KR102407703B1 - Biomarker Test Method for Ancillary Diagnosis of Companion Tumor Diseases - Google Patents
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Abstract
본 발명은 반려동물의 종양 질병 검사방법으로서, 반려동물에서 종양 질병의 보조적 진단을 위한 3가지 바이오마커를 복합적으로 사용하는 방법을 제공한다.상기와 같은 본 발명에 따르면, 반려동물에서 종양 질병의 보조적 진단을 위한 3가지 바이오마커를 복합적으로 사용하는 방법을 사용함으로써, 반려동물에서 나타나는 여러 가지 종양 질병을 탐지하는 종양 질환 양성예측율이 기존에 73%에서 90%까지 증가하는 효과가 있다.The present invention provides a method for examining tumor diseases in companion animals, which uses three biomarkers in combination for the auxiliary diagnosis of tumor diseases in companion animals. According to the present invention as described above, By using a method that uses a combination of three biomarkers for auxiliary diagnosis, there is an effect of increasing the positive predictive rate of tumor disease, which detects various tumor diseases in companion animals, from 73% to 90%.
Description
본 발명은 반려동물에서 악성종양의 검사방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 여러 바이오마커의 조합을 통하여 진단에 사용하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for testing a malignant tumor in a companion animal, and more particularly, to a method used for diagnosis through a combination of several biomarkers.
동물에서 종양 질병은 인간과 달리 정기검진 등 종양 질병에 대하여 적절한 바이오마커의 탐지검사 등 보조적 진단 수단이 없다. 동물에서는 일반 동물병원에서 조형검사, 조직검사 등 정밀검사를 일상적으로 수행할 수 없어 한계가 있다. 일반적으로 사람의 경우에도 단백질이나 DNA, RNA(리보핵산), 대사 물질 등을 이용해 몸 안의 변화를 알아낼 수 있는 지표인 바이오마커를 활용하면 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 측정한다. 이런 바이오마커를 반려 동물에게도 적용 가능하며, 반려 동물에서도 일반적으로 종양 질병은 여러 가지 염증, 혈관 내 변화를 수반하므로 이들 바이오마커는 종양 질병의 진단과 예후검사에 도움을 줄 수 있다.Unlike humans, oncological diseases in animals do not have auxiliary diagnostic means such as regular check-ups, such as detection and testing of biomarkers suitable for tumor diseases. Animals have limitations in that they cannot routinely perform detailed examinations such as plastic examinations and biopsies in general veterinary hospitals. In general, even in the case of humans, if biomarkers, which are indicators that can detect changes in the body using proteins, DNA, RNA (ribonucleic acid), metabolites, etc. Measure objectively. These biomarkers can also be applied to companion animals, and since tumor diseases generally accompany various inflammatory and vascular changes in companion animals, these biomarkers can help in the diagnosis and prognosis of tumor diseases.
그러나 아직까지 반려동물 종양 질병의 진단과 예방, 관리는 인간의 종양 질병 관리와 달리 정밀검사를 일상적으로 사용할 수 없는 비용 및 시스템의 한계가 있으며, 특히 바이오마커를 복합적으로 적용하여 반려동물에 대한 악성종양을 검출하는 방식은 제시되지 않았다. However, the diagnosis, prevention, and management of companion animal tumor disease still have limitations in cost and system that cannot be used routinely, unlike human tumor disease management. A method for detecting tumors was not suggested.
인간의 경우 정기적 검진 시스템으로 각종 질병 및 종양 질환 등의 예방으로 고령 인구에 대한 건강 관리가 이루어지고 있으나, 반려동물의 경우는 6세 이상의 노령견의 비율이 35%를 넘어감에도 불구하고 정기검진 시스템이 일반적이지 않고 검진 항목도 부족한 것이 현실이다. In the case of humans, the regular check-up system provides health care for the elderly population by preventing various diseases and oncological diseases. The reality is that this is not common and the number of examination items is insufficient.
따라서 본 발명은 바이오마커를 복합적으로 사용하여 반려동물의 종양 질환을 간단하면서도 높은 정확도로 진단할 수 있는 보조적인 진단 방법을 제시하고자 한다. Accordingly, the present invention intends to present an auxiliary diagnostic method capable of diagnosing a tumor disease of companion animals with high accuracy by using biomarkers in combination.
본 발명의 목적은, 반려동물의 혈액으로 3종의 바이오마커 검사를 수행함으로써, 반려동물에서 나타나는 여러 가지 종양 질병을 간단하면서도 높은 정확도로 진단할 수 있는 진단 방법을 제안하는 것이다. SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to propose a diagnostic method capable of diagnosing various tumor diseases in companion animals with simple and high accuracy by performing three types of biomarker tests with the blood of companion animals.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 반려동물로부터 채취된 시료 내의 복수의 바이오마커를 측정하여 각각의 바이오마커에 대해 측정값을 생성하는 단계, 상기 바이오마커 측정값과 해당 기준값을 비교하는 단계 및 상기 바이오마커 측정값이 상기 기준값을 초과하는 바이오마커의 개수에 따라 상기 반려동물의 종양 질병의 가능성을 판단하는 단계를 포함하는 반려동물의 종양 질병 검사방법을 제공한다. In order to achieve the above object, the present invention provides the steps of measuring a plurality of biomarkers in a sample collected from a companion animal and generating a measured value for each biomarker, comparing the biomarker measured value with a corresponding reference value; Provided is a method for examining a tumor disease of a companion animal, comprising determining the possibility of a tumor disease of the companion animal according to the number of biomarkers whose measured value of the biomarker exceeds the reference value.
상기와 같은 본 발명에 따르면, 반려동물의 종양 질병을 보조적으로 진단하는 3가지 바이오마커를 복합적으로 사용함으로써, 반려동물에서 나타나는 여러 가지 종양 질병을 탐지하는 종양 질환의 양성 예측율이 기존의 73%에서 90%까지 증가하는 효과가 있다.According to the present invention as described above, by using three biomarkers for auxiliary diagnosis of tumor diseases in companion animals in combination, the positive predictive rate of tumor diseases for detecting various tumor diseases in companion animals is reduced from the existing 73%. It has the effect of increasing up to 90%.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 cCRP 검사 방법을 설명하는 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 D-dimer 검사 방법을 설명하는 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 AFP 검사 방법을 설명하는 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 전용 장비의 화면을 도시한다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 cCRP, D-dimer, AFP카트리지의 면역형광검사 원리를 설명하는 도면이다.
도 6은 본 발명의 실시예에서 사용된 카트리지의 하우징을 설명하는 도면이다.
도 7은 본 발명의 실시예에서 사용된 스트립의 구조를 설명하는 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따라 적용된 시약을 설명하는 도면이다.1 is a view for explaining a cCRP inspection method according to an embodiment of the present invention.
2 is a view for explaining a D-dimer test method according to an embodiment of the present invention.
3 is a view for explaining an AFP inspection method according to an embodiment of the present invention.
4 shows a screen of dedicated equipment according to an embodiment of the present invention.
5 is a view for explaining the principle of immunofluorescence of cCRP, D-dimer, AFP cartridge according to an embodiment of the present invention.
6 is a view for explaining the housing of the cartridge used in the embodiment of the present invention.
7 is a view for explaining the structure of the strip used in the embodiment of the present invention.
8 is a view for explaining a reagent applied according to an embodiment of the present invention.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings.
본 발명의 일 형태는 반려동물에서 종양 질병을 보조적으로 진단하기 위한 바이오마커 검사방법을 제공한다. One aspect of the present invention provides a biomarker test method for auxiliary diagnosis of tumor diseases in companion animals.
상기 반려동물의 종양 질병 검사방법은 반려동물로부터 채취된 시료 내의 복수의 바이오마커를 측정하여 각각의 바이오마커에 대해 측정값을 생성하는 단계, 상기 바이오마커 측정값과 해당 기준값을 비교하는 단계 및 상기 바이오마커 측정값이 상기 기준값을 초과하는 바이오마커의 개수에 따라 상기 반려동물의 종양 질병의 가능성을 판단하는 단계를 포함한다. The method for examining a tumor disease of a companion animal includes the steps of measuring a plurality of biomarkers in a sample collected from the companion animal to generate a measured value for each biomarker, comparing the measured value of the biomarker with a corresponding reference value, and the and determining the possibility of a tumor disease of the companion animal according to the number of biomarkers whose measured value of the biomarker exceeds the reference value.
상기 반려동물은 포유류이고, 바람직하게는 개(Dog)일 수 있다. The companion animal may be a mammal, preferably a dog.
상기 시료는 반려동물의 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액 또는 뇨 중에 하나 이상을 선택할 수 있다. The sample may be selected from one or more of companion animal cells, whole blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid, and urine.
상기 바이오마커 측정은 광학분석 장치인 형광 판독기를 이용하며, 바람직하게는 형광 LFI를 통해 수행될 수 있다. 상기 형광 LFI는 ELISA와 같은 원리로 항체를 이용하여 타겟을 검출하는 면역학적인 방법이나, 일반적인 ELISA는 항체에 효소를 라벨링 하여 검출하는 반면에 형광 LFI는 형광을 라벨링 하는 방식으로 시료 내에 부착된 형광을 읽고 수치화로 전환하여 단백질의 농도를 정량화한다. 더 바람직하게는 상기 형광 LFI 장치 중에 벳 크로마(Vet chroma)를 사용할 수 있다. The biomarker measurement may be performed using a fluorescence reader, which is an optical analysis device, and preferably, fluorescence LFI. The fluorescence LFI is an immunological method for detecting a target using an antibody in the same principle as ELISA. However, in general ELISA, an enzyme is labeled on the antibody to detect it, whereas the fluorescence LFI is a fluorescence labeling method to detect the fluorescence attached to the sample. Quantify the protein concentration by reading and converting to quantification. More preferably, Vet chroma may be used in the fluorescent LFI device.
상기 형광 LFI를 통해 분석 수행시 측방 유동 분석 스트립에 시료를 인가하여 검출한다. When the analysis is performed through the fluorescence LFI, a sample is applied to the lateral flow analysis strip for detection.
측방 유동 분석 스트립(100)은 도 6에 그 구성을 도시하고 있다. 도시된 바와 같이, 측방 유동 분석 스트립(100)은 상하로 결합하여 이루어지는 하우징(102) 안에 모세관 유동을 허용하는 다공성 매트릭스(110)가 형성된다. 시료와 검출 버퍼가 혼합된 용액은 샘플 포트(104)를 통해 샘플 패드(120)에 인가되어 다공성 매트릭스(110)로 흐른다. 다공성 매트릭스(110) 상에서 샘플 패드(120)로부터 하류(downstream) 방향으로 테스트라인(140)과 컨트롤라인(160)이 위치한다. 테스트라인(140)과 컨트롤라인(160)에는 캡처 에이전트가 물리흡착 방식으로 고정되어 있다. 캡처 에이전트는 분석물질에 반응하는 특정 항체, 항원, 또는 일정한 서열의 핵산에 교잡하는 올리고뉴클레오타이드일 수 있다. 바람직하게는 상기 캡처 에이전트는 D-dimer, AFP 또는 cCRP 단백질일 수 있다. 다공성 매트릭스(110)의 하류 단부에는 흡수 패드(170)가 배치된다. 흡수 패드(170)는 샘플 포트(104)에 인가된 과량의 액상 시료를 흡수하고, 다공성 매트릭스(110)를 따르는 측방 유동을 유지한다.The configuration of the lateral
컨트롤라인(160)은 테스트라인(140)의 상류 또는 하류 측에 위치할 수 있다. 컨트롤라인(160)에는 양성 또는 음성 대조군 시약, 또는 캡처 에이전트가 고정된다.The
형광 LFI에서 검출 가능한 형광 표지는 금 나노입자, 착색된 라텍스 비드, 탄소 나노입자, 셀레늄 나노입자, 은 나노입자, 퀀텀닷(quantum dots), 업 변환 형광체(up converting phosphors), 유기 형광체(organic fluorophores)로 구성된 그룹에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 업 변환 형광체(up converting phosphors) 중에서 란탄계열의 형광체 유로퓸(Europium, EU(Eu2O3)), 가돌리늄(Gadolinium, Gd(Gd2O3)), 터븀(Terbium, Tb(Tb4O7)) 또는 이터븀(Ytterbium, Yb(Yb2O3)) 원자가 접합한 형광 접합 항체일 수 있다. Fluorescent labels detectable in fluorescent LFI include gold nanoparticles, colored latex beads, carbon nanoparticles, selenium nanoparticles, silver nanoparticles, quantum dots, up converting phosphors, and organic fluorophores. ) can be selected from the group consisting of Preferably, among the up-converting phosphors, lanthanide-based phosphors Europium (Europium, EU(Eu 2 O 3 )), Gadolinium (Gadolinium, Gd(Gd 2 O 3 )), Terbium (Terbium, Tb (Tb 4 )) O 7 )) or ytterbium (Ytterbium, Yb(Yb 2 O 3 )) atoms may be conjugated to a fluorescent conjugated antibody.
상기 바이오마커는 D-dimer, AFP, cCRP 단백질로 이루어진 군에서 하나 이상을 선택할 수 있고, 상기 바이오마커 3종을 모두 선택하여 사용하는 것이 바람직하다. One or more of the biomarkers may be selected from the group consisting of D-dimer, AFP, and cCRP proteins, and it is preferable to select and use all three types of the biomarkers.
상기 기준값은 반려동물의 종양 진단 기준이 되는 수치이며, 이는 상기 바이오마커의 컷오프(cut off) 농도값을 기준으로 설정된 값이다. 이때 설정 기준이 된 컷오프 농도값은 바이오마커의 민감도가 80%일 때를 기준으로 설정한 바이오마커 농도 수치이다. The reference value is a value serving as a standard for diagnosing tumors in companion animals, and is a value set based on a cut-off concentration value of the biomarker. In this case, the cutoff concentration value serving as the setting standard is the biomarker concentration value set as the reference when the sensitivity of the biomarker is 80%.
상기 컷오프 농도값은 각각의 바이오마커 별로 상이하여 D-dimer는 66.46 ng/ml 이상이고, AFP는 39.24 ng/ml 이상이며, cCRP는 2.81 ng/ml 이상을 기준으로 한다. 이때 바이오마커의 측정값이 각각의 컷오프 농도값 이상일 경우 반려동물의 종양 진단 여부를 진단할 수 있다.The cutoff concentration value is different for each biomarker, so that D-dimer is 66.46 ng/ml or more, AFP is 39.24 ng/ml or more, and cCRP is 2.81 ng/ml or more. At this time, when the measured value of the biomarker is equal to or greater than each cutoff concentration value, it is possible to diagnose whether the companion animal is diagnosed with a tumor.
종양 진단이 가능한 종양에는 상피세포암(SCC(Squamous-cell carcinoma), TCC(transitional cell carcinoma)), 항문종양(Anal sac adenocarcinoma, Perianal adeno carcinoma), 폐종양(Lung adenocarcinoma, Pulmonary adenosquamous cell carcinima), 간암(HCC(Hepatocellular carcinoma)), 림프종(Multicentric lymphoma, lymphoma), 경동맥암(Carotid body tumor), 비강세포암(Nasal cell carcinoma), 난소암(Ovarian carcinoma), 구강 흑색종/비만세포종(melanoma in oral, Mast cell tumor), 기관지확장증/갑상선 낭종(Thyroglosa duct cyst with bronchiectasis), 담낭 점액낭종(gallbladder mucocele), 기저세포종(basal cell carcinoma), 유선종양 등이 있다. Tumors that can be diagnosed include epithelial cell carcinoma (SCC (Squamous-cell carcinoma), TCC (transitional cell carcinoma)), anal sac adenocarcinoma (Perianal adeno carcinoma), lung tumor (Lung adenocarcinoma, Pulmonary adenosquamous cell carcinima), Hepatocellular carcinoma (HCC), multicentric lymphoma, lymphoma, carotid body tumor, nasal cell carcinoma, ovarian carcinoma, oral melanoma/melanoma in Oral, mast cell tumor), bronchiectasis/thyroglosa duct cyst with bronchiectasis, gallbladder mucocele, basal cell carcinoma, and mammary gland tumor.
상기 위험군을 분류하는 단계는 상기 바이오마커 측정값이 기준값을 초과하는 바이오마커 개수에 따라 분류할 수 있다. The classifying of the risk group may include classifying according to the number of biomarkers for which the measured value of the biomarker exceeds a reference value.
상기 분류는, 상기 바이오마커 개수가 하나일 경우에는 위험군, 2개일 경우 고위험군, 3개일 경우에는 초고위험군으로 분류하는 것이다. The classification is, when the number of the biomarkers is one, it is classified as a risk group, when there are two, it is classified into a high-risk group, and when there are three, it is classified into a very high-risk group.
본 발명은 반려동물에서 상기와 같은 3가지 바이오마커의 검사를 통하여 여러 가지 종양 질병의 보조적 진단정보를 제공하는 방법을 제시한다. 사람에서는 악성종양의 진단을 위하여 AFP, CEA, PSA, CA-12 등 종양의 종류, 단계에 따라 다양한 바이오마커가 스크린 검사 또는 예후검사를 위하여 사용된다. 이들 종양특이 바이오마커의 검사는 보조적 진단수단으로서 이미 많은 문헌에 의하여 그 유효성이 증명되어 왔다.The present invention provides a method of providing auxiliary diagnostic information for various tumor diseases through the examination of the above three biomarkers in companion animals. In humans, various biomarkers such as AFP, CEA, PSA, and CA-12 are used for screening tests or prognostic tests depending on the type and stage of the tumor for diagnosis of malignancy. The effectiveness of these tumor-specific biomarker tests as an auxiliary diagnostic tool has already been proven by many literatures.
사람에서는 영상진단, 내시경, 조직검사를 통하여 1차 진단을 시행하고 종양을 특정하고, 해당 종양 특이적인 바이오마커 검사를 통하여 보조적인 정보를 획득하는 방식으로 진단을 시행한다.In humans, the primary diagnosis is performed through imaging, endoscopy, and biopsy, the tumor is specified, and the diagnosis is performed by acquiring auxiliary information through the corresponding tumor-specific biomarker test.
하지만, 동물에서는 사람과 달리 영상진단, 생검과 같은 직접적 종양검사를 시행하는 것은 비용, 기술적 문제, 사회적 문제로 인하여 어려움이 있다. 본 발명자 등은 이러한 점에 착안하여 반려동물의 종양 질병을 완전하지는 않지만 3가지 일반적인 바이오마커 검사 결과의 조합을 통하여 보조적 진단정보를 제공하는 방법을 제시한다.However, unlike humans, it is difficult to perform direct oncology tests such as imaging and biopsy in animals due to cost, technical problems, and social problems. The present inventors, paying attention to this point, propose a method of providing auxiliary diagnostic information through a combination of three general biomarker test results, although it is not perfect for a companion animal's tumor disease.
본 발명의 실시예에서 적용한 바이오마커는 다음과 같다.The biomarkers applied in the examples of the present invention are as follows.
1. Canine C-reactive protein(cCRP)1. Canine C-reactive protein (cCRP)
cCRP는 급성 염증 반응의 초기에 간에서 생성되는 급성기단백질(Acute phase Protein : APP)로 염증 반응이나 감염이 일어났을 때 혈액 내에 급격히 증가한다. 따라서 체내의 염증 반응이나 조직 손상에 빠르게 반응하여 감염이나 수술 전후의 모니터링에 사용될 수 있다. 염증은 많은 비정상 상태에 대한 기본적인 반응이므로 CRP 검사는 전신 염증의 존재를 탐지하는데 상대적으로 특이한 반면에 전신 염증의 원인에 대한 정보를 반드시 제공하지는 않는다. CRP 농도는 바이러스성 감염이 있는 개, 활동성 세균성 또는 곰팡이 감염이 있는 개, 일부 유형의 관절염과 같은 만성 염증성 질환이 있는 개, 때로는 암이 있는 개에서 높아진다고 알려져 있다. 따라서 암으로 인해 유발된 염증 발생 시 반려동물 암에서 증가할 것으로 판단된다.cCRP is an acute phase protein (APP) produced in the liver at the beginning of an acute inflammatory response, and it increases rapidly in the blood when an inflammatory response or infection occurs. Therefore, it can be used for monitoring before and after infection or surgery by rapidly responding to inflammatory reactions or tissue damage in the body. Since inflammation is a fundamental response to many abnormal conditions, the CRP test, while relatively specific for detecting the presence of systemic inflammation, does not necessarily provide information about the cause of systemic inflammation. CRP levels are known to be elevated in dogs with viral infections, dogs with active bacterial or fungal infections, dogs with chronic inflammatory diseases such as some types of arthritis, and sometimes dogs with cancer. Therefore, when cancer-induced inflammation occurs, it is expected to increase in companion animal cancer.
2. D-dimer2. D-dimer
범혈관내응고증(DIC)을 진단하는데 있어 중요한 검사법의 하나로 DIC는 혈관내 응고기전이 활성화되고 여기에 이어 섬유소 용해가 계속적으로 일어나는 상태인데 이때 D-dimer가 증가한다. D-dimer는 혈전형성 질환에서도 증가하기 때문에 심부정맥 혈전증(DVT)이나 폐색전증의 진단에도 이용된다. D-dimer 역시 암세포 유발 혈전 발생 시에도 증가할 가능성이 있다고 판단된다.As one of the important tests for diagnosing panvascular coagulation (DIC), DIC is a state in which the intravascular coagulation mechanism is activated, followed by fibrinolysis, and at this time, D-dimer increases. Since D-dimer is also increased in thrombotic diseases, it is also used in the diagnosis of deep vein thrombosis (DVT) or pulmonary embolism. It is considered that D-dimer is also likely to increase when cancer cell-induced thrombosis occurs.
3. α-페토프로테인[α-fetoprotein : AFP] 3. α-fetoprotein [α-fetoprotein: AFP]
α-페토프로테인은 원발성간암(原發性肝癌) 환자의 혈액 중에서 검출된다는 사실이 알려진 후로 임상 검사에 등장하게 되었다. AFP는 간암세포에서 만들어진다는 사실이 확인되고 있으며, 태아간(胎兒肝)과 종양과의 공통 단백이라는 사실에서 암태아단백(癌胎兒蛋白, carcinofetal protein)이라고 일컬어지고 있다. 원발성간암의 90%에서 AFP가 양성이며, 혈중에서 AFP를 검출할 수 없는 원발성간암도 간암세포에서는 만들어지고 있으나 분비되지 않을 뿐이라고 말해지고 있다. 그 밖에 위암의 일부에서도 만들어지고 있으며, 또 간염, 간경변환자에서도 일과성으로 혈중에서 높은 수치를 나타내는 경우가 있다. 고환(睾丸)이나 난소의 태아성 암(胎兒性癌)도 AFP를 생성한다. 따라서 암으로 인해 유발된 염증 발생 시 반려동물 암에서 증가할 것으로 판단된다.After it was known that α-fetoprotein was detected in the blood of patients with primary liver cancer, it came to appear in clinical tests. It has been confirmed that AFP is produced in liver cancer cells, and it is called a carcinofetal protein from the fact that it is a common protein between fetal liver and tumors. It is said that AFP is positive in 90% of primary liver cancers, and even primary liver cancers in which AFP cannot be detected in the blood are produced but not secreted by liver cancer cells. In addition, it is made in some stomach cancers, and there are cases where high levels in the blood are transiently high in hepatitis and cirrhosis patients. Fetal cancer of the testes (睾丸) or ovary (胎兒性癌) also produces AFP. Therefore, when cancer-induced inflammation occurs, it is expected to increase in companion animal cancer.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
실시예 1. Example 1.
건강한 실험군인 대조군과 악성종양을 가진 실험군의 혈액을 채취하여 준비한다. 준비된 혈액을 원심분리로 분리하여 혈장을 준비한다. 모세관 캡(Capillary cap)의 마개 부분을 이용하여 검사액 뚜껑에 구멍을 낸 다음, 피펫으로 검체(혈장) 또는 정도 관리 물질(Vet chroma의 Quality를 유지화기 위하여 확인하는 Control 시료) 50㎕ 를 취하여 d-Dimer 검사액이 들어있는 튜브에 넣는다. 모세관 캡을 검사액 튜브에 완전히 삽입하고 샘플과 검사액이 잘 석이도록 10번 이상 흔들어 준다. 샘플과 석인 검사액 튜브의 모세관 캡의 마개를 제거하고, 검사액 튜브를 눌러 2 방울을 버린 후, 다음 2 방울을 카트리지의 샘플 투입구에 넣어준다. 분주된 검사 카트리지를 전용 장비에 장착 후 검사를 시작한다. 12분 경과 후, 자동으로 측정된다. 형광 LFI 전용 장비인 벳 크로마(Vet chroma)의 측정값 결과(스크리닝 검사 결과)를 화면에서 확인한다.Blood is collected and prepared from the healthy experimental group, the control group, and the experimental group with malignant tumors. The prepared blood is separated by centrifugation to prepare plasma. After making a hole in the test solution cap using the stopper of the capillary cap, take 50 μl of the sample (plasma) or quality control material (control sample checked to maintain the quality of vet chroma) with a pipette, d -Put into the tube containing the dimer test solution. Fully insert the capillary cap into the test solution tube and shake it at least 10 times to ensure that the sample and test solution are well settled. Remove the cap of the capillary cap of the sample and test solution tube, press the test solution tube to discard 2 drops, and then put the next 2 drops into the sample inlet of the cartridge. After loading the dispensed test cartridge into the dedicated equipment, the test starts. After 12 minutes, it is automatically measured. Check the measurement result (screening test result) of Vet chroma, a fluorescence LFI-only equipment, on the screen.
실시예 2.Example 2.
상기 실시예 1과 동일하게 수행하되, 상기 d-Dimer 검사액 대신에 AFP 검사액이 들어있는 튜브를 사용하여 수행한다. 분주된 검사 카트리지를 전용 장비에 장착 후 검사를 시작한다. 15분 경과 후, 자동으로 측정된다It was carried out in the same manner as in Example 1, except that the tube containing the AFP test solution was used instead of the d-Dimer test solution. After loading the dispensed test cartridge into the dedicated equipment, the test starts. After 15 minutes, it is automatically measured
실시예 3.Example 3.
상기 실시예 1과 동일하게 수행하되, 검체의 양의 10㎕ 를 취하고, d-Dimer 검사액 대신에 cCRP 검사액이 들어있는 튜브를 사용하고, 상기 분주된 검사 카트리지를 전용 장비에 장착 후 검사를 시작하되 3분 경과 후 결과를 확인한다. Perform the same as in Example 1, except that 10 μl of the amount of the sample is taken, a tube containing the cCRP test solution is used instead of the d-Dimer test solution, and the dispensed test cartridge is mounted on the dedicated equipment and then the test is performed. Start, but check the result after 3 minutes.
상기 실시예 1 내지 3에서 수행한 측정 결과는 아래 표 1과 같았다. The measurement results performed in Examples 1 to 3 are shown in Table 1 below.
(mean concentration, 평균값)Screening test results
(mean concentration, mean value)
이때 실시예 1 내지 3의 측정값을 비교할 기준이 되는 종양검사 기준농도는 민감도(Sensitivity)가 80% 이상인 기준의 각각의 마커별 컷오프이며, 해당 농도는 아래 표 2와 같다. In this case, the tumor test reference concentration, which is a reference for comparing the measured values of Examples 1 to 3, is a cutoff for each marker of a criterion having a sensitivity of 80% or more, and the corresponding concentrations are shown in Table 2 below.
상기 표 2에서 측정된 정상군 개체수는 30마리의 개, 질병군(종양 질환)의 개체수는 79마리의 개이고, ROC curve 분석 사용 통계 프로그램은 MediCalc을 사용하였다. The number of dogs in the normal group measured in Table 2 was 30 dogs, and the number of dogs in the disease group (tumor disease) was 79 dogs, and MediCalc was used as a statistical program for ROC curve analysis.
산출예 1. Calculation example 1.
상기와 같이 D-dimer 개 종양 질환에서의 민감도 80% 기준 컷오프 농도는 66.46 ng/ml, AFP 개 종양 질환에서의 민감도 80% 기준 컷오프 농도는 39.24 ng/ml, cCRP 개 종양 질환에서의 민감도 80% 기준 컷오프 농도는 2.81 ng/ml 임을 확인하였다. As described above, the 80% sensitivity cutoff concentration in D-dimer canine tumor disease is 66.46 ng/ml, the sensitivity 80% reference cutoff concentration in AFP dog tumor disease is 39.24 ng/ml, and the sensitivity 80% in cCRP dog tumor disease It was confirmed that the reference cutoff concentration was 2.81 ng/ml.
이를 기준으로 측정한 각각의 바이오마커의 평균값은 하기 표 3과 같다. The average value of each biomarker measured based on this is shown in Table 3 below.
=TP/(TP+FP)Positive predictive rate (PPV)
=TP/(TP+FP)
상기 표 3을 참조하면 확인 가능한 항목들이 다음과 같다. Referring to Table 3, the items that can be checked are as follows.
상기 Positive 항목은 종양 질환이라고 판정한 개체수를 의미한다. Vet chroma 측정 결과에서의 Positive의 의미를 설명 하자면 정상군 30, 종양 질환 질병군 70개체의 혈액 시료에서 AFP, D-dimer. cCRP를 측정하여 Medcalc 통계 프로그램으로 민감도 80% 기준인 컷오프 농도를 산출 후 그 농도보다 높은 개체를 의미하며, 상기 Negative 항목은 상위 Positive 판단기준인 선정 컷오프 농도보다 하위 개체를 의미한다. The positive item means the number of individuals determined to be a tumor disease. To explain the meaning of positive in the vet chroma measurement result, AFP, D-dimer. Measuring cCRP and calculating the cutoff concentration, which is the standard of 80% sensitivity, with the Medcalc statistical program, means an object higher than that concentration, and the negative item means an object lower than the selected cutoff concentration, which is the upper positive judgment criterion.
상기 민감도는 종양 질환이 있는 개체군에서 양성 판정을 받을 확률이며, 즉 종양 질환 환자군에서 Vet chroma 측정 결과로 Positive(양성)라고 진단받을 확률을 의미한다. The sensitivity is the probability of being positive in the population with oncological disease, that is, the probability of being diagnosed as Positive as the result of Vet chroma measurement in the patient group with oncological disease.
상기 특이도는 정상군 개체에서 음성 판정을 받을 확률이며, 즉 정상군 개체군에서 벳 크로마 측정 결과로 Negative(음성)이라고 진단받을 확률을 의미한다. The specificity is the probability of being negative in the normal group, that is, the probability of being diagnosed as negative in the normal group as a result of bet chroma measurement.
상기 정확도(Accuracy)는 전체 개체군에서 종양 질환이 있는 개체군을 Positive(양성)으로 판단하고, 정상군을 Negative(음성)으로 판단할 확률로, 즉 진단명과 벳 크로마 양성, 음성 판정률이 일치할 확률을 의미한다.The accuracy is the probability of judging the population with tumor disease as Positive (positive) in the entire population and judging the normal group as Negative, that is, the probability that the diagnosis name matches the positive and negative bet chroma means
상기 양성 예측율은 양성개체군에서 진단명의 종양 질환이 있을 확률로, 상기 계산식과 의미에 대하여 다음과 같이 설명한다. The positive predictive rate is the probability of having a diagnosed tumor disease in a positive population, and the calculation formula and meaning will be described as follows.
PositiveDiagnostic Decision
Positive
NegativeDiagnostic Decision
negative
(정확도)Accuracy
(accuracy)
(PPV, 양성 예측율)positive predictive value
(PPV, positive predictive rate)
상기 표 3를 참조하여 상기 양성 예측율을 확인하면, D-dimer마커의 검사를 통해 81% 종양 질병 양성추정률 진단할 수 있으며, 상기 AFP 마커의 검사를 통해 74% 종양 질병 양성추정률 진단 할 수 있고, 상기 cCRP 마커의 검사를 통해 73% 종양 질병 양성추정률 진단할 수 있음을 확인할 수 있었다. 상기와 같이 각각의 마커에서 Positive로 인식되어 양성추정률을 진단 할 수 있는 개체는 그만큼 양성종양일 확률이 높아지면서 양성종양 위험군으로 분류되어 관리할 수 있다. If the positive predictive rate is confirmed with reference to Table 3, it is possible to diagnose 81% tumor disease positive estimated rate through the test of the D-dimer marker, and 74% can diagnose the positive estimated rate of tumor disease through the test for the AFP marker. and it was confirmed that a 73% tumor disease positive estimation rate could be diagnosed through the test of the cCRP marker. As described above, the individual recognized as positive in each marker and capable of diagnosing the estimated positive rate increases the probability of being a benign tumor and can be classified and managed as a benign tumor risk group.
산출예 2. Calculation example 2.
실시예 1 내지 실시예 3에서 측정된 마커들을 단일 검사로 검출하여 확인한 결과를 2종씩 분류한 후, 세개의 마커 중 한 개라도 종양 진단에 결과와 일치하면 Potitive, Negative로 인지하여 표 4와 같이 민감도, 특이도, 양성 양성 예측율을 분석한 결과 아래 표 5와 같은 양성 예측율을 얻을 수 있었다. After detecting the markers measured in Examples 1 to 3 with a single test and classifying the confirmed results into two types, if any one of the three markers matches the tumor diagnosis result, it is recognized as positive or negative, and as shown in Table 4 As a result of analyzing the sensitivity, specificity, and positive-positive predictive rate, the positive predictive rate as shown in Table 5 below was obtained.
상기 표 5를 참조하여 상기 양성 예측율을 확인하면 D-dimer와 AFP의 스크린 검사를 통해서 84% 종양 질병 양성추정률을 진단할 수 있고(단일마커 D-dimer, AFP 검사의 (81, 74%)보다 양성진단율 높아짐), D-dimer와 cCRP의 스크린 검사를 통해서 88% 종양 질병 양성 예측율 진단할 수 있으며(단일마커 D-dimer, cCRP 검사의 (81, 73%)보다 양성진단율 높아짐), AFP와 cCRP의 스크린 검사를 통해서 80% 종양 질병 양성 예측율 진단할 수 있음을(단일마커 AFP, cCRP 검사의 (74, 73%)보다 양성진단율 높아짐) 확인할 수 있다. 이렇게 2개의 마커에서 Positive로 인식된 개체는 1개의 마커에서 Positive로 인식된 개체보다 그만큼 약성종양일 확률이 높아지면서 양성종양 고위험군으로 분류되어 관리할 수 있다. If the positive predictive rate is confirmed with reference to Table 5, an 84% tumor disease positive estimate rate can be diagnosed through the screen test of D-dimer and AFP (single marker D-dimer, (81, 74%) of the AFP test) Higher positive diagnosis rate), 88% tumor disease positive predictive rate can be diagnosed through D-dimer and cCRP screen tests (positive diagnosis rate is higher than (81, 73%) of single marker D-dimer and cCRP tests), AFP and It can be confirmed that 80% of the positive predictive rate of tumor disease can be diagnosed through the cCRP screen test (positive diagnosis rate is higher than (74, 73%) of single marker AFP and cCRP tests). Individuals recognized as positive by two markers are more likely to be malignant tumors than individuals recognized as positive by one marker, and thus can be classified and managed as a high-risk group for benign tumors.
산출예 3. Calculation example 3.
실시예 1 내지 실시예 3에서 측정된 마커들을 단일검사로 검출하여 확인한 결과를 토대로, 세 개의 마커 모두를 종양 진단에서 결과와 일치하면 Potitive, Negative로 인지하여 표 4와 같이 민감도, 특이도, 양성 양성 예측율을 분석한 결과 아래 표 6와 같은 양성예측율을 얻을 수 있었다.Based on the results of detecting and confirming the markers measured in Examples 1 to 3 with a single test, if all three markers match the results in tumor diagnosis, they are recognized as positive and negative, and as shown in Table 4, sensitivity, specificity, and positive As a result of analyzing the positive predictive rate, it was possible to obtain the positive predictive rate as shown in Table 6 below.
상기 표 6를 참조하면, D-dimer, AFP와 cCRP를 포함하는 3종의 마커 동시 검사 시 반려동물 종양 질환 양성 예측율이 90%로 단일마커나 2종의 마커 결합 검사 시보다 월등히 양성 예측율 높아짐을 확인 할 수 있다. 이렇게 3개의 마커에서 Positive로 인식된 개체는 2개 이하의 마커에서 Positive로 인식된 개체보다 그만큼 약성종양일 확률이 높아지면서 양성종양 초고위험군으로 분류되어 관리할 수 있다. Referring to Table 6, the positive predictive rate for companion animal tumor disease is 90% when simultaneously testing three types of markers including D-dimer, AFP, and cCRP, which is significantly higher than that of a single marker or two marker combination tests. can check Individuals recognized as positive by these three markers have a higher probability of being a malignant tumor than those recognized as positive by two or fewer markers, so they can be classified and managed as a benign tumor very high-risk group.
이상, 본 발명내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의해 정의된다고 할 것이다. Above, a specific part of the present invention has been described in detail, for those of ordinary skill in the art, it is clear that this specific description is only a preferred embodiment, and the scope of the present invention is not limited thereby. something to do. Accordingly, it is intended that the substantial scope of the present invention be defined by the appended claims and their equivalents.
100 측방 유동 분석 스트립
102 하우징
104 샘플 포트
110 다공성 매트릭스
120 샘플 패드
140 테스트라인
160 컨트롤라인
170 흡수 패드100 Lateral Flow Analysis Strips
102 housing
104 sample port
110 porous matrix
120 sample pads
140 test line
160 control line
170 absorbent pad
Claims (5)
반려동물로부터 채취된 시료를 측방 유동 분석 스트립에 인가하여 상기 시료 내의 D-dimer, AFP 및 cCRP를 바이오마커로 사용하여 각각의 농도를 측정하는 단계;
상기 D-dimer, AFP 및 cCRP 바이오마커 측정값과 각각의 바이오마커의 종양의 종류에 따른 민감도에 따라 설정된 고유의 기준값을 비교하는 단계; 및
상기 바이오마커 측정값이 상기 기준값을 초과하는 바이오마커의 개수에 상기 반려동물의 종양 질병의 가능성을 판단하는 단계를
포함하는 것을 특징으로 하는 바이오마커 검사방법.
In the biomarker test method for auxiliary diagnosis of tumor disease in companion animals,
measuring a concentration of each of D-dimer, AFP, and cCRP in the sample by applying a sample collected from a companion animal to a lateral flow analysis strip as biomarkers;
comparing the measured values of the D-dimer, AFP, and cCRP biomarkers with a unique reference value set according to the sensitivity of each biomarker according to the type of tumor; and
determining the possibility of a tumor disease of the companion animal based on the number of biomarkers in which the biomarker measurement value exceeds the reference value
A biomarker test method comprising:
상기 반려동물은 포유류인 것을 특징으로 하는 바이오마커 검사방법.
According to claim 1,
The companion animal is a biomarker testing method, characterized in that it is a mammal.
상기 시료는 세포, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 객담, 뇌척수액, 뇨 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 바이오마커 검사방법.
According to claim 1,
The sample is a biomarker test method, characterized in that at least one of cells, whole blood, serum, plasma, saliva, sputum, cerebrospinal fluid, and urine.
상기 바이오마커 측정은 형광 LFI를 통해 수행되는 것을 특징으로 하는 바이오마커 검사방법.According to claim 1,
The biomarker measurement is a biomarker test method, characterized in that it is performed through fluorescence LFI.
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