KR102431405B1 - 축합 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents

축합 헤테로시클릭 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR102431405B1
KR102431405B1 KR1020187033807A KR20187033807A KR102431405B1 KR 102431405 B1 KR102431405 B1 KR 102431405B1 KR 1020187033807 A KR1020187033807 A KR 1020187033807A KR 20187033807 A KR20187033807 A KR 20187033807A KR 102431405 B1 KR102431405 B1 KR 102431405B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
compound
optionally
alkyl
methyl
Prior art date
Application number
KR1020187033807A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190002547A (ko
Inventor
요우이치 가와키타
다쿠토 고지마
노리유키 니이
요시테루 이토
노부키 사카우치
히로시 반노
신 리우
고지 오노
게이스케 이마무라
신이치 이마무라
Original Assignee
다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20190002547A publication Critical patent/KR20190002547A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102431405B1 publication Critical patent/KR102431405B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

식 (I):
[화학식]
Figure 112018116494570-pct00288

[식 중, 각 기호는 본 발명의 명세서에서 정의하는 바와 같다]
로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 제공된다.

Description

축합 헤테로시클릭 화합물
본 발명은 cdc2-유사 키나아제 (cdc2-유사 키나아제; 이하, 때때로 CLK 라고 약기한다) 에 대해 저해 작용을 갖는 신규의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물 또는 이의 염을 함유하며, 암과 같은 CLK-관련 질환을 예방 또는 치료하는데 사용되는 의약에 관한 것이다.
선택적 스플라이싱 메커니즘의 비정상적인 제어는, 신경변성 질환, 근위축성 측색 경화증 및 암과 같은 다양한 질환에서 보고되고 있다. 특히 암에서는, 비정상적인 선택적 스플라이싱에 의해 생산되는 암-특이적 스플라이싱 변형이, 암의 생존 및 침윤에 중요한 역할을 하고 있는 것으로 밝혀졌다. 최근에, 골수이형성 증후군에서, SF3B1, SRSF2 및 U2AF1 과 같은 스플라이스오솜 구성 인자가 높은 빈도로 변이되는 것으로 밝혀졌다. 이들 발견은, 선택적 스플라이싱 메커니즘의 제어가 암에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다.
CLK 부류의 키나아제는 세린/트레오닌 키나아제 활성 및 티로신 키나아제 활성을 모두 보유하는 이중 특이적 단백질 키나아제의 유형이며, 4 가지 유형의 키나아제: CLK1 내지 CLK4 를 포함한다. CLK 는 SRSF1 과 같은 SR 단백질을 인산화하여 상기 단백질의 국재를 제어함으로써, SR 단백질에 의한 스플라이싱 조정 메커니즘을 제어한다. CLK 키나아제 활성의 저해에 의해 선택적 스플라이싱을 조정함으로써, 암의 생존에 필수적인 신호를 저해하여, 암 세포의 증식을 저해할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, CLK2 는 유방암에서 암유전자으로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, CLK 의 키나아제 활성의 저해는, 암에 대한 유망한 치료일 수 있다.
특허문헌 1 및 2 에는, 티로신 키나아제 저해 작용을 갖는 화합물로서, 축합 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다. 특허문헌 3 및 4 에는, 다른 약리 활성을 갖는 축합 헤테로시클릭 화합물이 개시되어 있다.
특허문헌 1: WO 00/71129 특허문헌 2: WO 2004/009784 특허문헌 3: WO 2014/143610 특허문헌 4: WO 2012/003576
본 발명의 목적은 우수한 CLK 저해 작용을 가지며, 의약품으로서 만족스러운 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 염이 우수한 CLK 저해 활성을 가지며, 암 등의 예방 및 치료에 유용하다는 것을 발견하였다. 이러한 발견에 기초하여, 본 발명자들은 예의 연구를 수행하였으며, 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 즉, 본 발명은 다음과 같다.
[1] 식 (I):
[화학식 1]
Figure 112018116494570-pct00001
[식 중,
R1 은 치환기 또는 수소 원자를 나타내고;
R2 는 임의로 치환되는 탄화수소기 또는 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 임의로 치환되는 탄화수소기를 나타내고;
고리 A 는 하기 식 (1), (2), (3), (4) 및 (5) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다:
[화학식 2]
Figure 112018116494570-pct00002
(식 중, X 는 각각 독립적으로 N 또는 C(R5) 를 나타내고;
R3, R4 및 R5 는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기를 나타낸다)]
로 표시되는 화합물 또는 이의 염 (이하, 때때로 "화합물 (I)" 이라고 한다).
[2] 상기 [1] 에 있어서, R2 가
(I) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 1 내지 3 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기; 또는
(II) 임의로 할로겐화되는 C7-16 아르알킬기
인 화합물 또는 이의 염.
[3] 상기 [1] 에 있어서, 고리 A 가 하기 식 (1):
Figure 112018116494570-pct00003
로 표시되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리인 화합물 또는 이의 염.
[4] 상기 [1] 에 있어서,
R3 이 수소 원자이고;
R4 가
(a) C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
(b) C1-6 알콕시기
이고;
R5 가
(a) C1-6 알콕시기, 또는
(b) 1 내지 3 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기
인 화합물 또는 이의 염.
[5] 상기 [1] 에 있어서,
R1 이
(I) (a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시기,
(c) 시아노기,
(d) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기, 및
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 갖는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기;
(II) (a) C1-6 알콕시기,
(b) 할로겐 원자, 및
(c) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기;
(III) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기;
(IV) (a) 히드록시기,
(b) 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(c) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기;
(V) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기; 또는
(VI) (a) (i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R2 가
(I) (a) 할로겐 원자,
(b) (i) 할로겐 원자,
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기
에서 각각 선택되는 1 내지 7 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기,
(c) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기,
(d) C1-6 알콕시기,
(e) C1-6 알킬기-C3-10 시클로알킬기,
(f) C1-6 알킬기-3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
(g) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 내지 3 개의 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기; 또는
(II) (a) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기,
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(c) 할로겐 원자,
(d) (i) 할로겐 원자, 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기,
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(f) 시아노기,
(g) (i) C1-6 알킬기, 및
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기
에서 선택되는 치환기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기,
(h) 니트로기, 및
(i) 카르복시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C7-16 아르알킬기
이고;
R6 및 R7 이 각각 수소 원자이고;
고리 A 가 식 (1), (2), (3) 및 (4) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고;
X 가 각각 독립적으로 C(R5) 또는 N 을 나타내고;
R3 이 수소 원자이고;
R4 가
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자,
(III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 또는
(IV) C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R5 가
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자,
(III) 시아노기,
(IV) (a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기,
(c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기,
(d) 히드록시기, 및
(e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기,
(V) C1-6 알콕시기,
(VI) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기,
(VII) C2-6 알키닐기,
(VIII) 시아노-C6-14 아릴기,
(IX) (a) 할로겐 원자,
(b) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(X) C1-6 알킬-카르보닐기,
(XI) 히드록시기,
(XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기,
(XIII) (a) 할로겐 원자,
(b) C1-6 알콕시기, 및
(c) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는
(XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
인 화합물 또는 이의 염.
[6] 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 이의 염.
[7] 1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 이의 염.
[8] 1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 이의 염.
[9] 1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 또는 이의 염.
[10] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염을 포함하는 의약.
[11] 상기 [10] 에 있어서, CLK 저해제인 의약.
[12] 상기 [10] 에 있어서, 암의 예방 또는 치료제인 의약.
[13] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 CLK 의 저해 방법.
[14] 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 암의 예방 또는 치료 방법.
[15] 상기 [1] 에 있어서, 암의 예방 및 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
[16] 암의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한, 상기 [1] 에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.
화합물 (I) 은 우수한 CLK 저해 작용을 가지며, 암 등의 예방 및 치료에 유용하다.
이하에서, 본 발명의 화합물, 이의 제조 방법, 및 이의 용도에 대해 상세하게 설명한다.
이하, 본 명세서에서 사용되는 각각의 치환기의 정의에 대해 상세히 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 각각의 치환기는 하기의 정의를 가진다.
본 명세서에 있어서, "할로겐 원자" 의 예는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬기" 의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸 및 2-에틸부틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸, 클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 2-브로모에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 테트라플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 프로필, 2,2-디플루오로프로필, 3,3,3-트리플루오로프로필, 이소프로필, 부틸, 4,4,4-트리플루오로부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 헥실 및 6,6,6-트리플루오로헥실을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐기" 의 예는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 3-헥세닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐기" 의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 및 4-메틸-2-펜티닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬기" 의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸 및 아다만틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C3-10 시클로알킬기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 시클로프로필, 2,2-디플루오로시클로프로필, 2,3-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 디플루오로시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알케닐기" 의 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴기" 의 예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬기" 의 예는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 및 페닐프로필을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시기" 의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알킬옥시기" 의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시 및 시클로옥틸옥시를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬티오기" 의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬티오기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 2-메틸프로파노일, 펜타노일, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 2,2-디메틸프로파노일, 헥사노일 및 헵타노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬-카르보닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 아세틸, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알콕시-카르보닐기" 의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴-카르보닐기" 의 예는 벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C7-16 아르알킬-카르보닐기" 의 예는 페닐아세틸 및 페닐프로피오닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 니코티노일, 이소니코티노일, 테노일 및 푸로일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기" 의 예는 모르폴리닐카르보닐, 피페리디닐카르보닐 및 피롤리디닐카르보닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기" 의 예는 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 N-에틸-N-메틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기" 의 예는 벤질카르바모일 및 페네틸카르바모일을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, sec-부틸술포닐 및 tert-부틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기" 의 예는 1 내지 7 개, 바람직하게는 1 내지 5 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 C1-6 알킬술포닐기를 포함한다. 이의 구체적인 예는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, 펜틸술포닐 및 헥실술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 아릴술포닐기" 의 예는 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐 및 2-나프틸술포닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "치환기" 의 예는 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 임의로 치환되는 탄화수소기, 임의로 치환되는 헤테로시클릭 기, 아실기, 임의로 치환되는 아미노기, 임의로 치환되는 카르바모일기, 임의로 치환되는 티오카르바모일기, 임의로 치환되는 술파모일기, 임의로 치환되는 히드록시기, 임의로 치환되는 술파닐 (SH) 기 및 임의로 치환되는 실릴기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소기" ("임의로 치환되는 탄화수소기" 의 "탄화수소기" 를 포함) 의 예는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 탄화수소기" 의 예는 하기의 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 가지는 탄화수소기를 포함한다.
[치환기 군 A]
(1) 할로겐 원자,
(2) 니트로기,
(3) 시아노기,
(4) 옥소기,
(5) 히드록시기,
(6) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기,
(7) C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프톡시),
(8) C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시),
(9) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시),
(10) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐옥시, 피페리디닐옥시),
(11) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세톡시, 프로파노일옥시),
(12) C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시, 1-나프토일옥시, 2-나프토일옥시),
(13) C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시),
(14) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시),
(15) C6-14 아릴-카르바모일옥시기 (예를 들어, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시),
(16) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시),
(17) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 모르폴리닐카르보닐옥시, 피페리디닐카르보닐옥시),
(18) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시),
(19) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시),
(20) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬티오기,
(21) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
(22) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기,
(23) 포르밀기,
(24) 카르복시기,
(25) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬-카르보닐기,
(26) C6-14 아릴-카르보닐기,
(27) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(28) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기,
(29) C1-6 알콕시-카르보닐기,
(30) C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 1-나프틸옥시카르보닐, 2-나프틸옥시카르보닐),
(31) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐),
(32) 카르바모일기,
(33) 티오카르바모일기,
(34) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기,
(35) C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일),
(36) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일, 티에닐카르바모일),
(37) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 모르폴리닐카르바모일, 피페리디닐카르바모일),
(38) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐기,
(39) C6-14 아릴술포닐기,
(40) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술포닐기 (예를 들어, 피리딜술포닐, 티에닐술포닐),
(41) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술피닐기,
(42) C6-14 아릴술피닐기 (예를 들어, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐),
(43) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술피닐기 (예를 들어, 피리딜술피닐, 티에닐술피닐),
(44) 아미노기,
(45) 모노- 또는 디-C1-6 알킬아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디부틸아미노, N-에틸-N-메틸아미노),
(46) 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노),
(47) 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노),
(48) C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노),
(49) 포르밀아미노기,
(50) C1-6 알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노),
(51) (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노),
(52) C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 페닐카르보닐아미노, 나프틸카르보닐아미노),
(53) C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노, tert-부톡시카르보닐아미노),
(54) C7-16 아르알킬옥시-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐아미노),
(55) C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노),
(56) C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노),
(57) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기,
(58) C2-6 알케닐기,
(59) C2-6 알키닐기,
(60) C3-10 시클로알킬기,
(61) C3-10 시클로알케닐기 및
(62) C6-14 아릴기.
"임의로 치환되는 탄화수소기" 에서의 상기에서 언급한 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "헤테로시클릭 기" ("임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 "헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, (i) 방향족 헤테로시클릭 기, (ii) 비-방향족 헤테로시클릭 기 및 (iii) 7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로시클릭 기" ("5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기; 및
벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 티에노피리디닐, 푸로피리디닐, 피롤로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 이미다조피라지닐, 이미다조피리미디닐, 티에노피리미디닐, 푸로피리미디닐, 피롤로피리미디닐, 피라졸로피리미디닐, 옥사졸로피리미디닐, 티아졸로피리미디닐, 피라졸로트리아지닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 페녹사티이닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 푸리닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 카르바졸릴, β-카르볼리닐, 페난트리디닐, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로시클릭 기" ("3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기" 를 포함) 의 예는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"비-방향족 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로이소티아졸릴, 테트라히드로옥사졸릴, 테트라히드로이소옥사졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 테트라히드로피리디닐, 디히드로피리디닐, 디히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로피리다지닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아제피닐, 옥세파닐, 아조카닐, 디아조카닐 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기; 및
디히드로벤조푸라닐, 디히드로벤즈이미다졸릴, 디히드로벤족사졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 디히드로벤즈이소티아졸릴, 디히드로나프토[2,3-b]티에닐, 테트라히드로이소퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 4H-퀴놀리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리디닐, 테트라히드로벤즈아제피닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로페난트리디닐, 헥사히드로페노티아지닐, 헥사히드로페녹사지닐, 테트라히드로프탈라지닐, 테트라히드로나프티리디닐, 테트라히드로퀴나졸리닐, 테트라히드로신놀리닐, 테트라히드로카르바졸릴, 테트라히드로-β-카르볼리닐, 테트라히드로아크리디닐, 테트라히드로페나지닐, 테트라히드로티옥산테닐, 옥타히드로이소퀴놀릴 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "7- 내지 10-원 가교 헤테로시클릭 기" 의 바람직한 예는 퀴누클리디닐 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로시클릭 기" 의 예는, 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로시클릭 기" 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 의 예는, 상기에서 언급한 치환기 군 A 에서 선택되는 치환기를 임의로 가지는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"임의로 치환되는 헤테로시클릭 기" 에서의 치환기의 수는, 예를 들어 1 내지 3 이다. 치환기의 수가 2 이상인 경우, 각각의 치환기는 동일할 수 있거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에 있어서, "아실기" 의 예는, "할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 가지는, 포르밀기, 카르복시기, 카르바모일기, 티오카르바모일기, 술피노기, 술포기, 술파모일기 및 포스포노기를 포함한다.
"아실기" 의 예는 또한 탄화수소-술포닐기, 헤테로시클릴술포닐기, 탄화수소-술피닐기 및 헤테로시클릴술피닐기를 포함한다.
여기에서, 탄화수소-술포닐기는 탄화수소기-결합된 술포닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술포닐기는 헤테로시클릭 기-결합된 술포닐기를 의미하며, 탄화수소-술피닐기는 탄화수소기-결합된 술피닐기를 의미하고, 헤테로시클릴술피닐기는 헤테로시클릭 기-결합된 술피닐기를 의미한다.
"아실기" 의 바람직한 예는 포르밀기, 카르복시기, C1-6 알킬-카르보닐기, C2-6 알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 크로토노일), C3-10 시클로알킬-카르보닐기 (예를 들어, 시클로부탄카르보닐, 시클로펜탄카르보닐, 시클로헥산카르보닐, 시클로헵탄카르보닐), C3-10 시클로알케닐-카르보닐기 (예를 들어, 2-시클로헥센카르보닐), C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, C6-14 아릴옥시-카르보닐기 (예를 들어, 페닐옥시카르보닐, 나프틸옥시카르보닐), C7-16 아르알킬옥시-카르보닐기 (예를 들어, 벤질옥시카르보닐, 페네틸옥시카르보닐), 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일), 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일), 술피노기, C1-6 알킬술피닐기 (예를 들어, 메틸술피닐, 에틸술피닐), 술포기, C1-6 알킬술포닐기, C6-14 아릴술포닐기, 포스포노기 및 모노- 또는 디-C1-6 알킬포스포노기 (예를 들어, 디메틸포스포노, 디에틸포스포노, 디이소프로필포스포노, 디부틸포스포노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 아미노기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 아미노기를 포함한다.
임의로 치환되는 아미노기의 바람직한 예는 아미노기, 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)아미노기 (예를 들어, 메틸아미노, 트리플루오로메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노, 디부틸아미노), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐아미노기 (예를 들어, 디알릴아미노), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬아미노기 (예를 들어, 시클로프로필아미노, 시클로헥실아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴아미노기 (예를 들어, 페닐아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬아미노기 (예를 들어, 벤질아미노, 디벤질아미노), 모노- 또는 디-(임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬)-카르보닐아미노기 (예를 들어, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤조일아미노), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르보닐아미노기 (예를 들어, 벤질카르보닐아미노), 모노- 또는 디-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 니코티노일아미노, 이소니코티노일아미노), 모노- 또는 디-3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐아미노기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐아미노), 모노- 또는 디-C1-6 알콕시-카르보닐아미노기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐아미노), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴아미노기 (예를 들어, 피리딜아미노), 카르바모일아미노기, (모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 메틸카르바모일아미노), (모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일)아미노기 (예를 들어, 벤질카르바모일아미노), C1-6 알킬술포닐아미노기 (예를 들어, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노), C6-14 아릴술포닐아미노기 (예를 들어, 페닐술포닐아미노), (C1-6 알킬)(C1-6 알킬-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-아세틸-N-메틸아미노) 및 (C1-6 알킬)(C6-14 아릴-카르보닐)아미노기 (예를 들어, N-벤조일-N-메틸아미노) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 카르바모일기의 바람직한 예는 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-카르바모일기 (예를 들어, 디알릴카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필카르바모일, 시클로헥실카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르바모일기 (예를 들어, 페닐카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 아세틸카르바모일, 프로피오닐카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-카르바모일기 (예를 들어, 벤조일카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르바모일기 (예를 들어, 피리딜카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 티오카르바모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 티오카르바모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 티오카르바모일기의 바람직한 예는 티오카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 메틸티오카르바모일, 에틸티오카르바모일, 디메틸티오카르바모일, 디에틸티오카르바모일, N-에틸-N-메틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 디알릴티오카르바모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 시클로프로필티오카르바모일, 시클로헥실티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-티오카르바모일기 (예를 들어, 페닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤질티오카르바모일, 페네틸티오카르바모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 아세틸티오카르바모일, 프로피오닐티오카르바모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-티오카르바모일기 (예를 들어, 벤조일티오카르바모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오카르바모일기 (예를 들어, 피리딜티오카르바모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파모일기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 및 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 임의로 가지는 술파모일기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파모일기의 바람직한 예는 술파모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-술파모일기 (예를 들어, 메틸술파모일, 에틸술파모일, 디메틸술파모일, 디에틸술파모일, N-에틸-N-메틸술파모일), 모노- 또는 디-C2-6 알케닐-술파모일기 (예를 들어, 디알릴술파모일), 모노- 또는 디-C3-10 시클로알킬-술파모일기 (예를 들어, 시클로프로필술파모일, 시클로헥실술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-술파모일기 (예를 들어, 페닐술파모일), 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-술파모일기 (예를 들어, 벤질술파모일, 페네틸술파모일), 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 아세틸술파모일, 프로피오닐술파모일), 모노- 또는 디-C6-14 아릴-카르보닐-술파모일기 (예를 들어, 벤조일술파모일) 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴술파모일기 (예를 들어, 피리딜술파모일) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 히드록시기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기, C7-16 아르알킬-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐기, 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐기, C1-6 알콕시-카르보닐기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기, 카르바모일기, 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기, 모노- 또는 디-C7-16 아르알킬-카르바모일기, C1-6 알킬술포닐기 및 C6-14 아릴술포닐기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 히드록실기를 포함한다.
임의로 치환되는 히드록시기의 바람직한 예는 히드록시기, C1-6 알콕시기, C2-6 알케닐옥시기 (예를 들어, 알릴옥시, 2-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-헥세닐옥시), C3-10 시클로알킬옥시기 (예를 들어, 시클로헥실옥시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어, 페녹시, 나프틸옥시), C7-16 아르알킬옥시기 (예를 들어, 벤질옥시, 페네틸옥시), C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 피발로일옥시), C6-14 아릴-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤조일옥시), C7-16 아르알킬-카르보닐옥시기 (예를 들어, 벤질카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 니코티노일옥시), 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릴카르보닐옥시기 (예를 들어, 피페리디닐카르보닐옥시), C1-6 알콕시-카르보닐옥시기 (예를 들어, tert-부톡시카르보닐옥시), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴옥시기 (예를 들어, 피리딜옥시), 카르바모일옥시기, C1-6 알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 메틸카르바모일옥시), C7-16 아르알킬-카르바모일옥시기 (예를 들어, 벤질카르바모일옥시), C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어, 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시) 및 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어, 페닐술포닐옥시) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 술파닐기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, C1-6 알킬-카르보닐기, C6-14 아릴-카르보닐기 및 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 치환기" 를 임의로 가지는 술파닐기 및 할로겐화된 술파닐기를 포함한다.
임의로 치환되는 술파닐기의 바람직한 예는 술파닐 (-SH) 기, C1-6 알킬티오기, C2-6 알케닐티오기 (예를 들어, 알릴티오, 2-부테닐티오, 2-펜테닐티오, 3-헥세닐티오), C3-10 시클로알킬티오기 (예를 들어, 시클로헥실티오), C6-14 아릴티오기 (예를 들어, 페닐티오, 나프틸티오), C7-16 아르알킬티오기 (예를 들어, 벤질티오, 페네틸티오), C1-6 알킬-카르보닐티오기 (예를 들어, 아세틸티오, 프로피오닐티오, 부티릴티오, 이소부티릴티오, 피발로일티오), C6-14 아릴-카르보닐티오기 (예를 들어, 벤조일티오), 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릴티오기 (예를 들어, 피리딜티오) 및 할로겐화된 티오기 (예를 들어, 펜타플루오로티오) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "임의로 치환되는 실릴기" 의 예는 "치환기 군 A 에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-14 아릴기 및 C7-16 아르알킬기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기" 를 임의로 가지는 실릴기를 포함한다.
임의로 치환되는 실릴기의 바람직한 예는 트리-C1-6 알킬실릴기 (예를 들어, 트리메틸실릴, tert-부틸(디메틸)실릴) 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C1-6 알킬렌기" 의 예는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(C2H5)-, -CH(C3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- 및 -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2- 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알케닐렌기" 의 예는 -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-CH=CH- 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C2-6 알키닐렌기" 의 예는 -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-CH2- 및 -CH2-CH2-CH2-C≡C- 를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄화수소 고리" 의 예는 C6-14 방향족 탄화수소 고리, C3-10 시클로알칸 및 C3-10 시클로알켄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C6-14 방향족 탄화수소 고리" 의 예는 벤젠 및 나프탈렌을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알칸" 의 예는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄 및 시클로옥탄을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "C3-10 시클로알켄" 의 예는 시클로프로펜, 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헵텐 및 시클로옥텐을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 각각 함유하는, 방향족 헤테로사이클 및 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 5- 내지 14-원 (바람직하게는 5- 내지 10-원) 방향족 헤테로사이클을 포함한다. "방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 티오펜, 푸란, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 트리아졸, 테트라졸, 트리아진 등과 같은 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로사이클; 및
벤조티오펜, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈이소사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조트리아졸, 이미다조피리딘, 티에노피리딘, 푸로피리딘, 피롤로피리딘, 피라졸로피리딘, 옥사졸로피리딘, 티아졸로피리딘, 이미다조피라진, 이미다조피리미딘, 티에노피리미딘, 푸로피리미딘, 피롤로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 옥사졸로피리미딘, 티아졸로피리미딘, 피라졸로피리미딘, 피라졸로트리아진, 나프토[2,3-b]티오펜, 페녹사티인, 인돌, 이소인돌, 1H-인다졸, 푸린, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 카르바졸, β-카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 페나진, 페노티아진, 페녹사진 등과 같은 8- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "비-방향족 헤테로사이클" 의 예는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3- 내지 14-원 (바람직하게는 4- 내지 10-원) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다. "비-방향족 헤테로사이클" 의 바람직한 예는 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로푸란, 피롤린, 피롤리딘, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 옥사졸린, 옥사졸리딘, 피라졸린, 피라졸리딘, 티아졸린, 티아졸리딘, 테트라히드로이소티아졸, 테트라히드로옥사졸, 테트라히드로이속사졸, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드로피리딘, 디히드로피리딘, 디히드로티오피란, 테트라히드로피리미딘, 테트라히드로피리다진, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 테트라히드로티오피란, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제파닌, 디아제판, 아제핀, 아조칸, 디아조칸, 옥세판 등과 같은 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로사이클; 및
디히드로벤조푸란, 디히드로벤즈이미다졸, 디히드로벤족사졸, 디히드로벤조티아졸, 디히드로벤즈이소티아졸, 디히드로나프토[2,3-b]티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린, 테트라히드로퀴놀린, 4H-퀴놀리진, 인돌린, 이소인돌린, 테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘, 테트라히드로벤즈아제핀, 테트라히드로퀴녹살린, 테트라히드로페난트리딘, 헥사히드로페노티아진, 헥사히드로페녹사진, 테트라히드로프탈라진, 테트라히드로나프티리딘, 테트라히드로퀴나졸린, 테트라히드로신놀린, 테트라히드로카르바졸, 테트라히드로-β-카르볼린, 테트라히드로아크리딘, 테트라히드로페나진, 테트라히드로티오크산텐, 옥타히드로이소퀴놀린 등과 같은 9- 내지 14-원 축합 폴리시클릭 (바람직하게는 비 또는 트리시클릭) 비-방향족 헤테로사이클을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소-함유 헤테로사이클" 의 예는, 고리 구성 원자로서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 "헤테로사이클" 을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "탄소 원자를 통하는 기" 는, 탄소 원자 상에서 원자 결합을 갖는 기를 의미하며; 그 예는 시아노기, 치환기를 임의로 가지는 탄화수소기, 아실기, 임의로 에스테르화되는 카르복실기, 치환기를 임의로 가지는 이미도일기, 치환기를 임의로 가지는 아미디노기, 치환기를 임의로 가지는 카르바모일기, 치환기를 임의로 가지는 티오카르바모일기, 치환기를 임의로 가지는, 탄소 원자를 통하는 헤테로시클릭 기 등을 포함한다.
"치환기를 임의로 가지는, 탄소 원자를 통하는 헤테로시클릭 기" 에서의 "탄소 원자를 통하는 헤테로시클릭 기" 의 예는, "헤테로시클릭 기" 에서의 탄소 원자 상에서 원자 결합을 갖는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
"탄소 원자를 통하는 아실기" 의 예는, "아실기" 에서의 탄소 원자 상에서 원자 결합을 갖는 아실기를 포함하며; 그 예는 "할로겐 원자, 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 및 카르바모일기에서 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 각각 임의로 가지는, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C3-10 시클로알킬기, C3-10 시클로알케닐기, C6-14 아릴기, C7-16 아르알킬기, 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 및 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기에서 선택되는 1 또는 2 개의 치환기" 를 각각 임의로 가지는, 포르밀기, 카르복실기, 카르바모일기, 티오카르바모일기 등을 포함한다.
본 명세서에 있어서, "질소 원자를 통하는 기" 는, 질소 원자 상에서 원자 결합을 갖는 기를 의미하며; 그 예는 (1) 니트로기, (2) 상기에서 기술한 1 또는 2 개의 "탄소 원자를 통하는 기" 를 임의로 가지는 아미노기, (3) 1 또는 2 개의 "질소 원자를 통하는 기" 를 임의로 가지는 아미노기, (4) 치환기를 임의로 가지는, 질소 원자를 통하는 헤테로시클릭 기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "산소 원자를 통하는 기" 는, 산소 원자 상에서 원자 결합을 갖는 기를 의미하며; 그 예는 상기에서 기술한 하나의 "탄소 원자를 통하는 기" 를 임의로 가지는 히드록시기를 포함한다.
본 명세서에 있어서, "황 원자를 통하는 기" 는, 황 원자 상에서 원자 결합을 갖는 기를 의미하며; 그 예는 상기에서 기술한 하나의 "탄소 원자를 통하는 기" 또는 "질소 원자를 통하는 기" 를 임의로 가지는 술파닐기를 포함하고, 상기 기는 임의로 산화된다.
이하, 식 (I) 에서의 각각의 기호의 정의에 대해 상세하게 설명한다.
R1 은 바람직하게는
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 시아노기,
(d) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시), 및
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히 불소 원자) 를 갖는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸);
(II) (a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(b) 할로겐 원자 (특히 불소), 및
(c) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐 또는 피롤리디닐);
(III) 1 내지 3 (특히 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 디플루오로메틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴 또는 옥사졸릴));
(IV) (a) 히드록시기,
(b) 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 테트라히드로푸라닐), 및
(c) 1 내지 3 (특히 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 디플루오로메틸) 를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시);
(V) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸); 및
(VI) (a) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소부틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
에서 선택되는 치환기이다.
R1 은 보다 바람직하게는
(I) (a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(b) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸);
(II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐);
(III) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시); 및
(IV) 아미노기
에서 선택되는 치환기이다.
R1 은 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸) 이다.
R2 는 바람직하게는
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 또는 염소),
(b) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 7 (특히 1 내지 5) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 또는 프로필),
(c) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히, 2,2-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸 (특히 3,3-디플루오로시클로부틸), 플루오로시클로부틸 (특히 1-플루오로시클로부틸), 플루오로시클로프로필),
(d) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(e) C1-6 알킬기-C3-10 시클로알킬기 (특히 메틸-시클로프로필),
(f) C1-6 알킬기-3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 메틸-옥세타닐), 및
(g) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는, 1 내지 3 (특히 1) 개의 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,3-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 (바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴)) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) (a) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (메틸 또는 이소프로필),
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기 (특히 메톡시카르보닐),
(c) 할로겐 원자 (불소 또는 염소),
(d) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시),
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (특히 메틸카르바모일),
(f) 시아노기,
(g) (i) C1-6 알킬기, 및
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (특히 tert-부톡시-카르보닐)
에서 선택되는 치환기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 (특히 일치환되는) 아미노기,
(h) 니트로기, 및
(i) 카르복시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C7-16 아르알킬기 (특히 벤질) 이다.
R2 는 보다 바람직하게는
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 디플루오로에틸 (특히 1,1-디플루오로에틸), 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 1-플루오로이소프로필 또는 1-플루오로에틸), 및
(c) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히, 2,2-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸 (특히 3,3-디플루오로시클로부틸), 플루오로시클로부틸 (특히 1-플루오로시클로부틸), 플루오로시클로프로필)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 치환기를 임의로 가지는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,3-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 (바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 옥사졸릴) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 또는 염소),
(b) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 트리플루오로메틸), 및
(c) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C7-16 아르알킬기 (특히 벤질) 이다.
R2 는 더욱 바람직하게는
(I) 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필 또는 플루오로에틸) 를 임의로 가지는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) 임의로 할로겐화되는 C7-16 아르알킬 (특히 디플루오로벤질 (바람직하게는 3,5-디플루오로벤질))
이다.
R2 는 더욱 바람직하게는
1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 할로겐화된 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필 또는 플루오로에틸) 를 갖는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴) 를 갖는 C1-6 알킬기 (특히 메틸) 이다.
R6 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R7 은 바람직하게는 수소 원자이다.
R6 및 R7 은 바람직하게는 각각 수소 원자이다.
고리 A 는 바람직하게는 식 (1), (2), (3) 및 (4) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이다.
고리 A 는 보다 바람직하게는 식 (1) 로 표시되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이다.
R3, R4 및 R5 의 바람직한 예로서, 특히,
R3 은 수소 원자이고;
R4 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소 원자),
(III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 에톡시), 또는
(IV) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R5 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소),
(III) 시아노기,
(IV) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기, 및
(e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (특히, 2,2-디메틸프로파노일옥시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필),
(V) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(VI) 1 내지 3 (특히 1) 개의 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기 (특히 1-프로페닐 또는 에테닐),
(VII) C2-6 알키닐기 (특히 에티닐),
(VIII) 시아노-C6-14 아릴기 (특히 시아노-페닐),
(IX) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피리딜), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 모르폴리닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜)),
(X) C1-6 알킬-카르보닐기 (특히 아세틸),
(XI) 히드록시기,
(XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기 (특히 메틸피라졸릴옥시),
(XIII) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(c) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피롤리디닐, 디히드로피라닐 (바람직하게는 3,6-디히드로피라닐), 아제티디닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐), 또는
(XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기 (특히 2,2-디플루오로에틸아미노)
이다.
R3, R4 및 R5 의 바람직한 예로서,
1) 고리 A 는 식 (1) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
2) 고리 A 는 식 (2) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R5 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소),
(III) 시아노기,
(IV) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 (특히 메톡시-에톡시),
(d) 히드록시기, 및
(e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (특히, 2,2-디메틸프로파노일옥시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필),
(V) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(VI) 1 내지 3 (특히 1) 개의 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기 (특히 1-프로페닐 또는 에테닐),
(VII) C2-6 알키닐기 (특히 에티닐),
(VIII) 시아노-C6-14 아릴기 (특히 시아노-페닐),
(IX) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피리딜), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 모르폴리닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜)),
(X) C1-6 알킬-카르보닐기 (특히 아세틸),
(XI) 히드록시기,
(XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기 (특히 메틸피라졸릴옥시),
(XIII) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(c) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피롤리디닐, 디히드로피라닐 (바람직하게는 3,6-디히드로피라닐), 아제티디닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐), 또는
(XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기 (특히 2,2-디플루오로에틸아미노)
이고; 또는
3) 고리 A 는 식 (3) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소 원자),
(III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시, 플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시), 또는
(IV) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R5 는 수소 원자이고; 또는
4) 고리 A 는 식 (4) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이다.
R3, R4 및 R5 의 보다 바람직한 예로서, 특히,
R3 은 수소 원자이고;
R4 는
(a) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
이고;
R5 는
(a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 또는
(b) 1 내지 3 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 에틸)
이다.
R3, R4 및 R5 의 보다 바람직한 예로서,
1) 고리 A 는 식 (1) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
2) 고리 A 는 식 (2) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R5 는
(a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 또는
(b) 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 에틸)
이고; 또는
3) 고리 A 는 식 (3) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는
(a) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
4) 고리 A 는 식 (4) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이다.
보다 바람직하게는, 고리 A 는 하기 식 (1):
[화학식 3]
Figure 112018116494570-pct00004
[식 중,
X 는 N 이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이다]
로 표시되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이다.
화합물 (I) 의 바람직한 구체예는 하기의 것을 포함한다.
R1 은
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 히드록시기,
(c) 시아노기,
(d) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시), 및
(e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히 불소 원자) 를 갖는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸);
(II) (a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(b) 할로겐 원자 (특히 불소), 및
(c) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐 또는 피롤리디닐);
(III) 1 내지 3 (특히 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 디플루오로메틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴 또는 옥사졸릴));
(IV) (a) 히드록시기,
(b) 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 테트라히드로푸라닐), 및
(c) 1 내지 3 (특히 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 디플루오로메틸) 를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시);
(V) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸); 또는
(VI) (a) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 내지 3) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소부틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R2 는
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 또는 염소),
(b) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(ii) 히드록시기, 및
(iii) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 7 (특히 1 내지 5) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸, 이소부틸, 이소프로필 또는 프로필),
(c) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히, 2,2-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸 (특히 3,3-디플루오로시클로부틸), 플루오로시클로부틸 (특히 1-플루오로시클로부틸), 플루오로시클로프로필),
(d) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(e) C1-6 알킬기-C3-10 시클로알킬기 (특히 메틸-시클로프로필),
(f) C1-6 알킬기-3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 메틸-옥세타닐), 및
(g) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는, 1 내지 3 (특히 1) 개의 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,3-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 (바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 옥사졸릴 또는 푸릴)) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) (a) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (메틸 또는 이소프로필),
(b) C1-6 알콕시-카르보닐기 (특히 메톡시카르보닐),
(c) 할로겐 원자 (불소 또는 염소),
(d) (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자), 및
(ii) 히드록실기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시),
(e) 모노- 또는 디-C1-6 알킬-카르바모일기 (특히 메틸카르바모일),
(f) 시아노기,
(g) (i) C1-6 알킬기 (특히 메틸), 및
(ii) C1-6 알콕시-카르보닐기 (특히 tert-부톡시-카르보닐)
에서 선택되는 치환기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 (특히 일치환되는) 아미노기,
(h) 니트로기, 및
(i) 카르복시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C7-16 아르알킬기 (특히 벤질)
이고;
R6 및 R7 은 각각 수소 원자이고;
고리 A 는 식 (1), (2), (3) 및 (4) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고;
X 는 각각 독립적으로 N 또는 C(R5) 를 나타내고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소 원자),
(III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 에톡시), 또는
(IV) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R5 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소),
(III) 시아노기,
(IV) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 (특히 메톡시-에톡시),
(d) 히드록시기, 및
(e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (특히, 2,2-디메틸프로파노일옥시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필),
(V) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(VI) 1 내지 3 (특히 1) 개의 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기 (특히 1-프로페닐 또는 에티닐),
(VII) C2-6 알키닐기 (특히 에티닐),
(VIII) 시아노-C6-14 아릴기 (특히 시아노-페닐),
(IX) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피리딜), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 모르폴리닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜)),
(X) C1-6 알킬-카르보닐기 (특히 아세틸),
(XI) 히드록시기,
(XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기 (특히 메틸피라졸릴옥시),
(XIII) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(c) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피롤리디닐, 디히드로피라닐 (바람직하게는 3,6-디히드로피라닐), 아제티디닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐), 또는
(XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기 (특히 2,2-디플루오로에틸아미노)
인, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 염인 화합물 (A).
1) 고리 A 는 식 (1) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
2) 고리 A 는 식 (2) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R5 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소),
(III) 시아노기,
(IV) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기 (특히 메톡시-에톡시),
(d) 히드록시기, 및
(e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기 (특히, 2,2-디메틸프로파노일옥시)
에서 각각 선택되는 1 내지 5 (특히 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필),
(V) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시),
(VI) 1 내지 3 (특히 1) 개의 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기 (특히 1-프로페닐 또는 에티닐),
(VII) C2-6 알키닐기 (특히 에티닐),
(VIII) 시아노-C6-14 아릴기 (특히 시아노-페닐),
(IX) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 원자),
(b) 5- 내지 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피리딜), 및
(c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 모르폴리닐)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기 (특히 메틸 또는 에틸) 를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (바람직하게는 피라졸릴, 이속사졸릴 또는 피리딜)),
(X) C1-6 알킬-카르보닐기 (특히 아세틸),
(XI) 히드록시기,
(XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기 (특히 메틸피라졸릴옥시),
(XIII) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(c) 옥소기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 피롤리디닐, 디히드로피라닐 (바람직하게는 3,6-디히드로피라닐), 아제티디닐, 옥세타닐 또는 테트라히드로피라닐), 또는
(XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기 (특히 2,2-디플루오로에틸아미노) 이고; 또는
3) 고리 A 는 식 (3) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는
(I) 수소 원자,
(II) 할로겐 원자 (특히 염소 원자),
(III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시, 플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시), 또는
(IV) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
이고;
R5 는 수소 원자이고; 또는
4) 고리 A 는 식 (4) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자인,
화합물 (A) 인 화합물 (A').
R1 은
(I) (a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 및
(b) 히드록시기
에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸);
(II) 3- 내지 14-원 비-방향족 헤테로시클릭 기 (특히 아제티디닐);
(III) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시 또는 에톡시); 또는
(IV) 아미노기
이고;
R2 는
(I) (a) 할로겐 원자 (특히 불소),
(b) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 에틸, 디플루오로에틸 (특히 1,1-디플루오로에틸), 2,2,2-트리플루오로에틸, 이소프로필, 1-플루오로이소프로필 또는 1-플루오로에틸), 및
(c) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기 (특히, 2,2-디플루오로시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필 또는 디플루오로시클로부틸 (특히 3,3-디플루오로시클로부틸), 플루오로시클로부틸 (특히 1-플루오로시클로부틸), 플루오로시클로프로필)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 치환기를 임의로 가지는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,3-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴 (바람직하게는 1,2,3-트리아졸릴 또는 1,2,4-트리아졸릴), 피라지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐 또는 옥사졸릴) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) (a) 할로겐 원자 (특히 불소 또는 염소),
(b) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 트리플루오로메틸), 및
(c) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기 (특히 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시)
에서 각각 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 개의 치환기를 임의로 가지는 C7-16 아르알킬기 (특히 벤질)
이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는
(a) C1-6 알킬기 (특히 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
이고;
R5 는
(a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 또는
(b) 1 내지 3 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 에틸)
인, 화합물 (A) 인 화합물 (B).
1) 고리 A 는 식 (1) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
2) 고리 A 는 식 (2) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R5 는
(a) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시), 또는
(b) 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 에틸)
이고; 또는
3) 고리 A 는 식 (3) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는
(a) C1-6 알킬기 (바람직하게는 메틸) 로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
(b) C1-6 알콕시기 (특히 메톡시)
이고,
R5 는 수소 원자이고; 또는
4) 고리 A 는 식 (4) 의 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리이고,
R3 은 수소 원자이고,
R4 는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이고,
R5 는 수소 원자인,
화합물 (B) 인 화합물 (B').
R1 은 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸) 이고;
R2 는
(I) 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필 또는 플루오로에틸) 를 임의로 가지는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴) 를 임의로 가지는 C1-6 알킬기 (특히 메틸); 또는
(II) 임의로 할로겐화되는 C7-16 아르알킬기 (특히 디플루오로벤질 (바람직하게는 3,5-디플루오로벤질))
이고;
고리 A 는 하기 식 (1):
[화학식 4]
Figure 112018116494570-pct00005
[식 중,
X 는 N 이고;
R3 은 수소 원자이고;
R4 는 C1-6 알콕시기 (특히 메톡시) 이다]
로 표시되는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 고리인,
화합물 (B) 인 화합물 (C).
화합물 (C) 에 있어서, R2 는 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 할로겐화된 C1-6 알킬기 (특히 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필 또는 플루오로에틸) 를 갖는, 1 내지 3 (바람직하게는 1) 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 (특히 옥사디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴 (바람직하게는 1,2,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴) 를 갖는 C1-6 알킬기 (특히 메틸) 인 것이 보다 바람직하다.
화합물 (I) 의 염은 바람직하게는 약리학적으로 허용 가능한 염이다. 이의 예는 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 및 염기성 또는 산성 아미노산과의 염을 포함한다.
무기 염기와의 염의 바람직한 예는 나트륨 염, 칼륨 염 등과 같은 알칼리 금속 염; 칼슘 염, 마그네슘 염 등과 같은 알칼리 토금속 염; 및 알루미늄 염 및 암모늄 염을 포함한다.
유기 염기와의 염의 바람직한 예는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민 [트리스(히드록시메틸)메틸아민], tert-부틸아민, 시클로헥실아민, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민과의 염을 포함한다.
무기 산과의 염의 바람직한 예는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산과의 염을 포함한다.
유기 산과의 염의 바람직한 예는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과의 염을 포함한다.
염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아르기닌, 리신 또는 오르니틴과의 염을 포함한다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예는 아스파르트산 또는 글루탐산과의 염을 포함한다.
이하에서, 본 발명의 화합물의 제조 방법에 대해 설명한다.
하기에서 제공되는 제조 방법에서의 각 공정에서 사용되는 원료 또는 시약, 및 수득되는 화합물은 각각 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는, 상기에서 언급한 본 발명의 화합물의 염과 동일한 것 등을 포함한다.
각 공정에서 수득되는 화합물이 유리 화합물인 경우, 이 화합물은 당업계에서의 자체 공지의 방법에 의해, 목적으로 하는 염으로 전환될 수 있다. 반대로, 각 공정에서 수득되는 화합물이 염인 경우, 이 염은 당업계에서의 자체 공지의 방법에 의해, 유리 형태 또는 목적으로 하는 또다른 유형의 염으로 전환될 수 있다.
각 공정에서 수득되는 화합물은 이의 반응 용액의 형태로, 또는 미정제 생성물로서 수득한 후에, 다음 반응에서 사용될 수 있다. 대안적으로, 각 공정에서 수득되는 화합물은 통상적인 방법에 따라서, 농축, 결정화, 재결정화, 증류, 용매 추출, 분류, 크로마토그래피 등과 같은 분리 수단에 의해, 반응 혼합물로부터 단리 및/또는 정제될 수 있다.
각 공정에 대한 원료 또는 시약 화합물이 시판되고 있는 경우에는, 시판품을 그대로 사용할 수 있다.
각 공정의 반응에 있어서, 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 10 분 내지 8 시간이다.
각 공정의 반응에 있어서, 반응 온도는 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 -78 ℃ 내지 300 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 150 ℃ 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 압력은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 1 atm 내지 20 atm, 바람직하게는 1 atm 내지 3 atm 이다.
각 공정의 반응에 있어서, 마이크로파 합성 장치, 예를 들어 Biotage Japan Ltd. 제의 Initiator 가 사용될 수 있다. 반응 온도는 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 실온 내지 300 ℃, 바람직하게는 50 ℃ 내지 250 ℃ 이다. 반응 시간은 사용되는 시약 또는 용매에 따라 상이할 수 있으며, 달리 명시하지 않는 한, 통상적으로 1 분 내지 48 시간, 바람직하게는 1 분 내지 8 시간이다.
각 공정의 반응에 있어서, 시약은 달리 명시하지 않는 한, 기질에 대해서 0.5 당량 내지 20 당량, 바람직하게는 0.8 당량 내지 5 당량으로 사용된다. 시약을 촉매로서 사용하는 경우, 시약은 기질에 대해서 0.001 당량 내지 1 당량, 바람직하게는 0.01 당량 내지 0.2 당량으로 사용된다. 시약이 또한 반응 용매로서 제공되는 경우, 시약은 용매의 양으로 사용된다.
각 공정의 반응에 있어서, 이 반응은 달리 명시하지 않는 한, 용매없이 또는 적절한 용매 중에 용해 또는 현탁시킴으로써 수행된다. 용매의 구체예는 실시예에 기재된 용매 및 하기의 것을 포함한다:
알코올: 메탄올, 에탄올, tert-부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등;
에테르: 디에틸 에테르, 디페닐 에테르, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄 등;
방향족 탄화수소: 클로로벤젠, 톨루엔, 자일렌 등;
포화 탄화수소: 시클로헥산, 헥산 등;
아미드: N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등;
할로겐화된 탄화수소: 디클로로메탄, 사염화탄소 등;
니트릴: 아세토니트릴 등;
술폭시드: 디메틸 술폭시드 등;
방향족 유기 염기: 피리딘 등;
산 무수물: 아세트산 무수물 등;
유기 산: 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등;
무기 산: 염산, 황산 등;
에스테르: 에틸 아세테이트 등;
케톤: 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등; 및
물.
이들 용매의 2 종 이상을 적절한 비율의 혼합물로서 사용할 수 있다.
각 공정의 반응에 염기를 사용하는 경우에 있어서, 예를 들어 하기의 염기 또는 실시예에 기재된 염기가 사용된다:
무기 염기: 수산화 나트륨, 수산화 마그네슘, 탄산 나트륨, 탄산 칼슘, 탄산수소 나트륨 등;
유기 염기: 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센, 이미다졸, 피페리딘 등;
금속 알콕시드: 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등;
알칼리 금속 수소화물: 수소화 나트륨 등;
금속 아미드: 나트륨 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 헥사메틸디실라지드 등; 및
유기 리튬: n-부틸리튬 등.
각 공정의 반응에 산 또는 산성 촉매를 사용하는 경우에 있어서, 예를 들어 하기의 산 또는 산성 촉매 또는 실시예에 기재된 산 또는 산성 촉매가 사용된다:
무기 산: 염산, 황산, 질산, 브롬화수소산, 인산 등;
유기 산: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, p-톨루엔술폰산, 10-캄포르술폰산 등; 및
루이스 산: 삼불화 붕소-디에틸 에테르 착물, 요오드화 아연, 무수 염화 알루미늄, 무수 염화 아연, 무수 염화 철 등.
각 공정의 반응은 달리 명시하지 않는 한, 당업계에서의 자체 공지의 방법, 예를 들어, 문헌 The Fifth Series of Experimental Chemistry, Vol. 13 to Vol. 19 (edited by The Chemical Society of Japan); Shin Jikken Kagaku Koza (New Experimental Chemistry in English), Vol. 14 to Vol. 15 (edited by The Chemical Society of Japan); Syntheses in the Organic Chemistry Laboratory, Revised, 2nd Ed. (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); Organic Name Reactions; The Reaction Mechanism and Essence, Revised (Hideo Tougo, Kodansha Ltd.); Organic Syntheses Collective Volume I to VII (John Wiley & Sons, Inc.); Modern Organic Synthesis in the Laboratory: A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, Oxford University Press); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translated by Kiyoshi Tomioka, published by Kagaku-Dojin Publishing Company, Inc.); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers, Inc.) (1989) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
각 공정에 있어서, 관능기의 보호 또는 탈보호 반응은 당업계에서의 자체 공지의 방법, 예를 들어, 문헌 "Protective in Organic Synthesis, 4th Ed." (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), Wiley-Interscience (2007); "Protecting Groups, 3rd Ed." (P.J. Kocienski) Thieme Medical Publishers (2004) 등에 기재된 방법, 또는 실시예에 기재된 방법에 따라서 수행된다.
알코올 또는 페놀성 히드록시기 등에서의 히드록시기에 대한 보호기의 예는 메톡시메틸 에테르, 벤질 에테르, tert-부틸디메틸실릴 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 아세트산 에스테르 등과 같은 카르복실산 에스테르-유형 보호기; 메탄술폰산 에스테르 등과 같은 술폰산 에스테르-유형 보호기; tert-부틸 카보네이트 등과 같은 카본산 에스테르-유형 보호기 등을 포함한다.
알데히드에서의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸아세탈 등과 같은 아세탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 아세탈-유형 보호기 등을 포함한다.
케톤에서의 카르보닐기에 대한 보호기의 예는 디메틸케탈 등과 같은 케탈-유형 보호기; 1,3-디옥산 등과 같은 시클릭 케탈-유형 보호기; O-메틸옥심 등과 같은 옥심-유형 보호기; N,N-디메틸히드라존 등과 같은 히드라존-유형 보호기 등을 포함한다.
카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸 에스테르 등과 같은 에스테르-유형 보호기; N,N-디메틸아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
티올에 대한 보호기의 예는 벤질 티오에테르 등과 같은 에테르-유형 보호기; 티오아세트산 에스테르, 티오카보네이트, 티오카르바메이트 등과 같은 에스테르-유형 보호기 등을 포함한다.
이미다졸, 피롤, 인돌 등과 같은 아미노기 또는 방향족 헤테로사이클에 대한 보호기의 예는 벤질 카르바메이트 등과 같은 카르바메이트-유형 보호기; 아세트아미드 등과 같은 아미드-유형 보호기; N-트리페닐메틸아민 등과 같은 알킬아민-유형 보호기; 메탄술폰아미드 등과 같은 술폰아미드-유형 보호기 등을 포함한다.
이들 보호기는 당업계에서의 자체 공지의 방법, 예를 들어, 산, 염기, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리알킬실릴 할라이드 (예를 들어, 트리메틸실릴 요오다이드, 트리메틸실릴 브로마이드) 를 사용하는 방법 또는 환원 방법에 의해 제거될 수 있다.
각 공정에서 환원 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 환원제의 예는 리튬 알루미늄 하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 나트륨 보로하이드라이드, 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드 등과 같은 금속 수소화물; 보란-테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란; 라니 니켈; 라니 코발트; 수소; 포름산; 트리에틸실란 등을 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 또는 삼중 결합을 환원시키는 경우에 있어서, 팔라듐-탄소, 린들라 (Lindlar) 촉매 등과 같은 촉매를 사용하는 방법이 사용될 수 있다.
각 공정에서 산화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 산화제의 예는 m-클로로퍼벤조산 (mCPBA), 과산화 수소, tert-부틸 하이드로퍼옥사이드 등과 같은 과산; 테트라부틸암모늄 퍼클로레이트 등과 같은 퍼클로레이트; 나트륨 클로레이트 등과 같은 클로레이트; 나트륨 클로라이트 등과 같은 클로라이트; 나트륨 퍼요오데이트 등과 같은 퍼요오데이트; 요오도실벤젠 등과 같은 고 원자가 요오드 시약; 이산화 망간, 과망간산 칼륨 등과 같은 망간을 갖는 시약; 납 테트라아세테이트 등과 같은 납; 피리디늄 클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄 디크로메이트 (PDC), 존스 시약 등과 같은 크롬을 갖는 시약; N-브로모숙신이미드 (NBS) 등과 같은 할로겐 화합물; 산소; 오존; 삼산화 황-피리딘 착물; 사산화 오스뮴; 이산화 셀레늄; 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ) 등을 포함한다.
각 공정에서 라디칼 고리화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 라디칼 개시제의 예는 아조비스이소부티로니트릴 (AIBN) 등과 같은 아조 화합물; 4-4'-아조비스-4-시아노펜탄산 (ACPA) 등과 같은 수용성 라디칼 개시제; 공기 또는 산소의 존재하에서의 트리에틸붕소; 벤조일 퍼옥사이드 등을 포함한다. 사용되는 라디칼 반응 시약의 예는 트리부틸스탄난, 트리스(트리메틸실릴)실란, 1,1,2,2-테트라페닐디실란, 디페닐실란, 사마륨 요오다이드 등을 포함한다.
각 공정에서 위티그 (Wittig) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 위티그 시약의 예는 알킬리덴포스포란 등을 포함한다. 알킬리덴포스포란은 당업계에서의 자체 공지의 방법, 예를 들어 포스포늄 염과 강 염기 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다.
각 공정에서 호르너-에몬스 (Horner-Emmons) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 메틸 디메틸포스포노아세테이트, 에틸 디에틸포스포노아세테이트 등과 같은 포스포노아세트산 에스테르; 및 알칼리 금속 수소화물, 유기 리튬 등과 같은 염기를 포함한다.
각 공정에서 프리델-크라프츠 (Friedel-Crafts) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 루이스 산과 산 클로라이드의 조합, 및 루이스 산과 알킬화제 (예를 들어, 알킬 할라이드, 알코올, 올레핀 등) 의 조합을 포함한다. 대안적으로, 루이스 산 대신에, 유기 산 또는 무기 산이 사용될 수 있으며, 산 클로라이드 대신에, 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물이 사용될 수 있다.
각 공정에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우에 있어서, 친핵제 (예를 들어, 아민, 이미다졸 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 공정에서 탄소 음이온을 사용하는 친핵성 부가 반응, 탄소 음이온을 사용하는 친핵성 1,4-부가 반응 (마이클 (Michael) 부가 반응) 또는 탄소 음이온을 사용하는 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우에 있어서, 탄소 음이온을 발생시키기 위해 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다.
각 공정에서 그리나드 (Grignard) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 그리나드 시약의 예는 페닐 마그네슘 브로마이드 등과 같은 아릴 마그네슘 할라이드; 및 메틸 마그네슘 브로마이드 등과 같은 알킬 마그네슘 할라이드를 포함한다. 그리나드 시약은 당업계에서의 자체 공지의 방법, 예를 들어, 에테르 또는 테트라히드로푸란을 용매로서 사용하여, 알킬 할라이드 또는 아릴 할라이드와 금속 마그네슘 사이의 반응에 의해 제조될 수 있다.
각 공정에서 크노에베나겔 (Knoevenagel) 축합 반응을 수행하는 경우에 있어서, 2 개의 전자-흡인기 사이에 샌드위치된 활성 메틸렌 화합물 (예를 들어, 말론산, 디에틸 말로네이트, 말로노니트릴 등) 및 염기 (예를 들어, 유기 염기, 금속 알콕시드, 무기 염기) 가 시약으로서 사용된다.
각 공정에서 빌스마이어-해크 (Vilsmeier-Haack) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 포스포릴 클로라이드 및 아미드 유도체 (예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등) 가 시약으로서 사용된다.
각 공정에서 알코올, 알킬 할라이드 또는 술폰산 에스테르의 아지드화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 아지드화제의 예는 디페닐포스포릴아지드 (DPPA), 트리메틸실릴아지드, 나트륨 아지드 등을 포함한다. 예를 들어, 알코올의 아지드화의 경우에 있어서, 디페닐포스포릴아지드 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (DBU) 을 사용하는 방법, 트리메틸실릴아지드 및 루이스 산을 사용하는 방법 등이 사용될 수 있다.
각 공정에서 환원성 아미노화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 환원제의 예는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 수소, 포름산 등을 포함한다. 기질이 아민 화합물인 경우, 사용되는 카르보닐 화합물의 예는 파라포름알데히드 뿐만 아니라, 아세트알데히드 등과 같은 알데히드, 및 시클로헥사논 등과 같은 케톤을 포함한다. 기질이 카르보닐 화합물인 경우, 사용되는 아민의 예는 암모니아; 메틸아민 등과 같은 1차 아민; 디메틸아민 등과 같은 2차 아민 등을 포함한다.
각 공정에서 미츠노부 (Mitsunobu) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 아조디카르복실산 에스테르 (예를 들어, 디에틸 아조디카르복실레이트 (DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (DIAD) 등) 및 트리페닐포스핀이 시약으로서 사용된다.
각 공정에서 에스테르화 반응, 아미드화 반응 또는 우레아화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드, 산 브로마이드 등과 같은 아실 할라이드 형태; 및 산 무수물, 활성 에스테르 형태, 황산 에스테르 형태 등과 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산에 대한 활성화 시약의 예는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 등과 같은 카르보디이미드 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 등과 같은 트리아진 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 등과 같은 카본산 에스테르 축합제; 디페닐포스포릴아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 (Mukaiyama) 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트 등과 같은 저급 알킬 할로포르메이트; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합 등을 포함한다. 카르보디이미드 축합제를 사용하는 경우에 있어서, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응을 위해 추가로 첨가될 수 있다.
각 공정에서 커플링 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 금속 촉매의 예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (II) 클로라이드, 팔라듐 (II) 아세테이트 등과 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 등과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드 등과 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리, 요오드화 구리 (I) 등과 같은 구리 화합물; 백금 화합물 등을 포함한다. 염기가 반응을 위해 추가로 첨가될 수 있다. 이러한 염기의 예는 무기 염기 등을 포함한다.
각 공정에서 티오카르보닐화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 오황화 이인이 전형적으로 티오카르보닐화제로서 사용된다. 오황화 이인 대신에, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 (Lawesson) 시약) 등과 같은 1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 구조를 갖는 시약이 사용될 수 있다.
각 공정에서 홀-지글러 (Wohl-Ziegler) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드 (NBS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 브롬, 술푸릴 클로라이드 등을 포함한다. 반응은, 반응에 대한 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드, 아조비스이소부티로니트릴 등과 같은 라디칼 개시제의 추가의 첨가에 의해 가속화될 수 있다.
각 공정에서 히드록시기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 할로겐화제의 예는 할로겐화 수소산 및 무기 산의 산 할라이드, 구체적으로는, 염소화에서는 염산, 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 등, 및 브롬화에서는 48 % 브롬화수소산 등을 포함한다. 또한, 트리페닐포스핀 및 사염화 탄소 또는 사브롬화 탄소 등의 작용에 의해 알코올로부터 알킬 할라이드 형태를 수득하는 방법이 사용될 수 있다. 대안적으로, 알코올을 술폰산 에스테르로 전환시킨 후, 브롬화 리튬, 염화 리튬 또는 요오드화 나트륨과 반응시키는 것을 포함하는 2-단계 반응을 통해 알킬 할라이드 형태를 합성하는 방법이 사용될 수 있다.
각 공정에서 아르부조프 (Arbuzov) 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 에틸 브로모아세테이트 등과 같은 알킬 할라이드; 및 트리에틸 포스파이트, 트리(이소프로필)포스파이트 등과 같은 포스파이트를 포함한다.
각 공정에서 술폰산 에스테르화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 술포닐화제의 예는 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물, p-톨루엔술폰산 무수물 등을 포함한다.
각 공정에서 가수분해 반응을 수행하는 경우에 있어서, 산 또는 염기가 시약으로서 사용된다. tert-부틸 에스테르의 산 가수분해 반응을 수행하는 경우에 있어서, 포름산, 트리에틸실란 등이, 부생성물인 tert-부틸 양이온을 환원적으로 트래핑하기 위해 첨가될 수 있다.
각 공정에서 탈수 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 탈수제의 예는 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나, 폴리인산 등을 포함한다.
각 공정에서 알킬화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 알킬화제의 예는 임의로 치환되는 알킬 할라이드 (예를 들어, 요오도메탄), 임의로 치환되는 C1-6 알킬술포닐옥시기를 이탈기로서 갖는 임의로 치환되는 알킬, C1-6 알킬기로 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기를 갖는 임의로 치환되는 알킬을 포함한다. 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등을 포함한다. 반응을 활성화시키기 위해서, 요오드화 나트륨 또는 테트라부틸암모늄 요오다이드 (TBAI) 와 같은 4차 암모늄 염과 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
각 공정에서 아실화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 아실 할라이드, 활성 에스테르, 에스테르 및 황산 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산 활성화제의 예는 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 카르보디이미드계 축합제를 사용하는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP) 등과 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다.
각 공정에서 방향족 화합물의 할로겐화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 할로겐화제의 예는 N-브로모숙신이미드 (NBS), N-요오도숙신이미드 (NIS), N-클로로숙신이미드 (NCS), 1,3-디요오도-5,5'-디메틸히단토인 (DIH), 디브로모이소시아누르산 (DBI), N-브로모프탈이미드, N-요오도프탈이미드, N-클로로프탈이미드, N-브로모사카린, N-요오도사카린, 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드, 브롬, 요오드 및 염소를 포함한다. 또한, 열, 빛, 벤조일 퍼옥사이드 또는 아조비스이소부티로니트릴과 같은 라디칼 개시제를 반응에 첨가함으로써, 반응을 가속화시킬 수 있다.
각 공정에서 니트로기의 환원 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 환원제로서는, 환원된 철, 아연, 주석 등의 금속 분말이 베캄프 (Bechamp) 환원 방법에서 사용되며, 팔라듐-탄소 또는 백금-탄소 니켈과 같은 촉매가 촉매적 환원 방법에서 사용된다.
각 공정에서 커플링 반응을 수행하는 경우에 있어서, 리간드가 반응계에 첨가될 수 있으며, 리간드의 예는 포스핀 리간드 [예를 들어 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐], 아민 리간드 (N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 등), 디케톤 리간드 (2-아세틸시클로헥사논, 2-이소부티릴헥사논, 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 등), 살리실알독심 및 프롤린을 포함한다.
각 공정에서 이미다졸 고리 형성 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 오르토카르복실산 에스테르 (예를 들어 트리메틸 오르토아세테이트), N, N-디메틸카르복실산 아미드 디알킬 아세탈 (예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈), 이미데이트 에스테르 (예를 들어 메틸 아세토이미데이트), 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 아실 할라이드, 활성 에스테르, 에스테르 및 황산 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산을 사용하는 경우의 활성화제의 예는 프로필포스폰산 무수물 (시클릭 삼량체), 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 산 및 염기와 같은 첨가제가 반응에 추가로 첨가될 수 있다. 대안적으로, 활성화된 카르복실산 또는 카르복실산을 사용하는 경우, 카르복실산 아미드로 단리 후, 산 또는 염기와의 반응을 수행하는 2 단계 반응을 통해 이미다졸을 합성하는 방법이 사용될 수 있다.
각 공정에서 알킨 합성 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 시약의 예는 α-디아조포스포네이트 화합물 (세이퍼스-길버트 (Seyferth-Gilbert) 시약 및 오히라-베스트만 (Ohira-Bestmann) 시약 (예를 들어 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트 산)) 을 포함하며, 사용되는 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
각 공정에서 카르보닐기의 할로겐화 반응을 수행하는 경우에 있어서, 사용되는 할로겐화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인 및 옥시브롬화 인을 포함한다. N,N-디메틸포름아미드가, 반응을 활성화시키는 목적을 위해 반응에 첨가될 수 있다.
각 공정에서 방향족 친핵성 치환 반응을 수행하는 경우에 있어서, 알코올, 티올 및 이의 염이 친핵제로서 사용될 수 있다.
이하에서, 반응식을 포함하여, 화합물 (I) 의 제조 방법에 대해 보다 상세하게 설명한다.
하기의 반응식에서의 각 기호는 달리 명시하지 않는 한, 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.
또한, 달리 명시하지 않는 한, 하기의 각종 제조 방법에서 사용되는 원료 화합물은 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 하기 식 (Id) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 동일한 의미를 가진다.
[화학식 5]
Figure 112018116494570-pct00006
[식 중, X1, X2, X3, X4 및 X5 는 하기의 조합 중 하나를 나타낸다:
(X1, X2, X3, X4, X5) = (CH, N, C, CR4, N) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A1 이라고 한다),
(CH, N, C, N, CR5) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A2 라고 한다),
(CH, N, C, CR4, CR5) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A3 이라고 한다),
(N, N, C, CR4, CR5) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A4 라고 한다),
(CH, C, N, CR4, N) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A5 라고 한다),
(N, C, N, CR4, N) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A6 이라고 한다), 및
(CH, C, N, CR4, CR5) (이 조합으로 표시되는 화합물은 때때로 화합물 A7 이라고 한다);
각 기호는 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
이하에서, 식 (Id) 로 표시되는 화합물 또는 이의 염의 제조 방법에 대해 설명한다.
[제조 방법 A-1]
식 A5 내지 A7 로 각각 표시되는 화합물 (하기 식에서 Ia 로 표시되는 화합물) 또는 이의 염, 및 식 A1 내지 A4 로 각각 표시되는 화합물 (하기 식에서 Ib 로 표시되는 화합물) 은 화합물 (IIa) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 6]
Figure 112018116494570-pct00007
[식 중, V1 및 V2 는 동일 또는 상이하고, 각각 이탈기 (예를 들어 수소, 알칼리 금속 (예를 들어 리튬 또는 나트륨), 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), C1-6 알콕시기 (예를 들어 메톡시), C6-14 아릴옥시기 (예를 들어 페녹시), 임의로 치환되는 아실옥시기 (예를 들어 아세틸옥시 또는 벤조일옥시), 임의로 치환되는 C1-6 알콕시술포닐옥시기 (예를 들어 메톡시술포닐옥시), 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 (예를 들어 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 (틀리플레이트)), 또는 임의로 치환되는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어 C1-6 알킬기 (예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실), C1-6 알콕시기 (예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시) 및 니트로기에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C6-14 아릴술포닐옥시기 (예를 들어 벤젠술포닐옥시, m-니트로벤젠술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시 또는 나프틸술포닐옥시) 를 나타내며;
U 는 보릴기 (예를 들어
[화학식 7]
Figure 112018116494570-pct00008
등), 임의로 치환되는 C1-6 알킬스탄닐기 (예를 들어 트리부틸스탄닐 등), 임의로 치환되는 C2-6 알케닐스탄닐기, 또는 임의로 치환되는 C1-6 알키닐스탄닐기를 나타고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
U 가 보릴기인 화합물 (IV) 는 화합물 (IIa) 의 보릴화 반응에 의해 제조할 수 있다. 보릴화 반응은, 하기에서 기술하는 바와 같은 미야우라-이시야마-하트위그 (Miyaura-Ishiyama-Hartwig) 보릴화 반응 및 트랜스메탈화 반응을 사용하는 방법을 포함하고, 각 반응을 사용함으로써, U 가 보릴기인 화합물 (IV) 를 제조할 수 있다.
i) 미야우라-이시야마-하트위그 보릴화 반응을 사용하는 방법
U 가 보릴기인 화합물 (IV) 는, 화합물 (IIa) 및 보릴화제를 금속 촉매 및 염기의 존재하에서 반응 (구체적으로는, 미야우라-이시야마-하트위그 보릴화 반응) 시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직하게는, 이 반응은 불활성 기체 분위기하에서 수행된다. 이 반응은 리간드의 존재하에서, 및 심지어 마이크로파 조사하에서 수행될 수 있다.
보릴화제의 구체예는 비스(피나콜레이토)디보론 및 피나콜 보란을 포함한다. 금속 촉매의 구체예는 팔라듐 (II) 아세테이트, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II), 디클로로비스(트리에틸포스핀)팔라듐 (II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐 (II) 클로라이드 및 팔라듐 (II) 아세테이트와 같은 팔라듐 화합물; 테트라키스(트리페닐포스핀)니켈 (0) 과 같은 니켈 화합물; 트리스(트리페닐포스핀)로듐 (III) 클로라이드와 같은 로듐 화합물; 코발트 화합물; 산화 구리 및 요오드화 구리 (I) 와 같은 구리 화합물; 백금 화합물; 및 이리듐 화합물을 포함한다. 리간드의 구체예는 포스핀 리간드 [예를 들어 트리페닐포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-1,1'-비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 트리-tert-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐], 아민 리간드 (N,N'-디메틸에틸렌디아민, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산, 트랜스-N,N'-디메틸-1,2-시클로헥산디아민, 1,10-페난트롤린, 4,7-디메톡시-1,10-페난트롤린, 3,4,7,8-테트라메틸-1,10-페난트롤린 등), 디케톤 리간드 (2-아세틸시클로헥사논, 2-이소부티릴헥사논, 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 등), 살리실알독심 및 프롤린을 포함한다.
ii) 트랜스메탈화 반응을 사용하는 방법
U 가 보릴기인 화합물 (IV) 는, 유기 금속 시약 (예를 들어 유기 리튬, 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수소화물, 금속 아미드 또는 이소프로필 마그네슘 클로라이드) 의 존재하에서, 화합물 (IIa) 를 보릴화제와 반응 (구체적으로는, 트랜스메탈화 반응) 시킴으로써 제조할 수 있다. 보릴화제의 구체예는 트리알콕시보란 (예를 들어 트리메톡시보란, 트리에톡시보란 및 트리이소프로폭시보란) 을 포함한다.
U 가 임의로 치환되는 C1-6 알킬스탄닐기 (예를 들어 트리부틸스탄닐 등), 임의로 치환되는 C2-6 알케닐스탄닐기, 또는 임의로 치환되는 C1-6 알키닐스탄닐기인 화합물 (IV) 는, 화합물 (IIa) 의 스탄닐화 반응에 의해 제조할 수 있다. 이 반응은 유기 금속 시약 (예를 들어 유기 리튬, 금속 알콕시드, 알칼리 금속 수소화물 또는 금속 아미드) 의 존재하에서, 화합물 (IIa) 를 스탄닐화제와 반응시킴으로써 수행된다. 스탄닐화제의 구체예는 트리메틸 주석 클로라이드, 트리페닐 주석 클로라이드, 트리메틸 주석 아세테이트, 디메틸 주석 디클로라이드, 디부틸 주석 디클로라이드, 디메틸 주석 디아세테이트 및 디부틸 주석 디아세테이트를 포함한다.
[제조 방법 A-2]
화합물 (Id) 는 또한 화합물 (Id) 에 함유되는 화합물 (Ic) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 8]
Figure 112018116494570-pct00009
[식 중, V3 은 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
[제조 방법 A-3]
화합물 (Id) 는 또한 화합물 (Id) 에 함유되는 화합물 (Ie) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 9]
Figure 112018116494570-pct00010
[제조 방법 A-4]
상기 식 A1 또는 상기 식 A3 내지 A7 로 각각 표시되는 화합물 (하기 식 중, Ii 로 표시되는 화합물) 또는 이의 염은 화합물 (Ii) 에 함유되는 화합물 (Ig) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 10]
Figure 112018116494570-pct00011
[식 중, V4 는 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (Ih) 는 화합물 (Ig) 의 메톡시기의 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 카르보닐기의 할로겐화 반응과 유사하게 수행될 수 있다.
[제조 방법 A-5]
상기 식 A2 내지 A4 또는 상기 식 A7 로 각각 표시되는 화합물 (하기 식 중, Id' 로 표시되는 화합물) 또는 이의 염은 화합물 (Id') 에 함유되는 화합물 (Ij) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 11]
Figure 112018116494570-pct00012
[식 중, V5 는 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
[제조 방법 A-6]
화합물 (Id') 에 함유되는 화합물 (Il) 는 화합물 (Id') 에 함유되는 화합물 (Ik) 로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 12]
Figure 112018116494570-pct00013
[식 중, 각 기호는 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
[제조 방법 A-7]
화합물 (Id') 에 함유되는 화합물 (Io), (Iq) 및 (Ir) 은 화합물 (Id') 에 함유되는 화합물 (Im) 으로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 13]
Figure 112018116494570-pct00014
[식 중, P1 은 히드록실기에 대한 보호기를 나타내고;
R5a 는 수소 원자, 탄소 원자를 통해 결합되는 기, 질소 원자를 통해 결합되는 기 또는 산소 원자를 통해 결합되는 기를 나타내고;
R5b 는 탄소 원자를 통해 결합되는 기를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (Ir) 은 화합물 (Ip) 의 불소화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 자체 공지의 방법 [예를 들어 Journal of Medicinal Chemistry, 33(1), 142-6 (1990), Journal of Medicinal Chemistry, 55(21), 9346-9361 (2012), Journal of Medicinal Chemistry, 50(15), 3427-3430 (2007), Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20 (16), 4753-4756 (2010), Journal of Medicinal Chemistry, 50(20), 5024-5033 (2007), Tetrahedron, 65(33), 6611-6625 (2009), Synlett, (14), 2111-2114 (2008), Organic Process Research & Development, 14(2), 393-404 (2010), and Bioorganic & Medicinal Chemistry, 23(2), 297-313 (2015)], 또는 유사한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
[제조 방법 B-1]
상기 [제조 방법 A-1] 에서 사용되는 화합물 (IIa) 는 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 14]
Figure 112018116494570-pct00015
[식 중, R2a 는 임의로 치환되는 방향족 고리, 임의로 치환되는 방향족 헤테로시클릭 고리, 또는 임의로 치환되는 비-방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (IIa) 는 화합물 (IX) 의 탈수 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 또한 가열에 의해 수행될 수 있다. 게다가, 이 반응은 또한 산 (예를 들어 무기 산, 유기 산, 루이스 산 등) 또는 염기 (예를 들어 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기, 유기 염기 등) 의 존재하에서, 가열에 의해 수행될 수 있다.
화합물 (V) 는 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 자체 공지의 방법에 의해 제조된다.
[제조 방법 B-2]
상기 [제조 방법 A-1] 에서 사용되는 화합물 (IIa) 는 화합물 (VI) 으로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 15]
Figure 112018116494570-pct00016
[식 중, V6 은 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (X) 은 카르보닐화 시약을 사용하여, 화합물 (VI) 의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 카르보닐화 시약의 예는 1,1'-카르보닐비스-1H-이미다졸, 디포스겐, 트리포스겐 및 페닐 클로로포르메이트를 포함한다. 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 유기 염기, 무기 염기 및 염기성 염을 포함한다.
화합물 (XI) 은 티오카르보닐화 시약을 사용하여, 화합물 (VI) 의 고리화 반응에 의해 제조될 수 있다. 티오카르보닐화 시약의 예는 이황화 탄소, 티오우레아, 에틸 크산테이트, 티오포스겐 및 1,1'-티오카르보닐디이미다졸을 포함한다. 이 반응은 또한 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 유기 염기, 무기 염기 및 염기성 염을 포함한다.
화합물 (IIc) 는 화합물 (XI) 의 티오카르보닐기의 할로겐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 카르보닐기의 할로겐화 반응과 유사하게 수행될 수 있다.
[제조 방법 B-3]
상기 [제조 방법 A-1] 에서 사용되는 화합물 (IIa) 에 함유되는 화합물 (IIe), 화합물 (IIh), 화합물 (IIk) 및 화합물 (IIl) 은 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 16]
Figure 112018116494570-pct00017
[식 중, R2b 및 R2d 는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소 원자를 통해 결합되는 기, 질소 원자를 통해 결합되는 기, 산소 원자를 통해 결합되는 기, 또는 황 원자를 통해 결합되는 기를 나타내고;
R2c 는 탄소 원자를 통해 결합되는 기를 나타내고;
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (IId) 는 화합물 (IIf) 의 시아노기의 아미딘화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응은 자체 공지의 방법 [예를 들어 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(19), 5735-5738 (2010), Tetrahedron, 45(20), 6511-18 (1989), Journal of Organic Chemistry, 53(5), 1085-7 (1988), European Journal of Medicinal Chemistry, 16(2), 175-9 (1981), Journal of Medicinal Chemistry, 33(4), 1230-41 (1990), European Journal of Medicinal Chemistry, 60, 395-409(2013), Journal of Organic Chemistry, 69(20), 6572-6589 (2004), Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, 56(14), 722-725 (2013), European Journal of Medicinal Chemistry, 103, 29-43 (2015), European Journal of Organic Chemistry, 2014(17), 3614-3621 (2014), and Journal of the American Chemical Society, 107(9), 2743-8 (1985)], 또는 유사한 방법에 따라서 수행될 수 있다.
화합물 (IIi) 는 히드록시아미딘화 시약의 존재하에서, 화합물 (IIf) 의 시아노기를 히드록시아미드화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 히드록시아미딘화 시약의 예는 히드록시아민 또는 이의 염을 포함한다. 이 반응은 산 또는 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 산의 예는 무기 산, 유기 산 및 루이스 산을 포함한다. 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
화합물 (IIg) 는 티오아미드화 시약의 존재하에서, 화합물 (IIf) 의 시아노기를 티오아미드화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 티오아미드화 시약의 예는 오황화 인, 황화 수소, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약), 디알킬 디티오포스페이트 (예를 들어 O,O'-디에틸 디티오포스페이트) 를 포함한다.
화합물 (IIe) 는 시약의 존재하에서, 화합물 (IId) 를 피너 피리미딘 합성 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 1,3-디카르보닐 화합물 및 α,β-불포화 카르보닐 화합물을 포함한다. 이 반응은 염기의 존재하에서 수행될 수 있다. 염기의 예는 유기 리튬, 금속 알콕시드, 무기 염기 및 유기 염기를 포함한다.
화합물 (IIh) 는 시약의 존재하에서, 화합물 (IIg) 를 1,2,4-티아디아졸 고리 형성 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 N,N-디알킬카르복실산 아미드 디알킬 아세탈 (예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈) 및 히드록시아민 유도체 (예를 들어 히드록실아민-O-술폰산) 를 포함한다. 이 반응은, N,N-디알킬카르복실산 아미드 디알킬 아세탈을 화합물 (IIg) 와 반응시켜 N-(디알킬아미노메틸렌)티오카르보닐을 단리시킨 후, 단리된 N-(디알킬아미노메틸렌)티오카르보닐을 히드록시아민 유도체와 반응시키는 2 단계 반응를 통해 수행될 수 있다.
화합물 (IIl) 은 시약의 존재하에서, 화합물 (IIi) 를 1,2,4-옥사디아졸 고리 형성 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 아실 할라이드, 활성 에스테르, 에스테르 및 황산 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 활성화된 카르복실산의 제조에 있어서의 활성화제의 예는 프로필포스폰산 무수물 (시클릭 삼량체), 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 반응이 수행되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 산 및 염기와 같은 첨가제가 상기 활성화제에 첨가될 수 있다.
[제조 방법 B-4]
상기 [제조 방법 A-1] 에서 사용되는 화합물 (IIa) 에 함유되는 화합물 (IIo) 및 화합물 (IIq) 는 화합물 (IIa) 에 함유되는 화합물 (IIm) 으로부터 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 17]
Figure 112018116494570-pct00018
[식 중, P2 는 카르복실기에 대한 보호기를 나타내고,
다른 기호는 각각 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (IIo) 는 시약의 존재하에서, 화합물 (IIn) 의 카르복실기를 1,2,4-옥사디아졸 고리화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 히드록시아미딘 (예를 들어 N-히드록시아세트아미딘) 을 포함한다. 반응에 사용되는 카르복실산 활성화제의 예는 프로필포스폰산 무수물 (시클릭 삼량체), 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 반응이 수행되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 산 및 염기와 같은 첨가제가 상기 활성화제에 첨가될 수 있다.
화합물 (IIq) 는 시약의 존재하에서, 화합물 (IIn) 의 카르복실기를 1,3,4-옥사디아졸 고리화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 히드라지드 (예를 들어 아세토히드라지드) 를 포함한다. 반응에 사용되는 카르복실산 활성화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인, 옥시브롬화 인, 프로필포스폰산 무수물 (시클릭 삼량체), 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 반응이 수행되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 산 및 염기와 같은 첨가제가 상기 활성화제에 첨가될 수 있다.
이 반응은, N,N'-디아실히드라진을 단리시킨 후, 단리된 N,N'-디아실히드라진을 술폰화제 (예를 들어 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 또는 p-톨루엔술폰산 무수물) 또는 탈수제 (예를 들어 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나 또는 폴리인산) 의 존재하에서, 탈수 반응에 제공하는 2 단계 반응를 통해 수행될 수 있다.
화합물 (IIq) 는 시약의 존재하에서, 화합물 (IIp) 의 히드라지드기를 1,3,4-옥사디아졸 고리화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 아실 할라이드, 활성 에스테르, 에스테르 및 황산 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산이 사용되는 경우의 카르복실산 활성화제의 예는 티오닐 클로라이드, 옥시염화 인, 옥시브롬화 인, 프로필포스폰산 무수물 (시클릭 삼량체), 산 무수물 (예를 들어 아세트산 무수물) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 하이드로클로라이드 (WSCD) 와 같은 카르보디이미드계 축합제; 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드-n-수화물 (DMT-MM) 과 같은 트리아진계 축합제; 1,1-카르보닐디이미다졸 (CDI) 과 같은 카본산 에스테르계 축합제; 디페닐포스포릴 아지드 (DPPA); 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스디메틸아미노포스포늄 염 (BOP 시약); 2-클로로-1-메틸-피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약); 티오닐 클로라이드; 에틸 클로로포르메이트와 같은 할로포름산 저급 알킬; O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU); 황산; 및 이의 조합을 포함한다. 반응이 수행되는 경우, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), 디메틸아미노피리딘 (DMAP), 산 및 염기와 같은 첨가제가 상기 활성화제에 추가로 첨가될 수 있다.
이 반응은, N,N'-디아실히드라진을 단리시킨 후, 단리된 N,N'-디아실히드라진을 술폰화제 (예를 들어 메탄술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐 클로라이드, 메탄술폰산 무수물 또는 p-톨루엔술폰산 무수물) 또는 탈수제 (예를 들어 황산, 오산화 이인, 옥시염화 인, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 알루미나 또는 폴리인산) 의 존재하에서, 탈수 반응에 제공하는 2 단계 반응를 통해 수행될 수 있다.
화합물 (IIr) 은 시약의 존재하에서, 화합물 (IIp) 의 히드라지드기를 1,3,4-티아디아졸 고리화 반응에 제공함으로써 제조될 수 있다. 시약의 예는 티오카르보닐화 시약 (예를 들어 오황화 이인, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드 (로손 시약), 및 산 클로라이드 및 산 브로마이드와 같은 아실 할라이드, 활성 에스테르, 에스테르 및 황산 에스테르와 같은 활성화된 카르복실산을 포함한다. 카르복실산이 사용되는 경우의 활성화제의 예는, 화합물 (IIp) 로부터의 화합물 (IIq) 의 제조에 유용한 카르복실산 활성화제로서 언급된 것과 유사한 활성화제를 포함한다.
[제조 방법 C-1]
상기 [제조 방법 A-1] 에서 사용되는 화합물 (IIIa) 는 하기의 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 18]
Figure 112018116494570-pct00019
[식 중, 각 기호는 상기에서 기술한 것과 동일한 의미를 가진다.]
화합물 (IIIa) 는 화합물 (IIIb) 의 보릴화 반응 또는 스탄닐화 반응에 의해 제조될 수 있다. 이 반응의 방법은 상기 [제조 방법 A-1] 에서 기술한 방법과 유사하다.
화합물 (IIIb) 는 시판품으로서 입수 가능하거나, 또는 자체 공지의 방법에 의해 제조된다.
이와 같이 수득된 화합물 (I) 의 치환기는 자체 공지의 수단 (즉, 치환기의 도입 또는 관능기의 전환) 을 적용하여 전환함으로써, 화합물 (I) 에 포함되는 또다른 화합물 또는 이의 염이 제조될 수 있다.
치환기의 도입 또는 관능기의 전환을 위한 방법으로서는, 일반적인 공지의 방법이 사용되며, 이의 예는 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 [예를 들어 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 (트리플레이트)] 의 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 시아노기, 포르밀기, 카르보닐기, 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 보릴기 등으로의 전환; 세이퍼스-길버트 증탄 반응에 의한 포르밀기의 에티닐기로의 전환; 가수분해에 의한 에스테르의 카르복시기로의 전환; 아미드화에 의한 카르복시기의 카르바모일기로의 전환; 환원에 의한 카르복시기의 히드록시메틸기로의 전환; 환원 또는 알킬화에 의한 카르보닐기의 알코올로의 전환; 카르보닐기의 환원적 아미노화; 카르보닐기의 옥심화; 아미노기의 아실화; 아미노기의 우레아 형성; 아미노기의 술포닐화; 아미노기의 알킬화; 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 또는 아미노화; 히드록시기의 알킬화; 및 히드록시기의 치환 또는 아미노화를 포함한다.
치환기의 도입 또는 관능기의 전환에서 의도하지 않는 반응이 일어나는 반응성 부위가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지의 수단에 의해 반응성 부위에 사전에 보호기를 도입하고, 의도하는 반응을 수행한 후, 자체 공지의 수단에 의해 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 범위에 포함되는 화합물이 제조될 수 있다.
예를 들어, 원료 화합물 또는 중간체가 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 경우, 상기 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이 경우에 있어서, 반응 후에, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 목표 화합물이 수득될 수 있다.
이와 같이 수득된 화합물 (I) 의 치환기는 자체 공지의 수단 (즉, 치환기의 도입 또는 관능기의 전환) 을 적용하여 전환함으로써, 화합물 (I) 에 포함되는 또다른 화합물 또는 이의 염이 제조될 수 있다.
치환기의 도입 또는 관능기의 전환을 위한 방법으로서는, 일반적인 공지의 방법이 사용되며, 이의 예는 할로겐 원자 (예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬술포닐옥시기 [예를 들어 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 트리클로로메탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시 (트리플레이트)] 의 메틸기, 시클로프로필기, 비닐기, 시아노기, 포르밀기, 카르보닐기, 카르복실기, 히드록실기, 아미노기, 보릴기 등으로의 전환; 세이퍼스-길버트 증탄 반응에 의한 포르밀기의 에티닐기로의 전환; 가수분해에 의한 에스테르의 카르복시기로의 전환; 아미드화에 의한 카르복시기의 카르바모일기로의 전환; 환원에 의한 카르복시기의 히드록시메틸기로의 전환; 환원 또는 알킬화에 의한 카르보닐기의 알코올로의 전환; 카르보닐기의 환원적 아미노화; 카르보닐기의 옥심화; 아미노기의 아실화; 아미노기의 우레아 형성; 아미노기의 술포닐화; 아미노기의 알킬화; 아민에 의한 활성 할로겐의 치환 또는 아미노화; 히드록시기의 알킬화; 및 히드록시기의 치환 또는 아미노화를 포함한다.
치환기의 도입 또는 관능기의 전환에서 의도하지 않는 반응이 일어나는 반응성 부위가 존재하는 경우에는, 필요에 따라 자체 공지의 수단에 의해 반응성 부위에 사전에 보호기를 도입하고, 의도하는 반응을 수행한 후, 자체 공지의 수단에 의해 보호기를 제거함으로써, 본 발명의 범위에 포함되는 화합물이 제조될 수 있다.
예를 들어, 원료 화합물 또는 중간체가 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 경우, 상기 기는 펩티드 화학 등에서 일반적으로 사용되는 보호기로 보호될 수 있다. 이 경우에 있어서, 반응 후에, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 목표 화합물이 수득될 수 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체 이성질체, 위치 이성질체 및 회전 이성질체와 같은 이성질체를 갖는 경우, 화합물 (I) 은 상기 이성질체 중 어느 하나 및 이성질체의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 화합물 (I) 은 또한 라세미체에서 분할되는 광학 이성질체를 포함한다. 이들 이성질체는 각각 자체 공지의 합성 방법 또는 분리 방법 (예를 들어 농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화) 에 의해 단일 생성물로서 수득될 수 있다.
화합물 (I) 은 결정의 형태일 수 있으며, 화합물 (I) 은 단일 결정 형태 또는 결정 형태 혼합물을 포함한다. 결정은 자체 공지의 결정화 방법을 사용하여, 결정화를 수행함으로써 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 약학적으로 허용 가능한 공결정 또는 공결정 염의 형태일 수 있다. 여기에서, 공결정 또는 공결정 염은, 상이한 물리적 성질 (예를 들어 구조, 융점, 융해열, 흡습성 및 안정성) 을 갖는, 실온에서 2 가지 이상의 독특한 고체로 구성되는 결정질 물질을 의미한다. 공결정 또는 공결정 염은 자체 공지의 공결정화 방법에 따라서 제조될 수 있다.
화합물 (I) 은 수화물, 비-수화물, 용매화물 및 비-용매화물 중 어느 것일 수 있으며, 이들은 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
화합물 (I) 은 또한 동위 원소 (예를 들어 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S 또는 125I) 등으로 각각 표지된 화합물을 포함한다. 동위 원소로 표지된 또는 치환된 화합물 (I) 은, 예를 들어 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 에서 사용되는 트레이서 (PET 트레이서) 로서 사용될 수 있으며, 의료 진단 등의 분야에서 유용할 수 있다.
화합물 (I) 은 프로드러그일 수 있다.
화합물 (I) 의 프로드러그는 생체 내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화합물 (I) 로 전환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원 또는 가수분해되어 화합물 (I) 로 변화되는 화합물, 또는 위산 등에 의해 가수분해되어 화합물 (I) 로 변화되는 화합물이다.
화합물 (I) 의 프로드러그의 예는 하기의 것을 포함한다:
(1) 화합물 (I) 의 아미노가 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화된 화합물 (예를 들어 화합물 (I) 의 아미노가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, tert-부틸화, 에톡시카르보닐화, tert-부톡시카르보닐화, 아세틸화 또는 시클로프로필카르보닐화된 화합물);
(2) 화합물 (I) 의 히드록시가 아실화, 알킬화, 포스포릴화 또는 보레이트화된 화합물 (예를 들어 화합물 (I) 의 히드록시가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물); 및
(3) 화합물 (I) 의 카르복시가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예를 들어 화합물 (I) 의 카르복시가 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸-에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물). 이들 화합물은 화합물 (I) 로부터 자체 공지의 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는 "Development of Pharmaceuticals" published by Hirokawa Shoten Co., 1990, Vol. 7, Molecular Design, pages 163 to 198 에 기재된 생리학적 조건하에서 화합물 (I) 로 변화되는 화합물이다.
본 명세서에 있어서, 프로드러그는 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염의 예는 상기 식 (I) 로 표시되는 화합물의 염으로서 예시한 염을 포함한다.
화합물 (I) 또는 이의 프로드러그 (본원에서, 때때로 총칭해서 "본 발명의 화합물" 로서 약기한다) 는 CLK 저해 활성을 가지며, 암의 예방 또는 치료제, 암 증식 저해제 또는 암 전이 억제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 CLK 에 대해 선택적인 저해 활성을 나타내고, 약리학적 효과의 발현, 약물 동태 (예를 들어 흡수성, 분포, 대사 및 배설), 용해성 (예를 들어 수용성), 다른 의약품과의 상호 작용 (예를 들어 약물 대사 효소 저해 작용), 안전성 (예를 들어, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 암원성 및 중추 독성 면에서) 및 안정성 (예를 들어 화학적 안정성 및 효소에 대한 안정성) 이 우수하기 때문에, 본 발명의 화합물은 의약으로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 SCD1 이외의 SCD 부류의 하위 유형에 대해 낮은 저해 활성을 갖기 때문에, 본 발명의 화합물은 정상 세포에 대해 완화된 독성을 갖는, 암의 예방/치료제로서 유용할 수 있다.
그러므로, 본 발명의 화합물은 포유동물 (예를 들어 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 양, 원숭이 및 인간) 에 대해 과잉의 (비정상적인) CLK 작용을 저해하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 CLK 에 의해 영향을 받을 수 있는 질환 (본원에서, 때때로 "CLK 관련 질환" 으로서 약기한다), 예를 들어 암 [예를 들어 대장암 (예를 들어 결장암, 직장암, 항문암, 가족성 대장암, 유전성 비폴립증 대장암 및 소화관 간질 종양), 폐암 (예를 들어 비-소세포 폐암, 소세포 폐암 및 악성 중피종), 중피종, 췌장암 (예를 들어 췌관암 및 췌내분비 종양), 인두암, 후두암, 식도암, 위암 (예를 들어 유두 선암, 점액성 선암 및 선편평 상피암), 십이지장암, 소장암, 유방암 (예를 들어 침윤성 유관암, 비침윤성 유관암 및 염증성 유방암), 난소암 (예를 들어 상피성 난소암, 성선외 배세포 종양, 난소성 배세포 종양 및 난소 저악성도 종양), 고환암, 전립선암 (예를 들어 호르몬-의존성 전립선암, 호르몬-비의존성 전립선암 및 거세 요법 저항성 전립선암), 간암 (예를 들어 간세포암, 원발성 간암 및 간외 담관암), 갑상선암 (예를 들어 갑상선 골수암), 신장암 (예를 들어 신세포암 (예를 들어 투명 세포형 신세포암) 및 신우와 요관의 이행 상피암), 자궁암 (예를 들어 자궁 경부암, 자궁 체부암 및 자궁 육종), 임신성 융모암, 뇌종양 (예를 들어 수모세포종, 신경교종, 송과선 성상 세포종, 모양세포 성상 세포종, 미만성 성상 세포종, 퇴행성 성상 세포종 및 뇌하수체 선종), 망막 모세포종, 피부암 (예를 들어 기저 세포종 및 악성 흑색종), 육종 (예를 들어 횡문근 육종, 평활근 육종, 연부 조직 육종 및 방추 세포 육종), 악성 골종양, 방광암, 혈액암 (예를 들어 다발성 골수종, 백혈병 (예를 들어 급성 골수성 백혈병), 악성 림프종, 호지킨 병 및 만성 골수 증식성 질환), 및 원발 불명암] 의 예방 또는 치료제, 암 증식 저해제, 암 전이 억제제, 세포사멸 촉진제, 또는 전암 병변 (예를 들어 골수이형성 증후군) 의 치료제와 같은 의약으로서 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종 또는 유방암에 대한 의약으로서 사용될 수 있다.
또다른 관점에서, 본 발명의 화합물은
(i) 스플라이싱이 비정상적인 암 (예를 들어 골수이형성 증후군, 급성 골수성 백혈병, 림프종, 폐암, 췌장암, 유방암, 흑색종, 방광암 및 두경부암),
(ii) Myc (구체적으로는 c-Myc, N-Myc 또는 L-Myc) 가 활성화된 암 (예를 들어 림프종, 다발성 골수종, 신경 모세포종, 유방암 및 폐암), 및
(iii) 고-CLK 발현 암 (예를 들어 유방암 및 다발성 골수종)
에 대한 예방 또는 치료제, 증식 저해제 또는 전이 억제제로서 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 약리학적으로 허용 가능한 담체와의 혼합물로서 함유하는 의약으로서 포유동물 (바람직하게는 인간) 에 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 ("본 발명의 의약" 이라고도 한다) 에 대해 상세하게 설명한다. 본 발명의 의약의 제형은 정제 (예를 들어, 당의정, 필름 코팅정, 설하정, 구강정 및 빠른 구강내 붕괴정), 환제, 과립제, 분말제, 캡슐제 (예를 들어, 소프트 캡슐제 및 마이크로캡슐제), 시럽제, 유제, 현탁제, 필름제 (예를 들어, 구강내 붕괴 필름 및 구강 점막 첩부 필름) 등과 같은 경구 제제를 포함한다. 본 발명의 의약의 다른 제형의 예는 주사제, 점적제, 경피 제제 (예를 들어, 이온 삼투압 진피 제제), 좌제, 연고제, 경비제, 경폐제, 점안제 등과 같은 비경구 제제를 포함한다. 대안적으로, 본 발명의 의약은 속방성 제제, 서방성 제제 (예를 들어, 서방성 마이크로캡슐) 등과 같은 방출 제어 제제일 수 있다.
본 발명의 의약은 제제 기술 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 당업계에 공지된 제조 방법 (예를 들어, 일본 약전에 기재된 방법) 에 의해 제조될 수 있다. 필요에 따라, 본 발명의 의약은 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제, 감미제, 계면활성제, 현탁화제, 유화제, 착색제, 보존제, 방향제, 교미제, 안정화제, 점도 조절제 등과 같은, 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제의 적당량을 적절히 함유할 수 있다.
상기에서 기술한 약리학적으로 허용 가능한 담체의 예는 이들 첨가제를 포함한다.
예를 들어, 정제는 부형제, 결합제, 붕괴제, 윤활제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 환제 및 과립제는 부형제, 결합제 및 붕괴제를 사용하여 제조될 수 있다. 분말제 및 캡슐제는 부형제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 시럽제는 감미제 등을 사용하여 제조될 수 있다. 유제 또는 현탁제는 현탁화제, 계면활성제, 유화제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
부형제의 예는 락토오스, 사카로오스, 글루코오스, 전분, 수크로오스, 미세 결정질 셀룰로오스, 감초 분말, 만니톨, 탄산수소 나트륨, 인산 칼슘 및 황산 칼슘을 포함한다.
결합제의 예는 5 내지 10 중량% 의 전분 페이스트를 함유하는 용액, 10 내지 20 중량% 의 아라비아 고무 또는 젤라틴을 함유하는 용액, 1 내지 5 중량% 의 트라가칸드를 함유하는 용액, 카르복시메틸셀룰로오스 용액, 나트륨 알기네이트 용액 및 글리세린을 포함한다.
붕괴제의 예는 전분 및 탄산 칼슘을 포함한다.
윤활제의 예는 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트 및 정제된 탈크를 포함한다.
감미제의 예는 글루코오스, 프룩토오스, 전화당, 소르비톨, 자일리톨, 글리세린 및 단미 시럽을 포함한다.
계면활성제의 예는 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리소르베이트 80, 소르비탄 모노지방산 에스테르 및 폴리옥실 40 스테아레이트를 포함한다.
현탁화제의 예는 아라비아 고무, 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스 및 벤토나이트를 포함한다.
유화제의 예는 아라비아 고무, 트라가칸드, 젤라틴 및 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 의약이, 예를 들어 정제인 경우, 상기 정제는, 예를 들어 당업계에서의 자체 공지의 방법에 따라서, 부형제 (예를 들어, 락토오스, 사카로오스, 전분), 붕괴제 (예를 들어, 전분, 탄산 칼슘), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 고무, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스) 또는 윤활제 (예를 들어, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜 6000) 를 본 발명의 화합물에 첨가하고, 혼합물을 압축 성형한 후, 필요에 따라, 맛 마스킹, 장용성 또는 내구성의 목적을 위해, 당업계에서의 자체 공지의 방법으로 코팅함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리옥시에틸렌 글리콜, Tween 80, Pluronic F68, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, Eudragit (Rohm GmbH, Germany 제, 메타크릴산-아크릴산 공중합체) 및 염료 (예를 들어, 아이언 레드, 이산화 티탄) 가, 코팅을 위한 코팅제로서 사용될 수 있다.
상기 주사제는 정맥내 주사제 뿐만 아니라, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육내 주사제, 복강내 주사제, 점적 주사제 등을 포함한다.
이러한 주사제는 당업계에서의 자체 공지의 방법에 의해, 즉, 본 발명의 화합물을 멸균 수성 용액 또는 유성 용액에 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 제조된다. 수성 용액의 예는 생리 식염수, 글루코오스 또는 부가적인 보조제를 함유하는 등장성 용액 (예를 들어, D-소르비톨, D-만니톨, 염화 나트륨) 등을 포함한다. 상기 수성 용액은 적절한 용해 보조제, 예를 들어 알코올 (예를 들어, 에탄올), 폴리알코올 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜) 또는 비이온성 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50) 를 함유할 수 있다. 유성 용액의 예는 호마유, 대두유 등을 포함한다. 상기 유성 용액은 적절한 용해 보조제를 함유할 수 있다. 상기 용해 보조제의 예는 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등을 포함한다. 상기 주사제에는, 완충제 (예를 들어, 포스페이트 완충액, 나트륨 아세테이트 완충액), 무통화제 (예를 들어, 벤잘코늄 클로라이드, 프로카인 하이드로클로라이드), 안정화제 (예를 들어, 인간 혈청 알부민, 폴리에틸렌 글리콜), 보존제 (예를 들어, 벤질 알코올, 페놀) 등이 추가로 보충될 수 있다. 제조된 주사액은 통상적으로 앰풀에 충전될 수 있다.
본 발명의 의약에서의 본 발명의 화합물의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 전체 제제에 대해서, 통상적으로 대략 0.01 내지 대략 100 중량%, 바람직하게는 대략 2 내지 대략 85 중량%, 보다 바람직하게는 대략 5 내지 대략 70 중량% 이다.
본 발명의 의약에서의 첨가제의 함량은 제제의 형태에 따라 상이하며, 전체 제제에 대해서, 통상적으로 대략 1 내지 대략 99.9 중량%, 바람직하게는 대략 10 내지 대략 90 중량% 이다.
본 발명의 화합물은 안정적이고, 낮은 독성으로, 안전하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물의 1 일 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 유형, 투여 경로 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 암의 치료의 목적으로 환자에게 경구 투여하는 경우에 있어서, 성인 (체중: 대략 60 ㎏) 에서의 1 일 투여량은, 본 발명의 화합물로서 대략 1 내지 대략 1000 ㎎, 바람직하게는 대략 3 내지 대략 300 ㎎, 보다 바람직하게는 대략 10 내지 대략 200 ㎎ 일 수 있으며, 이것을 1 회 또는 2 또는 3 회 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 비경구적으로 투여하는 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 용액제 (예를 들어, 주사제) 의 형태로 투여된다. 본 발명의 화합물의 1 회 투여량은 또한 투여 대상, 대상 장기, 증상, 투여 방법 등에 따라 상이하다. 예를 들어, 통상적으로 체중 1 ㎏ 당, 대략 0.01 내지 대략 100 ㎎, 바람직하게는 대략 0.01 내지 대략 50 ㎎, 보다 바람직하게는 대략 0.01 내지 대략 20 ㎎ 의 본 발명의 화합물이, 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 부가적인 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 호르몬 요법제, 화학 요법제, 면역 요법제, 세포 증식 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 약제 등과 같은 약물과 병용하여 사용될 수 있다. 이하에서, 본 발명의 화합물과 병용하여 사용될 수 있는 약물을 병용 약물이라고 한다.
사용될 수 있는 "호르몬 요법제" 의 예는 포스페스트롤, 디에틸스틸베스트롤, 클로로트리아니센, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 시프로테론 아세테이트, 다나졸, 알릴레스트레놀, 게스트리논, 메파르트리신, 랄록시펜, 오르멜록시펜, 레보르멜록시펜, 항-에스트로겐 (예를 들어, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트), 피임약, 메피티오스탄, 테스톨롤락톤, 아미노글루테티미드, LH-RH 작용제 (예를 들어, 고세렐린 아세테이트, 부세렐린, 류프로렐린 아세테이트), 드롤록시펜, 에피티오스타놀, 에티닐 에스트라디올 술포네이트, 아로마타아제 저해제 (예를 들어, 파드로졸 하이드로클로라이드, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 보로졸, 포르메스탄), 항-안드로겐 (예를 들어, 플루타미드, 비칼루타미드, 닐루타미드, 엔잘루타미드), 5α-리덕타아제 저해제 (예를 들어, 피나스테리드, 에프리스테리드, 두타스테리드), 부신 코르티코스테로이드 약제 (예를 들어, 덱사메타손, 프레드니솔론, 베타메타손, 트리암시놀론), 안드로겐 합성 저해제 (예를 들어, 아비라테론), 레티노이드 및 레티노이드 대사를 지연시키는 약제 (예를 들어, 리아로졸), 갑상선 호르몬 및 이의 약물 전달 시스템 (DDS) 제제를 포함한다.
사용될 수 있는 "화학 요법제" 의 예는 알킬화제, 항-대사 물질, 항암성 항생 물질 및 식물-유래 항암제를 포함한다.
사용될 수 있는 "알킬화제" 의 예는 질소 머스타드, 질소 머스타드-N-옥사이드 하이드로클로라이드, 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 티오테파, 카르보쿠온, 임프로술판 토실레이트, 부술판, 니무스틴 하이드로클로라이드, 미토브로니톨, 멜팔란, 다카르바진, 라니무스틴, 인산 에스트라무스틴 나트륨, 트리에틸렌멜라민, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 피포브로만, 에토글루시드, 카르보플라틴, 시스플라틴, 미보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 알트레타민, 암바무스틴, 디브로스피디움 하이드로클로라이드, 포테무스틴, 프레드니무스틴, 푸미테파, 리보무스틴, 테모졸로미드, 트레오술판, 트로포스파미드, 지노스타틴 스티말라머, 아도젤레신, 시스테무스틴, 비젤레신 및 이의 DDS 제제를 포함한다.
사용될 수 있는 "항-대사 물질" 의 예는 메르캅토푸린, 6-메르캅토푸린 리보시드, 티오이노신, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 에노시타빈, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 안시타빈 하이드로클로라이드, 5-FU 약물 (예를 들어, 플루오로우라실, 테가푸르, UFT, 독시플루리딘, 카르모푸르, 갈로시타빈, 에미테푸르, 카페시타빈), 아미노프테린, 넬라라빈, 류코보린 칼슘, 타블로이드, 부토신, 칼슘 폴리네이트, 칼슘 레보폴리네이트, 클라드리빈, 에미테푸르, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시카르바미드, 펜토스타틴, 피리트렉심, 이독수리딘, 미토구아존, 티아조푸린, 암바무스틴, 벤다무스틴 및 이의 DDS 제제를 포함한다.
사용될 수 있는 "항암성 항생 물질" 의 예는 악티노마이신 D, 악티노마이신 C, 미토마이신 C, 크로모마이신 A3, 블레오마이신 하이드로클로라이드, 블레오마이신 술페이트, 페플로마이신 술페이트, 다우노루비신 하이드로클로라이드, 독소루비신 하이드로클로라이드, 아클라루비신 하이드로클로라이드, 피라루비신 하이드로클로라이드, 에피루비신 하이드로클로라이드, 네오카르지노스타틴, 미트라마이신, 사르코마이신, 카르지노필린, 미토탄, 조루비신 하이드로클로라이드, 미톡산트론 하이드로클로라이드, 이다루비신 하이드로클로라이드 및 이의 DDS 제제 (예를 들어, PEG 리포좀성 독소루비신) 를 포함한다.
사용될 수 있는 "식물-유래 항암제" 의 예는 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 테니포시드, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 비노렐빈 및 이의 DDS 제제를 포함한다.
사용될 수 있는 "면역 요법제" 의 예는 피시바닐, 크레스틴, 쉬조필란, 렌티난, 우베니멕스, 인터페론, 인터류킨, 대식 세포 콜로니-자극 인자, 과립구 콜로니-자극 인자, 에리트로포이에틴, 림포톡신, BCG 백신, 코리네박테리움 파르붐 (Corynebacterium parvum), 레바미솔, 다당 K, 프로코다졸, 항-CTLA4 항체 (예를 들어, 이필리무맙, 트리멜리무맙), 항-PD-1 항체 (예를 들어, 니볼루맙, 펨브롤리주맙) 및 항-PD-L1 항체를 포함한다.
"세포 증식 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 약제" 에서의 "세포 증식 인자" 는 세포의 증식을 촉진하는 임의의 기질일 수 있다. 이의 전형적인 예는, 20,000 이하의 분자량을 갖는 펩티드이며, 이의 수용체와의 결합을 통해 저농도에서 이의 작용이 발휘되는 인자를 포함한다. 사용될 수 있는 세포 증식 인자의 구체예는 (1) EGF (표피 증식 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, TGFα], (2) 인슐린 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, 인슐린, IGF (인슐린-유사 증식 인자)-1, IGF-2], (3) FGF (섬유 아세포 증식 인자) 또는 이와 실질적으로 동일한 활성을 갖는 물질 [예를 들어, 산성 FGF, 염기성 FGF, KGF (각화 세포 증식 인자), FGF-10], 및 (4) 다른 세포 증식 인자 [예를 들어, CSF (콜로니 자극 인자), EPO (에리트로포이에틴), IL-2 (인터류킨-2), NGF (신경 증식 인자), PDGF (혈소판-유래 증식 인자), TGFβ (형질 전환 증식 인자 β), HGF (간세포 증식 인자), VEGF (혈관 내피 증식 인자), 헤레굴린, 안지오포이에틴] 를 포함한다.
"세포 증식 인자의 수용체" 는 상기에서 기술한 세포 증식 인자 중 어느 하나에 결합하는 능력을 갖는 임의의 수용체일 수 있다. 사용될 수 있는 수용체의 구체예는 EGF 수용체, 헤레굴린 수용체 (예를 들어, HER3), 인슐린 수용체, IGF 수용체-1, IGF 수용체-2, FGF 수용체-1 또는 FGF 수용체-2, VEGF 수용체, 안지오포이에틴 수용체 (예를 들어, Tie2), PDGF 수용체 등을 포함한다.
사용될 수 있는 "세포 증식 인자 및 이의 수용체의 작용을 저해하는 약제" 의 예는 EGF 저해제, TGFα 저해제, 헤레굴린 저해제, 인슐린 저해제, IGF 저해제, FGF 저해제, KGF 저해제, CSF 저해제, EPO 저해제, IL-2 저해제, NGF 저해제, PDGF 저해제, TGFβ 저해제, HGF 저해제, VEGF 저해제, 안지오포이에틴 저해제, EGF 수용체 저해제, HER2 저해제, HER4 저해제, 인슐린 수용체 저해제, IGF-1 수용체 저해제, IGF-2 수용체 저해제, FGF 수용체-1 저해제, FGF 수용체-2 저해제, FGF 수용체-3 저해제, FGF 수용체-4 저해제, VEGF 수용체 저해제, Tie-2 저해제, PDGF 수용체 저해제, Abl 저해제, Raf 저해제, FLT3 저해제, c-Kit 저해제, Src 저해제, PKC 저해제, Smo 저해제, ALK 저해제, ROR1 저해제, Trk 저해제, Ret 저해제, mTOR 저해제, Aurora 저해제, PLK 저해제, MEK (MEK1/2) 저해제, MET 저해제, CDK 저해제, Akt 저해제, ERK 저해제, PI3K 저해제 등을 포함한다. 사용될 수 있는 상기 약제의 보다 구체적인 예는 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙, 라무시루맙), 항-HER2 항체 (예를 들어, 트라스투주맙, 페르투주맙), 항-EGFR 항체 (예를 들어, 세툭시맙, 파니투무맙, 마투주맙, 니모투주맙), 항-HGF 항체, 이마티닙, 에를로티닙, 게피티닙, 소라페닙, 수니티닙, 다사티닙, 라파티닙, 바탈라닙, 이브루티닙, 보수티닙, 카보잔티닙, 크리조티닙, 알렉티닙, 비스모데깁, 악시티닙, 모테사닙, 닐로티닙, 6-[4-(4-에틸피페라진-1-일메틸)페닐]-N-[1(R)-페닐에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (AEE-788), 반데타닙, 템시롤리무스, 에베롤리무스, 엔자스타우린, 토자세르팁, 인산 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-플루오로페닐)카르바모일메틸]-1H-피라졸-3-일아미노]퀴나졸린-7-일옥시]프로필]-N-에틸아미노]에틸 에스테르 (AZD-1152), 4-[9-클로로-7-(2,6-디플루오로페닐)-5H-피리미도[5,4-d][2]벤즈아자핀-2-일아미노]벤조산, N-[2-메톡시-5-[(E)-2-(2,4,6-트리메톡시페닐)비닐술포닐메틸]페닐]글리신 나트륨 염 (ON-1910Na), 볼라세르팁, 셀루메티닙, 트라메티닙, N-[2(R),3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-요오도페닐아미노)벤즈아미드 (PD-0325901), 보수티닙, 레고라페닙, 아파티닙, 이델랄리십, 세리티닙, 다브라페닙 등을 포함한다.
상기에서 기술한 약물 이외에, 병용 약물로서 사용될 수 있는 예는 또한 L-아스파라기나아제, L-아르기나아제, 아르기닌 데이미나아제, 아세글라톤, 프로카르바진 하이드로클로라이드, 프로토포르피린-코발트 착물 염, 수은 헤마토포르피린-나트륨, 토포이소머라아제 I 저해제 (예를 들어, 이리노테칸, 토포테칸, 인도테칸, 인디미테칸), 토포이소머라아제 II 저해제 (예를 들어, 소부족산), 분화 유도제 (예를 들어, 레티노이드, 비타민 D), 다른 혈관 신생 저해제 (예를 들어, 푸마길린, 상어 추출물, COX-2 저해제), α-차단제 (예를 들어, 탐술로신 하이드로클로라이드), 비스포스폰산 (예를 들어, 파미드로네이트, 졸레드로네이트), 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 5-아자시티딘, 데시타빈, 프로테아솜 저해제 (예를 들어, 보르테조밉, 카르필조밉, 익사조밉), NEDD8 저해제 (예를 들어, 페보네디스타트), UAE 저해제, PARP 저해제 (예를 들어, 올라파립, 니라파립, 벨리파립), 항-CD20 항체 (예를 들어, 리툭시맙, 오비누투주맙), 항-CCR4 항체 (예를 들어, 모가물리주맙) 등과 같은 항-종양성 항체, 항체-약물 복합체 (예를 들어, 트라스투주맙 엠탄신, 브렌툭시맙 베도틴), MDM2 저해제 등을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용 약물의 조합은, (1) 본 발명의 화합물 또는 병용 약물 단독의 투여에 비해서 본 발명의 화합물 또는 병용 약물의 투여량을 감소시킬 수 있다; (2) 환자의 상태 (경증, 중증 등) 에 따라서 본 발명의 화합물과 병용하는 병용 약물을 선택할 수 있다; (3) 치료 기간을 보다 길게 설정할 수 있다; (4) 지속적인 치료 효과를 도모할 수 있다; (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 병용함으로써 상승 효과를 수득할 수 있다; 등과 같은 우수한 효과를 발생할 수 있다.
이하에서, 본 발명의 화합물과 병용 약물의 병용을 "본 발명의 병용 약물" 이라고 한다.
본 발명의 병용 약물의 사용을 위해서는, 본 발명의 화합물의 투여 시기 및 병용 약물의 투여 시기는 한정되지 않으며, 본 발명의 화합물 및 병용 약물은 대상에게 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수 있다. 시간차를 두고 투여하는 경우에 있어서, 시간차는 투여하는 활성 성분, 제형 및 투여 방법에 따라서 상이하다. 예를 들어, 병용 약물을 먼저 투여하는 경우에 있어서, 본 발명의 화합물은 병용 약물의 투여 후, 1 분 내지 3 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 1 일 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물을 먼저 투여하는 경우에 있어서, 병용 약물은 본 발명의 화합물의 투여 후, 1 분 내지 1 일 이내, 바람직하게는 10 분 내지 6 시간 이내, 보다 바람직하게는 15 분 내지 1 시간 이내에 투여할 수 있다. 병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 유지할 수 있으며, 투여 대상, 투여 경로, 질환, 조합 등에 따라서 적절히 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물 및 병용하는 병용 약물의 투여 방식의 예는, (1) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 동시에 제제화하여 수득되는 단일 제제의 투여, (2) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 동시 투여, (3) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여 수득되는 2 종의 제제의 동일한 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여, (4) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 동시 투여, (5) 본 발명의 화합물과 병용 약물을 별도로 제제화하여 수득되는 2 종의 제제의 상이한 투여 경로를 통한 시간차를 둔 투여 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 이어서 병용 약물의 순서로 투여, 또는 이의 역순으로 투여) 등을 포함한다.
병용 약물의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량을 기준으로 하여 적절히 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물과 병용 약물의 혼합비는 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라서 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 본 발명의 화합물 1 중량부에 대해서, 0.01 내지 100 중량부의 병용 약물이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물은 또한 비-약물 요법과 병용할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물은 비-약물 요법, 예를 들어, (1) 수술, (2) 안지오텐신 II 등을 사용하는 승압 화학 요법, (3) 유전자 요법, (4) 온열 요법, (5) 동결 요법, (6) 레이저 소작법 또는 (7) 방사선 요법과 조합될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물은 상기 수술 등의 이전 또는 이후에, 또는 이들 요법 중 2 또는 3 종을 조합한 치료의 이전 또는 이후에 사용함으로써, 내성의 발현의 저지, 무병 생존의 연장, 암 전이 또는 재발의 억제, 수명 연장 등과 같은 효과를 발생한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 병용 약물에 의한 치료는, 지지 요법 [(i) 각종 병발 감염에 대한 항생 물질 (예를 들어, 판스포린 등과 같은 β-락탐 항생 물질, 클라리트로마이신 등과 같은 마크롤라이드 항생 물질) 의 투여, (ii) 영양 장애의 개선을 위한 고 칼로리 수액, 아미노산 제제 또는 종합 비타민의 투여, (iii) 통증 완화를 위한 모르핀의 투여, (iv) 구역질, 구토, 식욕 부진, 설사, 백혈구 감소, 혈소판 감소, 헤모글로빈 농도 저하, 탈모, 간 장애, 신장 장애, DIC, 발열 등과 같은 부작용을 개선하는 약물의 투여, 및 (v) 암의 다중 약물 내성을 억제하기 위한 약물의 투여 등.] 과 조합될 수 있다.
이하에서, 실시예, 제제예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것으로 의도되지 않으며, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고서, 다양한 변화 또는 수정이 이루어질 수 있다.
실시예
하기의 실시예에 있어서, 용어 "실온" 은 통상적으로 대략 10 ℃ 내지 대략 35 ℃ 를 의미한다. 혼합 용매에 대해 사용되는 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피비를 나타낸다. % 는 달리 명시하지 않는 한, 중량% 를 나타낸다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 있어서, 용어 "NH" 는 아미노프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타내고, 용어 "Diol" 은 3-(2,3-디히드록시프로폭시)프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타내며, 용어 "DiNH" 는 N-(2-아미노에틸)-3-아미노프로필실란-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타낸다. HPLC (고속 액체 크로마토그래피) 에 있어서, 용어 "C18" 은 옥타데실-결합 실리카 겔이 사용되었음을 나타낸다. 용출 용매에 대해 사용되는 비율은 달리 명시하지 않는 한, 부피비를 나타낸다.
하기 실시예에 있어서, 하기의 약어가 사용된다:
mp: 융점
MS: 질량 스펙트럼
[M+H]+, [M-H]-: 분자 이온 피크
M: 몰 농도
N: 노르말 농도
CDCl3: 중수소화 클로로포름
DMSO-d6: 중수소화 디메틸 술폭시드
1H NMR: 프로톤 핵 자기 공명
LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석계
ESI: 전자 분무 이온화
APCI: 대기압 화학 이온화
THF: 테트라히드로푸란
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DMSO: 디메틸 술폭시드
HATU: 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
CDI: 1,1'-카르보닐디이미다졸
Py: 피리딘
IPE: 디이소프로필 에테르
DIPEA: N,N'-디이소프로필에틸아민
DMAP: N,N-디메틸-4-아미노피리딘
IPA: 이소프로판올
IPE: 디이소프로필 에테르
KHMDS: 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드
DIPA: 디이소프로필아민
NBS: N-브로모숙신이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
pTsCl: p-톨루엔술포닐 클로라이드
TFA: 트리플루오로아세트산
DIAD: 디이소프로필 아조디카르복실레이트
CPME: 시클로펜틸 메틸 에테르
EDC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
TLC: 박층 크로마토그래피
IBX: 2-요오독시벤조산
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
DIBAL: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
AIBN: 2,2'-(E)-디아젠-1,2-디일비스(2-메틸프로판니트릴)
1H NMR 은 푸리에 변환 (Fourier transform) NMR 에 의해 측정하였다. ACD/SpecManager (상품명) 등이 분석에 사용되었다. 히드록시기, 아미노기 등의 프로톤의 매우 완만한 피크에 대해서는 언급하지 않았다.
MS 는 LC/MS 에 의해 측정하였다. ESI 또는 APCI 는 이온화 방법으로서 사용하였다. 데이터는 실제 측정된 값 (found) 을 나타냈다. 일반적으로, 분자 이온 피크 ([M+H]+, [M-H]- 등) 가 관측된다. 예를 들어, tert-부톡시카르보닐기를 갖는 화합물의 경우에 있어서, tert-부톡시카르보닐기 또는 tert-부틸기의 제거로부터 유도되는 단편 이온 피크가 관측된다. 히드록시기를 갖는 화합물의 경우에 있어서, H2O 의 제거로부터 유도되는 단편 이온 피크가 관측될 수 있다. 염의 경우에 있어서, 유리 형태의 분자 이온 피크 또는 단편 이온 피크가 통상적으로 관측된다.
선광도 ([α]D) 에서의 샘플 농도 (c) 의 단위는 g/100 mL 이다.
원소 분석값 (Anal.) 은, 계산된 값 (Calcd) 및 측정된 값 (Found) 으로서 기재한다.
실시예 1
2-(아제티딘-1-일)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘
4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (10 g) 을 메탄올 (50 mL) 에 현탁시키고, 나트륨 메톡시드 (28 % 메탄올 용액) (30 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 IPA 로 순차적으로 세정한 후, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (6.44 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00020
b) 5-브로모-N3-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2,3-디아민
아세트산 (5 mL) 을 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (26.5 g) 및 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (25 g) 의 THF (400 mL) 용액에 실온에서 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (250 mL)/톨루엔 (250 mL) 으로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (10.06 g) 를 THF (200 mL) 에 현탁시키고, 메탄올 (200 mL) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. THF (300 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 현탁액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (10 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00021
c) 6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
건조 분위기하에서, 5-브로모-N3-(3,5-디플루오로벤질)피리딘-2,3-디아민 (6 g), CDI (6.19 g) 및 THF (60 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (6.4 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00022
d) 6-브로모-2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (6.4 g) 및 옥시염화 인 (45 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 로 희석시키고, 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (4.59 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00023
e) 2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.00 g), 아제티딘 (0.8 mL) 및 THF (8 mL) 의 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (0.946 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00024
f) 2-(아제티딘-1-일)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-(아제티딘-1-일)-6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (157 ㎎), 나트륨 t-부톡시드 (101 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (33.8 ㎎), 2-디-tert-부틸포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (62.7 ㎎) 및 톨루엔 (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물/메탄올로 희석시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (16.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00025
실시예 7
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3,5-디플루오로벤즈알데히드 (14.4 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (15.4 g), 아세트산 (10 mL) 및 THF (200 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (100 mL) 을 0 ℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드 (6.6 g) 및 THF (200 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. THF (300 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (18.1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00026
b) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (1 mL) 을 실온에서 N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (5 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (50 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (3.46 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00027
c) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.1 g), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.554 g), 인산 칼륨 (1.819 g), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.406 g), 요오드화 구리 (I) (0.272 g) 및 THF (26 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.916 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00028
실시예 10
2-에톡시-1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3-플루오로벤즈알데히드 (4.75 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (6 g), 아세트산 (3.7 mL) 및 THF (80 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (30 mL) 을 0 ℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드 (2.83 g) 및 THF (80 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. THF (120 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.61 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00029
b) 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-티온
건조 분위기하에서, N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.15 g), 1,1'-티오카르보닐디이미다졸 (1.31 g) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (1.26 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00030
c) 2-에톡시-1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-티온 (1.25 g) 및 DMF (2 mL) 의 혼합물에 티오닐 클로라이드 (5 mL) 를 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)/THF (5 mL) 에 현탁시키고, 나트륨 에톡시드 (21 % 에탄올 용액) (7 mL) 를 실온에서 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (0.498 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00031
d) 2-에톡시-1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-에톡시-1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (300 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (146 ㎎), 인산 칼륨 (481 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (107 ㎎), 요오드화 구리 (I) (71.9 ㎎) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (37.2 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00032
실시예 12
1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (0.5 mL) 을 실온에서 N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.5 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (1.31 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00033
b) 1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (320 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (169 ㎎), 인산 칼륨 (555 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (124 ㎎), 요오드화 구리 (I) (83 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (176 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00034
실시예 13
(1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
a) (1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.5 g), 2-히드록시아세트산 (8.31 g) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.2 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00035
b) (1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
(1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 (959 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (485 ㎎), 인산 칼륨 (1594 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (356 ㎎), 요오드화 구리 (I) (238 ㎎) 및 THF (13 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에탄올로 세정하여 표제 화합물 (153 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00036
실시예 17
1-(3,4-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3,4-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3,4-디플루오로벤즈알데히드 (7 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (7.3 g), 아세트산 (5 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 을 0 ℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드 (2.9 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. THF (50 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (8 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00037
b) 1-(3,4-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (300 μL) 을 실온에서 N3-(3,4-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.1 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (790 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00038
c) 1-(3,4-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3,4-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (202.7 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (78 ㎎), 인산 칼륨 (335 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (90 ㎎), 요오드화 구리 (I) (60.1 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용물을 제거하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (66 ㎎).
Figure 112018116494570-pct00039
실시예 20
1-(2,3-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(2,3-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
2,3-디플루오로벤즈알데히드 (13.6 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (15 g), 아세트산 (7.31 mL) 및 THF (100 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (50 mL) 을 0 ℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드 (6.04 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. THF (300 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (14.1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00040
b) 1-(2,3-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (300 μL) 을 실온에서 N3-(2,3-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (144.9 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (3 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (105 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00041
c) 1-(2,3-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(2,3-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (105.1 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (44.8 ㎎), 인산 칼륨 (174 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (46.6 ㎎), 요오드화 구리 (I) (31.2 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (44.6 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00042
실시예 21
1-벤질-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-벤질-5-요오도피리딘-2,3-디아민
아세트산 (200 μL) 을 실온에서 벤즈알데히드 (600 μL) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.12 g) 의 THF (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.27 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 메탄올 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.13 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00043
b) 1-벤질-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (0.1 mL) 을 실온에서 N3-벤질-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (300 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (230 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00044
c) 1-벤질-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-벤질-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (111 ㎎), 인산 칼륨 (365 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.09 mL), 요오드화 구리 (I) (54.5 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 물/에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물 (120 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00045
실시예 22
1-(4-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(4-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
4-플루오로벤즈알데히드 (0.507 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.03 g), THF (10 mL) 및 아세트산 (0.632 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.415 g) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.21 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00046
b) 1-(4-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (0.1 mL) 을 실온에서 N3-(4-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (300 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (244 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00047
c) 1-(4-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(4-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (106 ㎎), 인산 칼륨 (347 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.086 mL), 요오드화 구리 (I) (51.9 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 물/에탄올로부터 결정화시켜 표제 화합물을 수득하였다 (88 ㎎).
Figure 112018116494570-pct00048
실시예 23
1-(2,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(2,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
아세트산 (200 μL) 을 실온에서 2,5-디플루오로벤즈알데히드 (400 μL) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (0.72 g) 의 THF (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.174 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 메탄올 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.82 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00049
b) 1-(2,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (0.1 mL) 을 실온에서 N3-(2,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (300 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 건조 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (249 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00050
c) 1-(2,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(2,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (101 ㎎), 인산 칼륨 (331 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.082 mL), 요오드화 구리 (I) (49.4 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (131 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00051
실시예 24
1-(3-플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-(메톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (251 ㎎), 2-메톡시아세트산 (86 ㎎), THF (4 mL), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (0.58 mL) 및 DIPEA (0.35 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 200 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (232 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00052
b) 1-(3-플루오로벤질)-2-(메톡시메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-(메톡시메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (226 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (110 ㎎), 인산 칼륨 (362 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (81 ㎎), 요오드화 구리 (I) (54.2 ㎎) 및 THF (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 28 % 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (73.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00053
실시예 27
5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-N-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
a) 6-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리미딘 (155 ㎎) 및 옥시염화 인 (4.5 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (112 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00054
b) 5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-N-메틸-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-4-아민
6-(4-클로로-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (95 ㎎) 및 메틸아민 (THF 용액 중 2 M) (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (42.7 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00055
실시예 28
1-(2-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(2-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
질소 분위기하에서, 2-플루오로벤즈알데히드 (0.792 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g), THF (100 mL) 및 아세트산 (0.487 mL) 의 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 메탄올 (100 mL) 을 0 ℃ 에서 나트륨 보로하이드라이드 (0.402 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. THF (300 mL) 중의 상기 수득된 잔류물의 용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물 및 포화 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.12 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00056
b) 1-(2-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (300 μL) 을 실온에서 N3-(2-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (500 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (400 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00057
c) 1-(2-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(2-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (81 ㎎), 인산 칼륨 (347 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (93 ㎎), 요오드화 구리 (I) (62.2 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용물을 제거하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올로 세정하여 표제 화합물 (80 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00058
실시예 31
1-(2,4-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(2,4-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
2,4-디플루오로벤즈알데히드 (0.237 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (392.4 ㎎), THF (8 mL) 및 아세트산 (0.482 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (158 ㎎) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (8 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (493 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00059
b) 1-(2,4-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 N3-(2,4-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (492.8 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (350 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00060
c) 1-(2,4-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(2,4-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (156.9 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (66.8 ㎎), 인산 칼륨 (259 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (69.5 ㎎), 요오드화 구리 (I) (46.6 ㎎) 및 THF (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올 및 IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (82 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00061
실시예 32
1-(3-클로로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3-클로로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3-클로로벤즈알데히드 (0.234 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (374.1 ㎎), THF (8 mL) 및 아세트산 (0.23 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (151 ㎎) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (394 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00062
b) 1-(3-클로로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 N3-(3-클로로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (393.8 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (298 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00063
c) 1-(3-클로로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-클로로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (129.3 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (52.8 ㎎), 인산 칼륨 (215 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (57.5 ㎎), 요오드화 구리 (I) (38.5 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (51.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00064
실시예 33
6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민
3-(트리플루오로메톡시)벤즈알데히드 (0.336 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (425 ㎎), THF (10 mL) 및 아세트산 (0.261 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (171 ㎎) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (673 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00065
b) 6-요오도-2-메틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 5-요오도-N3-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)피리딘-2,3-디아민 (672.9 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (458 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00066
c) 6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-(3-(트리플루오로메톡시)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (137.5 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (49.7 ㎎), 인산 칼륨 (202 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (54.2 ㎎), 요오드화 구리 (I) (36.3 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (58.5 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00067
실시예 34
6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2,3-디아민
3-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.319 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (431 ㎎), THF (8 mL) 및 아세트산 (0.264 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (173 ㎎) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (8 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (539 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00068
b) 6-요오도-2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 5-요오도-N3-(3-(트리플루오로메틸)벤질)피리딘-2,3-디아민 (538.5 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (397 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00069
c) 6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1-(3-트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-(3-(트리플루오로메틸)벤질)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (140.5 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (52.7 ㎎), 인산 칼륨 (214 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (57.5 ㎎), 요오드화 구리 (I) (38.5 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (67 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00070
실시예 35
1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(2,6-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
아세트산 (300 μL) 을 실온에서 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (500 μL) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (0.7 g) 의 THF (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.169 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 메탄올 (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.263 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00071
b) 1-(2,6-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (0.1 mL) 을 실온에서 N3-(2,6-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (262.8 ㎎) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (200 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00072
c) 1-(2,6-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(2,6-디플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (200 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (101 ㎎), 인산 칼륨 (331 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.082 mL), 요오드화 구리 (I) (49.4 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (68.5 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00073
실시예 38
1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
건조 분위기하에서, N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (5 g), CDI (4.5 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 백색 고체를 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온으로서 수득하였다. 수득된 고체와 옥시염화 인 (50 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 THF (100 mL) 로 희석시켰다. 혼합물에 0 ℃ 에서 나트륨 2-프로판티올레이트 (1.963 g) 를 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.73 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00074
b) 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (203 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (88 ㎎), 인산 칼륨 (290 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.144 mL), 요오드화 구리 (I) (87 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (170 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00075
c) 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
m-클로로퍼벤조산 (55.5 ㎎) 을 0 ℃ 에서 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (60 ㎎) 의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 0 ℃ 에서 나트륨 메톡시드 (20 ㎎) 의 아세토니트릴 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (47 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00076
실시예 39
1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
건조 분위기하에서, N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (2.56 g), CDI (2.5 g) 및 THF (30 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (2.4 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00077
b) 2-클로로-1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (2.39 g) 및 옥시염화 인 (20 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 로 희석시키고, 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (1.78 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 388.1.
c) 2-클로로-1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-클로로-1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (300 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (150 ㎎), 인산 칼륨 (493 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.122 mL), 요오드화 구리 (I) (73.7 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 90 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (99 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00078
d) 1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (90 ㎎) 를 실온에서 THF (5 mL) 중의 2-클로로-1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (90 ㎎) 에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 염화 암모늄 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (56.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00079
실시예 44
1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3-(디플루오로메톡시)벤즈알데히드 (429 ㎎), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (451 ㎎), THF (8 mL) 및 아세트산 (0.277 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (181 ㎎) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (8 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (660 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00080
b) 1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 N3-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (0.66 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.492 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00081
c) 1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-(디플루오로메톡시)벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (157.9 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (59.6 ㎎), 인산 칼륨 (242 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (64.9 ㎎), 요오드화 구리 (I) (43.5 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 및 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA-함유 계)) 로 분취하여 표제 화합물 (93 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00082
실시예 48
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
a) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
건조 분위기하에서, N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (2.2 g), CDI (1.976 g) 및 THF (150 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (2 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00083
b) 2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (2 g) 및 옥시염화 인 (24.13 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 로 희석시키고, 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (1.97 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00084
c) 2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (980 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (469 ㎎), 인산 칼륨 (1539 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.381 mL), 요오드화 구리 (I) (230 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 90 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물 및 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (440 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00085
d) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-아민
2-클로로-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (120 ㎎), 암모니아 (IPA 용액 중 2 M) (15 mL) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (41 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00086
실시예 68
1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤즈알데히드 (0.72 mL), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.01 g), THF (10 mL) 및 아세트산 (0.62 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.406 g) 를 실온에서 잔류물의 메탄올 (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.51 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00087
b) 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 N3-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.51 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.03 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00088
c) 1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (139 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (50 ㎎), 인산 칼륨 (203 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.06 mL), 요오드화 구리 (I) (36.5 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (113 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00089
실시예 79
1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
3-클로로-5-플루오로벤즈알데히드 (0.623 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (0.77 g), THF (10 mL) 및 아세트산 (0.472 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물의 메탄올 (5 mL) 용액에, 실온에서 나트륨 보로하이드라이드 (0.31 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00090
b) 1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
진한 염산 (500 μL) 을 실온에서 N3-(3-클로로-5-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g) 및 트리메틸 오르토아세테이트 (5 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.77 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00091
c) 1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-클로로-5-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (110.7 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (43.2 ㎎), 인산 칼륨 (176 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.052 mL), 요오드화 구리 (I) (31.5 ㎎) 및 THF (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 결정화시켜 표제 화합물 (54.7 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00092
실시예 82
(1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
a) (1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (9 g), 글리콜산 (48 g) 및 THF (9 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (4.9 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00093
b) 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1H-이미다졸 (105 ㎎) 및 tert-부틸클로로디페닐실란 (0.39 mL) 을 (1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 (200 ㎎) 의 DMF (1.5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (256 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00094
c) 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4.92 g), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (1.2 g), 인산 칼륨 (4.9 g), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (2.76 mL), 요오드화 구리 (I) (1.46 g) 및 THF (72 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 암모니아 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.23 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 661.2
d) (1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
TBAF (THF 용액 중 1 M) (0.239 mL) 를 실온에서 2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (105 ㎎) 의 THF (2 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (44.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00095
실시예 96
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N3-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-요오도피리딘-2,3-디아민
6-플루오로피콜린알데히드 (2.97 g), 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (5.08 g), THF (50 mL) 및 아세트산 (3.12 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물의 메탄올 (5 mL) 용액에, 실온에서 나트륨 보로하이드라이드 (2.044 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.72 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00096
b) 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
N3-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1.09 g), 아세트산 (0.218 mL), DMAP (0.019 g), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.79 mL), DIPEA (1.106 mL) 및 THF (12 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.71 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00097
c) 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (149.5 ㎎), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (63.6 ㎎), 인산 칼륨 (259 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.128 mL), 요오드화 구리 (I) (77 ㎎) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (75 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00098
실시예 98
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온
질소 분위기하에서, N3-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (4.62 g), CDI (4.35 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 밤새 60 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 THF 로 희석시키고, 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (3.89 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00099
b) 2-클로로-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온 (3.88 g) 및 옥시염화 인 (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 100 ℃ 에서 21 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트/THF 로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (1.36 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 388.9
c) 2-클로로-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-클로로-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.18 g), 4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘 (0.589 g), 인산 칼륨 (1.934 g), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.864 g), 요오드화 구리 (I) (0.578 g) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 95 ℃ 에서 90 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (770 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 410.2
d) 1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-2-메톡시-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (0.2 mL) 를 실온에서 THF (5 mL) 중의 2-클로로-1-((6-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-(4-메톡시-5H-피롤로[3,2-d]피리미딘-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (380 ㎎) 에 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1 % TFA-함유 계)) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (56.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00100
실시예 102
1-(3-플루오로벤질)-6-(7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘
7-클로로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (1 g), 메탄올 (20 mL) 및 나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (1.817 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 및 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.113 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00101
b) 1-(3-플루오로벤질)-6-(7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (400 ㎎), 7-메톡시-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 (194 ㎎), 인산 칼륨 (730 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (190 ㎎), 요오드화 구리 (I) (125 ㎎) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (154 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00102
실시예 105
1-(1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-7-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
a) 7-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
7-클로로-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 (300 ㎎), 메탄올 (5 mL) 및 나트륨 메톡시드 (555 ㎎) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 및 150 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (93 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00103
b) 1-(1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-7-메톡시-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (224 ㎎), 7-메톡시-1H-피롤로[4,3-b]피리딘 (100 ㎎), 인산 칼륨 (409 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (106 ㎎), 요오드화 구리 (I) (69.7 ㎎) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (41.2 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00104
실시예 110
1-(3-플루오로벤질)-6-(3-메톡시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 3-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
수소화 나트륨 (60 %, 오일) (0.846 g) 을 0 ℃ 에서 3-클로로-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (2.5 g) 및 DMF (25 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 5 분간 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (3.75 mL) 를 0 ℃ 에서 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (4.42 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00105
b) 3-메톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진
3-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (1 g), N-메틸-2-피롤리돈 (10 mL) 및 나트륨 메톡시드 (28 % 메탄올 용액) (0.68 g) 의 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.693 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00106
c) 3-메톡시-5H-피롤로[2,3-b]피라진
TFA (3 mL) 를 실온에서 3-메톡시-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (1.02 g) 에 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에, 0 ℃ 에서 에탄올 및 암모니아 (수용액 중 28 %) 를 첨가하였다. 건조 분위기하에서, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 물 및 IPE 로 세정하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (0.461 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00107
d) 1-(3-플루오로벤질)-6-(3-메톡시-5H-피롤로[2,3-b]피라진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (222 ㎎), 3-메톡시-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (90 ㎎), 인산 칼륨 (384 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.104 mL), 요오드화 구리 (I) (63.2 ㎎) 및 THF (5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하여 표제 화합물 (71.9 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00108
실시예 134
1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올
a) 1-(5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에타논
클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐 (II) (0.31 g), 불화 세슘 (4.33 g), 3-클로로-5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진 (3.68 g), 트리부틸(1-에톡시비닐)스탄난 (5.8 mL) 및 DME (40 mL) 의 혼합물을 아르곤 분위기하에 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 불화 칼륨 수용액에 붓고, 불용물을 제거하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 불화 칼륨 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하였다. 수득된 잔류물 (3.86 g) 을 실온에서 메탄올 (100 mL)/염산 (수용액 중 2 N) (25 mL) 으로 희석시켰다. 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.05 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00109
b) 1-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 모노-TFA 염
나트륨 보로하이드라이드 (0.398 g) 를 0 ℃ 에서 1-(5-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에타논 (3.05 g) 및 메탄올 (60 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 혼합물을 염산 (수용액 중 0.1 N) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물 및 TFA (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올/암모니아 (수용액 중 28 %) 로 희석시켰다. 혼합물을 60 ℃ 에서 15 분간 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.22 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00110
c) 1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (707 ㎎), 1-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 모노-TFA 염 (400 ㎎), 인산 칼륨 (919 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.249 mL), 요오드화 구리 (I) (151 ㎎) 및 THF (8 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염화 암모늄 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (610 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00111
d) 1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올
메타클로로퍼벤조산 (0.73 g) 을 0 ℃ 에서 1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (1.18 g) 및 아세토니트릴 (30 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (1.5 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.53 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00112
실시예 158
(R)-1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (광학 이성질체)
1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올의 라세미체 (553.5 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 ㎜ ID × 250 ㎜ L, Daicel Chemical Industries Ltd. 제, 이동상: CO2/에탄올 (0.3 % 디에틸아민 함유) = 700/300) 로 분취하고, 에탄올/물로부터 결정화시켜, 보다 작은 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (0.219 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00113
실시예 159
(S)-1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (광학 이성질체)
1-(5-(1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올의 라세미체 (553.5 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (LA005), 20 ㎜ ID × 250 ㎜ L, Daicel Chemical Industries Ltd. 제, 이동상: CO2/에탄올 (0.3 % 디에틸아민 함유) = 700/300) 로 분취하고, 에탄올/물로부터 결정화시켜, 보다 큰 체류 시간을 갖는 표제 화합물 (0.197 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00114
실시예 160
1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (광학 이성질체)
a) 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
건조 분위기하에서, N3-(3-플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (5 g), CDI (4.75 g) 및 THF (50 mL) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화 암모늄 수용액, 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 갈색 고체를 1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2(3H)-온으로서 수득하였다. 수득된 고체 및 옥시염화 인 (50 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF 로 희석시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 THF (100 mL) 로 희석시켰다. 혼합물에, 0 ℃ 에서 나트륨 2-프로판티올레이트 (2.066 g) 를 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 불용물을 제거하고, 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (5.87 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00115
b) 1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올
1-(3-플루오로벤질)-6-요오도-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1017 ㎎), 1-(5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 모노-TFA 염 (600 ㎎), 인산 칼륨 (1378 ㎎), 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.374 mL), 요오드화 구리 (I) (227 ㎎) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (600 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00116
c) 1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (광학 이성질체)
메타클로로퍼벤조산 (0.79 g) 을 0 ℃ 에서 1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-(이소프로필티오)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (1.24 g), DMF (5 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 THF (20 mL) 로 희석시키고, 0 ℃ 에서 나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (2.8 mL) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올을 수득하였다. 1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올의 라세미체 (688 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 ㎜ ID × 250 ㎜ L, Daicel Chemical Industries Ltd. 제, 이동상: CO2/에탄올 = 800/200) 로 분취하고, 보다 작은 체류 시간을 갖는 화합물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (335 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00117
실시예 161
1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올 (광학 이성질체)
1-(5-(1-(3-플루오로벤질)-2-메톡시-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일)-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)에탄올의 라세미체 (688 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (S90ASHSCZ-RA001), 30 ㎜ ID × 250 ㎜ L, Daicel Chemical Industries Ltd. 제, 이동상: CO2/에탄올 = 800/200) 로 분취하고, 보다 큰 체류 시간을 갖는 화합물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (309 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00118
실시예 162
1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[1,2-b]피리딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (83.5 g) 의 아세트산 (500 mL) 용액을 2 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (93 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00119
b) 6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
수산화 칼륨 (2.381 g) 을 60 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (3 g), 1-(브로모메틸)-3,5-디플루오로벤젠 (2.014 mL) 및 THF (40 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 에탄올/IPE 로부터 재결정화시켰다. 수득된 침전물을 여과에 의해 수집하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (2.000 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00120
c) 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (400 ㎎), 비스(피나콜레이토)디보론 (468 ㎎), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (108 ㎎), 칼륨 아세테이트 (452 ㎎), THF (9 mL) 및 DMSO (0.9 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 불용물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 여과에 의해 수집하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (387 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00121
d) 에틸 4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트
1H-피롤-1-아민 (9.62 mL) 및 디에틸 (에톡시메틸렌)말로네이트 (30 mL) 의 혼합물을 125 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디페닐 에테르 (40 mL) 로 희석시키고, 수득된 혼합물을 200 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (15.97 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00122
e) 4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산
에틸 4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실레이트 (15.9 g), 8 N 수산화 나트륨 수용액 (40 mL) 및 에탄올 (150 mL) 의 혼합물을 6 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물에, 6 N 염산 (65 mL) 및 물을 첨가하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하여 표제 화합물 (13.40 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00123
f) 피롤로[1,2-b]피리다진-4(1H)-온
4-옥소-1,4-디히드로피롤로[1,2-b]피리다진-3-카르복실산 (13.0 g) 및 DMSO (50 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 150 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (8.27 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00124
g) 4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진
탄산 세슘 (5.90 g) 을 0 ℃ 에서 피롤로[1,2-b]피리다진-4(1H)-온 (2.00 g) 및 요오도메탄 (1.1 mL) 의 THF (15 mL) 및 DMF (5 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.846 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00125
h) 5,7-디브로모-4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진
1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 (3.54 g) 을 0 ℃ 에서 4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진 (1.83 g) 의 THF (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.54 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00126
i) 5-브로모-4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진
n-부틸리튬 (헥산 용액 중 1.6 M) (7.1 mL) 을 -78 ℃ 에서 5,7-디브로모-4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진 (3.52 g) 의 THF (70 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 물을 -78 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.501 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00127
j) 1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[1,2-b]피리딘-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진 (80 ㎎), 1-(3,5-디플루오로벤질)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (107 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.5 mL) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 110 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF 로 희석시켰다. 불용물을 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, THF 로 세정하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (54 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00128
실시예 175
1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온 (14 g), DIPEA (18.1 mL), N,N-디메틸벤젠아민 (12.56 g), 포스포릴 클로라이드 (42.6 mL) 및 톨루엔 (300 mL) 의 혼합물을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 나트륨 메톡시드 (메탄올 용액 중 28 %) (140 g) 를 실온에서 잔류물 및 THF (100 mL) 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (12.1 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00129
b) 5,7-디브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
NBS (28.6 g) 를 실온에서 4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (12 g) 의 THF (200 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 1 시간 동안 및 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (22.5 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00130
c) 5-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
n-부틸리튬 (헥산 용액 중 1.6 M) (64.1 mL) 을 -78 ℃ 에서 5,7-디브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (22.5 g) 의 THF (450 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 물을 -78 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 세정하여 표제 화합물 (14.5 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00131
d) 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (83.5 g) 의 아세트산 (500 mL) 용액을 2 일간 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 분쇄하고, 감압하에서 건조시켜 표제 화합물 (93 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00132
e) 6-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
수산화 칼륨 (1.984 g) 을 60 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2.5 g), 3-플루오로벤질 브로마이드 (1.735 mL) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60 ℃ 에서 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (1.23 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00133
f) 1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (412 ㎎), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (107 ㎎), 비스(피나콜레이토)디보론 (667 ㎎), 칼륨 아세테이트 (391 ㎎), THF (5 mL) 및 DMSO (0.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (108 ㎎) 을 수득하였다.
MS, found: 286.1.
g) 1-(3-플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (52 ㎎), 1-(3-플루오로벤질)-2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (108 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (14 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.215 mL) 및 DME (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 세정하여 표제 화합물 (12 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00134
실시예 176
(1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
a) 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
5-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (10 g), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (3.58 g), 비스(피나콜레이토)디보론 (17.82 g), 칼륨 아세테이트 (17.21 g), THF (70 mL) 및 DMSO (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 Diol 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (3.96 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00135
b) (1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
N3-(3,5-디플루오로벤질)-5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g), 글리콜산 (5 g) 및 THF (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석시키고, 8 N 수산화 나트륨 수용액으로 중화시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 및 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.65 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00136
c) (1-(3,5-디플루오로벤질)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올
(1-(3,5-디플루오로벤질)-6-요오도-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)메탄올 (0.915 g), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (2 g), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (0.137 g), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (3.05 mL) 및 DME (14 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (0.35 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00137
실시예 179
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
아세트산 (0.4 mL) 을 실온에서 2-메틸-2H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.8 g) 및 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1 g) 의 THF (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (300 ㎎) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 THF (20 mL)/메탄올 (50 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여, 담황색 고체를 5-브로모-N3-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 (0.38 g) 으로서 수득하였다. 수득된 담황색 고체 (300 ㎎), 아세트산 (0.1 mL), DMAP (10 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (0.938 mL), DIPEA (0.464 mL) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 200 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (188 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00138
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (61 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (151 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (11 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.2 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (33 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00139
실시예 186
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) tert-부틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트
수소화 나트륨 (60 %, 오일) (15.09 g) 을 0 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (40 g) 의 DMF (300 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분간 교반한 후, tert-부틸 클로로아세테이트 (40.6 mL) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃ 에서 아세트산 (20 mL) 및 물로 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜, 양을 절반으로 감소시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (21.11 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00140
b) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸
tert-부틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (3.00 g) 의 TFA (10 mL) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 수득된 갈색 오일, 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (14.40 mL), (Z)-N'-히드록시아세트이미드아미드 (1.00 g), DIPEA (8 mL) 및 에틸 아세테이트 (10 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.980 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00141
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (680 ㎎), 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (576 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (105 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (2.336 mL) 및 DME (14 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 THF/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (310 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00142
실시예 191
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-브로모-N3-(티아졸-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민
아세트산 (0.4 mL) 을 실온에서 2-티아졸카르복시알데히드 (1.553 mL) 및 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (3 g) 의 THF (50 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (4 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 THF (20 mL)/메탄올 (50 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.32 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00143
b) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)티아졸
5-브로모-N3-(티아졸-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민 (620 ㎎), 아세트산 (0.162 mL), DMAP (20 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (1.918 mL), DIPEA (843 ㎎) 및 THF (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 200 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (540 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00144
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,3-티아졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)티아졸 (100 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (125 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.3 mL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (47 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00145
실시예 193
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
수산화 칼륨 (2.00 g) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5.80 g), 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (3.70 g) 및 TBAI (1.01 g) 의 THF (80 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (1.550 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00146
b) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (550 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-옥사디아졸 (450 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (50 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (1.3 mL) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/에탄올/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (255 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00147
실시예 199
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-옥사디아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 4-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸
수산화 칼륨 (0.287 g) 을 60 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.361 g), 4-(브로모메틸)-2-메틸옥사졸 (0.30 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.124 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00148
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-옥사디아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (120 ㎎), 4-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸 (79.5 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (13 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.200 mL) 및 DME (3.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (57.9 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00149
실시예 203
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-디아민
1-메틸-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (0.516 g) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g), 아세트산 (0.256 mL) 및 THF (20 mL) 의 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, THF 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.485 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 THF (40 mL)/메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물 및 포화 염화 암모늄 수용액으로 정지시키고, 혼합물을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (0.325 g) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 330.1.
b) 6-요오도-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-요오도-N3-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 (325.1 ㎎), 아세트산 (0.075 mL), DMAP (18 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (0.99 mL), DIPEA (0.346 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (240 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 354.0.
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (81 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (175 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (12 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.195 mL) 및 DME (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (31.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00150
실시예 204
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-디아민
2-메틸티아졸-4-카르브알데히드 (390 ㎎) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (770 ㎎), 아세트산 (0.198 mL) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 0 ℃ 에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시키고, THF 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (311 ㎎) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 THF (40 mL)/메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응을 실온에서 물 및 포화 염화 암모늄 수용액으로 정지시키고, 혼합물을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (708 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 347.1.
b) 4-((6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸티아졸
5-요오도-N3-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 (300 ㎎), 아세트산 (0.075 mL), DMAP (16 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (0.868 mL), DIPEA (0.304 mL) 및 THF (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (265 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 370.9.
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-티아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-((6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸티아졸 (94 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (175 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (13 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.218 mL) 및 DME (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (57.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00151
실시예 205
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N-(2-아미노-5-요오도피리딘-3-일)옥사졸-2-카르복스아미드
5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g), 옥사졸-2-카르복실산 (0.482 g), HATU (2.27 g), Et3N (1.78 mL) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.781 g) 을 수득하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
MS: [M+H]+ 330.9.
b) 5-요오도-N3-(옥사졸-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민
BH3-THF 착물 (THF 용액 중 1 M) (9 mL) 을 실온에서 N-(2-아미노-5-요오도피리딘-3-일)옥사졸-2-카르복스아미드 (750 ㎎) 의 THF (6 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 정지시킨 후, 혼합물을 HCl (수용액 중 1 N) 로 산성화시켰다. 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (153 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 316.9.
c) 2-((6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)옥사졸
5-요오도-N3-(옥사졸-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민 (152.8 ㎎), 아세트산 (0.045 mL), DMAP (9 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (0.484 mL), DIPEA (0.195 mL) 및 THF (1.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (99 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 341.0.
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,3-옥사졸-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-요오도-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)옥사졸 (98 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (210 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (16 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.261 mL) 및 DME (1.2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (44.1 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00152
실시예 206
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N-(2-아미노-5-요오도피리딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드
5-요오도피리딘-2,3-디아민 (1 g), 1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복실산 (0.54 g), HATU (2.27 g), Et3N (1.78 mL) 및 DMF (10 mL) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.987 g) 을 수득하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
MS: [M+H]+ 344.9.
b) 5-요오도-N3-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-디아민
BH3-THF 착물 (THF 용액 중 1 M) (11 mL) 을 실온에서 N-(2-아미노-5-요오도피리딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-카르복스아미드 (985 ㎎) 의 THF (8 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 정지시킨 후, 혼합물을 HCl (수용액 중 1 N) 로 산성화시켰다. 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (682 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 331.0.
c) 6-요오도-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-요오도-N3-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 (300 ㎎), 아세트산 (0.084 mL), DMAP (16 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (0.910 mL), DIPEA (0.350 mL) 및 THF (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (167 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 355.0.
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (97 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (200 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.249 mL) 및 DME (1 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 이어서 120 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (59.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00153
실시예 207
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸
수산화 칼륨 (3.60 g) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (4.53 g), 5-(브로모메틸)-2-메틸옥사졸 (3.76 g) 및 THF (100 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 밤새 60 ℃ 에서 교반하였다. 불용물을 필터를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (2.030 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00154
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (203 ㎎), 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸옥사졸 (140 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (18 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.30 mL) 및 DME (3.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (78 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00155
실시예 208
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (600 ㎎) 을 60 ℃ 에서 THF (20 mL) 에 용해시키고, 수산화 칼륨 (476 ㎎) 및 2-(브로모메틸)피라진 (490 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (88.3 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00156
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-(피라진-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (82 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15.16 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.3 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (45.9 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00157
실시예 209
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (700 ㎎) 을 60 ℃ 에서 THF (20 mL) 에 용해시키고, 수산화 칼륨 (741 ㎎), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1829 ㎎) 및 2-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (599 ㎎) 를 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (199 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00158
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (82 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15.16 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.3 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (33.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00159
실시예 210
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2,3-디아민
아세트산 (0.6 mL) 을 실온에서 이소니코틴알데히드 (1.34 g) 및 5-요오도피리딘-2,3-디아민 (2 g) 의 THF (20 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 0 ℃ 에서 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 THF/에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 나트륨 보로하이드라이드 (0.644 g) 를 0 ℃ 에서 잔류물의 THF (30 mL)/메탄올 (3 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 염화 암모늄 수용액을 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (933 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00160
b) 6-브로모-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-요오도-N3-(피리딘-4-일메틸)피리딘-2,3-디아민 (917 ㎎), 아세트산 (0.209 mL), DMAP (51.5 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.98 mL), DIPEA (0.982 mL) 및 THF (15 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (606 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00161
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-(피리딘-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (95 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15.16 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.3 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (46.1 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00162
실시예 211
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (600 ㎎) 을 60 ℃ 에서 THF (20 mL) 에 용해시키고, 수산화 칼륨 (635 ㎎) 및 3-(브로모메틸)피리딘 (787 ㎎) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (382 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00163
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-(피리딘-3-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (82 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15.16 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.3 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (49.6 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00164
실시예 212
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,2-옥사디아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸이속사졸
수산화 칼륨 (1.081 g) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.361 g), 3-(브로모메틸)-5-메틸이속사졸 (1.13 g) 및 THF (30 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (0.819 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00165
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,2-옥사디아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (144 ㎎), 3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸이속사졸 (100 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (22 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.330 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 세정하여 표제 화합물 (63.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00166
실시예 213
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸티아졸
수산화 칼륨 (0.709 g) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (0.893 g), 5-(브로모메틸)-2-메틸티아졸 (0.809 g) 및 THF (20 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.0953 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00167
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (131 ㎎), 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-2-메틸티아졸 (95.3 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20.0 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.300 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 세정하여 표제 화합물 (51.5 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00168
실시예 214
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸
수산화 칼륨 (1.270 g) 을 60 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (1.600 g), 3-(클로로메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (1 g), TBAI (2.79 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.430 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00169
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (595 ㎎), 3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,2,4-옥사디아졸 (420 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (45.8 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (2.045 mL) 및 DME (12 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (171 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00170
실시예 215
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸이속사졸
수산화 칼륨 (1.588 g) 을 60 ℃ 에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (2 g), 5-(브로모메틸)-3-메틸이속사졸 (1.8 g) 및 TBAI (3.48 g) 의 THF 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.89 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00171
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2-옥사디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸이속사졸 (644.5 ㎎), 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (502 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (129 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (1.825 mL) 및 DME (12 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (138 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00172
실시예 220
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸
수산화 칼륨 (600 ㎎) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (720 ㎎), 2-(클로로메틸)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (550 ㎎), TBAI (1254 ㎎) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (182 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00173
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-메틸-1,3,4-티아디아졸 (80 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (11 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.250 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에탄올/THF/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (33.5 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00174
실시예 229
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토니트릴
칼륨 tert-부톡시드 (11 g), 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20 g) 및 THF (200 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에, 50 ℃ 에서 브로모아세토니트릴 (7.00 mL) 의 THF (20 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 5 ℃ 로 냉각시켰다. 혼합물을 물 (100 mL) 로 희석시키고, 5 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 세정하여 고체 (13.3 g) 를 수득하였다. 수득된 고체 (13.3 g) 의 에틸 아세테이트 (260 mL) 현탁액을 70 ℃ 에서 60 분간 교반하였다. 현탁액을 40 ℃ 로 냉각시킨 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (100 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (7.52 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00175
b) 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에탄티오아미드
디에틸 포스포로디티온산 (3.00 mL) 을 실온에서 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토니트릴 (2.40 g) 의 THF (40 mL)/물 (4 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (2.150 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00176
c) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸
N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (900 μL) 을 실온에서 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)에탄티오아미드 (1.40 g) 의 아세토니트릴 (50 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 40 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 피리딘 (1.00 mL) 을 0 ℃ 에서 상기 수득된 오일의 메탄올 (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분간 교반한 후, 히드록실아민-O-술폰산 (600 ㎎) 의 메탄올 (15 mL) 용액을 혼합물에 적하하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, IPA 및 물로 세정하여 표제 화합물 (644 ㎎) 을 수득하였다. 여과액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (660 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00177
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (1867 ㎎), 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-3-메틸-1,2,4-티아디아졸 (550 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (57.1 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (2.54 mL) 및 DME (12 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (210 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00178
실시예 230
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 디-TFA 염
6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (700 ㎎) 을 60 ℃ 에서 THF (20 mL) 에 용해시키고, KOH (742 ㎎), TBAI (123 ㎎) 및 4-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드 (663 ㎎) 를 60 ℃ 에서 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온에서 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하고, 수득된 고체를 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (0.1% TFA-함유 계)) 로 추가로 분취하고, 분획을 농축시켜 표제 화합물 (305 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 306.0.
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 디-TFA 염 (200 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (140 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (21 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.330 mL) 및 DME (1.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안, 및 이어서 120 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (90 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00179
실시예 231
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.5 g), 1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복실산 (1.02 g), HATU (4.26 g), Et3N (3.4 mL) 및 DMF (16 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (0.663 g) 을 수득하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
MS: [M+H]+ 297.0.
b) 5-브로모-N3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-디아민
BH3-THF 착물 (THF 용액 중 1 M) (7.7 mL) 을 실온에서 N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드 (662.7 ㎎) 의 THF (6 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 정지시킨 후, 혼합물을 HCl (수용액 중 1 N) 로 산성화시켰다. 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (348 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 283.1.
c) 6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-브로모-N3-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)피리딘-2,3-디아민 (348 ㎎), 아세트산 (0.09 mL), DMAP (22 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (1.1 mL), DIPEA (0.43 mL) 및 THF (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 160 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (301 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 307.0.
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-2-메틸-1-((1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (90 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (120 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (18 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.285 mL) 및 DME (1.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 120 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (45.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00180
실시예 237
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 5-요오도-N3-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민
아세트산 (0.657 mL) 을 실온에서 피콜린알데히드 (0.476 mL) 및 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.07 g) 의 THF (10 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물의 메탄올 (10 mL) 용액에, 실온에서 나트륨 보로하이드라이드 (0.431 g) 를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 합한 후, 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (0.26 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00181
b) 6-브로모-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-요오도-N3-(피리딘-2-일메틸)피리딘-2,3-디아민 (0.26 g), 아세트산 (0.055 mL), DMAP (4.87 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (0.703 mL), DIPEA (0.278 mL) 및 THF (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 180 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (0.154 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00182
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-요오도-2-메틸-1-(피리딘-2-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (153.6 ㎎), 4-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (127 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (31.1 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.439 mL) 및 DME (2 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (74.2 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00183
실시예 242
1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 메틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트
칼륨 tert-부톡시드 (11.1 g), 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (20.0 g) 및 THF (200 mL) 의 혼합물을 50 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 메틸 2-브로모아세테이트 (17.4 g) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응을 0 ℃ 에서 아세트산/물 (1/10) 로 정지시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (100 mL) 으로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 수득된 고체를 물 (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (13.10 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00184
b) 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드
메틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (6.43 g) 의 에탄올 (130 mL)/물 (13 mL) 현탁액을 70 ℃ 에서 10 분간 교반하였다. 히드라진 일수화물 (10 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에탄올 (30 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (5.17 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00185
c) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (8.0 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (3.00 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (1.70 g) 및 디플루오로아세트산 (500 μL) 의 에틸 아세테이트 (55 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 마이크로파 조사하에 140 ℃ 에서 60 분간 교반하였다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (0.730 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00186
d) 1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (900 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (305 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (30 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (850 μL) 및 DME (8 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (88 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00187
실시예 243
1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸
탄산 나트륨 (1.266 g) 을 실온에서 히드록실아민 모노하이드로클로라이드 (0.850 g) 및 물 (5.0 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반하였다. 이어서, 혼합물에, 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토니트릴 (2.00 g) 및 에탄올 (30 mL) 의 혼합물을 첨가하고, 수득된 혼합물을 질소 분위기하에 70 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물로 희석시켰다. 불용물을 여과에 의해 수집하고, IPE 로 세정하여, 갈색 고체 (1.589 g) 를 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)-N'-히드록시아세트이미드아미드로서 수득하였다. 수득된 고체 (500 ㎎) 를 실온에서 DIEA (0.867 mL), 2,2-디플루오로프로판산 (140 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (1.477 mL) 및 에틸 아세테이트 (4 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (77 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00188
b) 1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
3-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-1,2,4-옥사디아졸 (77.0 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (99 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.20 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (19.00 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00189
실시예 250
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸
칼륨 tert-부톡시드 (2.80 g), 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (5.00 g) 및 THF (60 mL) 의 혼합물을 45 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물에, TBAI (8.71 g) 및 2-(클로로메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (5.00 g) 을 첨가하고, 수득된 혼합물을 45 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 수성 아세트산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.094 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00190
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (100 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(트리플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (94 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (10 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (250 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/에탄올/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (18.50 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00191
실시예 252
1-((5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸
tert-부틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (580 ㎎) 의 TFA (5 mL) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물의 에틸 아세테이트 (6 mL) 용액에, 실온에서 TEA (1.239 mL), 프로피오노히드라지드 (220 ㎎) 및 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (3.70 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 80 ℃ 에서 교반하고, 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (325 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00192
b) 1-((5-에틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-에틸-1,3,4-옥사디아졸 (100 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (149 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (22 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.24 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 아세테이트 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (66.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00193
실시예 253
1-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸
tert-부틸 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세테이트 (500 ㎎) 의 TFA (5.0 mL) 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물의 에틸 아세테이트 (2 mL) 용액에, 실온에서 TEA (1.068 mL), 시클로프로판카르보히드라지드 (220 ㎎) 및 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (3.19 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (61.2 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00194
b) 1-((5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-시클로프로필-1,3,4-옥사디아졸 (61.2 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (88 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (13 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.15 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 아세테이트 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (28.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00195
실시예 267
1-((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸
이소부티르산 (180 μL), TEA (1.10 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (450 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (3.30 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (337 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00196
b) 1-((5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-이소프로필-1,3,4-옥사디아졸 (100 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (143 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.24 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (61.1 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00197
실시예 268
1-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸
시클로부탄카르복실산 (130 μL), TEA (0.73 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (300 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.10 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헵탄으로 세정하여 표제 화합물 (210 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00198
b) 1-((5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-시클로부틸-1,3,4-옥사디아졸 (100 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (138 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.24 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (67.1 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00199
실시예 269
1-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸
3,3-디플루오로시클로부탄카르복실산 (180 ㎎), TEA (0.73 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (300 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.10 mL) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (209 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00200
b) 1-((5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(3,3-디플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸 (100 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (315 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.20 mL) 및 DME (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (61.1 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00201
실시예 273
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 6-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
수산화 칼륨 (15.88 g) 을 실온에서 6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (15 g) 및 요오도메탄 (5.31 mL) 의 THF (150 mL) 용액에 첨가하였다. 질소 분위기하에서, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 염산 (수용액 중 1 N) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (8.3 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00202
b) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
6-브로모-1,2-디메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (70 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (135 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (10.41 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.464 mL) 및 DME (12 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/IPE 로 세정하여 표제 화합물 (27 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00203
실시예 274
1-((5-(1,1-(디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.57 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (0.859 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (350 ㎎) 및 2,2-디플루오로프로판산 (200 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (135 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00204
b) 1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (135 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (130 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (15 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (300 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 분취 HPLC (C18, 이동상: 물/아세토니트릴 (10 mM 탄산 수소 암모늄-함유 계)) 로 정제하고, 목표 분획을 감압하에서 농축시킨 후, 에탄올/물로부터 결정화시켜 표제 화합물 (38.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00205
실시예 276
1-((5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.200 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (0.736 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (300 ㎎) 및 2,2-디플루오로시클로프로판카르복실산 (150 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (6 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (230 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00206
b) 1-((5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (550 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2,2-디플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸 (220 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (300 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (98 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00207
실시예 277
1-((5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.200 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (0.736 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (300 ㎎) 및 2-플루오로-2-메틸프로판산 (127 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (6 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 130 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (224 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00208
b) 1-((5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (300 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2-플루오로프로판-2-일)-1,3,4-옥사디아졸 (110 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (10 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (300 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/에탄올/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (47.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00209
실시예 279
1-((5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸
2-플루오로프로판산 (137 ㎎), Et3N (0.86 mL), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (2.2 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (350 ㎎) 및 에틸 아세테이트 (2.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 135 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (188 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 340.0.
b) 1-((5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (186 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (500 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (30 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.478 mL) 및 DME (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (80 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00210
실시예 280
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,2,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1,2,3-티아디아졸-4-카르복스아미드
5-브로모피리딘-2,3-디아민 (723 ㎎), 1,2,3-티아디아졸-4-카르복실산 (500 ㎎), HATU (2050 ㎎), Et3N (1.6 mL) 및 DMF (8 mL) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (754 ㎎) 을 수득하였다. 표제 화합물을 추가의 정제없이 후속 반응에 사용하였다.
MS: [M+H]+ 299.9.
b) N3-((1,2,3-티아디아졸-4-일)메틸)-5-브로모피리딘-2,3-디아민
BH3-THF 착물 (THF 용액 중 1 M) (10 mL) 을 실온에서 N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1,2,3-티아디아졸-4-카르복스아미드 (754 ㎎) 의 THF (10 mL) 용액에 적하하였다. 혼합물을 질소 분위기하에 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온에서 물로 정지시킨 후, 혼합물을 HCl (수용액 중 1 N) 로 산성화시켰다. 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 혼합물을 실온에서 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올) 로 정제하여 표제 화합물 (135 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 286.2.
c) 4-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-1,2,3-티아디아졸
N3-((1,2,3-티아디아졸-4-일)메틸)-5-브로모피리딘-2,3-디아민 (135 ㎎), 아세트산 (0.045 mL), DMAP (8 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 1.7 M) (0.505 mL), DIPEA (0.164 mL) 및 THF (1.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 140 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (90 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 309.9.
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,2,3-티아졸-4-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-1,2,3-티아디아졸 (89 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (317 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (19 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.30 mL) 및 DME (1.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득된 고체를 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (32.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00211
실시예 281
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N'-(2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)-3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드
3,3,3-트리플루오로프로파노일 클로라이드 (185 ㎎) 를 실온에서 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (300 ㎎) 의 DMA (3 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (370 ㎎) 을 수득하였다.
MS: [M+H]+ 393.9.
b) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸
pTsCl (470 ㎎) 을 실온에서 TEA (600 μL), 트리메틸아민 모노하이드로클로라이드 (198 ㎎), N'-(2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세틸)-3,3,3-트리플루오로프로판히드라지드 (369.9 ㎎) 및 아세토니트릴 (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (210 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00212
c) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (210 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (676 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.40 mL) 및 DME (4.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 20 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (49.6 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00213
실시예 282
6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,2,3-티아졸-5-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드
TEA (2.4 mL) 를 실온에서 5-브로모피리딘-2,3-디아민 (1.08 g), 1,2,3-티아디아졸-5-카르복실산 (760 ㎎), HATU (2.93 g) 및 DMF (12 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.900 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00214
b) N3-((1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸)-5-브로모피리딘-2,3-디아민
보란-THF 착물 (1.0 M) (10 mL) 을 0 ℃ 에서 N-(2-아미노-5-브로모피리딘-3-일)-1,2,3-티아디아졸-5-카르복스아미드 (0.90 g) 및 THF (10 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 질소 분위기하에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에, 0 ℃ 에서 메탄올 및 염산 (1 N) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 탄산 칼륨 수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.330 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00215
c) 5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-1,2,3-티아디아졸
아세트산 (130 μL), DMAP (5.0 ㎎), DIEA (0.403 mL), N3-((1,2,3-티아디아졸-5-일)메틸)-5-브로모피리딘-2,3-디아민 (330 ㎎), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (1.2 mL) 및 THF (6.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 표제 화합물 (220 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00216
d) 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-(1,2,3-티아졸-5-일메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
5-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-1,2,3-티아디아졸 (210 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (820 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (40 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.45 mL) 및 DME (4.0 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 50 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 및 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, 잔류물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (49.6 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00217
실시예 283
1-((5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (0.917 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (0.307 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (125 ㎎) 및 1-플루오로시클로프로판카르복실산 (50 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (84 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00218
b) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (245 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로시클로프로필)-1,3,4-옥사디아졸 (84 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (20 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (220 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (32.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00219
실시예 284
1-((5-(1-플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (0.917 mL) 을 실온에서 트리에틸아민 (0.307 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (125 ㎎) 및 1-플루오로시클로부탄카르복실산 (50 ㎎) 의 에틸 아세테이트 (2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 150 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (101 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00220
b) 1-((5-(1-플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (283 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로시클로부틸)-1,3,4-옥사디아졸 (101 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (10 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (250 μL) 및 DME (4 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트/헥산으로 세정하여 표제 화합물 (42.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00221
실시예 286
1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (광학 이성질체)
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸
프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (6.0 mL) 을 실온에서 2-플루오로프로피온산 (0.58 mL), DIEA (3.0 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (1.33 g) 및 에틸 아세테이트 (40 mL) 의 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 마이크로파 조사하에 140 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 필터를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하고, IPE 로 세정하여 표제 화합물 (0.644 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00222
b) 1-((5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (186 ㎎), 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (500 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (30 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.478 mL) 및 DME (2.5 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하고, 잔류물을 IPE 로 세정하여 표제 화합물 (80 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00223
c) 1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (광학 이성질체)
1-((5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 라세미체 (66.5 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (LA005) 20 × 250 ㎜, 5 ㎛, 이동상: CO2/메탄올 = 800/200) 로 분취하고, 보다 작은 체류 시간을 갖는 화합물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (12.8 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00224
1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 일수화물 (실시예 286 에서의 표제 화합물과 동일) 의 또다른 제조 방법을 하기에 나타낸다.
a) (4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)보론산
5-브로모-4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (60 g) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (243 mL) 의 THF (3000 mL) 용액에, n-부틸리튬 (헥산 용액 중 1.6 M) (411 mL) 을 아르곤 분위기하에 -78 ℃ 내지 -60 ℃ 에서 45 분에 걸쳐 적하하였다. 혼합물을 아르곤 분위기하에 -70 ℃ 내지 -60 ℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에, 물 (140 mL) 및 염산 (수용액 중 2 N) (600 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 수성 층을 이소프로필 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 2 N 수산화 나트륨 수용액 (700 mL) 및 물 (300 mL) 로 역추출하였다. 수성 층을 10 ℃ 에서 염산 (수용액 중 2 N) (7100 mL) 으로 산성화시키고, 현탁액을 여과하였다. 수득된 잔류물을 물로 세정하여 표제 화합물 (40.5 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00225
b) (R)-2-플루오로프로판산
(R)-에틸 2-플루오로프로파노에이트 (95 g) 를 10 % 황산 (950 mL) 에 현탁시키고, 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 염화 나트륨을 첨가하여 수성 층을 포화시키고, 수성 층을 t-부틸 메틸 에테르 (900 mL × 4) 로 추출하였다. 수득된 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 표제 화합물 (124 g, t-부틸 메틸 에테르 함유) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00226
c) (S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (R)-2-플루오로프로파노에이트
(S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (119 g) 의 에탄올 (360 mL) 및 아세토니트릴 (1090 mL) 용액에, (R)-2-플루오로프로판산 (72.7 g) 의 아세토니트릴 (1090 mL) 용액을 65 ℃ 내지 70 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 추가로 교반하였다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴 (500 mL) 로 세정하여 백색 결정 (170 g) 을 수득하였다. 수득된 결정 (140 g) 을 60 ℃ 에서 에탄올 (700 mL) 에 용해시키고, 용액에 58 ℃ 내지 65 ℃ 에서 아세토니트릴 (4200 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 밤새 실온에서 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세정하여 표제 화합물 (109 g) 을 수득하였다.
d) (R)-2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸
(S)-2-아미노-3-페닐프로판-1-올 (R)-2-플루오로프로파노에이트 (109 g) 를 염산 (수용액 중 1 N) (1500 mL) 및 포화 염수 (1500 mL) 에 용해시키고, 용액을 t-부틸 메틸 에테르 (1000 mL × 4) 로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (419 mL) 을 실온에서, 상기 수득된 오일, 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (100 g), DIPEA (246 mL) 및 부틸 아세테이트 (3000 mL) 의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 30 분간 교반하고, 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (210 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 수득된 혼합물을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 냉각시킨 후, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 (3000 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 불용물을 제거하였다. 액체 층을 에틸 아세테이트 (1500 mL × 2) 로 2 회 추출하고, 유기 층을 물 및 포화 염수로 세정하였다. 유기 층을 NH 실리카 겔 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 잔류물을 감압하에서 농축시키고, 수득된 고체를 IPE (3000 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (57.8 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00227
e) 1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 일수화물
(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)보론산 (79 g), (R)-2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸 (100 g), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (2.00 g), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (295 mL) 및 DME (2000 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시킨 후, THF (1000 mL) 로 희석시켰다. 혼합물을 탄산수소 나트륨 수용액 (1600 mL) 에 붓고, 에틸 아세테이트 (1000 mL × 3) 로 추출하였다. 유기 층을 5 % 암모니아 수용액 (1600 mL × 2) 및 포화 염수 (1600 mL) 로 세정하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. NH 실리카 겔 (2400 g) 을 상기 수득된 고체의 THF (8000 mL) 및 물 (200 mL) 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반하였다. 불용물을 제거하고, THF (15 L) 로 세정하였다. 수득된 용액을 감압하에서 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 t-부틸 메틸 에테르로 세정하여 담황색 결정 (98 g) 을 수득하였다.
수득된 결정 (115 g), 활성탄 (Ecosorb) (33 g), 에탄올/물 = 9/1 (2200 mL) 및 물 (1100 mL) 의 혼합물을 55 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 불용물을 제거하고, 에탄올 (550 mL) 로 세정하였다. 수득된 용액을 55 ℃ 에서 물 (1600 mL) 로 희석시키고, 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 5 ℃ 로 냉각시킨 후, 3 시간 동안 교반하였다. 수득된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에탄올/물 = 1/1 (1000 mL) 로 세정하여 표제 화합물 (88 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00228
실시예 287
1-((5-((1S)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘 (광학 이성질체)
1-((5-(1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘의 라세미체 (66.5 ㎎) 를 SFC (컬럼: CHIRALPAK ASH (LA005) 20 × 50 ㎜, 5 ㎛, 이동상: CO2/메탄올 = 800/200) 로 분취하고, 보다 큰 체류 시간을 갖는 화합물을 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (15.7 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00229
실시예 288
1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[1,2-b]피리다진
n-부틸리튬 (헥산 용액 중 1.6 M) (4.5 mL) 을, 5-브로모-4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진 (1.20 g) 의 THF (30 mL) 용액에 질소 분위기하에 -78 ℃ 에서 적하하였다. 혼합물을 -78 ℃ 에서 20 분간 교반한 후, 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (1.8 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.707 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00230
b) 1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[1,2-b]피리다진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-b]피리다진 (91 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸 (120 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (11 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (0.350 mL) 및 DME (3 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 40 분간 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (57 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00231
실시예 289
1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
a) 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸
트리에틸아민 (4.00 mL), 디플루오로아세트산 (0.50 mL), 프로필포스폰산 무수물 (에틸 아세테이트 용액 중 50 %) (10.00 mL), 2-(6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)아세토히드라지드 (1.72 g), 오황화 이인 (3.33 g) 및 에틸 아세테이트 (50 mL) 의 혼합물을 밤새 80 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 수득된 잔류물을 NH 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산) 로 정제하여 표제 화합물 (0.711 g) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00232
b) 1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘
4-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진 (430 ㎎), 2-((6-브로모-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-1-일)메틸)-5-(디플루오로메틸)-1,3,4-티아디아졸 (150 ㎎), 비스(디-tert-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐 (II) (25 ㎎), 탄산 세슘 (수용액 중 2 M) (500 μL) 및 DME (10 mL) 의 혼합물을 마이크로파 조사하에 100 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 및 메탄올/에틸 아세테이트) 로 정제하여 고체를 수득하였다. 수득된 고체를 에탄올/에틸 아세테이트/헵탄으로 세정하여 표제 화합물 (48.0 ㎎) 을 수득하였다.
Figure 112018116494570-pct00233
상기에서 기술한 실시예에 나타낸 방법 또는 유사한 방법에 따라서, 하기 표에서의 실시예 2 내지 6, 8 및 9, 11, 14 내지 16, 18 및 19, 25 및 26, 29 및 30, 36 및 37, 40 내지 43, 45 내지 47, 49 내지 67, 69 내지 78, 80 및 81, 83 내지 95, 97, 99 내지 101, 103 및 104, 106 내지 109, 111 내지 133, 135 내지 155, 157, 163 내지 174, 177 및 178, 180 내지 185, 187 내지 190, 192, 194 내지 198, 200 내지 202, 216 내지 219, 221 내지 228, 232 내지 236, 238 내지 241, 244 내지 249, 251, 254 내지 266, 270 내지 272, 275, 278, 285 및 290 의 화합물을 제조하였다. 실시예 화합물을 하기 표에 나타낸다. 표에서의 MS 는 측정된 값을 나타낸다.
[표 1-1]
Figure 112018116494570-pct00234
[표 1-2]
Figure 112018116494570-pct00235
[표 1-3]
Figure 112018116494570-pct00236
[표 1-4]
Figure 112018116494570-pct00237
[표 1-5]
Figure 112018116494570-pct00238
[표 1-6]
Figure 112018116494570-pct00239
[표 1-7]
Figure 112018116494570-pct00240
[표 1-8]
Figure 112018116494570-pct00241
[표 1-9]
Figure 112018116494570-pct00242
[표 1-10]
Figure 112018116494570-pct00243
[표 1-11]
Figure 112018116494570-pct00244
[표 1-12]
Figure 112018116494570-pct00245
[표 1-13]
Figure 112018116494570-pct00246
[표 1-14]
Figure 112018116494570-pct00247
[표 1-15]
Figure 112018116494570-pct00248
[표 1-16]
Figure 112018116494570-pct00249
[표 1-17]
Figure 112018116494570-pct00250
[표 1-18]
Figure 112018116494570-pct00251
[표 1-19]
Figure 112018116494570-pct00252
[표 1-20]
Figure 112018116494570-pct00253
[표 1-21]
Figure 112018116494570-pct00254
[표 1-22]
Figure 112018116494570-pct00255
[표 1-23]
Figure 112018116494570-pct00256
[표 1-24]
Figure 112018116494570-pct00257
[표 1-25]
Figure 112018116494570-pct00258
[표 1-26]
Figure 112018116494570-pct00259
[표 1-27]
Figure 112018116494570-pct00260
[표 1-28]
Figure 112018116494570-pct00261
[표 1-29]
Figure 112018116494570-pct00262
[표 1-30]
Figure 112018116494570-pct00263
[표 1-31]
Figure 112018116494570-pct00264
[표 1-32]
Figure 112018116494570-pct00265
[표 1-33]
Figure 112018116494570-pct00266
[표 1-34]
Figure 112018116494570-pct00267
[표 1-35]
Figure 112018116494570-pct00268
[표 1-36]
Figure 112018116494570-pct00269
[표 1-37]
Figure 112018116494570-pct00270
[표 1-38]
Figure 112018116494570-pct00271
[표 1-39]
Figure 112018116494570-pct00272
[표 1-40]
Figure 112018116494570-pct00273
[표 1-41]
Figure 112018116494570-pct00274
[표 1-42]
Figure 112018116494570-pct00275
제제예 1
본 발명의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 의약은, 예를 들어 하기의 처방에 따라서 제조할 수 있다.
[수식 1]
1. 캡슐제
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 40 ㎎
(2) 락토오스 70 ㎎
(3) 미세 결정질 셀룰로오스 9 ㎎
(4) 마그네슘 스테아레이트 1 ㎎
1 캡슐 120 ㎎
성분 (1), (2) 및 (3), 및 성분 (4) 의 1/2 을 혼합한 후, 과립화한다. 이것에 성분 (4) 의 나머지를 첨가하고, 전체 혼합물을 젤라틴 캡슐에 봉입한다.
[수식 2]
2. 정제
(1) 실시예 1 에서 수득된 화합물 40 ㎎
(2) 락토오스 58 ㎎
(3) 옥수수 전분 18 ㎎
(4) 미세 결정질 셀룰로오스 3.5 ㎎
(5) 마그네슘 스테아레이트 0.5 ㎎
1 정 120 ㎎
성분 (1), (2) 및 (3), 성분 (4) 의 2/3, 및 성분 (5) 의 1/2 을 혼합한 후, 과립화한다. 성분 (4) 및 (5) 의 나머지를 상기 수득된 과립에 첨가하고, 혼합물을 정제로 가압 성형한다.
제제예 2
각각의 실시예에서 수득한 화합물 50 ㎎ 을 일본 약전에서의 주사용 증류수 50 mL 에 용해시키고, 일본 약전에서의 주사용 증류수를 첨가하여, 용액의 부피가 100 mL 가 되도록 한다. 용액을 멸균 조건하에서 여과한 후, 용액 1 mL 를 취하고, 멸균 조건하에서 주사용 바이알에 충전하고, 동결-건조시키고, 밀폐시킨다.
시험예 1 (시험 방법: CLK2 저해 활성의 측정)
CLK2 효소 (Thermo Fisher Scientific) 및 ULight-표지된 MBP 펩티드 (PerkinElmer) 를 함유하는 반응 용액 (50 mM HEPES (pH: 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01 % Tween 20, 0.01 % BSA) 에, DMSO 에 용해시킨 시험 화합물을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 10 분간 반응시켰다. 최종 농도가 1 mM 이 되도록 ATP 용액을 첨가하여 효소 반응을 개시하고, 반응을 실온에서 60 분간 수행하였다. 유로퓸-표지된 항-포스포릴화 MBP 항체 (PerkinElmer) 및 최종 농도 20 mM 의 EDTA 를 함유하는 LANCE Detection buffer (PerkinElmer) 를 첨가하여 반응을 정지시키고, 혼합물을 60 분간 방치하고, Envision (PerkinElmer) 으로 시간-분해 형광 값 (여기 320 ㎚, 및 방출 615 ㎚ 및 665 ㎚) 을 측정하였다. 시험 화합물에 의한 CLK2 의 저해율 (%) 은 하기 식에 따라서 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크) × 100
화합물 비첨가 조건의 CLK2 효소 반응 용액의 카운트를 대조군으로서 표기하였으며, 화합물 비첨가 및 CLK2 효소 비첨가 조건의 카운트를 블랭크로서 표기하였다. 저해율이 50 % 인 농도를 IC50 값으로서 정의하였다.
시험 결과를 표 2 에 나타낸다.
[표 2]
Figure 112018116494570-pct00276
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 CLK2 저해 활성을 갖는다는 것을 나타냈다.
시험예 2 (HCT116 세포를 이용한 증식 저해 활성의 측정)
HCT 116 세포 (ATCC) 를 6 × 102 세포/웰의 밀도로 384-웰 플레이트에 파종하고, 10 % FBS (소 태아 혈청) 및 1 % 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 세포 배양 배지 McCoy's 5A (Thermo Fisher Scientific) 에서 밤새 배양하였다. 용해된 시험 화합물을 세포 배지에 첨가하고, 세포 배지를 CO2 인큐베이터 (37 ℃) 에서 3 일간 정치시켰다. Cell Titer-Glo 용액 (Promega Corporation) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분간 교반하고, Envision (PerkinElmer) 으로 발광 값을 측정하였다. 시험 화합물에 의한 HCT116 세포 증식의 저해율 (%) 은 하기 식에 따라서 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 카운트 - 블랭크) ÷ (대조군 - 블랭크)) × 100
화합물 비첨가 조건의 HCT116 세포 현탁액의 카운트를 대조군으로서 표기하였으며, 화합물 비첨가 및 HCT116 세포 비첨가 조건의 카운트를 블랭크로서 표기하였다. 저해율이 50 % 인 농도를 IC50 값으로서 정의하였다.
시험 결과를 표 3 에 나타낸다.
[표 3]
Figure 112018116494570-pct00277
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 결장 선암 세포의 증식을 저해한다는 것을 나타냈다.
생체 외에서 인간 결장 선암 세포 HCT 116 에서의 CLK2 포스포릴화 저해 작용 및 p53 활성화 작용
인간 결장 선암 세포 HCT116 (ATCC 에서 구입) 의 세포 현탁액 1000 ㎕ (8,0000 세포/웰) 를 12-웰 플레이트에 파종하고, 5 % CO2 기체 인큐베이터에서 2 일간 37 ℃ 에서 배양하였다. 최종 농도 300 nM 이 되도록 시험 화합물 용액을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS 로 세정한 후, 단백질 추출액 (10 % 글리세롤, 1 % 나트륨 도데실 술페이트, 62.5 mM Tris-HCl (pH: 7.5)) 을 첨가하여 세포를 용해시키고, 용액을 95 ℃ 에서 5 분간 처리하였다. 이어서, BCA Protein Assay Kit (Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여 단백질의 양을 결정하였다.
각각의 샘플에서의 단백질의 양을 조정한 후, SDS-PAGE 를 수행하고, iBlot (등록 상표) 겔 전사 시스템 (Invitrogen) 을 사용하여 단백질을 PVDF 멤브레인으로 전사시켰다. StartingBlock T20 (PBS) Blocking Buffer (Thermo Fisher Scientific) 를 사용하여 블로킹을 수행하고, 샘플을 Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 1 (TOYOBO CO., LTD.) 로 각각 1000 배 희석시킨 항-포스포릴화 CLK2 (Ser98), 항-MDM4 항체 (Bethyl Laboratories, Inc., A300-287A), 항-p53 항체 (Santa Cruz, Inc., sc-126) 및 항-p21 항체 (Santa Cruz, Inc., sc-6246) 와 4 ℃ 에서 밤새 반응시켰다. 0.05 % 의 Tween 20 (Bio-Rad Laboratories, Inc.) 을 함유하는 Tris-완충 생리 식염수 (Bio-Rad Laboratories, Inc.) 로 멤브레인을 세정한 후, 샘플을 Can Get Signal Immunoreaction Enhancer Solution 2 (TOYOBO CO., LTD.) 로 5000 배 희석시킨 HRP-표지된 래트 IgG 폴리클로날 항체 (GE Healthcare, NA 9340) 와 실온에서 1 시간 동안 반응시켰다. 멤브레인을 상기에서 기술한 것과 동일한 절차로 세정한 후, 항체로 각각 표지된 포스포릴화 CLK2 단백질, MDM4 단백질, p53 단백질 및 p21 단백질을 ImmunoStar ZETA (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 를 사용하여 화학 발광시키고, LAS-3000 Image Analyzer (Fujifilm Corporation) 를 사용하여 발광을 검출하였다. 발광 강도를 Multi Gauge Ver. 3.1 (Fujifilm Corporation) 을 사용하여 결정하고, 정량화하였다.
시험 화합물의 CLK2 포스포릴화 저해 활성을 하기 식에 따라서 포스포릴화 CLK2 잔류율 (%) 로서 계산하고, 표 4 에 나타낸다.
잔류율 (%) = (시험 화합물의 포스포릴화 CLK2 신호 ÷ 대조군의 포스포릴화 CLK2 신호) × 100
[표 4]
Figure 112018116494570-pct00278
시험 화합물의 MDM4 저해 활성을 하기 식에 따라서 잔류율 (%) 로서 계산하고, 표에 나타낸다.
잔류율 (%) = (시험 화합물의 MDM4 신호 ÷ 대조군의 MDM4 신호) × 100
[표 5]
Figure 112018116494570-pct00279
시험 화합물의 p53 유도 활성을 하기 식에 따라서 증가율 (%) 로서 계산하고, 표 5 에 나타낸다.
증가율 (%) = (시험 화합물의 p53 신호 ÷ 대조군의 p53 신호)) × 100
[표 6]
Figure 112018116494570-pct00280
시험 화합물의 p21 유도 활성을 하기 식에 따라서 증가율 (%) 로서 계산하고, 표 6 에 나타낸다.
증가율 (%) = (시험 화합물의 p21 신호 ÷ 대조군의 p21 신호)) × 100
[표 7]
Figure 112018116494570-pct00281
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 결장 선암 세포에서 CLK2 의 포스포릴화를 저해하고, MDM4 단백질의 양을 감소시키며, p53 및 p21 단백질의 양을 증가시킨다는 것을 나타냈다.
생체 외에서 인간 결장 선암 세포 HCT 116 에서의 MDM4 선택적 스플라이싱 비율
인간 결장 선암 세포 HCT116 (ATCC 에서 구입) 의 세포 현탁액 1000 ㎕ (20,0000 세포/웰) 를 12-웰 플레이트에 파종하고, 5 % CO2 기체 인큐베이터에서 1 일간 37 ℃ 에서 배양하였다. 최종 농도 300 nM 이 되도록 시험 화합물 용액을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 배양하였다. 플레이트를 PBS 로 세정한 후, RNeasy Mini Kit (QIAGEN) 를 사용하여 세포를 용해시키고, RNA 를 추출하였다. 역전사 반응 후의 cDNA 를 사용하여, exon 6 을 함유하는 MDM4 전사 생성물 (MDM4 FL) 및 exon 6 이 생략된 MDM4 전사 생성물 (MDM4 S) 의 카피의 수를 정량적 PCR 에 의해 측정하였다. 측정에는, 하기의 배열을 갖는 프라이머를 사용하였다.
측정에는, 하기의 배열을 갖는 프라이머를 사용하였다.
MDM4 FL (Hs 00967241_m1, Thermo Fisher Scientific)
MDM4 S (Forward primer, GACCCAAGCCCTCTCTATGATATG; Reverse primer, TCTGTAGTTCTTTTTCTGGAAGTGGAA; probe, TACTACAGCAAAGTGCAGAGG, Thermo Fisher Scientific)
검량선의 작성에는, 하기의 올리고를 사용하였다.
MDM4 FL Oligo (CCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGATGCTGCTCAGACTCTCGCTCTCGCACAGGATCACAGTATGGA, Thermo Fisher Scientific);
MDM4 S Oligo (TGAAAGACCCAAGCCCTCTCTATGATATGCTAAGAAAGAATCTTGTCACTTTAGCCACTGCTACTACAGCAAAGTGCAGAGGAAAGTTCCACTTCCAGAAAAAGAACTACAGAAGACG, Thermo Fisher Scientific)
MDM4 선택적 스플라이싱 비율 (PSI) 의 변화를 하기 식에 따라서 계산하고, 시험 화합물에 의한 변화를 표 8 에 나타낸다.
PSI = (MDM4 FL 의 카피의 수 ÷ (MDM4 FL 의 카피의 수 + MDM4 S 의 카피의 수)) × 100
[표 8]
Figure 112018116494570-pct00282
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 결장 선암 세포에서 MDM4 의 exon 6 이 생략된 전사 생성물 (MDM4 S) 의 비율을 증가시킨다는 것을 나타냈다.
생체 외에서 MYC-유도 인간 악성 흑색종 세포 SK-MEL-28 증식 저해 작용
프로모터 영역에서 테트라시클린 응답 배열 (TRE) 을 갖는 렌티바이러스 벡터 (개량형 pTRIPZ: GE Healthcare) 의 TRE 의 하류에 인간 MYC cDNA 를 삽입하였다. 생성된 바이러스를 인간 악성 흑색종 세포 SK-MEL-28 (ATCC 에서 구입) 로 감염시켜, 테트라시클린 유도체인 독시시클린 (Takara Bio Inc.) 의 존재하에서 MYC 의 발현을 유도하는 SK-MEL-28 세포 (SK-MEL-28-MYC) 를 수립하였다. 또한, 개량형 pTRIPZ 만의 빈 벡터를 갖는 SK-MEL-28 세포 (SK-MEL-28-Control) 를 수립하였다. 96-웰 플레이트에 2.5 ㎍/mL 독시시클린-함유 배지 20 μL/웰을 첨가하고, 세포 현탁액 80 ㎕/웰 (1,000 세포/웰) 을 첨가하고, 5 % CO2 기체 인큐베이터에서 2 일간 37 ℃ 에서 배양하였다. 이어서, 250 nM 시험 화합물 용액 100 ㎕ 를 첨가하고 (최종 농도: 125 nM), 혼합물을 3 일간 추가로 배양하였다. 96-웰 플레이트에 50 ㎕/웰의 CellTiter-Glo™ Luminescent Cell Viability Assay 시약 (Promega Corporation) 을 첨가하고, 광도계로 발광량을 측정하고, 잔류하는 ATP 의 양을 세포량으로서 결정하였다. 시험 화합물에 의한 세포 증식의 저해율 (%) 을 하기 식에 따라서 계산하였다.
저해율 (%) = (1 - (시험 화합물의 발광량) ÷ (대조군의 발광량)) × 100
시험 화합물의 저해율을 표 9 에 나타낸다.
[표 9]
Figure 112018116494570-pct00283
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 MYC 가 유도되지 않은 암 세포주보다 MYC 가 유도된 암 세포주에 대해 보다 강한 증식 저해 작용을 갖는다는 것을 나타냈다.
SF3B1 유전자 변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 환자에서 유래하는 종양-보유 모델에 대한 항종양 작용
SF3B1 유전자에 변이를 갖는 골수성 백혈병 환자에서 유래하는 종양을 마우스 피하에 이식하여, 생체내 계대 가능한 임상 종양 모델을 수립하였다. 종양의 일부를 6 주령 NOG 암컷 마우스 (CLEA Japan, Inc.) 피하에 투관침으로 이식하고, 이식 52 일 후에 생착된 종양의 종양 직경을 측정하고, 하기 식에 따라서 종양 체적을 계산하였다.
종양 체적 = 긴 직경 × 짧은 직경 × 짧은 직경 × (1/2)
약 200 ㎣ 의 종양 체적으로 생착한 종양을 갖는 개체를 선택하고, 1 군당 6 마리의 마우스를 실험에 사용하였다. 시험 화합물의 0.5 % 메틸셀룰로오스 용액 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) 현탁액을 50 ㎎/㎏ (10 mL/㎏) 의 용량으로 1 일 2 회, 주 2 일, 2 주간 경구 투여하였다. 종양 체적은 투여 시작 전날 및 3 내지 4 일마다 경시적으로 측정하고, 14 일간 투여 종료 다음날 최종적으로 종양 직경을 측정하고, 종양 체적을 계산하였다.
대조 투여군과 비교한 시험 화합물 투여군에서의 종양 증식을 하기 식에 따라서 T/C 값으로서 계산하였다.
T/C = (시험 화합물 투여군에서의 투여 종료 후의 종양 체적 - 시험 화합물 투여군에서의 투여 시작 전날의 종양 체적) / (대조 투여군에서의 투여 종료 후의 종양 체적 - 대조 투여군에서의 투여 시작 전날의 종양 체적)) × 100
시험 화합물의 T/C 값을 표 10 에 나타낸다.
[표 10]
Figure 112018116494570-pct00284
이들 결과는, 본 발명의 화합물이 SF3B1 유전자에 변이를 갖는 급성 골수성 백혈병 환자에서 유래하는 종양 모델에서 항종양 작용을 갖는다는 것을 나타냈다.
본 출원은 일본에서 출원된 JP-A-2016-091717 에 기초하고 있으며, 그 내용은 본 명세서에 모두 포함되는 것이다.
산업상 이용 가능성
본 발명의 화합물은 CLK 저해 작용을 가진다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 CLK 저해제로서 사용될 수 있으며, 암을 포함하는 CLK-관련 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (16)

  1. 식 (I):
    Figure 112022021095690-pct00285

    [식 중,
    R1 은
    (I) (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시기,
    (c) 시아노기,
    (d) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 히드록시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기, 및
    (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기;
    (II) (a) C1-6 알콕시기,
    (b) 할로겐 원자, 및
    (c) 히드록시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기;
    (III) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기;
    (IV) (a) 히드록시기,
    (b) 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (c) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기;
    (V) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기; 또는
    (VI) (a) (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시기, 및
    (iii) C1-6 알콕시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기;
    또는 수소 원자를 나타내고;
    R2 는
    (I) C1-6 알킬기,
    1 내지 3 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기 또는 1 내지 3 개의 할로겐화될 수 있는 C1-6 알킬기를 가지는 1 내지 3 개의 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기를 가지는, C1-6 알킬기; 또는
    (II) 할로겐화될 수 있는 C7-16 아르알킬기
    를 나타내고;
    R6 및 R7 은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고;
    고리 A 는 하기 식 (1), (2), (3), (4) 및 (5) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로사이클을 나타낸다:
    Figure 112022021095690-pct00286

    (식 중, X 는 각각 독립적으로 N 또는 C(R5) 를 나타내고;
    R3 은 수소 원자를 나타내고,
    R4 는
    (I) 수소 원자,
    (II) 할로겐 원자,
    (III) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알콕시기, 또는
    (IV) C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
    를 나타내고; 및
    R5 는 각각 독립적으로
    (I) 수소 원자,
    (II) 할로겐 원자,
    (III) 시아노기,
    (IV) (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시기,
    (c) C1-6 알콕시-C1-6 알콕시기,
    (d) 히드록시기, 및
    (e) C1-6 알킬-카르보닐옥시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기,
    (V) C1-6 알콕시기,
    (VI) 1 내지 3 개의 C1-6 알콕시기를 임의로 가지는 C2-6 알케닐기,
    (VII) C2-6 알키닐기,
    (VIII) 시아노-C6-14 아릴기,
    (IX) (a) 할로겐 원자,
    (b) 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (c) 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 1 또는 2 개의 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기,
    (X) C1-6 알킬-카르보닐기,
    (XI) 히드록시기,
    (XII) C1-6 알킬-5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 옥시기,
    (XIII) (a) 할로겐 원자,
    (b) C1-6 알콕시기, 및
    (c) 옥소기
    에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 모노시클릭 비-방향족 헤테로시클릭 기, 또는
    (XIV) 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
    를 나타낸다)]
    로 표시되는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가
    1 개의 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 이속사졸릴을 갖는 메틸기이고,
    상기 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴 또는 이속사졸릴은 1 개의 할로겐화된 메틸, 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 플루오로이소프로필 또는 플루오로에틸기를 갖는,
    화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기 식 (1):
    Figure 112020033700470-pct00287

    로 표시되는 비시클릭 방향족 헤테로사이클인 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3 이 수소 원자이고;
    R4 가
    (a) C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기, 또는
    (b) C1-6 알콕시기
    이고;
    R5 가
    (a) C1-6 알콕시기, 또는
    (b) 1 내지 3 개의 히드록시기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기
    인 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 이
    (I) (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시기,
    (c) 시아노기,
    (d) (i) 할로겐 원자, 및
    (ii) 히드록시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기, 및
    (e) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기;
    (II) (a) C1-6 알콕시기,
    (b) 할로겐 원자, 및
    (c) 히드록시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기;
    (III) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 내지 14-원 방향족 헤테로시클릭 기;
    (IV) (a) 히드록시기,
    (b) 3- 내지 8-원 비-방향족 헤테로시클릭 기, 및
    (c) 1 내지 3 개의 임의로 할로겐화되는 C1-6 알킬기를 임의로 가지는 5- 또는 6-원 모노시클릭 방향족 헤테로시클릭 기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알콕시기;
    (V) 임의로 할로겐화되는 C3-10 시클로알킬기; 또는
    (VI) (a) (i) 할로겐 원자,
    (ii) 히드록시기, 및
    (iii) C1-6 알콕시기
    에서 각각 선택되는 1 내지 5 개의 치환기를 임의로 가지는 C1-6 알킬기로 임의로 일치환되거나 또는 이치환되는 아미노기
    이고;
    R6 및 R7 이 각각 수소 원자이고;
    고리 A 가 식 (1), (2), (3) 및 (4) 에서 선택되는 비시클릭 방향족 헤테로사이클이고;
    X 가 각각 독립적으로 C(R5) 또는 N 을 나타내는
    화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 표시되는 화합물이 6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1-((3-메틸-1,2,4-티아디아졸-5-일)메틸)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘인, 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  7. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 표시되는 화합물이 1-((5-(디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘인, 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 표시되는 화합물이 1-((5-(1,1-디플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘인, 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 표시되는 화합물이 1-((5-((1R)-1-플루오로에틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-6-(4-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-5-일)-2-메틸-1H-이미다조[4,5-b]피리딘인, 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  10. 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 수화물 또는 염을 포함하는, 암의 예방 또는 치료제로 사용되는 CLK 저해제인 의약.
  11. 제 1 항에 있어서, 포유동물에서의 CLK 의 저해 방법에서 사용되는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염으로서, 상기 방법은 화합물 또는 이의 수화물 또는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 포유동물에서의 암의 예방 또는 치료 방법에서 사용되는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염으로서, 상기 방법은 화합물 또는 이의 수화물 또는 염의 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 암의 예방 및 치료에 사용하기 위한 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료제를 제조하기 위해 사용되는 화합물 또는 이의 수화물 또는 염.
  15. 삭제
  16. 삭제
KR1020187033807A 2016-04-28 2017-04-27 축합 헤테로시클릭 화합물 KR102431405B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016091717 2016-04-28
JPJP-P-2016-091717 2016-04-28
PCT/JP2017/016717 WO2017188374A1 (ja) 2016-04-28 2017-04-27 縮合複素環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190002547A KR20190002547A (ko) 2019-01-08
KR102431405B1 true KR102431405B1 (ko) 2022-08-10

Family

ID=60159711

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020187033807A KR102431405B1 (ko) 2016-04-28 2017-04-27 축합 헤테로시클릭 화합물

Country Status (19)

Country Link
US (3) US10577382B2 (ko)
EP (1) EP3450436B1 (ko)
JP (2) JP6924182B2 (ko)
KR (1) KR102431405B1 (ko)
CN (1) CN109415384B (ko)
BR (1) BR112018072039B1 (ko)
CA (1) CA3021185A1 (ko)
DK (1) DK3450436T3 (ko)
EA (1) EA039529B1 (ko)
ES (1) ES2927529T3 (ko)
HR (1) HRP20221277T1 (ko)
HU (1) HUE059954T2 (ko)
LT (1) LT3450436T (ko)
MA (1) MA44781B1 (ko)
PL (1) PL3450436T3 (ko)
PT (1) PT3450436T (ko)
RS (1) RS63656B1 (ko)
SG (2) SG10201912270PA (ko)
WO (1) WO2017188374A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3450436T (pt) 2016-04-28 2022-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico condensado
CN113773247A (zh) * 2021-07-23 2021-12-10 无锡海伦生物科技有限公司 一种2-氨基-5-碘吡啶的制备方法
WO2023190967A1 (ja) * 2022-03-31 2023-10-05 Ｃｈｏｒｄｉａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ株式会社 イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン誘導体による固形癌治療のためのバイオマーカー
CN115006411A (zh) * 2022-07-26 2022-09-06 中南大学湘雅医院 依拉环素类化合物的应用、药物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009784A3 (en) 2002-07-19 2004-04-22 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2014143610A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2328269T3 (es) * 1999-05-21 2009-11-11 Bristol-Myers Squibb Company Pirrolotriazinas como inhibires de quinasas.
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
PT2308877E (pt) * 2008-08-05 2014-05-02 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivados de imidazopiridin-2-ona
EP2464231A4 (en) * 2009-08-10 2013-02-06 Samumed Llc INDAZOLE AS WNT / B-CATENINE SIGNALING PATHWASHER AND THERAPEUTIC APPLICATIONS THEREOF
BR112012002854B1 (pt) * 2009-08-10 2020-02-18 Samumed, Llc Composto ou sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica e uso dos mesmos
US20130165426A1 (en) 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
PT3450436T (pt) * 2016-04-28 2022-09-29 Takeda Pharmaceuticals Co Composto heterocíclico condensado

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004009784A3 (en) 2002-07-19 2004-04-22 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
WO2014143610A1 (en) 2013-03-11 2014-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
ES2927529T3 (es) 2022-11-08
PL3450436T3 (pl) 2022-12-27
CN109415384A (zh) 2019-03-01
JP2021176901A (ja) 2021-11-11
HUE059954T2 (hu) 2023-01-28
JP7130098B2 (ja) 2022-09-02
JP6924182B2 (ja) 2021-08-25
US10981934B2 (en) 2021-04-20
US10577382B2 (en) 2020-03-03
EP3450436A4 (en) 2019-10-30
US20210115067A1 (en) 2021-04-22
DK3450436T3 (da) 2022-09-12
MA44781B1 (fr) 2022-10-31
BR112018072039A2 (pt) 2019-02-12
EP3450436B1 (en) 2022-07-27
SG10201912270PA (en) 2020-02-27
EP3450436A1 (en) 2019-03-06
CN109415384B (zh) 2022-01-11
KR20190002547A (ko) 2019-01-08
JPWO2017188374A1 (ja) 2019-02-28
BR112018072039B1 (pt) 2023-12-26
SG11201809243YA (en) 2018-11-29
EA039529B1 (ru) 2022-02-07
US20200140462A1 (en) 2020-05-07
CA3021185A1 (en) 2017-11-02
PT3450436T (pt) 2022-09-29
US20190106437A1 (en) 2019-04-11
HRP20221277T1 (hr) 2022-12-23
US11390634B2 (en) 2022-07-19
RS63656B1 (sr) 2022-11-30
LT3450436T (lt) 2022-09-12
WO2017188374A1 (ja) 2017-11-02
MA44781A (fr) 2019-03-06
EA201892449A1 (ru) 2019-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7118002B2 (ja) 複素環化合物
EP3205645B1 (en) Heterocyclic compound
JP7130098B2 (ja) 縮合複素環化合物
EP3133075B1 (en) Fused heterocyclic compound
EP3118200A1 (en) Pyridazine compound
WO2016171142A1 (ja) 複素環化合物
KR20200138306A (ko) 헤테로시클릭 화합물
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant