KR102384243B1 - Nanocapsule coated with chitosan comprising retinol or retinol derivatives and uses thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것으로, 500㎚ 이하, 특히나 200㎚ 이하의 입자 크기를 갖고 안정성이 우수한 나노캡슐 제조 방법을 확립하였고, 확립한 제조 방법을 통해 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 제조하였다. 또한, 상기 제조된 나노캡슐의 항산화 활성은 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독에 비해 증가하였으며, 장기 보관시에도 항산화 활성이 유지되는 것을 확인하였으며, 피부 투과율도 현저히 증가하는 것을 확인함으로써, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 주름 개선용 화장품 또는 여드름 개선 또는 치료를 위한 화장료 또는 의약품 개발에 이용할 수 있을 뿐만 아니라 항산화 효능을 필요로 하는 화장품, 의약 분야, 식품 산업에 이용할 수 있을 것으로 기대된다. The present invention relates to chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative and uses thereof, and more particularly, nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic, and uses thereof With respect to this, a method for producing nanocapsules having a particle size of 500 nm or less, particularly 200 nm or less and excellent stability has been established, and chitosan is added to nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic through the established manufacturing method. Coated nanocapsules were prepared. In addition, the antioxidant activity of the prepared nanocapsule was increased compared to retinol or a retinol derivative alone, and it was confirmed that the antioxidant activity was maintained even during long-term storage, and by confirming that the skin permeability was also significantly increased, the retinol or retinol of the present invention Nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles containing derivatives and pluronics can be used for wrinkle improvement or cosmetic or pharmaceutical development for acne improvement or treatment, as well as cosmetics and pharmaceutical fields requiring antioxidant efficacy, It is expected to be used in the food industry.

Description

레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도 {Nanocapsule coated with chitosan comprising retinol or retinol derivatives and uses thereof} Nanocapsule coated with chitosan comprising retinol or retinol derivatives and uses thereof

본 발명은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성 및 항산화 효과를 증가시킨 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것이다. The present invention relates to chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative, and uses thereof, and more particularly, to a retinol or retinol derivative containing retinol or a retinol derivative and pluronic having increased stability and antioxidant effect of retinol or a retinol derivative. It relates to nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles and uses thereof.

레티놀(retinol)은 비타민 A라고도 불리는 지용성 물질로 동물성 식품에서 얻어지는 레티놀과 식물성 식품에서 얻어지는 카로티노이드로 구분된다. 레티놀은 세포의 정상적인 분화와 뼈, 이, 머리카락, 손톱 등의 성장에 필수적인 성분으로 알려져 있다. 특히, 피부세포의 분화를 촉진하고 주름에 영향을 주는 콜라겐과 탄력에 영향을 주는 엘라스틴 등의 생합성을 촉진하여 주름을 감소시키고 피부 탄력을 증대시키는 효능이 있어 인지도가 가장 높고, 유효성이 검증된 대표적인 항노화(주름 개선) 성분이다. 또한, 레티놀은 세포 증식 억제 활성이 있어 전신에 섭취되었을 때 암의 증식을 예방하는 작용을 할뿐만 아니라 백혈병 치료제, 항염증제로도 쓰이는 등 면역 기능에 중요한 역할을 하고 있다. Retinol is a fat-soluble substance called vitamin A, and it is divided into retinol obtained from animal foods and carotenoids obtained from plant foods. Retinol is known as an essential component for normal cell differentiation and growth of bones, teeth, hair, and nails. In particular, it promotes the differentiation of skin cells and promotes the biosynthesis of collagen that affects wrinkles and elastin that affects elasticity, thereby reducing wrinkles and increasing skin elasticity. It is an anti-aging (wrinkle improvement) ingredient. In addition, retinol has cell proliferation inhibitory activity, so when ingested systemically, retinol not only prevents cancer growth, but also plays an important role in immune function, such as being used as a leukemia treatment and anti-inflammatory agent.

레티놀은 여러 유용한 장점들에도 불구하고 물에 대한 낮은 용해도로 인한 낮은 흡수율과 빛이나 자외선에 의해 쉽게 분해되어 생리활성이 저하되는 단점이 있어 활용하기가 어려운 상황이며, 더불어 가공적성에서의 제약이 많아 기능성 식품으로써 활용이 매우 낮은 상황이다. Despite its many useful advantages, retinol is difficult to use because of its low absorption rate due to its low solubility in water and the disadvantage of being easily decomposed by light or ultraviolet light to reduce its physiological activity. As a functional food, its utilization is very low.

레티닐 팔미테이트(retinly palmitate)는 레티놀의 유도체로 레티놀에 팔미트산을 결합해 레티놀보다 높은 안정성을 가진다. 레티닐 팔미테이트는 뛰어난 항산화 효능을 가져 세포의 손상 및 피부 노화를 막는다고 알려져 있으며, 식품의약품안전처를 통해 고시된 주름개선 기능성 성분 중 하나이다. 또한, 레티닐 팔미테이트는 여드름 치료제로도 사용되고 있으며, 야맹증과 같은 비타민 A 결핍으로 인한 질병을 완화하면서 건강기능식품, 제약 및 화장품 산업에서의 활용이 조명되고 있다. 그러나 팔미트산을 결합해 안정성을 높였음에도 불구하고 빛, 산화, 열, 습도와 같은 다양한 환경 요인으로 인해 쉽게 변성 및 파괴되어 시간이 흐를수록 낮은 항산화 효능을 보인다. Retinly palmitate is a derivative of retinol and has higher stability than retinol by binding palmitic acid to retinol. Retinyl palmitate is known to prevent cell damage and skin aging due to its excellent antioxidant effect, and is one of the wrinkle-improving functional ingredients announced by the Ministry of Food and Drug Safety. In addition, retinyl palmitate is also used as a treatment for acne, and while alleviating diseases caused by vitamin A deficiency such as night blindness, its application in health functional food, pharmaceutical and cosmetic industries is being highlighted. However, despite the increased stability by combining palmitic acid, it is easily denatured and destroyed by various environmental factors such as light, oxidation, heat, and humidity, and shows low antioxidant efficacy as time goes by.

따라서 레티놀 또는 레티닐 팔미테이트와 같은 레티놀 유도체들의 기능을 효율적으로 극대화하기 위해서는 이들의 안정성을 향상시키고 생체 흡수율을 증가시켜 체내에서 활성을 나타낼 수 있도록 하는 전달시스템의 제조가 반드시 필요하다. Therefore, in order to efficiently maximize the functions of retinol derivatives such as retinol or retinyl palmitate, it is essential to prepare a delivery system that improves their stability and increases bioabsorption rate to exhibit activity in the body.

레티놀과 같은 소수성 기능 성분들의 전달시스템을 제조함에 있어 고려해야 할 중요한 점은, 첫째, 전달하고자 하는 기능 성분들의 안정성이 유지될 수 있어야 하며, 둘째, 인체 내로 유입되었을 때 소수성 기능 성분의 생체이용률을 향상시켜 기능 성분들의 활성이 제대로 체내에서 발휘될 수 있느냐 하는 것이다. Important points to consider in manufacturing a delivery system for hydrophobic functional ingredients such as retinol are: First, the stability of the functional ingredients to be delivered must be maintained, and second, the bioavailability of hydrophobic functional ingredients when introduced into the human body is improved This is to ensure that the activity of functional ingredients can be properly exhibited in the body.

최근까지 보고된 레티놀 또는 레티놀 유도체들의 전달시스템으로는 나노에멀젼(nanoemulsion), 항산화제 첨가 다중에멀젼(multiple emulsion), 환형덱스트린(cyclodextrin) 포접, 고체 지질 나노입자(solid lipid nanoparticle), 리포솜(liposome) 등이 있다(김용노, 2017). 그러나 상기와 같은 전달시스템의 경우, 약물이 안에 갇혀 느리게 방출되고, 동결 건조하는데 어려움이 있어 보관이 용이하지 않다. 또한, 환형덱스트린을 이용한 복합체 형성에 관한 연구는 국내외에서 비교적 오랜 시간 동안 진행되어 왔으나, 독성이나 낮은 용해도 등의 단점을 극복해야 하는 문제점 등이 있다. The delivery systems of retinol or retinol derivatives reported until recently include nanoemulsion, multiple emulsion with antioxidants, cyclodextrin inclusion, solid lipid nanoparticles, and liposomes. and others (Kim Yong-no, 2017). However, in the case of the delivery system as described above, the drug is trapped inside and is released slowly, and it is difficult to freeze-dry, so storage is not easy. In addition, research on the formation of complexes using cyclic dextrin has been conducted for a relatively long time at home and abroad, but there is a problem in that disadvantages such as toxicity and low solubility must be overcome.

상기 레티놀 또는 레티놀 유도체의 전달시스템 중 가장 많이 이용되는 것은 에멀젼으로, 가장 일반적인 형태는 수중유적형(oil in water emulsion, O/W)과 유중수적형(water in oil emulsion, W/O)이며, 이 기본적인 두 가지 타입이 한 시스템에 동시에 존재하는 에멀젼 형태가 다중에멀젼으로서, 그 중에서도 특히 O/W/O 형태가 레티놀 또는 레티놀 유도체를 안정화시키기 위한 시도로 많이 보고되고 있다. 두 개의 오일 상이 수용액에 의해서 서로 분리되어 있는 O/W/O의 구조적인 특성은 레티놀이 외부로부터 보호되어 안정한 시스템으로 주목되고 있지만, 오일 액상으로 식품 및 제약에서 산업적 응용이 제한된다. Of the retinol or retinol derivative delivery systems, the most used is an emulsion, and the most common types are oil in water emulsion (O/W) and water in oil emulsion (W/O), An emulsion form in which these two basic types exist simultaneously in one system is a multiemulsion, and among them, an O/W/O form has been frequently reported as an attempt to stabilize retinol or a retinol derivative. The structural properties of O/W/O, in which two oil phases are separated from each other by an aqueous solution, are attracting attention as a stable system because retinol is protected from the outside, but industrial applications in food and pharmaceuticals are limited as an oil liquid.

이에 본 발명자들은, 레티놀 또는 레티놀 유도체들의 안정성을 향상시켜 항산화 효능을 증가시킬 수 있는 전달시스템을 개발하는 과정에서, 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 안정성이 우수한 나노캡슐 제조 방법을 확립하였고, 이러한 나노캡슐에 레티놀 또는 레티놀 유도체를 담지한 경우에 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성이 증가되고, 항산화 효과 또한 현저히 향상되는 것을 확인하였다. 또한, 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 피부 투과율이 우수하다는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다. Therefore, the present inventors, in the process of developing a delivery system that can increase the antioxidant efficacy by improving the stability of retinol or retinol derivatives, chitosan-coated nanoparticles containing pluronic chitosan excellent stability nanocapsule manufacturing method It was established, and it was confirmed that, when retinol or a retinol derivative was supported in these nanocapsules, the stability of retinol or retinol derivative was increased, and the antioxidant effect was also significantly improved. In addition, the present invention could be completed by confirming that the skin permeability of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative was excellent.

종래선행기술인 한국공개특허 제2007-0072301호에는 레티놀 용액 및 키토산 용액을 혼합하여 제조된 나노입자 및 나노입자의 구조에 따른 레티놀의 안정성 및 용해성 개선 효과가 기재되어 있으나, 레티놀의 산화 방지를 위해 추가의 항산화제를 포함하고 있어, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐과는 그 구성이 차이가 있으며, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 증가 된 항산화 효과는 전혀 기재 및 암시되어 있지 않다. 또한, 한국등록특허 제1815225호에는 비타민 A와 같은 유효물질의 산화 억제를 통해 안정성이 개선된, 플루로닉을 포함하는 나노입자 및 피부투과촉진제 처리를 통한 나노입자의 피부 투과 증가 효과가 기재되어 있으나, 유효물질의 산화 억제를 위해 항산화제를 추가로 포함하는 구성으로, 본 발명의 항산화제 추가 없이 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성이 증진된 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 구성과는 차이가 있으며, 피부투과촉진제 처리 없이 피부 투과율이 증진되는 효과는 기재되어 있지 않다. Korean Patent Application Laid-Open No. 2007-0072301, which is a prior art, describes the effect of improving the stability and solubility of retinol according to the structure of nanoparticles and nanoparticles prepared by mixing a retinol solution and a chitosan solution, but added to prevent oxidation of retinol It contains the antioxidant of the present invention, the composition is different from the nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles containing retinol or retinol derivatives and pluronic of the present invention, and contains retinol or retinol derivatives of the present invention. The increased antioxidant effect of chitosan-coated nanocapsules is not described or implied. In addition, Korea Patent No. 1815225 describes the effect of increasing the skin permeation of nanoparticles through the treatment of nanoparticles and skin permeation accelerators containing pluronic, with improved stability through oxidation inhibition of active substances such as vitamin A. However, the composition of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or retinol derivatives with enhanced stability of retinol or retinol derivatives without the addition of antioxidants of the present invention in a configuration that additionally includes an antioxidant for inhibiting oxidation of active substances It is different from the above, and the effect of enhancing skin permeability without skin permeation accelerator treatment is not described.

비특허문헌인 Scalia, S., et al., (2015)에는 키토산으로 코팅된 나노입자의 피부 투과 증가 효과가 기재되어 있으나, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 구성과 차이가 있으며, 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성 증진 효과는 기재되어 있지 않다. Non-patent literature Scalia, S., et al., (2015) describes the effect of increasing skin permeation of nanoparticles coated with chitosan, but differs from the composition comprising retinol or a retinol derivative and pluronic of the present invention There is no description of the stability enhancing effect of retinol or a retinol derivative.

한국공개특허 제2007-0072301호, 레티놀이 봉입된 저분자량 수용성 키토산 나노입자 및 이의 제조방법, 2007. 07. 04. 공개.Korean Patent Application Laid-Open No. 2007-0072301, low molecular weight water-soluble chitosan nanoparticles encapsulated in retinol and method for preparing the same, published on 07.04.2007. 한국등록특허 제1815225호, 주름개선 유효물질이 봉입된 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 주름개선용 화장료 조성물, 2017. 12. 28. 등록.Korean Patent No. 1815225, nanoparticles encapsulated with effective wrinkle improvement substances, manufacturing method thereof, and wrinkle improvement cosmetic composition containing the same as an active ingredient, registered on December 28, 2017.

김용노, 레티놀의 안정성과 생체접근률 향상을 위한 전달시스템 개발, 2017년 기초연구과제 총서, 35~78, 2017.Kim Yong-no, Development of a delivery system to improve the stability and bioavailability of retinol, a series of basic research tasks for 2017, 35-78, 2017. Scalia, S., et al., Enhancement of in vivo human skin penetration of resveratrol by chitosan-coated lipid microparticles, Colloids Surf B Biointerfaces, 135, 42-49, 2015.Scalia, S., et al., Enhancement of in vivo human skin penetration of resveratrol by chitosan-coated lipid microparticles, Colloids Surf B Biointerfaces, 135, 42-49, 2015.

본 발명의 목적은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐을 제공하는 데 있으며, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 제공하는 데 있다.An object of the present invention is to provide a nanocapsule coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative, and more specifically, a nanocapsule coated with chitosan on nanoparticles comprising retinol or a retinol derivative and pluronic is to do

또한, 본 발명의 목적은 상기 나노캡슐을 포함하는 항산화용 조성물, 주름 개선용 또는 여드름 개선용 화장료 조성물 또는 여드름 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 데 있다.In addition, it is an object of the present invention to provide an antioxidant composition comprising the nanocapsule, a cosmetic composition for improving wrinkles or acne, or a pharmaceutical composition for preventing or treating acne.

본 발명은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐에 관한 것이다. The present invention relates to nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative, and more particularly, to nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic.

상기 나노캡슐은, 레티놀 또는 레티놀 유도체를 유기용매에 녹인 후, 플루로닉을 첨가하여 상온에서 반응시켜 반응용액을 제조하는 1단계; 상기 1단계의 반응용액을 증류수에 떨어뜨리고 지속적으로 교반하여 반응용액의 유기용매를 자연 증발시켜 제거하여 나노입자를 제조하는 2단계; 및, 상기 2단계의 나노입자에 키토산을 첨가하여 키토산을 코팅하는 3단계; 로 이루어진 과정을 통해 제조될 수 있다. The nanocapsule is, after dissolving retinol or a retinol derivative in an organic solvent, adding pluronic to react at room temperature to prepare a reaction solution; a second step of preparing nanoparticles by dropping the reaction solution of step 1 into distilled water and continuously stirring to evaporate and remove the organic solvent of the reaction solution; And, a third step of coating the chitosan by adding chitosan to the nanoparticles of the second step; It can be manufactured through a process consisting of

상기 레티놀 또는 레티놀 유도체는 플루로닉 100중량부를 기준으로 0중량부 초과~10중량부가 포함된 것일 수 있다. The retinol or retinol derivative may be one containing more than 0 parts by weight to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of pluronic.

상기 플루로닉은 플루로닉 L35, 플루로닉 L43, 플루로닉 L44, 플루로닉 L64, 플루로닉 F68, 플루로닉 P84, 플루로닉 P85, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88, 플루로닉 F98, 플루로닉 P103, 플루로닉 P104, 플루로닉 P105, 플루로닉 F108, 플루로닉 P123 및 플루로닉 F127로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. The pluronic is pluronic L35, pluronic L43, pluronic L44, pluronic L64, pluronic F68, pluronic P84, pluronic P85, pluronic F87, pluronic F88, It may be at least one selected from the group consisting of Pluronic F98, Pluronic P103, Pluronic P104, Pluronic P105, Pluronic F108, Pluronic P123 and Pluronic F127.

상기 키토산은 분자량이 3~200kDa인 것일 수 있다. The chitosan may have a molecular weight of 3 to 200 kDa.

상기 키토산은 탈아세틸화도가 50~90%인 것일 수 있다. The chitosan may have a degree of deacetylation of 50 to 90%.

상기 키토산은 플루로닉 100중량부를 기준으로 0.001~200중량부일 수 있다. The chitosan may be 0.001 to 200 parts by weight based on 100 parts by weight of pluronic.

상기 나노캡슐은 32.5~37℃에서 입자 크기가 30~500㎚일 수 있다. The nanocapsule may have a particle size of 30 to 500 nm at 32.5 to 37°C.

상기 1단계의 유기용매는 아세톤, DMSO(dimethyl sulfoxide), 에탄올, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다. The organic solvent in step 1 may be at least one selected from the group consisting of acetone, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, acetonitrile, and tetrahydrofuran.

상기 2단계의 증류수는 1단계의 유기용매의 부피를 기준으로 4배를 이용할 수 있다. The distilled water in the second step may be used in an amount 4 times based on the volume of the organic solvent in the first step.

상기 나노캡슐은 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독 처리와 대비하여 항산화 활성이 2배 이상 증가될 수 있다. The nanocapsule may have an antioxidant activity of more than double compared to retinol or retinol derivative alone treatment.

상기 나노캡슐은 피부 투과율이 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독 처리와 대비하여 10배 이상 증가된 것일 수 있다. The nanocapsule may have increased skin permeability by more than 10 times compared to treatment with retinol or a retinol derivative alone.

또한, 본 발명은 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 함유하는 항산화용 조성물에 관한 것이다. In addition, the present invention relates to a composition for antioxidants containing nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles comprising retinol or a retinol derivative and pluronic.

또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 함유하는 주름 개선용 또는 여드름 개선용 화장료 조성물에 관한 것이다. In another aspect, the present invention relates to a cosmetic composition for improving wrinkles or acne containing nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles comprising the retinol or retinol derivative and pluronic.

본 발명은 또한 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 함유하는 여드름 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. The present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating acne, comprising nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles comprising retinol or a retinol derivative and pluronic.

이하 본 발명을 상세하게 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐에 관한 것이다. The present invention relates to nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative, and more particularly, to nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic.

본 발명에 있어서, "나노캡슐"은 나노 크기의 속이 비어 있는 공 모양의 캡슐로, 나노캡슐의 비어 있는 내부에 다양한 물질, 예컨대 활성제를 담을 수 있다. In the present invention, a "nanocapsule" is a nano-sized hollow ball-shaped capsule, which can contain various substances, such as an active agent, in the empty interior of the nanocapsule.

상기 나노캡슐은 활성제로 레티놀 또는 레티놀 유도체를 담지한 것이다. The nanocapsule is loaded with retinol or a retinol derivative as an active agent.

본 발명의 나노캡슐은 당 업계에 공지된 제조 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 바람직하게는 나노침전법 및 막재분산법이고, 더 바람직하게는 나노침전법이다. The nanocapsules of the present invention can be prepared using a manufacturing method known in the art. Preferably, it is a nano-precipitation method and a film re-dispersion method, More preferably, it is a nano-precipitation method.

가장 바람직하게, 상기 나노캡슐은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 유기용매에 녹인 후, 플루로닉을 첨가하여 상온에서 반응시켜 반응용액을 제조하는 1단계; 상기 1단계의 반응용액을 증류수에 떨어뜨리고 지속적으로 교반하여 반응용액의 유기용매를 자연 증발시켜 제거하여 나노입자를 제조하는 2단계; 및, 상기 2단계의 나노입자에 키토산을 첨가하여 키토산을 코팅하는 3단계; 로 이루어진 과정을 통해 제조할 수 있다. Most preferably, the nanocapsule is prepared by dissolving retinol or a retinol derivative in an organic solvent and reacting at room temperature by adding pluronic to prepare a reaction solution; a second step of preparing nanoparticles by dropping the reaction solution of step 1 into distilled water and continuously stirring to evaporate and remove the organic solvent of the reaction solution; And, a third step of coating the chitosan by adding chitosan to the nanoparticles of the second step; It can be manufactured through a process consisting of

상기 1단계의 유기용매는 아세톤, DMSO(dimethyl sulfoxide), 에탄올, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는 아세톤, DMSO, 에탄올 및 아세토니트릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이고, 더 바람직하게는 아세톤이다. The organic solvent of step 1 may be at least one selected from the group consisting of acetone, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, acetonitrile and tetrahydrofuran, but is not limited thereto. Preferably, it is at least one selected from the group consisting of acetone, DMSO, ethanol and acetonitrile, and more preferably acetone.

상기 2단계의 증류수는 상기 1단계의 유기용매 부피를 기준으로 하여 2~10배를 이용할 수 있다. 바람직하게는 2~5배를 이용하며, 더 바람직하게는 4배를 이용한다. 상기 증류수가 유기용매 부피를 기준으로 2배 미만을 사용할 경우에는 부분적으로 침전이 발생할 수 있고, 10배 초과일 경우에는 키토산 코팅이 불안정하거나 나노캡슐의 농도가 희석되어 농축 공정이 추가될 수 있어 바람직하지 못하다. The distilled water in the second step may be used in an amount of 2 to 10 times the volume of the organic solvent in the first step. Preferably 2-5 times are used, More preferably, 4 times are used. If the distilled water is used less than 2 times based on the volume of the organic solvent, partial precipitation may occur, and if it is more than 10 times, the chitosan coating may be unstable or the concentration of the nanocapsule may be diluted and a concentration process may be added. can't

상기 제조 방법을 통해 제조된 나노캡슐은 동결 건조를 통해 분말화 할 수 있다. Nanocapsules prepared through the above manufacturing method can be powdered through freeze-drying.

상기 동결 건조하여 분말화 된 나노캡슐은 동결 건조 과정 중 뭉침 현상이 없이 안정적으로 재분산 되며, 재분산 된 상태에서 장기간 보관하더라도 뭉침이나 침전 없이 안정성을 유지할 수 있다. The freeze-dried powdered nanocapsules are stably redispersed without agglomeration during the freeze-drying process, and even if stored for a long time in the redispersed state, stability can be maintained without agglomeration or precipitation.

본 발명에 있어서, "레티놀"은 비타민 A라고도 불리는 지용성 물질로, 세포의 정상적인 분화와 뼈, 이, 머리카락, 손톱 등의 성장에 필수적인 성분이다. 특히나, 항산화 활성이 우수하며, 피부세포의 분화를 촉진하고 주름에 영향을 주는 콜라겐과 탄력에 영향을 주는 엘라스틴 등의 생합성을 촉진하여 주름을 감소시키고 피부 탄력을 증대시키는 효능이 있어, 유효성이 검증된 대표적인 주름 개선 성분이다. 또한, 여드름 치료 효과가 우수하다고 알려져 있다. In the present invention, "retinol" is a fat-soluble substance also called vitamin A, and is an essential component for normal cell differentiation and growth of bones, teeth, hair, nails, and the like. In particular, it has excellent antioxidant activity, promotes the differentiation of skin cells and promotes biosynthesis of collagen, which affects wrinkles, and elastin, which affects elasticity, and has the effect of reducing wrinkles and increasing skin elasticity. It is a representative wrinkle-improving ingredient. In addition, it is known that the acne treatment effect is excellent.

본 발명에 있어서, "레티놀 유도체"는 레티놀의 기능성 및 안정성을 향상시키기 위해 변형시킨 화합물을 의미하는 것으로, 상기 레티놀 유도체는 레티닐 아세테이트(retinyl acetate), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate) 및 레티노익산(retinoic acid)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. In the present invention, "retinol derivative" refers to a compound modified to improve the functionality and stability of retinol, and the retinol derivative is retinyl acetate, retinyl palmitate, and retinoic acid. (retinoic acid), but is not limited thereto.

상기 나노캡슐에는 레티놀 또는 레티놀 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 포함될 수 있고, 바람직하게는 레티놀, 레티닐 아세테이트, 레티닐 팔미테이트 또는 레티노익산으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이 포함된다.The nanocapsule may include one or more selected from the group consisting of retinol or retinol derivatives, preferably one or more selected from the group consisting of retinol, retinyl acetate, retinyl palmitate or retinoic acid. .

상기 레티놀 또는 레티놀 유도체는 플루로닉 100중량부를 기준으로 레티놀 또는 레티놀 유도체의 효능 및 효과를 나타내는 가장 최소한의 0중량부 초과가 포함될 수 있다. 바람직하게는 0중량부 초과~10중량부가 포함되며, 더 바람직하게는 0.001~10중량부가 포함되며, 가장 바람직하게는 0.001~5중량부가 포함된다. 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체가 10중량부 초과일 경우에는 나노입자의 크기가 너무 커지거나, 나노입자에 레티놀 또는 레티놀 유도체가 모두 포함되지 않아 정확한 유효량의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 전달할 수 없어 바람직하지 못하다. The retinol or retinol derivative may be included in excess of 0 parts by weight of the minimum representing the efficacy and effect of retinol or a retinol derivative based on 100 parts by weight of pluronic. Preferably it contains more than 0 parts by weight to 10 parts by weight, more preferably 0.001 to 10 parts by weight, and most preferably 0.001 to 5 parts by weight. When the amount of the retinol or retinol derivative exceeds 10 parts by weight, the size of the nanoparticles is too large or the nanoparticles do not contain all of retinol or a retinol derivative, so it is not preferable to deliver an accurate effective amount of retinol or a retinol derivative.

본 발명에 있어서, "플루로닉(pluronic, poloxamer)"은 친수성 고분자로 온도 감응성 성질을 나타내며, 다양한 HLB(hydrophile-lipophile balance)를 가진 유도체가 존재한다. 상기 플루로닉은 HLB가 8~29인 플루로닉, 예컨대, 플루로닉 L35, 플루로닉 L43, 플루로닉 L44, 플루로닉 L64, 플루로닉 F68, 플루로닉 P84, 플루로닉 P85, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88, 플루로닉 F98, 플루로닉 P103, 플루로닉 P104, 플루로닉 P105, 플루로닉 F108, 플루로닉 P123 및 플루로닉 F127로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 HLB가 15~29인 플루로닉, 예컨대, 플루로닉 L35, 플루로닉 L44, 플루로닉 L64, 플루로닉 F68, 플루로닉 P85, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88, 플루로닉 F98, 플루로닉 P105, 플루로닉 F108 및 플루로닉 F127로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상이다. 그러나, 이에 한정되는 것은 아니다. In the present invention, "pluronic (pluronic, poloxamer)" is a hydrophilic polymer and exhibits temperature-sensitive properties, and there are derivatives with various HLB (hydrophile-lipophile balance). The pluronic has an HLB of 8 to 29 pluronic, for example, pluronic L35, pluronic L43, pluronic L44, pluronic L64, pluronic F68, pluronic P84, pluronic In the group consisting of P85, Pluronic F87, Pluronic F88, Pluronic F98, Pluronic P103, Pluronic P104, Pluronic P105, Pluronic F108, Pluronic P123 and Pluronic F127 It may be one or more selected, preferably HLB is 15-29 pluronic, for example, pluronic L35, pluronic L44, pluronic L64, pluronic F68, pluronic P85, pluronic Nick F87, Pluronic F88, Pluronic F98, Pluronic P105, Pluronic F108 and Pluronic F127 is at least one selected from the group consisting of. However, the present invention is not limited thereto.

상기 나노입자는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉으로 이루어진 나노입자로, 온도 민감성 성질로 인해 측정 온도에 따라 나노입자의 크기가 달라질 수 있다. 구체적으로, 온도가 낮을수록 입자 크기가 커질 수 있다. The nanoparticles are nanoparticles made of retinol or a retinol derivative and pluronic, and the size of the nanoparticles may vary depending on the measurement temperature due to temperature-sensitive properties. Specifically, the lower the temperature, the larger the particle size may be.

상기 나노입자는 32.5~37℃에서 입자 크기가 5~80㎚인 것일 수 있다. 바람직하게는 5~50㎚이다.The nanoparticles may have a particle size of 5 to 80 nm at 32.5 to 37°C. Preferably it is 5-50 nm.

본 발명에 있어서, "키토산(chitosan)"은 키틴의 부분적인 탈아세틸화에 의해 형성되는 다당류로서 독성이 없는 생체적합성, 생분해성이 높은 고분자 물질로 친수성이 높고 점막부착성이 높은 성질을 가지고 있다. 키토산은 산성 환경에서 용해도가 높고 양전하를 띠는 경향이 있어 점막질 같은 곳에 쉽게 부착하는 성질이 있고, 항균성과 지혈효과가 있으며, 항산화 활성을 가진다. 상기 키토산은 일반적으로 아세트산, 락트산 등과 같은 산성 용액에 높은 용해도를 보인다. 상기 산성 용액에 용해된 키토산의 경우, 인체에 적용시 피부 자극이나 인체 내 pH의 변화로 인한 장애 등을 유발할 수 있다. In the present invention, "chitosan" is a polysaccharide formed by partial deacetylation of chitin. It is a non-toxic, biocompatible, biodegradable high molecular material, and has high hydrophilicity and high mucosal adhesion. . Chitosan has high solubility in an acidic environment and tends to be positively charged, so it easily attaches to mucous membranes, has antibacterial and hemostatic effects, and has antioxidant activity. The chitosan generally exhibits high solubility in acidic solutions such as acetic acid and lactic acid. In the case of chitosan dissolved in the acidic solution, when applied to the human body, it may cause skin irritation or disorders due to changes in pH in the human body.

반면에, 본 발명의 키토산은 물에 쉽게 용해되는 것으로, 산성 용액에 용해되는 키토산을 이용하는 경우에 나타나는 문제점들을 극복할 수 있다. On the other hand, the chitosan of the present invention is easily soluble in water, and problems appearing in the case of using chitosan soluble in an acidic solution can be overcome.

상기 키토산은 분자량이 3~200kDa인 것일 수 있다. 바람직하게는 3~100kDa이고, 더 바람직하게는 3~20kDa이며, 가장 바람직하게는 3~10kDa이다. 상기 키토산의 분자량이 200kDa 초과일 경우에는 물에 대한 용해도 또는 항산화 활성이 낮아 바람직하지 못하다. The chitosan may have a molecular weight of 3 to 200 kDa. Preferably it is 3-100 kDa, More preferably, it is 3-20 kDa, Most preferably, it is 3-10 kDa. When the molecular weight of the chitosan exceeds 200 kDa, solubility in water or antioxidative activity is low, which is not preferable.

상기 키토산은 탈아세틸화도가 50~90%인 것일 수 있다. 바람직하게는 탈아세틸화도가 70~90%인 것이고, 더 바람직하게는 탈아세틸화도가 90%인 것이다. 상기 키토산의 탈아세틸화도가 50% 미만인 경우에는 물에 대한 용해도 또는 항산화 활성이 낮아 바람직하지 못하다. The chitosan may have a degree of deacetylation of 50 to 90%. Preferably, the degree of deacetylation is 70 to 90%, and more preferably, the degree of deacetylation is 90%. When the degree of deacetylation of chitosan is less than 50%, solubility in water or antioxidative activity is low, which is not preferable.

상기 키토산은 플루로닉 100중량부를 기준으로 200중량부 이하를 포함할 수 있다. 바람직하게는 0.001~200중량부이고, 더 바람직하게는 0.001~100중량부이다. 키토산이 0.001중량부 미만이면 나노입자의 표면이 키토산에 의해 충분히 코팅되지 않아 양전하의 표면 전하를 나타내기 어려울 수 있으며, 키토산이 200중량부 초과이면 나노캡슐의 크기가 너무 커지거나 부분적으로 침전이 발생할 수 있어 바람직하지 못하다. The chitosan may include 200 parts by weight or less based on 100 parts by weight of pluronic. Preferably it is 0.001 - 200 weight part, More preferably, it is 0.001 - 100 weight part. If the amount of chitosan is less than 0.001 parts by weight, the surface of the nanoparticles is not sufficiently coated by chitosan, so it may be difficult to display a positively charged surface charge. It is not preferable to be able to

상기 나노캡슐은 온도 민감성 성질을 나타내는 것으로, 온도가 낮을수록 입자 크기가 커질 수 있다. 상기 나노캡슐은 10℃에서 입자 크기가 1,000㎚이하인 것으로, 10℃ 보다 높은 온도에서는 입자 크기가 작아진다. The nanocapsules exhibit temperature-sensitive properties, and the lower the temperature, the larger the particle size may be. The nanocapsule has a particle size of 1,000 nm or less at 10°C, and the particle size becomes smaller at a temperature higher than 10°C.

상기 나노캡슐은 바람직하게는 32.5~37℃에서 입자 크기가 500㎚ 이하이고, 더 바람직하게는 32.5~37℃에서 입자 크기가 30~500㎚이고, 더욱 바람직하게는 32.5~37℃에서 입자 크기가 30~300㎚이며, 가장 바람직하게는 32.5~37℃에서 입자 크기가 30~100㎚이다. 상기 나노캡슐의 입자 크기가 32.5~37℃에서 500㎚ 초과이면 피부에 적용 시 피부 투과 효율이 낮아 바람직하지 못하다. The nanocapsules preferably have a particle size of 500 nm or less at 32.5 to 37° C., more preferably a particle size of 30 to 500 nm at 32.5 to 37° C., and more preferably a particle size at 32.5 to 37° C. 30-300 nm, and most preferably a particle size of 30-100 nm at 32.5-37°C. When the particle size of the nanocapsule exceeds 500 nm at 32.5 to 37° C., the skin penetration efficiency is low when applied to the skin, which is not preferable.

상기 나노캡슐은 표면이 키토산으로 코팅되어 있어 나노캡슐의 표면 전하가 양전하를 띠어 피부 투과율 및 점막 접착성이 증가할 수 있다. Since the surface of the nanocapsule is coated with chitosan, the surface charge of the nanocapsule may be positively charged, thereby increasing skin permeability and mucosal adhesion.

상기 나노캡슐의 피부 투과율은 나노캡슐에 포함되어 있는 레티놀 또는 레티놀 유도체를 단독으로 처리한 경우에 대비하여 10배 이상 증가될 수 있으며, 키토산이 코팅되지 않은 나노입자와 대비하여 4배 이상 증가될 수 있다. The skin permeability of the nanocapsules can be increased 10 times or more compared to the case of treating retinol or a retinol derivative contained in the nanocapsules alone, and can be increased 4 times or more compared to the nanoparticles that are not coated with chitosan there is.

또한, 상기 나노캡슐은 나노캡슐에 포함되어 있는 레티놀 또는 레티놀 유도체를 단독으로 처리한 경우에 대비하여 2배 이상의 증가된 항산화 효과를 나타낼 수 있으며, 상기 나노캡슐의 증가된 항산화 효과는 나노캡슐에 코팅되어 있는 키토산의 항산화 활성으로 인한 증가일 수 있다. In addition, the nanocapsule may exhibit an increased antioxidant effect of more than two times compared to the case of treating retinol or a retinol derivative contained in the nanocapsule alone, and the increased antioxidant effect of the nanocapsule is coated on the nanocapsule This may be due to the antioxidant activity of chitosan.

또한, 상기 나노캡슐은 나노캡슐의 구조적 특징에 의해 이에 담지 되어 있는 레티놀 또는 레티놀 유도체를 이들의 구조적 분해를 일으킬 수 있는 빛이나 자외선으로부터 차단함으로써 분해를 방지하여 증가된 항산화 효과를 나타낼 수 있으며, 항산화 효과를 지속적으로 장기간 유지할 수 있다.In addition, the nanocapsules can exhibit an increased antioxidant effect by preventing decomposition by blocking retinol or retinol derivatives supported therein from light or ultraviolet rays that can cause their structural decomposition due to the structural characteristics of the nanocapsules. The effect can be sustained over a long period of time.

상기 나노캡슐은 나노입자를 구성하는 플루로닉과 나노입자의 표면에 코팅되는 키토산 간의 물리학적 결합에 의해 이루어지는 것으로, 플루로닉과 키토산의 화학적 결합을 통해 제조된 플루로닉-키토산 중합체를 이용하여 제조하는 나노입자와 달리, 중합체 제조 공정이 별도로 필요가 없으며, 중합체 제조를 위해 사용되는 결합제에 의한 독성을 고려하지 않아도 된다. The nanocapsule is made by a physical bond between the pluronic constituting the nanoparticles and the chitosan coated on the surface of the nanoparticles, and the pluronic-chitosan polymer prepared through the chemical bond of the pluronic and chitosan is used Unlike nanoparticles that are manufactured using

또한, 본 발명은 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 포함하는 항산화용 조성물에 관한 것이다. In addition, the present invention relates to an antioxidant composition comprising nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles comprising retinol or a retinol derivative and pluronic.

상기 항산화용 조성물은 레티놀 또는 레티놀 유도체의 분해를 방지함으로써 장기간 지속적으로 항산화 효과를 유지할 수 있다. The antioxidant composition can maintain the antioxidant effect for a long period of time by preventing the decomposition of retinol or a retinol derivative.

상기 항산화용 조성물은 활성 산소와 반응함으로써 활성 산소에 의한 생체 손상을 억제하거나 최소화 할 수 있다. 상기 활성 산소는 반응성이 매우커서 생체 분자들과 빠르게 반응하여 생체막의 지질산화, 단백질 변성, DNA 손상 등을 초래하며, 암, 동맥경화증, 당뇨병, 자가면역질환, 노화, 뇌졸중, 파킨슨병 등 각종 질환의 발병 위험성을 증가시킬 수 있다. 따라서 항산화용 조성물에 의한 항산화 효과를 통해 세포의 기능을 회복할 수 있으며, 노화의 진행을 예방 또는 지연시킬 뿐만 아니라 만성 염증 제어 및 면역력을 향상시켜 건강한 삶의 질을 높일 수 있다. The composition for antioxidants can inhibit or minimize damage to the living body due to active oxygen by reacting with active oxygen. The reactive oxygen species react rapidly with biomolecules and cause lipid oxidation, protein denaturation, DNA damage, etc. of biological membranes, and various diseases such as cancer, arteriosclerosis, diabetes, autoimmune disease, aging, stroke, Parkinson's disease, etc. may increase the risk of developing Therefore, it is possible to restore the function of cells through the antioxidant effect of the antioxidant composition, prevent or delay the progression of aging, as well as improve the control of chronic inflammation and immunity, thereby increasing the quality of a healthy life.

상기 항산화용 조성물은 구체적인 양태에 있어서 화장료 조성물, 약제학적 조성물, 식품 조성물 또는 화장품, 의약품, 식품 또는 사료의 첨가제 조성물일 수 있다.In a specific embodiment, the antioxidant composition may be a cosmetic composition, a pharmaceutical composition, a food composition, or an additive composition for cosmetics, pharmaceuticals, food or feed.

상기 화장품, 의약품, 식품 또는 사료 등에는 공기와의 접촉시 쉽게 산패할 수 있는 불포화 지방산이 포함되는 경우가 많고, 이러한 불포화 지방산의 산패는 화장품, 의약품, 식품, 사료 등의 향, 맛 등을 저하시킬 수 있으므로, 항산화제를 첨가제로 첨가하여 산패를 억제시킬 수 있다.The cosmetics, pharmaceuticals, food or feed often contain unsaturated fatty acids that can easily go rancid when in contact with air, and the rancidity of these unsaturated fatty acids reduces the flavor, taste, etc. of cosmetics, pharmaceuticals, food, feed, etc. Therefore, it is possible to suppress rancidity by adding an antioxidant as an additive.

본 발명은 또한, 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 함유하는 주름 개선용 또는 여드름 개선용 조성물일 수 있다. The present invention may also be a composition for improving wrinkles or acne containing nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles comprising the retinol or retinol derivative and pluronic.

상기 화장료 조성물은 상기 나노캡슐 및 화장 분야에서 통상적으로 사용되는 보조제, 예컨대 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 활성제, 보존제, 항산화제, 용매, 방향제, 충전제, 차단제, 안료, 흡취제 또는 염료를 함유할 수 있다. The cosmetic composition comprises the nanocapsules and auxiliary agents commonly used in the cosmetic field, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, fragrances, fillers, blocking agents, pigments, odorants or dyes. may contain.

상기 보조제의 양은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 양이며, 어떠한 경우라도 보조제 및 그 비율은 본 발명에 따른 화장료 조성물의 바람직한 성질에 악영향을 미치지 않도록 선택될 수 있다. The amount of the adjuvant is an amount commonly used in the art, and in any case, the adjuvant and its ratio may be selected so as not to adversely affect the desirable properties of the cosmetic composition according to the present invention.

상기 화장료 조성물은 로션, 스킨소프너, 스킨토너, 앰플, 아스트리젠트, 크림, 파운데이션, 에센스, 팩, 마스크팩, 비누, 바디클렌져, 클렌징폼, 바디오일 및 바디로션으로 이루어지 군에서 선택되는 하나 이상의 제형으로 이루어질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. The cosmetic composition is at least one selected from the group consisting of lotions, skin softeners, skin toners, ampoules, astringents, creams, foundations, essences, packs, mask packs, soaps, body cleansers, cleansing foams, body oils and body lotions. It may consist of a formulation, but is not limited thereto.

상기 화장료 조성물은 매일 사용할 수 있으며, 또한, 정해지지 않은 기간 동안에도 사용할 수 있고, 바람직하게는 사용자의 연령, 피부상태 또는 피부타입에 따라 사용량, 사용횟수 및 기간을 조절할 수 있다.The cosmetic composition can be used every day, and can also be used for an indeterminate period, and preferably, the amount of use, the number of times of use and the period can be adjusted according to the age, skin condition or skin type of the user.

상기 주름 개선용 화장료 조성물은 주름 개선 효과가 있는 유효성분, 예컨대, 아데노신, 폴리에톡실레이트드레틴아마이드, 홍화씨 추출물, 연교 추출물, 황기 추출물, 오미자 추출물, 토코페릴 아세테이트, 올레아놀릭산, 유비퀴논, 하이드록시데실 유비퀴논 등을 추가로 포함할 수 있다. The wrinkle-improving cosmetic composition is an active ingredient having a wrinkle-improving effect, for example, adenosine, polyethoxylate drettinamide, safflower seed extract, yeonkyo extract, astragalus extract, omija extract, tocopheryl acetate, oleanolic acid, ubiquinone, hydride It may further include hydroxydecyl ubiquinone and the like.

상기 여드름 개선용 화장료 조성물은 여드름 개선 효과가 있는 유효성분을 추가로 포함할 수 있다. The cosmetic composition for improving acne may further include an active ingredient having an effect of improving acne.

본 발명의 또 다른 하나의 양태는, 상기 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 함유하는 여드름 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.Another aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating acne comprising nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles comprising the retinol or retinol derivative and pluronic.

상기 약학 조성물은 상기 나노캡슐 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition may include the nanocapsule and a pharmaceutically acceptable excipient.

상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 나노캡슐에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다. The pharmaceutical composition may be formulated in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, etc., external preparations, suppositories and sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose , methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil. In the case of formulation, it is prepared using commonly used diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in the nanocapsule, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin. It is prepared by mixing In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid formulations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, freeze-dried preparations, and suppositories. Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate. As the base of the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerogelatin, and the like can be used.

또한, 제형에 특별한 제한을 두지는 않으나, 연고제, 로션제, 스프레이제, 패취제, 크림제 및 겔제 중에서 선택되는 1종의 제형을 갖는 피부 외용제로 사용될 수 있다. 경피 흡수를 증가시키는 제제, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아마이드, 디메틸포름아마이드, 계면활성제, 알코올, 아세톤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 도포 빈도는 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 상당히 변할 수 있으며, 도포 빈도는 매달 내지 1일 10회, 바람직하게는 매주 내지 1일 4회, 더 바람직하게는 1주당 3회 내지 1일 3회, 보다 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회가 제안되나, 이에 제한되는 것은 아니다. In addition, the formulation is not particularly limited, but may be used as an external preparation for skin having one type of formulation selected from ointments, lotions, sprays, patches, creams and gels. agents that increase transdermal absorption, such as, but not limited to, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, surfactants, alcohols, acetone, propylene glycol or polyethylene glycol, among others. The frequency of application may vary considerably depending on the age, sex, weight, specific disease or pathology to be treated, the severity of the disease or pathology, the route of administration and the judgment of the prescriber, and the application frequency is from monthly to 10 times a day, Preferably weekly to 4 times a day, more preferably 3 times a week to 3 times a day, even more preferably once or 2 times a day is suggested, but is not limited thereto.

본 발명의 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간, 반려동물 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 피부, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는 피부 투여이다. The pharmaceutical composition of the present invention may be administered to mammals such as mice, livestock, humans, and companion animals by various routes. Any mode of administration can be envisaged, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, dermal, intrauterine dural or intracerebrovascular injection. Preferably, it is skin administration.

본 발명은 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것이며, 보다 구체적으로는 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐 및 이의 용도에 관한 것으로, 500㎚ 이하, 특히나 200㎚ 이하의 입자 크기를 갖고 안정성이 우수한 나노캡슐 제조 방법을 확립하였고, 확립한 제조 방법을 통해 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 제조하였다. 또한, 상기 제조된 나노캡슐의 항산화 활성은 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독에 비해 증가하였고, 장기 보관시에도 항산화 활성이 유지되는 것을 확인하였으며, 피부 투과율도 현저히 증가하는 것을 확인하였다. The present invention relates to chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative and uses thereof, and more particularly, nanocapsules in which chitosan is coated on nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic, and uses thereof With respect to this, a method for producing nanocapsules having a particle size of 500 nm or less, particularly 200 nm or less and excellent stability has been established, and chitosan is added to nanoparticles containing retinol or a retinol derivative and pluronic through the established manufacturing method. Coated nanocapsules were prepared. In addition, the antioxidant activity of the prepared nanocapsules was increased compared to retinol or a retinol derivative alone, and it was confirmed that the antioxidant activity was maintained even during long-term storage, and it was confirmed that the skin permeability was also significantly increased.

이를 통해, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체 및 플루로닉을 포함하는 나노 입자에 키토산이 코팅된 나노캡슐을 주름 개선용 화장품 또는 여드름 개선 또는 치료를 위한 화장료 또는 의약품 개발에 이용할 수 있을 뿐만 아니라 항산화 효능을 필요로 하는 화장품, 의약 분야, 식품 산업에 이용할 수 있을 것으로 기대된다. Through this, the nanocapsules coated with chitosan on nanoparticles containing retinol or a retinol derivative of the present invention and pluronic can be used for wrinkle improvement or cosmetic or pharmaceutical development for acne improvement or treatment, as well as antioxidant efficacy It is expected that it can be used in the cosmetic, pharmaceutical, and food industries that require

도 1은 플루로닉의 종류에 따른 제조된 나노입자의 크기를 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 2는 키토산의 분자량에 따른 제조된 키토산이 코팅된 나노캡슐의 특성을 분석한 결과로, (A)는 나노캡슐의 크기를, (B)는 나노캡슐의 다분산성(PDI)을, (C)는 나노캡슐의 표면 전하를, (D)는 나노캡슐의 형태를 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 3은 키토산이 코팅된 나노캡슐의 세포 독성 여부를 확인한 결과이다.
도 4는 키토산의 탈아세틸화도 및 분자량에 따른 항산화 효과를 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 5는 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 레티놀 또는 레티놀 유도체 담지 여부에 따른 용액 상태 및 동결 건조 후의 나노캡슐의 상태(A)와 레티놀 또는 레티놀 유도체 함유량에 따른 입자 크기(B), 다분산성(DPI)(C) 및 표면 전하(D)를 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 6은 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 동결 건조에 따른 나노캡슐의 안정성(A) 및 동결 건조한 나노캡슐의 장기 보관 안정성(B)을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 7은 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 항산화 활성을 확인한 결과를 보여주고 있다.
도 8은 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 피부 투과율을 확인한 결과를 보여주고 있다. 1 shows the results of confirming the size of the nanoparticles prepared according to the type of pluronic.
Figure 2 is a result of analyzing the characteristics of the prepared chitosan-coated nanocapsules according to the molecular weight of chitosan, (A) is the size of the nanocapsule, (B) is the polydispersity (PDI) of the nanocapsule, (C ) shows the surface charge of the nanocapsule, and (D) shows the result of confirming the shape of the nanocapsule.
3 is a result of confirming whether chitosan-coated nanocapsules are cytotoxic.
4 shows the results of confirming the antioxidant effect according to the degree of deacetylation and molecular weight of chitosan.
5 shows the state of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention according to whether or not retinol or retinol derivative is loaded and the state of the nanocapsule after freeze-drying (A) and particles according to the retinol or retinol derivative content Size (B), polydispersity (DPI) (C), and surface charge (D) are shown.
6 shows the results of confirming the stability of nanocapsules according to freeze-drying of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative of the present invention (A) and long-term storage stability (B) of freeze-dried nanocapsules. .
7 shows the results of confirming the antioxidant activity of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative of the present invention.
8 shows the results of confirming the skin permeability of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다. Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments described herein and may be embodied in other forms. Rather, it is provided so that this disclosure will be thorough and complete, and will fully convey the spirit of the invention to those skilled in the art.

<실시예 1. 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조><Example 1. Preparation of chitosan-coated nanocapsules>

실시예 1-1. 플루로닉 종류에 따른 나노입자의 크기 확인 Example 1-1. Check the size of nanoparticles according to the type of pluronic

플루로닉(pluronic, poloxamer)은 친수성 고분자인 폴리(에틸렌옥사이트)(poly(ethylene oxide), PEO)와 소수성 고분자인 폴리(프로필렌옥사이드)(poly(propylene oxide), PPO)로 구성된 비이온성의 PEO-PPO-PEO 삼중블록공중합체로서 대표적인 온도 감응성 고분자로, 온도 증가에 따른 내부 구조 변화에 의해 가역적으로 변하는 독특한 특징을 가지고 있다. 플루로닉의 PEO 및 PPO의 부가몰수에 따라 다양한 HLB(hydrophile-lipophile balance)를 가진 플루로닉 유도체가 존재하며, 플루로닉의 HLB는 플루로닉을 이용한 나노입자 제조시 입자 크기에 영향을 줄 수 있다. 이에 플루로닉 종류에 따른 나노입자의 크기를 확인하였다. Pluronic (pluronic, poloxamer) is a hydrophilic polymer poly (ethylene oxide) (poly (ethylene oxide), PEO) and hydrophobic polymer poly (propylene oxide) (poly (propylene oxide), PPO) composed of nonionic As a PEO-PPO-PEO triblock copolymer, it is a typical temperature-sensitive polymer and has the unique characteristic of reversibly changing by internal structure change according to temperature increase. Pluronic derivatives with various hydrophile-lipophile balance (HLB) exist according to the added moles of PEO and PPO of Pluronic, and HLB of Pluronic affects the particle size when manufacturing nanoparticles using Pluronic. can give Accordingly, the size of nanoparticles according to the type of pluronic was confirmed.

HLB 8~29에 해당되는 플루로닉을 이용하여 나노입자를 제조하였다. 구체적으로, 플루로닉 20㎎을 아세톤 1㎖에 녹여 반응용액을 제조 하였다. 제조한 반응용액을 530rpm으로 교반하고 있는 4㎖의 3차 증류수에 천천히 떨어뜨려 투입한 후, 12시간 이상 상온에서 각각 반응시켜 아세톤이 자연적으로 증발되어 제거되도록 하여 플루로닉으로 이루어진 나노입자를 제조하였다. 제조한 나노입자의 입자 크기를 입도분석기(Zetasizer, Nono-Zs, Malvern)와 투과전자현미경(transmission electron microscopy)을 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 1에 나타내었다. Nanoparticles were prepared using Pluronic corresponding to HLB 8-29. Specifically, a reaction solution was prepared by dissolving 20 mg of Pluronic in 1 ml of acetone. After slowly dropping the prepared reaction solution into 4 ml of tertiary distilled water stirring at 530 rpm, and then reacting each at room temperature for 12 hours or more, the acetone is evaporated and removed naturally to produce nanoparticles made of pluronic did The particle size of the prepared nanoparticles was analyzed using a particle size analyzer (Zetasizer, Nono-Zs, Malvern) and a transmission electron microscope (transmission electron microscopy), and the results are shown in FIG. 1 .

도 1에서 보듯이, 플루로닉 F127 및 플루로닉 F68로 이루어진 나노입자의 경우에 25℃에서 300㎚ 이하, 37℃에서는 200㎚ 이하의 입자 크기를 보여주었고, 온도에 따라 입자의 크기가 영향을 받는다는 것을 확인하였다. As shown in Figure 1, in the case of nanoparticles consisting of pluronic F127 and pluronic F68, it showed a particle size of 300 nm or less at 25 ° C., and 200 nm or less at 37 ° C., and the size of the particles is affected by temperature confirmed to receive .

또한, 플루로닉 F127 및 플루로닉 F68 이외에도 8~29에 해당되는 플루로닉으로 이루어진 나노입자의 경우에도 37℃에서 200㎚ 이하의 입자 크기를 갖는 것을 확인하였다. In addition, it was confirmed that, in addition to Pluronic F127 and Pluronic F68, nanoparticles made of pluronic corresponding to 8 to 29 have a particle size of 200 nm or less at 37 ° C.

실시예 1-2. 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조Example 1-2. Preparation of chitosan-coated nanocapsules

상기 실시예 1-1의 결과를 바탕으로, 본 발명의 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조시 미국 식약처에서 승인 받은 생체적합성 물질인 플루로닉 F127(pluronic F127, poloxamer 407)을 이용하였고, 나노침전법(nanoprecipitation)을 이용해 키토산이 코팅된 나노캡슐을 제조하였다.Based on the results of Example 1-1, pluronic F127 (pluronic F127, poloxamer 407), which is a biocompatible material approved by the US Food and Drug Administration, was used when manufacturing the chitosan-coated nanocapsules of the present invention, and nanoprecipitation Chitosan-coated nanocapsules were prepared using the method (nanoprecipitation).

구체적으로, 플루로닉 F127 20㎎을 아세톤 1㎖에 녹여 반응용액을 제조 하였다. 제조한 반응용액을 530rpm으로 교반하고 있는 4㎖의 3차 증류수에 천천히 떨어뜨려 투입한 후, 12시간 이상 상온에서 반응시켜 아세톤이 자연적으로 증발되어 제거되도록 하여 플루로닉으로 이루어진 나노입자(이하, PluNC라 함)를 확보하였다. 확보한 PluNC에 플루로닉 F127과 동일한 중량인 20㎎의 키토산을 넣고 상온에서 1시간 이상 섞어주어, 본 발명의 키토산이 코팅된 나노캡슐(이하, ChiNC라 함)을 제조하였다. 이때, 다양한 분자량의 키토산을 이용하여 PluNC에 코팅 하였고, 키토산의 분자량에 따라 제조된 ChiNC의 형태, 크기, 다분산성 지수(polydispersity index, PDI) 및 표면 전하를 입도분석기(Zetasizer, Nono-Zs, Malvern)와 투과전자현미경(transmission electron microscopy)을 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 2에 나타내었다. Specifically, a reaction solution was prepared by dissolving 20 mg of Pluronic F127 in 1 ml of acetone. After slowly dropping the prepared reaction solution into 4 ml of tertiary distilled water stirring at 530 rpm, and then reacting at room temperature for more than 12 hours, the acetone is naturally evaporated and removed, so that nanoparticles made of pluronic (hereinafter, PluNC) was obtained. Into the obtained PluNC, 20 mg of chitosan having the same weight as Pluronic F127 was added and mixed at room temperature for at least 1 hour, to prepare chitosan-coated nanocapsules (hereinafter referred to as ChiNC) of the present invention. At this time, PluNC was coated using chitosan of various molecular weights, and the shape, size, polydispersity index (PDI) and surface charge of the prepared ChiNCs according to the molecular weight of chitosan were measured with a particle size analyzer (Zetasizer, Nono-Zs, Malvern). ) and transmission electron microscopy, and the results are shown in FIG. 2 .

도 2(A)의 입자 크기를 확인한 결과에서 보듯이, 분자량이 20kDa(20K) 이하의 키토산으로 코팅된 ChiNC(ChiNC 3K, ChiNC 10K, ChiNC 20K)은 100㎚ 이하의 입자 크기로 확인되고, 분자량이 50kDa 이상의 키토산으로 코팅된 ChiNC(ChiNC 50K, ChiNC 100K)은 약 200㎚의 입자 크기를 나타내는 것을 확인하였다. As can be seen from the result of confirming the particle size in Figure 2(A), ChiNCs (ChiNC 3K, ChiNC 10K, ChiNC 20K) coated with chitosan having a molecular weight of 20 kDa (20K) or less were confirmed to have a particle size of 100 nm or less, and molecular weight It was confirmed that the ChiNCs (ChiNC 50K, ChiNC 100K) coated with chitosan of 50 kDa or more exhibited a particle size of about 200 nm.

또한, 도 2(B)의 다분산성의 경우에는 분자량이 20kDa 이하의 키토산으로 코팅한 ChiNC(ChiNC 3K, ChiNC 10K, ChiNC 20K)은 분산도가 0.2 이하이고, 분자량이 50kDa 이상의 키토산으로 코팅한 ChiNC(ChiNC 50K, ChiNC 100K)는 분산도가 0.2~0.3 정도임을 확인하였다. In addition, in the case of polydispersity of FIG. 2(B), ChiNCs (ChiNC 3K, ChiNC 10K, ChiNC 20K) coated with chitosan having a molecular weight of 20 kDa or less have a dispersity of 0.2 or less, and ChiNC coated with chitosan having a molecular weight of 50 kDa or more (ChiNC 50K, ChiNC 100K) was confirmed to have a dispersion degree of 0.2 to 0.3.

도 2(C)의 표면 전하의 경우에는 키토산이 코팅되지 않은 PluNC는 자체 표면 전하 값이 -5㎷ 정도의 음전하를 띠는 반면에, 키토산이 코팅된 경우에는 키토산의 분자량에 상관없이 모두 양전하를 띠는 것을 확인하였다. In the case of the surface charge of FIG. 2(C), PluNCs that are not coated with chitosan have a negative charge of about -5 mV with their own surface charge value, whereas when chitosan is coated, they are all positively charged regardless of the molecular weight of chitosan. band was confirmed.

도 2(D)의 나노캡슐 형태의 경우에는 나노캡슐이 구형의 구조를 나타내며, 키토산의 분자량이 커짐에 따라 나노캡슐의 크기도 커지는 것을 확인하였다.In the case of the nanocapsule form of FIG. 2(D), it was confirmed that the nanocapsule exhibits a spherical structure, and the size of the nanocapsule increases as the molecular weight of chitosan increases.

이를 통해, 본 발명의 키토산으로 코팅된 나노캡슐의 경우, 상기 제조 방법을 통해 키토산이 플루로닉으로 이루어진 나노입자 표면에 안정적으로 코팅되었다는 것을 알 수 있었고, 코팅되는 키토산의 분자량에 따라 나노캡슐의 크기 및 분산성에 영향을 주는 것을 알 수 있었다. 나아가 키토산의 분자량이 3~20kDa일 경우에 크기가 작고, 균일한 크기로 제형의 안정성이 확보된 나노캡슐을 제조할 수 있음을 알 수 있었다. Through this, in the case of the nanocapsules coated with chitosan of the present invention, it was found that the chitosan was stably coated on the surface of nanoparticles made of pluronic through the manufacturing method, and depending on the molecular weight of the chitosan to be coated, the nanocapsules It was found that the size and dispersibility were affected. Furthermore, it was found that when the molecular weight of chitosan was 3 to 20 kDa, it was possible to prepare nanocapsules with a small size and a uniform size, with the stability of the formulation secured.

본 명세서에서는 보여주지 않았으나, 상기 플루로닉 외에 다른 고분자 물질을 이용하여 제조한 나노입자에 10kDa의 키토산을 코팅하여 나노캡슐을 제조한 경우에는, 고분자 물질에 안정화제가 포함되지 않아 부분적 침전이나 완전 침전이 발생하고, 나노입자의 크기도 300㎚ 이상으로 불안정한 나노입자가 제조되어 바람직하지 않은 것을 확인하였다.Although not shown in this specification, when nanocapsules are prepared by coating 10 kDa chitosan on nanoparticles prepared using a polymer material other than the pluronic, the polymer material does not contain a stabilizer, so partial precipitation or complete precipitation This occurred, and the size of the nanoparticles was also confirmed to be undesirable because unstable nanoparticles were prepared with a size of 300 nm or more.

<실시예 2. 키토산이 코팅된 나노캡슐의 세포 독성 확인><Example 2. Confirmation of cytotoxicity of chitosan-coated nanocapsules>

상기 실시예 1-2에서 제조한 키토산이 코팅된 나노캡슐(ChiNC)의 세포 독성 유발 여부를 확인하였다. It was confirmed whether the chitosan-coated nanocapsules (ChiNC) prepared in Example 1-2 induce cytotoxicity.

NIH3T3 세포를 96웰 플레이트에 웰 당 10,000개가 되도록 분주한 후, 8~12시간 동안 배양하였다. 이후, 상기 실시예 1-2에서 제조한 PluNC 또는 ChiNC 모두를 각각 10㎍/㎖, 20㎍/㎖, 50㎍/㎖, 100㎍/㎖가 되도록 처리하고 24시간 동안 배양한 후, CCK8(cell counting kit-8) 및 제조사로부터 제공받은 매뉴얼을 바탕으로 세포 생존율을 확인하였고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 이때, 아무것도 처리하지 않은 NIH3T3 세포를 대조군(control)으로 하여, 대조군의 세포 생존율을 100% 기준으로 하여 각각의 처리군에 대한 세포 생존율을 분석하였다. NIH3T3 cells were aliquoted to 10,000 per well in a 96-well plate, and then cultured for 8 to 12 hours. Then, all of the PluNCs or ChiNCs prepared in Example 1-2 were treated to be 10 μg/ml, 20 μg/ml, 50 μg/ml, and 100 μg/ml, respectively, and after culturing for 24 hours, CCK8 (cell The cell viability was confirmed based on the counting kit-8) and the manual provided by the manufacturer, and the results are shown in FIG. 3 . At this time, NIH3T3 cells that were not treated with anything were used as a control, and cell viability was analyzed for each treatment group based on 100% of the cell viability of the control group.

도 3에서 보듯이, PluNC 또는 모든 ChiNC가 모든 농도에서 90% 이상의 세포 생존율을 나타내는 것을 확인하였다. As shown in FIG. 3 , it was confirmed that PluNC or all ChiNCs exhibited a cell viability of 90% or more at all concentrations.

이를 통해, 본 발명의 키토산이 코팅된 나노캡슐이 세포 독성을 일으키지 않는 생체적합성이 우수한 물질임을 알 수 있었다. Through this, it was found that the nanocapsule coated with chitosan of the present invention is a material with excellent biocompatibility that does not cause cytotoxicity.

<실시예 3. 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조><Example 3. Preparation of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative>

상기 실시예 1-2의 나노침전법으로 제조한 키토산이 코팅된 나노캡슐을 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성 증진 및 인체 내 전달을 위한 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 제조 조건을 확인하고 나노캡슐을 제조하였다. Preparation conditions of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative for improving the stability of retinol or a retinol derivative and delivering the chitosan-coated nanocapsules prepared by the nanoprecipitation method of Example 1-2 into the human body Confirmed and prepared nanocapsules.

실시예 3-1. 키토산의 항산화 효과 확인Example 3-1. Confirmation of the antioxidant effect of chitosan

키토산은 세포를 활성화시켜 노화를 억제하고, 면역력을 강화하여 항암 작용, 항콜레스테롤 작용, 간 기능 개선작용 등 인체의 생체 조절 기능에 중요한 역할을 수행하는 것으로, 키틴의 탈아세틸화(deacetylation)에 의해 유도된 다당류 중합체이다. 키토산은 탈아세틸화도에 따라 효능에 결정적인 차이를 나타낸다. 이에 따라, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐에 있어서, 레티놀 또는 레티놀 유도체의 안정성뿐만 아니라 항산화 효과에 있어서, 키토산의 영향을 확인하기 위해, 키토산의 탈아세틸화도에 따른 항산화 효과를 DPPH(2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) 어세이를 통해 비교 분석하였다. Chitosan plays an important role in the body's bioregulatory functions such as anti-cancer, anti-cholesterol, and liver function improvement by activating cells, inhibiting aging, and strengthening immunity. It is a derivatized polysaccharide polymer. Chitosan shows a crucial difference in efficacy depending on the degree of deacetylation. Accordingly, in the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention, in order to confirm the effect of chitosan on the antioxidant effect as well as the stability of retinol or retinol derivative, the degree of deacetylation of chitosan The antioxidant effect was comparatively analyzed through DPPH (2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl) assay.

분자량이 각각 10kDa, 20kDa, 50kDa 및 100kDa이며, 탈아세틸화도가 각각 50%(DAC 50%), 70%(DAC 70%) 및 90%(DAC 90%)인 12종의 키토산을 이용하여 10㎎/㎖의 키토산 수용액을 제조하였다. 96웰 플레이트에 각각의 키토산 수용액 150㎕씩을 분주하고, 각각의 웰에 0.2㎎/㎖의 DPPH 용액(메탄올을 용매로 이용) 150㎕을 첨가한 후, 빛이 들어오지 않도록 차단하고 상온에서 30분간 반응시켰다. 이때, 키토산 대신 3차 증류수를 DPPH 용액과 반응시킨 것을 대조군으로 사용하였다. 이후에 515㎚에서 흡광도를 측정하였고, 측정한 흡광도를 하기 식 1을 이용하여 각각의 키토산에 다른 항산화 효능을 분석하였고, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 10 mg using 12 types of chitosan having molecular weights of 10 kDa, 20 kDa, 50 kDa, and 100 kDa, respectively, and deacetylation degrees of 50% (DAC 50%), 70% (DAC 70%) and 90% (DAC 90%), respectively. /ml chitosan aqueous solution was prepared. Dispense 150 μl of each chitosan aqueous solution to a 96-well plate, add 150 μl of 0.2 mg/ml DPPH solution (using methanol as a solvent) to each well, block light from entering, and react at room temperature for 30 minutes made it At this time, the DPPH solution was reacted with tertiary distilled water instead of chitosan as a control. Thereafter, the absorbance was measured at 515 nm, and the different antioxidant efficacy of each chitosan was analyzed using the measured absorbance using Equation 1 below, and the results are shown in FIG. 4 .

[식 1][Equation 1]

항산화율(%) = ((대조군의 흡광도 - 시료 처리군의 흡광도) / 대조군의 흡광도)×100 Antioxidation rate (%) = ((absorbance of control group - absorbance of sample treatment group) / absorbance of control group)×100

도 4에서 보듯이, 키토산의 탈아세틸화도(DAC)가 높고, 분자량이 낮을수록 키토산의 항산화 효능이 높은 것을 확인하였다. As shown in FIG. 4 , it was confirmed that the higher the degree of deacetylation (DAC) of chitosan and the lower the molecular weight, the higher the antioxidant efficacy of chitosan.

나아가 DAC 70%의 키토산 및 DAC 90%의 키토산 모두 가장 높은 항산화 효과를 보여주었으나 DAC 70%의 키토산과 비교하였을 때 DAC 90%의 키토산이 항균력에 있어서 더 우수하고, 더 좋은 피부 투과율을 가진다고 알려져 있는 바, 이를 바탕으로, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조를 위한 가장 최적의 키토산은 분자량이 10kDa이며, DAC 90%를 가지는 것임을 알 수 있었다. Furthermore, both DAC 70% chitosan and DAC 90% chitosan showed the highest antioxidant effect, but compared to DAC 70% chitosan, DAC 90% chitosan has better antibacterial activity and is known to have better skin permeability. Based on this, it was found that the most optimal chitosan for preparing chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative of the present invention has a molecular weight of 10 kDa and has a DAC of 90%.

따라서 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 제조 시 분자량이 10kDa이며, DAC 90%를 갖는 키토산을 이용하기로 하였다. Therefore, it was decided to use chitosan having a molecular weight of 10 kDa and 90% DAC when preparing chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative of the present invention.

실시예 3-2. 레티놀 또는 레티놀 유도체 함유량에 따른 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 특성 확인Example 3-2. Characteristics of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or retinol derivatives according to the content of retinol or retinol derivatives

본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 레티놀 또는 레티놀 유도체 함유량에 따른 입자 크기 변화를 확인하였고, 레티놀 또는 레티놀 유도체의 대표 물질로 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate, RP)를 이용하였다. The particle size change according to the retinol or retinol derivative content of the chitosan-coated nanocapsule containing retinol or a retinol derivative of the present invention was confirmed, and retinyl palmitate (RP) was used as a representative material of retinol or retinol derivative. was used.

레티닐 팔미테이트(RP) 0.4㎎, 1㎎ 또는 2㎎(플루로닉 100중량부를 기준으로 각각 2중량부, 5중량부 또는 10중량부)을 1㎖의 아세톤에 녹인 후, 플루로닉 F127 20㎎을 첨가하여 상온에서 2시간 동안 교반하여 반응용액을 제조하였다. 제조한 반응용액을 400rpm으로 교반하고 있는 4㎖의 3차 증류수에 천천히 떨어뜨리고, 흄후드(fumehood) 내에서 12시간 이상 교반하면서 자연적으로 아세톤이 증발하도록 하였다. 아세톤이 제거된 플루로닉으로 이루어진 나노입자가 포함되어 있는 3차 증류수에 10kDa, 90% DAC 키토산 20㎎을 첨가한 뒤 2시간 동안 400rpm으로 교반하여 반응시키고, 3일간 동결 건조하여 레티놀이 포함되어 있는 키토산이 코팅된 나노캡슐(이하 RP@ChiNC)을 제조하였다. 제조된 RP@ChiNC의 입자 크기, 다분산성 지수 및 표면 전하를 입도분석기와 투과전자현미경을 이용하여 분석하였고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. After dissolving retinyl palmitate (RP) 0.4 mg, 1 mg or 2 mg (2 parts by weight, 5 parts by weight or 10 parts by weight, respectively, based on 100 parts by weight of pluronic) in 1 ml of acetone, Pluronic F127 20 mg was added and stirred at room temperature for 2 hours to prepare a reaction solution. The prepared reaction solution was slowly dropped into 4 ml of tertiary distilled water stirred at 400 rpm, and the acetone was naturally evaporated while stirring for 12 hours or more in a fume hood. After adding 20 mg of 10kDa, 90% DAC chitosan to tertiary distilled water containing nanoparticles consisting of acetone-removed pluronic, reacted by stirring at 400rpm for 2 hours, freeze-dried for 3 days to contain retinol Chitosan-coated nanocapsules (hereinafter RP@ChiNC) were prepared. The particle size, polydispersity index, and surface charge of the prepared RP@ChiNC were analyzed using a particle size analyzer and a transmission electron microscope, and the results are shown in FIG. 5 .

도 5(A)의 제조된 용액 상태의 나노캡슐 또는 동결 건조된 나노캡슐의 육안 관찰 결과에서 보듯이, 키토산이 코팅된 나노캡슐(ChiNC)에 레티닐 팔미테이트를 담지(RP@ChiNC)하더라도 투명한 나노캡슐 용액을 유지하는 것을 확인하였고, 동결 건조를 통해 분말 형태의 RP@ChiNC를 얻을 수 있음을 확인하였다. As can be seen from the visual observation results of the prepared solution-state nanocapsules or freeze-dried nanocapsules in FIG. 5(A), it is transparent even if retinyl palmitate is loaded (RP@ChiNC) on the chitosan-coated nanocapsules (ChiNC). It was confirmed that the nanocapsule solution was maintained, and it was confirmed that RP@ChiNC in powder form can be obtained through freeze-drying.

또한, 도 5(B)의 RP의 함유량에 따른 RP@ChiNC의 입자 크기(diameter)를 확인한 결과에서 보듯이, RP의 함유량이 증가할수록 입자 크기가 커지는 것을 확인하였다. RP를 포함하지 않은 ChiNC와 2중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC 입자 크기는 약 55㎚정도로 유사하였고, 5중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC 입자 크기는 약 65㎚인 반면에, 10중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC 입자 크기는 약 104㎚ 정도임을 확인하였다. In addition, as shown in the result of confirming the particle size (diameter) of RP@ChiNC according to the content of RP in FIG. 5(B), it was confirmed that the particle size increased as the content of RP increased. The particle size of ChiNC without RP and RP@ChiNC containing 2 parts by weight of RP were similar to about 55 nm, and the particle size of RP@ChiNC containing 5 parts by weight of RP was about 65 nm, whereas 10 parts by weight of It was confirmed that the particle size of RP@ChiNC including RP was about 104 nm.

도 5(C)의 RP의 함유량에 따른 RP@ChiNC의 다분산성(PDI)을 확인한 결과에서 보듯이, RP를 포함하지 않은 ChiNC와 2중량부, 5중량부 또는 10중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC 모두 0.3 이하로, 모든 나노캡슐이 균일한 크기로 제조되었음을 확인하였다. As shown in the result of confirming the polydispersity (PDI) of RP@ChiNC according to the content of RP in FIG. 5(C), RP containing ChiNC and 2 parts by weight, 5 parts by weight or 10 parts by weight of RP without RP @ChiNC All were 0.3 or less, confirming that all nanocapsules were prepared in a uniform size.

도 5(D)의 RP의 함유량에 따른 RP@ChiNC의 표면 전하를 확인한 결과에서 보듯이, RP를 포함하지 않은 ChiNC에 비해 RP를 포함하는 RP@ChiNC의 표면 전하 값이 RP의 함유량이 높아질수록 낮아지는 경향을 보이나, 큰 차이는 없는 것을 확인함으로써, RP가 양전하를 띠는 키토산으로 코팅된 나노캡슐에 안정적으로 담지 되었음을 알 수 있었다. As can be seen from the result of confirming the surface charge of RP@ChiNC according to the content of RP in FIG. 5(D), the surface charge value of RP@ChiNC containing RP compared to ChiNC without RP increases as the content of RP increases. It showed a tendency to decrease, but by confirming that there was no significant difference, it was found that RP was stably supported in the nanocapsules coated with positively charged chitosan.

상기 결과들을 통해, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 경우, 키토산이 코팅된 나노캡슐에 나노캡슐의 특성 변화 없이 담지 될 수 있는 레티놀 또는 레티놀 유도체의 양은 최대 5중량부임을 알 수 있었다. Through the above results, in the case of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or retinol derivatives of the present invention, the amount of retinol or retinol derivatives that can be loaded on the chitosan-coated nanocapsules without changing the properties of the nanocapsules is up to 5 wt. was found to have been assigned.

실시예 3-3. 레티놀 또는 레티놀 유도체 함량에 따른 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 안정성 확인Example 3-3. Confirmation of stability of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or retinol derivatives according to the content of retinol or retinol derivatives

본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 안정성을 확인하고자, 상기 실시예 3-2에서 제조한 5중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC를 이용하였다. In order to confirm the stability of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention, RP@ChiNC containing 5 parts by weight of RP prepared in Example 3-2 was used.

상기 실시예 3-2의 제조 방법으로 제조하되 동결 건조 전과 후의 5중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC로 각각 준비하였다. 준비된 RP@ChiNC를 3차 증류수 또는 PBS(phosphate-buffered saline)에 분산시킨 후, 입도분석기와 투과전자현미경을 이용하여 분산된 RP@ChiNC의 입자 크기를 분석하였다. 또한, 동결 건조 후의 RP@ChiNC를 분산시킨 경우에는 4중 동안 방치하는 과정에서 매주 마다 입자 크기를 분석하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다. Prepared by the manufacturing method of Example 3-2, but each prepared with RP@ChiNC containing 5 parts by weight of RP before and after freeze-drying. After the prepared RP@ChiNC was dispersed in tertiary distilled water or PBS (phosphate-buffered saline), the particle size of the dispersed RP@ChiNC was analyzed using a particle size analyzer and a transmission electron microscope. In addition, when RP@ChiNC after freeze-drying was dispersed, the particle size was analyzed every week in the process of leaving it for 4 times, and the results are shown in FIG. 6 .

도 6(A)의 동결 건조에 따른 RP@ChiNC의 안정성을 확인한 결과에서 보듯이, 동결 건조 된 5중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC를 3차 증류수 또는 PBS에 분산시킨 후의 입자 크기가 상기 실시예 3-2에서 확인된 동결 건조된 입자 크기인 65㎚와 유사한 것을 확인하였고, 동결 건조 전의 입자 크기와 비교하였을 때 동결 건조 후의 입자 크기가 감소된 것을 통해, 동결 건조 과정에서 입자의 뭉침이 없었다는 것을 알 수 있었다. As can be seen from the results confirming the stability of RP@ChiNC according to the freeze-drying of FIG. 6(A), the particle size after dispersing the freeze-dried RP@ChiNC containing 5 parts by weight of RP in tertiary distilled water or PBS is the above practice. It was confirmed that it was similar to the freeze-dried particle size of 65 nm confirmed in Example 3-2, and that there was no agglomeration of particles in the freeze-drying process through the decrease in the particle size after freeze-drying compared to the particle size before freeze-drying. could see that

또한, 도 6(B)의 동결 건조 된 RP@ChiNC를 3차 증류수 또는 PBS에 분산시킨 후 상온에서 4주 동안 보관하는 과정에서의 RP@ChiNC의 안정성을 확인한 결과에서 보듯이, 4주 동안 RP@ChiNC 입자 크기가 증가하지 않을 것을 확인함으로써 3차 증류수 또는 PBS 내에서 RP@ChiNC가 뭉침 현상이나 침전 없이 안정적으로 유지되는 것을 알 수 있었다. In addition, as shown in the results confirming the stability of RP@ChiNC in the process of dispersing the freeze-dried RP@ChiNC in FIG. 6(B) in tertiary distilled water or PBS and storing it at room temperature for 4 weeks, RP for 4 weeks By confirming that the @ChiNC particle size did not increase, it was found that RP@ChiNC was stably maintained without clumping or precipitation in tertiary distilled water or PBS.

이를 통해, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐은 동결 건조 과정 중 나노캡슐의 뭉침 현상이 없어 안정적으로 재분산 되는 것을 알 수 있었고, 재분산 후에도 뭉침이나 침전 없이 우수한 안정성을 나타내는 것을 알 수 있었다. 또한, 추가의 동결보존제(cryoprotectant) 없이도 안정성이 개선된 나노캡슐을 얻을 수 있음을 알 수 있었다. Through this, it was found that the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention were stably redispersed without clumping of the nanocapsules during the freeze-drying process, and excellent stability without clumping or precipitation even after redispersion was found to represent In addition, it was found that nanocapsules with improved stability can be obtained without an additional cryoprotectant.

<실시예 4. 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐에 의한 레티놀 또는 레티놀 유도체 안정성 증진 효과 확인><Example 4. Confirmation of retinol or retinol derivative stability enhancement effect by nanocapsule coated with chitosan containing retinol or retinol derivative>

본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐 내 담지 된 레티놀 또는 레티놀 유도체의 장기 안정성 확인을 위해 레티놀 또는 레티놀 유도체의 항산화 활성을 분석하였다. To confirm the long-term stability of retinol or retinol derivatives loaded in chitosan-coated nanocapsules containing retinol or retinol derivatives of the present invention, the antioxidant activity of retinol or retinol derivatives was analyzed.

항산화 활성은 상기 실시예 3-1의 DPPH 어세이와 동일한 방법으로 진행하되, 각각의 시료는 다음과 같이 준비하여 이용하였다. 상기 실시예 3-2에서 제조한 5중량부의 레티놀 팔미테이트(RP)를 포함하는 RP@ChiNC 내에 담지 되어 있는 RP의 함량을 HPLC를 통해 분석한 후, RP의 양이 2.5㎎/㎖이 되도록 RP@ChiNC 수용액을 준비하였다. 준비한 RP@ChiNC 수용액을 96웰 플레이트에 150㎕씩 분주하였다. 또한, 2.5㎎/㎖의 레티닐 팔미테이트(RP) 수용액 또는 RP@ChiNC와 동일한 중량의 ChiNC(키토산이 코팅된 나노캡슐)를 분산시킨 수용액을 150㎕씩 분주하여 항산화 활성을 비교하였다. 나아가, 상기에서 준비한 각각의 시료는 37℃, 100rpm에서 4주간 보관하면서 매주 상기 실시예 3-1의 DPPH 어세이와 동일한 방법으로 항산화 활성 변화를 확인하였고, HPLC를 분석을 통해 RP의 함량을 분석하여, 그 결과를 도 7 및 하기 표 1에 나타내었다. Antioxidant activity was carried out in the same manner as in the DPPH assay of Example 3-1, but each sample was prepared and used as follows. After analyzing the content of RP supported in RP@ChiNC containing 5 parts by weight of retinol palmitate (RP) prepared in Example 3-2 through HPLC, RP so that the amount of RP is 2.5 mg/ml @ChiNC aqueous solution was prepared. 150 μl of the prepared RP@ChiNC aqueous solution was dispensed into a 96-well plate. In addition, the antioxidant activity was compared by dispensing an aqueous solution of 2.5 mg/ml of retinyl palmitate (RP) or an aqueous solution in which ChiNC (chitosan-coated nanocapsules) of the same weight as RP@ChiNC were dispersed by 150 μl. Furthermore, each sample prepared above was stored at 37° C. and 100 rpm for 4 weeks, and the antioxidant activity change was confirmed in the same manner as in the DPPH assay of Example 3-1 every week, and the content of RP was analyzed through HPLC analysis. Thus, the results are shown in FIG. 7 and Table 1 below.

RP의 함량은 0주차의 2.5㎎/㎖을 100%로 하고 1주 및 4주 후의 함량을 백분율로 환산하여 계산하였다. The content of RP was calculated by taking 2.5 mg/ml of week 0 as 100% and converting the content after 1 week and 4 weeks into percentage.

보관 기간storage period RP(%)RP (%) RP@ChiNC(%)RP@ChiNC(%) 0일0 days 100±1.51100±1.51 100±1.68100±1.68 1주1 week 46.8±2.4846.8±2.48 101.4±2.39101.4±2.39 4주4 weeks 23.1±4.5523.1±4.55 95.7±3.9495.7±3.94

도 7에서 보듯이, 0일차의 RP의 항산화 활성은 51%인데 반해, 동일한 양의 RP를 포함하는 RP@ChiNC은 95%로 매우 높은 항산화 활성을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 4주간 보관하는 과정에서 RP의 항산화 활성은 지속적으로 감소하여 4주 후에는 7%의 항산화 활성을 나타냈다. 반면에, RP@ChiNC는 2주까지도 항산화 활성에 변화가 없고, 4주 후에도 85%의 항산화 활성을 유지하고 있는 것을 확인하였다. 추가적으로 RP를 담지하지 않은 ChiNC의 경우에는 0주차부터 4주차까지 45%의 항산화 활성이 지속적으로 유지되는 것을 확인하였다. As shown in Figure 7, it was confirmed that the antioxidant activity of RP on day 0 was 51%, whereas RP@ChiNC containing the same amount of RP was 95%, indicating very high antioxidant activity. In addition, in the course of storage for 4 weeks, the antioxidant activity of RP continued to decrease, showing 7% of antioxidant activity after 4 weeks. On the other hand, it was confirmed that RP@ChiNC had no change in antioxidant activity up to 2 weeks, and maintained 85% antioxidant activity even after 4 weeks. Additionally, in the case of ChiNC without RP, it was confirmed that 45% of antioxidant activity was continuously maintained from week 0 to week 4.

또한, 상기 표 1에서 보듯이, 37℃, 100rpm에서 4주간 보관하는 과정에서 RP는 분해되어 그 함량은 급격히 감소하는 반면에, RP@ChiNC에 담지 된 RP은 분해되지 않아 함량이 그대로 유지되는 것을 확인하였다. In addition, as shown in Table 1 above, RP is decomposed and its content is rapidly reduced during storage at 37 ° C. and 100 rpm for 4 weeks, whereas RP loaded on RP@ChiNC is not decomposed and the content is maintained as it is. Confirmed.

이를 통해, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐은 레티놀 또는 레티놀 유도체의 구조적 안정성을 개선하여 분해를 방지함으로써 레티놀 또는 레티놀 유도체의 항산화 효능을 지속적으로 유지시킬 뿐만 아니라 항산화 활성을 증진시킨다는 것을 알 수 있었다. Through this, the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or retinol derivative of the present invention improve the structural stability of retinol or retinol derivative to prevent decomposition, thereby continuously maintaining the antioxidant efficacy of retinol or retinol derivative as well as antioxidant activity was found to enhance

<실시예 5. 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 경피 전달 효과 확인><Example 5. Confirmation of transdermal delivery effect of chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative>

약물 또는 유효성분의 경피로의 전달 제형의 개발은 제약 및 화장품 업계에서 주목하고 있는 분야이다. 이에 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 피부 투과율을 프란츠 확산 셀 시스템(Franz diffusion cell system)을 이용하여 확인하였다. The development of a formulation for transdermal delivery of drugs or active ingredients is an area of interest in the pharmaceutical and cosmetic industries. Accordingly, the skin permeability of the chitosan-coated nanocapsules containing retinol or a retinol derivative of the present invention was confirmed using a Franz diffusion cell system.

프란츠 확산 셀 시스템은 도너 챔버(donor chamber)에 약물을 포함하는 제형을 적용하고, 리셉터 챔버(receptor chamber)에는 PBS(phosphate buffered saline)와 같은 생리 식염수 등을 충전시키고, 도너 챔버와 리셉터 챔버 사이에는 투과막, 동물 피부 또는 세포배양 피부 등과 같은 투과층을 고정시켜 준 후, 도너 챔버에서 투과층을 통과하여 리셉터 챔버로 투과되는 약물의 양을 측정함으로써 피부 투과도 등을 측정할 수 있다. The Franz diffusion cell system applies a drug-containing formulation to a donor chamber, and fills the receptor chamber with physiological saline such as PBS (phosphate buffered saline), and a space between the donor chamber and the receptor chamber. After fixing a permeable layer such as a permeable membrane, animal skin, or cell culture skin, skin permeability, etc. can be measured by measuring the amount of drug that passes through the permeable layer from the donor chamber to the receptor chamber.

프란츠 확산 셀 시스템의 리셉터 챔버에는 0.05% 폴리소르베이트 80(polysorbate 80)이 포함된 PBS 5㎖을 넣어 준 후, 리셉터 챔버와 도너 챔버 사이에 사람 사체 피부(human cadaver skin)를 고정시키고, 도너 챔버에 상기 실시예 3-2에서 제조한 5중량부의 RP를 포함하는 RP@ChiNC을 5㎎/㎖이 되도록 넣었다. 이때, 대조군으로 RP를 단독으로 처리하였다. 리셉터 챔버의 조건을 37℃, 600rpm으로 조절하고, 0.5, 1, 2, 3, 8, 12, 24 시간에 리셉터 챔버에서 500㎕씩 샘플을 채취하여, 각 시간별 RP의 함량을 HPLC로 측정하여 피부 투과율을 측정하였고, 그 결과를 도 8에 나타내었다. After 5 ml of PBS containing 0.05% polysorbate 80 was put into the receptor chamber of the Franz diffusion cell system, human cadaver skin was fixed between the receptor chamber and the donor chamber, and the donor chamber RP@ChiNC containing 5 parts by weight of RP prepared in Example 3-2 was added to 5 mg/ml. At this time, RP was treated alone as a control. The conditions of the receptor chamber were adjusted to 37 ℃, 600 rpm, and 500 μl samples were collected from the receptor chamber at 0.5, 1, 2, 3, 8, 12, 24 hours, and the RP content for each hour was measured by HPLC. The transmittance was measured, and the results are shown in FIG. 8 .

도 8에서 보듯이, RP를 단독으로 처리한 경우에는 피부 투과가 거의 일어나지 않는 반면에, RP@ChiNC을 처리한 경우에는 처리 시간 시간에 따라 피부 투과율이 증가하였고, 12시간 이후에는 RP 단독에 비해 10배 이상의 증가된 피부 투과율을 나타내는 것을 확인하였다. As shown in FIG. 8, when RP alone was treated, skin permeation hardly occurred, whereas when RP@ChiNC was treated, the skin permeability increased according to the treatment time, and after 12 hours, compared to RP alone It was confirmed that the skin permeability increased by more than 10 times.

이를 통해, 본 발명의 레티놀 또는 레티놀 유도체를 포함하는 키토산이 코팅된 나노캡슐의 피부 투과율이 매우 우수하며, 이러한 우수한 피부 투과율을 통해 레티놀 또는 레티놀 유도체의 경피 전달율이 증가됨으로써 레티놀의 우수한 생리학적 활성을 나타낼 수 있음을 예상할 수 있었다. Through this, the skin permeability of the nanocapsules coated with chitosan containing retinol or a retinol derivative of the present invention is very good, and through this excellent skin permeability, the transdermal delivery rate of retinol or a retinol derivative is increased, thereby showing excellent physiological activity of retinol. could be expected to show.

Claims (16)

플루로닉 및 플루로닉 100중량부를 기준으로 레티놀 또는 레티놀 유도체 0.001~10 중량부를 포함하는 나노입자에 분자량 3~200kDa 키토산이 코팅된 것을 특징으로 하는 30~500nm 크기의 나노캡슐.Based on 100 parts by weight of Pluronic and Pluronic, nanoparticles containing 0.001 to 10 parts by weight of retinol or a retinol derivative are coated with chitosan with a molecular weight of 3 to 200 kDa. Nanocapsules having a size of 30 to 500 nm. 제1항에 있어서,
상기 나노캡슐은,
레티놀 또는 레티놀 유도체를 유기용매에 녹인 후, 플루로닉을 첨가하여 상온에서 반응시켜 반응용액을 제조하는 1단계;
상기 1단계의 반응용액을 증류수에 떨어뜨리고 지속적으로 교반하여 반응용액의 유기용매를 증발시켜 제거하여 나노입자를 제조하는 2단계; 및,
상기 2단계의 나노입자에 키토산을 첨가하여 키토산을 코팅하는 3단계;
로 이루어진 과정을 통해 제조되는 것을 특징으로 하는 나노캡슐.The method of claim 1,
The nanocapsules,
Step 1 of dissolving retinol or a retinol derivative in an organic solvent and reacting at room temperature by adding pluronic to prepare a reaction solution;
a second step of preparing nanoparticles by dropping the reaction solution of step 1 into distilled water and continuously stirring to evaporate and remove the organic solvent of the reaction solution; and,
A third step of coating the chitosan by adding chitosan to the nanoparticles of the second step;
Nanocapsules, characterized in that produced through a process consisting of. 삭제delete 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 플루로닉은 플루로닉 L35, 플루로닉 L43, 플루로닉 L44, 플루로닉 L64, 플루로닉 F68, 플루로닉 P84, 플루로닉 P85, 플루로닉 F87, 플루로닉 F88, 플루로닉 F98, 플루로닉 P103, 플루로닉 P104, 플루로닉 P105, 플루로닉 F108, 플루로닉 P123 및 플루로닉 F127로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 1 or 2,
The pluronic is pluronic L35, pluronic L43, pluronic L44, pluronic L64, pluronic F68, pluronic P84, pluronic P85, pluronic F87, pluronic F88, Pluronic F98, pluronic P103, pluronic P104, pluronic P105, pluronic F108, pluronic P123 and pluronic F127 nanocapsules, characterized in that at least one selected from the group consisting of. 삭제delete 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 키토산은 탈아세틸화도가 50~90%인 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 1 or 2,
The chitosan is a nanocapsule, characterized in that the degree of deacetylation of 50 to 90%. 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 키토산은 플루로닉 100중량부를 기준으로 0.001~200중량부인 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 1 or 2,
The chitosan nanocapsule, characterized in that 0.001 ~ 200 parts by weight based on 100 parts by weight of pluronic. 삭제delete 제2항에 있어서,
상기 1단계의 유기용매는 아세톤, DMSO(dimethyl sulfoxide), 에탄올, 아세토니트릴(acetonitrile) 및 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 2,
The organic solvent of step 1 is acetone, DMSO (dimethyl sulfoxide), ethanol, acetonitrile (acetonitrile) and tetrahydrofuran (tetrahydrofuran) nanocapsule, characterized in that at least one selected from the group consisting of. 제2항에 있어서,
상기 2단계의 증류수는 1단계의 유기용매의 부피를 기준으로 4배인 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 2,
Nanocapsule, characterized in that the distilled water in the second step is 4 times the volume of the organic solvent in the first step. 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 나노캡슐은 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독 처리와 대비하여 항산화 활성이 2배 이상 증가되는 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 1 or 2,
The nanocapsules are nanocapsules, characterized in that the antioxidant activity is increased more than twice as compared to treatment with retinol or a retinol derivative alone. 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 나노캡슐은 피부 투과율이 레티놀 또는 레티놀 유도체 단독 처리와 대비하여 10배 이상 증가된 것을 특징으로 하는 나노캡슐. 3. The method of claim 1 or 2,
The nanocapsule is a nanocapsule, characterized in that the skin permeability is increased more than 10 times compared to the retinol or retinol derivative alone treatment. 삭제delete 제1항 또는 제2항의 나노캡슐을 함유하는 주름 개선용 화장료 조성물. A cosmetic composition for improving wrinkles containing the nanocapsules of claim 1 or 2. 제1항 또는 제2항의 나노캡슐을 함유하는 여드름 개선용 화장료 조성물. A cosmetic composition for improving acne containing the nanocapsules of claim 1 or 2. 제1항 또는 제2항의 나노캡슐을 함유하는 여드름 예방 또는 치료용 약학 조성물. A pharmaceutical composition for preventing or treating acne containing the nanocapsules of claim 1 or 2.
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