KR102382416B1 - 미주 신경 자극 시스템 및 방법 - Google Patents

Abstract

환자내 장애들을 치료 또는 방지하기 위한 미주 신경의 전기 자극술을 위한 디바이스들, 시스템들 및 방법들이 개시된다. 디바이스들은 환자의 외부 피부 표면에 접촉하기 위한 하나 이상의 전극 인터페이스들을 갖는 핸드헬드 디바이스, 전원 및 하나 이상의 전기 임펄스들을 환자내 심 신경, 예컨대 미주 신경에 인가하기 위한 전극/인터페이스들에 결합된 신호 제너레이터를 포함한다. 디바이스는 더 깨끗하고, 더 매끄러운 신호를 생성하기 위해 전기 임펄스들의 희망하지 않는 고 주파수 성분들을 여과시키기 위해 신호 제너레이터와 전극/인터페이스들 사이에 직렬로 위치된 필터를 더 포함한다. 필터는 신호 제너레이터와 전극/인터페이스 사이에 저대역 통과 필터 및/또는 전기적 전도성 매체를 포함할 수 있다.

Description

미주 신경 자극술을 위한 시스템들 및 방법들 {SYSTEMS AND METHODS FOR VAGAL NERVE STIMULATION}

관련 출원들에 대한 상호 참조

본 출원은 2014년 5월 23일 출원된 미국 정규출원 번호 14/286,412에 대한 우선권 이익을 주장하고; 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

본 발명의 분야는 치료 목적을 위한 신체 조직들에 에너지 임펄스(energy impulse)들 (및/또는 필드들)의 전달에 관한 것이다. 본 발명은 보다 구볼륨으로 뇌졸중(stroke) 및/또는 일과성 허혈 발작(transient ischemic attacks)과 관련된 질환들을 치료하기 위한 디바이스들 및 방법들에 관한 것이다. 그런 질환들을 치료하기 위해 사용되는 에너지 임펄스들 (및/또는 필드들)은 환자에게 비-침습적으로(non-invasively) 전달되는 전기적 및/또는 전자기 에너지를 포함한다.

의료 질환들의 치료를 위한 전기 자극술의 사용은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이식된 전극들로 뇌의 전극 자극법 (뇌 심부 자극술(deep brain stimulation))이 통증 및 운동 장애 예컨대 수전증 및 파킨슨 병을 포함하는 다양한 질환들의 치료에 사용을 위해 승인되었다[Joel S. PERLMUTTER 및 Jonathan W. Mink. 뇌 심부 자극술. Annu. Rev. Neurosci 29 (2006):229-257].

신경의 전기 자극술의 다른 응용은 척수의 바닥에서 천골 신경근을 자극함으로써 하지내 방사통의 치료이다 [Paul F. WHITE, Shitong Li 및 Jen W. Chiu. 전기 진통 요법(Electroanalgesia): 급성 및 만성 통증 관리에서의 그것의 역할. Anesth Analg 92(2001):505-513; 만성 통증을 위한 요법으로서 척수 자극술을 위한 완전 삽입가능한 마이크로자극기 제목에, 특허 US6871099, WHITEHURST, 외].

신경 자극술(nerve stimulation)의 많은 다른 형태들이 존재한다[HATZIS A, Stranjalis G, Megapanos C, Sdrolias PG, Panourias IG, Sakas DE. 신경조절 디바이스들 및 관련된 기술들의 최신 방향. Acta Neurochir Suppl 97(Pt 1, 2007):21-29]. 본 발명에 가장 관련된 전기 자극술의 유형은 VNS((vagus nerve stimulation), 또한 미주 신경 자극술(vagal nerve stimulation)로서 알려져 있다). 부분적 발병 뇌전증의 치료를 위해 개발되었고 이어서 우울증 및 다른 장애들의 치료를 위해 개발되었다. 왼쪽 미주 신경은 통상 먼저 개복 목 수술동안에 미주 신경 주변에 전극을 이식하고 그런다음 전극을 전기 자극기 회로 (펄스 제너레이터)에 연결함으로써 목 안에 임의의 위치에서 자극된다. 펄스 제너레이터(pulse generator)는 보통 가슴의 왼쪽 쇄골하 영역에 있는 전극으로부터 얼마간의 거리에 생성된 포켓(pocket)내 피하에 통상 이식된다. 그러다음 리드(lead)가 전극 어셈블리와 펄스 제너레이터을 연결하기 위해 피하에 터널링(tunnel)된다. 그런다음 환자 자극 프로토콜은 환자의 질환을 최적으로 치료하는 전기 자극 파라미터들 (펄스 주파수, 자극 진폭, 펄스 폭, 등)을 선택하는 대상인 펄스 제너레이터와 통신하는 디바이스 (프로그래머)를 이용하여 프로그래밍된다. [NCP(Neurocybernetic prosthesis)라는 제목의 특허 번호 US4702254, ZABARA; 간질성 발작의 치료를 위한 미주 신경 자극 기술들이라는 제목의 US6341236, OSORIO et al; 신경 자극술에 의한 신경정신병학 장애들의 치료라는 제목의 US5299569, WERNICKE et al; G.C. ALBERT, C.M. Cook, F.S. Prato, A.W. Thomas. 뇌 심부 자극술, 미주 신경 자극술 및 경두개 자극술: 자극 파라미터들 및 신경 전달 물질 방출의 개요. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 33 (2009):1042-1060; GROVES DA, Brown VJ. 미주 신경 자극술: 그것의 응용들 및 그것의 클리닉 영향들을 조정하는 잠재적인 메커니즘들의 고찰. Neurosci Biobehav Rev 29(2005):493-500; Reese TERRY, Jr. 미주 신경 자극술: 효능 개선 및 응용 확장을 위한 뇌전증 분투(strive)의 치료를 위한 입증된 요법. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2009; 2009:4631-4634; Timothy B. MAPSTONE. 미주 신경 자극술: 전류 개념들. Neurosurg Focus 25 (3,2008):E9, pp. 1-4; 및REWS, R.J. Neuromodulation. I. 기술들-뇌 심부 자극술, 미주 신경 자극술, 및 경두개 자기 자극술. Ann. N. Y. Acad. Sci. 993(2003):1-13; LABINER, D.M., Ahern, G.L. 우울증 및 뇌전증에 미주 신경 자극술 요법: 치료 파라미터 설정들. Acta. Neurol. Scand. 115(2007):23-33; AMAR, A.P., Levy, M.L., Liu, C.Y., Apuzzo, M.L.J. 미주 신경 자극술. Proceedings of IEEE 96(7,2008):1142-1151; CLANCY JA, Deuchars SA, Deuchars J. wonders of Wanderer. Exp Physiol 98(1,2013):38-45].

종래 기술의 미주 신경 자극기들은 전형적으로 미주 신경의 지속적인 자극을 필요료하는 치료 패러다임들을 가진다. 본 출원에 정의된 용어 “지속적인 자극(continuous stimulate)”은 문자그대로 24 시간/일 및 7일/주 동안 ON 상태로 있거나 또는 24 시간/일 및 7일/주 동안 지속적으로 어떤 온/오프 패턴을 따르는 자극을 의미한다. 예를 들어, 현존하는 삽입형 미주 신경 자극기들은 24 시간/일 및 7일/주 동안 30 초 ON/ 5 분 OFF (또는 유사한 것)의 전형적인 패턴으로 미주 신경을 “지속적으로 자극한다(continuously stimulate)”. 불행하게도, 이것은 미주 신경 자극기의 파워 서플라이의 지속적인 소실을 수반할 뿐만 아니라, 신경에 이식되지 않은 미주 신경 자극기로 치료를 제공하는 것은 불가능하지 않으면 매우 어렵게 한다.

본 발명은 신체 조직에, 특별히 환자의 목에 위치에 미주 신경에 전기 에너지를 선택적으로 인가하기 위한 시스템들, 장치 및 방법들을 제공한다. 환자의 질환 또는 증상을 방지 또는 치료하기 위해 상기 경동맥초 주위에 또는 그 내부 신경들에 전기 신호들을 조절(modulate), 자극, 금지 또는 억제하기 위해 전기 임펄스를 인가하는 방법들이 제공된다. 상기 전기 신호는 많은 질환들, 예컨대 천식과 관련된 기관지수축, COPD 또는 유사한 것, 패혈증 또는 과민증과 관련된 저혈압, 알레르기성 비염, 만성적인 축농증, 뇌졸중, 고혈압, 당뇨병, 저혈량성 쇼크, 패혈증, 뇌전증, 우울증, 비만, 불안 장애들, 편두통, 클러스터 두통, 긴장성 두통, 뇌진탕 후 두통, 외상후 스트레스 장애, GI 장애들, 자폐증, 뇌졸중, 콜레스테롤 생산을 변경하기 위해 간 기능의 조절, 신경 퇴행성 장애들, 이런 알츠하이머 질병 및 유사한 것, 및 미주 신경 전달들에 의해 영향을 받는 임의의 다른 질병을 치료하기 위해 미주 신경에 전기 신호들을 축소, 자극, 금지 또는 차단하도록 적응될 수 있다.

본 발명의 어떤 측면들에서, 디바이스 또는 시스템은 일시적으로 상기 신경에 신호들을 자극 및/또는 조절하기 위해 상기 미주 신경에 또는 미주 신경에 아주 근접하여 전달되는 자기 및/또는 전기 에너지의 에너지 소스를 포함한다.

어떤 실시예들에서, 본 발명의 상기 미주 신경 자극기는 비-침습성(non-invasive)이다. 일 선호 실시예에서, 치료의 방법은 환자의 목 위에 또는 목 위쪽에 비-침습적으로 자기 자극기의 코일을 측위시키는 단계 및 선택된 신경 섬유들을 자극 또는 그렇지 않으면, 조절하기 위해 상기 목 안에 상기 타겟 영역에 비-침습적으로 자기적으로-유도된 전기 임펄스를 인가하는 단계를 포함한다. 다른 실시예에서, 표면 전극들이 선택된 신경 섬유들을 마찬가지로 자극 또는 그렇지 않으면, 변조하기 위해 상기 목 안에 상기 타겟 영역으로 비-침습적으로 전기 임펄스들을 인가하기 위해 사용된다. 바람직하게는, 상기 타겟 영역은 미주 신경을 수용하는 상기 경동맥초와 아주 근접하거나 또는 상기 경동맥초에 인접한다.

본 발명의 다른 실시예에서, 상기 자극기는 파워 소스 및 심 신경을 자극하도록 구성된 두개 이상의 원격 전극들을 포함한다. 상기 자극기는 핸드헬드 디바이스로서 제공될 수 있다. 상기 자극기는 인클로저(enclosure)와 상기 환자 피부 사이에 인터페이스를 형성하는 휴대용 인클로저의 표면 위에 나란하게 놓인 두개의 전극들을 포함할 수 있다. 상기 인클로저는 바람직하게는 또한 상기 전극 인터페이스에 결합된 신호 제너레이터 및 전원을 포함한다. 그러나, 이들 엘리먼트들 (상기 전원 및/또는 상기 신호 제너레이터) 중 하나는 상기 인클로저에 외부에 위치될 수 있고 그리고 직접 (예를 들어, 와이어들을 통하여) 또는 무선으로 상기 전극들에 결합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 필터가 상기 전극/인터페이스를 상기 신호 제너레이터와 전기적으로 결합하기 위해 상기 인클로저 안에 제공된다. 상기 필터는 이들 성분들이 상기 전극에 도달하기 전에 상기 신호 제너레이터에 의해 생성된 신호 또는 상기 전기 임펄스의 고 주파수 성분들을 여과시키거나 또는 배제하도록 구성된다.

상기 고 주파수 성분들을 상기 신호로부터 필터링하는 것은 상기 전극들을 통하여 더 매끄럽고 더 깨끗한 신호로 귀결된다. 이 필터링된 신호는 상기 환자에게, 특별히 상기 신호가 인가되는 상기 피부 표면에서 더 적은 불편함 또는 통증을 일으킨다. 따라서, 충분하게 고 진폭 신호가 상기 환자에게 인가될 수 있어서 상기 전기 임펄스가 더 깊은 신경, 예컨대 상기 미주 신경에 도달하게 하고, 해당 신경이 활동 전위를 발화하게 한다.

일 실시예에서, 상기 필터는 상기 자극기의 상기 전극/인터페이스 엘리먼트로부터 상기 신호 제너레이터 (또는 적어도 상기 신호 제너레이터의 상기 출력 스테이지)로 연장되는 전기적 전도 매체를 포함한다. 상기 전기적 전도성 매체는 전해질들 또는 전도성 겔의 용액을 포함할 수 있다. 상기 전도성 매체는 상기 디바이스의 상기 신호 생성 전자 기기들과 상기 전극들 사이에 위치되기 때문에, 그것은 상기 전기 임펄스가 상기 전극들에 도달하기 전에 상기 신호의 희망하지 않는 고 주파수 성분들의 전부는 아니지만 대부분을 배제 또는 축소하는 저대역 통과 필터로서 동작한다.

다른 실시예에서, 상기 필터는 상기 신호 제너레이터와 상기 전기/인터페이스 사이에 전기적으로 직렬로 결합된 저대역 통과 필터를 포함한다. 이 실시예에서, 상기 저대역 통과 필터는 디지털 또는 아날로그 필터를 포함할 수 있다. 어떤 실시예들에서, 상기 저대역 통과 필터는 커패시터를 포함한다.

전극을 통과하는 전류는 약 0 내지 약 40 mA일 수 있고, 상기 전극들에 걸친 전압은 약 0 내지 약 30 볼트일 수 있다. 상기 전류는 펄스들의 버스트들로 상기 전극들을 통과한다. 버스트 당 1 내지 20 펄스들, 바람직하게는 5 펄스들이 있을 수 있다. 각각의 버스트내 펄스는 약 20 내지 약 1000 마이크로초들, 바람직하게는 약 200 마이크로초들의 지속기간을 갖는다. 버스트에 이어 사일런트 버스트간 간격이 초당 1 내지 5000 버스트들 (bps, Hz에 유사한), 바람직하게는 15 - 50 bps에서, 및 훨씬 더바람직하게는 25 bps에서 반복된다. 각각의 펄스의 선호되는 형상은 완전 정현파(full sinusoidal wave)이다.

파워 소스는 상기 전극들 또는 자기 자극기 코일로 전기 전하의 펄스를 공급하여, 상기 전극들 또는 자기 자극기는 상기 환자 안쪽에 전기 전류 및/또는 전기장을 생성한다. 상기 전기 또는 자기 자극기는 신경 예컨대 미주 신경의 부근에 전기장을 생성하기에 충분한 피크 펄스 전압을 유도하도록 구성되어, 활동 전위 전파를 위한 임계값에 도달하고 상기 신경이 탈분극하도록 한다. 예로서, 상기 신경의 자극을 위한 임계 전기장은 1000 Hz에서 약 8 V/m일 수 있다. 예를 들어, 상기 디바이스는 환자 안쪽에 약 10 내지 약 600 V/m (바람직하게는 약 100 V/m보다 작은)의 전기장 및 약 2 V/m/mm보다 더 큰 전기장 구배를 생성할 수 있다. 상기 미주 신경에 생성된 전기장들은 일반적으로 모든 수초가 있는 A 및 B 섬유들을 흥분시키기에 충분하지만, 그러나 수초가 없는 C 섬유들은 반드시는 아니다. 그러나, 자극의 축소된 진폭을 이용함으로써, A-델타 및 B 섬유들의 흥분이 또한 회피될 수 있다.

선호되는 자극기는 긴 신경, 예컨대 미주에 평행하게 배향될 수 있는 효과를 갖는 세장(elongated)의 전기장을 형상화한다. 전류, 전압, 펄스 폭, 버스트당 펄스들, 버스트간 간격, 등.과 같은 적절한 파라미터들로 상기 신경을 자극하기 위한 적절한 파형을 선택함으로써, 상기 자극기는 개별 환자에 대응하는 선택적 생리학적 응답을 생성한다. 이런 적절한 파형 및 파라미터들은 특별히 통증을 생성하는 상기 피부내 신경의 자극을 회피하면서 동시에 상기 타겟 신경외에 신경들 및 조직을 실질적으로 자극하는 것을 회피하도록 선택된다.

뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 치료하기 위한 새로운 시스템들, 디바이스들 및 방법들이 발명의 이하의 상세한 설명으로, 본원에 함께 제공된 상기 도면들을 참고로하여, 그리고 본원에 첨부 청구항들로 보다 완벽하게 설명된다. 다른 측면들, 특징부들, 장점들, 등이 본 출원에 본 발명의 설명이 상기 첨부한 도면들과 함께 취해질 때 당해 기술의 통상의 기술자에게 더 명확해질 것이다.

참조로서의 병합

이로써, 본 명세서에서 언급된 모든 공표된 특허들, 공개된 특허 출원들, 및 비특허 공보들은 마치 각각의 개별 공표된 특허, 공개된 특허 출원, 또는 비-특허 공보 이 참조로써 통합되도록 구볼륨으로 및 개별적으로 징후된 것과 같은 정도로 모든 용도로 그것들의 전체가 참조로서 본 출원에 통합된다.

다양한 본 발명의 측면들을 예시하는 목적을 위하여, 현재 선호되는 형태들이 도면들에 도시되지만, 그러나, 본 발명은 정확한 데이터, 방법론들, 배열들 및 도시된 도구들로 또는 그것들에 의해 제한된다라기 보다는 오히려 청구항들에 의해서만 제한된다는 것이 이해될 것이다.
도 1a는 미주 신경의 전기 자극술에 의해 변경될 수 있는 환자의 신경계내 구조들을 도시한다.
도 1b는 미주 신경의 전기 자극술에 의해 변경될 수 있는 뇌 (휴지 상태 네트워크들)내 기능 네트워크들을 도시한다.
도 1c는 뇌졸중(stroke) 환자의 움직임들에 책임이 있는 서브컴포넌트들, 뿐만 아니라 해당 컴포넌트들간의 상호 접속들을 도시한다.
도 1d는 도 1c에 도시된 서브컴포넌트들간의 상호접속들이 뇌졸중 환자에게 어떻게 변화되었는지를 뇌졸중 이전에 상호 접속들에 비교하여 보여준다.
도 2a는 자기 자극기 코일로 제어되는 전기 전류의 펄스들을 공급하는 본 발명에 따른 대표적인 신경 조절 디바이스의 개략도이다.
도 2b는 표면 전극들로 전기 전류를 공급하는 본 발명에 따른 신경 조절 디바이스의 다른 실시예의 개략도이다.
도 2c는 본 발명에 따른 대표적인 전기 전압/전류 프로파일을 예시한다.
도 2d는 신경에 인가되는 임펄스들을 조절 및/또는 자극하기 위한 대표적인 파형(waveform)을 예시한다.
도 2e는 신경에 인가되는 임펄스들을 조절 및/또는 자극하기 위한 다른 대표적인 파형을 예시한다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 듀얼-토로이드 자기 자극기 코일의 상부 사시도이다.
도 3b는 도 3a의 자기 자극기 코일의 바닥의 사시도이다.
도 3c는 도 3a의 자기 자극기 코일의 단면도이다.
도 3d는 도 3a의 자기 자극기 코일의 다른 단면도이다.
도 3e는 디바이스의 임펄스 제너레이터, 제어 유닛, 및 전원을 수용하는 박스에 케이블을 통하여 부착된 도면들 3a-3d의 자기 자극기 코일을 예시한다.
도 4a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 듀얼-전극 자극기의 사시도이다.
도 4b는 도 4a의 듀얼-전극 자극기의 단면도이다.
도 4c는 도 4a의 듀얼-전극 자극기의 전극 어셈블리들 중 하나의 분해도이다.
도 4d는 도 4c의 전극 어셈블리의 단면도이다.
도 5a는 도 4a의 듀얼-전극 자극기의 대안 실시예의 상부 사시도이다.
도 5b는 도 5a의 듀얼-전극 자극기의 바닥의 사시도이다.
도 5c는 도 5a의 듀얼-전극 자극기의 단면도이다.
도 5d는 도 5의 듀얼-전극 자극기의 다른 단면도이다.
도 6a는 성인 환자의 목에 오른쪽 미주 신경을 자극하기 위해 사용될 때 본 발명의 일 실시예에 따른 자극기의 근사 위치를 예시한다.
도 6b는 아이의 자극을 위한 근사 위치를 예시한다.
도 7 은 환자의 목에 미주 신경을 자극하기 위해 위치될 때 본 발명의 일 실시예에 따른 자극기의 하우징을 예시하고, 자극기는 식별된 해부의 구조들의 부근에 목 표면에 인가된다.
도 8 은 본 발명에 따른 제어되는 시스템과 제어기사이의 연결들, 그것들의 입력 및 출력 신호들, 및 환경으로부터 외부 신호들을 예시한다.
도 9a는 저대역 통과 필터의 출력을 플롯을 도시한다.
도 9b는 수동 저대역 통과 필터를 구현하기 위해 사용되는 회로를 예시한다.
도 9c는 능동 저대역 통과 필터를 구현하기 위해 사용되는 회로를 예시한다.

일부 실시예들에서, 본 발명의 임의 실시예들을 설명하고 주장하기 위해 사용되는 주파수들, 시간 기간(period)들, 또는 전류, 전압, 에너지의 양들 또는 레벨들, 및 등등을 표현하는 숫자들은 일부 경우들에서 용어 “약(about)”에 의해 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 일부 실시예들에서, 용어 “약(about)”은 값을 결정하기 위해서 사용되고 있는 디바이스 또는 방법에 대한 평균의 표준 편차를 포함하는 값을 나타내기 위해 사용된다. 일부 실시예들에서, 작성된 설명 및 첨부된 청구항들에 개시된 수치 파라미터들은 특정 실시예에 의해 획득되는 것이 원해지는 희망하는 특성들에 의존하여 변할 수 있는 근사치들이다. 일부 실시예들에서, 수치 파라미터들은 기록된 유효 자리수의 숫자를 고려하여 그리고 통상의 반올림(rounding) 기술들을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 일부 실시예들의 넓은 범위를 개시하는 수치 범위들 및 파라미터들 설정은 근사치임에도 불구하고, 특정 예들에 개시된 수치 값들은 실행 가능할 만큼 정확하게 기록된다. 본 발명의 일부 실시예들에 제공된 수치 값들은 필연적으로 그것들의 개별 테스팅 측정량에서 발견되는 표준 편차로부터 기인한 임의 에러들을 함유할 수 있다. 본 출원에 값들의 범위들의 상술(recitation)은 단지 범위내에 있는 각각의 별개의 값으로 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 역할을 하는 것으로 의도된다. 만약 본 출원에 다른식으로 징후되지 않으면, 각각의 별개의 값은 마치 그것이 본 출원에 개별적으로 나열된 것처럼 명세서에 통합된다.

본 발명의 하나 이상의 실시예들에서, 전기 에너지가 환자의 질병을 치료하기 위해 경동맥초 (또한 경동맥 신경혈관의 번들(bundle)로 불리우는)내에 또는 그 주위에 타겟 영역(target region)으로 환자에 인가된다. 본 발명은 궁극적으로 치료 결과를 달성하기 위해 경동맥초내에 위치하는 미주 신경의 신호들과 상호작용하는 전기 임펄스(impulse)들을 인가하는데 특별히 유용하다. 신경 자극술(nerve stimulation)은: 천식, COPD 및/또는 활동-유도된 기관지수축와 관련된 기관지수축의 치료를 위한 기관지의 매끈한 근육의 이완, 기립성 저혈압, 혈압 감소와 관련된 혈압에 증가, 뇌전증, 장폐색 질환들, 우울증, 불안, 과민증, 비만, 퇴행성 신경질환 예컨대 알츠하이머 질병, 편두통, 긴장성, 클러스터, MOH 및 다른 유형들의 두통, 비염, 축농증, 뇌졸중, 심방 세동, 자폐증, 간 기능의 조절, 위마비 및 다른 기능적 위장 장애들, 및/또는 미주 신경의 신경 전달들에 의해 영향을 받을 수 있는 임의의 다른 질병의 치료와 같은 환자에 대한 이익들로 귀결될 수 있다. 상이한 장애들에 대한 이런 치료들이 ElectroCore, LLC에 위임된 이하의 US 특허 출원들에 개시된다(모든 목적들을 위해 그것들의 전체가 참조로서 통합되는 완전한 개시물): 2013년 4월 8일에 출원된 U.S. 특허 출원 13/858,114(ELEC-47), 2013년 3월 3일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/783,391 (ELEC-49), 2013년 1월 8일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/736,096 (ELEC-43), 2012년 12월30일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/731,035 (ELEC-46), 2012년 9월 5일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/603,799 (ELEC-44-1), 2012 년 1월 24일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/357,010 (ELEC-41), 2011년 10월 24일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/279,437 (ELEC-40), 2011년 8월 31일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/222,087 (ELEC-39), 2011년 7월 15일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/183,765 (ELEC-38), 2011년 1월 15일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/183,721, 현재 2014년 3월 18일에 공개된 US 특허 번호. 8,676,330 (ELEC-36), 2011년 5월 17일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/109,250, 현재 2014년 3월 18일에 공개된 US 특허 번호. 8,676,324 (ELEC-37), 2011 년 3월 30일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/075,746 (ELEC-35), 2011년 2월 10일에 출원된 US 특허 출원 일련 번호. 13/024,727 (ELEC-34), 2011년 1월 12일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 13/005,005 (ELEC-33), 2010년 12월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/964,050 (ELEC-32), 2010년 8월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/859,568 (ELEC-31), 2009년 3월 20일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/408,131 (ELEC-17CP1) 및 2009년 11월 9일에 출원된 U.S. 특허 출원 일련 번호. 12/612,177 현재 2011년 10월 18일에 공개된 U.S. 특허 번호. 8,041,428 (ELEC-14CP1).

미주 신경의 전기 자극술이 그렇게 많은 장애들을 치료하기 위해 사용될 수 있다는 사실은 다음과 같이 이해될 수 있다. 미주 신경은 운동 신경(motor) 및 감각 섬유(sensory fiber)들로 구성된다. 미주 신경은 머리뼈를 출발하여, 경동맥초내 목 아래를 목근(root of neck)으로, 이어 가슴 및 복부를 통과하여, 그것은 내장의 신경감응에 기여한다. 인체 미주 신경 (제 10 뇌신경, 한쌍의 왼쪽 및 오른쪽)은 100,000 이상의 신경 섬유들 (축색돌기)로 구성되고, 주로 그룹들로 구조화된다. 그룹들은 신경을 따라서 분기되고 수렴되는 가변하는 사이즈들의 작은 다발들내에 수용된다. 정상 생리학적 상태들하에서, 각각의 섬유는 전기 임펄스들을 순방향성 방향으로, 그리고 반대 역방향성 방향으로 정의되는 단지 한 방향으로 전도된다. 그러나, 신경의 외부 전기 자극술은 순방향성 및 역방향성 방향들로 전파하는 활동 전위들을 생성할 수 있다. 중추 신경계로부터 신체내 다양한 장기들로 신호들을 전도하는 원심성 출력 섬유들외에, 미주 신경은 중추 신경계로 거꾸로 신체의 장기들의 상태에 대한 감각(구심성) 정보를 전도한다. 일부 80-90%의 미주 신경내 신경 섬유들은 구심성 (감각) 신경들이고, 내장의 상태를 중추 신경계로 전달한다.

왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경내 가장 큰 신경 섬유들은 대략 20 μm 직경이고 고농도 수초가 있고(myelinate), 반면에 약 1 μm보다 작은 직경의 가장 작은 신경 섬유들은 완전히 수초가 없다. 신경의 말단 부분이 전기적으로 자극될 때, 복합 활동 전위가 더 근위쪽에 위치된 전극에 의해 기록될 수 있다. 복합 활동 전위는 유사한 전도 속도들을 갖는 다수의 섬유들의 합산된 응답을 나타내는 몇몇의 활동의 피크들 또는 파동들을 수용한다. 복합 활동 전위에 파동들은 : A-알파 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 12-20 μm 직경), A-베타 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 5-12 μm), A-감마 섬유들 (원심성 섬유들, 3-7 μm), A-델타 섬유들 (구심성 섬유들, 2-5 μm), B 섬유들 (1-3 μm) 및 C 섬유들 (수초가 없다, 0.4-1.2 μm) 과 같은 근사의 직경들을 갖는 대응하는 기능 카테고리들로 분류되는 상이한 유형들의 신경 섬유들을 나타낸다. 그룹 A 및 그룹 B 섬유들의 직경들은 수초(myelin sheath)들의 두께를 포함한다.

미주 (또는 미주신경의) 구심성 신경 섬유들은 두개저골 근처의 종창(swelling)들의 형태를 띠는 미주 감각 신경절내에 위치된 세포체들로부터 생긴다. 미주 구심성들은 고립속계(solitary tract)내 뇌간을 횡단하고, 종단 시냅스의 일부 80 퍼센트가 고립로핵(nucleus of the tractus solitarius)내에 (또는 호속핵(nucleus tractus solitarii), 고립로핵(nucleus tractus solitaries), 또는 NTS) 위치된다. NTS는 편도체(amygdale), 봉선핵(raphe nuclei), 수도 주변 회백질(periaqueductal gray), nPGC(nucleus paragigantocellurlais), 후각의 결절(olfactory tubercule), 청색 반점(locus ceruleus), 의핵(nucleus ambiguous) 및 시상하부(hypothalamus)와 같은 중추 신경계내 매우 다양한 구조들로 돌출한다. NTS는 또한 부완핵에 돌출하고, 이는 차례로 시상하부, 시상, 편도체, 전측 뇌섬엽, 및 변연계 아래 피질, 측면 전두엽 피질, 및 다른 피질 영역들에 돌출한다 [JEAN A. 고립로핵(nucleus tractus solitarius): 신경 해부학, 신경 화학 물질 및 기능적 측면들 Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]. 따라서, 미주 구심성들의 자극은 이들 돌기(projection)들을 통하여 뇌 및 뇌간의 많은 구조들의 활동을 조절할 수 있다.

미주 원심성 신경 섬유들에 관하여, 두개의 미주 컴포넌트들은 주변 부교감 신경의 기능들을 조절하기 위해서 뇌간에 전개된다. 배측 운동 핵 및 그것의 연결들로 이루어진 배후 미주 신경 복합체는 주로 횡격막 레벨 아래에 부교감 신경의 기능을 제어하고, 반면에 의핵 및 얼굴뒤 핵으로 구성된 복부 미주 신경 복합체는 주로 심장, 가슴샘 및 폐들, 뿐만 아니라 상단 가슴 및 목의 다른 분비샘 및 조직들, 및 식도 복합체의 근육들과 같은 특화된 근육들과 같은 장기들내 횡격막 위에 기능들을 제어한다. 예를 들어, 심장에 신경을 자극하는(innervate) 신경절이전의 부교감 신경의 미주 뉴런들에 대한 세포체들은 미주 신경 자극술에 의해 생성될 수 있는 잠재적인 심장혈관의 부작용들에 관련되는 의핵에 존재한다.

미주 원심성 섬유들은 각각의 타겟 장기에 위치되거나 또는 거기에 인접한 부교감 신경의 신경절의 뉴런들에 신경을 자극한다(innervate). 이들 섬유들의 활동으로부터 기인한 미주 부교감 신경의 톤(tone)은 교감 신경감응들에 의해 어느 정도는 반사적으로 균형된다. 결과적으로, 미주 신경의 전기 자극술은 신경절이후의 신경 섬유들내 부교감 신경의 활동의 조절 뿐만 아니라, 또한 교감 신경의 활동의 반사 조절로 귀결될 수 있다. 직접 미주 원심성 신경들의 조절을 통하여, 또는 간접적으로 미주 구심성 신경들의 전기 자극술에 의해 초래하는 뇌간 및 뇌 기능들의 활성화를 통하여 자율 신경계의(autonomic) 활동에 광범위한 변화들을 초래하는 미주 신경의 능력이 미주 신경 자극술이 많은 끝단 장기들내 많은 상이한 의료 질환들을 치료할 수 있다는 사실을 설명한다. 전기 자극술 (주파수, 진폭, 펄스 폭, 등.)의 파라미터들이 각각의 개인에 특정한 생리학적 응답으로 귀결되는 특정한 구심성 또는 원심성 A, B, 및/또는 C 섬유들의 활동을 선택적으로 활성화 또는 조절할 수 있기 때문에 특정 질환들의 선택적 치료가 가능하다.

통상적으로 실행되는, 미주 신경을 자극하기 위해 사용되는 전극들이 개복(open) 목 수술 동안에 신경 주위에 이식된다. 많은 환자들에 대하여, 이것은 뇌전증, 우울증, 또는 다른 질환들을 치료하기 위해 영구적인 전극들을 이식하는 목적으로 수행될 수 있다 [Arun Paul AMAR, Michael L. Levy, Charles Y. Liu 및 Michael L.J. Apuzzo. Chapter 50. 미주 신경 자극술. pp. 625-638, 특별히 634-635. : Elliot S. Krames, P. Hunber Peckham, Ali R. Rezai, eds. 신경 조정술. London: Academic Press, 2009; KIRSE DJ, Werle AH, Murphy JV, Eyen TP, Bruegger DE, Hornig GW, Torkelson RD. 아이들에 미주 신경 자극기 이식. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 128(11,2002):1263-1268]. 그 경우에, 비록 다른 디자인들이 또한 사용될 수 있지만 전극은 흔히 나선형 전극이다[삽입형 전극용 스트레인 경감 밧줄이라는 제목의 특허 US4979511, TERRY, Jr.; 삽입형 신경 전극이라는 제목의 US5095905, KLEPINSKI]. 다른 환자들에게, 미주 신경은 신경이 수술 동안에 돌발적으로 손상되지 않는다는 것을 확인하기 위해 개복-목 갑상선 수술 동안에 전기적으로 자극된다. 그 경우에, 목 안에 미주 신경이 수술로 노출되고, 일시적 자극 전극이 신경 주위에 클립된다 [SCHNEIDER R, Randolph GW, Sekulla C, Phelan E, Thanh PN, Bucher M, Machens A, Dralle H, Lorenz K. 임박한 반복되는 후두의 신경 상해의 식별을 위한 지속적인 수술중 미주 신경 자극술. Head Neck. 2012 Nov 20. doi: 10.1002/hed.23187 (Epub ahead of print, pp. 1-8)].

최소 침습 수술의 접근법, 즉 경피 신경 자극술을 이용하여 미주 신경을 전기적으로 자극하는 것이 또한 가능하다. 해당 절차에서, 한쌍의 전극들 (활성 및 리턴 전극)이 미주 신경의 부근에 환자의 목 피부를 통하여 도입되고, 전극들에 연결된 와이어들은 펄스 제너레이터로 환자 피부 밖으로 연장된다 [조직의 경피 전기 치료라는 제목의 공개 번호 US20100241188, J.P.ERRICO et al.; SEPULVEDA P, Bohill G, Hoffmann TJ. 경피 저 전압 미주 신경 자극술에 의한 천식환자 기관지수축의 치료: 케이스 레포트. Internet J Asthma Allergy Immunol 7(2009):e1 (pp1-6); MINER, J.R., Lewis, L.M., Mosnaim, G.S., Varon, J., Theodoro, D. Hoffman, T.J. 급성 천식 악화의 치료를 위한 경피 미주 신경 자극술의 실현 가능성. Acad Emerg Med 2012; 19: 421-429], 이들의 완벽한 개시물들이 모든 목적을 위하여 그것들의 전체가 참조로서 본 출원에 통합된다.

미주 신경을 위해서가 아니라 통증의 치료를 위한 경피 신경 자극술 절차들이 앞에서 주로 설명되었고, 이는 통상 통증을 생성하지 않는 것으로 간주되고 특별한 난제들을 제공한다 [HUNTOON MA, Hoelzer BC, Burgher AH, Hurdle MF, Huntoon EA. 모조 움직임 동안에 말초 신경 자극술 전극들의 초음파-가이드 경피 배치및 앵커링의 실현 가능성: 파트 투, 상지(upper extremity). Reg Anesth Pain Med 33(6,2008):558-565; CHAN I, Brown AR, Park K, Winfree CJ. 초음파-가이드, 경피 말초 신경 자극술: 테크니컬 노트. Neurosurgery 67(3 SupplOperative,2010):ons136-139; MONTI E. 말초 신경 자극술: 경피 최소 침습의 접근법. Neuromodulation 7(3,2004):193-196; Konstantin V SLAVIN. 신경병증성 통증을 위한 말초 신경 자극술. US Neurology 7(2,2011):144-148].

일 실시예에서, 자극 디바이스가 미주 신경을 수용하는 경동맥초에 인접하여 또는 경동맥초와 아주 근접한 타겟 위치에 환자에 경피 투과를 통하여 도입된다. 일단 제 자리에 위치되면, 신경(들)을 자극, 차단 또는 그렇지 않으면 조절 그리고 환자의 질환 또는 해당 질환의 증상을 치료하기 위해서 하나 이상의 선택된 신경들 (예를 들어, 미주 신경 또는 그것의 분기들중 하나)에 자극 디바이스의 전극들을 통하여 전기 임펄스들이 인가된다. 일부 질환들에 대하여, 치료는 전기 임펄스가 환자에 응답을 생성하기 위해 하나 이상의 신경들과 상호 작용하는 것을 즉각적으로 시작하는 것을 의미하는 급성(acute)일 수 있다. 일부 경우들에서, 전기 임펄스는 3 시간 미만에, 바람직하게는 1 시간 미만에 및 보다 바람직하게는 15 분 미만에 환자의 질환 또는 증상을 개선하기 위해 신경(들)에 응답을 생성할 것이다. 다른 질환들에 대하여, 신경의 간헐적으로 스케줄되거나 또는 필요한 자극이 몇몇의 날들, 주들, 달들 또는 년들 동안에 환자에 개선들을 생성할 수 있다. 미주 신경 자극술을 위한 적절한 경피 절차의 보다 완벽한 설명은 2009년 4월 13일에 출원된 “조직의 경피 전기적 치료” 제목의 통상 위임되어, 동시 계류중인 US 특허 출원 (일련 번호 12/422,483)에서 찾아볼 수 있고, 그것의 완전한 개시물이 모든 목적을 위하여 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.

본 발명의 다른 실시예에서, 환자의 외부에 제한되고 발원된 시간-가변 자기장이 환자의 조직내 전자기장 및/또는 유도 맴돌이 전류들을 생성한다. 다른 실시예에서, 환자의 피부에 인가된 전극들이 환자의 조직내 전류들을 생성한다. 본 발명의 목적은 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 방지하거나 또는 막기 위해서, 급성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 영향들을 개선하거나 또는 제한하기 위해서, 및/또는 뇌졸중 환자를 회복시키기 위해서 하나 이상의 신경들의 신호들과 상호작용하기 위해 전기 임펄스들을 생성하고 인가하는 것이다.

많은 개시물들은 구볼륨으로 환자의 목 근 처에 또는 목 위에 비-침습적으로 위치된 디바이스로 미주 신경 주위에 또는 미주 신경에 전자기 자극에 의한 환자의 치료에 관한 것이다. 그러나, 본 발명의 디바이스들 및 방법들은 한정되는 것은 아니지만 다른 부교감 신경의 신경들, 교감 신경들, 척추 또는 뇌신경들을 포함하는 신체의 다른 조직들 및 신경들에 인가될 수 있는 것이 또한 이해될 것이다. 관련 기술 분야에 통상의 기술자에 의해 인식되는, 방법들은 기존의 심장의 이슈들을 갖는 것으로 알려진 환자들에 사용전에 주의깊게 평가되어야 한다. 추가하여, 본 발명의 치료 패러다임들은 상기에서 설명된 것들과 같은 삽입형 및/또는 경피 자극 디바이스들을 포함하여 여러 가지 상이한 미주 신경 자극기들로 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다.

도 1a는 “미주 신경 자극술(Vagus Nerve Stimulation)”로서 자극의 위치를 도시하고, 자극에 의해 잠재적으로 영향을 받을 수 있는 다른 해부 구조들과 그것의 연결들에 관련된다. 본 발명의 상이한 실시예들에서, 다양한 뇌 및 뇌간 구조들이 자극에 의해 우선적으로 조절된다. 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 치료 또는 예방 조치로서 그것들의 활동을 조절하기 위한 이론적 설명과 함께 이들 구조들이 아래에 본 개시의 섹션들에 설명될 것이다. 서문의 내용으로서, 우리는 특별히 자극을 수행하기 위해 사용되는 전기적 파형들이 아래의 개시와 관련되는 미주 신경 그 자체 및 그것의 가장 몸 중심에 가까운 연결들을 먼저 설명한다.

미주 신경 (제 10 뇌신경, 한쌍의 왼쪽 및 오른쪽)은 운동 신경 및 감각 섬유들로 구성된다. 미주 신경은 머리뼈를 출발하여, 경동맥초내 목 아래를 목근(root of neck)으로, 이어 가슴 및 복부를 통과하여, 그것은 내장의 신경감응에 기여한다.

사람에 미주 신경은 100,000 이상의 신경 섬유들 (축색돌기)로 구성되고, 주로 그룹들로 구조화된다. 그룹들은 신경을 따라서 분기되고 수렴되는 가변하는 사이즈들의 작은 다발들내에 수용된다. 정상 생리학적 상태들하에서, 각각의 섬유는 전기 임펄스들을 순방향성 방향으로, 그리고 반대 역방향성 방향으로 정의되는 단지 한 방향으로 전도된다. 그러나, 신경의 외부 전기 자극술은 순방향성 및 역방향성 방향들로 전파하는 활동 전위들을 생성할 수 있다. 중추 신경계로부터 신체내 다양한 장기들로 신호들을 전도하는 원심성 출력 섬유들외에, 미주 신경은 중추 신경계로 거꾸로 신체의 장기들의 상태에 대한 감각(구심성) 정보를 전도한다. 일부 80-90%의 미주 신경내 신경 섬유들은 구심성 (감각) 신경들이고, 내장의 상태를 중추 신경계로 전달한다. 원심성 및 구심성 방향들에 전기 신호들의 전파가 도 1a에 화살표에 의해 징후된다. 만약 구조들 사이의 통신이 양방향성 이라면, 이는 원심성 및 구심성 신경 섬유들을 개별적으로 도시하기 보다는 두개의 화살표들을 갖는 단일 연결로 도 1a에 도시된다.

왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경내 가장 큰 신경 섬유들은 대략 20 μm 직경이고 고농도 수초가 있지만, 반면에 약 1 μm보다 작은 직경의 가장 작은 신경 섬유들은 완전히 수초가 없다. 신경의 말단 부분이 전기적으로 자극될 때, 복합 활동 전위는 더 근위쪽에 위치된 전극에 의해 기록될 수 있다. 복합 활동 전위는 유사한 전도 속도들을 갖는 다수의 섬유들의 합산된 응답을 나타내는 몇몇의 활동의 피크들 또는 파동들을 수용한다. 복합 활동 전위에 파동들은 : A-알파 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 12-20 μm 직경), A-베타 섬유들 (구심성 또는 원심성 섬유들, 5-12 μm), A-감마 섬유들 (원심성 섬유들, 3-7 μm), A-델타 섬유들 (구심성 섬유들, 2-5 μm), B 섬유들 (1-3 μm) 및 C 섬유들 (수초가 없다, 0.4-1.2 μm) 과 같은 근사의 직경들을 갖는 대응하는 기능 카테고리들로 분류되는 상이한 유형들의 신경 섬유들을 나타낸다. 그룹 A 및 그룹 B 섬유들의 직경들은 수초(myelin sheath)들의 두께를 포함한다. 미주 신경의 해부 구조는 신생아들 및 유아들에서는 성장되고, 이는 어느정도는 자율 신경 반사들의 성숙을 설명하는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명에서 미주 신경의 자극술의 파라미터들이 이 나이 관련 성숙을 설명하기 위한 방식으로 선택된다는 것이 이해된다[PEREYRA PM, Zhang W, Schmidt M, Becker LE. 생의 1년 동안에 인체 미주 신경의 수초가 있고(myelinated) 그리고 수초가 없는(unmyelinated) 섬유들의 성장. J Neurol Sci 110(1-2,1992):107-113; SCHECHTMAN VL, Harper RM, Kluge KA. 정상 유아들에 생(life)의 첫 16 개월 동안에 심박수 변동의 성장. Pediatr Res 26(4,1989):343-346].

미주 (또는 미주신경의) 구심성 신경 섬유들은 미주 감각 신경절들내에 위치된 세포체들로부터 생긴다. 이들 신경절들은 바로 두개골에 미골부의 미주 신경의 경부 측면(cervical aspect)에서 발견된 종창들(swelling)의 형태를 취한다. 하(inferior) 및 상(superior) 미주 신경절로 불리우는 두개의 이런 신경절이 있다. 그것들은 또한 개별적으로 결절성 및 경정맥 신경절로 불리운다 (도 1a 참조). 경정맥 (상) 신경절은 바로 두개저골에서 경정맥공을 통하여 지나가는 미주 신경 위에 작은 신경절이다. 결절성 (하) 신경절은 제 1 경부 척추의 횡방향 프로세스의 높이에 위치된 미주 신경상의 신경절이다.

미주 구심성들은 고립속계내 뇌간을 횡단하고, 일부 종단 시냅스의 80 퍼센트가 고립로핵내에 (또는 호속핵, 고립로핵, 또는 NTS, 도 1a 참조) 위치된다. NTS는 편도체, 봉선핵, 수도 주변 회백질, nPGC(nucleus paragigantocellurlais), 후각의 결절, 청색 반점, 의핵 및 시상하부와 같은 중추 신경계내에 매우 다양한 구조들로 돌출한다. NTS는 또한 부완핵에 돌출하고, 이는 차례로 시상하부, 시상, 편도체, 전측 뇌섬엽, 및 변연계 아래 피질, 측면 전두엽 피질, 및 다른 피질 영역들에 돌출한다 [JEAN A. 고립로핵: 신경 해부학, 신경 화학 물질 및 기능적 측면들. Arch Int Physiol Biochim Biophys 99(5,1991):A3-A52]. 이런 중심 돌기들은 인터셉션(interception) 및 휴지 상태 신경 네트워크들과 관련하여 아래에 설명된다.

미주 원심성 신경 섬유들에 관하여, 두개의 미주 컴포넌트들은 주변 부교감 신경의 기능들을 조절하기 위해서 뇌간에 전개된다. 배측 운동 핵 및 그것의 연결들(도 1a 참조)로 이루어진 배후 미주 신경 복합체는 주로 횡격막(예를들어, 소화관 및 장크롬친화성 세포들) 레벨 아래에 부교감 신경의 기능을 제어하고, 반면에 의핵 및 얼굴뒤 핵으로 구성된 복부 미주 신경 복합체는 주로 심장, 가슴샘 및 폐들, 뿐만 아니라 상단 가슴 및 목의 다른 분비샘 및 조직들, 및 식도 복합체의 근육들과 같은 특화된 근육들과 같은 장기들내 횡격막 위에 기능들을 제어한다. 예를 들어, 심장에 신경을 자극하는(innervate) 신경절이전의 부교감 신경의 미주 뉴런들에 대한 세포체들은 미주 신경 자극술에 의해 생성될 수 있는 잠재적인 심장 혈관의 부작용들에 관련되는 의핵에 존재한다.

미주 신경에 대한 선행 정보로서 앞에서 언급한 것과 함께, 본 발명의 개시와 관련하여 아래에 제공되는 주제들은 이하의: (1) 개시된 미주 신경 자극술 방법들이 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 경험하거나 또는 해당 위험에 처한 개인들의 뉴런의 회로부를 조절하기 위해 사용될 수 있는 생리학적 메커니즘들의 개요; (2) 출원인의 자기 및 전극-기반 신경 자극 디바이스들의 설명, 특별히 미주 신경을 자극하기 위해 사용되는 전기적 파형을 설명하는; (3) 자기 자극기(stimulator)의 선호 실시예들; (4) 전극-기반 자극기의 선호 실시예들; (5) 환자의 목에 자극기들의 붙임(application); (6) 개별 환자들의 치료를 개선하기 위한 피드백(feedback) 및 피드포워드(feedforward)를 갖는 디바이스들의 사용을 포함한다.

생리학적 메커니즘들의 개요를 통한 개시된 미주 신경 자극술 방법들은 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 겪거나 또는 해당 위험에 처한 개인들의 뉴런 회로부를 조절하기 위해 사용될 수 있다.

우리는 이제 뇌졸중 및/또는 일과성 허혈 발작을 겪거나 또는 해당 위험에 처한 개인들에 의료 치료를 제공하기 위해 비침습적으로 미주 신경을 전기적으로 자극하기 위한 방법들 및 디바이스들을 개시한다. 개시된 방법들 및 디바이스들은 다음과 같은 다른 질환들의 치료를 위해 개발되었던 방법들 및 디바이스들의 확장이다. 경부 미주 신경의 비-침습성의 자극(nVNS)은 다양한 중추 신경계 장애들을 치료하기 위한 새로운 기술이며, 주로 미주 신경의 특정 구심성 섬유들을 자극함으로써 뇌 기능을 조절한다. 이 기술은 두통 (만성적인 및 급성의 클러스터 및 편두통), 뇌전증, 기관지수축, 불안 장애들, 우울증, 비염, 섬유근육통, 과민성 대장 증후군, 뇌졸중, 외상성 뇌 손상, PTSD, 알츠하이머 질병, 자폐증, 및 다른것들을 포함하는 광범위한 중추 신경계 장애들을 치료하기 위한 동물 및 인체 연구들에서 입증되었다. 출원인들은 2분 자극이 징후의 심각도 및 유형에 의존하여 8 시간 또는 더 길게까지 지속될 수 있는 효과를 갖는 것을 발견하였다.

대체로, 출원인은 뇌 위에 nVNS의 효과들에 대한 세개의 컴포넌트들이 있는 것으로 결정하였다. 가장 강한 효과는 2분 자극 동안 발생하고 자율 신경계의 기능 (예를 들어, 동공 측정, 심박수 변동, 전기 피부 반응, 또는 유발 전위을 이용하여 측정된)에 급격한 변화들 및 fMRI 영상 연구들에 도시된 바와 같은 다양한 뇌 영역들의 자극 및 억제 작용으로 분명하게 알 수 있는 뇌 기능에 상당한 변화들로 귀결된다. 중간 세기의 두번째 효과는 자극 후에 15 내지 180 분동안 지속된다. 동물 연구들은 몇 시간동안 지속되는 뇌의 다양한 부분들에 신경 전달 물질 레벨들에서의 변화들을 보여준다. 가벼운 세기의 세번째 효과는 8 시간까지 지속되고 임상적으로 그리고, 예를 들어, 편두통의 동물 모델들에서 길게 지속되는 증상들의 완화의 원인이다.

따라서, 의료 징후, 그것이 만성적이건 또는 급성 치료인지 여부, 및 질병의 정상 상태의 이력(natural history)에 의존하여, 상이한 치료 프로토콜들이 사용될 수 있다. 특별히, 출원인은 미주 신경을 “지속적으로 자극” 할 필요가 없다는 것을 발견하였다(또는 임상적으로 어떤 장애들을 갖는 환자들에 효과적인 이득들을 제공하기 위해). 본 출원에 정의된 용어 “지속적으로 자극하다(continuously stimulate)”는 24 시간/일 계속하여 어떤 온/오프 패턴을 따르는 자극을 의미한다. 예를 들어, 현존하는 삽입형 미주 신경 자극기들은 24 시간/일 및 7일/주 동안 30 초 ON/ 5 분 OFF (또는 유사한 것)의 패턴으로 미주 신경을 “지속적으로 자극한다(continuously stimulate)”. 출원인은 많은 장애들에 대하여 희망하는 임상 효과를 제공하기 위해 이 지속적인 자극이 필요하지 않는 것으로 결정하였다. 예를 들어, 급성의 편두통 발작들의 치료에서, 치료 패러다임은 통증의 시작에서 2 분의 자극, 뒤이어 15 분 후에 다른 2분 자극을 포함할 수 있다. 뇌전증에 대하여, 세번의 2 분 자극들 하루에 세번이 최적인 것으로 나타난다. 때때로, 다수의 지속적인, 2분 자극들이 요구된다. 따라서, 시작 치료 프로토콜은 소정의 질환에 대하여 큰 환자의 모집단에 대하여 최적일 수 있는 것에 대응한다. 그러나, 그런다음 치료는 각각의 특정 환자의 반응에 의존하여 개별화된 베이시스(basis)상에서 수정될 수 있다.

본 발명은 미주 신경의 자극을 수반하는 세개의 유형들의 개입들 : 예방, 급성 및 보충 (재활)을 고려한다. 이들중에서, 급성 치료는 증상들의 외관에 기하여 시작하는 미주 신경의 자극술들의 가장 적은 투여를 수반한다. 주로 자율 신경계가 증상들에 수반되는 흥분성 신경 전달을 억제하도록 협력하고 관계하도록 의되된다. 예방 치료는 그것은 마치 급성 증상들이 방금 발생하였던 것처럼(설사 그것들은 그렇지 않지만) 관리되고 그리고 규칙적인 간격들로, 마치 증상들이 재발생하는 것 처럼 (설사 그것들은 그렇지 않지만) 반복된다면에서 급성 치료와 비슷하다. 반면에, 재활 또는 보충 치료들은 중추 신경계에 장기간의 조절들을 촉진시키도록 시도되고, 새로운 신경 회로들을 만들어서 환자의 질병의 결과로서 일어났던 결함들을 보충한다.

본 발명에 따른 미주 신경 자극술 치료는 30 초 내지 5 분, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 3 분 및 보다 바람직하게는 약 2분 (각각은 단일 도우즈(dose)로서 정의된다)의 지속적인 기간동안 수행된다. 도우즈가 완성된 후에, 요법(therapy)은 시간 기간동안 중단된다 (아래에 설명된 치료에 의존하여). 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 피하기 위한 치료와 같은 예방 치료들을 위해, 요법은 바람직하게는 일주일에서 수년들까지 계속될 수 있는 시간 기간동안에 다수의 도우즈들/일을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 치료는 하루 동안에 미리 결정된 시간들에서 및/또는 하루에 걸쳐서 미리 결정된 간격들에서 다수의 도우들을 포함할 수 있다. 대표적인 실시예들에서, 치료는 이하의: (1) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 3 도우즈들/일; (2) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서, 바람직하게는 두번 또는 세번/일에서지속적으로 또는 5 분 간격된 두개의 도우즈들; (3) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 두번 또는 세번/일과 같은 다시 5 분 간격되거나 또는 지속적으로 3 도우즈들; 또는 (4) 날마다 4-6번 지속적으로 또는 5 분 간격된 1-3 도우즈들 중 하나를 포함한다. 치료의 개시는 임박한 뇌졸중 또는 TIA가 예측될 때, 또는 위험-요인 감소 프로그램으로 시작될 수 있고, 그것은 하루에 걸쳐 수행될 수 있고 환자가 아침에 일어난 후에 시작한다.

일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 지속적으로 또는 5 분 간격으로 환자를 투여된 1-3 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 하루에 매 15, 30, 60 또는 120 분 관리되어 환자는 하루 24 시간내내 매 시간 2 도우즈들을 받을 수 있다.

어떤 장애들에 대하여, 시각(time of day)이 치료들 사이의 시간 간격보다 훨씬 더 중요할 수 있다. 예를 들어, 청반핵(locus coruleus)은 하루 24 시간 동안에 시간 기간들을 가지며 그것은 불활성 기간들 및 활성 기간들을 가진다. 전형적으로, 불활성 기간들은 늦은 오후에 또는 환자가 잘 때 한밤중에 발생할 수 있다. 불활성 기간들 동안에 청반핵에 의해 생성된 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 레벨은 축소 될 것이다. 이것은 어떤 장애들에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 편두통들 또는 클러스터 두통들로 고통받고 있는 환자들은 종종 청반핵의 불활성 기간 동안에 이들 두통들을 받는다. 이들 유형들의 장애들에 대하여, 예방 치료는 불활성 기간들 동안에 최적이어서 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 양은 장애의 급성 발작을 완화 또는 중단하기에 충분히 더 높은 레벨로 유지할 수 있다.

이들 실시예들에서, 예방 치료는 청반핵의 무활동의 기간들 동안에 때 맞춰진(timed) 다수의 도우즈들/일을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 치료는 날마다 2-3 번 또는 날마다 2-3 “치료 세션들” 투여되는 하나 이상의 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 바람직하게는 늦은 오후 또는 늦은 밤 동안에, 한 밤중에 및 다시 환자가 깼을 때 아침에 일어난다. 일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 1-4 도우즈들, 바람직하게는 2-3 도우즈들을 포함하고, 각각의 도우즈는 약 90 초에서부터 약 3분까지 지속된다.

다른 장애들에 대하여, 출원인이 미주 신경의 자극이 예를 들어, 적어도 한 시간, 3 시간 까지 및 때때로 8 시간 까지 뇌 안에 억제제 신경 전달 물질들 레벨들에 기한 연장된 효과를 가질 수 있는 것으로 결정하였기 때문에 치료 세션들 사이의 간격들이 가장 중요할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 치료는 24 시간 기간동안의 간격들에서 투여되는 하나 이상의 도우즈들 (즉, 치료 세션들)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 1-5 이런 치료 세션들, 바람직하게는 2-4 치료 세션들이 있다. 각각의 치료 세션은 바람직하게는 1-3 도우즈들을 포함하고, 각각은 약 60 초와 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

급성 뇌졸중의 치료와 같은 급성 치료를 위해 본 발명에 따른 요법은 하나 이상의 실시예들: (1) 증상들의 시작에서 1 도우즈; (2) 증상들의 시작에서 1 도우즈, 뒤이어 5-15 분에 다른 도우즈; 또는 (3) 급성 발작이 완화되거나 또는 중단될 때까지 증상들의 시작에서 매 15 분 내지 1 시간에 1 도우즈를 포함할 수 있다. 이들 실시예들에서, 각각의 도우즈는 바람직하게는 약 60 초와 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

뇌졸중 환자의 재활 동안에 일어날 수 있는 것과 같은 급성 상해의 장기 치료를 위해, 요법은 : (1) 3 처치들/일; (2) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 처치들, 3x/일; (3) 지속적으로 또는 5분 간격으로 3 처치들, 2x/일; (4) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 또는 3 처치들, 10x 까지/일; 또는 (5) 지속적으로 또는 5분 간격으로 1, 2 또는 3 처치들, 매 15, 30, 60 또는 120 분으로 구성될 수 있다.

상기에서 열거된 모든 치료들을 위하여, 한가지는 치료를 왼쪽 및 오른쪽 측면 사이에서 교대로 할 수 있거나, 또는 특별히 뇌 반구들에서 발생하는 뇌졸중 또는 편두통의 경우에, 한가지는 개별적으로 뇌졸중-반구 또는 두통 측에 동측성 또는 대측성 치료를 할 수 있다. 또는 단일 치료를 위해, 한가지는 일 측 상에서 일분 뒤이어 반대 측상에서 일분을 치료할 수 있다. 이들 치료 패러다임들의 변형예들이 환자별 베이시스(basis)에 근거하여 선택될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 증상들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 상태 변화중에 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 교반 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

예방 치료들은 환자가 전구증상, 고위험 쌍안정(bistable) 상태에 있을 때 가장 효율적일 수 있다. 해당 질환에서, 환자는 동시에 정상상태에 있거나 또는 증상들을 나타낼 수 있고, 정상과 증상을 보이는 질환들 사이의 선택은 생리학적 피드백 네트워크들에 의한 변동들의 증폭에 의존한다. 예를 들어, 혈전은 겔(gel) 또는 유동 양상(phase)으로 존재할 수 있고, 변동들의 피드백 증폭은 양상 및/또는 겔 양상의 볼륨의 변화를 유도한다. 따라서, 미주 신경 자극술에 의해 조절될 수 있는 혈류 및 염증에 의해 영향을 받는 응혈 형성에 포함되는 효소들의 네트워크에 의해 나타내어진 비선형 동력학(dynamics)에 의존하여 혈전이 형성되거나 또는 형성되지 않을 수 있다 [PANTELEEV MA, Balandina AN, Lipets EN, Ovanesov MV, Ataullakhanov FI. 생물학적 네트워크들의 태스크-배향된(task-oriented) 모듈식 분해: 혈액 응고에서 트리거 메커니즘. Biophys J 98(9,2010):1751-1761; Alexey M SHIBEKO, Ekaterina S Lobanova, Mikhail Panteleev 및 Fazoil I Ataullakhanov. 혈류는 인자(factor) Xa에 의해 인자 VII 활성화의 양의 피드백을 통하여 응고 개시를 제어한다. BMC Syst Biol 2010; 4(2010):5, pp. 1-12]. 결과적으로, 뇌졸중에 대한 예방 조치 동안에 미주 신경의 자극술 치료의 메커니즘들은 일반적으로 자극이 혈전에 의해 이미 발생된 허혈의 개시에 이은 흥분성 신경전달물질을 억제할 때의 급성 치료 동안에 일어나는 것과 상이하다. 그럼에도 불구하고, 예방 치료는 또한 결국에는 혈전의 형성시에 일어나는 흥분(excitation)을 제한하기 위해 흥분성 신경전달물질을 억제할 수 있고, 급성 치료는 다른 혈전의 형성을 방지할 수 있다.

이런 억제 작용에 포함되는 회로들이 도 1a에 예시된다. 배후 미주 신경 복합체내에 흥분성 신경들은 일반적으로 그것들의 신경 전달 물질로서 글루타메이트(glutamate)를 사용한다. 배후 미주 신경 복합체내 신경전달물질을 억제하기 위해서, 본 발명은 억제 신경 전달 물질들을 생성하는 구조들과 함께 고립속계의 핵 (NTS)이 갖는 양방향의 연결들을 사용할 수 있거나, 또는 그것은 시상하부와 함께 NTS가 갖는 연결들을 사용하여, 이어 억제 신경 전달 물질들을 생성하는 구조들로 투사한다. 억제 작용은 이하에 설명된 자극 파형들의 결과로서 생성된다. 따라서, 배측 운동 핵 및 최후 영역(area postrema)의 NTS에 의한 글루타메이트-매개 활성화에 대한 반대 작용은 : 개별적으로 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵로부터의 GABA, 및/또는 세로토닌, 및/또는 노르에피네트린이다. 도 1a는 배측 운동 핵의 출력을 조절하기 위해 흥분성 및 억제성 영향들이 어떻게 결합하는지를 도시한다. 유사한 영향들은 NTS 그 자체내에서 결합하고, NTS 및 배측 운동 핵상에서 결합된 억제성 영향들은 전체 억제 효과를 생성한다.

시상하부 또는 NTS에 의한 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵내 억제 회로들의 활성화는 또한 서로 조절하기 위해 각각의 이들 구조들을 연결하는 회로들을 일으킬 수 있다. 따라서, 도 1a에 도시된 바와 같이 수도 주변 회백질은 봉선핵과 그리고 청반핵과 통신하고, 및 청반핵은 봉선핵과 통신한다 [PUDOVKINA OL, Cremers TI, Westerink BH. 듀얼-프로브 미세투석기술로 연구된 청반핵과 배측(dorsal) 봉선핵간의 상호작용(interaction). Eur J Pharmacol 7(2002);445(1-2):37-42.; REICHLING DB, Basbaum AI. 쥐의 전뇌 또는 간뇌로 및 수질 거대 봉선핵으로 수도 주변 회백질 뉴런들의 곁가지화(collateralization). Neuroscience 42(1,1991):183-200; BEHBEHANI MM. 수도 주변 회백질과 이 핵의 상호작용에서 그리고 거대 봉선핵의 기능에서 아세틸콜린의 역할. Brain Res 252(2,1982):299-307]. 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵은 또한 뇌, 허혈(ischemia)동안에 흥분된 것을 포함하여 뇌 안쪽에 많은 다른 사이트들로 돌출한다. 따라서, 발명의 이 측면에서, 급성 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 동안에 미주 신경 자극술은 수도 주변 회백질, 봉선핵, 및 청반핵의 그것의 활성화를 통하여 전반적 신경보호작용, 억제 효과를 갖는다.

특별히, 미주 신경 자극술은 섬엽(insula)으로서 알려진 (또한 섬 피질(insulary cortex, insular cortex, 또는 insular lobe) 로서 알려진) 뇌의 부분 및 전방 대상 피질 (ACC)과의 그것의 연결들에 대한 신경보호작용일 수 있다. 미주 신경으로부터 뇌섬엽 및 ACC까지로 리드하는 신경 회로들이 도 1a에 도시된다. 뇌섬엽의 보호는 뇌졸중 환자들에게 특별히 중요한데, 이는 운동 신경 제어, 손 및 눈 운동 신경 움직임, 운동 신경 학습, 연하(swallowing), 언어 발음, 길고 복잡한 말한 문장에 대한 수용력, 감각, 및 자율 신경계의 기능들을 포함하여 뇌섬엽에 손상이 뇌졸중 환자들에게 전형적인 증상들을 일으키는 것으로 알려져 있기 때문이다[ANDERSON TJ, Jenkins IH, Brooks DJ, Hawken MB, Frackowiak RS, Kennard C. 인간에 단속적 운동 및 고정의 피질 제어. A PET study. Brain 117(5,1994):1073-1084; FINK GR, Frackowiak RS, Pietrzyk U, Passingham RE (April 1997). 인체 피질내 다수의 비원발성 운동 신경 영역(nonprimary motor area)들. J. Neurophysiol 77 (4,1997): 2164-2174; SOROS P, Inamoto Y, Martin RE. 연하의 기능적 뇌 영상: 활성화 가능성 추정 메타-분석. Hum Brain Mapp 30(8,2009):2426-2439; DRONKERS NF. 언어 발음을 조정하기 위한 새로운 뇌 영역. Nature 384 (6605,1996): 159-161; ACKERMANN H, Riecker A. 언어 생성의 운동 신경 측면들에 대한 뇌섬엽의 기영: 리뷰 및 가설. Brain Lang 89 (2,2004): 320-328; BOROVSKY A, Saygin AP, Bates E, Dronkers N. 회화 언어 생성 장애에 연관성이 있는 병변. Neuropsychologia 45 (11,2007): 2525-2533; OPPENHEIMER SM, Kedem G, Martin WM. 좌측-뇌섬엽 피질 병변들이 인체들에 심장 자율 신경계 톤을 교란시킨다. Clin Auton Res ;6(3,1996):131-140; CRITCHLEY HD. 자율 신경계, 정서적인, 및 인지 통합의 신경 메커니즘들. J. Comp. Neurol. 493 (1,2005): 154-166].

도 1c는 SMN의 컴포넌트들간의 대표적인 연결들을 예시하는 뇌졸중을 겪고 있는 환자를 치료하기 위한 본 발명의 일 예를 예시한다. 거기에 도시된 컴포넌트들은 : 소뇌 (Cereb), 일차 운동 피질 (M1), 전전두엽 피질 (PFC), 외측 전운동 피질 (PMC), 보조 운동 영역 (SMA), 상두정엽 (SPC) 및 시상 (Thal)이다. 또한 거기에 도시된 것으로, 컴포넌트들은 뇌 안에서 한쌍이고, 도면의 왼쪽 절반에 컴포넌트들이 뇌졸중에 영향을 받은 뇌 반구내의 것들을 나타낸다. 도 1d는 뇌졸중 이전에 SMN내 연결들에 관련하여 이들 컴포넌트들 가운에 흥분성 및 억제성 상호작용들에 증가 및 축소들을 도시한다. 도 1c에서,도면의 왼쪽 절반에 컴포넌트들은 뇌졸중에 영향을 받은 뇌 반구내의 것들이다 [REHME AK, Grefkes C. 뇌졸중 후에 대뇌 네트워크 장애들: 인체들내 활성 및 휴지 뇌 질환들의 영상기반의 연결 분석에서의 증거. J Physiol 591(Pt 1,2013):17-31; INMAN CS, James GA, Hamann S, Rajendra JK, Pagnoni G, Butler AJ. 뇌졸중에 따른 주 운동 신경 네트워크상의 전두-두정엽 운동 신경 제어 시스템들의 변경된 휴지-상태 효율적인 연결. Neuroimage 59(1,2012):227-237].

추가의 SMA 컴포넌트들이 특화된 근육 움직임들에 포함된다는 것이 이해되어야 한다. 예를 들어, 뇌졸중에 따른 언어의 손실 및 복원에 가장 수반되는 컴포넌트들은 보조 운동 영역 (SMA, 도면들 1c 및 1d 참조) 및 오른쪽 브로카-상동기관(Broca-homologue) (미도시)과 그것의 상호작용이다 [SAUR D, Lange R, Baumgaertner A, Schraknepper V, Willmes K, Rijntjes M, Weiller C. 뇌졸중 후에 언어 재구조화의 역학관계. Brain 129(2006):1371-1384].

자기 및 전극-기반 신경 자극/조절 디바이스들의 선호 실시예들의 설명

미주 신경(vagus nerve)을 자극하기 위해 사용되는 발명의 이제 설명될 것이다. 자기 자극 디바이스 또는 전극-기반 디바이스가 해당 목적을 위해 사용될 수 있다. 도 2a는 의료 질환들의 치료를 위해 신경들에 에너지의 임펄스들을 전달하기 위한 출원인의 자기 신경 자극/조절 디바이스 (301)의 개략도이다. 도시된 바와 같이, 디바이스 (301)는 임펄스 제너레이터 (310); 임펄스 제너레이터 (310)에 결합된 전원 (320); 임펄스 제너레이터 (310)와 통신하고 전원 (320)에 결합된 제어 유닛 (330); 및 임펄스 제너레이터 코일 (310)에 와이어들을 통하여 결합된 자기 자극기 코일 (341)를 포함할 수 있다. 자극기 코일 (341)은 코어 재료의 토로이드 주변에 그것의 와인딩(winding) 때문에 환상형(toroidal in shape)이다.

비록 자기 자극기 코일 (341)이 단일 코일인 것으로 도 2a에 도시되지만, 실제로 코일은 각각이 임펄스 제너레이터 (310)에 직렬로 또는 병렬로 연결된 두개 이상의 별개의 코일들을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 도 2a에 도시된 코일 (341)은 총괄하여 디바이스의 모든 자기 자극기 코일들을 나타낸다. 아래에 논의되는 바람직한 실시예에서, 코일 (341)은 실제로 임펄스 제너레이터 (310)에 직렬로 또는 병렬로 연결될 수 있는 두개의 코일들을 수용한다.

도 2a에 351로서 라벨링된 아이템은 전기적 전도 매체로 충전된 볼륨의, 둘러싸는 코일 (341)이다. 도시된 바와 같이, 매체(medium)는 자기 자극기 코일을 봉입할 뿐 아니라, 또한 변형 가능하여 그것은 신체의 표면에 인가될 때 폼-피팅(form-fitting)된다. 따라서, 전기적 전도 매체 (351)의 외부 표면에 도시된 물결모양(sinuousness) 또는 곡률은 또한 신체의 표면상에 물결모양 또는 곡률에 대응되고, 매체와 신체 표면이 연접하도록 하기 위해 전도 매체 (351)가 거기에 맞닿아 붙여진다. 시간-가변 전기 전류가 코일 (341)을 통과하여 지나갈 때, 자기장이 생성되지만, 그러나 코일 와인딩이 토로이드이기 때문에, 자기장은 토로이드의 내부에 공간적으로 제한된다. 전기장 및 맴돌이 전류들이 또한 생성된다. 전기장은 토로이드의 공간 너머에 환자 신체내로 확장되어, 전기 전류들 및 자극을 환자내에 야기한다. 볼륨 (351)이 환자의 신경 또는 조직의 자극을 성취하기 위해 요구되는 코일 (341)을 통과하는 전류를 상당히 줄이기 위해 타겟 피부 표면에서 환자에 전기적으로 연결된다. 아래에 논의되는 자기 자극기의 바람직한 실시예에서, 코일 (341)이 접촉하는 전도 매체는 토로이드를 완벽하게 둘러쌀 필요는 없다.

또한 표면 전극들과 사용을 위해 여기에서 적응되는 자기 자극기 (301)의 디자인은 환자의 목 안에 미주 신경과 같은 상대적으로 심 신경(deep nerve)을 선택적으로 자극하기 위해 사용되는 전기장을 형상화(shape)하는 것을 가능하게 한다. 더욱이, 디자인은 현재 관련 기술 분야에서 알려진 자극기 디바이스들보다 피부 위 자극 사이트에서 환자에게 상당히 적은 통증 또는 불편함 (만약에 있다면)을 줄 것이다. 반대로, 환자의 부위 위에 소정의 통증 또는 불편함의 양에 대하여 (예를 들어, 이런 불편함 또는 통증이 시작되는 임계값), 디자인은 피부 아래에 더 깊은 자극의 투과 깊이를 달성한다.

의료 질환들의 치료를 위해 신경들에 에너지의 임펄스들을 전달하기 위한 전극-기반 신경 자극/조절 디바이스 (302)의 개략도인 본 발명의 대안 실시예가 도 2b에 도시된다. 도시된 바와 같이, 디바이스 (302)는 임펄스 제너레이터 (310); 임펄스 제너레이터 (310)에 결합된 전원 (320); 임펄스 제너레이터 (310)와 통신하고 전원 (320)에 결합된 제어 유닛 (330); 및 임펄스 제너레이터 (310)에 와이어(345)들을 통하여 결합된 전극들 (340)을 포함할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 동일한 임펄스 제너레이터 (310), 전원 (320), 및 제어 유닛 (330)이 자기 자극기 (301) 또는 전극-기반 자극기 (302)를 위하여 사용될 수 있고, 유저가 코일들 (341) 또는 전극들 (340)이 부착된지 여부에 의존하여 파라미터 설정들을 바꾸는 것을 허용한다.

비록 한쌍의 전극들 (340)이 도 2b에 도시되지만, 실제로 전극들은 각각이 임펄스 제너레이터 (310)에 직렬로 또는 병렬로 연결되는 세개 또는 그 이상 별개의 전극 엘리먼트들을 또한 포함할 수 있다. 따라서, 도 2b에 도시된 전극들 (340)은 총괄하여 디바이스의 모든 전극들을 나타낸다.

350으로서 도 2b에 라벨링된 아이템(item)은 전극 (340)과 연접하는, 전기적 전도 매체로 충전된 볼륨(volume)이다. 본 발명의 특정 실시예들과 관련하여 아래에 설명되는, 전극 (340)이 내장된 전도 매체는 전극을 완전히 둘러쌀 필요가 없다. 또한 선호 실시예와 관련하여 아래에 설명되는 것처럼, 볼륨 (350)은 환자의 신경 또는 조직의 자극을 성취하기 위해 요구되는 전극 (340)을 통과하는 전류 밀도(current density)를 형상화하기 위해 타겟 피부 표면에서 환자에 전기적으로 연결된다. 환자 피부 표면에 대한 전기적 연결은 인터페이스 (351)를 통한다. 일 실시예에서, 인터페이스는 마일러(Mylar)의 얇은 시트와 같은 전기적 절연 (유전체) 재료로 만들어진다. 그 경우에, 환자에 대한 자극기의 전기적 커플링은 정전용량성이다. 다른 실시예들에서, 인터페이스는 전기적 전도 재료, 예컨대 전기적 전도 매체 (350) 그 자체, 또는 전기적 전도성또는 투과성 멤브레인을 포함한다. 그 경우에, 환자에 대한 자극기의 전기적 커플링은 오믹(ohmic)이다. 도시된 바와 같이, 인터페이스는 신체의 표면에 인가된 때 그것이 폼-피팅되도록 변형가능할 수 있다. 따라서, 인터페이스 (351)의 외부 표면에 도시된 물결모양(sinuousness) 또는 곡률은 또한 신체의 표면상에 물결모양 또는 곡률에 대응되고, 인터페이스와 신체 표면이 연접하도록 하기 위해 인터페이스 (351)가 거기에 맞닿아 붙여진다.

제어 유닛 (330)은 디바이스의 코일들 또는 전극들의 각각에 대한 신호를 생성하기 위해 임펄스 제너레이터 (310)를 제어한다. 신호들이 코일 (341) 또는 전극들 (340)을 통하여 타겟 신경 또는 조직에 비-침습적으로 인가될 때 신호들이 특정 의료 질환의 개선에 적절하도록 선택된다. 신경 자극/조절 디바이스 (301) 또는 (302)는 펄스 제너레이터로서 그것의 기능에 의해 설명될 수 있다는 것에 유의한다. 특허 출원 공보들 US2005/0075701 및 US2005/0075702는, 둘모두 SHAFER, 본 발명에 적용가능할 수 있는 펄스 제너레이터들의 설명들을 포함한다. 예로서, 펄스 제너레이터는 또한 상업적으로 이용 가능한데, 예컨대 Agilent 33522a Function/Arbitrary Waveform Generator, Agilent Technologies, Inc., 5301 Stevens Creek Blvd Santa Clara CA 95051.

제어 유닛 (330)은 하나 이상의 CPU, 실행 가능한 컴퓨터 프로그램들 (시스템의 운영 시스템을 포함하는)의 저장 및 데이터의 검색 및 저장을 위한 컴퓨터 메모리들, 디스크 스토리지 디바이스들, 시스템의 키보드, 컴퓨터 마우스, 및 터치스크린, 뿐만 아니라 임의의 외부에서 공급되는 생리학적 신호들 (도 8 참조)로부터의 외부 신호들을 받아들이기 위한 통신 디바이스들 (예컨대 직렬 및 USB 포트들), 외부에서 공급되는 아날로그 신호들을 디지털화화기 위한 (도 8 참조) 아날로그-디지털 컨버터들, 시스템의 일부를 구성하는 프린터들 및 모뎀들과 같은 외부 디바이스들로 및 그 외부 바이스들로부터의 데이터의 송신 및 수신을 위한 통신 디바이스들, 시스템의 일부를 구성하는 모니터들 위에 정보의 디스플레이를 생성하기 위한 하드웨어, 및 상기 언급된 컴포넌트들을 상호 연결하는 버스들을 포함하는 범용 컴퓨터를 또한 포함할 수 있다. 따라서, 유저는 디바이스 예컨대 키보드에서 제어 유닛 (330)에 대하여 명령들을 타이핑함으로써 시스템을 동작시킬 수 있고 디바이스 예컨대 시스템의 컴퓨터 모니터 상에서 결과들을 볼 수 있거나, 또는 프린터, 모뎀, 및/또는 스토리지 디스크로 결과들을 보낼 수 있다. 시스템의 제어는 외부에서 공급되는 생리학적 또는 환경 신호들로부터 측정된 피드백에 기반될 수 있다. 대안적으로, 제어 유닛 (330)은 콤팩트하고 간단한 구조를 가질 수 있고, 예를 들어, 유저가 단지 온/오프 스위치 및 파워 제어 휠 또는 노브를 이용하여 시스템을 동작할 수 있다.

신경 또는 조직 자극을 위한 파라미터들은 파워 레벨, 주파수 및 트레인 지속기간(duration) (또는 펄스 수)을 포함한다. 투과 깊이, 세기 및 선택성과 같은 각각의 펄스의 자극 특성들은 전극들 또는 코일들로 전송된 상승 시간(rise time) 및 피크 전기 에너지 뿐만 아니라 전극들 또는 코일들에 의해 생성된 전기장의 공간적인 분포에 의존한다. 상승 시간 및 피크 에너지는 자극기 및 전극들 또는 코일들의 전기적 특성들, 뿐만 아니라 환자내 전류 흐름 영역의 해부 구조에 의해 지배된다. 본 발명의 일 실시예에서, 펄스 파라미터들은 자극되고 있는 신경을 둘러싸는 세부적인 해부 구조를 설명하는 방식으로 설정된다 [Bartosz SAWICKI, Robert Szmurło, Przemysław Płonecki, Jacek Starzynski, Stanisław Wincenciak, Andrzej Rysz. 미주 신경의 자극술의 수학적 모델링. pp. 92-97 : Krawczyk, A. Electromagnetic Field, Health 및 Environment: Proceedings of EHE'07. Amsterdam, IOS Press, 2008]. 펄스들은 단상(monophasic), 이상(biphasic) 또는 다상(polyphasic)일 수 있다. 본 발명의 실시예들은 트레인내 각각의 펄스가 동일한 자극간 간격을 갖는 고정 주파수인 것들, 및 트레인내 각각의 펄스 사이의 간격들이 변화될 수 있는 조절 주파수를 갖는 것들을 포함한다.

도 2c는 본 발명의 실시예에 따른 선택된 신경들의 부분 또는 부분들에 인가되는 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스를 위한 대표적인 전기 전압 / 전류 프로파일을 예시한다. 선호되는 실시예로, 전압 및 전류는 자극기 코일들 또는 전극들에 의해 환자내에 비-침습적으로 생성되는 것을 지칭한다. 도시된 바와 같이, 신경의 부분 또는 부분들에 차단 및/또는 조절 임펄스 (410)를 위한 적절한 전기 전압/전류 프로파일 (400)은 펄스 제너레이터 (310)이용하여 달성될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 펄스 제너레이터 (310)는 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스 (410)를 신경으로 전달하는 코일 (341) 또는 전극들 (340)에 펄스 트레인 (420)을 공급하기 위해 예를 들어, 프로세서, 클럭, 메모리, 등을 갖는 제어 유닛 (330) 및 전원 (320)을 이용하여 구현될 수 있다. 신경 자극/조절 디바이스 (301) 또는 (302)는 외부에서 파워 공급 및/또는 재충전될 수 있거나 또는 그것 자체의 전원 (320)을 가질 수 있다. 주파수, 진폭, 듀티 사이클, 펄스 폭, 펄스 형상, 등과 같은 조절 신호 (400)의 파라미터들은 바람직하게는 프로그램 가능하다. 외부 통신 디바이스는 치료를 향상시키기 위해 펄스 제너레이터 프로그래밍을 수정할 수 있다.

추가하여, 또는 전극들 또는 코일들에 자극, 차단 및/또는 조절 임펄스의 전기 전압/전류 프로파일을 생성하기 위한 조절 유닛을 구현하는 디바이스들에 대한 대안으로서, 특허 공개 번호. US2005/0216062에 개시된 디바이스가 채용될 수 있다. 해당 특허 공보는 신경들을 비-침습적으로 자극하기 위해서 전기장 펄스를 생성하는, 상이한 생물학적 및 생물의학 애플리케이션들의 넓은 스펙트럼을 위한 전기 자극술의 전자기 또는 다른 형태들을 달성하기 위한 출력 신호들을 산출하도록 적응된 다기능 전기 자극술 (들) 시스템을 개시한다. 시스템은 파라미터들이 진폭, 지속기간, 반복률 및 다른 변수들과 관련하여 조절가능한 각각이 사인파, 구형 또는 쏘우-투스(saw-tooth) 파형, 또는 단순 또는 합성 펄스과 같은 별개의 형상을 갖는 신호를 생성하는 복수개의 상이한 신호 제너레이터들에 결합된 선택기를 갖는 ES 신호 스테이지를 포함한다. 이런 시스템에 의해 생성될 수 있는 신호들의 예가 LIBOFF에 의한 간행물에 설명된다 [A.R. LIBOFF. 전자기 요법들에서의 신호 형상들: 프라이머. pp. 17-37 : Bioelectromagnetic Medicine (Paul J. Rosch 및 Marko S. Markov, eds.). New York: Marcel Dekker (2004)]. ES 스테이지내 선택된 제너레이터로부터의 신호는 그것이 희망하는 극성의 높거나 또는 낮은 전압 또는 전류를 생성하도록 프로세스됨으로써 출력 스테이지가 그것의 의도된 애플리케이션에 적절한 전기 자극술 신호를 산출하는 것이 가능한 적어도 하나의 출력 스테이지로 공급된다. 치료 되고 있는 물질상에서 운용하는 전기 자극술 신호 뿐만 아니라 이 물질내에 널리 퍼진 만연한 질환들을 감지하는 다양한 센서들의 출력들을 측정하고 디스플레이하고, 그에 의해 시스템의 유저가 수동으로 신호를 조정할 수 있거나, 또는 그것을 피드백에 의해 자동으로 조절할 수 있어서, 유저가 원하는 어떤 유형의 전기 자극술 신호든 제공하고 그런다음 치료되고 있는 물질상에 이 신호의 효과를 관측할 수 있는 측정 스테이지가 시스템내에 포함된다.

자극 및/또는 조절 임펄스 신호 (410)는 바람직하게는 치료 결과에 영향을 미치는, 즉, 선택된 신경의 전달 물질의 일부 또는 전부를 자극 및/또는 조절하는 선택된 주파수, 진폭, 듀티 사이클(duty cycle), 펄스 폭, 펄스 형상(pulse shape), 등을 갖는다. 예를 들어, 주파수는 약 1 Hz 또는 더 큰, 예컨대 약 15 Hz 내지 약 100 Hz, 바람직하게는 약 15-50 Hz 및 보다 바람직하게는 약 15-35 Hz일 수 있다. 일 대표적인 실시예에서, 주파수는 약 25 Hz이다. 조절 신호는 치료 결과에 영향을 미치도록 선택된 펄스 폭, 예컨대 약 1 마이크로초들 내지 약 1000 마이크로초들, 바람직하게는 약 100-400 마이크로초들 및 보다 바람직하게는 약 200-400 마이크로초들을 가질 수 있다. 예를 들어, 신경 부근에 조직내 디바이스에 의해 유도되거나 또는 생산된 전기장은 약 5 내지 약 600 V/m, 바람직하게는 약 100 V/m보다 작은, 및 훨씬 더 바람직하게는 약 30 V/m보다 작을 수 있다. 전기장의 구배(gradient)는 약 2 V/m/mm보다 더 클 수 있다. 보다 일반적으로, 자극 디바이스는 신경을 탈분극(depolarize)시키고, 1000 Hz에서 약 8 V/m인 활동 전위 전파를 위한 임계값에 도달하기에 충분한 신경 부근에 전기장을 생성한다. 조절 신호(modulation signal)는 약 0.2 볼트 또는 더 큰, 예컨대 약 0.2 볼트 내지 약 40 볼트, 바람직하게는 약 1-20 볼트 및 보다 바람직하게는 약 2-12 볼트와 같은 치료 결과에 영향을 미치도록 선택된 피크 전압 진폭(peak voltage amplitude)을 가질 수 있다.

개시된 자극기들의 목적은 신경 섬유 선택성(selectivity) 및 공간적인 선택성을 제공하는 것이다. 공간적인 선택성은 전극 또는 코일 구성의 디자인을 통하여 어느 정도는 달성될 수 있고, 신경 섬유 선택성은 자극 파형의 디자인을 통하여 어느 정도는 달성될 수 있으나, 그러나 두개의 유형들 선택성을 위한 디자인들은 뒤엉켜있다. 이는 예를 들어, 파형이 선택적으로 신경들이 서로 가까이 놓여 있든 아니든 두개의 신경들 중 단지 하나를 자극할 수 있어서, 자극 신호를 단지 하나의 신경으로 집속(focus)하는 요구를 배제하기 때문이다 [GRILL W 및 Mortimer J T. 선택 신경 자극을 위한 자극 파형들. IEEE Eng. Med. Biol. 14 (1995): 375-385]. 이들 방법들은 국소 마취의 사용, 압력의 인가, 허혈의 유도, 냉각, 초음파의 사용, 자극 세기에서의 차등 증가, 축색돌기의 절대적 무반응 기간(refractory period) 이용, 및 자극 블럭들의 애플리케이션과 같은 선택 신경 자극술을 달성하기 위해 사용되는 다른것들을 보완한다 [John E. SWETT 및 Charles M. Bourassa. 말초 신경의 전기 자극술. : 전기 자극술 연구 기술들, Michael M. Patterson 및 Raymond P. Kesner, eds. Academic Press. (New York, 1981) pp. 243-295].

시대를 거슬러서, 신경 자극술을 위한 자극 파형 파라미터들의 선택은 매우 경험적이었는데, 각각의 환자에 대하여 개선된 셋의 파라미터들을 찾기 위한 노력으로 파라미터들은 일부 처음에 성공한 셋의 파라미터들에 대하여 변환된다. 자극 파라미터들을 선택하는 것에 대한 보다 효율적인 접근법은 저 주파수 자기 펄스들을 이용한 전기요법(electrotherapy) 디바이스라는 제목의 특허 번호 US6234953 THOMAS et al. 및 신경 자극 효율 및/또는 유효성에 영향을 미치거나 또는 강화하기 위한 시스템들 및 방법들이라는 제목의 출원 번호 US20090299435, GLINER et al.에 제안된 자연스럽게 발생하는 전기 파형에 동조(entitle)시키는 노력으로 간접적으로 자극을 시도하는 것인 해부 영역들에 전기 활동을 모방하는 자극 파형을 선택하는 것일 수 있다. 하나는 또한 최적의 설정을 찾아서 반복적으로 자극 파라미터들을 변화시킬 수 있다[조직 자극 요법을 위한 임계 최적화라는 제목의 특허 US7869885, BEGNAUD et al]. 그러나, 본 출원에서 설명된 것들과 같은 일부 자극 파형들은 시행착오에 의해 발견되었고 그런다음 의도적으로 개선이 가해졌다.

침습성의 신경 자극술은 전형적으로 구형파(square wave) 펄스 신호들을 사용한다. 그러나, 출원인은 구형 파형들은 그것들이 과잉 통증을 낳기 때문에 비-침습성의 자극에 이상적인 않다는 것을 발견했다. 프리펄스(prepulse)들 및 유사한 파형 변형들이 신경 자극술 파형들의 선택성을 개선하기 위한 방법들로서 제안되었지만, 그러나 출원인은 그것들이 이상적인 것을 발견하지 못했다 [Aleksandra VUCKOVIC, Marco Tosato 및 Johannes J Struijk. 미주 신경에 직경 선택 섬유 활성화(activation)를 위한 세개의 기술들의 비교 연구 : 양극(anodal) 블럭, 탈분극화(depolarizing) 프리펄스들 및 느리게 상승하는 펄스(rising pulse)들. J. Neural Eng. 5 (2008): 275-286; Aleksandra VUCKOVIC, Nico J. M. Rijkhoff, 및 Johannes J. Struijk. 양극 차단(anodal blocking)에 의해 작은 섬유 선택 활성화를 획득하기 위한 상이한 펄스 형상들 - 시뮬레이션 연구. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 51(5,2004):698-706; Kristian HENNINGS. 말초 신경 섬유들의 선택적 전기 자극술 : 순응(accommodation) 기반 방법들. Ph.D. Thesis, Center for Sensory-Motor Interaction, Aalborg University, Aalborg, Denmark, 2004].

출원인은 또한 구형 펄스들의 버스트(burst)들로 이루어진 자극 파형들은 비-침습성의 자극에 대하여 이상적이지 않다는 것을 발견했다 [M.I. JOHNSON, C.H. Ashton, D.R. Bousfield 및 J.W. Thompson. 정상 피험자(subject)들에 냉각-유도된 통증에 경피성의 전기 신경 자극술의 상이한 펄스 패턴들의 진통 영향(analgesic effect)들. Journal of Psychosomatic Research 35 (2/3, 1991):313-321; 신경 조정술을 위한 자극 디자인이라는 제목의, 특허 US7734340, De Ridder]. 그러나, 도 2d 및 2e에 도시된 바와 같은 정현파의 펄스들의 버스트(burst)들은 선호되는 자극 파형이다. 거기에 도시된 바와 같이, 개별 정현파의 펄스들은 τ의 주기를 가지며, 버스트는 N개의 이런 펄스들로 구성된다. 이는 아무 신호도 없는 기간이 뒤따른다 (버스트간(inter-burst) 기간). 버스트 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 그 자체가 T의 주기로 반복된다. 예를 들어, 정현파 주기 τ는 약 50-1000 마이크로초들 (약 1-20 KHz에 동등한), 바람직하게는 약 100-400 마이크로초들 (약 2.5-10 KHz에 동등한), 보다 바람직하게는 약 133-400 마이크로초들 (약 2.5-7.5 KHZ에 동등한) 및 훨씬 더 바람직하게는 약 200 마이크로초들 (약 5 KHz에 동등한)일 수 있고; 버스트 당 펄스들의 수는 N = 1-20, 바람직하게는 약 2-10 및 보다 바람직하게는 약 5일 수 있고; 및 버스트 전체 패턴에 이은 사일런트 버스트간 주기는 약 10-100 Hz, 바람직하게는 약 15-50 Hz, 보다 바람직하게는 약 25-35 Hz 및 훨씬 더 바람직하게는 약 25Hz에 필적할만한 주기 T를 가질 수 있다 (버스트들을 식별할 수 있게 하기 위해 T의 훨씬 더 적은 값이 도 2e에 도시된다). 이들 대표적인 값들이 T 및 τ를 위해 사용될 때, 파형은 현재 실행되는 경피성 신경 자극술 파형들에 포함된 것들에 비교하여 더 높은 주파수들 (1/200 마이크로초들 = 5000/sec)에 상당한 푸리에 성분들을 포함한다.

출원인은 미주 신경 자극술과 함께 사용되어지는 이런 파형을 알지못하지만, 그러나 유사한 파형이 엘리트 운동선수에 근육 세기를 증가시키는 수단으로서 근육을 자극시키는데 사용되었다. 그러나, 근육 강화 애플리케이션을 위하여, 사용된 (200 mA) 전류는 매우 고통스러울 수 있고 본 출원에 개시된 것보다 더 큰 10의 2승배일 수 있다. 더욱이, 근육 강화를 위해 사용된 신호는 정현파가 아닐 수 있고 (예를 들어, 삼각형), 및 파라미터들 τ, N, 및 T는 또한 상기에 예증된 값들과 유사하지 않을 수 있다 [A. DELITTO, M. Brown, M.J. Strube, S.J. Rose, 및 R.C. Lehman. 엘리트 역도 선수에 대퇴사두근의 전기 자극술 : 단일 주제 실험. Int J Sports Med 10(1989):187-191; Alex R WARD, Nataliya Shkuratova. 러시아 전기 자극술 : 초기 실험들. Physical Therapy 82 (10,2002): 1019-1030; Yocheved LAUFER 및 Michal Elboim. 수축, 근육 피로, 및 인지된 불편함의 세기에 근거한 킬로헤르쯔-주파수 교류들의 그리고 저- 주파수 펄스화 전류들의 버스트 주파수 및 지속기간의 영향. Physical Therapy 88 (10,2008):1167-1176; Alex R WARD. 킬로헤르쯔-주파수 교류를 이용한 전기 자극술. Physical Therapy 89 (2,2009):181-190; J. PETROFSKY, M. Laymon, M. Prowse, S. Gunda, 및 J. Batt. 사인, 구형, 러시아 및 간섭 파형들을 갖는 전기 자극술 동안에 피부 및 근육을 통한 전류의 전송. Journal of Medical Engineering and Technology 33 (2,2009): 170-181; 근육 자극 장치라는 제목의 특허 US4177819, KOFSKY et al]. 버스트 자극이 또한 삽입형 펄스 제너레이터들과 관련하여 개시되었지만, 그러나 버스팅(bursting)은 뉴런 소성(firing) 패턴의 특성 그 자체이다 [신경 조정술을 위한 자극 디자인이라는 제목의 DE RIDDER에 특허 US7734340; 신경 장애들을 치료하기 위한 긴장성(tonic) 및 버스트 자극들의 조합이라는 제목의 DE RIDDER에 출원 US20110184486]. 예로서, 도면들 2d 및 2e에 도시된 전기장은 17 V/m의 E_max 값을 가질 수 있고 이는 신경을 자극하기에 충분하지만 그러나 둘러싸는 근육을 자극하기 위해 요구되는 임계값보다 상당히 낮다.

고 주파수 전기 자극술은 또한 척추에 요통의 치료에 알려진다 [ALATARIS et al에 축소된 부작용들과 통증을 억제하기 위한 선택적 고 주파수 척수 조정 및 관련된 시스템들 및 방법들이라는 제목의 특허 출원 US20120197369.; Adrian AL KAISY, Iris Smet, 및 Jean-Pierre Van Buyten. 새로운 척추 신경 조정술로 축성의 저 요통의 통각상실증(Analgeia). Poster presentation #202 at 2011 meeting of American Academy of Pain Medicaine, held in National Harbor, MD, March 24-27, 2011].

해당 방법들은 환자의 척수 영역에 인가된 약 1.5 KHz 내지 약 50 KHz 범위에 고-주파수 변조를 포함한다. 그러나, 이런 방법들은 본 발명과는 다르다 왜냐하면, 예를 들어, 그것들은 침습성(invasive)이고; 그것들은 본 발명에서와 같이 버스트 파형을 포함하지 않고; 그것들은 반드시 A-델타 및 C 신경 섬유들 및 해당 섬유들이 생성하는 통증을 포함하지만, 반면에 본 발명은 그렇지 않고; 그것들은 등에 있는 뿌리 레벨에 인가되는 전도 블럭을 포함할 수 있지만, 반면에 본 발명은 이런 활동 전위들의 차단없이 활동 전위들을 자극할 수 있고; 및/또는 그것들은 본 발명과 관련되지 않은 뇌 척수액을 통하여 침투하기 위해 고 주파수 조절의 증가된 능력을 포함한다. 사실은, 그것들의 10 내지 50 KHz의 주파수들의 사용에 의해 생산된 축소된 요통에 대한 적당한 설명은 해당 주파수들에서 인가된 전기적 자극은 통증-유발 신경들에 영구적인 손상을 야기하지만, 반면에 본 발명은 단지 가역적인 영향들을 포함한다는 것이다 [LEE RC, Zhang D, Hannig J. 전기적 쇼크 트라우마에서의 생물 물리학적 상처 메커니즘들. Annu Rev Biomed Eng 2(2000):477-509].

이제 어느 신경 섬유들이 비-침습성의 미주 신경 자극술에 의해 자극될 수 있는지를 고려한다. 도 2에 개시된 파형은 고 주파수들(예를 들어, 1/200 마이크로초들 = 5000/sec)에서 상당한 푸리에 성분들을 함유하고 파형이 더 낮은 주파수들 (예를 들어, 25/sec)이라 할지라도 또한 성분들을 가진다. 경피성의, A-베타, A-델타, 및 C 섬유들은 2000 Hz, 250 Hz, 및 5 Hz에서, 개별적으로 전형적으로 흥분되는데, 즉, 2000 Hz 자극은 A-베타 섬유들에 대하여, 250 Hz는 A-델타 섬유들에 대하여, 및 5 Hz는 유형 C 섬유들에 대하여 응답을 측정하기 위해 특정된 것으로 설명된다[George D. BAQUIS et al. 기술 리뷰: 말초신경검사(NEUROMETER)전류 지각 임계값 (CPT). Muscle Nerve 22(추가 8,1999): S247-S259]. 따라서, 비침습성의 자극 파형의 고 주파수 성분은 우선적으로 A-알파 및 A-베타 섬유들을 자극할 것이고, 및 C 섬유들은 크게 자극되지 않을 것이다.

그러나, 섬유 유형들의 활성화를 위한 임계값은 또한 자극의 진폭에 의존하고, 소정의 자극 주파수에 대하여, 섬유 사이즈가 작을 수록 임계값은 증가한다. 전극들로 찌른 신경 섬유들내 활동 전위를 생성하기 위한 임계값은 섬유 (크로낙시(chronaxy) 및 기전류(rheobase))를 특성화하는 파라미터들과 함께 자극 펄스들의 진폭 및 폭이 함께 임계값을 어떻게 결정하는지를 설명하는 Lapicque 또는 Weiss 방정식들에 의해 전통적으로 설명된다. 외부에서 섬유로 인가되는 전기장들에 의해 자극되는 신경 섬유들에 대하여, 해당 케이스에서 처럼, 펄스 진폭 및 주파수의 함수로서 임계값을 특정하는 것은 더 복잡한데, 이는 통상적으로 모델 미분 방정식들의 수치 해(numerical solution) 또는 케이스마다 실험 평가를 포함한다 [David BOINAGROV, Jim Loudin 및 Daniel Palanker. 세포외 신경 자극에 대한 세기-지속기간 관계 : 수치 및 분석 모델들. J Neurophysiol 104(2010):2236-2248].

예를 들어, REILLY는 상이한 직경들을 갖는 신경 섬유에 대한 최소 자극 임계값들을 계산하기 위해 사용될 수 있는 모델 (공간적으로 연장된 비선형 결절(nodal) 모델 또는 SENN 모델)을 설명한다 [J. Patrick REILLY. 신경 흥분 연구들을 위한 전기적 모델들. Johns Hopkins APL Technical Digest 9(1, 1988): 44-59]. REILLY의 분석에 따라, 수초가 있는 섬유들의 흥분을 위한 최소 임계값은 20 μm 직경 섬유에 대하여 6.2 V/m, 10 μm 섬유에 대하여 12.3 V/m, 및 5 μm 직경 섬유에 대하여 24.6 V/m이고, 본 발명의 고려된 범위내에 있는 펄스 폭을 가정한다 (1 ms). 이들 임계값들은 예를 들어, 본 발명은 구형 펄스(square pulse)들보다는 정현파를 사용하는 것을 선호하기 때문에 REILLY의 도면들에 의해 예시된 본 발명의 파형에 의해 생성된 것들과 약간 다를 수 있다는 것이 이해되어야 한다. B 및 C 섬유들에 대한 임계값들은 A 섬유들에 대한 임계값보다 개별적으로 2 내지 3 및 10 내지100 배 더 크다 [Mark A. CASTORO, Paul B. Yoo, Juan G. Hincapie, Jason J. Hamann, Stephen B. Ruble, Patrick D. Wolf, Warren M. Grill. 어른 개들에 오른쪽 경부의 미주 신경의 흥분 특성들. Experimental Neurology 227 (2011): 62-68]. 만약 우리가 15 V/m의 평균 A 섬유 임계값을 가정하면, 그러면 B 섬유들은 30 내지 45 V/m의 임계값들을 가질 것이고 그리고 C 섬유들은 150 내지 1500 V/m의 임계값들을 가질 것이다. 본 발명은 약 6 내지 약 100 V/m의 범위내 미주 신경에서 전기장들을 생성하고, 이는 따라서 일반적으로 수초가 없는 C 섬유들이 아니라 모든 수초가 있는 A 및 B 섬유들을 흥분시키기에 충분하다. 그에 반해서, 뇌전증의 치료를 위해 사용되었던 침습성의 미주 신경 자극기들은 일부 환자들에서 C 섬유들을 흥분(excite)시키는 것으로 보고되었다 [EVANS MS, Verma-Ahuja S, Naritoku DK, Espinosa JA. 수술중의 인체 미주 신경 화합물 활동 전위들. Acta Neurol Scand 110(2004): 232-238].

비록 본 발명의 디바이스들은 A 및 B 신경 섬유들을 자극할 수 있지만, 실제로 그것들은 또한 가장 큰 A 섬유들 (A-델타) 및 B 섬유들을 자극하지 않도록 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 특별히, 만약 자극기 진폭이 원치않는 부작용들이 발생하기 시작하는 지점에서 증가되었다면, 디바이스의 운영자는 해당 영향들을 피하기 위해 진폭을 간단히 줄일 수 있다. 예를 들어, 기관지수축 원인인 미주 원심성 섬유들은 B 섬유들의 전도 속도들의 범위내 전도 속도들을 갖는 것으로 관측되었다. 해당 실험들에서, 기관지수축은 단지 B 섬유들이 자극될 때 야기되고, C 섬유들이 리쿠르트(recruite)되기 전에 최대가 된다 [R. M. McALLEN 및 K. M. Spyer. 심장 및 폐들에 돌출한 두개의 유형들의 미주 신경절이전의 운동뉴런들. J. Physiol. 282(1978): 353-364]. 개시된 디바이스들로의 적절한 자극은 기관지수축의 부작용으로 귀결되지 않기 때문에, 명백히 기관지 수축의 B-섬유들은 진폭이 적절하게 설정된 때 아마 활성되지 않을 것이다. 또한, 소아청소년 부정맥의 부존재 또는 PR 간격의 연장은 심장의 원심성 B-섬유들 자극되지 않을 것을 암시한다. 유사하게, A-델타 구심성들은 생리학적으로 C 섬유들과 유사하게 행동할 수 있다. 개시된 디바이스들로의 자극은 경정맥 A-델타 섬유들 또는 C 섬유들에 의해 생성되느 통각의 영향들을 생성하지 않기 때문에, 명백하게 A-델타 섬유들은 진폭이 적절하게 설정된 때 자극되지 않을 수 있다.

앞에서의 논의를 요약해보면, 미주 신경의 섬유들의 신호들의 전달을 자극 및/또는 조절하기에 충분한 에너지의 임펄스의 전달은 많은 것들이 휴지 상태 네트워크들의 컴포넌트들인 상위 뇌의 중심들내에 더 많은 정상활동으로 그리고 흥분성 신경전달물질들의 억제 작용으로 귀결된다. 최적의 메커니즘들은 C 섬유들의 자극을 포함하지 않고; 구심성 신경 섬유들의 자극은 신경 경로들을 활성화하고 노르에피네트린, 및/또는 세로토닌 및/또는 GABA의 방출을 야기한다.

특별히 만약 피드백이 환자로부터 저절로 발생하는 시간-가변 비주기적인 생리학적 신호들을 측정하는 센서들로부터 생성되면 조절 신호(modulation signal) (400)를 생성하기 위한 피드백의 사용은 주기적이지 않은 신호로 귀결될 수 있다( 도 8 참조). 사실은, 환자로부터 저절로 발생하는 생리학적 신호들에 상당한 변동의 부존재는 보통은 환자가 아픈 건강상태에 있다는 징후인 것으로 간주된다. 이것은 환자의 생리학적 변수들을 규제하는 병리학 제어 시스템이 두개 이상의 가능한 꾸준한 상태들 중 단지 하나에 맞춰 트랩되었고 따라서 외부 및 내부 스트레스들에 정상적으로 반응할 수 없기 때문이다. 따라서, 설사 피드백이 조절 신호 (400)을 생성하기 사용되지 않는다 할지라도, 그것은 비주기적인 패션으로, 건강한 개인에게 당연히 발생하는 변동들을 자극하는 방식으로 신호를 인공적으로 조절하는데 유용할 수 있다. 따라서, 자극 신호의 잡음이 많은 조절은 병리학의 생리학적 제어 시스템이 확률론적인 공진으로서 알려진 메커니즘을 통하여 비선형 양상 전환(non-linear phase transition)을 리셋도되록 하거나 그것을 경험하게 할 수 있다[B. SUKI, A. Alencar, M.K. Sujeer, K.R. Lutchen, J.J. Collins, J.S. Andrade, E.P. Ingenito, S. Zapperi, H.E. Stanley, 잡음으로부터 생명-지원 시스템 이익들, Nature 393 (1998) 127-128; W Alan C MUTCH, M Ruth Graham, Linda G Girling 및 John F Brewster. 프랙탈 환기(ventilation)는 인공 호흡 동성 부정맥을 증강시킨다. Respiratory Research 2005, 6:41, pp. 1-9].

따라서, 본 발명의 일 실시예에서, 피드백을 갖거나 또는 갖지 않는 조절 신호 (400)는 하나 이상의 자극 파라미터들 (파워, 주파수, 및 본 출원에 언급된 다른 것들)이 파라미터의 가장 최근 운영-평균 값에 또는 선택된 것에 대응하는 평균을 갖는 통계 분포를 샘플링하고, 그런다음 파라미터의 값을 무작위적으로 샘플링 값으로 설정함으로써 변화되는 식으로 선택된 신경 섬유들을 자극할 것이다. 샘플링된 통계 분포들은 산출된 공식에 의해 또는 랜덤 시간 시리즈를 일으켜 자연스럽게 기록된 것으로부터 획득된 가우시언 및 1/f를 포함할 것이다. 선택된 평균 및 변이의 계수를 갖는 다른 통계 분포를 무작위적으로 샘플링함으로써 선택된 자신 값들인 파라미터 값들은 주기적으로, 또는 시간 간격들에서 그렇게 변화될 것이고, 샘플링된 분포들은 산출된 공식에 의해 또는 랜덤 시간 시리즈를 일으켜 자연스럽게 기록된 것으로부터 획득된 가우시언 및 지수를 포함한다.

다른 실시예에서, 본 발명의 실시예에 따른 디바이스들은 “페이스메이커(pacemaker)” 유형 형태로 제공되고, 전기 임펄스들(410)은 간헐적인 베이시스(basis)상에서 자극기 디바이스에 의해 신경의 선택된 영역에 생성되어, 환자에 신경의 더 낮은 반응도(reactivity)를 생성한다.

자기 자극기의 선호 실시예들

자기 자극기 코일 (341)의 선호 실시예는 전기 전도 매체에 내장된 고-투과성 재료 (예를 들어, Supermendur)로 구성된 코어 둘레에 토로이드 와인딩(toroidal winding)을 포함한다. 고 투과성 코어들을 갖는 토로이드 코일들은 이론적으로 경두개 (TMS) 및 다른 형태들의 자기 자극에 대해 요구되는 전류들을 크게 줄이도록 도시되었지만, 그러나 토로이드들이 공기 인터페이스 없이 조직에 맞닿아 배치되고 전도 매체내 내장된 경우 뿐이다 [Rafael CARBUNARU 및 Dominique M. Durand. 신경의 경피성 자기 자극을 위한 토로이드 코일 모델들. IEEE Transactions on Biomedical Engineering 48 (4, 2001): 434-441; Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, 신경계의 국소적이고 효율적인 자기 자극을 위한 코일 디자인들. Ph.D. Dissertation, Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve, May, 1999, (UMI Microform Number: 9940153, UMI Company, Ann Arbor MI)].

비록 Carbunaru 및 Durand는 이런 디바이스로 경피성으로 환자를 전기적으로 자극하는 것이 가능하다는 것을 입증하였지만, 그들은 신경을 자극할 전기장을 일반적으로 형상화하는 그런 방식으로 디바이스를 발전시키려는 시도는 없었다. 특별히, 그들의 디바이스에 의해 생성될 수 있는 전기장들은 환자내로의 자극의 임의의 소정의 깊이에서 방사상으로 대칭되는 것들에 제한된다(즉, x, y, 및 z아니라 두개의 변수들, z 및 rho가 필드의 위치를 특정하기 위해 사용된다). 이는 상당한 제약이며, 그것은 그들의 간행물의 도 6에 언급된 불완전함: “자극의 깊이들에서, 긴 축색돌기에 대한 임계값 전류 [디바이스의 코일내]는 코일의 포화 전류(saturation current)보다 더 크다는 것으로 귀결된다. 해당 축색돌기의 자극은 벤딩 사이트(bending site)들 또는 조직 전도 불균일성과 같은 낮은 임계값 지점들에서 단지 가능하다”. 따라서, 그들의 디바이스에 대하여, 신경 부근에 전기장 또는 전기장의 구배를 증가시키기 위해 그들이 고려하였던 가변 파라미터들은 필드의 생리학적 유효성(effectiveness)를 제한한 대가로 얻을수 있고, 자극의 필드의 공간적 크기는 타겟 신경 기능을 조절하기에 불충분할 수 있다. 그러나, 이런 긴 축색돌기이 정확히 본 출원에 개시된 것들과 같은 치료의 개입으로 우리가 자극하기를 원하는 것들이다.

따라서, 이런 긴 신경에 평행하게 배향될 수 있는 결과의 세장된(elongated) 전기장을 형상화화는 것이 본 발명의 목적이다. 본 출원에서 사용되는 용어 “전기장을 형상화한다(shape an electric field)”는 환자내 자극의 소정의 깊이에서 전체적으로 방사상으로 대칭되지 않는 전기장 또는 그것의 구배를 생성한다는 것을 의미하여, 특별히 세장의 또는 손가락-유사(finger-like)인것으로 특징되는 필드, 및 특별히 또한 일부 방향에서의 필드의 크기가 하나 초과의 공간적인 최대값 (즉, 바이모달 또는 멀티모달일 수 있는)을 나타낼수 있어서 최대값 사이의 조직이 유도된 전류 흐름이 제한되는 면적에 걸쳐 수용될 수 있다. 전기장을 형상화한다는 것(shaping)은 상당한 전기장 있는 영역들을 에워싸는 것 그리고 해당 영역들내에 전기장의 방향들을 구성하는 것을 나타낸다. 전기장을 형상화하는 것은 자기 자극 디바이스들 및 치료요법의 방법들이라는 제목의 통상적으로 양도된 출원 US20110125203 (출원 번호 12/964050), SIMON et al.에 대응하는 필드 방정식(field equation)들의 면에서 설명되고, 그것은 참조로서 본원에 통합된다.

따라서, 본 발명은 경피성으로 환자를 자극하기 위해 사용되는 전기장을 의도적으로 형상화함에 의한 CARBUNARU 및 Durand에 의해 개시된 디바이스와 다르다. 반면에 CARBUNARU 및 Durand 간행물에 토로이드는 균질의 전도 하프-스페이스에 잠입(immerse)되고, 이것은 필연적으로 우리 발명의 케이스가 아니다. 비록 우리 발명은 일반적으로 디바이스의 코일과 환자 피부사이에 일부 지속적으로 전도하는 경로를 가지지만, 전도 매체는 코일을 완전히 잠입할 필요가 없고, 전도 매체내에 절연 보이드(void)들이 있을 수 있다. 예를 들어, 만약 디바이스가 두개의 토로이드들을 포함하면, 전도 재료는 각각의 토로이드들을 개별적으로 환자 피부에 연결될 수 있으나, 그러나 개별 토로이드들를 환자에 접촉하기 위해 연결된 전도 재료는 표면들 사이에 절연 갭(공기 또는 일부 다른 절연체로부터)이 있을 수 있다. 더욱이, 피부에 접촉하는 전도 재료의 영역은 아이리스 횡경막(diaphragm)과 같은 개구 조정 메커니즘을 이용함으로써 가변적일 수 있다. 다른 예로서, 만역 코일이 라미네이트된 코어 재료 둘레에 권취되어, 코어가 디바이스의 전기적 전도 재료와 접촉하게 되면, 그러면 라미네이션(lamination)은 라미네이션들 사이에 그리고 환자 피부의 표면 쪽으로 유도된 전기 전류를 보내는 방식으로 전도 재료내로 연장될 수 있다. 다른 예로서, 전도 재료는 환자 피부를 접촉하기 전에 절연된 메시(mesh)내 개구들을 통과할 수 있고, 그렇게 함으로써 전기장 최대값의 어레이를 생성한다.

상기 인용된 논문에서, Carbunaru - FAIERSTEIN은 KCl 솔루션내 한천(agar)외에 전도 재료를 사용하려고 시도하지 않았고, 그는 그것의 컨테이너 밖으로 누설된 전도 재료 없이 임의의 각도에서 환자 피부에 알맞게 및 안전하게 인가될 수 있는 디바이스를 발명하려고 시도하지 않았다. 따라서 전도 재료의 전도도를 적응(adapt)시키고 경계 조건(boundary condition)들을 선택하고, 그렇게 함으로써 상기에서 설명된 것 처럼 전기장들 및 전류들을 형상화하고, 신체의 임의의 표면에 실제로 인가될 수 있는 디바이스들을 생성하기 위해 사용될 수 있는 전도 재료를 개시하는 것이 본 발명의 목적이다. 전기적 전도 매체를 수용하는 컨테이너의 볼륨은 도 2a에 351로서 라벨링된다. 전도 매체의 컨테이너 (351)의 사용은 사람들이 전류 자기 자극 디바이스들을 이용하여 생성된 것들과 같은 조직내 (유도) 전기장들 (및 전기장 구배(gradient)들 및 전기 전류들)을 생성하는 것을 허용하지만, 그러나 전류 자기 자극 코일에 통상적으로 인가되는 전류의 약 0.001 퍼센트 내지 약 0.1 퍼센트이다. 이것은 코일(들)의 최소 가열(heating) 및 더 깊은 조직 자극을 허용한다. 그러나, 환자의 표면에 전도 매체의 붙임(application)은 조직 윤곽(머리, 팔, 다리, 목, 등.)이 평면이 아니기 때문에 실제로 수행하는 것이 어렵다. 이 문제를 해결하기 위해, 선호되는 본 발명의 실시예에서, 토로이드의 코일은 이제 설명되는 것처럼 근육 조직과 대략 동일한 전도도를 갖는 전도 매체로 충전된 구조안에 내장된다.

본 발명의 일 실시예에서, 컨테이너는 전도 재료 (예를 들어, 전도 겔)가 홀들을 통하여 환자 피부와 물리적 접촉을 할 수 있도록 홀들을 포함한다. 예를 들어, 전도 매체 (351)는 겔 데오도란트(deodorant)(예를 들어, Right Guard Clear Gel from Dial Corporation, 15501 N. Dial Boulevard, Scottsdale AZ 85260, 그 중 하나의 조성물은 알루미늄 클로로하이드레이트, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리디메틸실록산들 실리콘 오일, 사이클로메치콘, 에탄올/SD 알코올 40, 디메치콘 코폴리올, 알루미늄 지르코늄 테트라클로로하이드렉스 글리(aluminum zirconium tetrachlorohydrex gly), 및 물을 포함한다)의 근사 점도 및 기계적 일관성을 갖는 전도성 겔로 충전된 코일을 둘러싸는 챔버를 포함할 수 있다. 통상의 전극 겔보다 점성이 작은 겔은 디바이스가 환자 피부에 접촉하는 단부에서 개구들의 메시(mesh)를 갖는 챔버 내에 유지된다. 겔 은 밖으로 누설되지 않고, 그것은 간단한 스크류 구동 피스톤(screw driven piston)으로 분배될 수 있다.

다른 실시예에서, 컨테이너 그 자체는 전도 탄성중합체 (예를 들어, 건성 탄소-충전된 실리콘 탄성중합체)으로 만들어지고, 환자와 전기적 컨택은 탄성중합체 그 자체를 통하여, 어쩌면 전도 재료의 추가의 외측 코팅을 통하여 된다. 본 발명의 일부 실시예들에서, 전도 매체(conducting medium)는 전도 겔 또는 전도 파우더들로 충전된 풍선(ballon)일 수 있거나, 또는 풍선은 변형 가능한 전도 탄성중합체들로 확장되어 구성될 수 있다. 풍선은 피부 표면에 합치되고, 임의의 공기를 제거하고, 따라서 높은 임피던스 매칭 및 조직내로의 큰 전기장들의 전도를 허용한다. 자기 자극기들 및 자극 코일들이라는 제목의 특허 번호. US 7591776에 개시된 것과 같은 디바이스, PHILLIPS et al.는 코일 그 자체를 신체 윤곽(contour)에 합치시킬 수 있지만, 그러나 선호되는 실시예에서, 이런 커브진 코일은 또한 피부와 연접하도록 변형되는 전도 매체로 충전된 컨테이너로 봉입된다.

한천(agar)이 또한 전도 매체의 일부로서 사용될 수 있지만 , 그러나 그것은 선호되지 않는데, 왜냐하면 한천은 시간에 따라 성능이 저하되고, 피부에 맞닿아 사용하기에 이상적이지 않고, 환자 및 자극기 코일 세정에 어려움들을 준다. 전도 매체로서 4M KCl 용액내 한천의 사용이 상기 인용된 논문: Rafael Carbunaru FAIERSTEIN, 신경계의 국부적이고 효율적인 자기 자극을 위한 코일 디자인들에서 언급되었다. Ph.D. Dissertation, Department of Biomedical Engineering, Case Western Reserve, May, 1999, page 117 (UMI Microform Number: 9940153, UMI Company, Ann Arbor MI)]. 그러나, 해당 간행물은 전도 탄성중합체의 풍선내 한천을 배치하거나, 또는 전도 매체가 임의의 배향을 갖는 환자 피부의 일반적으로 비평면의 윤곽들에 합치하는 것을 허용하기 위한 다른 변형 가능한 컨테이너의 제안 또는 언급은 없었다. 사실은, 해당 간행물은 전기적 전도 용액(conducting solution)으로 충전된 컨테이너안에 잠긴 코일을 설명한다. 만약 코일 및 컨테이너가 수직 방향으로 배향된 신체 표면위에 배치되면, 그러면 전도 용액은 엎질러질 것이고, 해당 배향에서 신체 표면을 자극하는 것을 불가능하게 된다. 그에 반해서, 본 발명은 임의의 배향을 갖고서 신체 표면들을 자극하는 것이 가능하다.

해당 논문은 또한 분배 방법에 관한 언급이 없고 한천이 환자 피부와 연접하게 된다. 전해질 겔의 계층이 피부와 코일 사이에 인가되는 것으로 말해지지만, 그러나 해당 구성은 간행물에 명확하게 설명되지 않았다. 특별히, 한천과 접촉하는 전해질의 겔로 만들어지는 것의 언급은 없었다.

전도 매체로서 한천을 이용하기 보다는, 코일은 대신 1 - 10% NaCl과 같은 전도 용액안에 내장될 수 있고, 전기적 전도 인터페이스를 인체 조직에 접촉시킨다. 이런 인터페이스는 그것이 전류가 코일로부터 조직내로 흐르는 것을 허용할 때 사용되고 그리고 그것이 완전히 밀봉될 수 있도록 매체를 둘러싼 토로이드를 지지한다. 따라서, 인터페이스는 전도 매체 (예를 들어, 염류 용액)가 그것을 통하여 느리게 누설되는 것을 허용하고, 전류가 피부로 흐르는 것을 허용하는 전도 매체와 환자 피부사이에 삽입된 재료이다. 몇몇의 인터페이스들이 다음과 같이 개시된다.

하나의 인터페이스는 Tecophlic from Lubrizol Corporation, 29400 Lakeland Boulevard, Wickliffe, Ohio 44092과 같은 친수성인 전도 재료를 포함한다. 그것은 물 안에 그것의 중량의 10 - 100%로부터 흡수하여, 그것을 높은 전기 전도성으로 만들지만 반면 단지 최소의 벌크 유동체 흐름을 허용한다.

인터페이스로서 사용될 수 있는 다른 재료는 표준 EEG, EKG 및 TENS 전극들 [Rylie GREEN, Sungchul Baek, Laura Poole-Warren 및 Penny J Martens상에 사용된 것과 같은 하이드로겔이다. 의료 전극 애플리케이션들을 위한 전도 폴리머-하이드로겔들. Sci. Technol. Adv. Mater. 11 (2010) 014107 (13pp)]. 예를 들어 그것은 Parker Laboratories, Inc., 286 Eldridge Rd., Fairfield NJ 07004.로부터의 이하의 저 자극성의, 정균성 전극 겔: 시그나겔 전극 겔(SIGNAGEL Electrode Gel)일 수 있다.

제 3 유형의 인터페이스는 커패시터들을 만들기 위해 사용되는 것들과 같은 고 유전 상수를 갖는 매우 얇은 재료로 만들어질 수 있다. 예를 들어, 마일러(Mylar)는 서브마이크론 두께들로 만들어질 수 있고 약 3의 유전 상수를 갖는다. 따라서, 몇 킬로헤르쯔 또는 더 큰 자극 주파수들에서, 마일러는 그것이 피부 그 자체의 임피던스와 필적할만한 임피던스를 가질 것이기 때문에 그것을 통하여 신호를 용량성으로 결합할 것이다. 따라서, 그것은 토로이드와 용액을 격릴시킬 것이고 그것은 조직으로부터 안에 내장되지만, 그러나 전류가 통과하는 것을 허용한다.

도 2a내 자기 자극기 코일 (341)의 선호 실시예는 나란한, 두개의 토로이드들을 이용함으로써 그리고 반대 방향들에 두개의 토로이드의 코일들을 통하여 전기 전류를 통과시킴으로써 토로이드의 코일을 둘러싸야만 하는 전도 재료의 볼륨을 축소시킨다. 이 구성에서, 유도된 전류는 하나의 토로이드의 내강으로부터, 조직을 통과하여 그리고 다른 토로이드의 내강을 통하여 거꾸로 흘러서, 토로이드들 전도 매체내에 회로를 완성한다. 따라서, 전도 매체를 위한 최소 스페이스가 코일들의 쌍 사이에 갭 근처의 위치들에 토로이드들의 외측 주위에 요구된다. 이 구성에서 두개의 토로이드들을 사용하는 추가 장점은 이 디자인이 긴, 직선 축색돌기 예컨대 미주 신경 및 어떤 다른 말초 신경들을 흥분시키기 위해 결정적인 그것들 사이에 전기장 구배의 크기를 크게 증가시킬 것이라는 것이다.

자기 자극 디바이스의 이 선호되는 실시예가 도 3 에 도시된다. 도면들 3a 및 3b는 토로이드의 자기 자극기 (30)의 외부 표면의 상단 및 하단 뷰들을 개별적으로 제공한다. 도면들 3c 및 3d는 자극기의 내부를 드러내기 위해 그것의 장축을 따라서 분할한 후에 토로이드의 자기 자극기 (30)의 상단 및 하단 뷰들을 개별적으로 제공한다.

도면들 3a-3d는 전부 전도 겔이 자극기의 안쪽으로부터 신경 또는 조직 자극의 위치에서 환자 피부의 표면으로 통과하는 것을 허용하는 개구들을 갖는 메시(mesh) (31)를 도시한다. 따라서, 개구들 (31)을 갖는 메시는 자극기 환자의 피부에 인가된 자극기의 부분이다.

도면들 3b-3d는 자극기 (30)의 타단에 개구들을 도시한다. 개구들 중 하나는 와이어들이 자극기 코일(들)로부터 임펄스 제너레이터 (도 2a내 310)로 통과하는 전자 기기들 포트 (32)이다. 제 2 개구는 전도 겔이 자극기 (30)내로 도입될 수 있고 스크류-구동 피스톤 암이 메시 (31)를 통하여 전도 겔을 분배하기 위해 도입될 수 있는 전도 겔 포트 (33)이다. 겔 그 자체는 원통형-형상내에 수용될 것이지만 도면들 3c 및 3d에 도시된 전도 매체 챔버들 (34)에 상호연결된다. 자극기의 장축의 대략의 높이인 전도 매체 챔버들 (34)의 깊이는 디바이스에 의해 유도된 전기장들 및 전류들의 크기에 영향을 미친다 [Rafael CARBUNARU 및 Dominique M. Durand. 신경의 경피성 자기 자극을 위한 토로이드 코일 모델들. IEEE Transaction on Biomedical Engineering. 48 (4, 2001): 434-441].

도면들 3c 및 3d는 또한 고-투과성 재료 (예를 들어, Supermendur)로 이루어진 토로이드의 코어들 (36) 주위에 권취된 와이어 (35)의 코일들을 도시한다. 코일들 (35)을 위한 납 와이어(lead wire)들 (미도시)은 전자 기기들 포트 (32)을 통하여 자극기 코일(들)로부터 임펄스 제너레이터로 (도 1에 310) 통과한다. 상이한 회로 구성들이 고려된다. 만약 각각의 코일들 (35)에 대한 분리된 납 와이어들이 임펄스 제너레이터 (즉, 병렬 연결)에 연결되고, 만약 코일들의 쌍이 코어들 주위에 동일한 좌우상(handedness)으로 권취되면, 그러면 디자인은 전류가 두개의 코일들을 통하여 반대 방향들로 통과하게 할 것이다. 반면에, 만약 코일들이 코어들 주위에 반대 좌우상으로 권치되면, 그러면 코일들에 대하여 납 와이어들은 임펄스 제너레이터에 직렬로 연결될 수 있거나, 또는 만약 그것들이 임펄스 제너레이터에 병렬로 연결되면, 그렇다면 디자인은 전류가 양쪽의 코일들을 통하여 동일한 방향으로 통과할 것이다.

도면들 3c 및 3d에 도시된, 코일들 (35) 및 코일들이 권취된 코어들 (36)은 전도 겔이 환자 피부의 표면으로 통과하는 개구들을 갖는 대응하는 메시 (31)에 실제로 가까이 장착된다. 도 3d에 도시된 바와 같이, 각각의 코일 및 그 주위에 코일이 권취된 코어가 그것 자체의 하우징 (37)안에 장착되고, 하우징의 기능은 코일 및 코어에 기계적 지지를 제공할 뿐만 아니라 코일을 그것의 인접한 코일로부터 전기적으로 절연시킨다. 이 디자인에서, 유도된 전류는 하나의 토로이드의 내강으로부터, 조직을 통과하여 그리고 다른 토로이드의 내강을 통하여 거꾸로 흘러서, 토로이드들의 전도 매체내에 회로를 완성한다.

상이한 직경 토로이드의 코일들 및 와인딩들은 상이한 애플리케이션들에 대하여 선호될 수 있다. 포괄적인 애플리케이션을 위하여, 코어의 외경은 전형적으로 1 내지 5 cm일 수 있고, 내경은 전형적으로 외경의 0.5 내지 0.75이다. 코어 주위에 와인딩은 코어 직경에 의존하여 그리고 희망하는 코일 인덕턴스에 의존하여 전형적으로 3 내지 250 회수일 수 있다.

자기 자극기들을 위한 신호 제너레이터들이 커머셜 시스템들에 대하여 [Chris HOVEY 및 Reza Jalinous, 자기 자극에 대한 가이드, Magstim Company Ltd, Spring Gardens, Whitland, Carmarthenshire, SA34 0HR, United Kingdom, 2006], 뿐만 아니라 제어 유닛 (330), 임펄스 제너레이터 (310) 및 전원 (320)에 대한 통상의 디자인들에 대하여 설명되었다 [Eric BASHAM, Zhi Yang, Natalia Tchemodanov, 및 Wentai Liu. 신경 조직의 자기 자극: 기술들 및 시스템 디자인. pp 293- 352, 이식가능한 신경 인공 기관들 1, 디바이스들 및 애플리케이션들에서, D. Zhou 및 E. Greenbaum, eds., New York: Springer (2009); 자기 자극을 위한 드라이브 회로라는 제목의 특허 번호. US7744523, Charles M. Epstein; 세포들 또는 조직의 자기 자극을 위한 장치라는 제목의 특허 번호. US5718662, Reza Jalinous; 신경근(neuro-muscular) 조직을 위한 자기 자극기라는 제목의 특허 번호. US5766124, Polson]. 통상의 자기 신경 자극기들은 자극기 코일을 통하여 통과되고, 그렇게 함으로써 자기 펄스를 생성하는 5,000 amps 또는 그 이상의 방전 전류들을 생성할 수 있는 고 전류 임펄스 제너레이터를 사용한다. 전형적으로, 변압기는 또한 바람직하지 않은 전기적 과도 전류(transient)들의 영향을 제한하는 회로 소자들을 수용하는 임펄스 제너레이터 (310)내 커패시터를 충전한다. 커패시터의 충전은 제어 유닛 (330)의 제어하에 있고, 제어 유닛은 유저에 의해 뿐만 아니라 적절한 동작을 보장하는 장비내에 다양한 안전성 인터락(interlock)들로부터 설정된 정보 예컨대 커패시터 전압, 파워 및 다른 파라미터들을 수락하고 그런다음 커패시터는 유저가 자극을 인가하기를 원할 때 전자 스위치 (예를 들어, 제어되는 정류기)를 통하여 코일을 통하여 방전된다.

더 큰 가요성(flexibility)이 상이한 시간들에서 방전될 수 있는 커패시터들의 뱅크(bank)를 임펄스 제너레이터에 추가함으로써 획득된다. 따라서, 더 높은 임펄스 비율들이 뱅크내 커패시터들을 순차적으로 방전함으로써 달성될 수 있고, 뱅크내 다른 커패시터들이 방전되고 있는 동안에 커패시터들의 재충전이 수행된다. 더욱이, 다른 커패시터들의 방전이 진행중인 동안에 일부 커패시터들을 방전함으로써, 가변적 저항을 갖는 저항기들을 통하여 커패시터들을 방전함으로써, 방전의 극성을 제어함으로써, 제어 유닛은 임의의 함수 근사치를 계산하여 펄스 형상들을 합성할 수 있다.

임펄스 제너레이터들, 제어 유닛들, 및 자기 자극기들에 대한 자극기 코일들을 사용하는 방법들 및 디자인은 임펄스 제너레이터들, 제어 유닛들, 및 필적할만한 완전한 전기 신경 자극기들을 위한 전극들 (리드(lead)들을 갖는)을 사용하는 방법들 및 디자인들에 의해 알려지지만, 그러나 자기 자극기들의 사용의 방법들 및 디자인은 많은 특별한 고려사항들을 고려하여야 하고, 일반적으로 완전한 전기 자극술 방법들의 지식을 자기 자극 방법들로 전달하는 것을 간단하지 않게 한다. 이런 고려 사항들은 자극의 해부 위치(anatomical location)을 결정하는 것 및 적절한 펄스 구성을 결정하는 것을 포함한다 [OLNEY RK, So YT, Goodin DS, Aminoff MJ. 말초 신경들의 자기 및 전기 자극의 비교. Muscle Nerve 1990:13:957-963; J. NILSSON, M. Panizza, B.J. Roth et al. 말초 신경의 자기 자극동안에 자극 사이트 결정하기, Electroencephalographs 및 clinical neurophysiology 85(1992): 253-264; Nafia AL-MUTAWALY, Hubert de Bruin, 및 Gary Hasey. 자기 자극에 펄스 구성의 영향들. Journal of Clinical Neurophysiology 20(5):361-370, 2003].

더욱이, 자기 자극기 코일들을 사용하는 잠재적인 실질적인 단점은 연장된 시간 기간동안에 사용될 때 그것들이 과열될 수 있다는 것이다. 전기 전도 매체의 컨테이너 및 상기 언급된 토로이드의 코일의 사용이 이 잠재적인 단점을 처리한다. 그러나, 자극 코일들과 신경 조직 사이의 열악한 커플링(coupling) 때문에, 그럼에도 불구하고 임계 전기장(threshold electric field)들에 도달하기 위해 큰 전류들이 요구될 것이다. 높은 반복 레이트들에서, 이들 전류들은 파워 레벨들 및 펄스 지속기간들 및 레이트들에 의존하여 수초 내지 수분내에 수락할 수 없는 레벨들로 코일들을 가열할 수 있다. 가열을 극복하기 위한 두개의 접근법들은 물 또는 공기를 흘려서 코일들을 냉각시키거나 또는 페라이트(ferrite) 코어들을 이용하여 자기장들을 증가시키는 것이다 (따라서 보다 적은 전류들을 허용). 고 자극 주파수들에서 상대적으로 긴 치료 시간들이 요구될 수 있는 일부 애플리케이션들에 대하여는, 이들 두개의 접근법들 중 어떤 것도 적절하지 않다. 물-냉각된 코일들은 수 분내에 과열된다. 페라이트 코어 코일들은 더 낮은 전류들 때문에 더 느리게 가열하고 페라이트 코어의 용량(capacity)을 가열하지만, 그러나 또한 더 느리게 냉각되고 페라이트 코어는 냉각수가 흐를 볼륨을 차지하기 때문에 물-냉각을 허용하지 않는다.

이 문제에 대한 해결책은 냉각 재료로서 자성유동체(ferrofluid) , 또는 자기유동식(magnetorheological) 유동체와 같은 현탁액내 강자성의 입자들을 수용한 유동체를 사용하는 것이다. 자성유동체들은 나노스케일 강자성, 또는 페리 자성, 캐리어 유동체내에 부유된 입자들, 일반적으로 유기 용매 또는 물로 구성된 콜로이드성의 혼합물들이다. 강자성의 나노입자들은 그것들의 응집 (반데르발스 힘들 및 자기 힘들 때문에)을 방지하기 위해 계면 활성제로 코팅된다. 자성유동체들은 물 보다 더 높은 열 용량(heat capacity)을 가지며 따라서 더 나은 냉각제들로서 역할을 할 것이다. 추가하여, 유동체(fluid)는 자기장 세기를 증가시키기 위한 페라이트 코어로서 로서 역할을 할 것이다. 또한, 자성유동체들이 상자성이기 때문에, 그것들은 큐리 법칙(Curie's law)을 따르고, 따라서 더 높은 온도에서 더 작게 자기화 된다. 자기 자극기 코일에 의해 생성된 강한 자기장은 뜨거운 자성유동체 보다 더 차가운 자성유동체를 끌어당길 것이어서 가열된 자성유동체는 코일로부터 멀어지게 된다. 따라서, 냉각(cooling)은 코일을 통한 자성유동체의 펌핑을 필요로 하지 않을 수 있고, 냉각을 위한 단지 간단한 대류 시스템을 필요로 할 수 있다. 이것은 어떤 추가 에너지 입력을 요구하지 않는 효율적인 냉각 방법이다 [모두 자기 자극기들내 음향 잡음 감소 및 음향 잡음 감소이라는 제목의 특허 번호. US7396326 및 공개된 출원션들 US2008/0114199, US2008/0177128, 및 US2008/0224808, 개별적으로 Ghiron et al., Riehl et al., Riehl et al. 및 Ghiron et al.].

자기유동식 유동체들은 자성유동체들에 유사하지만 그러나 자성유동체들의 단일 도메인들이라기 보다는 다수의 자기 도메인들을 갖는 더 큰 자기 입자들을 수용한다. [특허 번호. US6743371, 마그네토(magneto) 감응 유동체 조성물 및 그것의 조제를 위한 프로세스, John et al.]. 그것들은 캐리어에 대한 철의 더 큰 볼륨 파편(fraction) 및 자성유동체들보다 상당히 더 높은 자기 투자율을 가질 수 있다. 자기유동식(magnetorheological) 및 자성유동체들의 조합들이 또한 사용될 수 있다[M T LOPEZ-LOPEZ, P Kuzhir, S Lacis, G Bossis, F Gonzalez-Caballero 및 J D G Duran. 자성유동체들내 분산된 고체 입자들의 현탁액들을 위한 자기유동. J. Phys.: Condens. Matter 18 (2006) S2803-S2813; Ladislau VEKAS. 자성유동체들 및 자기유동식 유동체들. Advances in Science and Technology Vol. 54 (2008) pp 127-136.].

상업적으로 이용 가능한 자기 자극기들은 원형, 포물선, 8자형(figure-of-eight) (나비형), 및 상업적으로 이용 가능한 통상의 디자인들을 포함한다 [Chris HOVEY 및 Reza Jalinous, 자기 자극에 대한 가이드, The Magstim Company Ltd, Spring Gardens, Whitland, Carmarthenshire, SA34 0HR, United Kingdom, 2006]. 자기 자극기 코일 (341)의 추가의 실시예들이 설명되었다[자기 자극기들을 위한 코일 어셈블리들이라는 제목의 특허 번호. US6179770, Stephhen Mould; Kent DAVEY. 자기 자극 코일 및 회로 디자인. IEEE Transaction on Biomedical Engineering, Vol. 47 (No. 11, Nov. 2000): 1493-1499]. 이런 통상의 자기 자극기들과 관련된 많은 문제들, 예를 들어, 임펄스-제너레이터 회로부의 복잡도 및 과열 문제는 도 3 에 도시된 토로이드의 디자인에 크게 회피된다.

따라서, 전도 매체의 컨테이너 (351)의 사용은 사람들이 전류 자기 자극 디바이스들을 이용하여 생성된 것들과 같은 조직내 (유도) 전기장들 (및 전기장 구배(gradient)들 및 전기 전류들)을 생성하는 것을 허용하지만, 그러나 전류 자기 자극 코일에 통상적으로 인가되는 전류의 약 0.001 퍼센트 내지 약 0.1 퍼센트이다. 따라서, 본 발명에 있어서, 배터리들에 의해 파워공급되는 상대적으로 간단한, 저-파워 회로들로 도 2 에 도시된 파형들을 생성하는 것이 가능하다. 회로들은 도 3e에 도시된 바와 같은 박스(38)내에 봉입될 수 있거나, 또는 회로들은 휴대용 디바이스로서 사용되기 위해서 자극기 그 자체 (도 3a-3d)에 부착될 수 있다. 어느 한 경우에, 유닛상에 제어는 단지 온/오프 스위치 및 파워 노브(power knob)을 이용하여 이루어질 수 있다. 사용간에 전도 유동체가 누출 또는 건조되는 것을 막기 위해 단지 요구될 수 있는 다른 컴포넌트는 커버(cover)(39)일 수 있다. 자기 자극기의 코일들을 통하여 통과하는 전류들은 그것의 코어를 포화(saturate)시킬 것이다 (예를 들어, Supermendur 코어 재료에 대하여 0.1 내지 2 테슬라 자기장 세기). 이것은 각각의 코일을 통하여 통과되는 대략 0.5 내지 20 암페어의 전류 전류, 전형적으로 2 암페어, 각각의 코일에 걸쳐 10 내지100 볼트의 전압을 필요로 할 것이다. 전류는 펄스들의 버스트(burst)들로 코일들을 통하여 통과되고, 도면들 2d 및 2e과 관련하여 설명된 것처럼, 세장(elongate)의 전기장 효과를 형상화한다.

전극-기반 자극기의 선호 실시예들

본 발명의 다른 실시예에서, 목의 표면에, 또는 신체의 일부 다른 표면에 인가된 전극들은, 자기 코일을 통하여 신경으로 에너지를 전달하는 대신에 신경으로 전기 에너지를 비-침습적으로 전달하기 위해 사용된다. 미주 신경은 피부의 표면에 대한 리드(lead)들을 통하여 인가된 전극들을 이용하여 미리 비-침습적으로 자극된다. 또한 기계적 진동의 사용을 통하여 비-전기적으로 자극되었다 [HUSTON JM, Gallowitsch-Puerta M, Ochani M, Ochani K, Yuan R, Rosas-Ballina M et al (2007). 경피성 미주 신경 자극술은 혈청(serum)을 높은 유동성 그룹 박스 1 레벨들로 줄이고 쥐(murine) 패혈증에 생존을 향상시킨다. Crit Care Med35: 2762-2768; GEORGE MS, Aston-Jones G. 질병 치료 및 신경회로부 프로브를 위한 비침습성의 기술들 : 미주 신경 자극술 (VNS), 경두개 자기 자극술 (TMS) 및 경두개 직접 전류 자극 (tDCS). Neuropsychopharmacology 35(1,2010):301-316]. 그러나, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 환자들의 치료에 비침습성의 미주 신경 자극술의 이런 보고된 사용들이 관련되지 않았다. 무수축(asystole)을 달성하기 위해 간접적으로 미주 신경을 자극하는 방법들이라는 제목의 특허 번호. US7340299, John D. PUSKAS, 환자의 목 위에 배치된 전극들을 이용하여 미주 신경의 자극을 개시하지만, 그러나 해당 특허는 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 치료에 관련되지 않는다. 비-침습성의 미주 신경의 전기 자극술이 또한 미주 신경 자극술 시스템라는 제목의 2008년 3월 26일의 출원일을 갖는 일본 특허 출원 JP2009233024a, Fukui YOSHIHOTO에 설명되었고, 신체 표면 전극이 미주 신경을 전기적으로 자극하기 위해 목에 인가된다. 그러나, 해당 출원은 심박수(heart rate)의 제어에 관련되고 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 치료에 관련되지 않는다. 미주 신경 자극술에 의해 구역질 및 구토를 치료하기 위한 시스템 및 방법이라는 제목의 특허 공보 US20080208266에서, LESSER et al., 전극들이 구역질 및 구토를 줄이기 위해 목에 미주 신경을 자극하기 위해 사용되지만, 그러나 이것 또한 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 치료에 관련되지 않는다.

인체의 신경의 경피 자극을 위한 디바이스 및 방법 이라는 제목의 특허 출원 US2010/0057154, DIETRICH et al.,은 미주 신경이 외이도의 피부에 경로들을 갖는 해부 위치에서 미주 신경을 자극하기 위한 비-침습성의 경피성의/ 경피 방법을 개시한다. 그것들의 비-침습성의 방법은 정의된 경락 지점들의 전기침술 및 근육 트레이닝 (전기적 근육 자극), 통증 (경피 전기적 신경 자극술)의 치료를 위한 근육 자극 및 말초 신경을 위해 사용된 것들과 유사한 표면 자극기들을 이용하여 해당 위치에서 전기 자극술을 수행하는 단계를 포함한다. 해당 애플리케이션에 사용된 방법은 전기침술에 대하여 전기 펄스 지압 시스템이라는 제목의 특허 US4319584, McCALL 에서 사용된 것들에 유사하고; 통증 치료에 대하여 심이(Auricular) 전기 자극기이라는 제목의 특허 US5514175, KIM et al. ; 결합된 사운드/전기침술에 대하여 결합 사운드 생성 디바이스 및 전기적 침술 디바이스 및 이를 이용하기 위한 방법이라는 제목의 특허 US4966164, COLSEN et al. 관련 출원은 LIBBUS et al 심이의(auricular) 분기 미주 신경을 위한 자극기라는 제목의 US2006/0122675이다. 유사하게, CHUNG et al., 알파-파 도출을 위한 전기 자극기라는 제목의 특허 번호. US7386347가 귀에서 미주 신경의 전기 자극술을 설명하였다. AMURTHUR et al., 신경 타겟들 자극을 위한 시스템들 및 방법들이라는 제목의 특허 출원 US2008/0288016이 또한 귀에서 미주 신경의 전기 자극술을 개시한다. ECKERSON, 약물 없는 신경자극을 위한 방법 및 장치라는 제목의 특허 US4865048은 마약 금단 현상 (drug withdrawal)의 증상들을 치료하기 위해 유양돌기(mastoid process) 위 귀 뒤의 미주 신경의 분기의 전기 자극술을 교시한다. KRAUS et al는 귀에서 자극의 유사한 방법들을 설명하였다 [KRAUS T, Hosl K, Kiess O, Schanze A, Kornhuber J, Forster C (2007). 경피성 미주 신경 자극술에 의한 효과를 증강시키는 무드(mood) 및 대뇌 변연계(limbic) 및 관자놀이(temporal) 뇌 구조들의 BOLD fMRI 불활성화(deactivation). J Neural Transm114: 1485-1493]. 그러나, 귀에서의 미주 신경의 전기 자극술에 대한 이들 특허들 또는 특허 출원들에 어떤 개시물도 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 치료하기 위해 사용되지 않았다.

본 발명의 실시예들은 사용된 전극들의 수, 전극들 사이의 거리, 및 디스크 또는 링 전극들이 사용되는지 여부에 관하여 다를 수 있다. 방법의 선호 실시예들에서, 한가지는 피부의 표면상에 과잉 전류들 생성없이 선택된 신경상에 전기장들 및 전류들을 최적으로 집속시키는 방법으로 개별 환자들을 위한 전극 구성을 선택한다. 초점과 표면 전류들 간의 이 트레이드 오프가 DATTA et al에 의해 설명된다. [Abhishek DATTA, Maged Elwassif, Fortunato Battaglia 및 Marom Bikson. 디스크 및 링 전극 구성들을 이용하여 경두개 전류 자극 초점: FEM 분석. J. Neural Eng. 5 (2008): 163-174]. 비록 DATTA et al.은 구체적으로 경두개 전류 자극을 위한 전극 구성의 선택을 다루고 있지만, 그것들이 설명하는 원리들은 말초 신경들에 또한 적용가능하다[RATTAY F. 세포외 섬유 자극을 위한 모델들의 분석. IEEE Trans. Biomed. Eng. 36 (1989): 676-682].

도 2a에 신경 자극 디바이스 (301) 및 도 2b에 신경 자극 디바이스 (302)을 고려하면 하나는 자기장의 펄스를 통하여 신경들을 자극하고, 다른 것은 표면 전극들을 통하여 인가된 전기적 펄스를 통하여 신경들을 자극하는다는 것을 제외하고 양쪽의 전기 임펄스들의 제어형상, 그것들의 기능들은 비슷하다. 따라서, 신경 자극 디바이스 (301)을 위해 나열된 일반적 특징들은 후자의 자극 디바이스 (302)에 또한 적용되고 여기서 반복하지 않을 것이다. 각각의 신경 자극 디바이스에 대하여 선호되는 파라미터들은 희망하는 치료의 효과들을 생성하는 것들이다.

전극-기반 자극기의 선호 실시예가 도 4a에 도시된다. 그것의 장축을 따라서의 자극기의 단면도가 도 4b에 도시된다. 도시된 바와 같이, 자극기 (730)는 두개의 헤드들 (731) 및 그것들을 연결하는 바디 (732)를 포함한다. 각각의 헤드 (731)는 자극 전극을 포함한다. 자극기 (732)의 바디는 도 4b에 도시된 절연 보드 (733) 뒤에 위치된 전극들을 구동하는 신호들을 생성하기 위해 사용되는 배터리 (미도시) 및 전자 컴포넌트들을 포함한다. 그러나, 본 발명의 다른 실시예들에서, 전극들에 인가되는 신호들을 생성하는 전자 컴포넌트들은 분리될 수 있지만, 그러나 와이어들을 이용하여 전극 헤드 (731)에 연결된다. 더욱이, 본 발명의 다른 실시예들은 단일 이런 헤드 또는 두개 초과의 헤드들을 포함할 수 있다.

자극기 (731)의 헤드들이 환자 신체의 표면에 인가되고, 해당 시간동안에 자극기는 스트랩들 또는 프레임들 또는 칼라들에 의해 제 위치에 유지될 수 있거나, 또는 자극기는 손으로 환자의 신체에 맞닿아 유지될 수 있다. 어느 한 경우에, 자극 파워의 레벨은 또한 온/오프 스위치로서 역할을 하는 휠 (734)로 조절될 수 있다. 파워가 자극기에 공급될 때 광(735)이 조사된다. 사용하지 않을 때 디바이스를 보호하기 위해, 돌발적인 자극을 피하기 위해, 및 헤드내 재료가 누출 또는 건조되는 것을 방지하기 위해 각각의 자극기 헤드들 (731)을 커버하도록 옵션 캡(cap)이 제공될 수 있다. 따라서, 발명의 이 실시예에서, 자극기 (임펄스 제너레이터, 제어 유닛, 및 전원)의 기계적 및 전자 컴포넌트들은 콤팩트한, 휴대용이고 동작하기가 간단하다.

자극기 헤드의 일 실시예의 세부사항들이 도면들 4c 및 4d에 도시된다. 전극 헤드는 천공(fenestration)없이 디스크 (743)로, 또는 대안적으로 유전체 또는 전도 멤브레인을 위한 템부어(tambour)로서 역할을 하는 스냅-온 캡(snap-on cap)로 조립될 수 있거나, 또는 대안적으로 헤드는 솔리드(solid) 천공된 헤드-컵을 가질 수 있다. 전극은 또한 스크류(screw) (745)일 수 있다. 디스크 (743)의 선호되는 실시예는 고체, 보통은 균일하게 전도 디스크 (예를 들어, 금속 예컨대 스테인리스 스틸)이고, 이는 일부 실시예들에서 어쩌면 가요성이다. 디스크의 대안적인 실시예는 전기 전류가 그것의 개구들, 예를 들어, 개구들의 어레이를 통하여 (천공)을 통과하는 것을 허용하는 비-전도 (예를 들어, 플라스틱) 개구 스크린이다. 각각의 자극기 헤드에 보여진 전극 (745, 또한 도 2b에 340)은 그것의 팁 위에 평평해진(flattened) 스크류의 형상을 가질 수 있다. 팁의 포인팅(pointing)은 전극을 오히려 포인트 소스로 만들어서, 전기 전위에 대한 방정식들은 원거리(far-field) 근사치에 훨씬 밀접하게 대응하는 솔루션을 가질 수 있다. 전극 표면을 둥글게 하거나 또는 표면을 다른 형상으로 만드는 것은 마찬가지로 전기장을 결정하는 경계 조건들에 영향을 미칠 것이다. 자극기 헤드의 완성된 어셈블리가 도 4d에 도시되고, 이는 또한 자극기 (747)의 바디에 헤드가 어떻게 부착되는지를 보여준다.

만약 멤브레인이 사용되면, 그것은 보통은 도 2b에 351로서 도시된 인터페이스로서 역할을 한다. 예를 들어, 멤브레인은 유전체 (비-전도) 재료, 예컨대 마일러의 얇은 시트 (두개의 축으로(biaxially)-배향된 폴리에틸렌 테레프타레이트, 또한 BoPET로서 알려진)로 만들어질 수 있다. 다른 실시예들에서, 그것은 Lubrizol Corporation, 29400 Lakeland Boulevard, Wickliffe, Ohio 44092로부터 Tecophlic 재료의 시트와 같은 전도 재료로 만들어질 수 있다. 일 실시예에서, 디스크의 개구들은 개방될 수 있거나, 또는 그것들은 전도 재료, Katecho Inc., 4020 Gannett Ave., Des Moines IA 50321로부터의 예를 들어, KM10T 하이드로겔로 플러그될(plugged) 수 있다. 만약 개구들이 그렇게-플러그되고 멤브레인이 전도 재료로 만들어지면, 멤브레인은 옵션이 될 수 있고, 플러그는 도 2b에 도시된 인터페이스 (351)로서 역할을 한다.

헤드-컵 (744)은 전도 재료 (도 2b에 350), 예를 들어, SIGNAGEL Electrode Gel from Parker Laboratories, Inc., 286 Eldridge Rd., Fairfield NJ 07004로 충전된다. 헤드-컵 (744) 및 자극기의 바디는 비-전도 재료, 예컨대 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌로 만들어진다. 그것의 상부 표면으로부터 전극까지의 헤드-컵의 깊이는 1 과 6 센티미터 사이일 수 있다. 헤드-컵(head-cup)은 도 4 에 도시된 것과 다른 곡률을 가질 수 있거나, 또는 그것은 관형(tubular) 또는 원뿔(conical)일 수 있거나 또는 전기장 세기를 결정하는 노이만(Neumann) 경계 조건들에 영향을 미치는 일부 다른 내부 표면 기하학적 구조일 수 있다.

어떤 실시예들에서, 디스크 인터페이스 (743)는 실제로 전극으로서 기능하고 스크류 (745)는 신호 제너레이터 전자 기기들에 대한 단순한 출력 연결부이다. 이 실시예에서, 전기적 전도성 유동체 또는 겔은 신호 제너레이터와 인터페이스 또는 전극 (745) 사이에 위치된다. 이 실시예에서, 전도성 유동체는 고 주파수 성분들이 전극(들) (745)에 도달하기 전에 신호를 매끈하게 출력하기 위해 신호로부터 고 주파수 성분들을 여과시키거나 또는 배제시킨다. 신호가 생성된 때, 파워 스위칭 및 전기적 잡음은 전형적으로 신호내에 다시 원치않는 고 주파수 스파이크들을 추가한다. 추가하여, 정현파의 버스트들의 펄싱(pulsing)은 신호내 고 주파수 성분들을 유도할 수 있다. 신호가 전도성 유동체를 갖는 전극들 (745)에 도달하기 바로 전에 신호를 필터링함으로써, 보다 매끄러운, 더 깨끗한 신호가 환자에게 인가되고, 그렇게 함으로써 환자에 의해 느껴지는 통증 및 불편함을 줄이고 더 큰 진폭이 환자에게 인가되는 것을 허용한다. 이것은 환자들의 피부의 표면에서 환자에 너무 많은 통증 및 불편함을 유발하지 않고서 더 깊은 신경, 예컨대 미주 신경에 충분하게 강한 신호가 도달하도록 인가되는 것을 허용한다.

다른 실시예들에서, 신호의 바람직하지 않은 고 주파수 성분들을 여과시키기 위해 전기적 전도성 유동체 대신에 저대역 통과 필터가 사용될 수 있다. 저대역 통과 필터는 디지털 또는 아날로그 필터 또는 간단히 신호 제너레이터와 전극/인터페이스 사이에 직렬로 배치된 커패시터를 포함할 수 있다.

만약 외부 멤브레인이 사용되고 그리고 전도 재료들로 만들어지고, 및 도 4c에 디스크 (743)가 고체 전도 재료들 예컨대 스테인리스 스틸로 만들어지면, 그러면 멤브레인은 옵션이 되어 그 경우에 디스크는 도 2b에 도시된 인터페이스 (351)의 역할을 할 수 있다. 따라서, 멤브레인이 없는 실시예가 도면들 4c 및 4d에 도시된다. 디바이스의 이 버전은 유동체를 흡수할 수 없는 고체 (그러나 일부 실시예들에서 어쩌면 가요성인) 전도 디스크를 포함하고, 비-전도 자극기 헤드 (744)내에 또는 그 위에 디스크가 배치되고, 전극 (745)은, 또한 스크류(screw)이다. 디스크 (743)는 이방성 재료 또는 전기적 구조를 가질 수 있고, 예를 들어, 스테인리스 스틸의 디스크는 입자(grain)을 가져서, 환자의 최적의 전기 자극술을 달성하기 위해 디스크의 입자는 자극기 헤드 위에 그것의 위치 주위에서 회전되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 도 4d에 도시된 바와 같이, 이들 아이템들은 자극기의 바디 (747)에 부착된 밀봉된 자극기 헤드가 되도록 조립된다. 디스크 (743)는 자극기 헤드 (744)내로 스크류될 수 있고, 그것은 접착제로 헤드에 부착될 수 있거나, 또는 그것은 관련 기술 분야에서 알려진 다른 방법들에 의해 부착될 수 있다. 자극기 헤드-컵의 챔버는 전도 겔, 유동체, 또는 페이스트로 충전되고, 디스크 (743) 및 전극 (745)은 자극기 헤드-컵 (744)에 대하여 단단히 밀봉되어, 자극기 헤드내에 전도 재료는 누설될 수 없다. 추가하여, 이 특징은 유저가 디바이스의 외부 표면을 쉽게 청소하는 것을 허용하여 (예를 들어, 이소프로필 알코올 또는 유사한 소독약로), 디바이스의 후속 사용 동안에 잠재적인 오염을 회피한다.

일부 실시예들에서, 인터페이스는 재료의 투과성의 부분들을 통하여 전류의 통과를 허용하는 유동체 투과성 재료를 포함한다. 이들 실시예들에서, 전도성 매체 (예컨대 겔)는 바람직하게는 전극(들)과 투과성 인터페이스 사이에 위치된다. 전도성 매체는 인터페이스의 외부 표면으로 그리고 환자 피부로 투과성의 인터페이스를 통과하는 전자들에 대한 전도성 경로를 제공한다.

본 발명의 다른 실시예들에서, 인터페이스 (도 2b에 351)는 커패시터들을 만들기 위해 사용되는 재료와 같은 고 유전 상수를 갖는 매우 얇은 재료로 만들어진다. 예를 들어, 그것은 약 3의 유전 상수를 갖는 서브마이크론 두께 (바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.5 마이크론들 범위내)를 갖는 마일러(Mylar)일 수 있다. 마일러의 일 측면은 매끈매끈(slick)하고, 다른 측면은 마이크로스코픽하게 거칠기 때문에, 본 발명은 두개의 상이한 구성들: 매끈매끈한 측면이 환자 피부쪽으로 배향되는 하나, 그리고 거친 측면이 그렇게-배향되는 다른 것을 고려한다. 따라서, 몇 킬로헤르쯔 또는 더 큰 자극 푸리에 주파수들에서, 유전체 인터페이스는 그것이 피부의 임피던스와 필적할만한 임피던스를 가질 것이기 때문에 그 자체를 통하여 신호를 용량성으로 결합할 것이다. 따라서, 유전체 인터페이스는 조직으로부터 자극기의 전극을 격리시킬 것이지만, 그러나 전류가 통과하는 것을 허용한다. 본 발명의 일 실시예에서, 신경의 비-침습성의 전기 자극술은 본질적으로 실질적으로 용량성으로 성취되고, 그것은 오믹 자극의 양을 줄이고, 그렇게 함으로써 환자가 조직 표면상에서 느끼는 감각을 줄인다. 이는 예를 들어, 신경을 자극하는 에너지의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 50%가 오믹 커플링으로부터 보다는 자극기 인터페이스를 통하여 정전용량성 커플링으로부터 오는 상황에 대응할 것이다. 다시 말해서, 전압 강하의 실질적 부분 (예를 들어, 50%)은 유전체 인터페이스에 걸친 것이고, 반면에 잔존 부분은 조직을 통과한다.

임의의 대표적인 실시예들에서, 인터페이스 및/또는 그것의 하지의 기계적 지지체는 또한 디바이스의 내부의 실질적 또는 완전한 시일(seal)을 제공할 재료들을 포함한다. 이것은 디바이스의 내부로부터 전도 재료, 예컨대 겔의 임의의 누설을 금지하고 또한 임의의 유동체들이 디바이스로 유입되는 것을 금지한다. 추가하여, 이 특징은 유저가 유전체 재료의 표면을 쉽게 청소하는 것을 허용하여 (예를 들어, 이소프로필 알코올 또는 유사한 소독약로), 디바이스의 후속 사용 동안에 잠재적인 오염을 회피한다. 하나의 이런 재료 상기에서 설명된 스테인리스 스틸 디스크에 의해 지지되는 마일러의 얇은 시트이다.

유전 상수에 대한 재료의 선택은 적어도 두개의 중요한 변수들: (1) 인터페이스의 두께; 및 (2) 재료의 유전 상수를 포함한다. 재료의 인터페이스가 더 얇을수록 및/또는 유전 상수가 더 높을수록, 유전체 인터페이스에 걸친 전압 강하가 더 낮다 (및 따라서 더 낮은 구동 전압이 요구됨). 예를 들어, 마일러를 가지고, 두께는 약 0.5 내지 약 5 마이크론들 (바람직하게는 약 1 마이크론)일 수 있고 유전 상수는 약 3일 수 있다. 바륨 티타네이트 또는 PZT (티탄산 지르콘산 연)와 같은 압전 재료에 대하여, 유전 상수가 >1000이기 때문에 두께는 약 100-400 마이크론들 (바람직하게는 약 200 마이크론들 또는 약 0.2 mm)일 수 있다.

비-침습성의 정전용량성 자극기 (이하에서 일반적으로 정전용량성 전극으로서 더 일반적으로 지칭되는)인 실시예의 신규한 것들 중 하나는 그것이 저 전압 (일반적으로 100 볼트보다 작은) 전원을 사용하고, 이는 본 출원에 개시된 파형과 같은(도 2) 적절한 자극 파형의 사용에 의해 가능해 진다는 점에서 발생한다. 추가하여, 정전용량성 전극은 디바이스의 내부의 보다 적절한 시일을 제공하는 인터페이스의 사용을 허용한다. 정전용량성 전극은 작은 양의 전도성 재료 (예를 들어, 상기에서 설명된 전도성 겔)를 그것의 외부 표면에 도포함으로써 사용될 수 있다. 일부 실시예들에서, 그것은 또한 건조 피부에 접촉함으로써 사용될 수 있고, 그렇게 함으로써 전극 겔, 페이스트, 또는 다른 전해질 재료를 환자의 피부에 도포하는 불편함을 회피하고 그리고 전극 페이스트들 및 겔들을 건조시키는 것과 관련된 문제들을 회피한다. 이런 건조 전극은 전극 겔이 피부와 접촉하여 배치된 후에 피부염을 보이는 환자에 사용에 특별히 적절하다 [Ralph J. COSKEY. ECG 전극 젤리에 의해 야기된 컨택 피부염. Arch Dermatol 113(1977): 839-840]. 정전용량성 전극은 전극-피부 컨택 (여기서 유전 상수)을 더 균일하게 만들기 위해 젖은 (예를 들어, 물 또는 보다 통상의 전해질 재료을 탭핑(tap)하여) 피부에 접촉하기 위해 또한 사용될 수 있다 [A L ALEXELONESCU, G Barbero, F C M Freire, 및 R Merletti. 생물의학 애플리케이션들을 위한 하이드로겔(hydrogel)들의 유전체 특성들에 관한 조성물의 영향. Physiol. Meas. 31 (2010) S169-S182].

아래에 설명되는, 정전용량성 생물의학 전극들이 관련 기술 분야에서 알려져 있지만 그러나 신경을 비침습적으로 자극하기 위해 사용될 때, 고 전압 파워 서플라이가 현재는 자극을 수행하기 위해 사용된다. 그렇지 않으면, 정전용량성 생물의학 전극들의 이전 사용은 침습성, 이식 애플리케이션들에; 그러나 조직의 자극이 아니라 신호의 모니터링 또는 레코딩을 포함하는 비-침습성의 애플리케이션들에; 신경외에 어떤것(예를 들어, 종양)의 자극을 포함하는 비-침습성의 애플리케이션들에; 또는 전기 수술에 분산(dispersive) 전극으로서에 제한되었다.

이 본 발명의 실시예 (신경의 저-전압, 비-침습성의 정전용량성 자극)에 의해 해결된 문제를 해결하기 위해 다른 것들의 실패의 증거 및 롱-펠트 (long-felt) 그러나 미해결된 요구의 증거가 GEDDES et al의 이전 고-전압 정전용량성 자극 전극을 검토하고 "정전용량성 자극이 유전체 재료의 고전압 항복들의 고유 위험이 배제될 수 있을 때 근육 신경들 및 섬유들을 활성화시키는 선호되는 방법일 것이라고 기록한 KELLER 및 Kuhn에 의해 제공된다. 미래 연구의 목적은 개선된 및 초박형 유전체 포일(foil)들의 개발일 것이서, 고 자극 전압은 낮추어질 수 있다." [L.A. GEDDES, M. Hinds, 및 K.S. Foster. 커패시터 전극들로의 자극. Medical and Biological Engineering 및 Computing 25(1987): 359-360; Thierry KELLER 및 Andreas Kuhn. 경피성의 (표면) 전기 자극술을 위한 전극들. Journal of Automatic Control, University of Belgrade 18(2,2008):35-45, on page 39]. 미국에서, 2005 National Electrical Code에 따라, 고전압은 600 볼트 초과의 임의의 전압이다는 것이 이해되어야 한다. 특허들 BARTROW et al, 전기-물리 요법(Electro-physiotherapy) 장치라는 제목의 US3077884, HICKEY, 신경근 요법 디바이스이라는 제목의 US4144893 및 TANRISEVER, 고전압 경피성의 전기 자극술 디바이스 및 방법이라는 제목의 US7933648은 또한 고전압 정전용량성 자극 전극들을 설명한다. 특허 JUOLA et al에 정전용량성 의료 전극이라는 제목의 US7904180는 하나의 의도된 애플리케이션로서 경피성의 신경 자극술을 포함하는 정전용량성 전극을 설명하지만, 그러나 해당 특허는 경피성의 자극을 위해 사용될 자극 전압들 또는 자극 파형들 및 주파수들을 설명하지 않는다. 특허 PALTI에 연장된 시간 기간 동안에 생채네 전기장을 인가하기 위한 전극들이라는 제목의 US7715921, 및 PALTI에 전기장으로 종양 또는 유사한 것을 치료하기라는 제목의 US7805201는 또한 정전용량성 자극 전극들을 설명하지만, 그러나 그것들은 종양들의 치료를 위해 의도되고, 신경들을 포함하는 사용을 개시하지 않고, 및 50 kHz 내지 약 500 kHz의 범위에 자극 주파수들을 교시한다.

본 발명의 이 실시예는 개발중인 초박형 유전체 포일들보다 고 자극 전압을 낮추기 위해, 즉, 적절한 자극 파형, 예컨대 본 출원에 개시된 파형 (도 2)을 사용하는 상이한 방법을 사용한다. 해당 파형은 현재 실행중인 경피성의 신경 자극술에 대하여 사용되는 파형들보다 더 높은 주파수들에서 상당한 푸리에 성분들을 갖는다. 따라서, 관련 기술 분야에서의 통상의 기술자는 청구된 엘리먼트들을 갖추지 못할 것인데, 왜냐하면 경피성의 신경 자극술은 단지 낮은 주파수들에서 상당한 푸리에 성분들을 갖는 파형들로 수행되고, 비침습성의 정전용량성 신경 자극술은 더 높은 전압들에서 수행되기 때문이다. 사실은, 결합한 엘리먼트들은 각각의 엘리먼트가 개별적으로 수행하는 기능을 단지 수행하지 않는다. 비록 고 자극 전압들일지라도 오믹 자극과 관련된 것보다 더 균일한 전류밀도로 페이스트없거나 또는 건조 자극을 수행하기 위해 피부와 접촉하기 위해 유전체 재료가 단독으로 배치될 수 있다 [L.A. GEDDES, M. Hinds, 및 K.S. Foster. 커패시터 전극들로의 자극. Medical and Biological Engineering 및 Computing 25(1987): 359-360; Yongmin KIM, H. Gunter Zieber, 및 Frank A. Yang. 자극 전극들하에서 전류 밀도의 균일성. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6): 585-619]. 파형 엘리먼트에 관해서, 경피성의 신경 자극술을 위해 현재 사용되는 파형들보다 더 높은 주파수들에서 상당한 푸리에 성분들을 갖는 파형은 심 신경(deep nerve)을 선택적으로 자극하기 위해 그리고 본 출원에 개시된 비정전용량성 및 정전용량성 전극들 둘모두를 위해 다른 신경들을 자극하는 것을 회피하기위해 사용될 수 있다. 그러나 그것은 현재 실행되고 있는 고 자극 전압을 이용하지 않고 신경을 용량성으로 자극하는 것을 가능하게 하는 두개의 엘리먼트들 (유전체 인터페이스 및 파형)의 조합이다.

전극-기반 자극기의 다른 실시예가 도 5 에 도시되며, 전기적 전도 재료가 디바이스로부터 환자 피부로 분배되는 디바이스를 보여준다. 이 실시예에서, 인터페이스 (도 2b에 351)는 전도 재료 그 자체이다. 도면들 5a 및 5b는 전기 자극기 (50)의 외부 표면의 상단 및 하단 뷰들을 개별적으로 제공한다. 도 5c는 자극기의 내부를 드러내기 위해 그것의 장축을 따라서 분할 한 후에 자극기 (50)의 저면도를 제공한다.

도면들 5a 및 5c는 전도 겔이 자극기의 안쪽으로부터 신경 또는 조직 자극의 위치에서 환자 피부의 표면으로 통과하는 것을 허용하는 개구들을 갖는 메시(51)를 도시한다. 따라서, 개구들 (51)을 갖는 메시는 자극기 환자의 피부에 인가되는 자극기의 부분이며, 이를 통하여 전도 재료가 분배될 수 있다. 임의의 소정의 자극기에서, 도 5a에 두개의 메시 개구들 (51) 사이의 거리는 일정하지만, 그러나 상이한 자극기들이 개별 환자들의 생리학 및 해부 구조를 수용하기 위해 상이한 메시간 거리들로 건조될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 대안적으로, 메시간(inter-mesh) 거리는 한쌍의 쌍안경용의 아이피스들에 처럼 가변적으로 제공될 수 있다. 커버 캡(미도시)이 또한 디바이스가 사용되지 않을 때 하우징의 전도 매체가 누출 또는 건조되는 것을 막기 위해 자극기 하우징의 상단 및 메시 개구들 (51) 위에 꼭 맞게(fit snugly) 제공된다.

도면들 5b 및 5c는 자체로서 완비된 자극기 (50)의 바닥을 보여준다. 온/오프 스위치 (52)는 포트 (54) 통하여 부착되고, 파워-레벨 제어기 (53)는 다른 포트(54)를 통하여 부착된다. 스위치가 배터리 전원 (도 2b에 320)에 연결되고, 파워-레벨 제어기는 디바이스의 제어 유닛 (도 2b에 330)에 부착된다. 전원 배터리 및 파워-레벨 제어기, 뿐만 아니라 임펄스 제너레이터 (도 2b에 310)는 자극기의 하우징 (50)의 후방 컴파트먼트 (55)에 위치된다(그러나 미도시).

개별 와이어들 (미도시)이 임펄스 제너레이터 (도 2b에 310)을 자극기의 전극들 (56)에 연결한다. 두개의 전극들 (56)이 자극기 (50)의 후방 컴파트먼트 (55)와 헤드 컴파트먼트 (57)사이에 위치된 타원형의 금속 디스크들인것으로 여기에 도시된다. 파티션 (58)은 단일 후방 컴파트먼트 (55)로부터 그리고 서로로부터 각각의 두개의 헤드 컴파트먼트들 (57)을 분리한다. 각각의 파티션 (58)은 또한 그것의 대응하는 전극을 제 위치 유지시킨다. 그러나, 각각의 전극 (56)은 전기적 전도 겔 (도 2b에 350)을 각각의 헤드 컴파트먼트 (57)에 추가하기 위해 제거될 수 있다. 옵션의 비-전도 가변적-개구 아이리스 횡격막이 각각의 전극들의 유효 표면적을 변화시키기 위해 헤드 컴파트먼트 (57)내 각각의 전극들 앞쪽에 배치될 수 있다. 각각의 파티션 (58)은 또한 메시 개구들 (51)을 통하여 전도 겔을 분배하기위해 디바이스의 헤드쪽으로 슬라이드될 수 있다. 각각의 파티션 (58)의 위치는 따라서 그것의 전극 (56)과 메시 개구들 (51) 사이의 거리 (59)를 결정하고, 이는 메시 개구들 (51)을 통하여 최적으로 균일한 전류 밀도를 획득하기 위해서 가변적이다. 자극기의 외측 하우징(50), 뿐만 아니라 각각의 헤드 컴파트먼트 (57) 하우징 및 그것의 파티션 (58)은, 두개의 헤드 컴파트먼트들이 서로로부터 전기적으로 절연되도록 전기적 절연 재료, 예컨대 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌로 만들어진다. 비록 도 5에 실시예는 비-정전용량성 자극기로 도시되지만, 것이 이해되어야 한다 그것은 메시 개구들 (51)를 유전체 재료, 예컨대 마일러 시트로 대체함으로써, 또는 메시 개구들 (51)를 이런 유전체 재료의 시트로 커버함으로써 정전용량성 자극기로 변환될 수 있다.

도 2b에 도시된 전극-기반 자극기의 선호 실시예들에서, 전극들은 금속, 예컨대 스테인리스 스틸, 백금, 또는 백금-이리듐 합금으로 만들어진다. 그러나, 다른 실시예들에서, 전극들은 많은 다른 사이즈들 및 형상들을 가질 수 있고, 및 그것들은 다른 재료들로 만들어 질 수 있다 [Thierry KELLER 및 Andreas Kuhn. 경피성의 (표면) 전기 자극술을 위한 전극들. Journal of Automatic Control, University of Belgrade 18(2,2008):35-45, G.M. LYONS, G.E. Leane, M. Clarke-Moloney, J.V. O’Brien, P.A. Grace. 장딴지 근육의 자극동안에 안락함에 전극 사이즈 및 전극 위치의 영향 조사. Medical Engineering & Physics 26 (2004) 873-878; Bonnie J. FORRESTER 및 Jerrold S. Petrofsky. 전기 자극술 동안에 전극 사이즈, 형상, 및 배치의 영향. Journal of Applied Research 4, (2, 2004): 346-354; Gad ALON, Gideon Kantor 및 Henry S. Ho. 기본 흥분 응답들에 및 선택된 자극 파라미터들에 전극 사이즈의 영향들. Journal of Orthopaedic 및 Sports Physical Therapy. 20(1,1994):29-35].

예를 들어, 자극기의 전도 재료들은 비자기일 수 있고, 자극기는 자극기가 강한 자기장의 부근에서, 어쩌면 추가된 자기 차폐와 함께 사용될 수 있도록 긴 비자기 와이어들 (도 2b에 345)에 의해 임펄스 제너레이터에 연결될 수 있다. 다른 예로서, 두개 이상의 전극들 있을 수 있고; 전극들은 다수의 동심의 링들을 포함할 수 있고; 및 전극들은 디스 크-형상일 수 있거나 또는 비평면의 기하학적 구조를 가질 수 있다. 그것들은 다른 금속들 또는 저항성의 재료들 예컨대 상이한 전도성 특성들을 갖는 탄소가 함침된 실리콘-고무로 만들어질 수 있다 [Stuart F. COGAN. 신경 자극 및 레코딩 전극들. Annu. Rev. Biomed. Eng. 2008. 10:275-309; Michael F. NOLAN. 경피성의 전기적 신경 자극술 디바이스들과 함께 사용되는 전극들에서의 전도성 차이들. Physical Therapy 71(1991):746-751].

비록 전극은 전도 재료의 어레이들로 구성될 수 있지만, 도면들 4 및 5에 도시된 실시예들은 어레이 또는 그리드 전극들의 비용 및 복잡도를 피한다 [Ana POPOVIC-BIJELIC, Goran Bijelic, Nikola Jorgovanovic, Dubravka Bojanic, Mirjana B. Popovic, 및 Dejan B. Popovic. 선택적 전기 자극술을 위한 멀티-필드 표면 전극. Aritificial Organs 29 (6,2005):448-452; Dejan B. POPOVIC 및 Mirjana B. Popovic. 표면 전극의 최적 형상의 자동 결정: 선택적 자극. Journal of Neuroscience Methods 178 (2009) 174-181; Thierry KELLER, Marc Lawrence, Andreas Kuhn, 및 Manfred Morari. 재활 치료를 위한 새로운 멀티-채널 경피성 전기 자극술 기술. Proceedings of 28th IEEE EMBS Annual International Conference New York City, USA, Aug 30-Sept 3, 2006 (WeC14.5): 194-197]. 이것은 도면들 4 및 5에 도시된 디자인들이 균일한 표면 전류 밀도를 제공하기 때문이고, 이는 다른 방법으로 전극 어레이들의 잠재적인 장점을 가질 것이고, 이는 대부분의 전극 디자인들에 의해 공유되지 않는 특색이다 [Kenneth R. BRENNEN. 경피성의 자극 전극들의 특징. IEEE Transactions on Biomedical Engineering BME-23 (4, 1976): 337-340; Andrei PATRICIU, Ken Yoshida, Johannes J. Struijk, Tim P. DeMonte, Michael L. G. Joy, 및 Hans Stødkilde-Jørgensen. 표면 전극들하에서 전류 밀도 영상 및 전기적으로 유도된 피부 화상(Burns). IEEE 거래들 on Biomedical Engineering 52 (12,2005): 2024-2031; R.H. GEUZE. 균질의 필드 제세동 및 자극을 위한 두개의 방법들. Med. 및 Biol. Eng. 및 Comput. 21(1983), 518-520; J. PETROFSKY, E. Schwab, M. Cuneo, J. George, J. Kim, A. Almalty, D. Lawson, E. Johnson 및 W. Remigo. 전류 및 피부 혈류를 자극에 관련한 전극들아래의 전류 분포: 우리가 그것들을 믿는 작극 동안에 전류 분포를 정말로 제공하는 최신 전극들이다 Journal of Medical Engineering 및 Technology 30 (6,2006): 368-381; Russell G. MAUS, Erin M. McDonald, 및 R. Mark Wightman. 전계유도(electrogenerated) 화학발광에 의한 마이크로전극들에서 불균일 전류 밀도의 영상. Anal. Chem. 71(1999): 4944-4950]. 사실은, 환자들은 도면들 4 및 5에 도시된 디자인이 상업적으로 이용 가능한 그리드-패턴 전극과 직접 비교에서 더 적은 통증이 있다는 것을 발견했다[UltraStim grid-pattern electrode, Axelggard Manufacturing Company , 520 Industral Way, Fallbrook CA, 2011]. 정전용량성 커플링을 사용하는 전극의 실시예가 특별히 균일한 자극 전류들의 생성에 적합하다 [Yongmin KIM, H. Gunter Zieber, 및 Frank A. Yang. 자극 전극들하에서 전류 밀도의 균일성. Critical Reviews in Biomedical Engineering 17(1990,6): 585-619].

도면들 4 및 5에 도시된 전극-기반 자극기 디자인들은 챔버내 피부의 표면으로부터 원격에 전극을 위치시키고, 전도 재료가 피부와 전극 사이의 챔버에 배치된다. 이런 챔버 디자인은 가요성의, 평평한, 일회용 전극들의 이용가능성에 대하여 이전에 사용되었다 [특허Jankelson에 안면 및 턱 신경들 전기적 자극을 위한 전극들을 갖는 조절가능한 헤드밴드 제목의 US3659614; Kopecky에 생물의학 신체전극 제목의 US3590810; Le Vine에 전기치료의 안면의 마스크 장치 제목의 US3279468; Gopinathan et al에 전극 센서 제목의 US6757556; Webster에 이온영동 전극 디바이스, 방법 및 겔 삽입 제목의 US4383529; Francis et al에 전극 제목의 US4220159. Allison et al에 전극 제목의 US3862633, US4182346, 및 US3973557; Bremer et al에 가압된 피부 컨택을 갖는 생물의학 전극 제목의 US4215696; 및 Jacobsen et al.에 유동체 자가-밀봉 바이오전극 제목의 US4166457 ] 도면들 4 및 5에 도시된 자극기 디자인들은 또한 자체로서 완비된 유닛들, 하우징 전극들, 신호 전자 기기들, 및 파워 서플라이이다. 휴대용 자극기들이 또한 예를 들어, Gruzdowich에 자극 전극 어셈블리를 갖는 전기-침술 디바이스라는 제목의 특허 US7171266 관련 기술 분야에서 알려져 있다. 도면들 4 및 5에 도시된 디자인들의 새로운 점들 중 하나는 자극기가, 대응하는 적절한 자극 파형, 전기장 형상화와 함께, 해당 신경 자극에 의해 선택적 생리학적 응답을 생성하지만, 그러나 타겟 신경 외에 신경의 및 조직의 실질적 자극을 피하고, 특별히 통증을 생성하는 신경의 자극을 회피하는 것이다. 전기장의 형상화는 SIMON et al.에 환자의 목 위 미주 신경 자극술을 위한 비-침습성의 전기 자극술을 위한 디바이스들 및 방법들 및 그것들의 사용 제목의 통상 위임된 출원 US20110230938 (출원 번호 13/075746)에 대응하는 필드 방정식들의 면에서 설명되고, 그것은 참조로서 본원에 통합된다.

일 실시예에서, 도 2a에 자기 자극기 코일 (341)는 도 5c에 도시된 전극-기반 자극기에 유사한 바디를 갖는다. 전극-기반 자극기를 자기 자극기에 비교하기 위해, 그것의 내부 구조를 드러내기 위해 그것의 장축을 따라서 분할된 자기 자극기 (530)을 도시한 도 5d를 참조한다. 아래에 설명된 대로, 그것은 나란한, 두개의 토로이드들을 이용함으로써 그리고 반대 방향들에 두개의 토로이드의 코일들을 통하여 전기 전류를 통과시킴으로써 토로이드의 코일을 둘러싸야만 하는 전도 재료의 볼륨을 축소시킨다. 이 구성에서, 유도된 전기 전류는 하나의 토로이드의 내강으로부터, 조직을 통과하여 그리고 다른 토로이드의 내강을 통하여 거꾸로 흘러서, 토로이드들의 전도 매체내에 회로를 완성한다. 따라서, 전도 매체를 위한 최소 스페이스가 코일들의 쌍 사이에 갭 근처의 위치들에 토로이드들의 외측 주위에 요구된다. 이 구성에서 두개의 토로이드들을 사용하는 추가 장점은 이 디자인이 긴, 직선 축색돌기 예컨대 미주 신경 및 어떤 말초 신경들을 흥분시키기 위해 결정적인 그것들 사이에 전기장 구배의 크기를 크게 증가시킬 것이라는 것이다.

도 5d에 도시된, 메시(531)는 전도 겔(도 2a의 351내)이 자극기의 안쪽으로부터 신경 또는 조직 자극의 위치에서 환자 피부의 표면으로 통과하는 것을 허용하는 개구들을 갖는다. 따라서, 개구들 (531)을 갖는 메시는 자기 자극기 환자의 피부에 인가된 자극기의 부분이다.

도 5d는 또한 자기 자극기 (530)의 타단에 개구들을 도시한다. 개구들 중 하나는 와이어들이 자극기 코일(들)로부터 임펄스 제너레이터 (도 2a내 310)로 통과하는 전자 기기들 포트 (532)이다. 제 2 개구는 전도 겔(도 2a에 351)이 자기 자극기 (530)내로 도입될 수 있고 스크류-구동 피스톤 암이 메시 (531)를 통하여 전도 겔을 분배하기 위해 도입될 수 있는 전도 겔 포트 (533)이다. 겔 그 자체는 원통형-형상내에 수용될 것이지만 도 5d에 도시된 전도 매체 챔버들 (534)에 상호연결된다. 자극기의 장축의 대략의 높이인 전도 매체 챔버들 (534)의 깊이는 자기 자극기 디바이스에 의해 유도된 전기장들 및 전류들의 크기에 영향을 미친다 [Rafael CARBUNARU 및 Dominique M. Durand. 신경의 경피성 자기 자극을 위한 토로이드 코일 모델들. IEEE Transaction on Biomedical Engineering. 48 (4,2001): 434-441].

도 5d는 또한 고-투과성 재료 (예를 들어, Supermendur)를 구성하는 토로이드의 코어들 (536) 주위에 권취된 와이어 (535)의 코일들을 도시한다. 코일들 (535)을 위한 납 와이어(lead wire)들 (미도시)은 전자 기기들 포트 (532)을 통하여 자극기 코일(들)로부터 임펄스 제너레이터로 (도 2a에 310) 통과한다. 상이한 회로 구성들이 고려된다. 만약 각각의 코일들 (535)에 대한 분리된 납 와이어들이 임펄스 제너레이터 (즉, 병렬 연결)에 연결되고, 만약 코일들의 쌍이 코어들 주위에 동일한 좌우상(handedness)으로 권취되면, 그러면 디자인은 전류가 두개의 코일들을 통하여 반대 방향들로 통과하게 할 것이다. 반면에, 만약 코일들이 코어들 주위에 반대 좌우상으로 권치되면, 그러면 코일들에 대하여 납 와이어들은 임펄스 제너레이터에 직렬로 연결될 수 있거나, 또는 만약 그것들이 임펄스 제너레이터에 병렬로 연결되면, 그렇다면 디자인은 전류가 양쪽의 코일들을 통하여 동일한 방향으로 통과할 것이다.

도 5d에 또한 도시된, 코일들 (535) 및 그것들이 권취된 코어들 (536)은 전도 겔이 환자 피부의 표면으로 통과하는 개구들을 갖는 대응하는 메시 (531)에 실제로 가까이 장착된다. 도시된 바와 같이, 각각의 코일 및 그 주위에 코일이 권취된 코어가 그것 자체의 하우징 (537)안에 장착되고, 하우징의 기능은 코일 및 코어에 기계적 지지를 제공할 뿐만 아니라 코일을 그것의 인접한 코일로부터 전기적으로 절연시킨다. 이 디자인에서, 유도된 전류는 하나의 토로이드의 내강으로부터, 조직을 통과하여 그리고 다른 토로이드의 내강을 통하여 거꾸로 흘러서, 토로이드들의 전도 매체내에 회로를 완성한다. 도 5c에 도시된 전극-기반 자극기와 도 5d에 도시된 자기 자극기의 구조사이의 차이는 전도 겔이 전극-기반 자극기의 챔버들 (57)내에 유지되고, 이는 전극 (56)의 존재 때문에 챔버의 백사이드 상에서 일반적으로 폐쇄되지만; 그러나 자기 자극기에서, 각각의 토로이드의 코어 및 와인딩의 홀은 개방되어, 전도 겔이 상호연결된 챔버들 (534)로 진입하는 것을 허용한다는 것이다.

환자의 목에 자극기들의 애플리케이션

선택된 신경 섬유들은 환자의 목의 위치에서 미주 신경의 자극을 포함하여 개시된 전기 자극술 디바이스들의 사용을 가능하게 하는 방법들의 상이한 실시예들로 자극된다. 해당 위치에서, 미주 신경은 경동맥 및 내부 경정맥 근처에 경동맥초내에 위치된다. 경동맥초는 흉쇄유돌근 근육 깊이 목의 각각의 측부상의 인두후 공간의 측면 경계에 위치된다. 오른쪽 미주 신경의 자극은 심장에 희망하지 않는 영향들을 생성할 수 있기 때문에 왼쪽 미주 신경이 자극을 위해 선택되지만, 그러나 애플리케이션에 의존하여, 오른쪽 미주 신경 또는 둘모두 오른쪽 및 왼쪽 미주 신경들이 대신 자극될 수 있다.

경동맥초내에 세개의 주된 구조들은 총 경동맥, 내부 경정맥 및 미주 신경이다. 경동맥은 내부 경정맥에 내측에 위치하고, 미주 신경은 두개의 혈관들 사이의 뒤쪽에 위치된다. 전형적으로, 환자내 경동맥초 또는 내부 경정맥의 위치 (따라서 미주 신경의 위치)는 관련 기술 분야에서 알려진 임의의 방식, 예를 들어, 느낌으로 또는 초음파 이미징으로 확인될 것이다. 흉쇄유돌근 근육 위의 목의 피부로부터 미주 신경까지 진행하는 것은, 만약 피부 위 위치가 외부 경정맥의 어느 한 측부에 바로 있지 않으면 라인이 흉쇄유돌근 근육, 경동맥초 및 내부 경정맥을 통하여 연속적으로 통과할 수 있다. 후자의 경우에, 라인은 미주 신경을 접촉하기 전에, 내부 경정맥을 놓치고 단지 흉쇄유돌근 근육 및 경동맥초을 통하여 연속적으로 통과할 수 있다. 따라서, 외부 경정맥에 인접한 목 위 지점이 비-침습성의 미주 신경의 자극을 위해 선호될 수 있다. 자기 자극기 코일은 약 제 5 내지 제 6 경추의 레벨에서 이런 지점 위에 중심될 수 있다.

도 6 은 목 안 해당 위치에서 미주 신경을 자극하기 위한 도면들 3, 4 및 5에 도시된 디바이스들의 사용을 예시하고, 도 5에 자극기 디바이스 (50 또는 530)가 상기에서 설명된 환자의 목 위 타겟 위치에 인가된 것으로 도시된다. 참조를 위해, 도 6a는 이하의 척추들: 제 1 경추 (71), 제 5 경추 (75), 제 6 경추 (76), 및 제 7 경추 (77)의 위치를 도시한다. 도 6b는 아이의 목에 인가된 자극기 (50)를 도시하고, 이는 목 상처 및 목 통증을 위해 사용되는 것들에 유사한 폼(foam) 경부 칼라 (78)로 부분적으로 고정된다. 칼라(collar)는 스트랩(79)으로 묶여지고, 자극기가 아이의 목 표면애 도달하기 위해 칼라내 홀을 통하여 삽입된다. 도시된 바와 같이, 자극기는 자극기 위에 위치된 스위치로 턴 온 및 오프되고, 자극의 진폭은 또한 자극기 위에 위치된 제어 노브로 조절될 수 있다. 다른 모델들에서, 자극기는 제어기의 모든 자극 파라미터들 (온/오프, 자극 진폭, 주파수, 등.)을 조절하기 위해 사용될 수 있는 무선 제어기를 이용하여 원격에서 턴 온 및 오프될 수 있다.

도 7은 도 6에 표시된 목 위치에서 미주 신경을 자극하기 위치될 때 전기 자극기의 사용의 보다 상세한 도면을 제공한다. 도시된 바와 같이, 도 5에 자극기 (50)는 전극 겔 또는 페이스트로 인가되거나 또는 자극기의 메시 개구들 (도 5에 51로 식별됨)을 통하여 분배될 수 있는 전도 겔 (29) (또는 다른 전도 재료)을 통하여 전기적 컨택을 제공하여 목을 간접적으로 터치한다. 도 7에 전도 겔 (29)의 계층이 디바이스를 환자의 피부에 연결하도록 도시되지만, 그러나 겔 계층(들)의 실제 위치는 일반적으로 도 5 에 도시된 메시 (51)의 위치에 의해 결정될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 다른 실시예들에 대하여, 디바이스의 전도성 헤드는 피부에 인가되는 추가의 전도성 재료의 사용을 필요로 하지 않을 수 있다는 것이 이해되어야 한다.

굵은 둘레 아웃라인(bold peripheral outline)으로 거기에 식별된 경동맥초 (61)와 함께 미주 신경 (60)이 도 7에 식별된다. 경동맥초는 미주 신경 뿐만 아니라, 또한 내부의 경정맥 (62) 및 총 경동맥 (63)을 에워싼다. 목 표면 근처에서 식별될 수 있는 특징부들은 외부 경정맥 (64) 및 흉쇄유돌근 근육 (65)을 포함한다. 미주 신경의 부근에 추가의 장기들은 기도(66), 갑상선(67), 식도 (68), 앞목 갈비근(69), 및 중간목 갈비근(70)을 포함한다. 제 6 경추 (76)가 또한 해치 마크들로 표시된 뼈 구조로 도 7에 도시된다.

환자를 치료하는 방법은 본 출원에 개시된 전기 자극술 디바이스들을 이용하여 도면들 6 및 7에 표시된 미주 신경을 자극하는 단계를 포함한다. 자극은 왼쪽 또는 오른쪽 미주 신경 위에서 수행될 수 있거나 또는 그것들 둘 모두에서 동시에 또는 교변하여 수행될 수 있다. 디바이스의 위치 및 각의 배향은 전류가 자극기 전극들을 통과할 때 환자가 자극을 인지할 때 까지 해당 위치 주변에서 조절된다. 인가되는 전류는 먼저 환자가 자극으로부터 감각을 느끼는 레벨로 점차적으로 증가된다. 그런다음 파워가 증가되지만, 그러나 환자가 먼저 임의의 불편함을 표시하는 것에서 보다 작은 레벨로 설정된다. 스트랩들, 하네스(harness)들, 또는 프레임들이 자극기를 제 자기에 유지하기 위해 사용된다. 자극기 신호는 환자에 치료 결과를 생성하기 선택된 주파수 및 다른 파라미터들을 가질 수 있다. 각각의 환자에 대한 자극 파라미터들은 개별화된 베이시스를 기초로 조절된다. 보통은, 자극 신호의 진폭이 환자가 편안한 최대값으로 설정되고, 그런다음 다른 자극 파라미터들이 조절된다.

그런다음 자극은 도 2 에 도시된 것과 같은 정현파의 버스트 파형으로 수행된다. 버스트 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 그 자체가 T의 주기로 반복된다. 예를 들어, 정현파 주기 tau는 200 마이크로초들일 수 있고; 버스트당 펄스들의 수는 N = 5일 수 있고; 그리고 버스트의 전체 패턴에 이어 사일런트 버스트간 기간은 25Hz 자극에 필적할만한 T = 40000 마이크로초들의 기간을 가질 수 있다. 더 일반적으로, 버스트 당 1 내지 20 펄스들, 바람직하게는 5 펄스들이 있을 수 있다. 버스트내 각각의 펄스는 약 10 내지 약 1000 마이크로초들 (즉, 약 1 내지 약 10 KHz), 바람직하게는 약 200 마이크로초들 (약 5 KHz)의 지속기간을 가진다. 버스트에 이어 사일런트 버스트간(inter-burst) 간격이 초당 1 내지 5000 버스트들 (bps), 바람직하게는 5 - 50 bps에서, 및 훨씬 더바람직하게는 10-25 bps자극 (10-25 Hz)에서 반복된다. 비록 삼각형의 또는 다른 형상들이 또한 사용될 수 있지만 각각의 펄스의 선호되는 형상은 완전 정현파이다.

본 발명에 따른 미주 신경 자극술 치료는 30 초 내지 5 분, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 3 분 및 보다 바람직하게는 약 2분 (각각은 단일 도우즈로서 정의된다)의 지속적인 기간 수행된다. 도우즈가 완성된 후에, 요법(therapy)은 시간 기간동안 중단된다 (아래에 설명된 치료에 의존하여). 환자가 겪고 있는 편두통들의 수 및/또는 지속기간, 심각도를 줄이거나 또는 배제하기 위한 치료와 같은 예방 치료들을 위해, 요법은 바람직하게는 일주일에서 수년들까지 계속될 수 있는 시간 기간동안에 다수의 도우즈들/일을 포함한다. 어떤 실시예들에서, 치료는 하루 동안에 미리 결정된 시간들에서 및/또는 하루에 걸쳐서 미리 결정된 간격들에서 다수의 도우들을 포함할 수 있다. 대표적인 실시예들에서, 치료는 이하의: (1) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 3 도우즈들/일; (2) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서, 바람직하게는 두번 또는 세번/일에서지속적으로 또는 5분으로 간격된 두개의 도우즈들; (3) 미리 결정된 간격들 또는 시간들에서 두번 또는 세번/일과 같은 다시 5분으로 간격되거나 또는 지속적으로 3 도우즈들; 또는 (4) 날마다 4-6번 지속적으로 또는 5 분으로 간격된 1-3 도우즈들 중 하나를 포함한다. 치료의 개시는 임박한 발작(예를 들어, 두통, 발작 등)이 예측될 때, 또는 위험-요인 감소 프로그램으로 시작될 수 있고, 그것은 하루에 걸쳐 수행될 수 있고 환자가 아침에 일어난 후에 시작한다.

어떤 장애들에 대하여, 시각(time of day)이 치료들 사이의 시간 간격보다 훨씬 더 중요할 수 있다. 예를 들어, 청반핵(locus correleus)은 하루 24 시간 동안에 시간 기간들을 가지며 그것은 불활성 기간들 및 활성 기간들을 가진다. 전형적으로, 불활성 기간들은 오후 늦게 또는 환자가 잘 때 한밤중에 발생할 수 있다. 불활성 기간들 동안에 청반핵에 의해 생성된 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 레벨은 축소 될 것이다. 이것은 어떤 장애들에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 편두통들 또는 클러스터 두통들로 고통받고 있는 환자들은 종종 청반핵의 불활성 기간 동안에 이들 두통들을 받는다. 이들 유형들의 장애들에 대하여, 예방 치료는 불활성 기간들 동안에 최적이어서 뇌 안에 억제 신경 전달 물질들의 양은 장애의 급성 발작을 완화 또는 중단하기에 충분히 더 높은 레벨로 유지할 수 있다.

이들 실시예들에서, 예방 치료는 청반핵의 무활동의 기간들 동안에 때 맞춰진(timed) 다수의 도우즈들/일을 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 치료는 날마다 2-3 번 또는 날마다 2-3 “치료 세션들” 투여되는 하나 이상의 도우즈들을 포함한다. 치료 세션들은 바람직하게는 늦은 오후 또는 늦은 밤 동안에, 한 밤중에 및 다시 환자가 깼을 때 아침에 일어난다. 일 대표적인 실시예에서, 각각의 치료 세션은 1-4 도우즈들, 바람직하게는 2-3 도우즈들을 포함하고, 각각의 도우즈는 약 90 초에서부터 약 3분까지 지속된다.

다른 장애들에 대하여, 출원인이 미주 신경의 자극이 예를 들어, 적어도 한 시간, 3 시간 까지 및 때때로 8 시간 까지 뇌 안에 억제제 신경 전달 물질들 레벨들에 기한 연장된 효과를 가질 수 있는 것으로 결정하였기 때문에 치료 세션들 사이의 간격들이 가장 중요할 수 있다. 일 실시예에서, 본 발명에 따른 치료는 24 시간 기간동안의 간격들에서 투여되는 하나 이상의 도우즈들 (즉, 치료 세션들)를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 1-5 이런 치료 세션들, 바람직하게는 2-4 치료 세션들이 있다. 각각의 치료 세션은 바람직하게는 1-3 도우즈들을 포함하고, 각각은 약 60 초과 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

급성 뇌졸중의 치료와 같은 급성 치료를 위해 본 발명에 따른 요법은 하나 이상의 실시예들: (1) 증상들의 시작에서 1 도우즈; (2) 증상들의 시작에서 1 도우즈, 뒤이어 5-15 분에 다른 도우즈; 또는 (3) 급성 발작이 완화되거나 또는 중단될 때까지 증상들의 시작에서 매 15 분 내지 1 시간에 1 도우즈를 포함할 수 있다. 이들 실시예들에서, 각각의 도우즈는 바람직하게는 약 60 초와 약 3분 사이, 바람직하게는 약 90 초 내지 약 150 초, 보다 바람직하게는 약 2 분을 지속한다.

뇌졸중 환자의 재활 동안에 일어날 수 있는 것과 같은 급성 상해의 장기 치료를 위해, 요법은: (1) 3 치료들/일; (2) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 치료들, 3x/일; (3) 지속적으로 또는 5분 간격으로 3 치료들, 2x/일; (4) 지속적으로 또는 5분 간격으로 2 또는 3 치료들, 10x 까지/일; 또는 (5) 지속적으로 또는 5분 간격으로 1, 2 또는 3 치료들, 매 15, 30, 60 또는 120 분으로 구성될 수 있다.

상기에서 열거된 모든 치료들을 위하여, 한가지는 치료를 왼쪽 및 오른쪽 측면 사이에서 교대로 할 수 있거나, 또는 특별히 뇌 반구들에서 발생하는 뇌졸중 또는 편두통의 경우에, 한가지는 개별적으로 뇌졸중-반구 또는 두통 측에 동측성 또는 대측성 치료를 할 수 있다. 또는 단일 치료를 위해, 한가지는 일 측 상에서 일분 뒤이어 반대 측상에서 일분을 치료할 수 있다. 이들 치료 패러다임들의 변형예들은 환자별 베이시스(basis)에 근거하여 선택될 수 있다. 그러나, 자극 프로토콜의 파라미터들은 환자들의 증상들의 이질성에 응답하여 변화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 상이한 자극 파라미터들이 또한 환자의 상태 변화중에 선택될 수 있다. 선호 실시예들에서, 개시된 방법들 및 디바이스들은 임상적으로 중요한 부작용들, 예컨대 교반 또는 불안, 또는 심박수 또는 혈압에서의 변화들을 낳지 않는다.

예방 치료들은 환자가 전구증상, 고위험 쌍안정(bistable) 상태에 있을 때 가장 효율적일 수 있다. 해당 질환에서, 환자는 동시에 정상상태에 있거나 또는 증상들을 나타낼 수 있고, 정상과 증상을 보이는 질환들 사이의 선택은 생리학적 피드백 네트워크들에 의한 변동들의 증폭에 의존한다. 예를 들어, 혈전은 겔(gel) 또는 유동 양상(phase)으로 존재할 수 있고, 변동들의 피드백 증폭은 양상 및/또는 겔 양상의 체적의 변화를 유도한다. 따라서, 미주 신경 자극술에 의해 조절될 수 있는 혈류 및 염증에 의해 영향을 받는 응혈 형성에 포함되는 효소들의 네트워크에 의해 나타내어진 비선형 동력학(dynamics)에 의존하여 혈전이 형성되거나 또는 형성되지 않을 수 있다 [PANTELEEV MA, Balandina AN, Lipets EN, Ovanesov MV, Ataullakhanov FI. 생물학적 네트워크들의 태스크-배향된(task-oriented) 모듈식 분해: 혈액 응고에서 트리거 메커니즘. Biophys J 98(9,2010):1751-1761; Alexey M SHIBEKO, Ekaterina S Lobanova, Mikhail Panteleev 및 Fazoil I Ataullakhanov. 혈류는 인자(factor) Xa에 의해 인자 VII 활성화의 양의 피드백을 통하여 응고 개시를 제어한다. BMC Syst Biol 2010; 4(2010):5, pp. 1-12]. 결과적으로, 뇌졸중에 대한 예방 조치 동안에 미주 신경의 자극술 치료의 메커니즘들은 일반적으로 자극이 혈전에 의해 이미 발생된 허혈의 개시에 이은 흥분성 신경전달물질을 억제할 때의 급성 치료 동안에 일어나는 것과 상이하다. 그럼에도 불구하고, 예방 치료는 또한 결국에는 혈전의 형성시에 일어나는 흥분(excitation)을 제한하기 위해 흥분성 신경전달물질을 억제할 수 있고, 급성 치료는 다른 혈전의 형성을 방지할 수 있다.

이런 억제 작용에 포함되는 회로들이 도 1a에 예시된다. 배후 미주 신경 복합체내에 흥분성 신경들은 일반적으로 그것들의 신경 전달 물질로서 글루타메이트(glutamate)를 사용한다. 배후 미주 신경 복합체내 신경전달물질을 억제하기 위해서, 본 발명은 억제 신경 전달 물질들을 생성하는 구조들과 함께 고립속계의 핵 (NTS)이 갖는 양방향의 연결들을 사용할 수 있거나, 또는 그것은 시상하부와 함께 NTS가 갖는 연결들을 사용하여, 차례로 투사한다.

상기에서 설명된 전체적 자극 스케줄들, 또는 각각의 환자에 대하여 맞추어진 개별화된 프로토콜이, 약물치료 프로토콜들의 선택에 비슷한 개념들을 이용하여 디자인되거나 또는 정당화된다. 약물에 대하여, 약물학의 도우즈-응답 실험들은 시간의 함수로 제어될 생리지수 (예를 들어, 혈압)에 기초한 약물의 볼러스(bolus)의 축척 효과를 측정한다. 약물의 투여 후에, 약물의 유효 농도가 전형적으로는 지수함수적으로 감소하는 반감기에 따라, 하지만 때때로 합성 감소 패턴에 따라 감소하고, 생리지수에 기초한 약물의 효과 또한 결국에는 감소한다. 상황이 미주 신경 자극술과 유사하다. 생리지수에 기초한 미주 신경의 자극술의 유효성이 또한 양적으로 고려될 수 있다(예를 들어, 뇌 허혈의 EEG-유도 인덱스, 참조: FERREE TC, Hwa RC. 급성 뇌 허혈의 전기생리학적측정값. Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939). 유효성은 자극 전압, 자극의 지속기간, 및 만약 자극이 중단되면, 최종 자극의 중지 이후 시간의 함수이다. 따라서, 특정한 파형을 갖는 “축적된 미주 신경 자극술”의 수치 값은 S(t)으로 나타내어질 수 있고 현재의 목적을 위하여 자극 전압 V에 비례하는 비율에서 증가하는 것으로 표시될 수 있고 시상수 TAU_P로 감소하여, 연장된 자극후에, 축적된 자극 유효성은 V 및 TAU_P의 곱과 같은 값으로 포화될 것이다. 따라서, 만약 T_P가 자극 펄스의 지속기간이라면, 그러면 시간 t < T_P에 대하여, S(t) = V_τP [1- exp(-t/ TAU_P)] +S₀ exp(-t/ TAU_P). t > T_P에 대하여, S(t) = S(T_P) exp (-[t- T_P] /TAU_P), 여기서 시간 t는 펄스의 시작으로부터 측정되고, S₀는 t=0일 때 S의 값이고, 자극 전압 V는 환자의 일부에 응답을 먼저 도출하기 위해 요구되는 볼트의 단위로 표현될 수 있다. 각각의 환자는 상이한 값의 TAU_P를 가질 수 있기 때문에, 어떤 미리 결정된 값 위 또는 아래의 생리학적 값을 유지하기 위해 요구되는 자극 프로토콜은 환자마다 마찬가지로 변할 수 있다. 만약 신경 자극술 효과의 감소가 복잡하면, 간단한 지수 감소보다 약동학 및 약력학에서 사용되는 더 복잡한 모델들과 비슷한 더 복잡한 모델이 사용되어져야 한다.

본 발명의 다른 실시예들에서, 미주 신경의 자극술의 페어링(paring)은 추가의 감각 자극과 함께 일 수 있다. 한쌍의 감각 자극은 예를 들어, 미주 신경 전기 자극술과 동일한 주파수로 맥동하는 냄새/맛을 자극하기 위한 혀의 전기 자극술 또는 밝은 광, 사운드, 촉각 자극일 수있다. 한쌍의 감각 자극의 이론적 설명은 동시 것으로 같고, 왼쪽 및 오른쪽 미주 신경들의 한쌍의 자극, 즉, 뇌에서 서로 상호 작용하는 신호들의 해당 쌍은 개별 신호들와 관련된 신경 앙상블들보다 더 큰 및 더 코히런트한 신경 앙상블들의 형성으로 귀결될 수 있고, 그렇게 함으로써 치료 효과를 증강시킨다.

예를 들어, 시상하부는 밝은 광의 존재에 응답하는 것으로 잘 알려져있고, 그래서 미주 신경과 동일한 자극 주파수로 변동하는 밝은 광에 환자를 노출시켜서 (또는 다수의 해당 주파수) 희망하는 치료의 효과를 생성하는데 시상하부의 역할을 증강시키려는 시도로 수행될 수 있다. 이런 한쌍의 자극은 반드시 뉴런 가소성에 의존하는 것은 아니고 해당 감각으로 한쌍의 자극의 다른 레포트들과 상이하다 [Navzer D. ENGINEER, Jonathan R. Riley, Jonathan D. Seale, Will A. Vrana, Jai A. Shetake, Sindhu P. Sudanagunta, Michael S. Borland 및 Michael P. Kilgard. 목표가 된 가소성을 이용하여 병리학의 신경 활동 역전. Nature 470(7332,2011):101-104; PORTER BA, Khodaparast N, Fayyaz T, Cheung RJ, Ahmed SS, Vrana WA, Rennaker RL 2nd, Kilgard MP. 움직임을 갖는 미주 신경 자극술 반복적 페어링은 일차 운동 피질을 재구조화한다(reorganize). Cereb Cortex 22(10,2012):2365-2374].

특정한 뇌의 영역들을 우선적으로 자극하기 위한 자극 파라미터들의 선택은 경험적으로 수행될 수 있고, 일련의 자극 파라미터들이 선택되고, 반응하는 뇌의 영역은 fMRI 또는 관련된 영상 방법을 이용하여 측정된다[CHAE JH, Nahas Z, Lomarev M, Denslow S, Lorberbaum JP, Bohning DE, George MS. 미주 신경의 자극술 (VNS)기능적 뇌영상 연구들의 리뷰. J Psychiatr Res. 37(6,2003):443-455; CONWAY CR, Sheline YI, Chibnall JT, George MS, Fletcher JW, Mintun MA. 우울증을 위한 미주 신경 자극술동안에 뇌 혈류 변화들. Psychiatry Res. 146(2,2006):179-84]. 따라서, 상이한 셋들의 자극 파라미터들로 영상을 수행함으로써, 데이터베이스가 구성될 수 있어서, 특정한 뇌 영역을 매칭하기 위해 파라미터들을 선택하는 반대 문제는 데이터베이스를 조사함으로써 해결될 수 있다.

자극 파형들은 또한 도 2 에 도시된 버스트 파형을 중첩시킴으로서 또는 혼합함으로써 구성될 수 있고, 혼합물의 각각의 컴포넌트는 효율적으로 상이한 버스트-당-제 2 파형들을 혼합하여 상이한 기간 T를 가질 수 있다. 혼합물의 각각의 컴포넌트의 상대적 진폭은 특정한 휴지 상태 네트워크에 대한 EEG내 상이한 밴드들에 상관관계들에 따라 가중치를 갖도록 선택될 수 있다. 따라서, MANTINI et al는 동시에 fMRI 및 EEG 측정을 수행하였고 각각의 휴지 상태 네트워크는 특정한 EEG 시그니처(signature)를 갖는다는 것을 발견했다 [도 3 참조 : MANTINI D, Perrucci MG, Del Gratta C, Romani GL, Corbetta M. 인체 뇌에 휴지 상태 네트워크들의 전기생리학적 시그니처. Proc Natl Acad Sci U S A 104(32,2007):13170-13175]. 그들은 각각의 이하의 밴드들에서 상대적 상관관계들을 보고했고, 각각의 휴지 상태 네트워크에 대하여: 델타 (1-4Hz), 세타 (4-8Hz), 알파 (8-13Hz), 베타 (13-30 Hz), 및 감마 (30-50 Hz) 리듬들이 측정되었다. 최근-식별된 휴지 상태 네트워크들에 대하여, 대응하는 시그니처 EEG 네트워크들의 측정이 수행될 것이다.

본 발명의 실시예에 따라, 도 2 에 도시된 다수의 신호들이 구성되고, 각각의 EEG 밴드들의 중간 지점 근처의 위치에 대응하는 기간들 T (예를 들어, MINATI 데이터를 이용하여, T는 개별적으로 대략 0.4 sec, 0.1667 sec, 0.095 sec, 0.0465 sec, 및 0.025 sec와 같다). 더 포괄적인 혼합물은 또한 각각의 밴드에 대하여 하나 초과의 신호를 혼합함으로써 만들어질 수 있다. 그런다음 이들 신호들은 임의의 특정 휴지 상태 네트워크에 대하여 측정된 가중치들에 대응하는 상대적 진폭들로 혼합되고, 혼합물(mixture)은 환자의 미주 신경을 자극하기 위해 사용된다. 혼합된 신호들간의 양상들은 자극되고 있는 휴지 상태 네트워크의 fMRI 신호를 최적화하기 위해 조절되고, 그렇게 함으로써 휴지 상태 네트워크와 엔트레인먼트(entrainment)를 생성한다. 네트워크의 자극은 네트워크내의 아드레날린 작용의 수용체들의 상세한 구성 및 네트워크내의 신경 활동의 증강시키거나 또는 하락시키는 그것들의 역할들, 뿐만 아니라 후속 네트워크-대-네트워크 상호작용들에 의존하여 활성화되거나 또는 비활성화될 수 있다. 이 방법의 변형예들이 환경들에 의존하여 상이한 결합된 fMRI-EEG 절차들이 사용될 때 그리고 동일한 휴지 상태가 상이한 EEG 시그니처를 가질 수 있는 경우에 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다 [WU CW, Gu H, Lu H, Stein EA, Chen JH, Yang Y. 뇌 네트워크들내 기능적 연결의 주파수 특이성. Neuroimage 42(3,2008):1047-1055; LAUFS H. 표면 EEG-결합된 fMRI 에 의해 검출된 자생 뇌 진동들 및 관련된 네트워크들. Hum Brain Mapp 29(7,2008):762-769; MUSSO F, Brinkmeyer J, Mobascher A, Warbrick T, Winterer G. 자발적인 뇌 활동 및 EEG 마이크로상태들. 결과-상태 네트워크들을 조사하기 위한 새로운 EEG/fMRI 분석 접근법. Neuroimage 52(4,2010):1149-1161; ESPOSITO F, Aragri A, Piccoli T, Tedeschi G, Goebel R, Di Salle F. 동시 EEG-fMRI 시간-시리즈의 분포된 분석 : 모델링 및 설명 이슈들. Magn Reson Imaging 27(8,2009):1120-1130; FREYER F, Becker R, Anami K, Curio G, Villringer A, Ritter P. fMRI 동안에 초 고-주파수 EEG: 영상-아티팩트 정정의 한계들 푸싱. Neuroimage 48(1,2009):94-108]. 네트워크가 엔트레인된 후, 한 가지는 또한 자극기가 처음 엔트레인된 네트워크의 자극 & EEG 패턴의 주파수 컨텐츠를 느리게 변화시킴으로써 네트워크의 시그니처 EEG 패턴을 변화시키기 위한 시도가 있었다. 이 경우에서 목적은 휴지 상태 시그니처 EEG의 주파수 컨텐츠를 수정하는 것일 것이다.

신경 자극술 프로토콜을 위한 파라미터들의 개별화된 선택은 피부 통증 또는 근육 경련의 감각없이 이로운 응답을 획득하기 위해 시행착오에 기반될 수 있다. 보통은, 자극 신호의 진폭이 환자가 편안한 최대값으로 설정되고, 그런다음 다른 자극 파라미터들이 조절된다. 대안적으로, 파라미터 값들의 선택은 제어 이론, 및 이하에 설명되는 것에서 이해되는 튜닝(tuning)을 포함할 수 있다. 파라미터들은 또한 정상 생리학적 변동성을 무작위적으로 시뮬레이션하기 위해서 가변될 수 있고, 그렇게 함으로써 어쩌면 환자에 이로운 응답을 유도할 수 있다는 것이 이해되어야 한다 [Buchman TG. 중요한 질병의 비선형 동력학들, 합성 시스템들, 및 병리생물학. Curr Opin Crit Care 10(5,2004):378-82].

개별 환자들의 치료를 개선하기 위한 제어 이론 방법들의 사용

미주 신경 자극술은 자극기 미주 신경에 관하여 자극기의 모션을 보상하기 위해; 잠재적으로 위험한 상황들 예컨대 과잉 심박수을 피하기 위해; 및 측정된 EEG 밴드들(예를 들어, 델타, 세타, 알파, 베타)을 미리 결정된 범위들내에서 유지하기 위한 시도로, 특정한 휴지 상태 네트워크들을 우선적으로 활성화하려는 시도로 제어 이론 (예를 들어, 피드백)의 방법들을 채용할 수 있다. 따라서, 이들 방법들로, 미주 신경의 자극술의 파라미터들은 생리학적 신호들의 값들을 미리 결정된 범위들내에 유지하려는 시도로 제공된 생리학적 측정량에 의존하여 자동으로 변화될 수 있다.

환자의 EEG의 측정은 바람직하게는 이전 섹션에서 설명된 미주 신경의 자극술의 파라미터들을 선택하기 위한 일 개시된 방법의 일부로서 수행된다. EEG는 또한 급성 뇌졸중의 개시 및 도중에 관한 동적 생리학적 데이터를 제공한다 [JORDAN KG. 급성 허혈 뇌졸중에 긴급 EEG 및 지속적인 EEG 모니터링. J Clin Neurophysiol 21(5,2004):341-352; FERREE TC, Hwa RC. 급성 뇌 허혈의 전기생리학적측정값. Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939].

표면 EEG 파형들상의 미주 신경의 자극술의 영향들은 감지하기 어려울 수 있다는 것이 이해되어야 한다[Michael BEWERNITZ, Georges Ghacibeh, Onur Seref, Panos M. Pardalos, Chang-Chia Liu, 및 Basim Uthman. 뇌파 기록 장치의 측정값들에 기초한 미주 신경의 자극술 파라미터들 의 영향의 정량화. AIP Conf. Proc. 생체의약품에 데이터 마이닝, 시스템들 분석 및 최적화; November 5, 2007, Volume 953, pp. 206-219], 그러나 그것들은 그럼에도 불구하고 존재할 수 있다[KOO B. EEG는 미주 신경 자극술로 변화한다. J Clin Neurophysiol. 18(5,2001):434-41; KUBA R, Guzaninova M, Brazdil M,

Z, Chrastina J, Rektor I. 발작간간질양전위에 미주 신경의 자극술의 영향: 두피 EEG 연구. Epilepsia. 43(10,2002):1181-8; RIZZO P, Beelke M, De Carli F, Canovaro P, Nobili L, Robert A, Fornaro P, Tanganelli P, Regesta G, Ferrillo F. 불치 뇌전증에 의해 영향을 받는 환자들에 만성적인 미주 신경 자극술에 의해 유도된 슬립 EEG의 수정예들. Clin Neurophysiol. 115(3,2004):658-64].

미주 신경을 자극할 때, 모션 변동성이 종종 미주 신경에 가까이 위치된 흉쇄유돌근 근육의 기하학적 구조에서의 관련된 변화 및 수축을 포함하는 환자의 호흡에 기인할 수 있다 (도 7에 65로 식별된). 이 변동성을 보상하기 위해 자극기 진폭의 조절은 측정 환자의 인공 호흡 양상을 측정함으로써, 또는 자극기의 움직임을 보다 직접적으로 측정함으로써, 그런다음 여기서 설명되는 제어 이론에 관한 관련 기술 분야에서 알려진 제어기들 (예를 들어, PID 제어기들)을 이용하여 성취될 수 있다.

도 8 은 개시된 미주 신경 자극술 방법들의 제어 이론 표현이다. 거기에 도시된 바와 같이, 환자, 또는 환자의 관련된 생리학적 컴포넌트는, 제어될 “시스템”으로 간주된다. “시스템” (환자)는 “환경(environment)”으로부터 입력을 수신한다. 예를 들어, 환경은 주위 온도, 광, 및 사운드를 포함할 것이다. 만약 “시스템”이 환자의 특정한 생리학적 컴포넌트만을 갖는 것으로 정의되면, “환경”은 또한 “시스템”내에 포함되지 않은 환자의 생리학적 시스템들을 포함하는 것으로 간주될 수 있다. 따라서, 만약 일부 생리학적 컴포넌트는 환자의 다른 생리학적 컴포넌트의 행위에 영향을 줄 수 있다면, 그러나 반대로는 아니고, 선행 컴포넌트는 환경의 일부일 수 있고 후자는 시스템의 일부일 수 있다. 반면에, 만약 후행 컴포넌트에 영향을 미치는 선행 컴포넌트를 제어하도록 의도된다면, 그러면 둘 모두의 컴포넌트들은 “시스템”의 일부로서 간주되어야 한다.

시스템은 또한 “제어기”로부터 입력을 수신하고, 이 경우에서 미주 신경 자극술 디바이스, 뿐만 아니라 자극 프로토콜을 위한 파라미터들을 (진폭, 주파수, 펄스 폭, 버스트 번호, 등.) 선택 또는 설정하기 위해 또는 자극기를 사용 또는 조정하기 위해 필요한 때 환자에 경고하기 위해 (즉, 알람) 사용될 수 있는 전자 컴포넌트들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 제어기는 도 2에 제어 유닛 (330)을 포함할 수 있다. 도 8 에 도시된 개요내 피드백(feedback)은 시스템의 생리학적 측정은 센서들을 이용하여 이루어지기 때문에 가능하다. 따라서, 측정될 수 있는 시스템의 변수들의 값들은 시스템의 상태 (“시스템 출력”)을 정의한다. 실제 물질로서, 해당 측정의 일부만이 실제로 이루어지고, 및 그것들은 제어기에 “센싱된 생리학적 입력”을 표시한다.

선호되는 센서들은 보통은 보행의 모니터링을 위해 사용되는 것들을 포함할 것이다. 예를 들어, 센서들은 통상의 홀터(Holter) 및 모니터링 심박수 및 변동성, ECG, 호흡 깊이 및 레이트, 코어 온도, 수화, 혈압, 뇌 기능, 산소화, 피부 임피던스, 및 피부 온도을 위한 임상실습 모니터링 애플리케이션들에 사용되는 것들을 포함할 수 있다. 센서들은 군인들의 생리학적 상태를 모니터링하는 프로그램들에 사용되는 것으로 스포츠 손목시계에 배체되거나 또는 외피에 내장될 수 있다[G.A. SHAW, A.M. Siegel, G. Zogbi, 및 T.P. Opar. 전사의 생리학적 및 환경 모니터링: study for U.S. Army Research Institute in Environmental and the Solider Systems Center. MIT Lincoln Laboratory, Lexington MA. 1 November 2004, pp. 1-141]. ECG 센서들은 예를 들어, P-파 모폴러지의 인덱스들, 뿐만 아니라 부교감 신경 및 교감 신경의 톤의 심박수 변동성 인덱스들, ECG의 특정 특징의 자동의 추출 및 분석에 적응되어야 한다. 비침습성의 유도 혈량측정법을 이용한 호흡 측정, 슬라스틱 스트레인 게이지들 또는 임피던스 호흡운동묘사법에 머큐리(mercury)가 심장의 호흡의 영향들을 설명하기 위해 특별히 발명된다. 비침습성의 가속도계가 모션 아티팩트들을 식별하기 위해 보행의 센서들 가운데 또한 포함될 수 있다. 이벤트 마커(event marker)가 환자가 관련된 환경들 및 감각들을 마크하기 위해 또한 포함될 수 있다.

뇌 모니터링을 위해, 센서들은 보행의 EEG 센서들을 포함할 수 있다 [CASSON A, Yates D, Smith S, Duncan J, Rodriguez-Villegas E. 착용가능한 뇌파 전위 기록술. 그것이 무엇인가, 왜 그것이 필요한가, 및 무엇이 수반되는가? IEEE Eng Med Biol Mag. 29(3,2010):44-56] 또는 전전두엽 피질 자극 매핑을 위한 광학적 토포그래피 시스템들 [Atsumori H, Kiguchi M, Obata A, Sato H, Katura T, Funane T, Maki A. 매핑 전전두엽 피질 자극 매핑을 위한 착용가능한 광학적 토포그래피(topography) 시스템의 개발. Rev Sci Instrum. 2009 Apr;80(4):043704]. 미가공 EEG 데이터에 통상의 선형 필터들의 적용뿐만 아니라, 데이터로부터 비선형 신호 특징부들의 거의 실시간 추출을 포함하는 신호 프로세싱 방법들은 EEG 모니터링의 일부인 것으로 간주될 수 있다 [D. Puthankattil SUBHA, Paul K. Joseph, Rajendra Acharya U, 및 Choo Min Lim. EEG 신호 분석: 개요. J Med Syst 34(2010):195-212]. 본 출원에서, 특징부(feature)들은 EEG 밴드들 (예를 들어, 델타, 세타, 알파, 베타)을 포함할 것이다.

호흡 양상의 감지는 코 오리피스에서의 프로브를 위치시키기 위해 환자 의 체크에 대한 서미스터 또는 서모커플 프로브를 부착함으로써 비-침습적으로 수행될 수 있다. 호흡의 향상의 함수로서 오르고 그리고 내리는 신호를 비-침습적으로 생성하기 위해 가슴 둘레에 스트랩된 벨트들로부터 스트레인 게이지 신호들 뿐만 아니라 유도성 혈량측정법 및 임피던스 호흡운동묘사법이 전통적으로 사용된다. 인공 호흡 양상은 또한 아래에 설명되는 미주 신경 자극기에 부착된 가속도계들을 이용하여 측정된 호흡동안에 또한 미주 신경의 자극기의 움직임을 유발하는 흉쇄유돌근 근육의 움직임으로부터 추론될 수 있다. 이런 신호들을 디지털화한 후에, 호흡의 양상은 소프트웨어 예컨대 생리툴키트의 일부인, “푸카(puka)”, 광범위한 생리학적 신호들 프로세스 및 디스플레이를 위해 사용되는 유저 매뉴얼들 및 대규모 공개 라이브러리 오픈 소스 소프트웨어를 이용하여 결정될 수 있다[GOLDBERGER AL, Amaral LAN, Glass L, Hausdorff JM, Ivanov PCh, Mark RG, Mietus JE, Moody GB, Peng CK, Stanley HE. PhysioBank, Physiotoolkit, 및 PhysioNet: Components of New Research for Complex Physiologic Signals. Circulation 101(23,2000):e215-e220] PhysioNet, M.I.T. Room E25-505a, 77 Massachusetts Avenue, Cambridge, MA 02139로부터 이용가능한]. 본 발명의 일 실시예에서, 제어 유닛 (330)은 이런 아날로그 인공 호흡 신호들을 수신하기 위한 아날로그-디지털 컨버터, 및 제어 유닛 (330)내 존재하는 디지털화된 인공 호흡 파형의 분석을 위한 소프트웨어을 포함한다. 해당 소프트웨어는 인공 호흡 파형, 예컨대 엔드-배기(end-expiration) 및 엔드-흡기(end-inspiration)내 터닝 지점들을 추출하고, 이전 호흡들로부터의 파형들이 현재 호흡에 대한 부분적 파형에 일치하는 주파수에 기초하여 장래의 터닝-지점들을 예보한다. 그런 다음 제어 유닛 (330)은 예를 들어, 선택된 호흡의 양상, 예컨대 모든 흡기 또는 단지 처음 두번째 흡기, 또는 단지 예상된 중간 절반의 흡기동안에만 선택된 신경을 자극하도록 임펄스 제너레이터 (310)을 제어한다.

환자의 호흡의 양상에 의존하여, 자기 자극기의 코일들 또는 전극들에 의한 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어하도록 제어 유닛(330)을 프로그래밍하는 것이 치료상 바람직할 수 있다. 미주 신경 자극술 시스템이라는 제목의 특허 출원 JP2008/081479A, YOSHIHOTO에서, 심박수를 안전 한도들 내에 유지하기 위한 시스템이 또한 설명된다. 심박수가 너무 높을 때, 해당 시스템은 환자의 미주 신경을 자극하고, 심박수가 너무 낮을 때, 미주 신경을 지극하기 위해 상이한 파라미터들을 사용하기 보다는, 해당 시스템은 심장 그 자체를 자극함으로써 심박수의 안정화를 달성하려고 시도한다. 해당 개시 내용에서, 미주 자극은 전극을 사용하며, 이는 신체 표면에 인가되는 표면 전극 또는 피하 주사기 바늘을 통해 미주 신경의 부근으로 도입되는 전극 중 어느 하나로서 설명된다. 해당 개시 내용은 여기서 해결되는 관련된 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 문제들에 관련되지 않으나, 그것은 이하의 이유로, 호흡 사이클의 특정한 단계들 동안의 자극을 고려한다. 미주 신경이 격막 신경 가까이에 있기 때문에, Yoshihoto는 격막 신경은 때때로 미주 신경과 함께 전기적으로 자극될 것임을 나타낸다. 본 출원인들은 이러한 문제를 경험하지 않았고, 따라서 문제는 잘못 놓여진 전극의 문제일 수 있다. 임의의 경우, 격막 신경은 횡격막의 근육의 움직임을 제어하고, 따라서 결과적으로, 격막 신경의 자극은 환자가 딸꾹질을 하거나 횡격막의 불규칙적인 움직임을 겪게, 또는 그 외 불편을 겪게 한다. 불규칙적인 횡격막 움직임의 영향들을 최소화하기 위해, Yoshihoto의 시스템은 호기 동안이 아니라 단지 호흡 사이클의 흡기 단계 동안에만 격막 신경을 자극하도록(그리고 어쩌면 미주 신경을 같이 자극하도록) 디자인된다. 더욱이, 시스템은 격막 신경 및 횡격막의 자극을 점진적으로 만들기 위해 흡기 동안 전기 자극의 크기(특히 진폭 및 자극 속도)를 점차적으로 증가한 다음 감소하도록 디자인된다.

본 발명은 또한 미주 신경의 자극을 호흡 단계의 함수로서 개시하나, 이런 자극에 대한 원리는 Yoshihoto의 방법과 상이하다.

본 발명의 일부 실시예들에서, 자기 자극기의 코일의 과열은 또한 자기 자극을 호흡 사이클의 특정한 단계들로 선택적으로 제한함으로써 최소화되어, 코일이 호흡 사이클의 다른 단계들 동안 냉각하게 할 수 있다. 대안적으로, 더 큰 피크 파워는 호흡 사이클마다 자기 펄스들의 모든 에너지를 호흡 사이클의 선택된 단계들로 집중시킴으로써 달성될 수 있다.

더욱이, 본 발명에서의 옵션으로서, 자극의 파라미터들은 안전 또는 희망하는 한도들 내 심박수를 달성하고 유지하기 위해, 자기 자극기의 코일 또는 전극들에 의한 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어하도록 제어 유닛(330)에 의해 조절될 수 있다. 그 경우에, 자극의 파라미터들은 증분들(파워, 주파수 등)이 개별적으로 상승되거나 하락되고,효과는 증가된, 변함 없는, 또는 감소된 심박수로서 제어 유닛(330)의 메모리에 저장된다. 심박수가 지정된 범위 이외의 값으로 변할 때, 제어 유닛(330)은 파라미터들을 해당 범위내 심박수를 초래하도록 기록되었던 값들로 자동으로 리셋하거나, 또는 해당 범위내 어떠한 심박수도 아직 달성되지 않는 경우, 그것은 앞에서 획득된 데이터가 심박수를 희망하는 범위의 심박수로 향하는 방향으로 변경할 수 있는 방향으로 파라미터 값들을 증가 또는 감소시킨다. 유사하게, 동맥 혈압은 또한 본 발명의 일 실시예에서 비-침습적으로 기록되고, 상기에서 설명된 것 처럼, 제어 유닛(330)은 혈압 파형으로부터 심장 수축, 심장 이완, 및 평균 동맥 혈압을 추출한다. 그 다음 제어 유닛 (330)은 심박수에 대해 상기에서 나타낸 것과 동일한 방법에 의해, 미리 결정된 안전 또는 희망하는 한도들 내 혈압을 달성하고 유지하는 방식으로, 자기 자극기의 코일 또는 전극들에 의한 신경 자극을 일시적으로 조절하는 방식으로 임펄스 제너레이터(310)를 제어할 것이다. 따라서 뇌졸중과 관련된 문제들을 치료하려고 의도하지 않더라도, 상기에서 설명된 본 발명의 실시예들이 희망하는 범위들 내 심박수 및 혈압을 달성 및 유지하기 위해 사용될 수 있다.

도 8의 시스템의 측정된 출력 변수들을 y_i(i=1 내지 Q)로 표기하고; y_i의 희망(기준 또는 설정치) 값들을 r_i로 표기하며 시스템에 대한 제어기의 입력을 변수들 u_j(j=1 내지 P)로 구성하자. 목적은 시스템에 대한 주위 환경 입력 또는 잡음이 있더라도, 제어기가 출력 변수들(또는 그것들의 서브셋)이 기준 신호 r_i들을 밀접하게 따르는, 즉, 제어 에러 e_i = r_i - y_i가 작은 방식으로 입력 u_j을 선택하는 것이다. 에러 함수 e_i = r_i - y_i를 도 8의 제어기에 대한 센싱된 생리학적 입력인 것으로 고려하자(즉, 기준 신호들이 제어 에러 신호를 구성하기 위해 그것들에서 측정된 시스템 값들을 감산하는, 제어기에 필수적이다). 제어기는 또한 측정된 환경 신호들(v_k(k= 1 내지 R))의 세트를 수신할 것이며, 이는 또한 도 8에 도시된 바와 같이 시스템에 따라 행동한다.

시스템의 입력의 함수 형태(u(t))는 도 2d 및 도 2e에 도시된 바와 같은 것으로 제한된다. 보통은, 조절을 필요로 하는 파라미터가 도 2 에 도시된 신호의 진폭과 관련되는 것이다. 제어 시스템에 대한 피드백의 사용의 제1 예로서, 모션 아티팩트들을 보상하기 위해 미주 신경 자극기로부터의 입력(u(t))(즉, 제어기로부터의 출력)을 조절하는 문제를 고려하자.

신경 활성은 일반적으로 신경의 축색돌기에 따른 세포외 전위의 2차 공간 도함수의 함수이며, 이는 자극기의 위치가 축색돌기에 관하여 달라질 때 변할 수 있다[F. RATTAY. 신경계의 전기 자극에 대한 기초 메커니즘. Neuroscience 89 (2, 1999):335-346]. 이런 모션 아티팩트는 환자에 의한 움직임(예를 들어, 목 움직임) 또는 환자 내 움직임(예를 들어, 호흡과 관련된 흉쇄유돌근 근육 수축)으로 인할 수 있거나, 또는 그것은 신체에 관한 자극기의 움직임(미끄러짐 또는 부유)으로 인한 것일 수 있다. 따라서, 이런 희망하지 않는 또는 불가피한 모션으로 인해, 일반적으로 지속적인 조절을 필요로 하는 의도된(r) 대 실제(y) 신경 자극술에서의 일부 에러 (e=r-y)가 있을 것이다.

가속도계들이 STMicroelectronics, 750 Canyon Dr # 300 Coppell, TX 75019로부터의 모델 LSM330DL을 사용하여, 모든 이들 유형들의 움직임을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 하나 이상의 가속도계가 환자의 목에 부착되고, 하나 이상의 가속도계가 자극기가 환자에 접촉하는 부근의 자극기의 머리에 부착된다. 가속도계들의 일시적으로 통합된 출력들이 각각의 가속도계의 현재 위치의 측정치를 제공하기 때문에, 결합된 가속도계 출력들은 하지의 조직에 관한 자극기의 임의의 움직임을 측정하는 것을 가능하게 만든다.

자극기의 아래에 놓이는 미주 신경의 위치는 사전에 자극기의 중심이 놓일 위치에 초음파 프로브를 배치시킴으로써 결정될 수 있다[KNAPPERTZ VA, Tegeler CH, Hardin SJ, McKinney WM. 초음파를 이용한 미주 신경 영상: 해부학상 및 생체내 비준. Otolaryngol Head Neck Surg 118(1,1998):82-5]. 초음파 프로브는 하나 이상의 가속도계의 부착을 포함하여, 자극기와 동일한 형상을 가지도록 구성된다. 예비 프로토콜의 일부로서, 가속도계들이 부착된 환자는 그 다음 목 움직임을 수행하도록 지시되거나 도움을 받고, 흉쇄유돌근 근육을 수축시키기 위해 깊게 호흡하며, 일반적으로 자극기와 장기간 자극을 동반할 수 있는 가능한 모션을 흉내낸다. 이는 환자의 목 상의 처음의 위치에 관한 자극기의 가능한 미끄러짐 또는 움직임을 포함할 수 있다. 이들 움직임들이 수행되고 있는 동안, 가속도계들은 위치 정보를 획득하고, 미주 신경의 대응하는 위치가 초음파 이미지로부터 결정된다. 그 다음 이들 예비 데이터를 이용하여, 가속도계 위치 데이터의 함수로서 앞에서 획득된 미주 신경 위치 데이터 사이를 보간함으로써, 자극 세션 동안 단지 가속도계 데이터를 고려하여, 자극기에 관한 미주 신경의 위치를 추론하는 것이 가능하다.

미주 신경에 관하여 자극기의 임의의 소정 위치에 대하여, 그것이 미주 신경 부근에 생성하는 전기장의 진폭을 추론하는 것이 또한 가능하다. 이것은 관련된 신체의 조직을 자극하는 팬텀내 깊이 및 위치의 함수로서 자극기에 의해 생성된 전기장을 측정함으로써 또는 계산함으로써 수행된다[Francis Marion MOORE. 통증 억제을 위한 전기 자극술: 수학적 및 물리적 모델들. Thesis, School of Engineering, Cornell University, 2007; Bartosz SAWICKI, Robert Szmurło, Przemysław Płonecki, Jacek Starzynski, Stanisław Wincenciak, Andrzej Rysz. 미주 신경의 자극술의 수학적 모델링. pp. 92-97 : Krawczyk, A. 전자기장, 건강 및 환경: Proceedings of EHE'07. Amsterdam, IOS Press, 2008]. 따라서, 움직임을 보상하기 위해, 제어기는 그것의 희망하는 값에 관하여 미주 신경의 부근에 전기장의 진폭의 추론된 편차에 비례하여 자극기 (u)로부터 출력의 진폭을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다.

본 목적을 위하여, 시스템 출력 변수와 시스템의 상태를 나타내는 변수 사이의 어떠한 구별도 이루어지지 않는다. 그런 다음, 시스템의 상태-스페이스 표현, 또는 모델은 d y _{i /} dt = F _i ( t,{y _i },{u _j },{v _k };{ r _i }) 형태의 일련의 1차 미분 방정식들로 구성되며, 여기에서 t는 시간이고, 일반적으로, 각각의 변수 y_i의 변화율은 입력 및 환경 신호들뿐만 아니라 다수의 다른 출력 변수들의 함수 (F_i)이다.

고전적인 제어 이론은, F_i의 함수 형태가 입력 변수들 및 상태의 선형적인 조합이지만, 선형적인 항(term)들의 계수들이 반드시 미리 알려질 필요는 없는 상황들과 관련된다. 이러한 선형적인 경우에 있어서, 미분 방정식들은, 미분 방정식들을 간단한 풀이를 위하여 대수 방정식들로 변환하는 선형적인 변환(예를 들어, 라플라스 변환) 방법들을 가지고 해가 구해질 수 있다. 따라서, 예를 들어, (변수들 상의 서브스크립트(subscript)들을 드롭(drop)하는) 단일-입력 단일-출력 시스템은 제어기로부터

의 형태의 입력을 가질 수 있으며, 여기에서 제어기에 대한 파라미터들은 비례 이득(K_p), 적분 이득(K_i) 및 미분 이득(K_d)이다. 에러 e=r-y를 사용하여 피드백을 갖는 제어 입력 신호를 형성하는 이러한 유형의 제어기는, PID(비례-적분-미분) 제어기로서 알려져 있다.

제어기의 파라미터들의 최적의 선택은, 대응하는 상태 비분 방정식의 계수들이 미리 알려진 경우에 계산을 통해서 이루어질 수 있다. 그러나, 이들이 보통은 알려지지 않기 때문에, 따라서 제어기 파라미터들의 선택(튜닝)은, 에러 e가 시스템 입력을 형성하기 위하여 사용되거나 또는 사용되지 않는 실험들(각기, 폐루프 또는 개방 루프 실험들)에 의해 달성된다. 개방 루프 실험에 있어서, 입력은 단계적으로(또는 단계들의 랜덤 바이너리 시퀀스로) 증가되며, 시스템 응답이 측정된다. 폐루프 실험에 있어서, 적분 및 미분 이득들은 제로(0)로 설정되며, 비례 이득은 시스템에 발진하기 시작할 때까지 증가되고, 발진의 주기가 측정된다. 그런 다음, 실험이 개방 루프인지 또는 폐루프인지 여부에 의존하여, PID 파라미터 값들의 선택은, 초기에 Ziegler 및 Nichols에 의해 설명되었던 규칙들에 따라서 선택된다. 제어기에 의해 자동으로 구현될 수 있는 것들을 포함하여, 튜닝 규칙들의 다수의 개선된 버전들이 존재한다[LI, Y., Ang, K.H. 및 Chong, G.C.Y. 특허들, PID 제어를 위한 소프트웨어 및 하드웨어: 현재 기술의 개괄 및 분석. IEEE Control Systems Magazine, 26 (1,2006): 42-54; Karl Johan

& Richard M. Murray.피드백 시스템들: 과학자들 및 기술자들을 위한 소개. Princeton NJ:Princeton University Press, 2008; Finn HAUGEN. PID 제어기들의 튜닝(챕터 10): 기초 동역학 및 제어. 2009. ISBN 978-82-91748-13-9. TechTeach, Enggravhøgda 45, N-3711 Skien, Norway. http://techteach.no., pp. 129-155; Dingyu XUE, YangQuan Chen, Derek P. Atherton. PID 제어기 설계(챕터 6): 선형적인 피드백 제어: MATLAB을 이용한 분석 및 설계. Society for Industrial and Applied Mathematics(SIAM).3600 Market Street, 6th Floor,Philadelphia,PA (2007), pp. 183-235; Jan JANTZEN, 퍼지 PID 제어기들의 튜닝, Technical University of Denmark, report 98-H 871, September 30, 1998].

상업적인 버전들의 PID 제어기들이 이용가능하며, 이들은 모든 제어 애플리케이션들의 90%에서 사용된다. 이러한 제어기를 사용하기 위하여, 예를 들어, EEG 감마 밴드를 알파 밴드에 대하여 특정한 레벨로 유지하기 위한 시도에 있어서, 하나는 적분 및 미분 이득들을 제로로 설정하고, 상대적인 감마 밴드 레벨이 발진하기 시작할 때까지 비례 이득(자극의 진폭)을 증가시키며, 그런 다음 발진의 주기를 측정한다. 그런 다음, PID는 그것의 튜닝된 파라미터 값들로 설정될 것이다.

고전적인 제어 이론이 하나 또는 단지 소수의 시스템 변수들을 갖는 선형적인 시스템들에 대해서는 잘 동작하지만, 시스템이 비선형적이거나(즉, 상태-스페이스 표현이 비선형적인 미분 방정식들을 포함함) 또는 복수의 입력/출력 변수들이 존재하는 시스템들에 대하여 특별한 방법들이 개발되었다. 이러한 방법들에 본 발명에 대하여 중요하며, 이는 제어될 생리학적 시스템이 일반적으로 비선형적이며, 일반적으로 복수의 출력 생리학적 신호들이 존재할 것이기 때문이다. 이러한 방법들이 또한 도 8에 도시된 제어기 내에 구현될 수 있다는 것이 이해되어야 한다[Torkel GLAD 및 Lennart Ljung. 제어 이룬. 다중변수 및 비선형적인 방법들. New York: Taylor and Francis, 2000; Zdzislaw BUBNICKI. 현대 제어 이론. Berlin: Springer, 2005].

도 8에 도시된 제어기는 또한 피드-포워드 방법들을 사용할 수 있다[Coleman BROSILOW, Babu Joseph. 피드포워드 제어(챕터 9): 모델-기반 제어의 기술들. Upper Saddle River, N.J.: Prentice Hall PTR, 2002. pp, 221-240]. 따라서, 예컨대 시스템의 출력 변수들의 장래의 값들에 기초하는 기준을 최적화하기 위하여 가능한 입력들 사이에서 선택하는 목적을 가지고 시스템의 모델이 시스템의 장래의 출력들을 계산하기 위해서 사용될 때, 다른 맥락들에서 개발되었던 방법들뿐만 아니라, 도 8의 제어기도 예측 제어기의 유형일 수 있다.

시스템 제어의 성능은 PID 제어기의 피드백 폐-루프 제어를 피드-포워드 제어와 결합함으로써 개선될 수 있으며, 여기에서 시스템의 장래의 거동에 관한 지식이 전체 시스템 성능을 개선하기 위하여 피드 포워드되고 PID 출력과 결합될 수 있다. 예를 들어, 도 8의 센싱된 환경적 입력이 지연 이후에 시스템 상에 유해한 영향을 가질 시스템에 대한 이러한 환경적인 입력인 경우에, 시스템은, 피드백-단독(feedback-only) 제어기를 이용하면 사후에 센싱되었을 유해한 영향들을 막거나 또는 완화시키기 위하여 시스템에 대한 예상 제어 입력을 제공하기 위하여 이러한 정보를 사용할 수 있다.

일 실시예에 있어서, 저대역 통과 필터는, 기준 차단 주파수보다 더 낮은 주파수를 갖는 신호들을 통과시키고 차단 주파수보다 더 높은 주파수들을 갖는 신호들을 감쇠하는 임의의 필터일 수 있다. 저대역 통과 필터들은 더 매끄러운 신호 형성을 허용하며, 신호로부터 과도 신호들 및 잡음 신호들을 제거하기 위하여 사용된다. 각각의 주파수에 대한 감쇠의 양은 필터 설계에 의존하며, 필터링의 복수의 스테이지들은 상이한 주파수 범위들을 감쇠하기 위하여 사용될 수 있다. 일부 실시예들에 있어서, 저대역 통과 필터는 하나 이상의 아날로그 필터들이다. 다른 실시예들에 있어서, 저대역 통과 필터는 하나 이상의 디지털 필터들이다. 일부 실시예들에 있어서, 하나 이상의 저대역 통과 필터들은 능동 필터들이며, 다른 실시예들에 있어서, 하나 이상의 저대역 통과 필터는 수동 필터들이다. 다른 실시예들에 있어서, 하나 이상의 저대역 통과 필터들은 전술한 아날로그, 디지털, 능동 및/또는 수동 필터들의 임의의 조합들일 수 있다. 하나 이상의 필터들은, 회로 기판 상에 조립된 기본 전기적 컴포넌트들, 예컨대 저항기들, 커패시터들, 및 인턱터들을 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있거나, 또는 IC 패키지 내에 통합된 컴포넌트들일 수 있거나, 또는 전술한 것의 임의의 조합일 수 있다.

전형적인 저대역 통과 필터의 주파수 응답이 도 9a에서 보여진다. 저대역 통과 필터 자체는 그것의 차단 주파수 및 주파수 롤오프(rolloff)의 레이트에 의해 특징지어질 수 있다. 차단 주파수에서, 도 9a에 예시된 바와 같이, 필터는 입력 전력을 절반 또는 -3 dB만큼 감쇠하여야만 하며, 그런 다음 빠르게 롤 오프해야만 한다. 저대역 통과 필터는 의도된 사용에 의존하여 1차 필터 또는 더 높은 차수일 수 있다. 더 높은 차수의 필터들이 신호를 더 빠르게 감쇠할 것이며, 롤 오프를 날카롭게 할 것이다. 저대역 통과 필터는, 주파수 응답의 형상과 함께 주파수들의 희망되는 범위(통과밴드)를 수용해야만 한다.

도 9b는, 부하와 직렬의 저항기 R, 및 부하와 병렬의 커패시터 C로 구성된 간단한 수동 저대역 통과 필터 회로를 도시한다. 다른 간단한 수동 저대역 통과 필터는 저항기-인덕터 저대역 통과 필터 또는 R-L-C 필터 또는 이들의 임의의 조합일 수 있다. 다양한 컴포넌트들 및 컴포넌트들의 조합들 또는 복수의 상이한 주파수 응답 필터들이 차단 임계값 위의 주파수들을 제거하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 당업자들에게 이해될 것이다.

도 9c는 전형적인 능동 저대역 통과 필터를 도시한다. 수동 및 능동 필터들 둘 모두는 유사한 필터링 특성들을 제공할 수 있으며, 능동 필터는 필터링된 신호에 대하여 추가적인 이득 또는 증폭을 제공할 수 있다. 능동 필터링 디바이스를 사용하는 경우, 능동 엘러먼트들의 동적 범위는, 증폭기가 예상된 입력 신호들에서 반드시 포화되지 않고, 그것이 잡음 플로어(noise floor)에 의해 오버파워(overpower)되는 이러한 낮은 진폭들에서도 반드시 동작하지도 않도록 고려되어야 할 필요가 있다.

시스템 거동의 예측들을 수행하기 위하여, 예를 들어, 뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작에 관한 환자의 장래의 상태에 관한 예측을 하기 위하여, 시스템의 수학적 모델이 요구된다. 완전히 물리적 제 1 원리들(화이트-박스)에 기초하는 모델들이 희귀하며, 특히 생리학적 시스템들의 경우에 있어서 그러하다. 그 대신, 대부분의 모델들은, 시스템의 이전의 구조적 및 기계적 이해를 사용하는 소위 그레이-박스 모델들이다. 화이트 또는 그레이 박스 모델을 구성하기 위하여 시스템들의 메커니즘들이 충분히 이해되지 않은 경우, 블랙-박스 모델이 그 대신에 사용될 수 있다. 이러한 블랙 박스 모델들은 자기회귀 모델들[Tim BOLLERSLEV. 일반화된 자기회귀 조건부 2분성. Journal of Econometrics 31(1986):307-327], 또는 주요한 컴포넌트들[James H. STOCK, Mark W. Watson. 다수의 예측자들을 사용하는 예측: 경제적 예측의 핸드북. Volume 1,G. Elliott, C.W.J. Granger and A. Timmermann,eds (2006) Amsterdam: Elsevier B.V , pp 515-554], 칼만 ??터들[Eric A. WAN 및 Rudolph van der Merwe. 비선형적인 추정을 위한 언센티드 칼만 필터(unscented Kalman filter): 신호 프로세싱을 위한 적응적 시스템들 상의 심포지엄 2000의 진행들, Communication and Control(AS-SPCC) , IEEE, Lake Louise, Alberta, Canada, Oct, 2000, pp 153-158], 웨이브렛(wavelet) 변형들[O. RENAUD, J.-L. Stark, F. Murtagh. 짧은 및 긴 메모리 시계열의 웨이브렛-기반 예측. Signal Processing 48(1996):51-65], 은닉 마르코프 모델들[Sam ROWEIS 및 Zoubin Ghahramani. 선형적인 가우시안 모델들의 통합 리뷰. Neural Computation 11(2,1999): 305-345], 또는 인공 신경 네트워크들[Guoquiang ZHANG, B. Eddy Patuwo, Michael Y. Hu. 인공 신경 네트워크를 이용한 예측: 기술의 상태. International Journal of Forecasting 14(1998): 35-62]을 사용하는 것들을 포함한다.

본 발명에 대하여, 블랙-박스 모델이 사용되어야만 하는 경우, 선호되는 모델은 지지도 벡터 머신들을 사용하는 모델일 것이다. 지지도 벡터 머신(support vector machine; SVM)은, 지도 학습(supervised learning)의 더 큰 맥락 내의 분류의 문제에 대한 알고리즘적 접근방식이다. 과거에 그것의 해법들이 다층 역-전파 신경 네트워크들, 또는 더 복잡한 방법들에 의해 해결되었던 다수의 분류 문제들은 SVM[Christopher J.C. BURGES. 패턴 인식을 위한 지지도 벡터 머신에 대한 튜토리얼. Data Mining and Knowledge Discovery 2(1998), 121-167; J.A.K. SUYKENS, J. Vandewalle, B. De Moor. 최소 자승 지지도 벡터 머신들에 의한 최적 제어. Neural Networks 14 (2001):23-35; SAPANKEVYCH, N. 및 Sankar, R. 지지도 벡터 머신을 사용하는 시계열 예측: A Survey. IEEE Computational Intelligence Magazine 4(2,2009): 24-38; PRESS, WH; Teukolsky, SA; Vetterling, WT; Flannery, BP(2007). Section 16.5. 지지도 벡터 머신들: 수치적 레시피들: The Art of Scientific Computing (3rd ed.). New York: Cambridge University Press]들에 의해 더 쉽게 해결될 수 있는 것으로 판명되었다.

이제, 뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작을 예측하고 가능한 한 막는 문제를 고려해보도록 한다. 예는, 미주 신경 자극술이 이상에서 설명된 바와 같이 적용될 수 있지만, 자극술이 오로지 본 발명의 피드포워드 시스템이 뇌졸즐 또는 일과성 허혈 발작이 임박하였다는 것을 예측하는 경우에만 적용된다고 가정한다. 개시된 예측 방법들에 대한 후보들은, 최근에 일과성 허혈 발작을 경험했었고 다음 수 일 내에 뇌졸증을 겪을 것 같은 가능성이 있는 개인들을 포함한다[JOHNSTON SC, Rothwell PM, Nguyen-Huynh MN, Giles MF, Elkins JS, Bernstein AL, Sidney S. 일과성 허혈 발작 이후에 매우 빠르게 뇌졸증 위험을 예측하기 위한 스코어들의 검증 및 세분화. Lancet 369(9558,2007):283-292].

뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작이 진행 중인지 여부를 포함하는 생리학적 데이터의 트레이닝 셋이 획들될 것이다. 따라서, 환자의 상태의 바이너리 분류는 뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작이 진행 중인지 아닌지 여부이며, 분류하기 위하여 사용되는 데이터는 획득된 생리학적 데이터로 구성된다. 트레이닝 셋은 바람직하게는 단일의 개인으로부터 획득될 수 것이지만, 실제적인 문제로서, 데이터의 트레이닝 셋은 보통은, 병원 생리학적 모니터링 또는 외래에 지원하는 개인들의 그룹으로부터 획득될 것이다. 일반적으로, 더 많은 생리학적 데이터가 획득될수록, 예측이 더 양호해질 것이다.

뇌졸증 또는 TIA가 임박하다는 예측은, 혈전증 또는 동백 색전증의 가능성 정보에 기초할 수 있다. 이와 관련하여, 뇌 색전을 모니터링할 외래 모니터링 디바이스가 존재한다[MacKINNON AD, Aaslid R, Markus HS. 경두개 도플러 초음파를 사용하는 뇌 색전에 대한 장기간 외래 모니터링. Stroke 35(1,2004):73-8]. 이는, 경두개 도플러 신호를 사용하여 전형적으로 중간 대뇌 동맥에서 색전의 통과를 측정한다. 어떤 뇌 색전은 뇌졸증의 뇌졸증의 증상들을 생성하는 반면, 다른 색전은 증상들을 생성하지 않고 환자에 의해 인식되지 않을 수 있다. 따라서, 본 발명의 일 실시예에 있어서, 이상에서 언급된 디바이스를 이용한 색전의 검출이 TIA 또는 뇌졸증의 예측에 대한 입력으로서 사용되지만, 색전의 출현 및 그 자체가 반드시 임박한 TIA 또는 뇌졸증의 예측을 트리거하는 것은 아니다. 예측하기 위하여 추가적인 생리학적 변수들이 사용된다.

바람직하게는, 추가적인 생리학적 변수들은, EEG 및 그것의 유도된 특징들, 심박수(심전도 리드들), 혈압(비침습적 혈압계), 호흡(예를 들어, 복부 및 흉부 혈량측정법), 및 움직임(가속도계)을 포함해야만 한다. 약 및 약물 치료, 시스템적 대사, 및 응고의 변화들의 모니터링을 위하여, 신체적 화학반응이 또한 경피성 리버스 이온토포레시스를 사용하여 비침습적으로 측정될 수 있다[Leboulanger B, Guy RH, Delgado-Charro MB. 비침습적 경피성 모니터링을 위한 리버스 이온토포레시스. Physiol Meas 25(3,2004):R35-50]. 바람직하게는, 외래 비침습적 측정치들은 또한, 피부 임피던스(피부전기 리드들), 이산화탄소(비강 캐뉼라(nasual cannula)를 이용한 카프노메트리), 발성(마이크로폰들), 광(광 센서), 외부 및 손가락 온도(온도계들), 등뿐만 아니라, 자극 디바이스의 파라미터들을 포함할 것이며, 이는 바이너리 "뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작 진행 중" (예/아니오) 데이터가 획득되는 시간 이전에 Δ 시간 단위들로 모두 평가된다. 초로부터 분 그리고 시간까지의 델타의 다수의 값들이 고려될 수 있다. 일반적으로, 델타의 값이 증가함에 따라, 예측의 계산된 불확실성이 또한 증가한다. 뇌졸증 또는 일과성 허혈 발작의 징후는 데이터(예를 들어, EEG 데이터)로부터 및/또는, 급격한 쇠약 또는 마비, 및 시력의 상실 또는 디밍(dimming)과 같은 증상들의 출현 시의 환자 활성화형 이벤트 마커로부터 추론될 수 있다.

보행의 비침습성의 측정의 선택은 생리학적 고려 사항들에 의해 동기가 부여될 수 있다. 예를 들어, ECG는 자동으로 심방 세동의 존재 (또는 예보)를 모니터링하고, 보행 혈압은 혈압에서의 급성 증가의 존재를 모니터링하고, 및 신체 온도 체온계는 감염 및 염증의 존재를 모니터링한다. 자율 신경계의 상태는 마찬가지로 심박수 변동 (ECG를 통하여) 및 피부 임피던스를 통하여 모니터링된다. EEG는 또한 허혈의 개시 및 진행의 증거를 제공할 수 있다 [FERREE TC, Hwa RC. 급성 뇌 허혈의 전기생리학적측정값. Phys Med Biol 50(17,2005):3927-3939]. 그러나, 허혈 이벤트들의 상세한 생리학적 메커니즘들은 완전히 이해할 수 없기 때문에, 예측하기 위해 블랙 박스 모델이 사용되고, 허혈에 불확실한 관련성을 갖는 생리학적 변수들이 또한 모니터링될 수 있다.

뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 경험하고 있지 않은 환자에 대하여, SVM는 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 임박을 예측하기 위해 훈련되고, 미래로의 Δ 시간 단위들, 및 트레이닝 셋은 상기 언급된 생리학적 신호들을 포함한다. SVM는 또한 일과성 허혈 발작의 종료를 예측하기 위해 훈련되고, 미래로의 Δ 시간 단위들, 및 트레이닝 셋은 상기 언급된 생리학적 신호들로부터 추출된 특징들의 시간-과정(time-course)를 포함한다. SVM 트레이닝 후에, 그것은 제어기의 일부로서 구현된다. 제어기는 임박한 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 예측이 있을 때마다 예방치료로서 미주 신경 자극술을 인가할 수 있다. 제어기는 또한 그것이 일과성 허혈 발작의 종료를 예측하거나 또는 감지할 때 미주 신경 자극술을 턴 오프하도록 프로그래밍될 수 있다. 임의의 이벤트에서, 환자는 의료 긴급조치로서 임의의 진행중인 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 치료하여야 하고 예방 조치로서 미주 신경의 자극술 사용에도 불구하고 즉각적인 긴급 의료 주의를 청하는 것이 이해되어야 한다. 만약 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작이 단지 예측된다면, 환자는 즉각적으로 가장 가까운 급성 뇌졸중 치료 센터의 대기실로 또는 응급실로 이송되어야 하고 사고를 예방할 수 있는 예방조치로서 미주 신경의 자극술의 사용에도 불구하고 예견된 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 일어나는지 아닌지를 보기 위해 해당위치에서 대기한다.

비록 본 출원에 발명은 특정 실시예들을 참고로 하여 설명되었지만, 이들 실시예들은 본 발명의 원리들 및 애플리케이션들을 단지 예시하는 것으로 이해될 것이다. 따라서 많은 수정예들이 예시적인 실시예들에 제공될 수 있고 첨부된 청구항들에 의해 정의된 본 발명의 범위 및 취지를 벗어남이 없이 다른 장치들이 발명될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (24)

1. 환자의 신체내 신경을 조절하기 위한 디바이스에 있어서,
   내부를 갖는 인클로저(enclosure), 내부에 위치된 전극, 및 환자의 외부 피부 표면과 접촉하도록 구성된 전기적 전도성 인터페이스를 포함하는 핸드헬드 디바이스;
   상기 인클로저의 내부에 수용된 에너지의 소스;
   상기 에너지의 소스 및 전극에 결합되고 상기 인클로저 안에 수용된 신호 제너레이터로서, 상기 신호 제너레이터는 상기 외부 피부 표면 아래 타겟 영역의 신경으로 상기 환자의 외부 피부 표면을 통하여 경피성으로 상기 인클로저의 상기 전기적 전도성 인터페이스 및 전극을 통하여 전기 임펄스를 인가하도록 구성된 상기 신호 제너레이터; 및
   상기 전극을 상기 전기적 전도성 인터페이스 또는 신호 제너레이터 중 적어도 하나와 전기적으로 결합시키고 상기 인클로저 안에 수용되는 전자 필터로서, 상기 전자 필터는 상기 전기 임펄스로부터 고 주파수 성분을 여과시키도록 구성된 상기 전자 필터를 포함하는, 디바이스.
2. 삭제
3. 삭제
4. 청구항 1에 있어서, 상기 전자 필터는 저대역 통과 필터를 포함하고, 상기 저대역 통과 필터는 상기 전극을 상기 신호 제너레이터와 결합시키는, 디바이스.
5. 청구항 4에 있어서, 상기 저대역 통과 필터는 아날로그 필터, 디지털 필터, 능동 필터, 또는 수동 필터인, 디바이스.
6. 청구항 1에 있어서, 상기 전자 필터는 (i) 상기 전기적 전도성 인터페이스와 직렬인 저항기, 및 상기 전기적 전도성 인터페이스와 병렬인 커패시터, (ii) 저항기-인덕터 저대역 통과 필터, 또는 (iii) R-L-C 필터를 포함하는, 디바이스.
7. 청구항 1 및 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기적 전도성 인터페이스는 전극들로서 기능하는 제 1 및 제 2 전기적 전도성 멤브레인들을 포함하거나 또는 상기 제 1 및 제 2 전기적 전도성 멤브레인들로 구성되는, 디바이스.
8. 삭제
9. 청구항 1 및 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에너지의 소스는 사일런트(silent) 버스트간(inter-burst) 기간들을 갖는 정현파의 펄스들의 버스트들을 포함하는 전기장을 생성하여, 각각의 버스트가 (i) 5 Hz 내지 100 Hz, 또는 (ii) 10 Hz 내지 35 Hz의 주파수를 갖도록 구성되는, 디바이스.
10. 청구항 9에 있어서, 상기 정현파의 펄스들은 (i) 1 KHz 내지 20 KHz, 또는 (ii) 1 KHz 내지 10 KHz, 또는 (iii) 5 KHz의 주파수를 갖는, 디바이스.
11. 청구항 1 및 4 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전기적 전도성 인터페이스는 스테인리스 스틸(stainless steel)을 포함하는, 디바이스.
12. 청구항 9에 있어서, 상기 정현파의 펄스들은 50 내지 1000 마이크로초의 지속기간(duration)을 갖는, 디바이스.
13. 청구항 9에 있어서, 상기 정현파의 펄스들은 100 내지 400 마이크로초의 지속기간을 갖는, 디바이스.
14. 삭제
15. 청구항 9에 있어서, 상기 버스트는 각각 4 내지 20개의 정현파의 펄스들을 포함하는, 디바이스.
16. 청구항 1에 있어서, 상기 신경은 상기 환자의 미주 신경을 포함하는, 디바이스.
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