KR102426319B1 - 생체성분 부착 억제 재료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 혈액 등과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제 가능한 생체성분 부착 억제 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 생체성분과 접촉하는 면에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 고정된 기능층을 구비하는 기재로 이루어지고, 상기 기능층의 표면을 TOF-SIMS 장치로 조성 분석했을 때에 검출되는 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼20이며, 상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 에스테르기 유래의 피크가 존재하는 생체성분 부착 억제 재료를 제공한다.
Description
본 발명은 생체성분 부착 억제 재료, 및 그것을 구비하는 혈액 정화기에 관한 것이다.
종래의 의료재료는 생체성분에 있어서 이물로서 인식되며, 혈소판이나 단백질의 부착, 또한 생체 반응을 야기해서 심각한 문제로 되고 있었다. 또한 종래의 인공신장용 모듈 등의 혈액 정화기에서는 혈소판이나 단백질이 혈액 정화기 중의 재료 표면에 부착함으로써, 분획성능이나 투수성능의 저하가 일어나고 있었다. 특히, 급성 신부전의 치료에 사용되는 지속완서식 혈액 정화기에서는 1일 내지 수일간의 연속 사용이 필요하게 된다. 그 때문에 혈소판이나 단백질의 부착을 억제해서 장시간의 사용에 견딜 수 있는 사양으로 하는 것이 중요하다.
또한 의료재료 이외에 대해서도, 예를 들면, 항체 정제 등에 사용되는 분리용 재료에 있어서는 항체의 분리재료 표면에의 부착에 의해, 회수율이 저하되는 것이 과제이다. 이러한 문제에 대하여, 지금까지, 의료재료의 표면을 친수화하는 것에 의한 해결이 시도되고 있으며, 여러가지 검토가 이루어지고 있다.
특허문헌 1에는 친수성 고분자인 폴리비닐피롤리돈을 제막 원액의 단계에서 혼합시켜서 성형함으로써 막에 친수성을 부여하여 오염을 억제한 폴리술폰계 고분자가 개시되어 있다.
특허문헌 2에는 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자 용액과 접촉시킨 후, 방사선 가교에 의해 불용화한 피막층을 형성시킨 폴리술폰계 고분자의 분리막이 개시되어 있다.
특허문헌 3 및 4에는 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체를 표면에 고정한 폴리술폰계 고분자의 분리막이 개시되어 있다.
또한, 특허문헌 5에는 지용성 비타민과 폴리(2-히드록시알킬메타크릴레이트)를 표면에 고정한 폴리술폰계 고분자의 분리막이 개시되어 있다.
그러나, 특허문헌 1 및 2에 기재된 방법에서는 폴리비닐피롤리돈 등의 친수성 고분자와, 소수성 고분자인 폴리술폰계 고분자의 상호작용이 약하기 때문에, 피막층을 형성시키는 것이 곤란했다. 그 때문에 이 방법으로 표면에 친수성을 부여하기 위해서는 제막 원액 중의 친수성 고분자를 많이 사용할 필요가 있는 것이나, 기재가 되는 고분자와 상용성이 있는 친수성 고분자에 한정할 필요가 있다.
한편, 특허문헌 3 및 4에 기재된 방법에서는 아세트산 비닐 유닛이 소수성의 기재와 상호작용함으로써 공중합체의 도입효율이 높아져 효율적으로 친수화될 수 있지만, 시판 고분자인 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 공중합체를 사용하고 있고, 혈소판이나 단백질의 부착을 억제하는데에 적합한 구조설계가 전혀 검토되어 있지 않다. 실제로, 본 발명자가 특허문헌 3 및 4에 기재된 방법에 의거하여 의료재료를 제작한 결과, 상기 의료재료는 장시간 혈액 등과 접촉하면 혈소판이나 단백질이 부착되는 것을 알 수 있었다.
특허문헌 5에 기재된 방법은 항산화 성능의 향상을 목적으로 하고 있으며, 항혈전성에 관해서는 평가되어 있지 않다. 또한, 의료재료의 표면을 친수화할 때에는 고분자의 배치나 고정화 등의 표면설계가 중요하지만, 그 점에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
그래서 본 발명은 혈액 등과 접촉해도 혈소판이나 단백질의 부착을 억제 가능한 생체성분 부착 억제 재료를 제공하는 것을 목적으로 한다.
혈액 등에 포함되는 단백질은 소수성 표면에 부착되기 쉽기 때문에, 의료재료의 접촉 표면 전체가 친수성을 갖고 있는 것이 중요하다고 되어 있다. 이것은 재료 표면에 단백질이 접근함으로써, 단백질의 고차 구조가 변화되어 단백질 내부에 있는 소수성 부위가 노출되고, 이러한 소수성 부위가 재료 표면과 소수성 상호작용하는 것이 원인이라고 생각된다.
한편, 폴리에틸렌글리콜이나 폴리비닐알콜과 같은 친수성 고분자로 의료재료의 접촉 표면을 피복한 경우, 단백질 등의 부착은 억제할 수 없는 것을 알 수 있다. 이것은 의료재료의 접촉 표면의 친수성이 지나치게 강하면, 단백질의 구조가 불안정화되므로, 단백질의 부착을 충분히 억제할 수 없기 때문이라고 생각된다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 진행한 결과, 혈소판이나 단백질의 부착이 크게 억제되어 장시간 혈액 등과 접촉해도 사용 가능해지는, 이하의 생체성분 부착 억제 재료 및 상기 생체성분 부착 억제 재료를 사용한 혈액 정화기를 찾아냈다.
(1)생체성분과 접촉하는 면에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 고정된 기능층을 구비하는 기재로 이루어지고, 상기 기능층의 표면을 TOF-SIMS 장치로 조성 분석했을 때에 검출되는 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼20이며, 상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 에스테르기 유래의 피크가 존재하는 생체성분 부착 억제 재료.
(2)상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널은 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체 유래이며, 항혈전성을 갖는 상기 (1)기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(3)상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼9인 상기 (1) 또는 (2)기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(4)상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 탄소 유래의 전체 피크 면적을 100(원자수%)으로 한 경우의 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율은 0.5∼25(원자수%)인 상기 (1)∼(3) 중 어느 한 항 기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(5)상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1711∼1751cm-1의 범위와 1549∼1620cm-1의 범위의 쌍방에 피크가 존재하고, 상기 1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O와 상기 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C의 비율(AC=O/AC=C)의 평균값은 0.01∼1.0인 상기 (1)∼(4) 중 어느 한 항 기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(6)상기 1549∼1620cm-1의 범위에 존재하는 피크는 폴리술폰계 고분자의 방향족기 유래인 상기 (5)기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(7)상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1617∼1710cm-1의 범위에 피크가 존재하는 상기 (5) 또는 (6)기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(8)상기 1617∼1710cm-1의 범위에 존재하는 피크는 비닐피롤리돈 유닛, 비닐카프로락탐 유닛, 비닐아세트아미드 유닛 또는 아크릴아미드 유닛을 함유하는 친수성 폴리머의 아미드 결합 유래인 상기 (7)기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(9)혈액 정화용인 상기 (1)∼(8) 중 어느 한 항 기재의 생체성분 부착 억제 재료.
(10)상기 (1)∼(9) 중 어느 한 항에 기재된 생체성분 부착 억제 재료를 구비하는 혈액 정화기.
(발명의 효과)
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 혈소판이나 단백질의 부착을 억제할 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 생체성분과 접촉하는 면에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 고정된 기능층을 구비하는 기재로 이루어지고, 상기 기능층의 표면을 비행시간형 2차 이온 질량 분석(이하, TOF-SIMS라고 하는 경우가 있다) 장치로 조성 분석했을 때에 검출되는 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼20이며, 상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 에스테르기 유래의 피크가 존재한다.
「포화 지방족 모노카르복실산」이란, 1개의 카르복시기와, 상기 카르복시기의 탄소원자에 결합한 포화 지방족 탄화수소기로 이루어지는 물질을 의미하고, 예를 들면, 아세트산, 프로판산, 부티르산 등을 들 수 있다.
「포화 지방족」이란, 탄소-탄소간의 결합이 모두 단결합으로 이루어지고, 방향족기와 같은 다중결합을 포함하지 않는 것을 의미한다.
「지방족쇄 탄소수」란, 카르복실산의 카르복시기의 탄소원자에 결합하고 있는 포화 지방족 탄화수소기의 탄소수를 의미한다. 예를 들면, 지방족쇄 탄소수 1이란 아세트산인 것을, 지방족쇄 탄소수 2란 프로판산인 것을 가리킨다. 상기 지방족쇄 탄소수가 적으면 포화 지방족 모노카르복실산의 운동성이 부족하여 단백질이나 혈소판이 부착되기 쉬워져 버린다. 한편, 상기 지방족쇄 탄소수가 많으면 포화 지방족 모노카르복실산의 소수성이 높아져서 혈소판이나 단백질과의 소수성 상호작용이 커진다. 그 결과, 혈소판이나 단백질이 부착되어 버린다. 따라서, 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼20이며, 바람직하게는 2∼9이며, 보다 바람직하게는 2∼5이다.
상기 포화 지방족 탄화수소기는 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기 등의 직쇄 구조 뿐만 아니라 이소프로필기나 터셔리부틸기와 같은 분기 구조나, 시클로프로필기, 시클로부틸기와 같은 환상 구조, 또한, 지방족쇄 내에 에테르 결합이나 에스테르 결합 등을 포함하고 있어도 좋다. 단, 말단에 술폰산기나 카르복시기 등의 음이온성 관능기를 갖는 구조는 제외한다. 이것은 지방족쇄 말단의 음이온성 관능기는 혈소판이나 단백질의 구조를 불안정화시켜서 생체성분 부착 억제 재료 표면에의 부착을 유기할 뿐만 아니라, 브래디키닌 활성화, 보체 활성화 등 바람직하지 못한 생체 반응을 유발하기 때문이다. 카르복실산의 제조 비용의 관점에서 상기 포화 지방족 탄화수소기는 직쇄 구조 또는 분기 구조가 바람직하고, 직쇄 구조가 보다 바람직하다. 또한, 카르복실산의 입수 용이성 및 중합의 간편성의 관점에서 상기 포화 지방족 탄화수소기는 탄소원자와 수소원자만으로 구성되는 것이 바람직하다.
「생체성분」이란 당, 단백질, 혈소판 등 생물 유래의 물질을 의미한다. 바람직하게는 혈액, 누액, 수액 등 체액에 포함되는 물질이며, 그 중에서도 항혈전성을 갖는 생체성분 부착 억제 재료로서는 혈액에 포함되는 물질이 대상으로서 바람직하다.
「포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자」란, 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체를 의미한다. 또한, 재료의 생체성분 부착 억제의 관점에서, 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체가 바람직하다. 또, 가지부분이 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛, 줄기부분이 그 밖의 유닛으로 이루어지는 그래프트 공중합체 등을 포함한다.
「고정」이란, 고분자를 기재와 화학적 또는 물리적으로 결합시키는 것을 의미하고, 그 방법으로서는 예를 들면, 방사선 조사에 의한 가교 고정을 들 수 있다.
「기능층」이란, 혈액 등의 생체성분과 접촉하는 층을 의미한다. 인공신장용 중공사막을 예로 들면, 혈액이 흐르는 중공사막 내측이 기능층이 된다.
「기재」란, 생체성분 부착 억제 재료를 구성하는 성분 중, 체적 함유량이 가장 높은 것을 말한다.
「생체성분 부착 억제 재료」란, 생체성분의 재료 표면에의 부착이 억제되는 재료를 의미한다. 상기 재료가 사용되는 제품으로서는 체내 매입 또는 체외 순환에서 사용되는 의료재료, 당단백이나 항체의 정제에 사용되는 분리용 재료, 체액 중의 성분의 농도 등을 측정하는 분석용 재료 등을 들 수 있다. 생체성분 부착 억제 재료는 기재를 적어도 재료의 일부로서 포함하는 재료를 의미하고, 기재 단독 및 적당한 보강재에 기재가 고정화 또는 혼합된 것을 포함한다.
「항혈전성」이란, 생체성분 중에서도 단백질이나 혈소판의 부착이 억제되는 것을 의미한다.
「의료재료」란, 주로는 혈액이나 체액에 포함되는 생체성분과 접촉해서 사용되는 것을 의미하고, 예를 들면, 평막, 중공사막이나 튜브를 들 수 있다. 그리고, 상기 의료재료가 사용되는 제품으로서는 예를 들면, 분리막을 내장한 인공신장 모듈 또는 혈장 분리기로 대표되는 혈액 정화기, 혈액 회로, 혈액 보존백, 카테터, 스텐트 또는 콘택트 렌즈 등을 들 수 있다.
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 항혈전성을 갖는 것이 바람직하다. 이러한 경우, 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 특히 혈액이나 체액에 포함되는 단백질이나 혈소판의 부착 억제가 우수한 점에서 항혈전성 의료재료인 것이 바람직하다.
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널은 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체 유래인 것이 바람직하다. 즉, 상기 포화 지방족 모노카르복실산은 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면에 있어서는 에스테르 결합을 형성하여 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르로서 존재하고 있는 것이 바람직하다. 카르복시기는 친수성이 높아 혈소판이나 단백질의 구조를 불안정화시켜 버린다. 한편, 에스테르기는 친수성도 소수성도 지나치게 크지 않으므로, 혈소판이나 단백질의 부착을 유기하기 어렵다. 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널은 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체 유래이며, 항혈전성을 갖는 것이 바람직하다.
상기 TOF-SIMS 장치에 의한 조성 분석과 X선 전자 분광법(XPS) 측정을 조합함으로써, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르의 최표면 10nm 정도의 배치에 대해서 해석 가능하다.
우선, TOF-SIMS 장치에 의한 조성 분석에 의해, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르의 카르복실산 이온 유래의 피크가 검출되므로, 그 질량(m/z)을 분석함으로써, 카르복실산의 구조가 명백하게 된다. TOF-SIMS 장치에 의한 조성 분석에서는 초고진공 중에 둔 시료 표면에 펄스화된 이온(1차 이온)이 조사되고, 시료 표면으로부터 방출된 이온(2차 이온)은 일정한 운동 에너지를 얻어서 비행시간형의 질량분석계로 인도된다. 같은 에너지로 가속된 2차 이온의 각각은 질량에 따른 속도로 분석계를 통과하지만, 검출기까지의 거리는 일정하기 때문에, 그것에 도달할 때까지의 시간(비행시간)은 질량의 함수가 되고, 이 비행시간의 분포를 정밀하게 계측함으로써 2차 이온의 질량 분포, 즉 질량 스펙트럼이 얻어진다.
예를 들면, 1차 이온종으로서 Bi3 ++을 사용하고, 2차 부이온을 검출하는 경우, m/z=59.02의 피크는 C2H3O2 -, 즉, 아세트산(지방족쇄 탄소수:1)에 상당한다. 또한 m/z=73.04의 피크는 C3H5O2 -, 즉, 프로판산(지방족쇄 탄소수:2)에 상당한다.
TOF-SIMS 장치에 의한 조성 분석의 조건은 이하와 같다.
측정 영역을 200㎛×200㎛로 하고, 1차 이온 가속 전압을 30kV, 펄스폭을 5.9nm로 한다. 본 분석 방법에 있어서의 검출 깊이는 수nm 이하이다. 이 때, 총 2차 이온 강도에 대한 카르복실산 이온 강도가 0.4% 이하인 경우는 노이즈라고 판단하여 카르복실산 이온은 존재하지 않는 것으로 한다.
또한, XPS 측정에 있어서, 에스테르기(COO) 유래의 탄소의 피크가 CHx나 C-C의 메인 피크(285eV 부근)로부터 +4.0∼4.2eV에 나타나므로, 상기 카르복실산이 에스테르 결합을 형성하고 있는 것을 알 수 있다. XPS의 측정각으로서는 90°에서 측정한 값을 사용한다. 측정각 90°에서 측정한 경우, 표면으로부터의 깊이가 약 10nm까지의 영역이 검출된다. 이 때, 탄소 유래의 전체 피크 면적에 대한 에스테르기 유래의 피크 면적의 비율이 0.4% 이하인 경우에는 노이즈라고 판단하고, 에스테르기는 존재하지 않는 것으로 한다.
상기 2개의 결과를 합침으로써, 기능층의 표면, 즉, 생체성분과 접촉하는 면에 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르가 배치되어 있는지의 여부가 명백해진다.
생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면의 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르량은 X선 전자 분광법(XPS)을 이용하여 에스테르기 유래의 탄소량을 측정함으로써 구할 수 있다. 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 탄소 유래의 전체 피크 면적을 100(원자수%)으로 한 경우의 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율은 0.5∼25(원자수%)인 것이 바람직하다. 단백질이나 혈소판의 부착을 억제하는 효과를 발휘하기 위해서는 상기 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율이 0.5(원자수%) 이상이 바람직하고, 1.0(원자수%) 이상이 보다 바람직하고, 1.5(원자수%) 이상이 더욱 바람직하다. 한편, 사용하는 생체성분 부착 억제 재료의 종류에도 의하지만, 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르량이 지나치게 많으면, 생체성분 부착 억제 재료 본래의 성능이 저하되는 것이 보여진다. 예를 들면, 인공신장 등의 혈액 정화기에서는 고분자량이 지나치게 많으면 분리 성능이 저하되므로, 에스테르기 유래의 탄소 피크 면적 백분율은 25(원자수%) 이하가 바람직하고, 20(원자수%) 이하가 보다 바람직하고, 10(원자수%) 이하가 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값이나 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다.
XPS 측정시에는 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면의 상이한 2개소에 대해서 측정을 행하고, 상기 2개소의 값의 평균값을 사용한다. 에스테르기(COO) 유래의 탄소의 피크는 C1s의 CH나 C-C 유래의 메인 피크로부터 +4.0∼4.2eV에 나타나는 피크를 피크 분할함으로써 구할 수 있다. 탄소 유래의 전체 피크 면적에 대한 에스테르기 유래의 피크 면적의 비율을 산출함으로써 에스테르기 유래의 탄소량(원자수%)이 구해진다. 보다 구체적으로는 C1s의 피크는 주로 CHx, C-C, C=C, C-S 유래의 성분, 주로 C-O, C-N 유래의 성분, π-π＊ 새틀라이트 유래의 성분, C=O 유래의 성분, COO 유래의 성분의 5개의 성분으로 구성된다. 이상의 5개의 성분으로 피크 분할을 행한다. COO 유래의 성분은 CHx나 C-C의 메인 피크(285eV 부근)로부터+4.0∼4.2eV에 나타나는 피크이다. 이 각 성분의 피크 면적비는 소수 제2자리를 사사오입하여 산출한다.
여기에서, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자는 화학반응이나 가교반응에 의해 기재에 고정되어 있는 것이 바람직하다. 생체성분 부착 억제 재료 표면에 혈액 등의 생체성분이 접촉한 경우, 상기 고분자가 용출되는 것을 방지하기 위해서이다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 에스테르를 고정하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 기재와 카르복실산을 혼합하고, 성형시에 축합시키는 방법이나, 기재를 카르복실산 또는 카르복실산 에스테르 함유 용액에 침지하고, 방사선 조사나 열에 기인하는 반응에 의해 결합시키는 방법을 들 수 있다. 특히, 상기 지방족쇄 탄소수가 2 이상 20 이하인 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 사용하는 방법은 생체성분 부착 억제 재료에의 도입 효율이 좋고, 또한 기능층의 표면에 배치하기 쉬운 점에서 적합하게 사용된다.
여기에서, 「유닛」이란, 모노머를 중합해서 얻어지는 단독 중합체 또는 공중합체 중의 반복단위를 가리킨다. 예를 들면, 카르복실산 비닐에스테르 유닛이란, 카르복실산 비닐에스테르 모노머를 중합해서 얻어지는 단독 중합체 중의 반복단위 또는 카르복실산 비닐 모노머를 공중합해서 얻어지는 공중합체 중의 카르복실산 비닐에스테르 모노머 유래의 반복단위를 가리킨다.
예를 들면, 인공혈관 등에 사용되는 폴리에틸렌테레프탈레이트의 평막에 고분자의 수용액을 침지하고, 방사선 조사를 행함으로써, 고분자가 가교 고정화된다. 혈소판의 부착을 억제하는 관점에서 상기 고분자의 수용액의 농도는 0.01ppm 이상인 것이 바람직하고, 0.1ppm 이상인 것이 보다 바람직하다. 혈소판의 부착수는 4.3×103㎛2 면적당 20개 이하인 것이 바람직하고, 10개 이하인 것이 보다 바람직하다. 혈소판 부착수의 측정은 후술하는 방법에 의해 행할 수 있다. 또한 혈액회로의 경우는 회로를 구성하는 튜브 등에 있어서의 주로 혈액 등이 접촉하는 내표면에 고분자를 고정해서 사용하는 것이 바람직하다. 카테터, 스텐트 등에 있어서도, 주로 혈액 등이 접촉하는 (금속)재료의 표면에 고분자를 고정하는 것이 고려된다.
또한, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 기재 표면에 고정하는 방법으로서는 화학반응에 의한 공유결합을 이용해도 좋다. 예를 들면, 기재 표면의 히드록시기나 카르복시기, 아미노기, 술폰산기, 할로겐화 알킬기 등의 반응성기와, 고분자의 주쇄의 말단이나 측쇄에 도입된 반응성기를 반응시킴으로써 달성된다.
기재 표면에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 반응성기를 갖는 모노머를 중합해서 표면에 반응성기를 갖는 기재를 얻는 방법이나, 중합 후, 오존 처리, 플라즈마 처리에 의해 반응성기를 도입하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 고분자의 주쇄의 말단에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 예를 들면, 2,2'-아조비스[2-메틸-N-(2-히드록시에틸)프로피온아미드]나 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산)과 같은 반응성기를 갖는 개시제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 고분자의 측쇄에 반응성기를 도입하는 방법으로서는 고분자의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서, 메타크릴산 글리시딜이나 메타크릴산 N-히드록시숙신이미드에스테르와 같은 반응성기를 갖는 모노머를 공중합하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자의 수 평균 분자량은 지나치게 작으면, 생체성분 부착 억제 재료의 표면에 고정한 경우에 효과가 충분히 발휘되지 않는 경우가 있고, 혈소판이나 단백질의 부착이 억제되기 어려워지는 경우가 있는 점에서 1,000 이상이 바람직하고, 5,000 이상이 보다 바람직하다. 한편, 고분자의 수 평균 분자량의 상한에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 수 평균 분자량이 지나치게 크면 생체성분 부착 억제 재료 표면에의 도입 효율이 저하되는 경우가 있는 점에서 1,000,000 이하가 바람직하고, 500,000 이하가 보다 바람직하고, 100,000 이하가 더욱 바람직하다. 또, 단독 중합체 또는 공중합체의 수 평균 분자량은 후술하는 바와 같이, 겔 침투 크로마토그래피(GPC)에 의해 측정할 수 있다.
포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체의 구체예로서는 폴리프로판산 비닐, 폴리피발산 비닐, 폴리데칸산 비닐, 폴리메톡시아세트산 비닐 등을 들 수 있지만, 소수성이 지나치게 강하지 않는 점에서 폴리프로판산 비닐(지방족쇄 탄소수:2), 폴리부티르산 비닐(지방족쇄 탄소수:3), 폴리펜탄산 비닐(지방족쇄 탄소수:4), 폴리피발산 비닐(지방족쇄 탄소수:4), 폴리헥산산 비닐(지방족쇄 탄소수:5)이 바람직하다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르와 공중합시키는 모노머로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메타크릴산 알킬계 모노머, 아크릴산 알킬계 모노머, 스티렌계 모노머 등으로 대표되는 소수성 모노머나, 비닐알콜 모노머, 아크릴로일모르폴린 모노머, 비닐피리딘계 모노머, 비닐이미다졸계 모노머, 비닐피롤리돈 모노머 등으로 대표되는 친수성 모노머를 들 수 있다. 이 때, 공중합체 전체의 친수성을 제어하는 점에서 친수성 모노머를 공중합하는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 카르복시기, 술폰산기를 갖는 모노머에 비해 친수성이 지나치게 강하지 않고, 소수성 모노머와의 밸런스가 취해지기 쉬운 점에서 아미드 결합, 에테르 결합, 에스테르 결합을 갖는 모노머가 바람직하다. 특히, 아미드 결합을 갖는 비닐아세트아미드 모노머, 비닐피롤리돈 모노머나 비닐카프로락탐 모노머가 보다 바람직하다. 이 중, 비닐피롤리돈 모노머가 중합체의 독성이 낮은 점에서 더욱 바람직하다. 카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체로서는 예를 들면, 비닐알콜/펜탄산 비닐 공중합체, 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 공중합체 등을 들 수 있다.
여기에서, 「친수성 모노머」란, 그 단독의 중합체가 물에 이용(易溶)인 모노머라고 정의한다. 여기에서, 물에 이용이란, 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 것을 말하고, 10g 이상이 바람직하다.
생체성분 부착 억제 재료의 생체성분 부착 억제의 관점에서, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체 전체에 있어서의 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르의 몰분율은 10% 이상 90% 이하가 바람직하고, 20% 이상 80% 이하가 보다 바람직하다. 상기 몰분율이 지나치게 많으면, 공중합체 전체의 소수성이 커져 단백질이나 혈소판이 부착되기 쉬워진다. 한편, 상기 몰분율이 지나치게 적으면, 공중합체 전체의 친수성이 커져 혈소판이나 단백질의 구조 불안정화·변성이 유기되어 부착에 이르는 경우가 있다. 또, 상기 몰분율의 산출 방법은 예를 들면, 핵자기공명(NMR) 측정을 행하여 피크 면적으로부터 산출한다. 피크끼리가 겹치는 등의 이유로 NMR 측정에 의한 상기 몰분율의 산출이 불가능한 경우에는 원소분석에 의해 상기 몰분율을 산출해도 좋다.
또, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 고분자의 작용·기능을 저해하지 않는 정도에 있어서, 다른 모노머, 예를 들면, 히드록시기나 카르복시기, 글리시딜기와 같은 반응성기를 함유하는 모노머가 공중합되어 있어도 좋다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체에 있어서의 유닛의 배열로서는 예를 들면, 블록 공중합체, 교호 공중합체 또는 랜덤 공중합체 등을 들 수 있다. 이들 중, 공중합체 전체에서 친수성·소수성의 분포가 작다고 하는 점에서 교호 공중합체 또는 랜덤 공중합체가 바람직하다. 그 중에서도, 합성이 번잡하지 않다고 하는 점에서 랜덤 공중합체가 보다 바람직하다. 또, 적어도 모노머 배열의 일부가 질서 없이 배열된 공중합체는 랜덤 공중합체로 한다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자는 예를 들면, 아조계 개시제를 사용한 라디칼 중합법으로 대표되는 연쇄 중합법에 의해 합성할 수 있지만, 합성법은 이것에 한정되는 것은 아니다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자는 예를 들면, 이하의 제조 방법에 의해 제조되지만, 이 방법에 한정되는 것은 아니다.
포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 모노머와, 중합 용매 및 중합개시제를 혼합하고, 질소분위기 하에서 소정 온도에서 소정 시간, 교반하면서 혼합하여 중합 반응시킨다. 필요에 따라, 친수성 모노머, 소수성 모노머와 함께 공중합시킨다. 반응액을 실온까지 냉각해서 중합 반응을 정지하고, 헥산 등의 용매에 투입한다. 석출된 침전물을 회수하여, 감압 건조함으로써 카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 얻을 수 있다.
상기 중합 반응의 반응온도는 30∼150℃가 바람직하고, 50∼100℃가 보다 바람직하고, 70∼80℃가 더욱 바람직하다.
상기 중합 반응의 압력은 상압인 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 반응시간은 반응온도 등의 조건에 따라 적당하게 선택되지만, 1시간 이상이 바람직하고, 3시간 이상이 보다 바람직하고, 5시간 이상이 더욱 바람직하다. 반응시간이 짧으면 고분자에 대량의 미반응 모노머가 잔존하기 쉬워지는 경우가 있다. 한편, 반응시간은 24시간 이하가 바람직하고, 12시간 이하가 보다 바람직하다. 반응시간이 길어지면, 2량체의 생성 등 부반응이 일어나기 쉬워져서 분자량의 제어가 곤란해지는 경우가 있다.
상기 중합 반응에 사용하는 중합 용매는 모노머와 상용하는 용매이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드계 용매, 디메틸술폭시드 등의 술폭시드계 용매, 벤젠 또는 톨루엔 등의 방향족 탄화수소계 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 아밀알콜 또는 헥사놀 등의 알콜계 용매 또는 물 등이 사용되지만, 독성의 점에서 알콜계 용매 또는 물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 중합 반응의 중합개시제로서는 예를 들면, 광중합개시제나 열중합개시제가 사용된다. 라디칼, 양이온, 음이온 모두를 발생하는 중합개시제를 사용해도 좋지만, 모노머의 분해를 일으키지 않는다고 하는 점에서 라디칼 중합개시제가 적합하게 사용된다. 라디칼 중합개시제로서는 예를 들면, 아조비스이소부틸로니트릴, 아조비스디메틸발레로니트릴 또는 아조비스(이소부티르산)디메틸 등의 아조계 개시제 또는 과산화수소, 과산화벤조일, 디-tert-부틸퍼옥시드 또는 디쿠밀퍼옥시드 등의 과산화물 개시제가 사용된다.
중합 반응 정지후, 중합 반응 용액을 투입하는 용매로서는 고분자가 침전되는 용매이면 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 또는 데칸 등의 탄화수소계 용매 또는 디메틸에테르, 에틸메틸에테르, 디에틸에테르 또는 디페닐에테르 등의 에테르계 용매가 사용된다.
본 발명에 있어서의 기재가 되는 고분자로서는 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들면, 폴리술폰계 고분자, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리카보네이트, 폴리불화 비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리염화비닐 또는 폴리에스테르 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 생체성분 부착 억제 재료에 충분한 강도를 갖게 하는 관점에서 기재가 되는 고분자에는 방향족기를 갖는 것이 바람직하다. 특히, 폴리술폰계 고분자는 평막이나 중공사막을 형성시키기 쉽고, 또한 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 코팅하기 쉽기 때문에 적합하게 사용된다.
상기 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면의 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자의 고정화량은 전반사 적외분광법(ATR-IR)에 의해서도 정량 가능하다. 또, ATR-IR에서는 표면으로부터 깊이 수㎛까지의 조성 분석의 측정이 가능하다.
상기 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 포함될 경우, 1711∼1751cm-1의 범위에 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크가 나타난다. 또한 기재가 방향족기를 갖는 고분자로 이루어지는 경우, 1549∼1620cm-1의 범위에 방향족기 C=C 유래의 적외 흡수 피크가 나타난다. 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 1549∼1620cm-1의 범위에 존재하는 피크는 폴리술폰계 고분자의 방향족기 유래인 것이 바람직하다. 폴리술폰계 고분자가 바람직한 이유에 대해서는 후술하는 바와 같다.
ATR-IR로 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자의 표면 고정화량을 정량할 때에는 1711∼1751cm-1의 에스테르기 C=O 유래의 적외 흡수 피크 면적(AC=O)의 1549∼1620cm-1의 방향족기 C=C 유래의 적외 흡수 피크 면적(AC=C)에 대한 비율(AC=O/AC=C)을 동일한 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면에 있어서의 임의의 3개소에서 측정하고, 그 평균값을 고분자의 표면 고정화량으로 한다.
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1711∼1751cm-1의 범위와 1549∼1620cm-1의 범위의 쌍방에 피크가 존재하고, 상기 1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O와 상기 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C의 비율(AC=O/AC=C)의 평균값은 0.01∼1.0인 것이 바람직하다. 생체성분 부착 억제 재료에의 단백질이나 혈소판의 부착을 충분히 억제하기 위해서는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자의 표면 고정화량, 즉, (AC=O/AC=C)의 평균값이 0.01 이상인 것이 바람직하고, 0.02 이상인 것이 보다 바람직하고, 0.03 이상인 것이 더욱 바람직하다. 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자의 표면 고정화량의 상한에 대해서는 특별히 제한은 없지만, 고분자의 표면 고정화량이 지나치게 많으면, 용출물이 많아지는 경우가 있으므로, 1.0 이하인 것이 바람직하고, 0.9 이하인 것이 보다 바람직하고, 0.8 이하인 것이 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값이나 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다. 단, 상기 표면 고정화량이 0.005 이하인 경우에는 노이즈라고 판단하여 카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자는 존재하지 않는 것으로 한다.
상기 방향족기를 갖는 고분자로서는 폴리술폰계 고분자, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리아미드 등을 들 수 있다. 이 중, 폴리술폰계 고분자는 평막이나 중공사막을 형성시키기 쉽고, 또한 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 코팅하기 쉽기 때문에 적합하게 사용된다. 또, 상기 방법은 기재가 방향족기를 갖는 고분자인 경우의 정량 방법이지만, 기재가 상이한 소재로 이루어지는 경우는 별도의 피크를 적당하게 선택하여 산출하면 좋다.
상기 방향족기를 갖는 기재는 일반적으로 소수성이 높기 때문에, 친수성 폴리머를 함유시키는 경우가 있다.
상기 친수성 폴리머는 친수성이 극도로 높지 않은 점에서 아미드 결합을 함유하는 것이 바람직하다.
아미드 결합을 함유하는 친수성 폴리머로서는 예를 들면, 비닐카프로락탐, 비닐피롤리돈, 비닐아세트아미드, 아크릴아미드 또는 이들의 유도체를 (공)중합해서 얻어지는 친수성 폴리머를 들 수 있다. 이 중, 폴리술폰계 고분자 등 방향족기를 갖는 고분자와의 성형성·방사성이 좋고, 중공사막을 형성시킬 때에는 조공제(造孔劑)의 역할도 하는 점에서 비닐피롤리돈을 중합해서 얻어지는 친수성 폴리머가 적합하게 사용된다.
여기에서, 「친수성 폴리머」란, 물에 이용인 중합체라고 정의한다. 여기에서, 물에 이용이란, 20℃의 순수 100g에 대한 용해도가 1g을 초과하는 것을 말하고, 10g 이상이 바람직하다.
생체성분 부착 억제 재료의 표면에 아미드 결합을 함유하는 친수성 폴리머가 존재하는 것은 ATR-IR 측정에 있어서 1617∼1710cm-1의 범위에 피크가 관측됨으로써 확인 가능하다. 즉, 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1617∼1710cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것이 바람직하다. 또한 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 상기 1617∼1710cm-1의 범위에 존재하는 피크는 비닐피롤리돈 유닛, 비닐카프로락탐 유닛, 비닐아세트아미드 유닛 또는 아크릴아미드 유닛을 함유하는 친수성 폴리머의 아미드 결합 유래인 것이 바람직하다. 1617∼1710cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것, 즉, 아미드 결합을 함유하는 것이나, 아미드 결합이 상기 각 유닛 유래인 것이 바람직한 이유에 관해서는 상술한 바와 같다.
생체성분 부착 억제 재료의 표면의 아미드 결합을 함유하는 친수성 폴리머의 존재량은 아미드 결합 유래의 피크 면적(AN-C=O)과 방향족기의 피크 면적(AC=C)의 비율(AN-C=O/AC=C)을 동일한 생체성분 부착 억제 재료의 기능층의 표면에 있어서의 임의의 3개소에서 측정하고, 그 평균값을 친수성 폴리머의 존재량으로 한다. 친수성 폴리머의 존재량, 즉, (AN-C=O/AC=C)의 평균값은 0.01 이상이 바람직하고, 0.1 이상이 보다 바람직하고, 0.5 이상이 더욱 바람직하다. 또한 상한은 특별히 설정하지 않지만, 친수성 유닛이 지나치게 많으면, 생체성분 부착 억제 재료의 표면으로부터의 용출물이 많아지는 일이 있으므로, 친수성 폴리머의 존재량(AN-C=O/AC=C)의 평균값은 50 이하가 바람직하고, 10 이하가 보다 바람직하고, 5 이하가 더욱 바람직하다. 어느 바람직한 하한값이나 어느 바람직한 상한값과 조합할 수 있다. 단, (AN-C=O/AC=C)의 평균값이 0.005 이하인 경우에는 노이즈라고 판단하여 아미드 결합을 함유하는 친수성 폴리머는 존재하지 않는 것으로 한다.
또한 본 발명의 혈액 정화기는 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료를 구비한다.
예를 들면, 생체성분 부착 억제 재료의 일형태인 분리막을 형성하는 1성분으로서, 혈액성분의 부착을 억제하기 위해서 막의 표면(특히, 혈액과 접촉시키는 일이 많은 내표면)에 상기 고분자를 고정하고, 이러한 분리막을 케이싱에 내장해서 이루어지는 분리막 모듈로 해도 좋다. 분리막의 형태로서는 혈액 정화의 효율의 관점에서 중공사막이 바람직하다.
「혈액 정화 용도」란, 혈액 중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로 사용되는 것을 의미한다.
「혈액 정화기」란, 혈액을 체외로 순환시켜서 혈액 중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로 하는 의료재료를 적어도 일부에 갖는 제품인 것을 말하고, 예를 들면, 인공신장용 모듈이나 외독소 흡착 컬럼 등을 들 수 있다.
혈액 정화기는 만성 신부전의 치료에 사용되는 인공신장 모듈이면 약 4시간, 급성 신부전의 치료에 사용되는 지속완서식 혈액 여과기이면 1일 내지 수일간으로 장시간 혈액에 접촉한 상태로 사용된다. 이 때문에, 혈소판이나 단백질의 부착에 의해, 분획 성능이나 투수 성능의 저하가 발생한다. 또한, 인공신장 모듈이나 지속완서식 혈액여과기는 혈액중의 노폐물이나 유해물질을 제거하는 것을 목적으로, 중공사막의 내측으로부터 외측으로 여과가 이루어지므로 혈소판이나 단백질의 부착이 특히 일어나기 쉽다.
「분리막」이란, 혈액이나 수용액 등의 처리하는 액체에 포함되는 특정의 물질을 흡착 또는 물질의 크기 등에 따라 선택적으로 제거하는 막을 의미한다. 상기 분리막의 제조 방법으로서는 예를 들면, 막을 형성한 후에 고분자를 코팅하는 방법이 바람직하고, 고분자를 용액(바람직하게는 수용액)으로 해서 막의 표면에 접촉시키는 방법이 사용된다. 보다 구체적으로는 고분자의 용액을 소정 유량으로 흘려보내는 방법, 상기 용액에 막을 침지시키는 방법을 들 수 있다. 그 외, 막을 형성하는 원액에 고분자를 첨가해서 방사하는 방법에 있어서, 의도적으로 고분자가 막 표면에 모아지도록 조건을 설정하는 방법도 들 수 있다.
상기 분리막의 주원료는 폴리술폰계 고분자인 것이 바람직하다. 여기에서, 「폴리술폰계 고분자」란, 주쇄에 방향환, 술포닐기 및 에테르기를 갖는 고분자이며, 예를 들면, 폴리술폰, 폴리에테르술폰, 폴리아릴에테르술폰 등을 들 수 있다. 여기에서, 「주원료」란, 폴리술폰계 고분자 전체에 대하여 90중량% 이상 포함되는 원료를 의미한다.
상기 분리막의 주원료로서, 예를 들면, 다음 식(1) 및/또는 (2)의 화학식으로 나타내어지는 폴리술폰계 고분자가 적합하게 사용되지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 식 중의 n은 1 이상의 정수이며, 30∼100이 바람직하고, 50∼80이 보다 바람직하다. 또, n이 분포를 갖는 경우에는 그 평균값을 n으로 한다.
[식 중, n은 1 이상의 정수를 나타낸다.]
상기 분리막 모듈에 사용할 수 있는 폴리술폰계 고분자는 상기 식(1) 및/또는 (2)로 나타내어지는 반복단위만으로 이루어지는 고분자가 적합하지만, 본 발명의 효과를 방해하지 않는 범위에서 상기 식(1) 및/또는 (2)로 나타내어지는 반복단위에 유래하는 모노머 이외의 다른 모노머와 공중합한 공중합체나, 변성체이어도 좋다. 상기 다른 모노머와 공중합한 공중합체에 있어서의 상기 다른 모노머의 공중합 비율은 폴리술폰계 고분자 전체에 대하여 10중량% 이하인 것이 바람직하다.
상기 분리막 모듈에 사용할 수 있는 폴리술폰계 고분자로서는 예를 들면, 유델폴리술폰 P-1700, P-3500(솔베이사제), 울트라손(등록상표) S3010, S6010(BASF사제), 빅트렉스(스미토모 가가쿠 가부시키가이샤제), 레이델(등록상표) A(솔베이사제) 또는 울트라손(등록상표) E(BASF사제) 등의 폴리술폰계 고분자를 들 수 있다.
상기 분리막 모듈을 제조하는 방법으로서는 그 용도에 따라 여러가지 방법이 있지만, 그 일형태로서는 분리막의 제조 공정과, 상기 분리막을 모듈에 장착하는 공정으로 나눌 수 있다. 분리막 모듈의 제조에 있어서, 방사선 조사에 의한 처리는 분리막을 모듈에 장착하는 공정 전에 행해도 좋고, 분리막을 모듈에 장착하는 공정 후에 행해도 좋다. 본 발명에 있어서의 분리막 모듈이 의료용인 경우, 모듈에 장착하는 공정 후에 방사선 조사에 의한 처리로서 γ선 조사에 의한 처리를 행하는 것은 멸균도 동시에 행할 수 있는 점에서 바람직하다.
혈액 정화기에 사용되는 중공사막 모듈의 제조 방법에 관한 일례를 나타낸다.
혈액 정화기에 내장되는 중공사막의 제조 방법으로서는 예를 들면, 다음의 방법이 있다. 즉, 폴리술폰과 폴리비닐피롤리돈(중량 비율 20:1∼1:5가 바람직하고, 5:1∼1:1이 보다 바람직하다)을 폴리술폰의 양용매(N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 또는 디옥산 등이 바람직하다) 및 빈용매(물, 에탄올, 메탄올 또는 글리세린 등이 바람직하다)의 혼합 용액에 용해시킨 원액(농도는 10∼30중량%가 바람직하고, 15∼25중량%가 보다 바람직하다)을 2중 환상 구금으로부터 토출할 때에 내측에 주입액을 흘리고, 건식부를 주행시킨 후 응고욕으로 인도한다. 이 때, 건식부의 습도가 영향을 주기 때문에, 건식부 주행 중에 막 외표면으로부터의 수분 보급에 의해 외표면 근방에서의 상분리 거동을 빠르게 해서 구멍직경을 확대하여 결과적으로 투석시의 투과·확산 저항을 줄이는 것도 가능하다. 단, 상대습도가 지나치게 높으면 외표면에서의 원액 응고가 지배적으로 되어, 오히려 구멍직경이 작아져서 결과적으로 투석시의 투과·확산 저항을 증대하는 경향이 있다. 그 때문에 상대습도로서는 60∼90%가 적합하다. 또한, 주입액 조성으로서는 프로세스 적성으로부터 원액에 사용한 용매를 기본으로 하는 조성으로 이루어지는 것을 사용하는 것이 바람직하다. 주입액 농도로서는 예를 들면, N,N-디메틸아세트아미드를 사용했을 때는 45∼80중량%가 적합하게 이용되며, 60∼75중량%의 수용액이 보다 적합하게 이용된다.
여기에서, 양용매란, 20℃에 있어서 대상으로 하는 고분자가 10중량% 이상 용해되는 용매인 것을 의미한다. 빈용매란, 20℃에 있어서 대상으로 하는 고분자가 10중량% 미만 용해되는 용매인 것을 의미한다.
중공사막을 모듈에 내장하는 방법으로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 다음의 방법이 있다. 우선, 중공사막을 필요한 길이로 절단하고, 필요 개수를 다발로 묶은 후, 통상 케이스에 넣는다. 그 후 양단에 임시 캡을 씌우고, 중공사막 양단부에 포팅제를 넣는다. 이 때 원심기로 모듈을 회전시키면서 포팅제를 넣는 방법은 포팅제가 균일하게 충전되므로 바람직한 방법이다. 포팅제가 고화된 후, 중공사막의 양단이 개구되도록 양단부를 절단하고, 중공사막 모듈을 얻는다.
중공사막의 주원료에 사용되는 폴리술폰계 고분자는 대개 소수성이 강한 점에서 그대로 중공사막으로서 사용하면 단백질 등의 유기물이 부착되기 쉬워진다. 그래서, 상기 카르복실산 에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 기능층의 표면에 고정한 중공사막이 적합하게 사용된다. 특히, 기능층의 표면의 친수성을 향상시키는 관점에서 상기 친수성 유닛을 공중합한 카르복실산 에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 적합하게 사용된다. 기능층의 표면에의 고분자의 도입 방법으로서는 예를 들면, 고분자를 용해한 용액을 모듈 내의 중공사막에 접촉시키는 방법이나, 중공사막 방사시에 고분자를 포함한 주입액을 중공사막 내측에 접촉시키는 방법을 들 수 있다.
상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자를 용해한 수용액을 모듈 내의 중공사막에 통액시켜서 표면에 도입할 경우, 수용액의 고분자의 농도가 지나치게 작으면 충분한 양의 고분자가 표면에 도입되지 않는다. 따라서, 상기 수용액 중의 고분자 농도는 10ppm 이상이 바람직하고, 100ppm 이상이 보다 바람직하고, 300ppm 이상이 더욱 바람직하다. 단, 수용액의 고분자의 농도가 지나치게 크면, 모듈로부터의 용출물의 증가가 우려되므로, 상기 수용액 중의 고분자 농도는 100,000ppm 이하가 바람직하고, 10,000ppm 이하가 보다 바람직하다.
또, 상기 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 물에 소정의 농도로 용해되지 않는 경우에는 중공사막을 용해하지 않는 유기 용매, 또는 물과 상용하고, 또한 중공사막을 용해하지 않는 유기 용매와 물의 혼합 용매에 고분자를 용해시켜도 좋다. 상기 유기 용매 또는 혼합 용매에 사용할 수 있는 유기 용매로서는 예를 들면, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜계 용매를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다.
또한 상기 혼합 용매 중의 유기 용매의 비율이 많아지면, 중공사막이 팽윤되어 강도가 저하되는 경우가 있다. 따라서, 상기 혼합 용매 중의 유기 용매의 중량분률은 60% 이하가 바람직하고, 10% 이하가 보다 바람직하고, 1% 이하가 더욱 바람직하다.
또한, 중공사막 전체의 친수성을 향상시키는 관점에서 폴리술폰계 고분자와 친수성 유닛을 함유하는 고분자를 혼합시켜서 방사하는 것이 바람직하다.
상기 생체성분 부착 억제 재료는 도입한 카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 사용시에 용출되는 것을 방지하기 위해서, 고분자를 표면에 도입 후, 방사선 조사나 열처리를 행해서 불용화하고, 고정하는 것이 바람직하다.
상기 방사선 조사에는 α선, β선, γ선, X선, 자외선 또는 전자선 등을 사용할 수 있다. 여기에서, 인공신장 등의 혈액 정화기에서는 출하 전에 멸균하는 것이 의무로 되어 있고, 그 멸균에는 최근, 잔류 독성의 적음이나 간편함의 점에서 γ선이나 전자선을 사용한 방사선 멸균법이 많이 이용되고 있다. 따라서, 의료용 분리막 모듈 내의 중공사막에 본 발명에 사용되는 고분자를 용해한 수용액을 접촉시킨 상태에서 방사선 멸균법을 사용하는 것은 멸균과 동시에 상기 고분자의 불용화도 달성할 수 있으므로 바람직하다.
상기 생체성분 부착 억제 재료에 있어서, 중공사막의 멸균과 개질을 동시에 행할 경우, 방사선의 조사선량은 15kGy 이상이 바람직하고, 25kGy 이상이 보다 바람직하다. 혈액 정화용 모듈 등을 γ선으로 멸균하기 위해서는 15kGy 이상이 효과적이기 때문이다. 또한 상기 조사선량은 100kGy 이하가 바람직하다. 조사선량이 100kGy를 초과하면, 고분자가 3차원 가교나 카르복실산 비닐에스테르 유닛의 에스테르기 부분의 분해 등을 일으키기 쉬워지고, 혈액 적합성이 저하되는 경우가 있기 때문이다.
방사선을 조사할 때의 가교반응을 억제하기 위해서, 항산화제를 사용해도 좋다. 항산화제란, 다른 분자에 전자를 부여하기 쉬운 성질을 갖는 물질인 것을 의미하고, 예를 들면, 비타민 C 등의 수용성 비타민류, 폴리페놀류 또는 메탄올, 에탄올 또는 프로판올 등의 알콜계 용매를 들 수 있지만, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이들 항산화제는 단독으로 사용해도 좋고, 2종류 이상 혼합해서 사용해도 좋다. 항산화제를 상기 의료용 분리막 모듈에 사용할 경우, 안전성을 고려할 필요가 있으므로, 에탄올이나 프로판올 등 독성이 낮은 항산화제가 적합하게 사용된다.
인공신장용 모듈 등의 혈액 정화기에서는 단백질이나 혈소판이 부착됨으로써, 분획 성능이나 투수 성능이 저하될 뿐만 아니라, 혈액응고가 원인으로 중공사막 내부에 혈액을 유통할 수 없게 되어 체외 순환을 계속할 수 없게 되는 일이 있다. 혈소판이나 단백질의 중공사막 내부에의 부착은 특히 혈액에 접하고나서 60분 이내에 현저하게 일어나는 점에서, 혈액을 60분간 순환시킨 후의 중공사막 내표면에의 피브리노겐 상대 부착량을 측정함으로써 그 성능을 평가할 수 있다.
혈액응고나 혈액성분의 활성화는 피브리노겐의 생체성분 부착 억제 재료 표면에의 부착을 기점으로 해서 개시한다고 되어 있고, 즉, 피브리노겐의 부착량이 적을수록 항혈전성이 높은 생체성분 부착 억제 재료라고 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 중공사막의 피브리노겐의 부착량은 후술의 방법에 의해 측정할 수 있다. 피브리노겐의 부착량은 혈액에 의한 편차가 발생하지 않도록 하기 위해서, 컨트롤로서 도레이사제 인공신장 "도레이라이트" CX의 중공사막의 측정도 동시에 행하고, 그 상대 부착률로서 산출을 행한다.
본 발명에 있어서, 항혈전성을 갖는다란, 피브리노겐의 상대 부착량이 90% 이하인 것을 말하고, 바람직하게는 55% 이하이다. 생체성분 부착 억제 재료의 피브리노겐의 상대 부착량은 혈액응고, 혈액성분의 활성화를 억제하는 관점에서 25% 이하가 바람직하고, 20% 이하가 보다 바람직하고, 15% 이하가 더욱 바람직하다.
한편, 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 분리용 재료나 분석용 재료에도 사용할 수 있다. 분리용 재료로서는 예를 들면, 항체 정제용 분리막을 들 수 있다. 항체 정제용 분리막은 혈청, 복수나 세포배양액으로부터 IgG, IgM, IgA, IgD, IgE라는 항체를 정제하므로, 그 밖의 단백질 등의 불순물을 제거할 목적으로 사용되지만, 항체가 분리막 표면에 부착됨으로써, 회수율이 저하되어 버리는 것이 과제이다. 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료를 사용함으로써, 회수율의 저하를 억제할 수 있다. 예를 들면, IgG를 정제할 경우, 분리막의 사용 방법에도 의하지만, 비용의 관점에서 회수율은 50% 이상이 바람직하고, 55% 이상이 보다 바람직하고, 60% 이상이 더욱 바람직하다.
또한 분석용 재료로서는 예를 들면, 혈당값 센서를 들 수 있다. 혈당값 센서에서는 혈청 등의 체액 중의 글루코오스 농도를 측정하지만, 체액 중의 단백질의 센서 소자 표면에의 부착에 의해, 글루코오스를 인식할 수 없어 감도가 저하되어 버리는 것이 과제이다. 본 발명의 생체성분 부착 억제 재료를 사용함으로써, 감도의 저하를 억제할 수 있다.
실시예
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들의 예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<평가 방법>
(1)수 평균 분자량
물/메탄올=50/50(체적비)의 0.1N LiNO3 용액을 조제하여, GPC 전개 용액으로 했다. 이 용액 2㎖에 고분자 2mg을 용해시켰다. 이 고분자 용액 100μL를 컬럼(토소 GMPWXL)을 접속한 GPC에 주입했다. 유속 0.5mL/min으로 하고, 측정 시간은 30분간이었다. 검출은 시차 굴절률 검출기 RID-10A(시마즈 세이사쿠쇼사제)에 의해 행하고, 용출시간 15분 부근에 나타나는 고분자 유래의 피크로부터 수 평균 분자량을 산출했다. 수 평균 분자량은 십의 자리를 사사오입해서 산출했다. 검량선 작성에는 Agilent사제 폴리에틸렌옥시드 표준 샘플(0.1kD∼1258kD)을 사용했다.
(2)카르복실산 비닐에스테르 유닛의 몰분율
공중합체 2mg을 클로로포름-D, 99.7%(와코 준야쿠 0.05V/V% TMS 있음) 2㎖에 용해하고, NMR 샘플 튜브에 넣어 NMR 측정(초전도 FTNMREX-270:JEOL사제)을 행했다. 온도는 실온으로 하고, 적산 횟수는 32회로 했다. 이 측정 결과로부터 2.7∼4.3ppm 사이에 확인되는 비닐피롤리돈의 질소원자에 인접한 탄소원자에 결합한 프로톤(3H) 유래의 피크와 베이스라인으로 둘러싸여진 영역의 면적:3APVP와, 4.3∼5.2ppm 사이에 확인되는 카르복실산 비닐에스테르의 α위치의 탄소에 결합한 프로톤(1H) 유래의 피크와 베이스라인으로 둘러싸여진 영역의 면적:AVC로부터 AVC/(APVP+AVC)×100의 값을 산출하고, 카르복실산 비닐에스테르 유닛의 몰분율로 했다. 또, 본 방법은 비닐피롤리돈과 카르복실산 비닐에스테르의 공중합체에 있어서 몰분율을 측정하는 경우의 예이며, 다른 모노머의 조합으로 이루어지는 공중합체의 경우에는 적당하게, 적절한 프로톤 유래의 피크를 선택해서 몰분율을 구한다. 몰분율은 일의 자리를 사사오입해서 산출했다.
(3)TOF-SIMS 측정
중공사막의 경우는, 편날로 반원통상으로 깎아내고, 중공사막의 기능층의 표면(내측 표면)의 상이한 개소를 3점 측정했다. 평막 등, 중공사막 이외의 경우도, 필요에 따라 기능층 표면을 노출시켜서 기능층의 표면의 상이한 개소를 3점 측정했다. 측정 샘플은 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시킨 후, 측정에 제공했다. 측정 장치, 조건은 이하와 같다.
측정 장치:TOF. SIMS 5(ION-TOF사제)
1차 이온:Bi3 ++
1차 이온 가속 전압:30kV
펄스폭:5.9ns
2차 이온 극성:네거티브
스캔수:64scan/cycle
Cycle Time:140μs
측정범위:200×200㎛2
질량범위(m/z):0∼1500
얻어진 질량 m/z의 스펙트럼으로부터 카르복실산 이온의 생체성분 부착 억제 재료 표면에 있어서의 존재의 유무를 확인했다. 단, 총 2차 이온강도에 대한 카르복실산 이온강도가 0.4% 이하인 경우에는 노이즈라고 판단하여 카르복실산은 존재하지 않는 것으로 한다.
(4)X선 전자 분광법(XPS) 측정
중공사막의 경우에는 외날로 반원통상으로 깎아내고, 중공사막의 기능층의 표면(내측 표면)의 상이한 개소를 2점 측정했다. 평막 등, 중공사막 이외의 경우도, 필요에 따라 기능층 표면을 노출시켜서 기능층의 표면의 상이한 개소를 2점 측정했다. 측정 샘플은 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시킨 후, 측정에 제공했다. 측정 장치, 조건은 이하와 같다.
측정 장치： ESCALAB220iXL(VG사제)
여기 X선： monochromatic Al Kα1, 2선(1486.6eV)
X선 직경:0.15mm
광전자 탈출 각도:90°(시료표면에 대한 검출기의 경사)
C1s의 피크는 주로 CHx, C-C, C=C, C-S 유래의 성분, 주로 C-O, CN 유래의 성분, π-π＊새틀라이트 유래의 성분, C=O 유래의 성분, COO 유래의 성분의 5개의 성분으로 구성된다. 이상의 5개 성분에 피크 분할을 행한다. COO 유래의 성분은 CHx나 C-C의 메인 피크(285eV 부근)로부터 +4.0∼4.2eV에 나타나는 피크이다. 이 각 성분의 피크 면적비를 소수 제2자리를 사사오입해서 산출했다. 또, 피크 분할의 결과, 피크 면적 백분율이 0.4% 이하이면, 검출 한계 이하로 했다.
(5)ATR-IR 측정
중공사막을 편날로 반원통상으로 깎아내고, 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시켜서 표면 측정용 시료로 했다. 평막 등, 중공사막 이외의 경우도, 필요에 따라 기능층 표면을 노출시켜서 초순수로 린스한 후, 실온, 0.5Torr에서 10시간 건조시켜서 표면 측정용의 시료로 했다. 이 건조 시료의 기능층의 표면을 JASCO사제 IRT-3000을 사용해서 현미 ATR법에 의해 측정했다. 측정은 시야(애퍼처)를 100㎛×100㎛으로 하고, 측정범위는 3㎛×3㎛이며 적산 횟수를 30회 측정했다. 얻어진 스펙트럼의 파장 1549∼1620cm-1로 기준선을 그리고, 그 기준선과 스펙트럼의 포지티브의 부분으로 둘러싸여진 부분을 폴리술폰 유래 방향족기 C=C 유래의 피크 면적을 (AC=C)로 했다. 마찬가지로 1711∼1751cm-1로 기준선을 그리고, 그 기준선과 스펙트럼의 포지티브 부분으로 둘러싸여진 부분을 에스테르기 유래의 피크 면적을 (AC=O)로 했다. 단, 카르복실산 비닐에스테르 유닛의 종류나 폴리술폰계 고분자의 종류에 따라 피크가 ±10cm-1 정도 시프트하는 일이 있을 수 있으므로, 그 경우는 적당하게 기준선을 다시 그린다.
상기 조작을 동일 중공사막의 상이한 3개소를 측정하고, (AC=O/AC=C)의 평균값을 산출하고, 소수 제3자리를 사사오입한 값을 사용했다.
또한 1617∼1710cm-1의 피크에서 기준선을 그리고, 그 기준선과 스펙트럼의 포지티브 부분으로 둘러싸여진 부분을 에스테르기 유래의 피크 면적을 (AN-C=O)로 했다. 상기 조작을 동일 중공사막의 상이한 3개소를 측정하고, (AN-C=O/AC=C)의 평균을 산출하고, 소수 제3자리를 사사오입한 값을 사용했다.
(6)평막의 혈소판 부착 시험 방법
18mmφ의 폴리스티렌제의 원형 판에 양면 테이프를 붙이고, 그것에 사방 0.5cm로 잘라낸 평막을 고정했다. 평막 표면에 오염이나 상처, 접은 자국 등이 있으면, 그 부분에 혈소판이 부착되어 올바른 평가를 할 수 없는 일이 있으므로, 오염, 상처, 접은 자국이 없는 평막을 사용했다. 통상으로 자른 Falcon(등록상표) 튜브(18mmφ, No. 2051)에 상기 원형 판을, 평막을 붙인 면이 원통 내부에 오도록 부착하고, 파라필름으로 간극을 메웠다. 이 원통관 내를 생리식염수로 세정 후, 생리식염수로 채웠다. 인간의 정맥혈을 채혈 후, 즉시 헤파린을 50U/㎖가 되도록 첨가했다. 상기 원통관 내의 생리식염수를 폐기 후, 상기 혈액을 채혈 후 10분 이내에 원통관 내에 1.0㎖ 넣어서 37℃에서 1시간 진탕시켰다. 그 후에 평막을 10㎖의 생리식염수로 세정하고, 2.5% 글루타알데히드 생리식염수로 혈액성분의 고정을 행하고, 20㎖의 증류수로 세정했다. 세정한 평막을 20℃, 0.5Torr에서 10시간 감압 건조했다. 이 평막을 주사형 전자현미경의 시료대에 양면 테이프로 붙였다. 그 후에 스퍼터링에 의해, Pt-Pd의 박막을 평막 표면에 형성시켜서 시료로 했다. 이 평막의 표면을 필드 에미션형 주사형 전자현미경(히타치사제 S800)으로 배율 1500배로 시료의 내표면을 관찰하고, 1시야 중(4.3×103㎛2)의 부착 혈소판수를 세었다. 50개 이상 부착되어 있는 경우에는 혈소판 부착 억제 효과가 없는 것으로 해서 부착수는 50개로 했다. 평막 중앙 부근에서 상이한 20시야에서의 부착 혈소판수의 평균값을 혈소판 부착수(개/4.3×103㎛2)로 했다. 또, 시야면적이 상이한 전자현미경을 사용하는 경우에는 적당하게 혈소판 부착수(개/4.3×103㎛2)가 되도록 환산하면 좋다.
(7)피브리노겐의 상대 부착량 측정
ACD-A액 15% 첨가 인간 신선 혈액 4mL를 유속 1mL/min으로 중공사막 모듈에 1시간 순환시켰다. 인산 완충 용액(PBS)을 통액해서 20분간 세정한 후, 미니모듈로부터 중공사를 10cm 상당 잘라내고, 약 2mm 길이로 세절(細切)하여 에펜도르프 튜브에 넣었다. PBS로 세정했다(1mL×3회, 혈액이 남아 있는 경우에는 반복했다). 트윈-20(카타야마 가가쿠)을 PBS로 0.05중량%가 되도록 조정했다(이하, PBS-T로 약기). 탈지유를 0.1중량%가 되도록 PBS-T에 용해시키고, 상기 용액으로 3회 세정했다. 항인간 피브리노겐(HPR) 항체를 0.1중량%의 탈지유/PBS-T 용액으로 10000배로 희석하고, 1mL 첨가한 후, 실온에서 2시간 로테이터로 회전, 교반시켰다. 0.1중량%의 탈지유/PBS-T 용액으로 2회 세정한 후, 0.1중량%의 탈지유/PBS 용액으로 2회 세정했다. TMBonesolution을 1mL 첨가하고, 미크로 믹서로 교반했다. 발색 상태를 보고 6N의 염산을 200μL 첨가하고, 반응 정지했다(후술의 컨트롤의 흡광도가 1∼1.5의 범위에 들어가도록 반응을 제어한다). 450nm의 흡광도를 흡광도 측정 장치:마이크로 플레이트 리더 MPR-A4i(토소사제)에 의해 측정했다. 컨트롤("도레이라이트" CX)의 흡광도(Ac)와 대상 샘플의 흡광도(As)로부터 피브리노겐의 상대 부착량을 하기 식에 의해 구했다.
피브리노겐의 상대 부착량(%)=As/Ac×100
또, 중공사막 이외의 피브리노겐의 상대 부착량 측정을 행하는 경우에는 혈액 중에의 침지 등의 방법에 의해, 샘플의 기능층에 인간 신선혈 4mL를 1시간 접촉시키고, 인산 완충 용액(PBS)을 이용하여 샘플을 세정한다. 그 후, 중공사막과 마찬가지로 흡광도를 측정하여 피브리노겐의 상대 부착량을 산출한다. 컨트롤에는 기능층에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 고정화되기 전의 재료를 사용한다.
(8)항체 정제 모델 시험 방법
IgG(인간 혈청 유래, 오리엔탈 코우보 고교) 100mg을 첨가한 인간 혈장 10mL를 준비하고, 항체 정제용 분리막 모듈에 유속 3mL/min, 여과 유속 1.5mL/min, PBS의 보액 유속 1.5mL/min으로 1시간 순환했다. PBS 5mL로 분리막 내표면을 세정하고, 그 액을 순환 후의 혈장에 첨가해서 회수액으로 했다. IgG의 회수율을 (회수액에 포함되는 IgG의 중량)/(처음의 혈장 중에 포함되는 IgG의 중량)×100%로 산출했다. IgG의 중량은 ELISA 키트(후나코시사제)를 이용하여 IgG 농도를 측정하고, 액량의 값을 곱함으로써 산출했다.
<중공사막 모듈의 제조 방법>
폴리술폰(테이진아모코사제 유델 P-3500) 18중량부, 폴리비닐피롤리돈(BASF사제 K30) 9중량부를 N,N-디메틸아세트아미드 72중량부, 물 1중량부에 첨가하고, 90℃에서 14시간 가열 용해했다. 이 제막 원액을 외경 0.3mm, 내경 0.2mm의 오리피스형 이중 원통형 구금으로부터 토출하여 심액으로서 N,N-디메틸아세트아미드 57.5중량부, 물 42.5중량부로 이루어지는 용액을 토출시키고, 건식 길이 350mm를 통과한 후, 물 100%의 응고욕에 인도하여 중공사막을 얻었다. 얻어진 중공사막의 직경은 내경 200㎛, 막두께 40㎛였다. 플라스틱관에 중공사막을 50개 통과시키고, 양단을 접착제로 고정한 유효 길이 100mm의 플라스틱관 미니 모듈을 제작했다. 상기 고분자를 용해한 수용액을 상기 미니 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구로 통액시켰다. 또한, 0.1중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구 및 혈액측 입구로부터 혈액측 출구로 통액 후, 25kGy의 γ선을 조사해서 중공사막 모듈로 했다.
(실시예 1)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체를 이하의 방법으로 제작했다. 비닐피롤리돈 모노머(와코 준야쿠 고교) 16.2g, 헥산산 비닐 모노머(도쿄 카세이 고교) 20.8g, 중합 용매로서 이소프로판올(와코 준야쿠 고교) 56g, 중합개시제로서 아조비스디메틸부틸로니트릴 0.35g을 혼합하고, 질소분위기 하, 70℃에서 8시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 농축 후, 농축 잔사를 헥산에 투입했다. 석출된 백색 침전물을 회수하고, 50℃에서 12시간 감압 건조를 행하여 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 25.0g을 얻었다. 1H-NMR의 측정 결과로부터 헥산산 비닐 유닛의 몰분율은 40%였다. GPC의 측정 결과로부터 수 평균 분자량이 2,200이었다.
제작한 상기 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 300ppm을 용해한 1.0중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 제조 방법에 의해 제작한 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구로 통액시켰다. 또한, 0.1중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구 및 혈액측 입구로부터 혈액측 출구로 통액 후, 25kGy의 γ선을 조사해서 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 헥산산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. ATR-IR의 측정 결과로부터 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율AC=O/AC=C의 평균값)은 0.03인 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행했다. 그 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 12%였다.
(실시예 2)
중공사막 모듈 제작시의 공중합체의 농도를 300ppm으로부터 500ppm으로 변경한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 헥산산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. ATR-IR의 측정 결과로부터 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율AC=O/AC=C의 평균값)은 0.08인 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행했다. 그 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 7%였다.
(실시예 3)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 이하의 방법으로 제작했다. 비닐피롤리돈 모노머 19.5g, 프로판산 비닐 모노머 17.5g, 중합 용매로서 t-아밀알콜 56g, 중합개시제로서 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴) 0.175g을 혼합하고, 질소분위기 하, 70℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 실온까지 냉각해서 반응을 정지하고, 농축 후, 헥산에 투입했다. 석출된 백색 침전물을 회수하고, 감압 건조해서 공중합체 21.0g을 얻었다.
1H-NMR의 측정 결과로부터 프로판산 비닐 유닛의 몰분율은 40%였다. 또한 GPC의 측정 결과로부터 수 평균 분자량이 16,500이었다.
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체를 사용한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 프로판산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.06이었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행했다. 그 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 5%였다.
(실시예 4)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/발레르산 비닐 랜덤 공중합체(발레르산 비닐 유닛의 몰분율 40%, 수 평균 분자량 3,900)를 사용한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 발레르산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.02였다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 25%였다.
(실시예 5)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 300ppm 대신에 비닐아세트아미드/피발산 비닐 랜덤 공중합체 100ppm(피발산 비닐 유닛의 몰분율 50%, 수 평균 분자량 7,700)을 사용한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 피발산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.06이었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 9%였다.
(비교예 1)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 폴리비닐피롤리돈(BASF사제 "K90")을 사용한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 카르복실산 에스테르는 존재하지 않는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하지만 1711∼1751cm-1의 범위에는 피크가 존재하지 않는 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행했다. 그 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 90%였다.
(비교예 2)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF사제 "코리돈VA64")를 사용한 이외는 실시예 1과 마찬가지로 중공사막 모듈을 제작했다. TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 아세트산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다.
또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.04인 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 60%였다.
(비교예 3)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(BASF사제 "코리돈VA64")를 사용하고, 중공사막 모듈 제작시의 공중합체의 농도를 300ppm으로부터 1000ppm으로 변경하고, 0.1중량% 에탄올 수용액 대신에 전부 물을 사용한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 아세트산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.12였다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 65%였다.
(비교예 4)
1.0중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 제조 방법에 의해 제작한 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구로 통액시켰다. 다음에 0.1중량% 에탄올 수용액을 상기 중공사막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구 및 혈액측 입구로부터 혈액측 출구로 통액 후, 25kGy의 γ선을 조사해서 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 카르복실산 에스테르는 존재하지 않는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하지만, 1711∼1751cm-1의 범위에는 피크가 존재하지 않는 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 110%였다.
(비교예 5)
1.0중량% 에탄올 수용액 대신에 모두 1.0중량% 헥사놀 수용액을 사용한 이외는 비교예 4와 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 카르복실산 에스테르는 존재하지 않는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하지만, 1711∼1751cm-1의 범위에는 피크가 존재하지 않는 것을 알 수 있었다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 73%였다.
(비교예 6)
비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체 대신에 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 블록 공중합체(아세트산 비닐 유닛의 몰분율 40%, 수 평균 분자량 4,600)를 사용하고, 중공사막 모듈 제작시의 공중합체의 농도를 300ppm으로부터 30ppm으로 변경한 이외는 실시예 1과 동일한 수단에 의해 중공사막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 중공사막 기능층의 표면에 아세트산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. 중공사막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율 AC=O/AC=C의 평균값)은 0.04였다. 제작한 중공사막 모듈의 피브리노겐 상대 부착량 측정을 행한 결과, 표 1에 나타내는 바와 같이, 상대 부착량은 83%였다.
<평막의 제조 방법>
고분자를 클로로포름(와코 준야쿠 고교)에 용해해서 농도 1중량%로 조정했다. 직경 2cm의 슬라이드 글래스 상에 고분자 용액을 1mL 적하하고, 20℃에서 1시간, 자연 건조시켰다. γ선(25kGy)을 조사하고, 고분자를 유리 표면에 가교·고정화함으로써, 평막을 얻었다.
(실시예 6)
상기 고분자로서 폴리프로판산 비닐 단독 중합체(수 평균 분자량 15,500)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 프로판산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 6개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 7)
상기 고분자로서 비닐피롤리돈/데칸산 비닐 랜덤 공중합체(데칸산 비닐 유닛의 몰분율 40%, 수 평균 분자량 35,000)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 데칸산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 11개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 8)
상기 고분자로서 비닐피롤리돈/헥산산 비닐 랜덤 공중합체(헥산산 비닐 유닛의 몰분율 40%, 수 평균 분자량 2,200)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 헥산산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 0개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 9)
상기 고분자로서 비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체(프로판산 비닐 유닛의 몰분율 40%, 수 평균 분자량 16,500)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 프로판산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 1개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(실시예 10)
상기 고분자로서 비닐아세트아미드/피발산 비닐 랜덤 공중합체(피발산 비닐 유닛의 몰분율 30%, 수 평균 분자량 5,500)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 피발산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 2개이며, 혈소판의 부착이 크게 억제되어 있는 것을 알 수 있었다.
(비교예 7)
고분자를 고정하고 있지 않는 미처리의 슬라이드 글래스에 대해서 혈소판 부착 시험을 행했다.
그 결과, 표 2에 나타내는 바와 같이, 혈소판 부착수는 50개였다.
(비교예 8)
상기 고분자로서 폴리비닐피롤리돈(BASF사제 "K30")을 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 카르복실산 에스테르는 존재하지 않는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 혈소판 부착수는 47개이며, 혈소판의 부착은 억제되어 있지 않는 것을 알 수 있었다.
(비교예 9)
상기 고분자로서 비닐피롤리돈/아세트산 비닐 랜덤 공중합체(아세트산 비닐 유닛의 몰분율 20%, 수 평균 분자량 3,200)를 사용하고, 상기 평막의 제조 방법에 의해 평막을 제작했다.
얻어진 평막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 아세트산 에스테르가 존재하는 것을 알 수 있었다. 혈소판 부착 시험을 행한 결과, 혈소판 부착수는 43개이며, 혈소판의 부착은 억제되어 있지 않는 것을 알 수 있었다.
<항체 정제용 분리막 모듈의 제조 방법>
심액을 N,N-디메틸아세트아미드 65중량부, 물 35중량부로 한 이외는 중공사막 모듈의 제조 방법과 마찬가지로 분리막 모듈을 제작했다.
(실시예 11)
비닐피롤리돈/프로판산 비닐 랜덤 공중합체(프로판산 비닐 유닛의 몰분율 20%, 수 평균 분자량 12,500) 50ppm을 용해한 0.1중량% 에탄올 수용액을 상기 항체 정제용 분리막 모듈의 제조 방법에 의해 제작한 분리막 모듈의 혈액측 입구로부터 투석액측 입구로 통액시켰다. 그 후, 25kGy의 γ선을 조사해서 분리막 모듈을 제작했다.
TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정의 결과로부터 분리막 기능층의 표면에 프로판산 에스테르가 존재하는 것이 확인되었다. 또한 ATR-IR의 측정 결과로부터 1711∼1751cm-1, 1617∼1710cm-1 및 1549∼1620cm-1의 범위에 피크가 존재하는 것을 알 수 있었다. ATR-IR의 측정 결과로부터 분리막 내표면의 공중합체 고정화량(1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O, 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C와의 비율AC=O/AC=C의 평균값)은 0.01인 것을 알 수 있었다. 항체 정제 모델 시험을 행한 결과, IgG 회수율은 70%였다.
(비교예 10)
고분자의 용액을 통액하지 않고, 25kGy의 γ선을 조사해서 분리막 모듈을 제작했다. 얻어진 분리막의 TOF-SIMS 측정 및 XPS 측정을 행한 결과, 카르복실산 에스테르는 존재하지 않는 것을 알 수 있었다. 항체 정제 모델 시험을 행한 결과, IgG 회수율은 45%였다.
(산업상의 이용 가능성)
본 발명의 생체성분 부착 억제 재료는 생체 적합성이 우수하고, 혈소판이나 단백질 등의 생체성분의 부착을 억제할 수 있으므로, 의료재료나 생체성분의 분리용 재료, 분석용 재료로서 적합하게 이용할 수 있다. 본 발명의 생체부착 억제 재료는 특히, 생체성분의 부착을 억제함으로써 장시간의 사용이 가능해지므로, 혈액 정화기의 재료로서 적합하게 사용할 수 있다.
Claims (12)
- 생체성분과 접촉하는 면에 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 유닛을 함유하는 고분자가 고정된 기능층을 구비하는 기재로 이루어지고,
상기 고분자는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체이고,
상기 공중합체에 있어서 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르와 공중합되는 모노머는 비닐아세트아미드 모노머 또는 비닐피롤리돈 모노머이고,
상기 기능층의 표면을 TOF-SIMS 장치로 조성 분석했을 때에 검출되는 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널의 지방족쇄 탄소수는 2∼9 중 어느 하나 이상이며,
상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 에스테르기 유래의 피크가 존재하는 생체성분 부착 억제 재료. - 제 1 항에 있어서,
상기 포화 지방족 모노카르복실산의 이온 시그널은 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르 단독 중합체 또는 포화 지방족 모노카르복실산 비닐에스테르를 함유하는 공중합체 유래이며, 항혈전성을 갖는 생체성분 부착 억제 재료. - 삭제
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 기능층의 표면을 XPS 측정했을 때, 탄소 유래의 전체 피크 면적을 100(원자수%)으로 한 경우의 에스테르기 유래의 탄소 피크의 면적 백분율은 0.5∼25(원자수%)인 생체성분 부착 억제 재료. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1711∼1751cm-1의 범위와 1549∼1620cm-1의 범위의 쌍방에 피크가 존재하고, 상기 1711∼1751cm-1의 범위의 피크 면적 AC=O와 상기 1549∼1620cm-1의 범위의 피크 면적 AC=C의 비율(AC=O/AC=C)의 평균값은 0.01∼1.0인 생체성분 부착 억제 재료. - 제 5 항에 있어서,
상기 1549∼1620cm-1의 범위에 존재하는 피크는 폴리술폰계 고분자의 방향족기 유래인 생체성분 부착 억제 재료. - 제 5 항에 있어서,
상기 기능층의 표면을 ATR-IR 측정했을 때, 1617∼1710cm-1의 범위에 피크가 존재하는 생체성분 부착 억제 재료. - 제 7 항에 있어서,
상기 1617∼1710cm-1의 범위에 존재하는 피크는 비닐피롤리돈 유닛 또는 비닐아세트아미드 유닛을 함유하는 친수성 폴리머의 아미드 결합 유래인 생체성분 부착 억제 재료. - 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
혈액 정화용인 생체성분 부착 억제 재료. - 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 생체성분 부착 억제 재료를 구비하는 혈액 정화기.
- 삭제
- 삭제
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