KR102425548B1 - Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이의 용도 - Google Patents
Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102425548B1 KR102425548B1 KR1020200060991A KR20200060991A KR102425548B1 KR 102425548 B1 KR102425548 B1 KR 102425548B1 KR 1020200060991 A KR1020200060991 A KR 1020200060991A KR 20200060991 A KR20200060991 A KR 20200060991A KR 102425548 B1 KR102425548 B1 KR 102425548B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- cacb1
- peptide
- seq
- amino acid
- acid sequence
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 240
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 81
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 20
- 101710176690 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1 Proteins 0.000 claims description 19
- 102100025568 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1 Human genes 0.000 claims description 18
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 15
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 108010051109 Cell-Penetrating Peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 102000020313 Cell-Penetrating Peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 4
- KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KYYWBEYKBLQSFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 abstract description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 14
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 abstract description 13
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 11
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 abstract description 8
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940124598 therapeutic candidate Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 26
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 26
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 23
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 20
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N Gln-Arg-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PRBLYKYHAJEABA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 16
- DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N Lys-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN DRRXXZBXDMLGFC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 15
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 15
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 14
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108700000788 Human immunodeficiency virus 1 tat peptide (47-57) Proteins 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 9
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 9
- NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N Ile-Arg-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N NULSANWBUWLTKN-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 9
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 9
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- -1 Cacnb Proteins 0.000 description 8
- VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O VPKIQULSKFVCSM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 8
- WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N Pro-Lys-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WOIFYRZPIORBRY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 8
- FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N Ile-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FFAUOCITXBMRBT-YTFOTSKYSA-N 0.000 description 7
- AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N Ile-Lys-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N AKOYRLRUFBZOSP-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 7
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 7
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 7
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N Arg-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N WOZDCBHUGJVJPL-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 6
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 6
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 6
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N Val-Lys-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C(C)C)N QRVPEKJBBRYISE-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WCNWGAUZWWSYDG-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 4
- AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N Leu-Ile-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AVEGDIAXTDVBJS-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 4
- HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N Leu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N HNDWYLYAYNBWMP-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 4
- VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N Val-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPGCVZRRBYOGCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 4
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-(diamino Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 RAVVEEJGALCVIN-AGVBWZICSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- 101000713575 Homo sapiens Tubulin beta-3 chain Proteins 0.000 description 3
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 3
- ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O ODUQLUADRKMHOZ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 3
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 3
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 102000046142 human TUBB3 Human genes 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- 108700031308 Antennapedia Homeodomain Proteins 0.000 description 2
- LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N Arg-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N LKDHUGLXOHYINY-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010005746 Blood pressure fluctuation Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PXKACEXYLPBMAD-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 2
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N Leu-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ILJREDZFPHTUIE-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 150000003679 valine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N (z)-octadec-9-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O YZAZXIUFBCPZGB-QZOPMXJLSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WPOLSNAQGVHROR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 101150009600 CACNB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N Glu-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O RDPOETHPAQEGDP-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HFBCHNRFRYLZNV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100068676 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) gln-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical class [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000025371 Taste disease Diseases 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001728 capsicum frutescens Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N chembl269478 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BHONFOAYRQZPKZ-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 150000002520 isoleucines Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002715 modification method Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 108010043655 penetratin Proteins 0.000 description 1
- MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N penetratin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 MCYTYTUNNNZWOK-LCLOTLQISA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019669 taste disorders Nutrition 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000011191 terminal modification Methods 0.000 description 1
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/18—Peptides; Protein hydrolysates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/326—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having effect on cardiovascular health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
본 발명은 Cacb1 유래 펩타이드 및 Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 조성물 및 혈관 이완용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체는 혈압 하강 효과가 우수하며, 부작용이 적고 제조 및 산업화가 용이하여 새로운 고혈압 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 잠재적 혈관확장 효과로 협심증, 전립선 비대증, 발기부전 등 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환의 치료제 후보물질로 활용될 것으로 기대된다.
Description
본 발명은 Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 조성물 및 혈관 이완용 조성물에 관한 것이다.
고혈압은 대부분의 나라에서 성인 3명 중 한 명이 앓고 있을 정도로 높은 유병률을 보이는 질환으로, 2016년 국민건강영양조사에 따르면 국내 고혈압 유병인구는 1100만명이 넘는 것으로 조사되었다. 고혈압은 치료하지 않는 경우 대부분 아무런 증상 없이 심장과 혈관에 상처를 주고, 죽상동맥경화라는 과정을 거쳐 뇌졸중, 급성 심근경색증 및 사망에도 이르게 하므로 “소리 없는 살인자”라고 불리기도 한다.
고혈압 치료는 1950년대부터 본격적인 약제 개발이 이루어져 왔으며, 강압작용이 효과적이며 안전성이 입증되고 부작용도 비교적 경미하여 강압 치료의 초기 약제로 인정되고 있는 강압제로는 다음 5가지 종류가 있다: 이뇨제, 베타 차단제 및 알파베타 차단제, 칼슘 길항제, ACE 억제제(Angiotensin converting enzyme inhibitor, 안지오텐신 전환효소 억제제), ARB 차단제(Angiotensin receptor blocker). 이들 일차선택 강압제들은 강압효과의 강도에 있어서는 서로 비슷하나, 환자에게 개별적으로 적용했을 때는 이환율, 사망률, 부작용 발생에 있어서 큰 차이를 나타낼 수 있다.
한편, 기존에 사용되는 화합물들은 약학적 투여 형태에서 쉽게 분해되어 안정성이 떨어질 뿐만 아니라 다른 세포에도 작용하여 전신에 힘이 빠지거나, 구토, 기침, 두통, 식욕부진 및 미각이상을 일으키는 등 부작용과 관련된 문제가 있는 것으로 보고되고 있다. 예를 들어, 티아지드계 이뇨제의 경우 효과와 안전성이 충분히 입증된 가장 오래된 항고혈압제로 일차 선택약으로 사용되나 통풍, 고요산혈증, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증, 고칼슘혈증, 이상지질혈증, 내당능 장애, 발기장애 등을 유발할 수 있다고 알려져 있다. 또한, 최근 10년 동안 새로운 개념의 고혈압제 출시는 미미하며 제약시장에서는 단지 기존 고혈압제 중 두 가지 이상의 계열 약물을 결합한 복합제를 출시하기 위하여 준비하고 있는 실정이다.
고혈압의 경우 질병 특성상 약물을 장기 복용하여야 하고 갑작스레 복용을 중단할 경우 더 큰 부작용이 나타날 수 있어, 반복 투여 독성이 없으면서도 부작용이 문제되지 않고 안전성이 확보되어야 한다. 이에, 기존의 고혈압제를 대체하고, 기존 고혈압제로 치료 효과를 보지 못했던 환자에게 적용 가능한 새로운 고혈압 치료제의 개발이 절실하다.
이에, 본 발명자들은 펩타이드 기반의 신규 고혈압 치료제를 개발하고자 노력한 결과, Cacb1 유래 펩타이드 및 이의 변이체의 혈압 하강효과를 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 혈관 이완용 조성물, 식품 조성물 및 고혈압 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 혈관 이완용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 고혈압 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 Cacb1 유래 펩타이드 및 Cacb1 유래 펩타이드의 변이체는 혈압 하강 효과가 우수하며, 부작용이 적고 제조 및 산업화가 용이하여 새로운 고혈압 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 잠재적 혈관확장 효과로 협심증, 전립선 비대증, 발기부전 등 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환의 치료제 후보물질로 활용될 것으로 기대된다.
도 1은 랫트 동물모델에 Cacb1(344-359) 펩타이드(IKITSPKVLQRLIKSR) 정맥 내 주입 시 혈압 변화를 관찰한 것으로, 대조군과 Cacb1(344-359)(0.15 mg/kg; 0.2ml, IV) 처리군의 혈압 비교(A), Cacb1(344-359)(1 mg/kg; 0.2ml, IV) 처리군(B, C)의 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 동물모델에 Cacb1(389-397) 펩타이드(LDENQLEDA) 정맥 내 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 동물모델에 Cacb1(344-359)I344V 펩타이드(VKITSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-359)I344V/K357R 펩타이드(VKITSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 동물모델에 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드(IKITSPKVLQRLIRSR)를 정맥 내 주사한 경우의 혈압 변화(A) 및 근육 내 주사한 경우의 혈압 변화(B)를 나타낸 도이다.
도 5는 동물모델에 Cacb1(344-359) 펩타이드, Cacb1(389-397) 펩타이드, Cacb1(344-359)I344V 펩타이드, Cacb1(344-359)I344V/K357R 펩타이드 또는 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드 정맥 내 주입 시 수축기 혈압 변화(A), Cacb1(344-359) 펩타이드 투여 전과 투여 후 동물모델 각 개체의 혈압(B) 및 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(C; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 6은 동물모델에 Cacb1(344-359)I344V/T347S 펩타이드(VKISSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R 펩타이드(VKISSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 7은 동물모델에 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S 펩타이드(VKVSSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R 펩타이드(VKVSSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 8은 Cacb1(344-359), Cacb1(389-397), Cacb1(344-359)I344V/T347S (Cacb2(392-407)), Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R(Cacb2(392-407)K405R), Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S(Cacb4(333-348)) 또는 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R(Cacb3(292-307))의 수축기 혈압 변화(A) 및 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 9는 동물모델에 TAT-Cacb1(389-397) 융합 펩타이드 주입 시 혈압 변화(A) 및 농도 별 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(B)를 나타낸 도이다.
도 10은 동물모델에 K2-palm 펩타이드 (1 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈압 변화(A) 및 Cacb1(344-359)K357R, 펩타이드 K2-palm 펩타이드(0.5, 1, 2 mg/kg) 또는 K7-palm 펩타이드(2 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈역학적 지표들(수축기, 이완기, 평균 혈압 및 심장 박동수)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 11은 동물모델에 K20-palm(2 mg/kg) 펩타이드 정맥 내 주입 시 혈압 변화(A) 및 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드, Cacb1(344-359)K357R-EYEKEYE 펩타이드(0.5, 1, 2 mg/kg) 또는 K20-palm 펩타이드(2 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈역학적 지표들(수축기, 이완기, 평균 혈압 및 심장 박동수)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 2는 동물모델에 Cacb1(389-397) 펩타이드(LDENQLEDA) 정맥 내 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 3은 동물모델에 Cacb1(344-359)I344V 펩타이드(VKITSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-359)I344V/K357R 펩타이드(VKITSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 4는 동물모델에 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드(IKITSPKVLQRLIRSR)를 정맥 내 주사한 경우의 혈압 변화(A) 및 근육 내 주사한 경우의 혈압 변화(B)를 나타낸 도이다.
도 5는 동물모델에 Cacb1(344-359) 펩타이드, Cacb1(389-397) 펩타이드, Cacb1(344-359)I344V 펩타이드, Cacb1(344-359)I344V/K357R 펩타이드 또는 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드 정맥 내 주입 시 수축기 혈압 변화(A), Cacb1(344-359) 펩타이드 투여 전과 투여 후 동물모델 각 개체의 혈압(B) 및 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(C; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 6은 동물모델에 Cacb1(344-359)I344V/T347S 펩타이드(VKISSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R 펩타이드(VKISSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 7은 동물모델에 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S 펩타이드(VKVSSPKVLQRLIKSR)(A) 또는 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R 펩타이드(VKVSSPKVLQRLIRSR)(B) 주입 시 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 8은 Cacb1(344-359), Cacb1(389-397), Cacb1(344-359)I344V/T347S (Cacb2(392-407)), Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R(Cacb2(392-407)K405R), Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S(Cacb4(333-348)) 또는 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R(Cacb3(292-307))의 수축기 혈압 변화(A) 및 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 9는 동물모델에 TAT-Cacb1(389-397) 융합 펩타이드 주입 시 혈압 변화(A) 및 농도 별 혈역학적 지표들(수축기, 이완기 및 평균 혈압)을 측정한 결과(B)를 나타낸 도이다.
도 10은 동물모델에 K2-palm 펩타이드 (1 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈압 변화(A) 및 Cacb1(344-359)K357R, 펩타이드 K2-palm 펩타이드(0.5, 1, 2 mg/kg) 또는 K7-palm 펩타이드(2 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈역학적 지표들(수축기, 이완기, 평균 혈압 및 심장 박동수)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
도 11은 동물모델에 K20-palm(2 mg/kg) 펩타이드 정맥 내 주입 시 혈압 변화(A) 및 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드, Cacb1(344-359)K357R-EYEKEYE 펩타이드(0.5, 1, 2 mg/kg) 또는 K20-palm 펩타이드(2 mg/kg) 정맥 내 주입 시 혈역학적 지표들(수축기, 이완기, 평균 혈압 및 심장 박동수)을 측정한 결과(B; 괄호 안의 숫자는 평균산출에 사용된 동물모델의 수)를 나타낸 도이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 “Cacb1” 유전자는 칼슘채널을 구성하는 단백질, 그 중에서도 칼슘채널 β1 소단위를 코딩하는 유전자로 Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1 유전자를 의미하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 상기 유전자는 CAB1, Cacnb, Cacnlb1, Cchb1, Cchlb1, Calcium channel voltage-dependent subunit beta 1 또는 voltage-dependent calcium channel beta1 subunit로도 지칭된다.
본 발명의 일 실시예에서는 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1, 칼슘채널 β1 소단위)(단백질 ID P54283.1(rat))에서 유래된 펩타이드를 실험에 사용하였다.
본 발명에 있어서, 상기 “Cacb1 유래 펩타이드”는 Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 Cacb1 유래 펩타이드 변이체에 지방산이 추가로 결합된 지방산-펩타이드 복합체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에서, 용어 “융합”은 기능 또는 구조가 다르거나 같은 두 분자를 일체화하는 것으로, 이는 본 발명에 따른 Cacb1 유래 펩타이드에 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드가 결합할 수 있는 모든 물리, 화학적 또는 생물학적 방법에 의한 융합을 제한 없이 포함한다.
본 발명에 있어서, 용어 “융합 펩타이드”는 상기 유래 펩타이드와 기능성 펩타이드가 융합된 펩타이드로서 본 발명에서는 상기 기능성 펩타이드는 세포 투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드일 수 있으며 바람직하게는 서열번호 11 내지 19 및 서열번호 22로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 상기 서열번호 11 내지 19 및 서열번호 22로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 용어 “변이체”는 본 발명에 따른 혈압 하강효과를 발휘할 수 있는 범위 내에서, Cacb1 유래 펩타이드 중 하나 이상의 아미노산 잔기가 결실, 부가, 삽입 또는 치환된 펩타이드를 의미한다. 본 발명에 있어서, 상기 Cacb1 유래 펩타이드는 서열번호 1로 표시되는 아미노산 서열로 이루어질 수 있으며, 상기 Cacb1 유래 펩타이드의 변이체는 서열번호 1의 아미노산에서 하나 이상의 아미노산 잔기가 치환된 것일 수 있다.
본 발명에 따른 Cacb1 펩타이드의 변이체는 서열번호 1의 아미노산에서 344번 아미노산인 이소류신(isoleucine, I)의 발린(Valine, V)으로의 치환, 357번 아미노산인 라이신(lysine, K)의 아르기닌(arginine, R)으로의 치환, 347번 아미노산인 트레오닌(Threonine, T)의 세린(Serine, S)으로의 치환 및 346번 아미노산인 이소류신(isoleucine, I)의 발린(Valine, V)으로의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 서열번호 2 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 표시될 수 있고, 상기 서열번호 2 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
한편, 당업자라면 본 발명에 따른 펩타이드의 일부 서열을 변형시키거나 그 크기를 줄이거나, 기존에 공지된 펩타이드 변형 방법(말단 변형, 사이클릭 펩타이드, 지방산 융합, 펩타이드 융합 등)을 사용하여 혈압 하강효과의 크기 및 지속시간, 생체이용률의 개선 등이 가능함은 자명하다 할 것이다.
본 발명의 일 실험예에서는, 서열번호 1 내지 8의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드를 동물모델에 주입 시 현저한 혈압 하강효과가 나타남을 확인하였다.
한편, 서열분석 결과 본 발명에 따른 서열번호 1의 아미노산 서열은 랫트 Cacb1(344-359) 아미노산 서열에 대응되는 Human β1b(389-404)의 아미노산 서열(서열번호 25)과 동일하며, 서열번호 5의 아미노산 서열은 랫트 Cacb2(392-407) 아미노산 서열에 대응되는 Human β2a(341-356) 또는 Human β2b(342-357)의 아미노산 서열(서열번호 26)과 동일하며, 서열번호 8의 아미노산 서열은 Rat Cacb3(292-307)에 대응되는 Human β3(292-307)의 아미노산 서열(서열번호 27)과 동일하며, 서열번호 7의 아미노산 서열은 Rat Cacb4(333-348)에 대응되는 Human β4(287-302)의 아미노산 서열(서열번호 28)과 동일함을 확인하였다. 따라서, 당업자라면 본 발명에 따른 펩타이드로 랫트 또는 인간 칼슘채널을 구성하는 단백질 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1, 칼슘채널 β1 소단위) 유래 펩타이드를 제한 없이 사용할 수 있음은 자명하다 할 것이다.
본 발명의 “지방산-펩타이드 복합체”는 Cacb1 유래 펩타이드 변이체에 지방산이 추가로 결합된 형태일 수 있으며, 본 발명에 있어서 상기 Cacb1 유래 펩타이드 변이체는 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나로 표시되는 아미노산 서열일 수 있으며 더욱 바람직하게는 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열일 수 있고 서열번호 4로 표시되는 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서 상기 지방산은 미리스트산(Myristic acid), 스테아릭산(Stearic acid), 리놀레익산(Linoleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 올레익산(Oleic acid) 및 라우르산(Lauric acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 팔미트산(Palmitic acid)일 수 있다. 상기 지방산은 상기 Cacb1 유래 펩타이드 변이체 펩타이드의 어느 위치에나 결합될 수 있으며, 바람직하게는 아미노산 중 리신에 결합할 수 있다. 일 구현예로 본 발명에 따른 상기 지방산-펩타이드 복합체는 서열번호 20 및 21로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 상기 서열번호 20 및 21로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에서, 용어 “세포투과성 펩타이드(Cell Penetrating Peptides, CPP)”는 약 10-30개 정도의 짧은 세포막 투과성 펩타이드로 대부분 단백질-투과 도메인(Protein-Transduction Domain, PTD)이나 막-이동 시퀀스(Membrane-Translocating Sequence, MTS)로부터 유도되어 PTD 또는 MTS로도 불린다. 상기 세포투과성 펩타이드는 다른 펩타이드 또는 단백질과 연결된 경우에도 융합 단백질을 세포 내로 효율적으로 수송할 수 있다. 본 발명에 있어서, 상기 세포투과성 펩타이드는 세포막을 투과할 수 있는 기존에 공지된 세포투과성 펩타이드, 예를 들어 펩-1 펩타이드(pep-1 peptide, KETWWETWWTEWSQPKKKRKV), 저분자형 프로타민(LMWP, VSRRRRRRGGRRRR), TAT 펩타이드(TAT peptide, YGRKKRRQRRR), 페너트라틴(Penetratin, RQIKIWFQNRRMKWKK), 안테나페디아(Antennapedia, ANTP), D-아르기닌 올리고 펩타이드(D-arginine oligopeptide, R8 이상) 또는 L-아르기닌 올리고 펩타이드(L-arginine oligopeptide, R8 이상)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게는 서열번호 10의 아미노산 서열로 표시되는 TAT 펩타이드일 수 있다.
본 발명에서, 용어 '반감기 연장 펩타이드'는 반감기 연장 펩타이드 및 반감기 연장 펩타이드에 지방산이 결합된 펩타이드를 모두 포함하는 의미로 사용되며 더욱 바람직하게는 반감기 연장 펩타이드에 지방산이 결합된 펩타이드일 수 있다. 상기 반감기 연장 펩타이드는 다른 펩타이드 및 단백질과 연결된 경우 반감기를 연장시킬 수 있는 특징을 가진 펩타이드로 약 2개 내지 12개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드일 수 있으며, 바람직하게는 5개 내지 10개의 아미노산으로 이루어진 펩타이드일 수 있으며 더욱 바람직하게는 7개의 펩타이드로 이루어진 펩타이드일 수 있으며 더욱 바람직하게는 서열번호 24로 나타나는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드일 수 있으며, 서열번호 24로 나타나는 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
또한, 반감기 연장 펩타이드에는 지방산이 추가적으로 결합할 수 있으며 상기 지방산은 미리스트산(Myristic acid), 스테아릭산(Stearic acid), 리놀레익산(Linoleic acid), 팔미트산(Palmitic acid), 올레익산(Oleic acid) 및 라우르산(Lauric acid)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 팔미트산(Palmitic acid)일 수 있다. 상기 반감기 연장 펩타이드에 지방산이 결합된 펩타이드는 서열번호 23으로 나타나는 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드일 수 있으며 서열번호 23으로 나타나는 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 상기 지방산은 반감기 연장 펩타이드의 아미노산 중 어느 위치에나 결합될 수 있으며 바람직하게는 반감기 연장 펩타이드의 아미노산 중 리신에 결합될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 있어서, 상기 Cacb1 유래 펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드, 이의 변이체 또는 서열번호 9의 아미노산 서열로 표시되는 펩타이드일 수 있으며, 상기 변이체는 서열번호 1의 아미노산에서 344번 아미노산인 이소류신(isoleucine, I)의 발린(Valine, V)으로의 치환, 357번 아미노산인 라이신(lysine, K)의 아르기닌(arginine, R)으로의 치환, 347번 아미노산인 트레오닌(Threonine, T)의 세린(Serine, S)으로의 치환 및 346번 아미노산인 이소류신(isoleucine, I)의 발린(Valine, V)으로의 치환으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 서열번호 2 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 표시될 수 있고, 상기 서열번호 2 내지 8로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더욱 바람직하게는 90% 이상, 가장 바람직하게는 95% 이상의 서열 상동성을 가지는 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 융합펩타이드는 본 발명에 따른 Cacb1 유래 펩타이드와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드가 융합된 것으로, 바람직하게는 서열번호 11 내지 23으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 표시되는 것일 수 있다.
한편, 본 발명의 일 실험예에서는 단독 투여시에는 혈압 하강효과가 나타나지 않았던 Cacb1 유래 펩타이드에 세포투과성 펩타이드를 융합시키는 경우 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였는바, 세포투과성 펩타이드와의 융합에 의해 Cacb1 유래 펩타이드의 혈압 하강 효과를 증가시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실험예에서는 단독 투여시에는 약 5분의 혈압 하강효과가 나타난 Cacb1 유래 펩타이드에 지방산을 결합 또는 반감기 연장 펩타이드를 융합하는 경우 현저히 증가하는 혈압 하강효과 지속시간을 확인하였는바, 지방산 또는 반감기 연장 펩타이드에 의해 Cacb1 유래 펩타이드의 혈압 하강 지속시간을 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 이에 제한되지는 않으나 염수, 완충 염수, 덱스트로스, 물, 글리세롤 및 에탄올에서 선택되는 약학적 희석제 중 1종 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투여목적 및 질병에 따라 상이하게 적용될 수 있다. 실질적으로 투여되는 활성 성분의 양은 다양한 관련 요소, 즉 치료하고자 하는 질병, 환자상태의 정도, 다른 약제와 공동 투여여부, 환자의 나이 성별, 체중, 음식, 투여시간, 투여경로, 및 조성물의 투여비율(ratio)을 고려하여 결정하여야 한다. 상기 조성물은 투여량 및 투여경로가 질병의 형태 및 심각성에 따라 조절될 수 있으며, 하루에 한번 또는 1 내지 3번 나누어 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 경구이외의 투여경로, 즉 직장, 정맥, 복막 및 근육, 동맥, 경피, 비강(nasal), 흡입, 안구, 및 피하를 통한 약제 투여를 의미한다.
상기 조성물은 경구 투여 형태, 주입 가능한 용액 또는 국소제제와 같은 어떠한 형태로도 제제화될 수 있다. 제제화는 경구 및 주입 가능한 투여(진용액(true solution), 현탁액 또는 에멀젼)에 적합하도록 제조되는 것이 바람직하며, 정제, 캡슐, 연질캡슐, 수성 약제, 환제, 과립 등과 같은 경구 형태로 제조되는 것이 가장 바람직하다.
상기 제제화에서 본 발명의 펩타이드는 부형제(excipient)없이 연질 캡슐에 충전될 수 있고, 담지체와 혼합되거나 희석된 후에 적당한 제제로 만들어질 수도 있다. 적합한 담지체의 예로는 전분, 물, 염수, 링거액, 덱스트로스 등이 있다.
상기 조성물은 인간을 포함한 동물에 직접 적용될 수 있다. 상기 동물은 식물에 대응하는 생물군으로 주로 유기물을 영양분으로 섭취하며, 소화나 배설 및 호흡기관이 분화되어 있는 것을 말하고, 바람직하게는 척추동물, 더욱 바람직하게는 포유류일 수 있다. 상기 포유류는 인간, 개, 고양이, 쥐, 돼지, 소 또는 염소 등일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 유효성분으로 단독으로 포함할 수 있고, 이외 제형, 사용방법 및 사용목적에 따라 추가성분 즉, 약제학적으로 허용되거나 영양학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분을 추가로 포함할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 약학적 조성물은 상기 유효성분 외에 추가로 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 중진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 추가로 함유할 수 있다. 또한, 상기 담체, 부형제 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자이리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀루로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이드, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀, 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상 일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 상기 성분들은 유효성분인 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 0.001 중량% 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 99 중량%, 더욱 바람직하게는 1중량% 내지 50 중량%로 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 약제화하는 경우, 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 계면활성제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 더욱 포함할 수 있으며, 경구 또는 비경구 모두 사용 할 수 있다.
구체적으로 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 제형은 사용방법에 따라 바람직한 형태일 수 있으며, 특히 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 채택하여 제형화할 수 있다. 구체적인 제형의 예로는 경고제, 과립제, 로션제, 리니멘트제, 리모나데제, 산제, 시럽제, 안연고제, 액제, 에어로솔제, 엑스제(EXTRACTS), 엘릭실제, 연고제, 유동엑스제, 유제, 현탁제, 전제, 침제, 점안제, 정제, 좌제, 주사제, 주정제, 캅셀제, 크림제, 환제, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀 등이 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은, 투여방법, 복용자의 연령, 성별 및 체중, 및 질환의 중증도 등을 고려하여 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학적 조성물은 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드를 기준으로 할 때, 0.000001 mg/kg/day 내지 1000 mg/kg/day로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 유효성분인 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드 외에 공지의 고혈압 치료 효과를 갖는 화합물, 특히 식품으로 사용되는 천연물 유래 물질을 더욱 포함할 수 있으며, 상기 유효성분 100 중량부에 대하여 각각 5 중량부 내지 100 중량부로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 혈관 이완용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물의 형태로 제공될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 조성물은 혈관이완 또는 확장 효과를 발휘함에 따라 궁극적으로 혈관이완 장애로 인한 질환 또는 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환의 예방 또는 치료 용도로 활용될 수 있으며, 상기 질환으로는 고혈압 합병증, 심부전증, 죽상동맥경화증, 협심증, 심근경색, 뇌경색, 뇌졸중, 뇌출혈, 말초혈액순환장애를 포함하는 심혈관계 질환, 전립선 비대증 또는 발기부전 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 최근 연구에 따르면 발기부전, 전립선 비대증은 하나의 단일질환이 아니라 다른 혈관질환들, 특히 심혈관질환과 깊은 연관성을 보인다고 보고된 바 있으며, 이들 질환에서 혈관확장 장애 또는 혈관의 구조적 이상현상이 발견되고, 많은 발기부전 환자들은 고혈압, 말초동맥질환 등의 다양한 혈관질환을 함께 가지고 있다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명에 따른 Cacb1 유래 펩타이드 또는 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드와 Cacb1 유래 펩타이드가 융합된 융합펩타이드는 현저한 혈압 하강효과를 나타내는바, 이의 잠재적인 혈관이완 또는 확장 효과가 궁극적으로 상기 심혈관계 질환, 전립선 비대증 또는 발기부전의 예방 또는 치료에 사용될 수 있음은 당업자에게 자명하다 할 것이다.
본 발명에서, 용어 "예방"은 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여로 고혈압을 비롯한 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서, 용어 "치료"는 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여로 고혈압을 비롯한 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환이 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 포함하는 고혈압 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 바람직하게는 건강기능식품이다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 각종 식품류, 음료, 껌, 캔디, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있으며, 이는 특수영양식품(예, 조제유류, 영, 유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류, 아이스크림류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등), 비타민 복합제, 알코올 음료, 주류 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 상기 식품, 음료 또는 식품첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 펩타이드의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며 건강음료 조성물에는 100을 기준으로 0.01 내지 5.0 g, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 g의 비율로 첨가할 수 있다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 펩타이드를 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어, 말토스, 수크로즈 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리스리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마킨, 스테비아 추출물 등), 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탄 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 0.1 내지 2.0 g, 바람직하게는 약 0.1 내지 1.0g이다.
본 발명의 건강기능식품은 기재로 되는 식품의 제조공정 중에 상술한 본 발명의 아미노산 서열로 구성되는 항생 펩타이드를 첨가하는 공정을 가함으로써 또는 기재로 되는 식품의 제조 후에 상술한 본 발명의 아미노산 서열로 구성되는 펩타이드를 첨가하는 공정을 가함으로써 용이하게 얻을 수 있다. 이때 필요에 따라 맛과 냄새 교정제를 첨가하여도 좋다.
고혈압 예방 또는 개선의 효과를 목적으로 하는 식품 조성물에 있어서, 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드의 양은 전체 식품 중량의 0.00001 중량% 내지 50 중량%로 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 a) Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드; 또는
b) Cacb1 유래 펩타이드;와 세포투과성 펩타이드 또는 반감기 연장 펩타이드;가 융합된 융합펩타이드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 고혈압 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 개체는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다. 상기 개체는 고혈압을 앓고 있거나, 앓을 가능성이 큰 개체일 수 있다.
본 발명의 서열번호 1 내지 8 및 서열번호 11 내지 23 중 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 펩타이드는 상기 개체 내에 투여될 수 있고 투여 방법은 경구, 또는 비경구 투여일 수 있다. 투여 방법은 예를 들어, 경구, 경피, 피하, 직장, 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 흉골내, 국소, 코안(intranasal), 기관내(intratracheal), 또는 피내 경로일 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 혈관 이완용 조성물, 고혈압 예방 또는 개선용 식품 조성물 및 고혈압 예방 또는 치료 방법에서 사용되는 용어 및 정의는 반대의 설명이 없는 한 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 동일하므로 중복 및 복잡성을 고려하여 설명을 생략하였다.
본 명세서에서 달리 정의되지 않은 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 의미를 갖는 것이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 본 발명에 따른 Cacb1 변이체의 준비
칼슘채널을 구성하는 단백질 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1, 칼슘채널 β1 소단위)(단백질 ID P54283.1(rat))에서 유래된 펩타이드, 구체적으로 Cacb1 단백질의 아미노산 서열 344번 내지 359번으로(랫트 기준) 이루어진 펩타이드 IKITSPKVLQRLIKSR(이하, “Cacb1(344-359)”라 함) 및 이의 변이체를 실험에 사용하였다. 모든 펩타이드는 ㈜펩트론(대전, 대한민국)으로부터 구매하였고 합성은 Fmoc 화학법에 의한 고체상 펩타이드 합성을 통해 이루어졌다. 구체적으로, 각각의 아미노산을 정해진 순서에 따라 레진(resin)에 하나씩 합성해 가는 방법으로 자동합성기를 이용하여 합성하였고, 합성한 조(crude) 펩타이드는 역상 HPLC를 이용하여 정제 후 동결건조기로 건조하여 사용하였다. 상기 Cacb1(344-359)의 분자량은 1879 Da이며, 비교적 물에 잘 녹는 수용성을 갖고 있어(물에 대한 용해도 10 mg/ml) 0.9% NaCl(생리식염수, Saline)에 녹여 실험에 사용하였다.
본 발명에서 사용한 모든 펩타이드의 아미노산 서열을 하기 표 1에 나타내었다.
| 이름 | 서열 | 서열번호 |
| Cacb1(344-359) | IKITSPKVLQRLIKSR | 1 |
| Cacb1(344-359)I344V | V KITSPKVLQRLIKSR | 2 |
| Cacb1(344-359)I344V/K357R | V KITSPKVLQRLI R SR | 3 |
| Cacb1(344-359)K357R | IKITSPKVLQRLI R SR | 4 |
| *Cacb1(344-359)I344V/T347S | V KI S SPKVLQRLIKSR | 5 |
| Cacb1(344-359)I344V/T347S/K357R | V KI S SPKVLQRLI R SR | 6 |
| #Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S | V K VS SPKVLQRLIKSR | 7 |
| $Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S/K357R | V K VS SPKVLQRLI R SR | 8 |
| Cacb1(389-397) | LDENQLEDA | 9 |
| TAT | YGRKKRRQRRR | 10 |
| TAT-Cacb1(344-359) | YGRKKRRQRRR-IKITSPKVLQRLIKSR | 11 |
| TAT-Cacb1(344-359)I344V | YGRKKRRQRRR- V KITSPKVLQRLIKSR | 12 |
| TAT-Cacb1(344-359)I344V/K357R | YGRKKRRQRRR- V KITSPKVLQRLI R SR | 13 |
| TAT-Cacb1(344-359)K357R | YGRKKRRQRRR-IKITSPKVLQRLI R SR | 14 |
| TAT-*Cacb1(344-359)I344V/T347S | YGRKKRRQRRR- V KI S SPKVLQRLIKSR | 15 |
| TAT-Cacb1(344-359)I344V/T347S/K357R | YGRKKRRQRRR- V KI S SPKVLQRLI R SR | 16 |
| TAT-#Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S | YGRKKRRQRRR- V K VS SPKVLQRLIKSR | 17 |
| TAT-$Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S/K357R | YGRKKRRQRRR- V K VS SPKVLQRLI R SR | 18 |
| TAT-Cacb1(389-397) | YGRKKRRQRRR-LDENQLEDA | 19 |
| K2-palm | IK (palmitoyl )ITSPKVLQRLIRSR | 20 |
| K7-palm | IKITSPK (palmitoyl )VLQRLIRSR | 21 |
| Cacb1(344-359)K357R-EYEKEYE | IKITSPKVLQRLIRSR- EYEKEYE | 22 |
| K20-palm | IKITSPKVLQRLIRSR- EYEK(palmitoyl)EYE | 23 |
| EYEKEYE | EYEKEYE | 24 |
*Cacb1(344-359) I344V/T347S(서열번호 5)는 기존 Cacb2(392-407)[단백질 ID Q8VGC3.2(rat)]의 아미노산 서열과 동일하다. #Cacb1(344-359) I344V/I346V/T347S(서열번호 7)는 기존 Cacb4(333-348)[단백질 ID D4A055.2(rat)]의 아미노산 서열과 동일하다. $Cacb1(344-359) I344V/I346V/T347S/K357R(서열번호 8)은 기존 Cacb3(292-307)[단백질 ID P54287.1(rat)]의 아미노산 서열과 동일하다.
또한, 상기 표 1의 랫트 기준 아미노산 서열에 대응되는 인간 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1, 칼슘채널 β1 소단위)(단백질 ID: AAB58781.1(human)) 유래의 펩타이드 서열을 하기 표 2에 나타내었다.
| 이름 | *서열 | 서열번호 |
| Human β1b(389-404)(Rat Cacb1(344-359)에 대응) | IKITSPKVLQRLIKSR | 25 |
| Human β2a(341-356)또는 Human β2b(342-357) (Rat Cacb2(392-407)에 대응) |
VKISSPKVLQRLIKSR | 26 |
| Human β3(292-307)(Rat Cacb3(292-307)에 대응) | VKVSSPKVLQRLIRSR | 27 |
| Human β4(287-302)(Rat Cacb4(333-348)에 대응) | VKVSSPKVLQRLIKSR | 28 |
*서열번호 25는 Cacb1(344-359)(서열번호 1)의 아미노산 서열과 동일; 서열번호 26은 Cacb1(344-359)I344V/T347S(서열번호 5)의 아미노산 서열과 동일; 서열번호 27은 Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S/K357R(서열번호 8)의 아미노산 서열과 동일; 서열번호 28은 Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S(서열번호 7)의 아미노산 서열과 동일하다.
실시예 2. 랫트 동물모델의 대퇴동맥 및 정맥 카테터 삽입술
모든 실험은 경북대학교 실험동물윤리위원회의 승인을 받아 연구를 진행하였다. 실험 동물로는 330~430g 정도의 수컷과 암컷 랫트(Sprague-Dawley rats)를 이용하였으며 대퇴 동맥 및 정맥(femoral artery and vein)에 카테터를 삽입하여 동맥 혈압 측정 및 본 발명에 따른 펩타이드 용액을 주입하였다.
먼저, 랫트에 산소(1~1.5%)와 함께 이소플루란(isoflurane, 2%)을 공급하여 마취시키고, 복강 내 우레탄(urethane, 1g/kg) 주사 및 후두 마스크를 통한 이소플루란(0.8~1%) 주입으로 마취상태를 유지시켰다. 대퇴 신경계 다발을 노출시키기 위해 대퇴부 피부를 절개하고, 대퇴 동맥과 정맥 사이의 장축을 따라 절개하여 대퇴 근막(femoral sheath)을 제거하였다. 그 후, 대퇴 동맥은 측 방향으로, 대퇴 정맥은 내측으로 견인하여 두 개의 실크 봉합사(4-0 silk)를 대퇴심동맥(arteria profunda femoris) 바로 밑에 위치하는 동맥 아래에 삽입하고, 하나는 느슨하게 결찰하여 몸쪽으로 잡아당기고, 다른 하나는 다리 쪽으로 가능한 한 가장 먼 지점에서 단단히 결찰하였다. 비슷하게, 대퇴심정맥(vena profunda femoris) 밑에 위치하는 정맥 아래에 두 개의 실크 봉합사(4-0 silk)를 삽입하고, 이후의 근위부 및 원위부 결찰을 위해 실크사를 느슨하게 결찰하였다. 그 다음, 대퇴동맥 또는 대퇴정맥 각각의 원위부 결찰 부위에서 약 2mm 지점에 미세 절개를 만들고, 1mL 주사기로 300 U/L 헤파린을 함유하는 식염수 용액으로 미리 채워진 카테터(catheter, PE50 튜브)를 삽입하였다. 카테터를 처음에 삽입 시 근위부 결찰을 풀어 카테터를 완전히 삽입(>1cm)하고, 그 후 카테터를 혈관에 고정시키기 위해 동맥과 카테터 주변 또는 정맥과 카테터 주변에서 삼중매듭으로 근위부 결찰을 마무리하였다. 삽입된 카테터 내부의 혈액을 확인하고, 헤파린 처리된 식염수 용액을 플러싱(flusing)하여 카테터 개방성(patency)을 확인하였다.
실시예 3. 실험 동물에서 동맥 혈압의 측정
실시예 3. 실험 동물에서 동맥 혈압의 측정
대퇴 동맥을 통해 삽입된 카테터는 PowerLab Data acquisition system (ADInstruments, Dunedin, Zew Zealand)에 연결되어 있고 쥐의 심장과 동일한 높이에 놓인 압력 변환기에 연결되었다. 동맥 혈압은 LabChart(version 7, ADInstruments)에 의해 분석되었다. 수축기 혈압(systolic pressure)은 최대값(peak)으로, 이완기 혈압(diastolic pressure)은 최대값와 최대값 사이의 골(valley)로 확인하였고, 평균 동맥압은 이완기 혈압에 수축기 혈압과 이완기 혈압 차이의 1/3을 더하여 산출하였다. 심박수는 1분 당 사이클 수로 결정하였다. 도면에서, 혈압 변화량(Δ)은 펩타이드 용액 주입 전 혈압에서 주입 후 혈압을 뺀 값으로 계산하였다. 통계 분석은 Student T-test를 시행하였으며(*p < 0.05, **p < 0.01), 분석 값은 평균±표준오차(SEM)로 표현하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
실험예 1. Cacb1 유래 펩타이드의 혈압 하강효과 확인
동물모델에 투여 시 혈압 하강을 유도하는 펩타이드 후보를 선정하기 위해 Cacb1 단백질로부터 유래한 9개, 또는 16개의 아미노산 길이를 가진 2개 펩타이드의 혈압 하강효과를 확인하였다.
1-1. Cacb1(344-359) 펩타이드의 혈압 하강효과 확인
실시예 1에서 준비한 Cacb1(344-359) 펩타이드(IKITSPKVLQRLIKSR, 서열번호 1)를 0.9% NaCl에 녹여 어른 랫드의 대퇴정맥으로 주입한 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 A에 나타낸 바와 같이, 투여량 0.15 mg/kg 이상에서 대퇴동맥으로부터 기록된 수축기혈압 및 이완기혈압이 현저히 감소함을 확인하였다. 또한, 도 1의 B에 나타낸 바와 같이, 투여량을 1 mg/kg으로 처리한 경우 더 크고 지속적인 혈압 하강효과가 나타남을 확인하였으며, 도 1의 C에 나타낸 바와 같이, 혈압 변화를 초 단위로 분석한 결과 수축기 및 확장기 혈압은 Cacb(344-359) 펩타이드 투여 전(1, 약 130/90 mmHg)보다 투여 후에 하강(2, 약 60/30 mmHg)하였으며, 이후 회복되었음을 확인하였다(3, 약 130/90 mmHg).
1-2. Cacb(389-397) 펩타이드의 혈압 하강효과 확인
동일한 Cacb1 단백질 유래의 아미노산 서열 389번 내지 397번으로(랫트 기준) 이루어진 펩타이드 LDENQLEDA(이하, “Cacb1(389-397)”라 함)(서열번호 9)를 생리식염수에 녹여 대퇴정맥으로 투여한 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 투여량 0.5 mg/kg에서 Cacb(389-397) 펩타이드는 혈압에 영향을 주지 않음을 확인하였다.
상기 결과를 통해, Cacb1 유래 펩타이드 중에서도 특히 Cacb1(344-359) 펩타이드 투여에 따라 혈압이 농도의존적으로 하강함을 확인하였고, 이에 이후 실험에서 Cacb1(344-359) 펩타이드의 변이체의 혈압 하강효과를 확인하고자 하였다.
실험예 2. 본 발명에 따른 Cacb1 펩타이드의 변이체의 혈압 하강효과 확인
2-1. Cacb1(344-359)I344V, Cacb1(344-359)I344V/K357R, Cacb1(344-359)K357R의 효과 분석
실험예 1에서 혈압 하강효과를 확인한 Cacb1(344-359) 펩타이드에서 344번 아미노산인 이소류신(isoleucine, I)을 발린(valine, V)으로 치환시킨 펩타이드 VKITSPKVLQRLIKSR(이하, “Cacb1(344-359)I344V”라 함)(서열번호 2), 추가로 357번 아미노산인 라이신 (lysine, K)을 아르기닌(arginine, R)으로 치환시킨 펩타이드 VKITSPKVLQRLIRSR(이하, “Cacb1(344-359)I344V/K357R”)(서열번호 3), 357번 아미노산 라이신(K)만 아르기닌(R)으로 치환시킨 펩타이드 IKITSPKVLQRLIRSR(“Cacb1(344-359)K357R”)(서열번호 4)의 혈압 하강효과를 확인하고, 그 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었다. 특히 정맥주사 외 근육주사로 주입하는 실험을 추가로 수행하고 그 결과를 확인하였다.
도 3의 A, B에 나타낸 바와 같이, Cacb1(344-359)I344V, Cacb1(344-359)I344V/K357R을 생리식염수에 녹여 0.3 ~ 0.5 mg/kg 이상의 투여량으로 대퇴정맥으로 투여하였을 때 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였다.
도 4의 A에 나타낸 바와 같이, Cacb1(344-359)K357R 역시 마찬가지로 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였다. 특히, Cacb1(344-359)K357R의 경우 랫트의 대퇴근육 내로 주사되었을 때에도(Intramuscular injection) 1.8 mg/kg의 투여량에서 동맥혈압의 하강을 나타냄을 확인하였다(도 4의 B).
상기 실험예 1, 실험예 2 및 2-1까지의 실험 결과를 도 5에 정리하였다. 도 5의 A, B에 나타낸 바와 같이 Cacb(389-397) 펩타이드를 제외한 Cacb1(344-359) 및 이의 변이체 펩타이드들이 유의한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였으며, 도 5의 C에 나타낸 바와 같이 0.5 mg/k의 투여량으로 투여 시의 혈역학적 지표들을 측정한 결과, 수축기 혈압, 이완기 혈압, 평균 동맥압에서 Cacb1(389-397) 펩타이드와 Cacb1(344-359) 및 이의 변이체 펩타이드간의 유의한 차이를 확인하였다.
2-2. Cacb1(344-359)I344V/T347S, Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R의 효과 분석
실험예 1에서 혈압 하강효과를 확인한 Cacb1(344-359) 펩타이드에서 344번 이소류신(I)을 발린(V)으로, 347번 트레오닌(Threonine, T)을 세린(Serine, S)으로 치환시킨 펩타이드 VKISSPKVLQRLIKSR(“Cacb1(344-359)I344V/T347S” 또는 “Cacb2(392-407)”)(서열번호 5) 및 추가로 357번째 라이신(K)을 아르기닌(R)으로 치환시킨 펩타이드 VKISSPKVLQRLIRSR(“Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R” 또는 “Cacb2(392-407)K405R)(서열번호 6)의 혈압 하강효과를 확인하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6의 A에 나타낸 바와 같이, Cacb1(344-359)I344V/T347S(또는 Cacb2(392-407)) 펩타이드는 동물모델의 대퇴정맥 내로 투여 시 0.5 mg/kg의 투여량에서는 동맥혈압에 변화를 주지 못하였으나, 0.77 mg/kg로 투여 시에는 현저한 혈압 하강을 유발함을 확인하였다. Cacb1(344-357)I344V/T347S/K357R 펩타이드의 경우, 도 6의 B에 나타낸 바와 같이, 0.5 mg/kg의 투여량에서도 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였다.
2-3. Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S, Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R의 효과 분석
실험예 1에서 혈압 하강효과를 확인한 Cacb1(344-359) 펩타이드에서 344번 및 346번 이소류신(I)을 발린(V)으로, 347번 트레오닌(Threonine, T)을 세린(Serine, S)으로 치환시킨 펩타이드 VKVSSPKVLQRLIKSR(“Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S” 또는 “cacb4(333-348)”)(서열번호 7) 및 추가로 357번째 라이신(K)을 아르기닌(R)으로 치환시킨 펩타이드 VKVSSPKVLQRLIRSR(“Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R” 또는 “Cacb3(292-307)”)(서열번호 8)의 혈압 하강효과를 확인하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타낸 바와 같이, Cacb1(344-359)I344V/T347S 및 Cacb1(344-357)I344V/I346V/T347S/K357R 모두 동물모델의 대퇴정맥 내로 투여 시 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과를 통해, 실시예 1에서 제작한 본 발명에 따른 Cacb1 펩타이드 및 이의 변이체들은, Cacb1(389-397)을 제외하고는, 모두 뚜렷한 혈압 하강효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다. 이를 도 8에 정리하였다.
실험예 3. Cacb1(389-397)에 TAT 서열을 연결한 펩타이드의 혈압 하강효과 확인
실험예 1-2에서 혈압 하강효과가 없는 것으로 확인하였던 Cacb1(389-397) 펩타이드의 아미노산 서열에 세포투과성 펩타이드인 TAT 서열(YGRKKRRQRRR)(서열번호 10)을 추가하고(이하, “TAT-Cacb(389-397)이라 함)(서열번호 19), 상기 YGRKKRRQRRR-LDENQLEDA 펩타이드의 혈압 하강효과를 확인하였다. 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9에 나타낸 바와 같이, TAT-Cacb(389-397)을 동물모델의 대퇴정맥 내로 투여한 결과, Cacb(389-397)을 단독으로 투여한 경우와 달리 농도의존적으로 현저한 혈압 하강효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 4. Cacb1(344-359)K357R에 팔미트산(palmitic acid)을 추가한 펩타이드의 혈압 하강효과 및 지속 시간 확인
실험예 2-1에서 혈압 하강 효과를 확인한 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드의 아미노산 서열 중 두 번째에 위치한 lysine에 팔미트산을 결합(이하, “K2-palm” 이라 함)(서열번호 20) 또는 일곱 번째 위치한 lysine에 팔미트산을 결합(이하, “K7-palm” 이라 함)(서열번호 21)하고 상기 펩타이드들의 혈압 하강 효과 및 지속 시간을 확인하였다. 그 효과는 Cacb1(344-359)K357R(0.5mg/kg)와 비교하였고 그 결과를 도 10에 나타내었다.
도 10에 나타낸 바와 같이, K2-palm을 동물모델의 대퇴정맥 내로 투여 시 1 mg/kg의 투여량에서는 현저한 혈압 하강 효과를 유발하였고, 상기 효과가 2시간 이상 지속됨을 확인하였다. 또한, K7-palm을 2 mg/kg의 투여량으로 투여 시 K357R과 비슷한 혈압 하강 효과를 얻었으며 상기 효과가 1시간 이상 지속됨을 확인하였다. 이러한 결과는 팔미트산을 추가하면 혈압 하강 효과의 지속시간을 늘릴 수 있음을 보여준다.
실험예 5. Cacb1(344-359)K357R에 EYEKEYE 펩타이드를 융합한 펩타이드의 혈압 하강 효과 및 지속 시간 확인
실험예 2-1에서 혈압 하강 효과를 확인한 Cacb1(344-359)K357R 펩타이드의 아미노산 서열에 반감기 연장 펩타이드인 EYEKEYE 서열(서열번호 24)을 추가 (이하,”Cacb1(244-259)K357R-EYEKEYE” 라 함)(서열번호 22) 또는 지방산이 결합된 반감기 연장 펩타이드인 EYEK(pamitoyl)EYE 서열을 추가(이하 “K20-palm” 이라 함)(서열번호 23)하고 상기 펩타이드들의 혈압 하강 효과 및 지속 시간을 확인하였다.
도 11에 나타낸 바와 같이, Cacb1(344-359)K357R-EYEKEYE를 동물모델의 대퇴정맥 내로 투여 시 2 mg/kg의 투여량에서 K357R과 비슷한 혈압 하강 효과가 나타났다. 또한, K20-palm을 동물 모델의 대퇴정맥 내로 투여 시 2 mg/kg의 투여량에서 현저한 혈압 하강 효과를 유발하였고, 상기 효과가 1 내지 2시간 지속됨을 확인하였다. 이러한 결과는 지방산이 결합된 반감기 연장 펩타이드를 추가하면 혈압 하강 효과의 지속시간을 늘릴 수 있음을 보여준다.
상기 결과들을 통해, 본 발명에 따른 Cacb1 펩타이드, Cacb1 펩타이드의 변이체는 혈압 하강 효과가 우수하며, 펩타이드의 특성상 생체 친화적이고 높은 특이성을 가져 다른 고혈압 치료제와 비교했을 때 부작용이 적으면서도 우수한 약리효과를 나타내어 새로운 고혈압 치료제 개발에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다. 뿐만 아니라, 잠재적 혈관이완 또는 확장 효과로 협심증, 전립선 비대증, 발기부전 등 혈관확장으로 치료 또는 개선될 수 있는 질환의 치료제 후보물질로 활용될 것으로 기대된다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.
SEQUENCE LISTING
<110> Kyungpook National University Industry-Academic Cooperation
Foundation
<120> Cacb1-derived peptide, Cacb1-derived peptide variants and uses
thereof
<130> KNU1.52PCT
<150> KR1020190059969
<151> 2019-05-22
<160> 28
<170> PatentIn version 3.2
<210> 1
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)
<400> 1
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 2
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V
<400> 2
Val Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 3
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V/K357R
<400> 3
Val Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 4
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)K357R
<400> 4
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 5
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V/T347S
<400> 5
Val Lys Ile Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V/T347S/K357R
<400> 6
Val Lys Ile Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 7
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S
<400> 7
Val Lys Val Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S/K357R
<400> 8
Val Lys Val Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 9
<211> 9
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(389-397)
<400> 9
Leu Asp Glu Asn Gln Leu Glu Asp Ala
1 5
<210> 10
<211> 11
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT
<400> 10
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
1 5 10
<210> 11
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)
<400> 11
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Ile Lys Ile Thr Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
20 25
<210> 12
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V
<400> 12
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Ile Thr Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
20 25
<210> 13
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V/K357R
<400> 13
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Ile Thr Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
20 25
<210> 14
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)K357R
<400> 14
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Ile Lys Ile Thr Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
20 25
<210> 15
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V/T347S
<400> 15
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Ile Ser Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
20 25
<210> 16
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V/T347S/K357R
<400> 16
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Ile Ser Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
20 25
<210> 17
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S
<400> 17
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Val Ser Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
20 25
<210> 18
<211> 27
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(344-359)I344V/I346V/T347S/K357R
<400> 18
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Val Lys Val Ser Ser
1 5 10 15
Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
20 25
<210> 19
<211> 20
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> TAT-Cacb1(389-397)
<400> 19
Tyr Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Leu Asp Glu Asn Gln
1 5 10 15
Leu Glu Asp Ala
20
<210> 20
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> K2-palm
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> lysine amino acid bound a -palmitoyl group
<400> 20
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 21
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> K7-palm
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> lysine amino acid bound a -palmitoyl group
<400> 21
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 22
<211> 23
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Cacb1(344-359)K357R-EYEKEYE
<400> 22
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
Glu Tyr Glu Lys Glu Tyr Glu
20
<210> 23
<211> 23
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> K20-palm
<220>
<221> MOD_RES
<222> (20)..(20)
<223> lysine amino acid bound a -palmitoyl group
<400> 23
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
Glu Tyr Glu Lys Glu Tyr Glu
20
<210> 24
<211> 7
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> EYEKEYE
<400> 24
Glu Tyr Glu Lys Glu Tyr Glu
1 5
<210> 25
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Human β1b(389-404)
<400> 25
Ile Lys Ile Thr Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 26
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Human β2a(341-356) or Human β2b(342-357)
<400> 26
Val Lys Ile Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
<210> 27
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Human β3(292-307)
<400> 27
Val Lys Val Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Arg Ser Arg
1 5 10 15
<210> 28
<211> 16
<212> PRT
<213> artificial sequence
<220>
<223> Human β4(287-302)
<400> 28
Val Lys Val Ser Ser Pro Lys Val Leu Gln Arg Leu Ile Lys Ser Arg
1 5 10 15
Claims (14)
- 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드 또는 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어진 융합펩타이드를 포함하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 융합펩타이드는 서열번호 9의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1 유래 펩타이드에 서열번호 10의 아미노산 서열로 이루어진 세포투과성 펩타이드가 융합된 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 Cacb1 유래 펩타이드에 서열번호 10의 아미노산 서열로 이루어진 세포투과성 펩타이드가 융합된 융합펩타이드를 포함하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 융합펩타이드는 서열번호 11 내지 18로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1 유래 펩타이드에 서열번호 24의 아미노산 서열로 이루어진 반감기 연장 펩타이드가 융합된 융합펩타이드를 포함하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 융합펩타이드는 서열번호 22의 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 서열번호 4의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1 유래 펩타이드의 2번째 또는 7번째 리신(K)에 팔미트산(Palmitic acid)이 결합된 지방산-펩타이드 복합체를 포함하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 지방산-펩타이드 복합체는 서열번호 20 또는 21로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 서열번호 22의 아미노산 서열로 이루어진 융합펩타이드의 20번째 리신(K)에 팔미트산(Palmitic acid)이 결합된 지방산-펩타이드 복합체를 포함하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제9항에 있어서, 상기 지방산-펩타이드 복합체는 서열번호 23으로 표시되는 아미노산 서열로 이루어진 것을 특징으로 하는, 고혈압 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드 또는 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어진 융합펩타이드를 포함하는, 혈관 이완용 약학적 조성물.
- 서열번호 1 내지 8로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나의 아미노산 서열로 이루어진 Cacb1(Voltage-dependent L-type calcium channel subunit beta-1) 유래 펩타이드 또는 서열번호 19의 아미노산 서열로 이루어진 융합펩타이드를 포함하는, 고혈압 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20190059969 | 2019-05-22 | ||
| KR1020190059969 | 2019-05-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200135213A KR20200135213A (ko) | 2020-12-02 |
| KR102425548B1 true KR102425548B1 (ko) | 2022-07-26 |
Family
ID=73458736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020200060991A KR102425548B1 (ko) | 2019-05-22 | 2020-05-21 | Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이의 용도 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102425548B1 (ko) |
| WO (1) | WO2020235947A1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100196355A1 (en) * | 2007-01-29 | 2010-08-05 | Wyeth | Immunophilin Ligands and Methods for Modulating Immunophilin and Calcium Channel Activity |
| US20150250854A1 (en) * | 2007-06-18 | 2015-09-10 | Agency For Science, Technology And Research | Voltage gated calcium channel beta-subunit anchoring regulator protein and uses thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8299211B2 (en) * | 2005-09-30 | 2012-10-30 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Peptides and regulation of calcium channels |
| US10092524B2 (en) * | 2008-06-11 | 2018-10-09 | Edge Therapeutics, Inc. | Compositions and their use to treat complications of aneurysmal subarachnoid hemorrhage |
| US20120184517A1 (en) * | 2009-04-30 | 2012-07-19 | Steven Marx | Treatment of diseases with altered smooth muscle contractility |
| KR101669203B1 (ko) | 2014-06-18 | 2016-10-25 | 한국과학기술연구원 | 신규 세포투과성 펩타이드 및 이의 용도 |
-
2020
- 2020-05-21 KR KR1020200060991A patent/KR102425548B1/ko active IP Right Grant
- 2020-05-21 WO PCT/KR2020/006650 patent/WO2020235947A1/ko active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100196355A1 (en) * | 2007-01-29 | 2010-08-05 | Wyeth | Immunophilin Ligands and Methods for Modulating Immunophilin and Calcium Channel Activity |
| US20150250854A1 (en) * | 2007-06-18 | 2015-09-10 | Agency For Science, Technology And Research | Voltage gated calcium channel beta-subunit anchoring regulator protein and uses thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020235947A1 (ko) | 2020-11-26 |
| KR20200135213A (ko) | 2020-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230263761A1 (en) | Agent for elevating nitric oxide concentration | |
| KR101957014B1 (ko) | 항염증 활성을 나타내는 펩타이드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항염증용 조성물 | |
| KR101449804B1 (ko) | 홍어 껍질 유래 젤라틴 추출물 및 상기 추출물로부터 분리한 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항고혈압 조성물 | |
| JP6667781B2 (ja) | ペプチド | |
| JP6151646B2 (ja) | 血管内皮機能低下の予防または改善剤 | |
| KR102425548B1 (ko) | Cacb1 유래 펩타이드, Cacb1 유래 펩타이드의 변이체 및 이의 용도 | |
| KR100902368B1 (ko) | 천마 추출물을 유효성분으로 함유하는 발기부전 예방 및치료용 약학적 조성물 | |
| KR101106303B1 (ko) | 혈압저하능을 가진 펩타이드 | |
| KR102538751B1 (ko) | 포도잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 발기부전 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물 | |
| JP2005104951A (ja) | 血圧降下用組成物および血管柔軟性改善用組成物並びにこれらの機能が付与された食品 | |
| KR102100580B1 (ko) | 빅벨리해마 알칼레이즈 가수분해물, 그 분획물 또는 그 유효 펩타이드를 이용한 항고혈압 또는 항산화용 조성물 | |
| KR101449098B1 (ko) | 안지오텐신 전환효소 저해활성을 갖는 신규 펩타이드 및 그의 용도 | |
| KR20200125452A (ko) | 세파로토신을 유효성분으로 포함하는 인지 기능 장애 및 스트레스성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102621956B1 (ko) | Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 혈압 강하용 조성물 | |
| KR20230090588A (ko) | 오징어 유래 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR20140101974A (ko) | 라폰티신을 유효성분으로 포함하는 혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230090589A (ko) | 성게 유래 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR100822642B1 (ko) | 숙취해소용 펩타이드 | |
| KR102155113B1 (ko) | 고혈압 치료용 약학적 조성물 및 식품 조성물 | |
| KR20180138435A (ko) | 고혈압 치료 또는 예방용 조성물 | |
| KR102624902B1 (ko) | 노나펩타이드의 신규 용도 | |
| KR20060129612A (ko) | 혈압 강하제로서의 대나무 추출물의 용도 | |
| KR102090089B1 (ko) | 히스피돌을 유효성분으로 포함하는 우울증 또는 불안증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240032212A (ko) | 티로시나아제 활성을 촉진하는 펩타이드 및 이의 용도 | |
| KR101660954B1 (ko) | 김으로부터 분리된 당단백질을 포함하는 알코올에 의한 간 손상 예방 또는 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |