KR102406880B1 - 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 - Google Patents
이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102406880B1 KR102406880B1 KR1020187014948A KR20187014948A KR102406880B1 KR 102406880 B1 KR102406880 B1 KR 102406880B1 KR 1020187014948 A KR1020187014948 A KR 1020187014948A KR 20187014948 A KR20187014948 A KR 20187014948A KR 102406880 B1 KR102406880 B1 KR 102406880B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- delete delete
- isotretinoin
- peg
- pharmaceutical composition
- ichthyosis
- Prior art date
Links
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 title claims abstract description 192
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 title claims abstract description 191
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 94
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 184
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 claims abstract description 43
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 47
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 32
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 30
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 21
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 20
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 20
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 20
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 19
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 19
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 claims description 18
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 13
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 13
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 13
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 229920002534 Polyethylene Glycol 1450 Polymers 0.000 claims description 9
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 201000002597 ichthyosis vulgaris Diseases 0.000 claims description 5
- 208000025480 CHILD syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032541 Epidermal naevus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028603 Interstitial lung disease specific to childhood Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001913 Lamellar ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 102100031784 Loricrin Human genes 0.000 claims description 4
- 206010028700 Nail hypertrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006878 X-linked chondrodysplasia punctata 2 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001001 X-linked ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000751 autosomal recessive congenital ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001020 chondrodysplasia punctata Diseases 0.000 claims description 4
- 108010079309 loricrin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000026079 recessive X-linked ichthyosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000028964 Congenital reticular ichthyosiform erythroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 39
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 38
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 abstract description 17
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 90
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 63
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 29
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 27
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 25
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 24
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 23
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 20
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 18
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 13
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 13
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 13
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 10
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 9
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 9
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 9
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 9
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 8
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 8
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 8
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 7
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 6
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 6
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 5
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 4
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 4
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 4
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000036620 skin dryness Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 2
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 2
- 150000002195 fatty ethers Chemical class 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 2
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000036555 skin type Effects 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940036157 supac Drugs 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 2
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGCUJPCCTQNTJF-FAOQNJJDSA-N 4-Oxoisotretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FAOQNJJDSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007241 Agrostis stolonifera Species 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 208000019300 CLIPPERS Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010057254 Connective tissue inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N Decamethylcyclopentasiloxane Chemical compound C[Si]1(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O[Si](C)(C)O1 XMSXQFUHVRWGNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021197 Ichthyoses Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051246 Photodermatosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 206010048676 Sjogren-Larsson Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032810 X-linked dominant chondrodysplasia punctata Diseases 0.000 description 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 description 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N all-trans-4-oxoretinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C(=O)CCC1(C)C GGCUJPCCTQNTJF-FRCNGJHJSA-N 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021930 chronic lymphocytic inflammation with pontine perivascular enhancement responsive to steroids Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000008294 cold cream Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 229940086555 cyclomethicone Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075495 isopropyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 230000002911 mydriatic effect Effects 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000435 percutaneous penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000003209 petroleum derivative Substances 0.000 description 1
- 230000008845 photoaging Effects 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000037974 severe injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009528 severe injury Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004003 subcutaneous fat Anatomy 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003444 succinic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000774 toxicodynamics Toxicity 0.000 description 1
- 229940127223 transdermally administered drug Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 150000002266 vitamin A derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/203—Retinoic acids ; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
본원은 기존의 이소트레티노인 젤 제품과 비교하여 에탄올을 사용하지 않거나 적은 수준으로 사용하여 개선된 열역학적 활성을 갖는 약물 이소트레티노인에 대한 향상된 표적화된 진피 전달 시스템을 제공하는 신규한 이소트레티노인 제형, 및 이를 사용한 어린선 및 다른 피부 질환의 치료 방법을 제공한다.
Description
본원은 그 전체가 본원에 참고로 포함된 미국 가출원 제62/248,760호(출원일: 2015년 10월 30일) 및 미국 가출원 제62/301,759호(출원일: 2016년 3월 1일)를 우선권 주장한다.
본 발명은 신규한 이소트레티노인(isotretinoin) 제형에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 기존의 이소트레티노인 젤 제품에 비해 에탄올을 사용하지 않거나 적은 수준의 에탄올을 사용하여 최소의 전신 침투를 갖거나 갖지 않고 개선된 열역학적 활성을 갖는 약물 이소트레티노인에 대한 향상된 표적화된 진피 전달 시스템, 및 어린선 및 다른 피부 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 배경기술에 대한 하기 논의는 본 발명을 이해함에 있어서 독자를 돕기 위해 제공되며 본 발명의 선행 기술을 설명하거나 구성하는 것으로 인정되지 않는다. 본원은 다양한 간행물 및 공개적으로 입수가능한 제품을 언급하며, 이러한 간행물의 개시내용 및 제품은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
어린선(ichthyosis)은 케라틴 세포의 과도한 집적(비정상적 각질화)으로부터 야기된 건조하거나 비대해지거나 비늘로 뒤덮이거나 얇게 벗겨지는 피부를 특징으로 하는 28개 이상의 주로 유전적 피부 장애의 이질적 집단이다. 어린선 및 관련된 피부 유형 장애는 발병(선천성 내지 성인기 발병), 병인(유전 대 후천), 강도(약함 내지 심각함) 및 관여(피부에 제한됨 대 여러 시스템에 제함됨)에 있어서 상이한 넓은 스펙트럼의 질환을 포함한다. 대게, 피부의 장벽 기능은 표피 성숙/분화의 비정상적 처리, 피부 각질층의 수 및 질, 및 케라틴 세포 증식 역학 때문에 비정상적이다. 미국 접골요법 피부과학 컬리지(American College of Osteopathic Dermatology)는, 250명의 개체 중 1명의 개체가 어린선의 보다 통상적인 유형 중 하나인 심상성 어린선에 영향을 받는 것으로 추정한다. 여러 유형이 후천성일 수 있지만, 어린선의 대부분의 형태는 선천성인 것으로 생각된다. 이들 유형은 비제한적으로 심상성 어린선, X-연관 어린선, 층판상 어린선, 선천성 어린선형 홍피증, 표피박리 어린선, 가변 홍색 각피증, 선천성 손발톱 비대증, 손발바닥 각피증, 뱀피부 유형 어린선, 레프숨병(Refsum disease), 콘라디-휴너만-해플(Conradi-Hunermann-Happle) 증후군, CHILD 증후군, 콘페티를 동반하는 어린선(ichthyosis en confettis), 표피박리 모반, 로리크린(Loricrin) 각피증, 보이윙켈병(Voihwinkel's disease) 및 쇼그렌-라손(Sjogren-Larsson) 증후군을 포함한다. 현재 평생 동안의 치료법은 연화제(가장 표준의 것이 심각한 어린선의 치료에 거의 효과적지 않음)로 구성되며, 각질 용해제, 예컨대 알파하이드록시산은 작열감을 특히 어린이에게서 발생시킨다. 그러나, 선천성 어린선의 경우, 현재 FDA 승인된 치료법이 존재하지 않는다.
이소트레티노인은 다루기 힘든 심각한 결절성 여드름의 치료를 위해 FDA에 승인된 레티노이드이다. 화학적으로, 이소트레티노인은 13-시스-레티노이드산이고 비타민 A의 유도체이다. 이소트레티노인은 여드름의 치료를 위해 1982년에 처음으로 개발되고 승인되었다. 근골격 및 결합 조직 염증, 폐기종, 궤양성 질병 및 다양한 암의 치료(즉, HIV 양성 여성에서 경부 종양의 치료), 흡연자의 폐암의 예방, 및 피부암의 예방을 위한 이소트레티노인의 용도에 관한 많은 연구가 진행 중이다. 연구는 현재 신경아세포종, 재발된 전립선암, 백혈병, 고악성도 신경아교종, 두경부암 및 다발성 골수종의 치료에서 이소트레티노인(일반적으로 다른 약물과 조합됨)의 역할에 관해 완료되거나 진행 중이다. 또한, 이소트레티노인은 특정 피부과학적 질환, 예컨대 그램-음성 모낭염, 다루기 힘든 장미증, 안면 농피증, 전신 편평태선, 건선, 피부 홍반성 루푸스, 전격성 좌창 및 편평세포 암종의 치료에서 유용한 것으로 입증되었다. 또한, 이는 피부 광노화의 치료에 유용하다. 또한, 이소트레티노인은 어린선 환자의 치료에 사용되었으나, 이러한 사용은 경구 투여를 통한 전신 전달에 제한되었고, 이는 선천성 결손증, 유산, 상승된 콜레스테롤 및 트라이글리세리드 수준, 피부 건조증 또는 끈적거림 및 가뇌종양을 포함하는 급성 및 만성 부작용을 환자에게 부담 지운다. 예를 들어 문헌[John J. DiGiovanna et al., "Systemic Retinoids in the Management of Ichthyoses and Related Skin Types," Dermatol. Ther., Vol. 26(1): 26-38 (Jan-Feb. 2013)]을 참조한다.
이소트레티노인은 원래 캡슐로서 승인되었고, 이는 여전히 이러한 형태로만 미국에서 입수가능하다. 또한, 젤 또는 크림으로서 이소트레티노인 제형이 경구 투여 형태 이후에 개발되었고 미국 이외의 일부 국가에서 입수가능하다. 또한, 이소트레티노인 및 에리트로마이신을 포함하는 "이소트렉신(Isotrexin)"으로서 공지된 제형은 미국 이외에서 시판되었다. 그러나, 많은 국소 제형이 용매로서 높은 농도의 에탄올 및 침투 향상제를 포함한다. 높은 수준의 에탄올은 약물 침윤성을 보조하지만 피부 자극 및 건조증을 야기하여 기존의 이소트레티노인 제형을 피부 질환, 예컨대 어린선의 치료에 사용하기에 적합하지 않도록 한다.
따라서, 기존 이소트레티노인 국소 제형의 자극 효과 없이 약물의 표적화된 투여를 유지하면서 진피 투여에 안전하게 사용될 수 있는 이소트레티노인의 신규한 국소 전달 시스템의 필요가 존재한다. 또한, 이소트레티노인 투여에 관련된 전신 부작용의 위험을 감소시키거나 근절하기 위한 이소트레티노인의 신규한 국소 전달 시스템에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은, 에탄올을 갖지 않거나 현재 시판 중인 이소트레티노인 제품에 비해 현저하게 적은 양의 에탄올을 갖되, 이소트레티노인의 표피 및 진피 내로의 표적화된 국부적 전달이 향상된 이소트레티노인의 신규한 제형의 놀라운 발견을 기반으로 한다. 또한, 이러한 이소트레티노인의 신규한 제형은 최소의 전신 침투를 나타내거나 전신 침투를 나타내지 않는다.
하나의 양태에서, 본 발명은 이소트레티노인; 하나 이상의 침투 향상제; 하나 이상의 용매; 하나 이상의 점도 조절제; 하나 이상의 방부제; 및 물을 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 또 다른 양태에서, 산화방지제도 포함될 수 있다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 젤, 연고, 로션, 유화액, 크림, 포말, 무스, 액체, 스프레이, 현탁액, 분산액 및 에어로졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 침투 향상제는 에탄올, 트랜스쿠톨(transcutol), 프로필렌 글리콜 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있되, 침투 향상제의 농도는 0% w/w이되 12.5% w/w 이하이다. 또 다른 양태에서, 산화방지제는 BHT, N-아세틸시스테인(NAC) 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가적 양태에서, 산화방지제는 0.1 내지 30% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 또 다른 양태에서, 점도 조절제는 세틸 알코올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, BHT 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 용매는 PEG, 프로필렌 글리콜, 트랜스쿠톨 P, 에탄올 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 침투 향상제는 일부 양태에서 0% w/w, 2% w/w, 5% w/w 또는 10% w/w, 또는 0% w/w이되 2% w/w 이하인 범위 이내의 농도로 존재할 수 있다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인은 0.025% w/w, 0.05% w/w, 0.10% w/w, 0.15% w/w 및 0.2% w/w로 이루어진 군으로부터 선택된 농도로 존재한다. PEG에 대해서는, PEG는 당분야에 공지된 다양한 분자량의 임의의 PEG, 예컨대 PEG 200 내지 PEG 4000 범위 내의 것일 수 있다. 추가적 양태에서, PEG는 PEG(예를 들어 PEG 3350; PEG 4000) 또는 PEG의 조합(예를 들어 PEG 1450와 PEG 3350)일 수 있다. 또 다른 양태에서, 하나 이상의 보습제는 비제한적으로 우레아 등을 포함한다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 보습제는 1 내지 40% w/w의 농도로 존재할 수 있다. 또 다른 양태에서, 항염증 화합물도 포함될 수 있다. 추가적 양태에서, 항염증 화합물은 NAC, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 화합물 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가적 양태에서, 항염증 화합물은 0.003 내지 10% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 이소트레티노인, PEG400, 물, 에탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, PEG 4000 및 BHT를 포함하는 약학 조성물이 제공되되, 에탄올의 농도는 0 내지 10% w/w이다. 특정 양태에서, 이소트레티노인은 0.025% w/w, 0.05% w/w, 0.10% w/w, 0.15% w/w 또는 0.2% w/w의 농도로 존재할 수 있고; 바람직한 양태에서 0.2% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 약 0.05 내지 약 0.5% w/w의 이소트레티노인, 약 60 내지 약 65% w/w의 PEG 400, 약 6 내지 약 12% w/w의 물, 약 5 내지 약 10% w/w의 에탄올, 약 0.05 내지 약 0.5% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.01 내지 약 0.05% w/w의 프로필 파라벤, 약 15 내지 약 20% w/w의 PEG 4000 및 약 0.05 내지 약 0.2% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
추가적 양태에서, 본 발명은 약 0.2% w/w의 이소트레티노인, 약 63.4% w/w의 PEG 400, 약 9% w/w의 물, 약 10% w/w의 에탄올, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 약 0.2% w/w의 이소트레티노인, 약 62.4% w/w의 PEG 400, 약 10% w/w의 물, 약 5% w/w의 에탄올, 약 5% w/w의 트랜스쿠톨, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 약 0.1% w/w의 이소트레티노인, 약 62.4% w/w의 PEG 400, 약 10% w/w의 물, 약 5% w/w의 에탄올, 약 5% w/w의 트랜스쿠톨, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이소트레티노인; 하나 이상의 침투 향상제; 하나 이상의 용매; 하나 이상의 방부제; 및 물을 포함하는 약학 조성물(여기서, 에탄올의 농도는 0 내지 10% w/w임)의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 선천성 어린선의 치료 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 약학 조성물은 산화방지제, 연화제, 점도 조절제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 성분도 포함할 수 있다. 일부 양태에서, 투여는 진피 투여일 수 있다. 다른 양태에서, 선천성 어린선은 심상성 어린선, X-연관 어린선, 층판상 어린선, 선천성 어린선형 홍피증, 표피박리 어린선, 가변 홍색 각피증, 선천성 손발톱 비대증, 손발바닥 각피증, 뱀피부 유형 어린선, 레프숨병, 콘라디-휴너만-해플 증후군, CHILD 증후군, 콘페티를 동반하는 어린선, 표피박리 모반, 로리크린 각피증, 보이윙켈병 및 쇼그렌-라손 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 양태에서, 약학 조성물은 약 0.01 내지 약 0.5% w/w의 이소트레티노인, 약 60 내지 약 65% w/w의 PEG 400, 약 6 내지 약 12% w/w의 물, 약 5 내지 약 12.5% w/w의 에탄올, 약 0.05 내지 약 0.5% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.01 내지 약 0.05% w/w의 프로필 파라벤, 약 15 내지 약 20% w/w의 PEG 4000 및 약 0.05 내지 약 0.2% w/w BHT를 포함한다. 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% w/w의 이소트레티노인, 약 63.4% w/w의 PEG 400, 약 9% w/w의 물, 약 10% w/w의 에탄올, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w BHT를 포함한다. 또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 0.2% w/w의 이소트레티노인, 약 62.4% w/w의 PEG 400, 약 10% w/w의 물, 약 5% w/w의 에탄올, 약 5% w/w의 트랜스쿠톨, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 약 0.1% w/w의 이소트레티노인, 약 62.4% w/w의 PEG 400, 약 10% w/w의 물, 약 5% w/w의 에탄올, 약 5% w/w의 트랜스쿠톨, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 17.08% w/w의 PEG 4000 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 개체는 인간이다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 이소트레티노인 및 하나 이상의 용매를 포함한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 침투 향상제를 추가로 포함한다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 침투 향상제는 에탄올, 트랜스쿠톨, 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 침투 향상제는 에탄올이고, 에탄올의 농도는 2% w/w 이하이다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 0% w/w의 에탄올 및/또는 0% w/w의 물을 추가로 포함한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 방부제를 추가로 포함한다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 방부제는 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, BHT 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 용매는 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 프로필렌 글리콜 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 젤, 연고, 로션, 유화액, 크림, 포말, 무스, 액체, 스프레이, 현탁액, 분산액 또는 에어로졸로 제형화된다.
추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함한다. 하나 이상의 산화방지제는 NAC, BHT 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가적 양태에서, NAC의 농도는 0.1% w/w 이상이되 30% w/w 이하이다. 추가적 양태에서, 항염증 화합물도 포함될 수 있되, 항염증 화합물은 NAC, 스테로이드, 비스테로이드성 항염증 화합물 또는 이들의 조합물일 수 있다. 추가적 양태에서, 항염증 화합물은 0.003 내지 10% w/w의 농도로 존재할 수 있다.
추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 보습제를 추가로 포함한다. 하나 이상의 보습제는 우레아일 수 있고, 우레아의 농도는 1% w/w 이상이되 40% w/w 이하일 수 있다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 점도 조절제를 추가로 포함한다. 하나 이상의 점도 조절제는 글리세롤, PEG 또는 이들의 조합일 수 있다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 이소트레티노인, PEG 400, PEG 3350 및 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 메틸 파라벤 및/또는 프로필 파라벤을 추가로 포함한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인은 약 0.01 내지 약 0.2% w/w의 농도로 존재한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인은 약 0.025 내지 약 0.2% w/w의 농도로 존재한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 에탄올을 추가로 포함하되, 에탄올의 농도는 2% w/w 이하이다. 대안적으로, 추가적 양태에서, 약학 조성물은 0% w/w의 에탄올을 함유한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 NAC를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 이소트레티노인, PEG 400, PEG 3350, PEG 1450 및 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 메틸 파라벤 및/또는 프로필 파라벤을 추가로 포함한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인은 약 0.01 내지 약 0.2% w/w의 농도로 존재한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인은 약 0.025 내지 약 0.2% w/w의 농도로 존재한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 에탄올을 추가로 포함하되, 에탄올의 농도는 2% w/w 이하이다. 대안적으로, 추가적 양태에서, 약학 조성물은 0% w/w의 에탄올을 함유한다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 NAC를 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 0.01 내지 약 0.6% w/w의 이소트레티노인, 약 67 내지 약 70% w/w의 PEG 400, 0 내지 약 2% w/w의 에탄올, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 14 내지 약 30% w/w의 PEG 3350, 약 0 내지 약 15% w/w의 PEG 1450 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인의 양은 약 0.025 내지 약 0.6%이다.
또 다른 양태에서, 약학 조성물은 약 0.01 내지 약 0.6% w/w의 이소트레티노인, 약 67 내지 약 70% w/w의 PEG 400, 0 내지 약 2% w/w의 에탄올, 약 14 내지 약 30% w/w의 PEG 3350, 약 0 내지 약 15% w/w의 PEG 1450 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함한다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인의 양은 약 0.025 내지 약 0.6%이다.
또 다른 양태에서, 이소트레티노인 및 하나 이상의 용매를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 선천성 어린선의 치료 방법이 제공된다. 추가적 양태에서, 하나 이상의 용매는 0% w/w이되 2% w/w 이하의 에탄올 및/또는 PEG이다. 추가적 양태에서, 약학 조성물은 하나 이상의 산화방지제를 추가로 포함하되, 하나 이상의 산화방지제는 BHT, NAC 또는 이들의 조합이다. 추가적 양태에서, 투여는 진피 투여이다. 추가적 양태에서, 선천성 어린선은 심상성 어린선, X-연관 어린선, 층판상 어린선, 선천성 어린선형 홍피증, 표피박리 어린선, 가변 홍색 각피증, 선천성 손발톱 비대증, 손발바닥 각피증, 뱀피부 유형 어린선, 레프숨병, 콘라디-휴너만-해플 증후군, CHILD 증후군, 콘페티를 동반하는 어린선, 표피박리 모반, 로리크린 각피증, 보이윙켈병 및 쇼그렌-라손 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가적 양태에서, 개체는 인간이다.
또 다른 양태에서, 약 0.01 내지 약 0.6% w/w의 이소트레티노인, 약 67 내지 약 70% w/w의 PEG 400, 약 0 내지 약 2% w/w의 에탄올, 약 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 약 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 약 14 내지 약 30% w/w의 PEG 3350, 약 0 내지 약 15% w/w의 PEG 1450 및 약 0.1% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 선천성 어린선의 치료 방법이 제공된다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인의 양은 약 0.025 내지 약 0.6%이다. 추가적 양태에서, 이소트레티노인의 양은 약 0.025 내지 약 0.2%이다. 추가적 양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 사용된 바와 같이, "경피" 투여는 체순환 내로 도입하기 위해 피부를 통하거나 경유하는 제제의 수송을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "진피" 투여는 제제의 국부적 비-전신 투여에 대응하는, 국소적 피부 장애(예컨대 선천성 어린선)의 치료를 위해 피부 각질층을 통한 및 진피 및/또는 표피 내로의 제제의 수송을 의미한다. 진피 치료를 위해 의도되는 일부 제제는 경피 투여될 수 있으나 전형적으로 치료에 충분한 양으로 투여되는 것은 아님이 이해될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료적 유효량"은 질병 또는 질환(예컨대 선천성 어린선)과 관련된 증상을 예방하거나 감소시키고/시키거나 질병 또는 질환의 심각도를 줄이는 데 충분한 이소트레티노인의 양을 의미한다. 치료적 유효량은 치료될 질환과 관련된 것으로 이해되며, 여기서 실제 유효량은 당업자에 의해 용이하게 확인된다.
본원에 사용된 바와 같이, "이소트레티노인"은 유리산 형태 또는 약학적으로 허용되는 염, 예컨대 알칼리 금속 염 형태의 이소트레티노인을 나타낸다. 이소트레티노인은 13-시스-레티노이드산이다. 트레티노인(올(all)-트랜스 레티노이드산) 및 이소트레티노인은 기하 이성질체이며 생체내 가역적 상호변환을 나타낸다. 하나의 이성질체의 투여는 다른 하나를 야기할 수 있다. 또한, 이소트레티노인의 다른 주요 대사물, 예컨대 4-옥소-이소트레티노인 및 이의 기하 이성질체 4-옥소-트레티노인이 용어 "이소트레티노인"으로 고려된다.
본원에 사용된 바와 같이, "침윤비"는 피부를 통한 약물의 통과비를 의미한다. 침윤비는 시간에 따라 1 cm2 당 침윤된 약물의 누계량의 선형부의 경사로서 계산된다.
본원에 사용된 바와 같이, "수송비"는 픽(Fick)의 확산 법칙에 의해 통제되는 인간 피부를 통한 수동 약물 수송의 비를 나타낸다. 대량 수송 방정식은 하기 수학식 1로서 제시된다:
[수학식 1]
J= 1/A(dM/dt) = PΔC dt
상기 식에서,
J는 플럭스(μg cm2/시간)이고,
A는 피부 막의 단면적(cm2)이고,
P는 겉보기 침투 계수(cm 시간)이고,
ΔC는 막에 걸친 농도 구배이고,
(dM/dt)는 대량 수송비이다.
도 1은 공여 요소, 수용 요소 및 샘플링 사이드 암(sampling side arm)을 포함하는, 본원에 기재된 시험관내 약물 수송 실험에 사용된 프란츠 셀(Franz cell)을 보여주는 개략도이다.
도 2는 이소트렉스(Isotrex) 젤 0.05%(배취: F1311 및 F0892)와 비교한, 2 내지 8시간(√시간으로서 표현되는 시간)에 실리콘 막을 통해 본 발명의 조성물(PATPO3 AN)로부터 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, 5 ≤ n ≤ 6).
도 3은 2 내지 8시간(√시간으로서 표현되는 시간)에 실리콘 막을 통해 PATPO3 AN 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%(배취: F1311 및 F0892)로부터 전달된 이소트레티노인의 도포된 투여량의 백분율을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, 5 ≤ n ≤ 6).
도 4는 최종 샘플링 시점(48시간) 후에, PATPO3 AN 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%(배취 F0892)의 도포 후 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 회수된 이소트레티노인의 도포된 투여량의 백분율을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, n=12).
도 5는 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 이소트레티노인을 0.10% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터의 24시간의 실험 기간 동안 실리콘 막을 통해 단위 면적 당 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 6은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 1 내지 8시간에(√시간으로서 표현되는 시간) 실리콘 막을 통해 이소트레티노인을 0.10% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터 전달된 이소트레티노인의 단위 면적 당 평균 누계량을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 7은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 이소트레티노인을 0.20% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터의 24시간의 실험 기간 동안 실리콘 막을 통해 단위 면적 당 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 8은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 1 내지 8시간에(√시간으로서 표현되는 시간) 실리콘 막을 통해 이소트레티노인을 0.20% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터 전달된 이소트레티노인의 단위 면적 당 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 9는 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 리시버 유체 내로 피부를 통해 침윤한 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12).
도 10은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 이소트레티노인의 회수량(μg)을 강조하는 막대 그래프이다.
도 11은 PATPO3 AN 플라시보와 중첩된, 40℃에서 저장 후에, t = 0주에서, 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 이소트레티노인 제형 PATPO3 AN의 안정성을 보여주는 2 내지 17분의 크로마토그램이다.
도 12는 PATPO3 AN 플라시보와 중첩된, 40℃에서 저장 후에, t = 4주에서, 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 이소트레티노인 제형 PATPO3 AN의 안정성을 보여주는 2 내지 17분의 크로마토그램이다.
도 13은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 표면(잔류 제형), 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 이소트레티노인의 회수량(μg)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 14는 최종 샘플링 시점(24시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 리시버 유체 내로 피부를 통해 침윤된 이소트레티노인의 누계량(μg/cm2)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12).
도 15는 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 표면(잔류 제형), 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양(μg)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 16은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양을 보여주는 막대 그래프이다(표면에 대한 결과는 제거됨)(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 17은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 각각 모든 PATPO3 AN(0.2%)(왼쪽으로부터 첫 번째 및 두 번째 데이터 세트) 및 이소트렉스 젤 0.05%(왼쪽으로부터 세 번째 및 네 번째 데이터 세트)의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다. 왼쪽으로부터 첫 번째(PATPO3 AN) 및 세 번째(이소트렉스 (0.05%)) 데이터 세트는 제4 피부 공여자를 기반으로 하는 반면에, 두 번째(PATPO3 AN) 및 네 번째(이소트렉스 FO892 (0.05%)) 데이터 세트는 처음 세 명의 피부 공여자를 기반으로 한다.
도 2는 이소트렉스(Isotrex) 젤 0.05%(배취: F1311 및 F0892)와 비교한, 2 내지 8시간(√시간으로서 표현되는 시간)에 실리콘 막을 통해 본 발명의 조성물(PATPO3 AN)로부터 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, 5 ≤ n ≤ 6).
도 3은 2 내지 8시간(√시간으로서 표현되는 시간)에 실리콘 막을 통해 PATPO3 AN 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%(배취: F1311 및 F0892)로부터 전달된 이소트레티노인의 도포된 투여량의 백분율을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, 5 ≤ n ≤ 6).
도 4는 최종 샘플링 시점(48시간) 후에, PATPO3 AN 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%(배취 F0892)의 도포 후 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 회수된 이소트레티노인의 도포된 투여량의 백분율을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, n=12).
도 5는 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 이소트레티노인을 0.10% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터의 24시간의 실험 기간 동안 실리콘 막을 통해 단위 면적 당 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 6은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 1 내지 8시간에(√시간으로서 표현되는 시간) 실리콘 막을 통해 이소트레티노인을 0.10% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터 전달된 이소트레티노인의 단위 면적 당 평균 누계량을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 7은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 이소트레티노인을 0.20% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터의 24시간의 실험 기간 동안 실리콘 막을 통해 단위 면적 당 전달된 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 8은 이소트렉스 젤 0.05%의 2개의 배취의 것과 비교한, 1 내지 8시간에(√시간으로서 표현되는 시간) 실리콘 막을 통해 이소트레티노인을 0.20% 포함하는 PEG 연고 및 젤로부터 전달된 이소트레티노인의 단위 면적 당 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 선 그래프이다(평균 ± SE, n ≥ 5).
도 9는 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 리시버 유체 내로 피부를 통해 침윤한 이소트레티노인의 평균 누계량(μg/cm2)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12).
도 10은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 이소트레티노인의 회수량(μg)을 강조하는 막대 그래프이다.
도 11은 PATPO3 AN 플라시보와 중첩된, 40℃에서 저장 후에, t = 0주에서, 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 이소트레티노인 제형 PATPO3 AN의 안정성을 보여주는 2 내지 17분의 크로마토그램이다.
도 12는 PATPO3 AN 플라시보와 중첩된, 40℃에서 저장 후에, t = 4주에서, 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 이소트레티노인 제형 PATPO3 AN의 안정성을 보여주는 2 내지 17분의 크로마토그램이다.
도 13은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 표면(잔류 제형), 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 이소트레티노인의 회수량(μg)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 14는 최종 샘플링 시점(24시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 리시버 유체 내로 피부를 통해 침윤된 이소트레티노인의 누계량(μg/cm2)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12).
도 15는 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 표면(잔류 제형), 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양(μg)을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 16은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 시험된 특정 제형 및 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양을 보여주는 막대 그래프이다(표면에 대한 결과는 제거됨)(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다.
도 17은 최종 샘플링 시점(48시간) 후, 각각 모든 PATPO3 AN(0.2%)(왼쪽으로부터 첫 번째 및 두 번째 데이터 세트) 및 이소트렉스 젤 0.05%(왼쪽으로부터 세 번째 및 네 번째 데이터 세트)의 도포 후에 피부 층(피부 각질층, 표피, 진피) 및 리시버 유체로부터 피부를 통해 침투된 이소트레티노인의 양을 보여주는 막대 그래프이다(평균 ± SE, 10 ≤ n ≤ 12). SC는 피부 각질층을 나타낸다. 왼쪽으로부터 첫 번째(PATPO3 AN) 및 세 번째(이소트렉스 (0.05%)) 데이터 세트는 제4 피부 공여자를 기반으로 하는 반면에, 두 번째(PATPO3 AN) 및 네 번째(이소트렉스 FO892 (0.05%)) 데이터 세트는 처음 세 명의 피부 공여자를 기반으로 한다.
본 발명은 현재 시판 중인 제품에 비해, 에탄올의 농도 증가 없이 (또는 에탄올을 완전히 제거하여) 최소의 전신 침투를 동반하거나 전신 침투를 동반하지 않고 진피층의 증가된 침투를 야기하는 이소트레티노인의 신규한 표적화된 제형, 및 이를 사용한 어린선의 치료 방법에 관한 것이다.
약물의 진피 전달은 많은 유리점을 제공한다: 주로, 이러한 전달 방법은 약물을 투여하는 편안하고 편리하고 비침습성인 방법이다. 경구 치료에서 접하는 가변적인 비의 흡수 및 물질대사를 피할 수 있고, 다른 내재하는 불편, 예를 들어 위장 자극 등이 또한 제거된다. 또한, 다른 부위로(예를 들어 피하 또는 진피외(extradermal) 구조로 및/또는 진피 이외의 조직으로)의 전달에 관련된 중대한 부작용을 피할 수 있다.
그러나, 피부는 구조적으로 복잡한 막이다. 환경에서 피부 내로 또는 피부를 통해 이동하는 분자는 먼저 피부 각질층 및 이의 표면 상의 임의의 물질에 먼저 침투해야 한다. 이어서, 이들은 생존 표피, 유두 진피, 및 혈류 또는 림프 채널을 향하는 모세관 벽에 침투해야 한다. 이렇게 흡수되기 위해, 분자는 각각의 유형의 조직에서의 침투에 대한 상이한 저항을 극복해야 한다. 따라서, 피부 막을 통한 수송은 복잡한 현상이다. 그러나, 이는 국소 조성물 또는 경피 투여된 약물의 흡수에 대한 일차 장벽을 제공하는 피부 각질층의 세포이다. 피부 각질층은 몸의 대부분 위에 대략 10 내지 15 μm 두께의 밀집하고 고도로 각질화된 세포의 얇은 층이다. 많은 약물에 있어서, 피부를 통한 침윤비는 피부의 침윤성을 향상시키는 일부 수단의 사용 없이는 극도로 낮다.
많은 화학적 제제가, 약물이 피부를 통해 침투하는 비를 증가시키는 수단으로서 연구되어 왔다. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 화학적 향상제는 피부 각질층의 침윤성을 증가시키기 위해 약물과 함께 투여되어(또는 일부 경우 피부는 화학적 향상제에 의해 전처리될 수 있음) 피부를 통한 약물의 향상된 침투를 제공하는 화합물이다. 이상적으로, 화합물로서 본원에 언급되는 바와 같이, 이러한 화학적 침투 향상제 또는 "침윤 향상제"는, 무해하며 단지 피부 각질층을 통한 약물의 확산을 용이하게 만드는 화합물이다. 다양한 물리화학적 특징을 갖는 많은 치료제의 침윤성은 이들 화학 향상 방법을 사용하여 향상될 수 있다. 그러나, 높은 수준의 특정 향상제, 예컨대 에탄올과 관련된 피부 자극, 건조증 및 민감화 문제가 존재한다.
본원에서 신규한 제형은, 자극성 에탄올 제제를 가지지 않거나 감소된 수준으로 가지면서, 현재 입수가능한 이소트레티노인 국소 제형과 비교하여 개선된 열역학적 활성을 놀랍게도 나타낸다. 전형적으로, 약물 침윤성에 대한 에탄올의 영향은 농도 의존적이며, 경피 흡수는 50% w/w 초과 수준의 에탄올에 의해 최적화된다. 사실, 기존의 이소트렉스 젤 제품은 95% w/w 초과의 에탄올을 갖는다. 이소트레티노인 연고 제형의 양태(이의 3개의 대표적 제형을 하기 표 1에 나타냄)는 각각 10% w/w 이하의 에탄올을 포함한다. 따라서, 이러한 신규한 제형은 피부 자극 및 건조증의 적은 가능성과 함께 표피 및 진피 내로 이소트레티노인의 전달을 향상시킨다.
성분 | % w/w 제형 1 (PATPO3 AN) |
% w/w 제형 2 (PATPO6) |
% w/w 제형 3 (PATPO3 AI) |
이소트레티노인 | 0.2 | 0.2 | 0.1 |
PEG 400 | 63.4 | 62.4 | 60.4 |
물 | 9 | 10 | 10 |
에탄올 | 10 | 5 | 0 |
글리세롤 | 0 | 0 | 5 |
프로필렌 글리콜 | 0 | 0 | 7 |
메틸 파라벤 | 0.2 | 0.2 | 0.2 |
프로필 파라벤 | 0.02 | 0.02 | 0.02 |
PEG 4000 | 17.08 | 17.08 | 17.18 |
BHT | 0.1 | 0.1 | 0.1 |
트랜스쿠톨 | 0 | 5 | 0 |
계 | 100 | 100 | 100 |
본원에 기재된 신규한 제제는 일부 양태에서 젤, 연고, 로션, 유화액, 크림, 포말, 무스, 액체, 스프레이, 현탁액, 분산액, 에어로졸 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 비히클로서 제형화된다. 바람직한 양태에서, 제제는 젤, 연고, 포말 또는 크림으로서 제형화된다.
로션은 현탁제 및 분산제의 사용을 통해 분산액 매질에 불용성인 미세하게 분말화된 물질을 함유할 수 있다. 대안적으로, 로션은, 비히클과 혼합되지 않고 유화제 또는 다른 적합한 안정화제에 의해 일반적으로 분산되는 분산된 액체상 물질을 가질 수 있다. 일부 양태에서, 로션은 100 내지 1,000 cs(센티스토크)의 점도를 갖는 유화액의 형태일 수 있다. 로션의 유동성은 넓은 표면적 위에 신속하고 균일한 도포를 가능하게 한다. 로션은 전형적으로 피부 상에서 건조되어 피부의 표면 상에 이의 의료적 성분의 얇은 코트를 남긴다.
크림은 유화제 및/또는 다른 안정화제를 함유할 수 있다. 하나의 양태에서, 제형은 1,000 cs 초과, 전형적으로 20,000 내지 50,000 cs 범위의 점도를 갖는 크림 형태이다.
크림과 로션의 기본적 차이는 점도이며, 이는 다양한 오일의 양/사용 및 제형을 제조하는 데 사용된 물의 백분율에 의존적이다. 크림은 전형적으로 로션보다 농후하며 다양한 용도를 가질 수 있고, 종종 이는 목적하는 피부에 대한 효과에 따라 보다 다양한 오일/버터를 사용한다. 크림 제형에서, 수-기재 백분율은 약 60 내지 75%이고, 유-기재 백분율은 전체 중 약 20 내지 30%이며, 총 100%에 대한 나머지 백분율은 유화제, 방부제 및 첨가제에 대한 것이다.
적합한 연고 기재의 예는 탄화수소 기재(예를 들어 페트로라텀, 백색 페트로라텀, 황색 연고 및 미네랄 오일); 흡수 기재(친수성 페트로라텀, 무수 라놀린, 라놀린 및 콜드 크림); 물-제거가능한 기재(예를 들어 친수성 연고) 및 수용성 기재(예를 들어 PEG 연고)를 포함한다. 페이스트는 전형적으로 이들이 보다 큰 백분율의 고체를 함유한다는 점에서 연고와 상이하다. 페이스트는 전형적으로 동일한 성분으로 제조된 연고보다 흡수성이며 덜 기름지다.
일부 유화액은 젤일 수 있거나 젤 성분을 포함할 수 있다. 그러나, 일부 젤은 유화액이 아닌데, 이는 이들이 비혼화성 성분의 균질화된 블렌드를 함유하지 않기 때문이다. 적합한 젤화제는 비제한적으로 변형된 셀룰로스, 예컨대 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시에틸 셀룰로스; 카보폴(Carbopol) 단독중합체 및 공중합체; 및 이들의 조합을 포함한다. 액체 비히클 내 적합한 용매는 비제한적으로다이글리콜 모노에틸 에터; 알킬렌 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 다이메틸 이소소르비드; 알코올, 예컨대 이소프로필 알코올 및 에탄올을 포함한다. 용매는 전형적으로 약물을 용해시키는 이들의 능력으로 선택된다. 또한, 제형의 피부 감촉 및/또는 연화성을 개선하는 다른 첨가제가 혼입될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 비제한적으로 이소프로필 미리스테이트, 에틸 아세테이트, C12-C15 알킬 벤조에이트, 미네랄 오일, 스쿠알란, 사이클로메티콘, 카프릭/카프릴릭 트라이글리세리드 및 이들의 조합을 포함한다.
포말은 유화액을 기체 추진제와의 조합으로 포함할 수 있다. 기체 추진제는 주로 하이드로 플루오로알칸(HFA)을 포함할 수 있다. 적합한 추진제는 HFA, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA 134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판(HFA 227)을 포함하나, 이들 및 다른 HFA의 혼합물 및 배합물이 의료적 용도를 위해 현재 승인되어 있거나 적합한 것으로 승인될 수 있다. 추진제는 바람직하게 분무 동안 가연성 또는 폭발성 증기를 생성할 수 있는 탄화수소 추진제 기체가 아니다. 또한, 조성물은 바람직하게 사용 동안 가연성 또는 폭발성 증기를 생성할 수 있는 휘발성 알코올을 함유하지 않는다.
신규한 제제는 특히 바람직한 양태에서 연고로서 제형화된다. 연고는 전형적으로 페트로라텀 또는 다른 페트롤륨 유도체를 기제로 하는 반고체 제제이다. 사용될 구체적 연고 파운데이션은 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이 최적의 약물 전달을 제공할 수 있고 바람직하게 또한 목적하는 다른 특징, 예를 들어 연화성을 제공할 수 있는 것이다. 다른 담체 또는 비히클과 마찬가지로, 연고 파운데이션은 불활성이고 안정하며 비자극성이고 비민감화성이다. 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2000)]에 설명된 바와 같이, 연고 파운데이션은 4개의 부류로 분류될 수 있다: 유질성, 유화성, 유화액 및 수용성. 유질성 연고 파운데이션은 예를 들어 식물 오일, 동물로부터 수득된 지방, 및 페트롤륨으로부터 수득된 반고체 탄화수소를 포함한다. 유화성 연고 파운데이션(흡수성 연고 파운데이션으로도 공지됨)은 적은 물을 함유하거나 함유하지 않고, 예를 들어 하이드록시스테아린 설페이트, 무수 라놀린 및 친수성 페트로라텀을 포함한다. 유화액 연고 파운데이션은 유중수(W/O) 유화액 또는 수중유(O/W) 유화액이고, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한다. 바람직한 수용성 연고 파운데이션은 다양한 분자량의 PEG로부터 제조된다.
당업자에게 공지된 다양한 첨가제가 일부 양태에서 연고에 포함될 수 있다. 예를 들어, 비교적 소량의 알코올을 포함하는 용매가 특정 약물 물질을 가용화시키는 데 사용될 수 있다. 다른 임의적 첨가제는 불투명화제, 산화방지제, 항료, 착색제, 젤화제, 증점제, 안정화제, 계면활성제 등을 포함한다. 또한, 저장시 부패를 방지하기 위해, 즉, 미생물, 예컨대 효모 및 곰팡이의 성장을 억제하기 위해 항균제와 같은 다른 제제가 첨가될 수 있다. 적합한 항균제는 전형적으로 p-하이드록시벤조산의 메틸 및 프로필 에스터(즉, 메틸 및 프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 이미드우레아 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 연고는 침투 향상제도 포함할 수 있다. 향상제 부류의 예는 비제한적으로 포화 및 불포화 지방산; 지방 알코올; 담즙산; 비이온성 계면활성제(지방산의 에스터, 일가 알코올, 다이올 및 폴리올의 지방(장쇄 알킬 또는 알켄일) 에스터, 지방산으로 에스터화되고 폴리옥시알킬렌으로 치환된 다이올 및 폴리올, 폴리옥시알킬렌 지방산 에스터, 폴리옥시알킬렌 지방 에터, 폴리옥시알킬렌 지방 에터 및 폴리글리세릴 지방산 에스터를 포함함); 아민; 아미드; N-알킬-아자사이클로알칸온 및 N-알킬-아자사이클로알켄온; 탄화수소 용매; 테르펜; 저급 알킬 에스터; 사이클로덱스트린 향상제; 질소-함유 헤테로환; 설폭사이드; 및 우레아 및 이의 유도체를 포함한다.
적합한 향상제의 구체적 예는 에터, 예컨대 다이에틸렌 글리콜 모노에틸 에터(가테포세 에스에이(Gattefosse SA)로부터 트랜스쿠톨(등록상표)로서 상업적으로 입수가능함) 및 다이에틸렌 글리콜 모노메틸 에터; 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 폴록사머(Poloxamer)(231, 182, 184), 트윈(Tween)(20, 40, 60, 80) 및 레시틴; 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올, 옥탄올, 벤질 알코올 등; 지방산, 예컨대 라우르산, 올레산 및 발레르산; 지방산 에스터, 예컨대 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 메틸프로피오네이트 및 에틸 올레에이트; 폴리올 및 이의 에스터, 예컨대 PEG 및 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트; 아미드 및 다른 질소계 화합물, 예컨대 우레아, 다이메틸아세트아미드, 다이메틸폼아미드, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 에탄올아민, 다이에탄올아민 및 트라이에탄올아민; 테르펜; 알칸온; 및 유기산, 특히 시트르산 및 석신산을 포함한다. 또한, 아존(Azone, 등록상표) 및 설폭사이드, 예컨대 다이메틸설폭사이드 및 데실메틸설폭사이드가 사용될 수 있으나 덜 바람직하다. 문헌[Percutaneous Penetration Enhancers, eds. Smith et al. (CRC Press, 1995)]은 본 발명과 관련하여 사용하기 위해 가능한 2차 향상제에 대한 분야 및 추가 정보에 대한 훌륭한 개요를 제공한다.
실시예
따라서, 일반적으로 기술된 본 발명은, 예시로서 제공되며 본원에서 논의된 예시적인 제형 및 방법을 제한하지 않는 하기의 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 수 있다.
실시예
1:
시험관내
약물 수송 평가
표 1에 기재된 것을 포함하는 특정 제형의 이소트레티노인의 수송 프로파일을 평가하기 위해, 시험관내 약물 수송 조사를 합성 막을 통해 수행하였다. 선택된 제형으로부터 약물의 수송을 FDA의 SUPAC-SS 가이드라인[FDA (CDER), 1997, Guidance for industry - SUPAC-SS Non-sterile Semisolid Dosage Form, Scale-up and post approval changes: Chemistry, manufacturing and controls; in vitro drug transport testing and in vivo bioequivalence documentation]의 원리를 기초로 한 방법을 사용하여 비교하였다.
각각 5개의 농도의 이소트레티노인(0.025, 0.05, 0.10, 0.15 및 0.20% w/w)의 총 6개의 제형을 평가하고(각각 n=6) 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 결과에 대해 비교하였다. 총 2개의 배취의 이소트렉스 젤을 본 실험에서 사용하였고, 이는 둘 다 6회 시험되었다. 또한, 이소트렉스 젤 0.05% 중 하나의 배취를 런-투-런(run-to-run) 방법 변산도를 평가하는 대조군으로서 세포의 부분집합(n=3)으로 동시에 시험하였다. 하기 파라미터를 사용하였다: 리시버 유체: 20% 에탄올 중 2% Bruj: 0.01% BHA를 함유하는 80% PBS; 합성 막: 실리콘; 시점: t= 0, 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8 및 24시간; 투여량: 0.3 g 초과.
도 5 및 7은 이소트렉스 젤 0.05%(배취 F0892 및 F1311 둘 다)의 것과 비교한, 다양한 농도의 이소트레티노인의 본 발명의 제형으로부터 약물 수송을 도시한다. 실리콘 막을 통한 이소트레티노인의 정상 상태 수송이 투여 후 1시간에서 평가된 모든 제형에서 관찰되었다. 도 6 및 8은 이소트렉스 젤 0.05%의 것과 비교한, 다양한 농도의 이소트레티노인의 시험된 원형 제형으로부터 1 내지 8시간(SUPAC 가이드라인에서 권고되는 바와 같이 √시간으로 표현됨) 정상 상태 약물 수송을 강조한다.
모든 제형으로부터 계산된 실리콘을 통한 이소트레티노인 수송비(μg/cm2/√h)를 표 2 및 3에 보고하였다.
이소트렉스 젤 0.05% | |
배취 번호: F1131 | 배취 번호: F0892 |
19.09 ± 3.86 | 17.30 ± 5.59 |
이러한 결과의 통계적 분석은 모든 원형 젤 제형이, SSA37(0.025%)을 제외하고, 이소트렉스 젤 0.05%와 비교하여 놀랍고 유의미하게(p ≤ 0.05) 보다 큰 이소트레티노인 수송비를 제공하였음을 나타낸다. 0.1, 0.15 및 0.2%의 이소트레티노인을 포함하는 PEG 연고의 경우, 약물 수송은 이소트렉스 젤 0.05%를 사용하여 결정된 것과 유사하게 관찰되었다(p > 0.05). 대조적으로, 이소트렉스 젤은 0.025 및 0.05%의 이소트레티노인을 함유하는 PEG 연고에 비해 보다 큰 수송을 제공하는 것으로 밝혀졌고, 이는 이소트렉스 젤이 주로 에탄올을 포함하여, 이의 증발이 약물 열역학적 활성 및 플럭스가 실험 기간 동안 증가하는 것을 야기한다는 점을 고려하였을 때 놀랍지 않다.
실시예
2:
시험관내
침윤 및 침투 평가
수송 실험의 완료 후에, 피부의 표면 및 피부 층 상의 이소트레티노인의 정량화를 하기와 같이 수행하였다:
통상적으로, 시험관내 피부 침윤 실험은 원래 피부 부위의 생리학적 및 해부학적 조건을 모방하도록 설계된 확산 셀의 사용을 수반한다. 본 실험에 사용된 모델은 도 1에 설명된 프란츠 확산 셀(합성 막이 피절된 인간 피부로 대체되었음)이다. 피하 지방을 기계로 제거하고, 피부를 Nouvag TCM 3000 절단기를 사용하여 400 ± 100 μm의 두께로 피절하였다. 피절된 인간 피부를 피부 각질층이 위로 오게 갖는 프란츠 셀(도 1)의 공여 구획과 수용 구획 사이에 위치시켰다. 각각의 활성 제형에 대해, 피부 공여자(3명의 공여자) 당 제형 당 4회 이하의 반복을 수행하였으나; 플라시보 제형(n=1)에 대해서는 단지 단일 반복을 수행하였다.
표 4는 초기 침윤 연구를 위해 선택된 각각의 가능한 침투 향상제 옵션의 PEG 연고 제형을 나열한다. PEG 연고의 침투 향상제 조성은(% w/w로서 표현됨) 시험관내 침윤 및 침투 실험을 위해 선택된 것을 나타내는 동그라미를 사용하여 나타냈다.
시험관내 피부 침윤 실험을 위해 하기 파라미터를 사용하였다:
·리시버 유체: 20% 에탄올 중 2% Brij: 0.01% BHA를 함유하는 80% PBS.
·시점: t=0, 6, 24 및 48시간.
·막: 400 ± 100 μm의 두께를 갖는 피절된 인간 피부(3명의 상이한 공여자로부터 수득).
·투여량: 약 10 mg/cm2.
하기 절차를 사용하였다: 대략 0.6 cm2의 평균 표면적 및 대략 2.0 mL의 부피를 갖는 프란츠 확산 셀을 사용하였다. 먼저, 투여 전에, 피부의 무결성을 하기와 같이 평가하였다: (a) 피절된 피부(3명의 공여자로부터 수득)를 공여 구획과 수용 구획 사이에 장치하고, 셀을 파라필름(Parafilm, 등록상표) 및 클립을 사용하여 함께 밀봉하였다. (b) 공여 챔버 및 수용 챔버를 PBS 용액으로 채우고, 작은 자성 팔로어(follower)를 수용 구획에 두었다. (c) 셀을 32℃의 막 온도를 보장하는 수욕에서 30분 동안 평형화시켰다(수욕 온도: 37℃). (d) 각각의 프란츠 셀에서 피부의 저항성을 LCR 6401 데이터브릿지(Databridge)(SOP 3118)를 사용하여 측정하였다. (e) 전극을 샘플링 암을 통하는 수용 구획 및 공여 챔버에 두었다. (f) LCR을 100 Hz로 설정하고 저항에 대해서 'R'로 설정하였다. (g) 허용가능하지 않은 한계 아래의 저항을 갖는 셀을 폐기하고 재장치하였다. 허용가능한 한계는 피부가 의도적으로 교란된 피절된 피부에 대한 대조군의 측정에 따라 정의된다. 대조군의 저항보다 2배 큰 저항(KΩ)을 갖는 세포를 허용가능한 것으로 여겨 프란츠 셀 침윤 실험을 위해 선택하였다.
두 번째로, 피부 무결성 시험 후에, PBS 용액을 각각의 구획으로부터 제거하고, 허용가능한 셀의 수용 구획을 리시버 유체(20% 에탄올 중 2% Brij: 0.01% BHA를 함유하는 80% PBS)로 채웠다. 이어서, 각각의 셀을 투여 전에 32℃의 표면 온도(외부 피부 표면 온도)를 보장하도록 30분 이상 동안 평형화시켰다(수욕 온도: 37℃). 세 번째로, 양변위 피펫을 사용하여 제형(약 8 mg)을 1 mL 시린지의 플런저(plunger)에 도포하였다. 제형(6 내지 7 mg)을 피부 표면에 도포하고 플런저를 사용하여 확산 면적 위에 퍼지게 했다. 도포 전후에 플런저의 중량을 기록하고, 셀 당 양을 계산하였다. 네 번째로, 리시버 유체(200 μL)를 시점 t=0, 6, 24 및 48시간에 제거하고 HPLC를 사용하는 분석을 위해 HPLC 바이알에 옮겼다. 다섯 번째로, 신선한 미리 가온된 리시버 유체(200 μL)를 사용하여 각각의 시점에서 제거된 리시버 유체를 대체하였다. 여섯 번째로, 최종 시점(48시간) 후에, 프란츠 셀을 분해하고, 약물을 피부로부터 회수하였다.
이소트레티노인을 피부의 표면으로부터 하기와 같이 회수하였다: (i) 프란츠 셀로부터 공여 챔버를 분해한 후에, 하나의 건조 면봉을 사용하여 피부의 표면으로부터 임의의 잔류 제형를 제거하고, 면봉을 7 mL 바이알 내에 두었고; (ii) 제2 면봉을 추출 희석제(90: 10 - 에탄올: 물) 내에 담그고 피부의 표면을 닦는 데 사용하였고; 이어서, 이 면봉을 제1 면봉을 함유하는 바이알 내에 두었고; (iii) 마지막 면봉을 건조 상태로 사용하여 피부의 표면을 닦은 후에, 2개의 상이한 면봉을 함유하는 유리 바이알 내에 두었고; (iv) 또한, 피부의 표면으로부터의 초기 테이프 조각(디-스쿠암(D-Squame, 등록상표)을 사용함)을 탈지면 면봉과 함께 두고, 2 mL의 추출 희석제(90: 10 에탄올: 물)를 첨가하였고; (v) 이어서, 각각의 바이알을 주위 온도에서 16 내지 20시간 이상 동안 추출 용매 중에서 오비탈 진탕기 상에서 진탕시켜 추출을 가능하게 하였고; (vi) 추출 절차 후에, 추출 희석제를 바이알로부터 제거하고 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 모든 미용해된 물질 및 입자를 제거하였고; (vii) 이어서, 각각의 샘플의 상청액을 HPLC 바이알에 옮기고 HPLC를 사용하여 분석하였다.
이어서, 하기 절차를 사용하여 피부 각질층으로부터 이소트레티노인을 회수하였다: (i) 피부의 표면으로부터 총 5개의 추가적 테이프 조각(디-스쿠암(등록상표)을 사용함)을 채취하여 유리 바이알 내에 두고, 2 mL의 추출 희석제(90: 10 - 에탄올: 물)를 거기에 첨가하였고; (ii) 단계 (i)의 바이알을 오비탈 진탕기 상에서 주위 실험실 온도에서 16 내지 20시간 동안 진탕하였고; (iii) 추출 절차(단계 (ii)) 후에, 추출 용액을 바이알로부터 제거하고 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 모든 미용해된 물질 및 입자를 제거하였고; (iv) 상청액을 HPLC 분석을 위해 바이알 내에 두었다.
하기에 보다 상세히 기재되는 바와 같이, 남아있는 표피 및 진피를 하기와 같이 처리하였다: (i) (5개의 테이프 조각을 사용함으로써 피부 각질층을 제거한 후에) 남아있는 표피를 60℃에서 2분 동안 건조 가열함으로써 진피로부터 열-분리하였고; (ii) 표피 및 진피 층을 개별적 유리 바이알에 두고, 2 mL의 추출 용매(90:10 - 에탄올: 물)를 이들 바이알에 첨가하였고; (iii) 단계 (ii)의 바이알을 오비탈 진탕기 상에서 주위 실험실 온도에서 16 내지 20시간 동안 진탕하였고; (iv) 추출 절차(단계 (iii)) 후에, 추출 용액을 바이알로부터 제거하고 13,000 rpm에서 10분 동안 원심분리하여 모든 미용해된 물질 및 입자를 제거하였고; (v) 상청액을 HPLC 분석을 위해 바이알 내에 두었다.
데이터를 하기와 같이 해석하였다: (i) 데이터를 엑셀 스프레드 시트에 수동으로 기록하였다. 리시버 유체 및 피부 층에서 검출된 이소트레티노인의 수준을 각각의 표준 교정으로부터 계산하였고; (ii) 샘플링된 부피 당 이소트레티노인의 총량(μg)을 계산하였고(총량/샘플링된 부피 = μg/mL x 샘플링된 부피); (iii) 이어서, 각각의 시점에서 회수된 이소트레티노인의 총량(μg)을 계산하였고(총량 = μg/mL x 각각의 프란츠 셀의 총 부피); (iv) 이소트레티노인의 누계량(μg)을 각각의 시점에서의 총량(μg, 단계 (iii))을 각각의 이전 시점(단계 (ii))으로부터 빼낸 총량(μg)과 더함으로써 계산하였고; (v) 이소트레티노인의 단위 면적 당 누계량(μg/cm2)을, 누계량(μg, 단계 (iv))을 확산 면적으로 나눔으로써 계산하였고(μg/cm2 = 누계량(μg)/확산 면적); (vi) 임의의 이상점을 내부 절차에 따라 기각하였고; (vii) 시험한 모든 제형의 실리콘 막을 통한 이소트레티노인의 수송비를 프로파일 √t에 대한 1 cm2 당 침윤된 약물의 침윤된 누계량의 선형부의 경사로서 계산하였고(SUPAC 가이드라인에 따라 권고됨); (viii) 각각의 피부 매트릭스에서 이소트레티노인의 총량(μg)을 계산하였다(총량 = μg/mL x 추출 희석).
데이터의 통계적 분석을 사회 과학용 통계 패키지(SPSS) 버젼 19.0(SPSS 인코포레이티드, USA)을 사용하여 수행하였다. 이러한 분석을 수행하여 각각의 시험 제형 및 비교 제품으로부터 방출된 이소트레티노인의 양의 임의의 유의미한 차이를 결정하였다. 또한, 통계적 분석을 수행하여, 이소트렉스 젤 0.05%와 비교하여, 각각의 시험된 제형으로부터 48시간에서 표면, 피부 각질층, 표피, 진피 및 리시버 유체로부터 회수된 약물 수준의 유의미한 차이를 확인하였다.
비교 제품(이소트렉스 젤 0.05%) 이외에 총 15개의 제형을 침윤 및 침투 분석을 위해 선택하였다. 도 9는, t=0시간에서 모든 제형을 피부의 표면에 도포한 후에 6, 24 및 48시간에 피부를 통해 리시버 유체 내로 침윤된 약물의 양을 보여준다. 도 13은 이소트렉스 젤 0.05%(배취 F0892)의 것과 비교한, 각각의 5개의 농도의 이소트레티노인에서 조사된 모든 원형 제형의 약물 침투 프로파일(3명의 공여자의 인간 피부를 사용함)을 나타낸다. 도 10은 피부의 표면으로부터 회수된 약물(잔류 제형)의 양을 제외하고, 피부 층 및 리시버 유체 내로 침투한 이소트레티노인의 양을 강조한다. 침윤 데이터 분석은 6 및 24시간에서 리시버 유체에서 회수된 약물의 양이 시험된 대부분 제형의 LOQ보다 적음을 보여주었다. 이러한 경향에 대한 예외는, 이소트레티노인이 LOQ보다 높은 수준으로 리시버 유체에서 검출된(도 9), 약물이 PATPO3 AF 0.025%, PATPO3 h 0.10%, PATPO5 0.15%, PATPO3 AG 0.15%, PATPO3 AO 0.20%, SSA36 0.05%, SSA31 0.15% 및 SSA24 0.20%로서 제형화될 때 관찰되었다. 약물은, PATPO3 N 0.05% 및 PATPO3 AI 0.10%를 제외하고, 모든 제형의 도포 후에 48시간에서 리시버 유체에서 회수되었다.
침투 데이터 분석은, 일반적 경향으로서 가장 많은 양의 이소트레티노인은 시험된 모든 제형의 도포 후에 피부의 표면으로부터 회수되었고, 회수된 가장 많은 양의 이소트레티노인은 4.78 ± 0.66 μg(SSA24, 0.20%)임을 보여주었다. 표피 층(약물 작용 부위) 내로의 이소트레티노인의 가장 많은 전달은 PATPO5 0.15%(0.29 ± 0.10 μg), PATPO6 0.20%(0.29 ± 0.09 μg) 및 PATPO3 AN 0.20%(0.28 ± 0.10 μg)의 도포에서 관찰되었고, 이는 이소트렉스 젤 0.05%를 사용한 것에서 관찰된 것(0.03 ± 0.01 μg)과 비교하여 대략 10배 유의미하게(p ≤ 0.05) 높은 이소트레티노인 수준을 제공하였다.
진피로부터 회수된 이소트레티노인의 양에 관한 데이터 분석은, 이러한 피부 층 내로의 가장 높은 수준의 약물을 제공하는 제형이 PATPO3 AN 0.20%(0.54 ± 0.15 μg) 및 PATPO3 AO 0.20%(0.47 ± 0.12 μg)임을 나타내고, 이는 또한 이소트렉스 젤 0.05%를 사용하여 수득한 것(0.05 ± 0.01 μg)보다 약 10배 유의미하게 높은 것으로 밝혀졌다. 피부 각질층으로부터 회수된 가장 높은 수준의 이소트레티노인은 비교 제품 이소트렉스 젤(0.64 ± 0.25 μg)의 도포 후에 관찰되었고, SSA24(0.58 ± 0.09 μg) 및 PATPO6 0.20%(0.44 ± 0.10 μg)가 뒤를 잇는다.
흥미롭게도, 실시예 1에 언급된 바와 같이, PATPO3 AN 및 이소트렉스 젤로부터 실리콘을 통한 이소트레티노인 수송의 차이는(도 3), 피부 층(표피 및 진피) 내로 침투된 이소트레티노인 백분율의 2 내지 3배 증가가 PATPO3 AN의 도포 후에 관찰된(도포된 투여량의 백분율로서 표현시) 도 4에 나타낸 피부로의 전달과 유사한 관계를 나타내지는 않았다. 피부 내로 및 피부를 통해 침윤된 약물의 누계량(μg/cm2)으로서 데이터를 표현시, PATPO3 AN에서 표피 및 진피 층으로 이소트레티노인 전달의 향상이 이소트렉스 젤과 비교시 대략 10배인 것으로 측정되었다. 전달이 피부 각질층에 집중되는 보다 전형적인 프로파일을 갖는 이소트렉스 젤과는 달리(도 3), PATPO3 AN의 약물 전달 프로파일은 (에탄올의 낮은 수준에도 불구하고) 약물 전달이 병리학적 부위(표피/진피)에 표적화되는 것으로 보이는 점에서 독특한 것으로 보여진다. 따라서, PATPO3 AN은 전신 전달에 저항하지만 독특한 표적화된 진피 전달 시스템을 제공한다.
실시예
3: 안정성 평가
침윤/침투 실험의 완료 후에, 0.025 및 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 PATPO3 AN 제형에 대한 가속된 안정성 시험을 하기 표 5에 제시된 바와 같이 수행하였다(여기서, X = 이소트레티노인 분석 및 관련된 물질, 시각적 외관, 현미경 관찰, 및 겉보기 pH; A = 백업(backup))
저장 조건 | 초기 t=0 | 2주 | 4주 |
2-8℃ | X |
A | X |
25℃ | X | X | |
40℃ | X | X |
밀폐된 용기 중의 0.2% w/w의 이소트레티노인을 함유하는 PATPO3 AN의 대표적인 배취를 2 내지 8℃(이 온도에서 이소트레티노인의 안정성은 4주에서만 시험하였음), 25℃ 및 40℃에서 4주 동안 저장한 후에, HPLC를 사용하여 시험하였다(n=3회 반복 검증, t=2주 및 t=4주). PATPO3 AN 플라시보를 기준선 비교를 위해 시험하였다. 결과를 도 11 및 12에 나타냈고, 이는 각각 t=0주 및 t=4주에서, 플라시보에 대해 비교한, 2 내지 17분의 0.2% w/w 이소트레티노인을 함유하는 PATPO3 AN의 대표적인 크로마토그램을 제공한다.
또한, 물리적 안정성 실험(예를 들어 제조 후 5주 이하 동안 25℃에서 저장(2회의 동결-융해 주기 - 2-8 내지 25℃) 후 평가; 2 내지 16분의 원심분리를 수행하는 원심분리 시험)을 기반으로, 0 내지 2% w/w의 에탄올을 함유하는 제형은 보다 높은 에탄올 함량을 갖는 상응하는 제형과 비교하여 원심분리 시험 동안 놀랍게도 개선된 물리적 안정성(시네레시스(syneresis)에 대한 감소된 민감성)을 나타낸다. 또한, PEG 3350을 갖는 제형은 PEG 4000을 사용하여 제조된 상응하는 제형에 비해 개선된 물리적 안정성(시네레시스에 대한 감소된 민감성)을 나타낸다.
글리세롤은, 프로필렌 글리콜을 갖는 제형의 시네레시스가 15% 글리세롤 제형에 비해 8% 글리세롤 제형에서 보다 큰 정도로 발생하여 물리적 안정성을 개선하는 것으로 보인다. 여기서, 12 내지 15분 동안의 원심분리 후에 단지 매우 작은 액적이 관찰되며, 제형의 표면에서 유리 피펫의 배치에 의해 주요 제형으로부터 분리될 수 있다.
실시예
4:
생체내
평가
제형의 독성을 평가하기 위해, 3개의 농도의 PATPO3 AN을 매일 국소 연고로서 미소 돼지(서스 스크로파(Sus scrofa))에게 90일 동안 투여하고 28일의 회수 기간이 뒤이었다. 또한, PATPO3 AN의 독성역학(TK) 특징을 평가하였다.
48마리의 핸포드(Hanford) 미소 돼지를 5개의 군으로 배정하되, 주요 코호트에 군 당 성별 당 4마리의 동물을 배정하고 회수 코호트에 비히클 및 고투여량 군에 군 당 성별 당 2마리의 추가적 동물을 배정하였다. 군 1 내지 5는 각각 샴(sham), 비히클, 저투여량(0.1 mg/kg), 중간투여량(0.2 mg/kg) 및 고투여량(0.4 mg/kg) 군이었다. 0.2 g/kg의 투여량을 각각의 동물에 대하여 단일 부위에 도포하고 이는 전체 10% 체표면적을 PATPO3 AN의 얇은 층으로 균일하게 덮기에 충분하였다. 부위의 크기(각각의 동물에 대해 총 체표면적의 대략 10%)는 하기 수학식 2에 기초하였다:
[수학식 2]
10% 총 체표면적 (cm2) = 9.5 x [BW (g)] 2/3 x 0.10
각각의 성별에 대한 평균 체표면적을 사용하여 각각의 연구 동물에 대한 근사치인 10% 체표면을 결정하였다. 투여 부위를 제-3일 내지 제-1일에 전자 클립퍼(블레이드 번호 40 또는 그 보다 미세함)로 고정시키고, 적어도 투여 부위의 코너를 영구 마커로 표지하였다. 투여 부위를 필요에 따라 연구 기간 동안 고정시키고 재표지하였다. 투여 부위의 크기는 필요에 따라 연구 동안 조정하였다. 각각의 투여량 투여 전에, 투여 부위를 물에 적신 거즈로 세척한 후에 건조 거즈로 건조시켰다. 각각의 연구일에 투여량 투여 전에, 그 연구일에 사용된 시험 제품 및 비히클을 함유하는 튜브를 5회 이상 진탕시켰다. 동물을 적절한 비히클 또는 시험 제품으로 매일 투여하였고(중량에 따라), 이는 제자리에 24시간 ± 2시간 동안 남아 있었다.
동물을 1일 1회 90일 동안 국소 처리하였고, 28일의 회수 기간이 뒤따랐다. 지정된 시점에서, 혈액 샘플을 독성역학(TK) 분석을 위해 수집하였다. 제91일에 주요 코호트 동물을 조직 수집과 함께 부검하였고, 제118일에 회수 코호트 동물에 대해 수행하였다.
동물을, 물리적 시험, 임상적 관찰, 체중, 체중 변화, 투여 부위 드레이즈(Draize) 점수, 임상 병리학(혈액학, 응고, 혈청 화학 및 소변 검사), 심전도 검사, 안과학, 그로스(gross) 병리학, 장기 중량 및 조직 병리학을 통해 독성의 신호에 대해 평가하였다. 독성역학 특징을 연구 제1일 및 제90일에 평가하였다.
연구 설계, 평가된 파라미터 및 TK 샘플 수집 계획이 각각 표 6, 7 및 8에 제시된다.
파라미터 | 대략적 간격 |
사망률/빈사율(Moribundity) 관찰 | 매일 2회 이상 |
물리적 시험 | 풍토순화(acclimation) 동안 |
임상적 관찰 | 풍토순화 동안 1회 제1일 내지 제90일에 각각의 투여 전에 이어서, 그 후, 제91일 내지 제118일에 매일 |
드레이즈 점수 (투여 부위) | 풍토순화 동안 1회 제1일 내지 제7일에 각각의 투여 전에 이어서, 그 후, 주 1회 |
체중 | 무작위화 전에, 제1 투여 전에, 그 후 주 1회, 및 종료 전에 |
안과학 | 풍토순화 동안(주요 및 회수), 주요 코호트의 종료 전에(주요 및 회수), 및 회수 코호트의 종료 전에 |
임상 병리학 (혈액학, 혈청 화학, 응고 및 소변 검사) | 풍토순화 동안(주요 및 회수), 주요 코호트의 종료 전에(주요 및 회수), 및 회수 코호트의 종료 전에 |
ECG | 풍토순화 동안(주요 및 회수), 주요 코호트의 종료 전에(주요 및 회수), 및 회수 코호트의 종료 전에 |
독성역학 | 제1일 및 제90일 |
부검/장기 중량 | 제91일 주요 동물, 및 제118일 회수 동물 |
조직 병리학 | 모든 동물(주요 및 회수) 상의 투여 부위 및 대조군 피부, 모든 군에서 모든 연구 동물(주요 및 회수) 상의 표준 조직(그로스 병변 포함(필요에 따라)) |
연구 일 | 표적 샘플 수집 시점 |
1 (군 1 내지 5) | 투여 전; 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간 |
90 (군 1 내지 5) | 투여 전; 및 투여 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 16 및 24시간 |
혈액 샘플을 항응고제로서 K2-EDTA를 함유하는 튜브 내에 수집하였다. 혈장 샘플을 약 3000 rpm에서 대략 15분 동안 약 4℃에서 원심분리함으로써 제조하였다. 모든 혈장 샘플을 단일 용기에 분취하고 드라이아이스 상에 냉동시켰다. 혈장 샘플을 분석을 위해 드라이아이스 상에서 분석 랩으로 수송하기 전까지 대략 -70℃에서 냉동고에서 저장하였다. 모든 동물의 모든 샘플을 표 8에 따라 제1일 및 제90일에 수집하였다. 군 1 및 2에서는, 단지 제1일 및 제90일에 대한 투여 후 2시간에 이소트레티노인 및 트레티노인에 대해 샘플을 분석하였다. 군 3 내지 5에서는, 모든 샘플을 제1일 및 제90일에 이소트레티노인 및 트레티노인에 대해 분석하였다.
이러한 평가를 위해 사용된 동물, 거처 및 환경적 조건은 표 9에 제시되어 있다.
종 | 서스 스크로파, 미소 돼지 |
균주 | 핸포드, 나이브(naive) |
공급원 | 싱클레어 바이오-리솔시즈 엘엘씨(Sinclair Bio-Resources, LLC) |
풍토순화시 연령 | 2.5 내지 4.0개월 |
제-1주에서의 중량 | 9.5 내지 17.3 kg |
수 및 성별 | 48마리(24마리의 수컷 및 24마리의 암컷) |
식별 | 번호가 붙은 귀 태그 및 케이지 카드 |
풍토순화 | 14일 이상 |
케이지에 가둠 | 동물을 약 3' x 5'의 스테인리스 스틸 고체 하단 벽 및 수직 바, 및 정문 및 들어올려진 PVC-코팅된 망상 금속 바닥재를 갖는 케이지에 거처시켰다. |
농축 | 농축을 위해 로프로 매단 스틸 체인을 각각의 동물 우리에 제공하였다. |
케이지 당 수 | 1 |
환경적 조건 | 온도: 20.3℃ 내지 26.4℃ (68.5℉ 내지 79.5℉) |
광주기 | 12시간 명(light) / 12시간 암(dark) |
상세한 임상적 관찰을, 풍토순화 동안 1회, 제1일 내지 제90일에 투여 전에, 이어서 그 후 제91일 내지 제118일에 매일 수행하였다. 투여 부위를 풍토순화 동안 1회, 제1일 내지 제7일에 각각의 투여 전에, 및 이어서 그 후 연구 종결 전까지 주 1회 피부 자극에 대해 관찰하고 점수 매겼다. 투여 부위의 국부적 결과를 수정된 드레이즈 점수 체계(표 10)를 사용하여 점수 매겨 염증(홍반 및 부종)의 정도를 결정하였다.
카테고리 | 점수 | 설명 |
홍반 | 0 | 홍반 없음 |
1 | 약간의 홍반 | |
2 | 분명한 홍반 | |
3 | 중간 또는 심각한 홍반 | |
4 | 심각한 홍반 또는 약간의 딱지 형태(심한 부상) | |
부종 | 0 | 부종 없음 |
1 | 매우 약간의 부종 | |
2 | 약간의 부종 (분명한 가장 자리) | |
3 | 중간의 부종(1 mm 초과로 부품) | |
4 | 심각한 부종 (1 mm 초과로 부품 및 노출 면적을 넘음) |
안과학 시험을 풍토순화 동안(주요 및 회수 코호트), 주요 코호트의 종료 전에, 및 회수 코호트의 종료 전에 수행하였다. 면허가 있는 수의 안과 의사가 모든 안구 시험을 수행하였다. 시험은 비제한적으로 결막, 각막, 전방, 홍채, 수정체, 유리액, 망막 및 안저를 포함하였다. 적절한 산동제를 시험 전에 투여하였다.
심전도 검사(ECG)를 풍토순화 동안(주요 및 회수 코호트), 주요 코호트의 종결 전에, 및 회수 코호트의 종결 전에 모든 연구 동물에 대해 수행하였다. 전극이 부착된 부위의 동물의 털을 배치 전에 고정시키고 젤로 보습하였다. 적절한 전극을 심전도 기계 제조업자의 지시에 따라 통상적 수의과적 절차에 부합한 설정으로 부착시켰다. 표준 유도 I, II 및 III의 기록을 25 mm/초 및 50 mm/초의 종이 속도로 수집하며 각각의 기록에 대해 최소한 3개의 콤플렉스가 나타났다. ECG 기록 시간은, 부정맥을 평가하기 위해 25 mm/초로 20 내지 60초 동안 및 P-QRS-T 파형의 측정의 용이를 위해 50 mm/초로 짧은 추적이었다. ECG 데이터를 정성적 파라미터(즉, 리듬의 기형, 전도 등) 및 정량적 데이터(비제한적으로 HR, RR, PR, QRS, QT 및 QTc를 포함함)의 해석을 위해 면허가 있는 수의 심장 전문의에게 제출하였다.
임상 병리학을 위해, 혈액 샘플을 풍토순화 동안(주요 및 회수 코호트), 주요 코호트의 종결 전에(주요 및 회수 코호트), 및 주 코호트의 종결 전에 연구 동물로부터 임상 병리학 시험을 위해 수집하였다.
혈액 샘플(약 2 mL/동물)을 K3-EDTA를 항응고제로서 함유하는 튜브 내로 수집하였다. 샘플을 분석 전까지 젖은 얼음 위에 저장하거나 약 4℃에서 냉장시켰다. 혈액학 분석은 하기를 포함한다:
혈액 샘플(약 1.8 mL/동물)을 시트르산 나트륨(3.2%)을 함유하는 튜브 내로 수집하였다. 혈장을 약 15분 동안 약 3000 rpm에서 약 4℃에서 원심분리하여 제조하였다. 혈장을 분석 전까지 일시적으로 젖은 얼음 위에 저장하거나 4℃에서 냉장시켰다. 응고 분석은 하기를 포함하였다:
혈청 화학에 대하여, 혈액 샘플(약 2 mL/동물)을 각각의 동물로부터 항응고제를 함유하지 않는 튜브 내로 수집하였다. 혈액을 응고한 후에, 약 15분 동안 약 3000 rpm에서 약 4℃에서 원심분리하였고, 혈청을 폴리프로필렌 저온 바이알 내에 채취하였다. 혈청을 분석 전까지 일시적으로 젖은 얼음 위에 저장하거나 4℃에서 냉장시켰다. 혈청 화학 분석은 하기를 포함하였다:
소변(가능한 경우 약 2 mL)을 밤새 실온에서 물질대사 케이지를 사용하여 수집하였다. 샘플을 항응고제를 미함유하는 살균한 적색 탑 튜브에 두고 분석 전까지 젖은 얼음 위에서 저장하거나 약 4℃에서 냉장시켰다. 샘플을 하기 파라미터에 대해 분석하였다:
예정된 희생에서, 하기 장기(존재하는 경우)를 칭량하되, 쌍을 이루는 장기는 함께 칭량하였다. 상대적 장기 중량(장기-대-체중 및 장기-대-뇌 중량) 비를 계산하였다:
모든 동물의 하기 조직(존재하는 경우)을 10% 중성-완충된 포르말린 중에서 보존하였다(명시된 경우는 제외함):
모든 보존된 조직을 조직-과학 연구 실험실(Histo-Scientific Research Laboratories; HSRL)에 제출하였다. 주요 및 회수 코호트 동물 조직을 파라핀에 내장시켜 보존하고 절개하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시키고 면허가 있는 수의 병리학자에 의해 현미경으로 검사시켰다. 그로스 병변을 현미경으로 검사하였다. 조직 병리학 평가 후에, 모든 제조된 슬라이드, 남아있는 젖은 조직, 블록 및 미가공 데이터를 기록 보관소에 반송하였다.
미소 돼지의 총 체표면의 10%에 90일 동안 0.4 mg/kg/일로 매일 PATP03 AN의 국소(진피) 투여는 사망률/빈사율, 비-진피 임상적 관찰, 체중 증가, 안과학 또는 심전도 시험, 혈액학, 혈청 화학 또는 소변 검사 파라미터 또는 장기 중량에 대한 독성학적으로 의미있는 효과를 야기하지 않았다. 임의의 동물에 대한 예정되지 않은 사망 또는 유의미한 빈사는 없었다. 관찰된 진피 효과는 국소 투여된 레티노이드의 주지된 특징에 부합하였다.
혈장 이소트레티노인/트레티노인 파라미터의 분석은 이소트레티노인의 것보다 큰 트레티노인 노출을 갖는 단일 PATP03 AN 투여 후에 최소 이소트레티노인 전신 노출을 나타냈다. PATP03 AN 진피 투여를 반복하여, 이소트레티노인 노출은 중간투여랑 수준(0.2 mg/kg)에서 안정 상태를 유지하였다. 이소트레티노인 누적은 분명하였으나, 트레티노인 노출의 관련된 증가는 없었다. 0.4 mg/kg/일의 전신의 식별가능한 부작용 없는 수준(No Observable Adverse Effect Level; NOAEL)이 확인되었다(44.3 hr*ng.mL의 제90일 이소트레티노인 AUC 값과 관련됨).
실시예
5: 추가적 제형
표 11은, 0.2% w/w의 이소트레티노인의 4개의 제형 및 0.6% w/w의 이소트레티노인의 2개의 제형을 평가하고 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%의 결과에 대해 비교한 것이다. 95% 초과의 에탄올을 갖는 이소트렉스 젤과 달리, 6개의 제형은 각각 에탄올을 함유하지 않거나 훨씬 낮은 농도(예를 들어 2%)로 가졌다. 또한, 6개의 제형 중 5개(EtOH 2%/PEG3350; PATPO3 PEG 단독 및 1450-b; PATPO3 f-d, 5% 글리세롤, PEG3350; EtOH 2%/PEG3350; 및 PATPO3 PEG 단독 및 1450-b)는 물을 함유하지 않았다.
도 14 및 15는, 상기 실시예 2에 논의된 동일한 시험관내 피부 침윤 및 침투 실험 파라미터, 절차 및 데이터 계산을 사용한, 비교 제품인 이소트렉스 젤 0.05%와 비교한 표 11에 나열된 6개의 제형을 사용한 결과를 보여준다. 그러나, 이러한 실험에 사용된 피절된 피부는 제4 공여자로부터 비롯된 것이다. 도 14에 나타낸 바와 같이, 이소트레티노인은 시험된 임의의 제형에 대해 t=0 및 6시간의 시점에서 리시버 유체에서 발견되지 않았다. 그러나, 24시간 후에, 이소트레티노인은 이소트렉스 및 PATPO3 AN을 비롯한 시험된 제형에서 리시버 유체에서 최소량으로 발견되었다. 이러한 결과는 48시간까지 리시버 유체에서 이소트레티노인이 발생하지 않음을 나타내는 도 9의 결과와 비교하였을 때 보다 큰 침윤성을 나타낸다. 이는 이전에 논의된 이전의 평가에서 사용된 3명의 공여자보다 제4 공여자로부터 기인한 보다 큰 침윤성 때문일 수 있다. 또한, 각각 PATPO3 AN(0.2%) 및 이소트렉스(0.05%)의 2개의 피부 침투 데이터의 비교를 보여주는 도 17을 참고하면, 제4 공여자를 기반으로 한 왼쪽으로부터 첫 번째 및 세 번째 데이터 세트는 이전의 세명의 공여자를 기반으로 한 왼쪽으로부터 두 번째 및 네 번째 데이터 세트보다 큰 침윤성을 나타낸다.
도 16은 하기 제형이 이소트렉스 젤에 비해 이소트레티노인의 표피 및 진피로의 예상치 못한 우수한 전달을 나타냄을 보여준다: PATPO3 AN; EtOH 2%/PEG3350; PATPO3 PEG 단독 및 1450-b; 및 PATPO3 f-d, 5% 글리세롤, PEG3350. 또한, 이들 제형은 에탄올을 갖지 않거나 훨씬 낮은 농도로 갖고, 이는 95% 초과의 에탄올을 갖는 이소트렉스 젤에 크게 대조적이다. 0.6% w/w로 제조된 제형은 0.2% w/w로 제조된 제형에 비해 보다 많은 이소트레티노인을 전달하는 것으로 보이지 않는다. 이런 이유로, 본원에 개시된 신규한 제형은 이소트레티노인의 표피 및 진피로의 예상치 못한 우수한 전달 효율을 나타내고, 이러한 전달 효율은 단순히 제형 내 이소트레티노인의 양의 증가시킴의 결과가 아니다. 또한, 도 15는 0.6% w/w 이소트레티노인 제형의 경우 많은 양의 이소트레티노인이 피부 표면에 남아 있음을 보여준다(예를 들어 도 15의 EtOH 2% PEG 3350 (0.6%) 및 PATPO3 PEG 단독 +PEG1450b (0.6%) 참조).
상기에 기재된 본 발명의 다양한 양태는 본 발명의 추가 양태를 제공하도록 조합될 수 있다. 본원에 언급된 모든 참고문헌 및 제품은 그 전체가 참고로 본원에 포함된다. 본 발명의 양태는 필요에 따라 본원에서 언급된 참고문헌 및/또는 제품의 개념을 사용하기 위해 수정될 수 있다.
일반적으로, 다음의 특허청구범위에서, 사용되는 용어는 명세서 및 청구범위에 개시된 특정 양태로 청구범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이러한 청구범위가 권리를 갖는 등가물의 전체 범위와 아울러 가능한 모든 양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 특허청구범위는 본 개시내용에 제한되지 않는다.
Claims (61)
- 이소트레티노인, 67 내지 70% w/w의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 400, 14 내지 30% w/w의 PEG 3350, 0 초과 내지 15% w/w의 PEG 1450, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)으로 이루어진 약학 조성물로서, 젤, 연고, 로션, 유화액 또는 크림으로서 제형화되는 약학 조성물.
- 0.01 내지 0.6% w/w의 이소트레티노인, 67 내지 70% w/w의 PEG 400, 14 내지 30% w/w의 PEG 3350, 0 초과 내지 15% w/w의 PEG 1450, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 BHT로 이루어진 약학 조성물로서, 젤, 연고, 로션, 유화액 또는 크림으로서 제형화되는 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
0.2% w/w의 메틸 파라벤 및 0.02% w/w의 프로필 파라벤을 포함하는 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
이소트레티노인의 농도가 0.01 내지 0.2% w/w인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
67 내지 70% w/w의 PEG 400, 15% w/w의 PEG 3350 및 15% w/w의 PEG 1450을 포함하는 약학 조성물로서, 약학 조성물을 구성하는 모든 성분들의 양의 합계가 100% w/w인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
이소트레티노인의 농도가 0.01% w/w, 0.025% w/w, 0.05% w/w, 0.1% w/w, 0.15% w/w 또는 0.2% w/w인, 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
0.1% w/w의 BHT를 포함하는 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
69 내지 70% w/w의 PEG 400을 포함하는 약학 조성물. - 삭제
- 0.01 내지 0.6% w/w의 이소트레티노인, 67 내지 70% w/w의 PEG 400, 0% w/w의 에탄올, 0% w/w의 물, 0.2% w/w의 메틸 파라벤, 0.02% w/w의 프로필 파라벤, 15% w/w의 PEG 3350, 15% w/w의 PEG 1450 및 0.1% w/w의 BHT로 이루어진 약학 조성물로서, 젤, 연고, 로션, 유화액 또는 크림으로서 제형화되고, 약학 조성물을 구성하는 모든 성분들의 양의 합계가 100% w/w인, 약학 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
선천성 어린선을 치료하기 위한 약학 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
심상성 어린선, X-연관 어린선, 층판상 어린선, 선천성 어린선형 홍피증, 표피박리 어린선, 가변 홍색 각피증, 선천성 손발톱 비대증, 손발바닥 각피증, 뱀피부 유형 어린선, 레프숨병, 콘라디-휴너만-해플 증후군, CHILD 증후군, 콘페티를 동반하는 어린선, 표피박리 모반, 로리크린 각피증, 보이윙켈병 및 쇼그렌-라손 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된 선천성 어린선을 치료하기 위한 약학 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020227018704A KR20220082095A (ko) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562248760P | 2015-10-30 | 2015-10-30 | |
US62/248,760 | 2015-10-30 | ||
US201662301759P | 2016-03-01 | 2016-03-01 | |
US62/301,759 | 2016-03-01 | ||
PCT/US2016/058746 WO2017074982A1 (en) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227018704A Division KR20220082095A (ko) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180075616A KR20180075616A (ko) | 2018-07-04 |
KR102406880B1 true KR102406880B1 (ko) | 2022-06-08 |
Family
ID=58631077
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227018704A KR20220082095A (ko) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 |
KR1020187014948A KR102406880B1 (ko) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227018704A KR20220082095A (ko) | 2015-10-30 | 2016-10-26 | 이소트레티노인 제형 및 이의 용도 및 사용 방법 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10933018B2 (ko) |
EP (1) | EP3368009A1 (ko) |
JP (2) | JP6901670B2 (ko) |
KR (2) | KR20220082095A (ko) |
CN (2) | CN113577050A (ko) |
AU (2) | AU2016346203B2 (ko) |
BR (1) | BR112018008556A2 (ko) |
CA (1) | CA3002387C (ko) |
MX (2) | MX2018004984A (ko) |
RU (1) | RU2018119510A (ko) |
WO (1) | WO2017074982A1 (ko) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3368009A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Patagonia Pharmaceuticals, LLC | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof |
CN116528820A (zh) * | 2021-05-14 | 2023-08-01 | 莱雅公司 | 包含护肤活性成分和两种聚甘油脂肪酸酯的组合物 |
Family Cites Families (79)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1988009788A1 (en) | 1987-06-12 | 1988-12-15 | Molecular Design International, Inc. | Topical prodrugs for treatment of acne and skin diseases |
ZA879063B (en) * | 1986-12-22 | 1989-04-26 | Hoffmann La Roche | Use of 13-cis retinoic acid |
AU618517B2 (en) | 1986-12-23 | 1992-01-02 | Eugene J. Van Scott | Additives enhancing topical actions of therapeutic agents |
US6051609A (en) | 1997-09-09 | 2000-04-18 | Tristrata Technology, Inc. | Additives enhancing the effect of therapeutic agents |
US5342957A (en) | 1988-11-29 | 1994-08-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzimidazoles useful in treating epithelial disorders |
US5075340A (en) * | 1989-05-22 | 1991-12-24 | Iowa State University Research Foundation | Retinoic acid glucuronide preparations for application to the skin |
AU618198B2 (en) * | 1989-05-22 | 1991-12-12 | Iowa State University Research Foundation Inc. | Water-soluble vitamin a preparations for application to the skin |
CA2063576C (en) | 1989-06-07 | 1994-01-25 | Gail S. Bazzano | Slow release vehicles for minimizing skin irritancy of topical compositions |
CA2037150C (en) | 1990-03-27 | 1999-12-28 | Guenter Gross | Retinoids |
US5051449A (en) | 1991-02-27 | 1991-09-24 | Kligman Albert M | Treatment of cellulite with retinoids |
GB9125712D0 (en) * | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Skin care composition |
US6093706A (en) | 1992-03-04 | 2000-07-25 | Bioresponse, L.L.C. | Combined dehydroepiandrosterone and retinoid therapy for epithelial disorders |
US5252604A (en) * | 1992-07-10 | 1993-10-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Compositions of retinoic acids and tocopherol for prevention of dermatitis |
DK0730441T3 (da) | 1993-11-12 | 2002-03-18 | Procter & Gamble | Deskvamationspræparater, der indeholder salicylsyre og zwitterioniske forbindelser |
FR2730930B1 (fr) | 1995-02-27 | 1997-04-04 | Oreal | Utilisation d'inhibiteurs de no-synthase pour diminuer l'effet irritant cutane de produits utilises dans le domaine cosmetique ou pharmaceutique |
FR2738745B1 (fr) | 1995-09-15 | 1997-10-24 | Cird Galderma | Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand de vdr et un retinoide, et leurs utilisations |
US5834513A (en) | 1996-04-25 | 1998-11-10 | Avon Products, Inc. | Oxa diacids and related compounds for treating skin conditions |
US5847003A (en) | 1996-06-04 | 1998-12-08 | Avon Products, Inc. | Oxa acids and related compounds for treating skin conditions |
US6008254A (en) * | 1997-05-09 | 1999-12-28 | Kligman; Douglas E. | Method of treating skin disorders with high-strength tretinoin |
US6599513B2 (en) | 1997-05-27 | 2003-07-29 | Sembiosys Genetics Inc. | Products for topical applications comprising oil bodies |
US6159485A (en) | 1999-01-08 | 2000-12-12 | Yugenic Limited Partnership | N-acetyl aldosamines, n-acetylamino acids and related n-acetyl compounds and their topical use |
US6335023B1 (en) | 1999-06-30 | 2002-01-01 | Ruey J. Yu | Oligosaccharide aldonic acids and their topical use |
US6967023B1 (en) | 2000-01-10 | 2005-11-22 | Foamix, Ltd. | Pharmaceutical and cosmetic carrier or composition for topical application |
US6551605B2 (en) | 2001-04-06 | 2003-04-22 | Haarmann & Reimer | Diesters or polyesters of naphthalene dicarboxylic acid as solubilizer/stabilizer for retinoids |
WO2003057162A2 (en) | 2002-01-04 | 2003-07-17 | Combinatorx, Incorporated | Combination for the treatment of immunoinflammatory disorders and proliferative skin diseases |
US20070292461A1 (en) | 2003-08-04 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
AU2004266502B2 (en) | 2002-10-25 | 2010-09-23 | Foamix Pharmaceuticals Ltd. | Penetrating pharmaceutical foam |
US7820145B2 (en) * | 2003-08-04 | 2010-10-26 | Foamix Ltd. | Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam |
US20070292355A1 (en) | 2002-10-25 | 2007-12-20 | Foamix Ltd. | Anti-infection augmentation foamable compositions and kit and uses thereof |
US20040214215A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-10-28 | Yu Ruey J. | Bioavailability and improved delivery of alkaline pharmaceutical drugs |
WO2005009342A2 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-03 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment or prevention of dermatological disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a dermatological treatment agent and compositions therewith |
US8486374B2 (en) * | 2003-08-04 | 2013-07-16 | Foamix Ltd. | Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses |
US8795693B2 (en) | 2003-08-04 | 2014-08-05 | Foamix Ltd. | Compositions with modulating agents |
CA2555121A1 (en) | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Foamix Ltd. | Cosmetic and pharmaceutical foam with solid matter |
NZ550026A (en) | 2004-03-22 | 2009-10-30 | Celgene Corp | Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders |
ES2747926T3 (es) | 2004-09-27 | 2020-03-12 | Special Water Patents B V | Métodos y composiciones para el tratamiento de agua |
US20060177392A1 (en) | 2005-02-10 | 2006-08-10 | William Walden | Oil-based composition for acne |
FR2889662B1 (fr) | 2005-08-11 | 2011-01-14 | Galderma Res & Dev | Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie |
FR2892936A1 (fr) | 2005-11-10 | 2007-05-11 | Galderma Res & Dev | Composition pharmaceutique ou cosmetique, et procede de solubilisation mixte pour preparer la composition. |
WO2007103555A2 (en) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Nuviance, Inc. | Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin |
WO2008007224A2 (en) | 2006-03-31 | 2008-01-17 | Stiefel Research Australia Pty Ltd | Foamable suspension gel |
WO2008070116A2 (en) | 2006-12-04 | 2008-06-12 | Concert, Llc | Topical compositions for treatment of skin conditions |
US8846374B2 (en) | 2006-12-12 | 2014-09-30 | E I Du Pont De Nemours And Company | Carotenoid production in a recombinant oleaginous yeast |
AU2008210557B2 (en) | 2007-01-30 | 2013-08-01 | Cypress Pharmaceutical, Inc. | Hyaluronate compositions |
WO2009072007A2 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Foamix Ltd. | Carriers, formulations, methods for formulating unstable active agents for external application and uses thereof |
US8697098B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-04-15 | South Dakota State University | Polymer conjugated protein micelles |
US20120164087A1 (en) | 2009-04-24 | 2012-06-28 | Carter Daniel C | Human Serum Albumin-Based Topical Ointment for Treatment of Acne, Psoriasis, Egfr-Induced Toxicity, Premature Skin Aging and Other Skin Conditions |
CA2760186C (en) | 2009-04-28 | 2019-10-29 | Foamix Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof |
EP2432553A2 (en) * | 2009-05-20 | 2012-03-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Liquid dosage forms of isotretinoin |
CA2762394C (en) | 2009-05-20 | 2016-07-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Topical retinoid solutions |
CA2769625C (en) | 2009-07-29 | 2017-04-11 | Foamix Ltd. | Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
CA2769677A1 (en) | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Foamix Ltd. | Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses |
EP2482800A4 (en) | 2009-09-30 | 2013-10-30 | Stiefel Res Australia Pty Ltd | COSMETIC FOAM |
US20120064135A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-15 | Norac Pharma | Benzoyl Peroxide Composition, Methods for Making Same, and Pharmaceutical or Cosmetic Formulations Comprising Same, and Uses Thereof |
WO2012053013A2 (en) * | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of anti-acne agents |
CN102805724A (zh) * | 2011-08-31 | 2012-12-05 | 山东方明药业集团股份有限公司 | 维a酸乳膏及其制备方法 |
EP2802608A4 (en) | 2012-01-12 | 2015-08-05 | Univ Yale | COMPOUNDS AND METHODS FOR ENHANCED DEGRADATION OF TARGET PROTEINS AND OTHER POLYPEPTIDES BY E3 UBIQUITIN LIGASE |
WO2013138744A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-19 | M. Alphabet 1, Llc | Compositions for the treatment of skin disorders |
US9018236B2 (en) | 2012-03-22 | 2015-04-28 | Precision Dermatology, Inc. | Cyclodextrin-based microemulsions, and dermatological uses thereof |
US20150119435A1 (en) | 2012-05-11 | 2015-04-30 | Yale University | Compounds useful for promoting protein degradation and methods using same |
FR2991175B1 (fr) * | 2012-06-01 | 2014-12-19 | Galderma Res & Dev | Compositions pharmaceutiques topiques de type emulsion h/e contenant un retinoide |
FR2991178B1 (fr) | 2012-06-01 | 2014-06-27 | Galderma Res & Dev | Compositions topiques de type gel aqueux sous forme de suspension homogene d'un principe actif de la classe des retinoides contenant au moins une silice hydrophobe. |
FR2991172A1 (fr) | 2012-06-01 | 2013-12-06 | Galderma Res & Dev | Compositions pharmaceutiques topiques comprenant des microcapsules |
FR2991174B1 (fr) | 2012-06-01 | 2014-12-26 | Galderma Res & Dev | Composition dermatologique comprenant des oleosomes et des retinoides, son procede de preparation et son utilisation |
WO2013178749A1 (fr) | 2012-06-01 | 2013-12-05 | Galderma Research & Development | Nanocapsules lipidiques comprenant un rétinoide, nanodispersion et composition les contenant, leur procédé de préparation et leur utilisation en dermatologie |
FR3000396A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et de doxycycline pour le traitement de la rosacee |
FR3000397A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et d'ivermectine pour le traitement de la rosacee |
FR3000394A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et de metronidazole pour le traitement de la rosacee |
FR3000395A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et d'oxymetazoline pour le traitement de la rosacee |
FR3000398A1 (fr) | 2012-12-31 | 2014-07-04 | Galderma Res & Dev | Combinaison de laropiprant et de brimonidine pour le traitement de la rosacee |
FR3000399B1 (fr) | 2012-12-31 | 2015-03-27 | Galderma Res & Dev | Utilisation topique du laropiprant pour le traitement de la rosacee |
US20140249490A1 (en) | 2013-03-04 | 2014-09-04 | J&E Solutions, Llc | Methods for Prevention and/or Treatment of Capsular Contracture |
US20160128944A1 (en) | 2013-06-04 | 2016-05-12 | Vyome Biosciences Pvt. Ltd. | Coated particles and compositions comprising same |
US20150164907A1 (en) | 2013-11-17 | 2015-06-18 | Angion Biomedica Corp. | Compositions and methods for treating disease |
AU2014359195B2 (en) | 2013-12-04 | 2020-02-27 | Galderma Research & Development | Lipid microcapsules preferably comprising a lipophilic active substance and composition containing same, method for the production thereof, and use of same in dermatology and in cosmetics |
WO2015092602A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Topical pharmaceutical composition of a retinoid |
MA40313A (fr) * | 2014-06-02 | 2017-04-05 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composition pharmaceutique à base d'isotrétinoïne destinée à la voie orale |
WO2016026527A1 (en) | 2014-08-20 | 2016-02-25 | Amantin Experts | Compositions and methods for controlled moisturizing and release of active ingredients |
EP3368009A1 (en) | 2015-10-30 | 2018-09-05 | Patagonia Pharmaceuticals, LLC | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof |
-
2016
- 2016-10-26 EP EP16860643.2A patent/EP3368009A1/en active Pending
- 2016-10-26 KR KR1020227018704A patent/KR20220082095A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-26 CN CN202110920456.XA patent/CN113577050A/zh active Pending
- 2016-10-26 AU AU2016346203A patent/AU2016346203B2/en active Active
- 2016-10-26 WO PCT/US2016/058746 patent/WO2017074982A1/en active Application Filing
- 2016-10-26 CN CN201680063866.4A patent/CN108348456B/zh active Active
- 2016-10-26 CA CA3002387A patent/CA3002387C/en active Active
- 2016-10-26 KR KR1020187014948A patent/KR102406880B1/ko active IP Right Grant
- 2016-10-26 RU RU2018119510A patent/RU2018119510A/ru not_active Application Discontinuation
- 2016-10-26 JP JP2018542677A patent/JP6901670B2/ja active Active
- 2016-10-26 MX MX2018004984A patent/MX2018004984A/es unknown
- 2016-10-26 US US15/772,456 patent/US10933018B2/en active Active
- 2016-10-26 BR BR112018008556A patent/BR112018008556A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2018
- 2018-04-23 MX MX2022001772A patent/MX2022001772A/es unknown
-
2020
- 2020-05-15 US US16/875,710 patent/US11471408B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-19 JP JP2021084613A patent/JP7175038B2/ja active Active
- 2021-07-22 AU AU2021206858A patent/AU2021206858B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-13 US US17/864,208 patent/US20220362148A1/en active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
International Journal of Pharmaceutics, 352(1-2), 2008, pp.123-128 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2018537524A (ja) | 2018-12-20 |
KR20220082095A (ko) | 2022-06-16 |
CN108348456A (zh) | 2018-07-31 |
JP7175038B2 (ja) | 2022-11-18 |
AU2021206858A1 (en) | 2021-08-12 |
US11471408B2 (en) | 2022-10-18 |
CA3002387A1 (en) | 2017-05-04 |
US10933018B2 (en) | 2021-03-02 |
EP3368009A4 (en) | 2018-09-05 |
CN113577050A (zh) | 2021-11-02 |
MX2018004984A (es) | 2018-09-12 |
KR20180075616A (ko) | 2018-07-04 |
CN108348456B (zh) | 2021-09-17 |
MX2022001772A (es) | 2022-03-22 |
AU2021206858B2 (en) | 2023-05-04 |
AU2016346203A1 (en) | 2018-05-24 |
JP6901670B2 (ja) | 2021-07-14 |
US20220362148A1 (en) | 2022-11-17 |
RU2018119510A (ru) | 2019-12-05 |
JP2021121617A (ja) | 2021-08-26 |
CA3002387C (en) | 2024-04-02 |
EP3368009A1 (en) | 2018-09-05 |
AU2016346203B2 (en) | 2021-05-27 |
BR112018008556A2 (pt) | 2018-10-23 |
US20180318245A1 (en) | 2018-11-08 |
WO2017074982A1 (en) | 2017-05-04 |
US20200297627A1 (en) | 2020-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20220218828A1 (en) | Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes | |
Tamarkin | Foam: a unique delivery vehicle for topically applied formulations | |
RU2602171C2 (ru) | Композиция, содержащая липидные наночастицы и кортикостероид или производное витамина d | |
CA2774720C (en) | Pharmaceutical composition comprising a macrolide immunosuppressant drug | |
Parsa et al. | Foam in pharmaceutical and medical applications | |
CN107666902A (zh) | 局部药物组合物 | |
US20220362148A1 (en) | Isotretinoin formulations and uses and methods thereof | |
AU2012260787A1 (en) | Topical pharmaceutical composition based on semifluorinated alkanes | |
Bhatt et al. | Efinaconazole topical solution, 10%: formulation development program of a new topical treatment of toenail onychomycosis | |
Jackson et al. | Commissioned Paper: Topical Dosage Form Development and Evaluation | |
KR20240063144A (ko) | 피부 질환, 병태, 및 장애의 예방, 치료, 및 개선을 위한 akt 억제제의 국소 사용을 위한 조성물 및 제제 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant |