KR102384118B1 - 황반변성 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는, 황반변성 (macular degeneration) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 푸르설티아민은 망막색소상피세포에서 증가된 HIF-1α의 발현을 감소시키고, 맥락막 혈관내피세포 성장을 억제한다. 본 발명의 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 신생혈관성 안질환의 치료제로도 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 황반변성 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는 황반변성 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
황반변성(macular degeneration)은 황반 부분에 변성이 일어나 시력장애를 일으키는 안구 질환으로, 발병원인은 연령증가, 가족력, 인종, 흡연과 관련이 있다고 알려져 있다. 발병 초기에는 시야가 흐려지고 가까운 곳의 시력이 뒤틀려서 보이다가 나중에는 실명에 이르게 된다.
나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 중증의 비가역적인 시력상실을 야기하며 50세 이상 인구에서 실명의 주요 원인으로 알려져 있다. 역학 연구에서 유병률은 미국 내 52~64세 인구의 1.2%인 것으로 보고되었으며, 75세 이상에서는 그 비율이 20-37%로서 더욱 높은 것으로 보고되어, 평균연령이 증가될수록 유병률은 점차 증가될 것으로 생각된다.
나이관련 황반변성에는 두 가지 유형이 있다. 첫 번째는 비-신생혈관성 나이관련 황반변성으로, 가장 흔하며 전체 나이관련 황반변성 사례의 85%를 차지한다. 이러한 건성 유형은 망막 색소 상피의 기름찌꺼기와 위축성 변화를 특징으로 한다. 두 번째는 신생혈관성 나이관련 황반변성으로, 맥락막 신생혈관을 특징으로 한다. 맥락막 신생혈관은 새롭게 형성된 혈관으로 혈액과 체액을 유출시키는 경향이 있다. 이는, 망막조직에 섬유조직이 증식하고 광수용체가 소실된 병변의 형성을 유도하며, 지속적으로 진행하여 중증이며 비가역적인 시력상실을 야기한다.
특히, 2010년 발표된 국내 나이관련 황반변성에 대한 기초역학조사에 따르면, 나이관련 황반변성의 유병률은 초기변성이 2.92%, 후기변성이 0.19%이지만, 후기 황반변성 중 비-신생혈관성 황반변성은 3.9% 이며, 나머지는 모두 신생혈관성으로 관찰되어, 신생혈관성 황반변성의 빈도가 외국의 경우에 비해 매우 높음을 알 수 있다.
신생혈관성 나이관련 황반변성 치료법에는 광역학요법과 혈관내피성장인자를 차단하기 위한 약물을 안구 안으로 주사하는 방법이 있다. 그러나, 여러 대규모 다기관 임상연구들을 통해 광역학요법보다 유리체강내 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 주사술을 시행하는 것이 더 나은 결과를 보여주었다.
이에 따라 신생혈관성 나이관련 황반변성의 치료로 다양한 항혈관내피성장인자 약물들이 개발되었는데, 그 중 대표적인 약제가 라니비주맙(Ranibizumab, Lucentis®)으로, 세포 밖의 혈관내피성장인자와 결합하여 활성을 억제시킨다. 라니비주맙은 다양한 임상연구를 통해 신생혈관성 나이관련 황반변성 환자에서 효과적이고 안전한 치료임이 보고되어 전세계적으로 널리 사용되고 있다.
그러나 병변이 자주 재발함에 따라 주사횟수가 많아져 환자에게 상당한 부담을 준다. 일부환자에서 주사술에도 불구하고 병변이 호전되지 않는 경우도 있다.
한편, 혈관내피성장인자(VEGF)는 강력한 혈관확장제 역할을 하기 때문에 심장의 관상동맥의 이완과 혈액 순환을 유지시키는 역할을 한다. 나이관련 황반변성 환자들이 고령이고 심혈관 질환의 위험이 높은 군들이므로, 혈관내피성장인자 주사술은 심각한 부작용의 위험성도 있다.
이에 본 발명에서는 부작용의 위험성을 줄이고 황반변성에 대해 효율적 치료효과를 가져오는 새로운 치료조성물을 제안하고자 한다.
본 발명자들은 부작용의 위험성이 감소된 황반변성 치료제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 푸르설티아민(fursultiamine)이 망막색소상피세포에서 증가된 HIF-1α의 발현을 감소시키고, 맥락막 혈관내피세포 성장을 억제함을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 황반변성(macular degeneration) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 황반변성 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신생혈관성 안질환(neovascular ocular disease) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신생혈관성 안질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 황반변성 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신생혈관성 안질환 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 양태는 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는, 황반변성(macular degeneration) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 부작용의 위험성이 감소된 황반변성 치료제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 푸르설티아민이 망막색소상피세포에서 증가된 HIF-1α의 발현을 감소시키고, 맥락막 혈관내피세포 성장을 억제함을 확인하였다.
푸르설티아민(fursultiamine; thiamine tetrahydrofurfuryl disulfide, TTFD)은 티아민 결핍증의 치료에 사용되는 비타민 B1의 활성비타민이며, 티아민 디설파이드 유도체이다. 비타민 B1에 비해 세포 내로 흡수가 잘 되며, 다량의 코카르복실레이즈(co-carboxylase)를 생성하여 생리학적으로 비타민 B1의 결핍이나 대사장애와 관련된 신경기능장애, 심근대사장애 등을 개선시키는 것으로 알려져 있다.
황반변성(Macular degeneration)의 발병원인은 연령증가, 가족력, 인종, 흡연 등이 있으나, 주로 연령증가에 의해 발생한다. 황반변성에서는 망막 색소 상피와 맥락막 사이의 황반(망막의 일부)에 드루젠(drusen, 세포 외 단백질과 지질의 축적)이라는 황색 침전물이 점진적으로 축적된다.
연령증가에 따라 나타나는 나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)은 드루젠의 정도(크기 및 수)에 부분적으로 기초하여 초기(early), 중기(intermediate), 및 후기(late)의 3 단계로 나뉜다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 황반변성은 나이관련 황반변성(age-related macular degeneration, AMD)이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 황반변성은 후기 나이관련 황반변성(late age-related macular degeneration, late AMD)이다.
후기 AMD 에서는 망막 손상이 일어나 드루젠 외에도 증상이 있는 시력 손실이 발생한다. 후기 AMD는 손상 유형에 따라 건식 AMD 와 습식 AMD 로 구분된다. 건식 AMD는 지도상 위축증(Geographic atrophy)을 특징으로 하고 비-혈관신생성 AMD이다. 한편, 습식 AMD는 맥락막 신생혈관이 나타나는 혈관신생성 AMD(Neovascular AMD)이다.
본 발명의 일 다른 구현예에 따르면, 상기 황반변성은 신생혈관성 나이관련 황반변성(Neovascular age-related macular degeneration, Neovascular AMD) 또는 비혈관신생성 나이관련 황반변성(Non-neovascular age-related macular degeneration, Non-neovascular AMD)이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 황반변성은 신생혈관성 나이관련 황반변성이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 푸르설티아민 또는 이의 염의 유효량은 100 ㎎/60 ㎏/일 내지 240 ㎎/60 ㎏/일이다.
본 발명에서 유효성분으로 사용되는 푸르설티아민은 그 자체 또는 염의 형태, 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산 및/또는 무기산인 것일 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탄산 및 아스파르트산 등인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 푸르설티아민 또는 이의 염 외에, 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여, 안구 투여 또는 안구 국소 투여 등으로 투여할 수 있다.
안구 국소 투여는 예를 들어, 직접적으로 안구내 투약되거나, 안구주위, 안구뒤, 망막하(subretinal), 망막중심(central retinal), 중심와(fovea) 외부, 결막하 (subconjunctival), 유리체내(intravitreous), 전방내(intracameral), 또는 맥락막위(suprachoroidal) 등에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 삽입 장치를 통하여 투약될 수도 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 방사선 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하며, 보통으로 숙련된 의사는 소망하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화 함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나, 연고제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 황반변성(macular degeneration) 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물인 경우에는 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료 등의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 식품은 캔디류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 또는 건강보조 식품류인 것일 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 유효성분으로서 푸르설티아민 또는 이의 염뿐만 아니라, 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함할 수 있으며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 포함한다. 상술한 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어, 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다.
향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등]) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 푸르설티아민 또는 이의 염 이외에, 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙, 두충 추출액, 대추 추출액, 감초 추출액 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 신생혈관성 안질환(neovascular ocular disease) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 신생혈관성 안질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신생혈관성 안질환 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 및 식품 조성물은 상술한 본 발명의 황반변성 예방 또는 치료용 약제학적 조성물과 동일한 유효성분인 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하므로, 이 둘 사이에 공통된 내용은 반복 기재에 따른 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여, 그 기재를 생략한다.
본 명세서에서 용어 "신생혈관성 안질환"은 안구에서 발생하는 병리학적 혈관신생관련 질환으로서, 예를 들어, 각막혈관신생(corneal neovascularization), 망막 혈관신생(retinal neovascularization), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 안구내 혈관신생(intraocular neovascularization), 신생혈관성 녹내장(neovascular glaucoma), 증식성 당뇨병성 망막증(proliferative diabetic retinopathy), 신생혈관성 황반변성(neovascular macular degeneration), 및 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 황반변성(macular degeneration) 치료방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 양태는 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 신생혈관성 안질환 치료방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미한다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 일반적인 모든 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 유효성분을 표적 세포 또는 기관으로 전달할 수 있는 임의의 장치를 이용해 투여될 수도 있다.
본 명세서에서 용어 "개체(subject)"는, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어, 인간, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함하고, 바람직하게는 포유류, 보다 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는, 황반변성(macular degeneration) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
(b) 푸르설티아민은 망막색소상피세포에서 증가된 HIF-1α의 발현을 감소시키고, 맥락막 혈관내피세포 성장을 억제한다.
(c) 본 발명의 푸르설티아민 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 신생혈관성 안질환의 치료제로도 사용될 수 있다.
도 1은 ARPE-19 세포에서, 푸르설티아민(fursultiamine)이 저산소조건에 의해 유도되는 HIF-1α 발현을 억제하는 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2a는 맥락막 스프라우팅 어세이(choroid sprouting assay) 실험결과를 나타낸다. 푸르설티아민에 의해 스프라우팅 영역이 감소되었다. (현미경 배율: 40배)
도 2b는 도 2a의 스프라우팅 거리(Choroid sprouting distance)를 정량분석하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 ARPE-19 세포에서, 푸르설티아민이 저산소조건에서 증가되는 VEGF 분비를 억제함을 보여주는 그래프이다.
도 4a-4b는 레이저 유도 맥락막 신생혈관 모델(laser-induced CNV)에서, 플루오레세인 혈관 조영법을 통해 혈관 누출 정도를 비교한 결과이다. 푸르설티아민에 의해 혈관 누출 정도가 감소한 것을 알 수 있다. 0: 레이저 반점이 생기지 않은 것, 1: 초기와 후기 사이의 형광밝기와 크기의 변화가 없는 것, 2A: 초기와 후기 사이의 형광 밝기만 변화가 있는 것, 2B: 초기와 후기 사이의 형광 밝기와 크기 둘 다에 변화가 있는 것.
도 5는 레이저 유도 맥락막 신생혈관 모델(laser-induced CNV)에서, 푸르설티아민에 의한 CNV 병변(lesion) 크기가 감소함을 보여준다. 흰색 바(bar): 100 μm.
도 6a는 ARPE-19 세포에서, 미토콘드리아의 에너지 대사변화를 확인하기 위한 산소 소모량 변화 그래프이다.
도 6b는 ARPE-19 세포에서, LPS에 의해 감소되었던 미토콘드리아의 대사가 푸르설티아민에 의해 회복됨을 나타내는 예비 용량(Spare capacity) 그래프이다.
도 2a는 맥락막 스프라우팅 어세이(choroid sprouting assay) 실험결과를 나타낸다. 푸르설티아민에 의해 스프라우팅 영역이 감소되었다. (현미경 배율: 40배)
도 2b는 도 2a의 스프라우팅 거리(Choroid sprouting distance)를 정량분석하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 ARPE-19 세포에서, 푸르설티아민이 저산소조건에서 증가되는 VEGF 분비를 억제함을 보여주는 그래프이다.
도 4a-4b는 레이저 유도 맥락막 신생혈관 모델(laser-induced CNV)에서, 플루오레세인 혈관 조영법을 통해 혈관 누출 정도를 비교한 결과이다. 푸르설티아민에 의해 혈관 누출 정도가 감소한 것을 알 수 있다. 0: 레이저 반점이 생기지 않은 것, 1: 초기와 후기 사이의 형광밝기와 크기의 변화가 없는 것, 2A: 초기와 후기 사이의 형광 밝기만 변화가 있는 것, 2B: 초기와 후기 사이의 형광 밝기와 크기 둘 다에 변화가 있는 것.
도 5는 레이저 유도 맥락막 신생혈관 모델(laser-induced CNV)에서, 푸르설티아민에 의한 CNV 병변(lesion) 크기가 감소함을 보여준다. 흰색 바(bar): 100 μm.
도 6a는 ARPE-19 세포에서, 미토콘드리아의 에너지 대사변화를 확인하기 위한 산소 소모량 변화 그래프이다.
도 6b는 ARPE-19 세포에서, LPS에 의해 감소되었던 미토콘드리아의 대사가 푸르설티아민에 의해 회복됨을 나타내는 예비 용량(Spare capacity) 그래프이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 푸르설티아민의 신생혈관 억제 효과 - HIF-1α 감소
신생혈관성 나이관련 황반변성은 맥락막 신생혈관을 특징으로 한다. 망막 또는 맥락막의 저산소(hypoxia) 환경이 HIF-1α(hypoxia inducible factor 1 alpha)를 발현시키며, 이를 통해 혈관내피세포인자를 촉진시켜 맥락막의 신생혈관의 발생을 유도하는 것으로 알려져 있다. 이러한 맥락막 내 신생혈관 발생은 결국 시력 손상을 야기한다.
본 발명에서는 티아민 유도체인 푸르설티아민에 의한 HIF-1α 억제 및 푸르설티아민의 맥락막 내 신생혈관 발생 예방효과를 확인하고자 하였다. 망막세포 ARPE-19(Adult Retinal Pigment Epithelial cell line-19)를 이용한 인 비트로 실험을 실시하였다.
ARPE-19 세포를 60 mm 디쉬(dish)에 분주하고 하루 정도 부착되도록 하였다. 다음 날 푸르설티아민 염산염(Toronto research chemical, F865230) 0 uM, 20 uM, 50 uM 및 100 uM 과 vehicle (Dimethyl sulfoxide (DMSO), Sigma-Aldrich)을 각 세포에 농도별로 처치하였다. 1시간 뒤에 저산소챔버 (INVIVO2 400, Baker)에 넣어 1% 산소 조건에 노출시켰다. 그리고 4시간 - 6시간 후 세포를 꺼내어 단백질 용해 버퍼(protein lysis buffer)를 처리하여 세포를 용해 후, 단백질을 분리하였다.
BCA 단백질 분석 키트(Pierce BCA protein assay kit, Thermo Fisher Scientific)를 사용하여 단백질을 정량 분석한 후, 동일한 단백질 양의 샘플과 4X 로딩 버퍼와 섞고 가열하여 단백질이 1차 구조로 변성되도록 하였다. SDS-PAGE 젤에 동일한 양의 단백질 샘플을 로딩하고, PVDF 멤브레인 (membrane)에 전달 (transfer) 시켰다. HIF-1a 항체 (Novus, NB100-479)를 5% BSA (bovine serum albumin) 용액에 희석하여 4℃에서 밤새 배양하였다.
다음 날, 멤브레인을 HRP(Horseradish peroxidase)가 결합된 2차 항체와 배양시키고, ECL(enhanced chemiluminescence) 용액과 반응시켜 화학 발광을 유도하였다. 화학형광 이미지 분석 장비(GE Healthcare, LAS-4000)로 단백질 양에 따른 발광 정도를 탐지하여 이미지를 얻었다. 로딩컨트롤(loading control) 유전자로는 β튜불린을 사용하여 동일한 양의 단백질이 로딩되었음을 보여주었다.
그 결과, 저산소 조건(1% 산소)에 의해 증가되는 HIF-1α의 발현이 푸르설티아민 처치 시 감소되는 것을 확인하였다(도 1).
실시예 2: 푸르설티아민의 신생혈관 억제 효과 - 맥락막 혈관내피세포 성장 감소
연령관련 황반변성의 ex vivo 모델인 마우스 맥락막 스프라우팅 어세이(mouse choroid sprouting assay)를 통해, 맥락막 혈관내피세포 성장에 미치는 푸르설티아민의 효과를 확인하였다.
3주 또는 4주령의 Jackson Laboratory 사의 C57블랙/6J(C57BL/6J)의 안구를 적출하여 맥락막/공막을 분리하고, 1 mm x 1 mm의 크기로 절단하였다. 한편, 얼음에서 녹여 액체상태인 메트리젤(Becton Dickinson, BD matrigel)을 24-웰 플레이트에 300ul씩 넣고, 잘라놓은 맥락막/공막을 하나씩 심었다. 이후 37℃ 인큐베이터에서 10분간 두어 메트리젤을 굳힌 후, EGM 배지 (Lonza, Endothelial Growth Medium)를 500 ul씩 넣어주었다.
이후 37℃ 인큐베이터에서 혈관내피세포의 성장을 유도하였다. 2일에 한 번씩 배지를 교체하였고, 이 때 푸르설티아민 염산염을 20 uM 또는 50 uM 농도로 처치하였다. 맥락막/공막을 심은 날로부터 3일 내지 5일 후에 관찰하여 맥락막에서 자라나온 혈관내피세포의 성장을 확인하였다. 조직으로부터 스프라우팅 된 범위까지의 거리를 이미지 제이 (ImageJ) 프로그램을 사용하여 총 4군데 위치에서의 거리를 측정하고 평균하였다. 통계처리는 Prism 프로그램을 사용하여 p value 0.05 이하 (p < 0.05)인 경우를 유의성이 있다고 표시하였다.
그 결과, 혈관내피세포 성장이 푸르설티아민에 의해 감소되는 것을 확인하였다(도 2a-2b 및 표 1).
| 푸르설티아민 (uM) | 0 | 20 | 50 |
| 스프라우팅 범위 (pixels) | 398.417 ± 40.827 | 229.926 ± 28.348 | 126.713 ± 22.810 |
실시예 3: 푸르설티아민의 VEGF 분비 억제 효과
ARPE-19 세포를 60mm 디쉬(dish)에 분주하고 하루 정도 부착되도록 하였다. 다음 날 혈청이 없는 (serum-free) 배지로 교체한 후, 푸르설티아민 염산염 0 uM, 50 uM, 및 100 uM (Toronto research chemical)과 vehicle (DMSO, Sigma-Aldrich)을 각 세포에 농도별로 처치하고 저산소챔버 (INVIVO2 400, Baker)에 넣어 1% 산소 조건에 노출시켰다.
그리고 12시간 후 배지를 회수하여 인간 VEGF 효소면역측정 키트 (Enzyme linked immunoassay (ELISA), R&D systems)로 배지에 분비된 VEGF의 양을 측정하였다. 측정 방법 및 농도 계산은 키트에 제공된 메뉴얼대로 진행하였다. 통계처리는 Prism 프로그램을 사용하여 p value 0.05 이하 (p < 0.05)인 경우를 유의성이 있다고 표시하였다.
그 결과, 푸르설티아민이 저산소 조건 (1% 산소)에 의해 증가되는 VEGF 분비를 억제하는 것을 확인하였다(도 3 및 표 2).
| - | vehicle | 1 | 2 | 3 |
| 산소조건 | 21% O2 | 1% O2 | 1% O2 | 1% O2 |
| 푸르설티아민(μM) | 0 | 0 | 50 | 100 |
| VEGF (pg/mL) | 86.6±3.2 | 184.2±12.7 | 163.4±7.4 | 47.4±4.6 |
실시예 4: 플루오레세인 혈관 조영법을 통해 혈관 누출 정도 비교
황반변성의 동물모델인 레이저유도 맥락막 망막병증 모델에서의 약물 효능을 보기 위해 7-8주령된 C57블랙/6J (C57BL/6J) 마우스를 사용하였다. 푸르설티아민 (Fursultiamine) 투여군과 대조군 (Control) 각각 10마리씩 사용하였고, 레이저 조사하기 하루 전부터 레이저 후 일주일까지 8일 동안 푸르설티아민 50 mg/kg를 경구 투여하였다. 대조군은 용매로 사용한 멸균증류수를 동일한 방법으로 투여하였다.
에버틴 (Avertin, Sigma-Aldrich)으로 마우스를 마취하고, 양안에 산동제 (미드린피, 태준제약)를 투여하여 동공을 확장시켰다. 아르곤 레이저 (Oculight GL, IRIDEX)를 양안에 조사하여 한 안구 당 4개의 레이저 반점 (spot)을 만들었다.
일주일 뒤에 마우스를 마취 후, 플루오레세인 (AK-FLUOR 10%, Akorn)을 복강에 투여한 후 MICRON IV Basic System (Phoenix Research Labs)을 이용하여 망막 기저부 및 플루오레세인 혈관 조영 이미지를 촬영하였다.
플루오레세인 주사 후, 3분 이내에 보이는 초기 (early phase)와 7분 정도에 보이는 후기 (late phase)에 혈관누출 (vascular leakage) 정도를 촬영하여 두 시기 사이에 보이는 형광 밝기와 크기의 변화 정도를 확인하였다.
반점의 형광 밝기와 크기가 모두 증가하면 2B, 밝기만 증가하면 2A, 차이가 없으면 1, 반점이 생기지 않으면 0으로 스코어링 (scoring)하여 비교하였다. 2B로 스코어된 반점이 많을수록 신생 혈관 누출이 증가된 것을 의미한다. 통계처리는 Prism 프로그램을 사용하여 p value 0.05 이하 (p < 0.05)인 경우를 유의성이 있다고 표시하였다.
그 결과, 맥락막 망막병증 모델에서 푸르설티아민 처리시 신생 혈관누출정도가 후기(late phase)에서 감소하였고, 이로써 푸르설티아민에 의해 혈관누출정도가 감소되는 것을 확인하였다(도 4a-4b).
실시예 5: 레이저 유도 맥락막 신생혈관 모델 (laser-induced CNV)에서, 푸르설티아민에 의한 CNV 병변 크기 확인
레이저유도 맥락막 망막병증 모델 유도를 위해 7-8주령된 C57블랙/6J (C57BL/6J)마우스를 에버틴 (Avertin, Sigma-Aldrich)으로 마취하고, 양안에 산동제 (미드린피, 태준제약)를 투여하여 동공을 확장시켰다. 아르곤 레이저 (Oculight GL, IRIDEX)를 양안에 조사하여 한 안구 당 4개의 레이저 반점 (spot)을 만들었다. 푸르설티아민 (Fursultiamine) 투여군과 대조군 (Control) 각각 10마리씩 사용하였고, 레이저 조사하기 하루 전부터 레이저 후 일주일까지 8일 간 푸르설티아민 50 mg/kg를 경구 투여하였다. 대조군은 용매로 사용한 멸균증류수를 동일한 방법으로 투여하였다.
레이저 조사 일주일 뒤에 마우스를 마취 후, 플루오레세인 혈관 조영 촬영 후에 조직 염색을 위해 안구를 적출하여 4% 파라포름알데하이드 (4% PFA, EMS)에 30분간 고정하였다. 각막과 렌즈를 제거한 후, 망막과 맥락막을 분리하였다. 분리된 맥락막을 블로킹버퍼 (blocking buffer, 0.2% bovine serum albumin, 5% normal goat serum, 0.5% Triton X-100)에 넣어 1시간 동안 반응시켰다. 혈관의 마커 중 하나인 이소렉틴(isolectin) 항체 (Isolectin IB4-Alexa Fluor 488, Invitrogen)를 블로킹버퍼에 희석한 후, 조직에 넣어 반응시켰다. 그 후 맥락막을 평편하게 펴서 그 위에 마운트 솔루션 (Mountant, Thermo scientific)을 놓고 커버글라스를 덮어서 안정화시켰다.
다음 날 컨포칼 현미경 (LSM800, Zeiss)을 사용하여 100배의 배율로 촬영하였다. 각 레이저 반점의 크기는 이미지 제이 (Image J) 프로그램을 이용하여 정량화하였다. 통계처리는 Prism 프로그램을 사용하여 p value 0.05 이하 (p < 0.05)인 경우를 유의성이 있다고 표시하였다.
그 결과, 푸르설티아민에 의해 CNV 병변 크기가 감소되는 것을 확인하였다(도 5 및 표 3).
| - | 대조군 | 푸르설티아민 투여군 |
| 병변크기 (10-3mm2) | 23.9±2.4 | 15.7±1.0 |
실시예 6: 망막색소상피에서 푸르설티아민에 의한 미토콘드리아 대사 변화 확인
신생혈관성 나이관련 황반변성은 염증이 주요 병리적 기전인 것으로 알려져 있으므로, 푸르설티아민 처리에 의한 미토콘드리아 대사 회복 여부와 이로 인한 염증 억제 효과를 확인하였다. 미토콘드리아의 대사 변화는 염증의 유발 또는 악화를 야기할 수도 있으므로, 푸르설티아민이 미토콘드리아의 대사를 회복시키는 경우 이를 염증을 수반하는 신생혈관성 안질환의 예방 또는 치료에 적용할 수 있을 것으로 예측하였다.
구체적으로, ARPE-19 세포를 96-well XF 플레이트(plate)에 분주하고, 2일에 한 번씩 배지를 교체하였다. 세포를 심은 날로부터 5일째 되는 날 LPS(Lipopolysaccharides, Sigma-Aldrich)를 10 ug/ml 처리하였고, 6일째 되는 날 푸르설티아민을 50 uM 처리하였다. 7일째 되는 날 XF 배지(Seahorse XF DMEM medium, Agilent)로 교체하고 37℃Non-CO2 인큐베이터(incubator)에 30분 두었다.
미토콘드리아 예비 용량(Spare capacity)을 확인하기 위하여 미토콘드리아 전자전달 억제제(Inhibitor) 및 세포호흡 저해제로서 올리고마이신(Oligomycin) 2 uM, FCCP 0.5 uM, 로테논(Rotenone) 2 uM, 안티마이신(Antimycin) A 2 uM을 각각 단계별로 사용하였다.
Seahorse XF 분석기(Seahorse XFe96 analyzer, Agilent)로 세포 내 산소 소모율(Oxygen Consumption Rate, OCR)을 측정하였다. 측정 방법은 Seahorse XF 분석기(Seahorse XFe96 analyzer, Agilent)에서 제공된 메뉴얼대로 진행하였다.
그 결과, LPS에 의해 감소되었던 미토콘드리아 예비 용량(Spare capacity) 이 푸르설티아민 처치시 회복되는 것을 확인하였다. 이로부터 푸르설티아민에 의한 미토콘드리아 에너지 대사의 변화가 염증 억제 효과에 관여할 수 있다는 점을 확인하였다(도 6a-6b 및 표 4).
| 대조군 | LPS 투여군 | LPS + 푸르설티아민 투여군 | |
| OCR (%) | 153.614±36.221 | 96.3486±46.440 | 189.438±21.392 |
상기 결과들은, 신생혈관성 나이관련황반변성 발병기전에서 푸르설티아민의 저해 효과를 보여주어 푸르설티아민을 포함하는 조성물의 처치 시 황반변성의 예방 및 치료효과를 보일 것임을 시사한다.
Claims (4)
- 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는 신생혈관성 안질환(neovascular ocular disease) 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
상기 신생혈관성 안질환은 각막혈관신생(corneal neovascularization), 망막 혈관신생(retinal neovascularization), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 안구내 혈관신생(intraocular neovascularization), 신생혈관성 녹내장(neovascular glaucoma), 증식성 당뇨병성 망막증(proliferative diabetic retinopathy), 신생혈관성 황반변성(neovascular macular degeneration) 또는 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)인 것인, 약제학적 조성물. - 삭제
- 푸르설티아민(fursultiamine) 또는 이의 염(salts)을 포함하는 신생혈관성 안질환(neovascular ocular disease) 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
상기 신생혈관성 안질환은 각막혈관신생(corneal neovascularization), 망막 혈관신생(retinal neovascularization), 맥락막 혈관신생(choroidal neovascularization), 안구내 혈관신생(intraocular neovascularization), 신생혈관성 녹내장(neovascular glaucoma), 증식성 당뇨병성 망막증(proliferative diabetic retinopathy), 신생혈관성 황반변성(neovascular macular degeneration) 또는 미숙아 망막병증(retinopathy of prematurity)인 것인, 식품 조성물. - 삭제
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