 감쇠자 (BTLA), 킬러 억제 수용체 (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, 포스파티딜세린, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-11로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 체크포인트 단백질의 억제제인 제약 조성물.31. The method of claim 30, wherein the immune checkpoint inhibitor is PD-L1, CTLA4, PD-L2, PD-1, B7-H3, B7-H4, HVEM, B- and T-lymphocyte attenuator (BTLA), a killer inhibitory receptor (KIR), GAL9, TIM3, A2AR, LAG-3, phosphatidylserine, CD27, TNF-α, CD33, Siglec-5, Siglec-7, Siglec-9 and Siglec-11 of an immune checkpoint protein selected from the group consisting of A pharmaceutical composition that is an inhibitor.

제29항에 있어서, 면역조정제가 공동자극 면역 분자의 효능제인 제약 조성물.30. The pharmaceutical composition of claim 29, wherein the immunomodulatory agent is an agonist of a costimulatory immune molecule.

제32항에 있어서, 공동자극 면역 분자가 CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-베타, TOR 수용체 및 글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 GITR로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.33. The method of claim 32, wherein the costimulatory immune molecule consists of CD40, OX40, ICOS, CD28, CD137/4-1BB, CD27, IL-10, TGF-beta, TOR receptor and the glucocorticoid-derived TNFR-related protein GITR. A pharmaceutical composition selected from the group.

제5항에 있어서, 항-PD-1 항체가 국부로 방광에 전달되는 것인 제약 조성물.6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the anti-PD-1 antibody is delivered locally to the bladder.

제24항에 있어서, 제2 작용제가 PD-1에 결합하는 항체인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the second agent is an antibody that binds PD-1.

제25항에 있어서, 제2 작용제가 PD-1에 결합하는 항체인 제약 조성물.26. The pharmaceutical composition of claim 25, wherein the second agent is an antibody that binds PD-1.

제24항에 있어서, 제2 작용제가 제2 화학요법제인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, wherein the second agent is a second chemotherapeutic agent.

제37항에 있어서, 화학요법제가 파클리탁셀, 도세탁셀 및 옥살리플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.38. The pharmaceutical composition of claim 37, wherein the chemotherapeutic agent is selected from the group consisting of paclitaxel, docetaxel and oxaliplatin.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 방사선 요법을 받지 않는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the subject is not receiving radiation therapy.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 방사선 요법을 추가로 받는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual further receives radiation therapy.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 신보조 세팅에서 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered in a neoadjuvant setting.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 보조 세팅에서 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered in an adjuvant setting.

제5항에 있어서, 치료가 수술을 포함하는 제3 요법을 추가로 포함하며, 여기서 겜시타빈의 개체에의 전달은 수술 시에 개시되는 것인 제약 조성물.6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the treatment further comprises a third therapy comprising surgery, wherein delivery of gemcitabine to the subject is initiated at the time of surgery.

제24항에 있어서, 수술을 포함하는 제3 요법을 추가로 포함하며, 여기서 겜시타빈의 개체에의 전달은 수술 시에 개시되는 것인 제약 조성물.25. The pharmaceutical composition of claim 24, further comprising a third therapy comprising surgery, wherein delivery of gemcitabine to the subject is initiated at the time of surgery.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 겜시타빈이 방광내 전달 장치에 의해 방광 내로 전달되는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the gemcitabine is delivered into the bladder by an intravesical delivery device.

제45항에 있어서, 방광내 장치가 100 mg 내지 500 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the intravesical device contains between 100 mg and 500 mg of gemcitabine.

제45항에 있어서, 방광내 장치가 225 mg의 겜시타빈을 함유하는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the intravesical device contains 225 mg of gemcitabine.

제45항에 있어서, 방광내 장치가 방광내 삽입을 위해 구성된 하우징; 및 겜시타빈을 포함하는 투여 형태를 포함하며, 여기서 하우징은 투여 형태를 보유하고 하부 요로의 요로상피 암종의 치료에 효과적인 양으로 겜시타빈을 방출시키도록 구성되는 것인 제약 조성물.46. The method of claim 45, wherein the intravesical device comprises: a housing configured for intravesical insertion; and a dosage form comprising gemcitabine, wherein the housing is configured to hold the dosage form and release gemcitabine in an amount effective to treat a urothelial carcinoma of the lower urinary tract.

제45항에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가 저장소를 규정하는 하우징; 저장소 내에 함유된, 겜시타빈을 포함하는 제1 유닛; 및 저장소 내에 제1 유닛과 별개의 위치에 함유된, 하우징으로부터 겜시타빈의 생체내 방출을 용이하게 하는 기능적 작용제를 포함하는 제2 유닛을 포함하는 것인 제약 조성물.46. The method of claim 45, wherein the intravesical drug delivery device comprises: a housing defining a reservoir; a first unit comprising gemcitabine contained within the reservoir; and a second unit contained in the reservoir at a location distinct from the first unit, the second unit comprising a functional agent that facilitates in vivo release of gemcitabine from the housing.

제45항에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가, 겜시타빈을 함유하고 이를 제어가능하게 방출시키며, 개체의 방광에 장치를 유지하도록 구성된 유지 형상과 개체의 요도를 통해 장치를 통과시키기 위한 배치 형상 사이에서 탄성적으로 변형가능한 하우징을 포함하는 것인 제약 조성물.46. The method of claim 45, wherein the intravesical drug delivery device contains and controllably releases gemcitabine between a retention configuration configured to hold the device in the bladder of the individual and a deployment configuration for passage of the device through the urethra of the individual. A pharmaceutical composition comprising an elastically deformable housing in

제45항에 있어서, 장치가 제1 벽 및 제2 벽에 의해 경계지어진 약물 저장소 루멘을 포함하며, 여기서 제1 벽은 겜시타빈에 대해 불투과성이고 제2 벽은 겜시타빈에 대해 투과성인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the device comprises a drug reservoir lumen bounded by a first wall and a second wall, wherein the first wall is impermeable to gemcitabine and the second wall is permeable to gemcitabine. .

제45항에 있어서, 방광내 약물 전달 장치가 적어도 2개의 약물 저장소 루멘을 포함하는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the intravesical drug delivery device comprises at least two drug reservoir lumens.

제45항에 있어서, 겜시타빈이 삼투압에 의해 장치로부터 방출되는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the gemcitabine is released from the device by osmotic pressure.

제45항에 있어서, 겜시타빈이 확산에 의해 장치로부터 방출되는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the gemcitabine is released from the device by diffusion.

제45항에 있어서, 하우징에 함유된 겜시타빈이 비-액체 형태로 존재하는 것인 제약 조성물.46. The pharmaceutical composition of claim 45, wherein the gemcitabine contained in the housing is in a non-liquid form.

제55항에 있어서, 비-액체 형태가 정제, 과립, 분말, 반고체, 캡슐 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.56. The pharmaceutical composition of claim 55, wherein the non-liquid form is selected from the group consisting of tablets, granules, powders, semi-solids, capsules, and combinations thereof.

제5항에 있어서, 하부 요로의 요로상피 암종이 방광암인 제약 조성물.6. The pharmaceutical composition of claim 5, wherein the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is bladder cancer.

제57항에 있어서, 방광암이 근육 침습성 방광암인 제약 조성물.58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the bladder cancer is muscle invasive bladder cancer.

제57항에 있어서, 방광암이 비-근육 침습성 방광암인 제약 조성물.58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the bladder cancer is non-muscle invasive bladder cancer.

제1항, 제2항, 제7항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암이 국부-진행성 방광암 또는 전이성 방광암인 제약 조성물.58. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 7, and 57, wherein the bladder cancer is locally-advanced bladder cancer or metastatic bladder cancer.

제57항에 있어서, 방광암이 상피내 암종인 제약 조성물.58. The pharmaceutical composition of claim 57, wherein the bladder cancer is intraepithelial carcinoma.

제1항, 제2항, 제7항, 및 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암이 BCG (바실루스 칼메트-게랭) 불응성 또는 BCG 저항성 암 또는 유두상 방광암인 제약 조성물.58. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 7, and 57, wherein the bladder cancer is BCG (Bacillus Calmet-Guerin) refractory or BCG resistant cancer or papillary bladder cancer.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the subject is a human.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 전신 화학요법에 부적합한 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the subject is unsuitable for systemic chemotherapy.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 손상된 면역계를 갖는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual has an impaired immune system.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 높은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual has a high level of immune checkpoint protein.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 낮은 수준의 면역 체크포인트 단백질을 갖는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual has low levels of an immune checkpoint protein.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 높은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual has high levels of a nucleoside transporter.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 낮은 수준의 뉴클레오시드 수송체를 갖는 것인 제약 조성물.8. The pharmaceutical composition of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the individual has low levels of a nucleoside transporter.

제1항, 제2항, 제5항, 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에 대해 소변 중 겜시타빈/대사물 비가 결정되고, 여기서 역치 값 미만의 비는 유효 치료를 나타내는 것인 제약 조성물.8. The method of any one of claims 1, 2, 5, and 7, wherein the urine gemcitabine/metabolite ratio is determined for the subject, wherein a ratio below the threshold value is indicative of effective treatment. pharmaceutical composition.

a) 겜시타빈 및 b) 항-PD-1 항체를 포함하는, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 키트이며, 여기서 겜시타빈은 방광에의 국부 전달을 위한 장치 내에 존재하는 것인, 키트.A kit for treating urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising a) gemcitabine and b) an anti-PD-1 antibody, wherein the gemcitabine is present in a device for local delivery to the bladder. kit.

제71항에 있어서, 하부 요로의 요로상피 암종은 비-근육 침습성 방광암인 키트.72. The kit of claim 71, wherein the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is non-muscle invasive bladder cancer.

제71항에 있어서, 항-PD-1 항체가 전신 전달을 위한 것인 키트.72. The kit of claim 71, wherein the anti-PD-1 antibody is for systemic delivery.

a) 겜시타빈 및 b) 제2 작용제를 포함하는, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종을 치료하기 위한 키트이며, 여기서 겜시타빈은 방광에의 국부 전달을 위한 장치 내에 존재하고, 하부 요로의 요로상피 암종은 근육 침습성 방광암인, 키트.A kit for treating a urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising a) gemcitabine and b) a second agent, wherein the gemcitabine is present in a device for local delivery to the bladder and the urothelium of the lower urinary tract The carcinoma is muscle invasive bladder cancer, Kit.

제74항에 있어서, 제2 작용제가 면역조정제인 키트.75. The kit of claim 74, wherein the second agent is an immunomodulatory agent.

제75항에 있어서, 면역조정제가 PD-1에 결합하는 항체인 키트.76. The kit of claim 75, wherein the immunomodulatory agent is an antibody that binds PD-1.

제75항 또는 제76항에 있어서, 면역조정제가 전신 전달을 위한 것인 키트.77. The kit of claim 75 or 76, wherein the immunomodulatory agent is for systemic delivery.

제75항 또는 제76항에 있어서, 면역조정제가 방광에 국부 전달을 위한 것인 키트.77. The kit of claim 75 or 76, wherein the immunomodulatory agent is for local delivery to the bladder.

겜시타빈 및 항-PD-1 항체를 함유하는 하우징을 포함하는, 겜시타빈 및 항-PD-1 항체의 개체 방광 내로의 국부 전달을 위한 전달 장치이며, 여기서 하우징은 겜시타빈 및 항-PD-1 항체의 개체 방광 내로의 국부 방출을 제공하도록 구성되는 것인, 전달 장치.A delivery device for local delivery of gemcitabine and an anti-PD-1 antibody into a subject's bladder, comprising a housing containing gemcitabine and an anti-PD-1 antibody, wherein the housing comprises gemcitabine and an anti-PD-1 antibody. A delivery device configured to provide for localized release of the antibody into the subject's bladder.

겜시타빈을 포함하는, 개체에서 하부 요로의 요로상피 암종에 대한 면역 반응을 증진시키는데 사용하기 위한 제약 조성물이며, 여기서 겜시타빈은 방광에 국부로 전전달되고, 하부 요로의 요로상피 암종은 근육 침습성 방광암인, 제약 조성물.A pharmaceutical composition for use in enhancing an immune response against urothelial carcinoma of the lower urinary tract in a subject comprising gemcitabine, wherein the gemcitabine is locally transferred to the bladder, wherein the urothelial carcinoma of the lower urinary tract is muscle invasive bladder cancer Phosphorus, pharmaceutical composition.

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