KR102372964B1 - NIR responsive chitosan-based hydrogels for drug delivery system and method for preparing the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달체에 관한 것으로, 본 발명에 따른 근적외선 감응형 하이드로겔은 외부에서 근적외선을 조사하여 약물 방출을 유도할 수 있는 효과가 있고, 클릭반응에 의하여 간편하게 제조될 수 있으며, 특이적으로 신체 투여 후에 외부에서 근적외선 조사량을 조절함에 따라 능동적으로 약물의 방출을 제어할 수 있으므로, 제약분야와 화장품 분야에 유용하게 사용할 수 있다.The present invention relates to a near-infrared sensitive chitosan-derived hydrogel, a method for preparing the same, and a drug delivery system using the same, and the near-infrared sensitive hydrogel according to the present invention has an effect that can induce drug release by irradiating near infrared rays from the outside, It can be manufactured conveniently by a click reaction, and specifically, it is possible to actively control the release of a drug by controlling the amount of near-infrared radiation from the outside after body administration, so it can be usefully used in the pharmaceutical and cosmetic fields.

Description

근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달체 {NIR responsive chitosan-based hydrogels for drug delivery system and method for preparing the same}Near-infrared responsive chitosan-derived hydrogel, manufacturing method thereof, and drug delivery system using the same {NIR responsive chitosan-based hydrogels for drug delivery system and method for preparing the same}

본 발명은 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔, 이의 제조방법 및 이를 이용한 약물 전달체에 관한 것으로, 디셀레나이드를 포함한 가교결합을 기반으로 근적외선 빛에 반응하는 키토산 하이드로겔의 분해 및 약물 방출에 관한 것이다.The present invention relates to a near-infrared-sensitive chitosan-derived hydrogel, a method for preparing the same, and a drug delivery system using the same, and to the decomposition and drug release of the chitosan hydrogel that responds to near-infrared light based on cross-linking including diselenide.

지난 수십 년 동안 하이드로겔(hydrogel)은 풍부한 수분 함량과 천연 생체 조직의 환경과 유사한 부드러운 성질 등으로 인하여 실용적인 바이오 캐리어로 개발되었다. In the past few decades, hydrogels have been developed as practical biocarriers due to their abundant water content and soft properties similar to those of natural living tissues.

키토산(alginate)은 생체 적합성(biocompatibility), 생분해성(biodegradability) 및 저 가격성으로 인해 우수한 천연 하이드로겔 원료 물질 중의 하나이다. 키토산은 β-(1→4) 연결 D-글루코사민(탈 아세틸화 단위)과 N-아세틸-D-글루코사민(아세틸화 단위)으로 구성된 선형 다당류이며, 새우를 비롯한 갑각류의 키틴 껍데기를 수산화나트륨과 같은 알칼리성 물질로 처리하여 만든다. 이것은 의료용으로 출혈을 줄이는 붕대에 유용하며 항균제로도 유용하다. 또한 피부를 통해 약물을 전달하는데 분야에도 사용되어 왔다. 키토산 하이드로겔의 졸-겔(sol-gel) 전이는 이온성 가교 결합제(ionic cross-linker)로서 작용하는 2가 양이온의 존재 하에서 온화한 조건 하에서 매우 쉽게 일어난다. 그러나, 이온 결합에 의하여 가교된 키토산 하이드로겔은 시간이 지남에 따라 매트릭스(matrix)로부터의 자연적인 이온 방출에 의해 기계적 강도를 잃는 것으로 나타났다. 한편, 기계적 성질이 장기간 유지될 수 있는, 공유 결합(covalent bond)으로 가교된 하이드로겔 구조는 키토산 하이드록실(hydroxyl) 및 아민기(amine group)를 변형시킴으로써 제조된다.Chitosan (alginate) is one of the excellent natural hydrogel raw material due to biocompatibility (biocompatibility), biodegradability (biodegradability) and low price. Chitosan is a linear polysaccharide composed of β-(1→4) linked D-glucosamine (deacetylated unit) and N-acetyl-D-glucosamine (acetylated unit). It is made by treating with an alkaline substance. It is useful for medical purposes in bandages to reduce bleeding and is also useful as an antibacterial agent. It has also been used in the field to deliver drugs through the skin. The sol-gel transition of chitosan hydrogel occurs very easily under mild conditions in the presence of divalent cations acting as ionic cross-linkers. However, it was shown that the chitosan hydrogel crosslinked by ionic bonding loses its mechanical strength over time due to the natural release of ions from the matrix. On the other hand, a hydrogel structure crosslinked with a covalent bond, in which mechanical properties can be maintained for a long time, is prepared by modifying chitosan hydroxyl and amine groups.

최근에는, 퓨란기가 도입된(furan-modified) 키토산과 말레이미드 가교제(maleimide cross-linker)의 디엘스 알더(Diels-Alder) 반응을 통해 공유 결합으로 가교된 키토산 하이드로겔이 생산되었다. 그러나 이러한 하이드로겔을 형성하기 위해서는 약 65℃의 비교적 높은 온도에서 오랫동안 반응 시간이 필요하다. 반면에, 역 전자 수요 디엘스 알더(inverse electron demand Diels-Alder, IEDDA) 반응은 온화한 조건에서 빠른 반응과 주위에 손상을 일으키지 않으면서 생체 적합 물질을 캡슐화 할 수 있는 유기 화학 반응으로, 주사 가능한 하이드로겔에 적합하다고 알려져 있다.Recently, a covalently crosslinked chitosan hydrogel was produced through the Diels-Alder reaction of furan-modified chitosan and a maleimide cross-linker. However, in order to form such a hydrogel, a long reaction time is required at a relatively high temperature of about 65 °C. On the other hand, the inverse electron demand Diels-Alder (IEDDA) reaction is an organic chemical reaction capable of encapsulating biomaterials without causing damage to the surroundings and with a rapid reaction under mild conditions. It is known to be suitable for gels.

지금까지 생리 조건에서 하이드로겔 가교 결합의 분해를 촉진시키기 위해 pH, 빛 및 초음파와 같은 몇 가지 자극-응답성 트리거(stimuli-responsive triggers)가 키토산 하이드로겔에 도입되었다. 그 중에 한가지 방법으로 UV 광 반응성 키토산 하이드로겔이 개발되어, UV 조사에 의해 내부 염료 물질의 방출을 조절할 수 있었으나 자외선은 조직에 깊숙이 침투할 수 없으며 인체에 손상을 줄 수 있는 단점이 있다. 반면에, 근적외선 (near infrared, NIR) 빛은 큰 부작용 없이 3 ~ 5 미리미터 정도 생체 조직에 깊숙이 침투할 수 있는 장점이 있다. 그 동안 근적외선 광응답성 하이드로겔을 생산하는 일반적인 방법으로 산화 그래핀 나노 시트(graphene oxide nanosheet), 탄소 나노 튜브(carbon nanotube) 및 금 나노 입자(gold nanoparticle)와 같은 근적외선 흡수 물질을 사용하는 것이 알려졌다.So far, several stimuli-responsive triggers, such as pH, light, and ultrasound, have been introduced into chitosan hydrogels to promote the degradation of hydrogel crosslinks under physiological conditions. Among them, UV light-reactive chitosan hydrogel has been developed as one method, and the release of internal dye materials can be controlled by UV irradiation, but UV rays cannot penetrate deeply into the tissue and have the disadvantage that it can damage the human body. On the other hand, near infrared (NIR) light has the advantage of being able to penetrate deeply into living tissue by 3 to 5 mm without any major side effects. In the meantime, it has been known to use near-infrared absorbing materials such as graphene oxide nanosheets, carbon nanotubes, and gold nanoparticles as a general method for producing near-infrared photoresponsive hydrogels. .

그러나, 이러한 종류의 방법들은 열 감응성 중합체(thermosensitive polymer)에 대해서만 가능하여 키토산과 같은 생체 유래 고분자에 적용하기가 어렵고 또한 근적외선 빛이 꺼지면 분해반응이 멈추게 된다. 한편 근적외선 염료인 인도시안 그린(Indocyanine green, ICG)은 근적외선을 흡수하고 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 생성할 수 있는, 미국 식품의약국 (FDA)에서 승인된 안전한 첨가제이다. ROS는 약한 공유 결합, 특히 낮은 결합 에너지의 산화 환원 민감성 디셀레나이드(diselenide) 결합을 쉽게 분해시키는 성질이 있다. However, this kind of method is only possible for a thermosensitive polymer, so it is difficult to apply to a bio-derived polymer such as chitosan, and the decomposition reaction stops when the near-infrared light is turned off. Meanwhile, Indocyanine green (ICG), a near-infrared dye, is a safe additive approved by the US Food and Drug Administration (FDA) that can absorb near-infrared rays and generate reactive oxygen species (ROS). ROS has the property of easily breaking weak covalent bonds, particularly redox sensitive diselenide bonds of low binding energy.

따라서, Se-Se 결합과 IEDDA 클릭 화학(click chemistry)의 과학적인 조합은 주사 가능한 근적외선 반응성 하이드로 겔을 만드는 유망한 전략이 될 수 있다.Therefore, the scientific combination of Se–Se bonding and IEDDA click chemistry could be a promising strategy to create injectable near-infrared reactive hydrogels.

본 발명에서는 IEDDA 클릭 작용기가 각각 도입된 키토산과 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제 사이의 클릭 반응을 이용하여 키토산을 기반으로 한 새로운 근적외선(NIR) 감응형 하이드로겔 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 의하면 온화한 환경 조건 하에서 신속하게 하이드로겔 형성 및 ICG 및 DOX를 동시에 하이드로겔 매트릭스에 로딩할 수 있다. 그리고, 근적외선을 하이드로겔에 조사하면 내부에 생성된 ROS는 하이드로겔 네트워크의 디셀레나이드 가교 결합을 파괴하여 하이드로겔의 분해 및 포획된 약물의 방출을 선택적으로 조절할 수 있다.The present invention provides a novel near-infrared (NIR)-sensitive hydrogel based on chitosan and a method for preparing the same using a click reaction between chitosan into which IEDDA click functional groups are introduced and a crosslinking agent containing a diselenide bond, respectively. According to the present invention, it is possible to rapidly form a hydrogel under mild environmental conditions and simultaneously load ICG and DOX into the hydrogel matrix. And, when near-infrared rays are irradiated to the hydrogel, the ROS generated inside can break the diselenide cross-linking of the hydrogel network, thereby selectively controlling the degradation of the hydrogel and the release of the captured drug.

공개특허공보 제10-2014-0013330호Laid-open Patent Publication No. 10-2014-0013330

본 발명의 목적은 근적외선 감응형 하이드로겔을 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명의 다른 목적은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for producing the near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명의 또 다른 목적은 약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing a drug-supported near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명의 다른 목적은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 서방성 약물 전달체를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a sustained-release drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명의 또 다른 목적은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 근적외선 감응형 약물 전달체를 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a near-infrared sensitive drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel.

상기 목적을 달성하기 위하여,In order to achieve the above object,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체;The present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1);

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제; 및A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2); and

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye);를 포함하고,A near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms active oxygen species upon irradiation with near-infrared rays;

하기 화학식 1의 치환기 X와 하기 화학식 2의 치환기 Y는 서로 클릭반응 가능한 조합인 것을 특징으로 하고,The substituent X of Formula 1 and the substituent Y of Formula 2 below are characterized in that they are a click-reactable combination with each other,

근적외선(NIR) 조사시에 디셀레나이드 결합이 분해되어 약물 방출이 가속되는 것을 특징으로 하는,Characterized in that the diselenide bond is decomposed during near-infrared (NIR) irradiation to accelerate drug release,

근적외선 감응형 하이드로겔을 제공한다.Provided is a near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00001
Figure 112020093918578-pat00001

(상기 화학식 1에서,(In Formula 1,

n은 1-10,000의 정수이고;n is an integer from 1-10,000;

L1은 아마이드(amide), 에스테르(ester), 에테르(ether), -NH-, 또는 C1-10의 알킬레닐 결합이고;L 1 is an amide, ester, ether, -NH-, or C 1-10 alkylenyl bond;

X는 노르보네닐(norbornenyl) 유도체, 트랜스-시클로옥테닐(trans-cyclooctenyl) 유도체, 테트라지닐(tetrazinyl) 유도체, 말레이미딜(maleimidyl) 유도체, 퓨라닐(furanyl) 유도체, 알카이닐(alkynyl) 유도체, 및 아지도(azido) 유도체 중 1종의 클릭반응 작용기이고,X is norbornenyl derivative, trans-cyclooctenyl derivative, tetrazinyl derivative, maleimidyl derivative, furanyl derivative, alkynyl derivative , and a click-reactive functional group of one of the azido derivatives,

상기 노르보네닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00002
또는
Figure 112020093918578-pat00003
이고,The norbornenyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00002
or
Figure 112020093918578-pat00003
ego,

상기 트랜스-시클로옥텐은

Figure 112020093918578-pat00004
,
Figure 112020093918578-pat00005
또는
Figure 112020093918578-pat00006
이고,The trans-cyclooctene is
Figure 112020093918578-pat00004
,
Figure 112020093918578-pat00005
or
Figure 112020093918578-pat00006
ego,

상기 테트라지닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00007
,
Figure 112020093918578-pat00008
,
Figure 112020093918578-pat00009
,
Figure 112020093918578-pat00010
,
Figure 112020093918578-pat00011
,
Figure 112020093918578-pat00012
,
Figure 112020093918578-pat00013
,
Figure 112020093918578-pat00014
또는
Figure 112020093918578-pat00015
이고,The tetrazinyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00007
,
Figure 112020093918578-pat00008
,
Figure 112020093918578-pat00009
,
Figure 112020093918578-pat00010
,
Figure 112020093918578-pat00011
,
Figure 112020093918578-pat00012
,
Figure 112020093918578-pat00013
,
Figure 112020093918578-pat00014
or
Figure 112020093918578-pat00015
ego,

상기 말레이미딜 유도체는

Figure 112020093918578-pat00016
이고, The maleimidyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00016
ego,

상기 퓨라닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00017
이고,The furanyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00017
ego,

상기 알카이닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00018
이고,The alkynyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00018
ego,

상기 아지도 유도체는

Figure 112020093918578-pat00019
이고,The azido derivative is
Figure 112020093918578-pat00019
ego,

상기 A는 단일결합, C1-5의 알킬레닐 또는 -Z1-(CH2CH2O)-Z2-이고,Wherein A is a single bond, C 1-5 alkylenyl or -Z 1 -(CH 2 CH 2 O)-Z 2 -,

상기 Z1 및 Z2는 각각 단일결합 또는 C1-5의 알킬레닐이다.)Each of Z 1 and Z 2 is a single bond or C 1-5 alkylenyl.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00020
Figure 112020093918578-pat00020

(상기 화학식 2에서,(In Formula 2,

a, b, c 및 d는 각각 0-10의 정수이고, 여기서 0일 경우는 단일결합을 의미하며;a, b, c and d are each an integer of 0-10, where 0 means a single bond;

L2는 에스테르(ester) 또는 아마이드(amide) 결합이고;L 2 is an ester or amide bond;

Y는 상기 화학식 1에서 X의 정의와 같다.)Y is the same as the definition of X in Formula 1 above.)

또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,In addition, the present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1),

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제, 및A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2), and

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye)를 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하는,Including; adding a NIR dye to a solvent and reacting (step 1);

근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.Provided is a method for preparing a near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00021
Figure 112020093918578-pat00021

(상기 화학식 1에 있어서,(In Formula 1,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00022
Figure 112020093918578-pat00022

(상기 화학식 2에 있어서,(In Formula 2,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)

나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,Furthermore, the present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1),

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제,A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2),

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye) 및Near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms reactive oxygen species when irradiated with near-infrared rays and

약물을 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하는,Including, adding a drug to a solvent and reacting (step 1);

약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.Provided is a method for preparing a drug-immobilized near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00023
Figure 112020093918578-pat00023

(상기 화학식 1에 있어서,(In Formula 1,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00024
Figure 112020093918578-pat00024

(상기 화학식 2에 있어서,(In Formula 2,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)

또한, 본 발명은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 서방성 약물 전달체를 제공한다.In addition, the present invention provides a sustained-release drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel.

나아가, 본 발명은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 근적외선 감응형 약물 전달체를 제공한다.Furthermore, the present invention provides a near-infrared sensitive drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명에 따른 근적외선 감응형 하이드로겔은 외부에서 근적외선을 조사하여 약물 방출을 유도할 수 있는 효과가 있고, 클릭반응에 의하여 간편하게 제조될 수 있으며, 특이적으로 신체 투여 후에 외부에서 근적외선 조사량을 조절함에 따라 능동적으로 약물의 방출을 제어할 수 있으므로, 제약분야와 화장품 분야에 유용하게 사용할 수 있다.The near-infrared sensitive hydrogel according to the present invention has the effect of inducing drug release by irradiating near-infrared rays from the outside, can be conveniently prepared by a click reaction, and specifically, by controlling the amount of near-infrared radiation from the outside after body administration. Since it is possible to actively control the release of the drug, it can be usefully used in the pharmaceutical and cosmetic fields.

도 1은 키토산과 가교제가 클릭반응하여 약물과 근적외선 염료를 함유한 하이드로겔을 형성하고, 근적외선 조사에 의하여 하이드로겔 구조가 붕괴하면서 내부 약물을 방출하는 방법을 나타낸 도이다.
도 2은 키토산-노르보넨 (Cs-Nb)의 합성을 나타낸 도이다.
도 3은 Cs-Nb의 1H NMR스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 4은 키토산 (Cs), 키토산-노르보넨 (Cs-Nb), 및 키토산 하이드로겔(Hydrogel)의 FT-IR스펙트럼을 나타낸 도이다.
도 5은 키토산 하이드로겔의 팽윤비율을 나타낸 도이다. [CsHy 1: 실시예 1-1, CsHy 2: 실시예 1-2, CsHy 3: 실시예 1-3]
도 6은 키토산 하이드로겔의 SEM 이미지를 나타낸 도이다. [A) CsHy 1: 실시예 1-1, B) CsHy 2: 실시예 1-2, C) CsHy 3: 실시예 1-3]
도 7은 약물 담지 근적외선 감응형 키토산 하이드로겔이 외부 자극 (H2O2 또는 NIR)을 받았을 때 시간에 따른 내부 DOX 방출량을 나타낸 도이다. [C1: 실시예 2-1, C2: 실시예 2-2, C3: 실시예 2-3]1 is a view showing a method of releasing an internal drug while forming a hydrogel containing a drug and a near-infrared dye by a click reaction of chitosan and a cross-linking agent, and the hydrogel structure is collapsed by near-infrared irradiation.
2 is It is a diagram showing the synthesis of chitosan-norbornene (Cs-Nb).
3 is a diagram showing a 1 H NMR spectrum of Cs-Nb.
4 is a view showing FT-IR spectra of chitosan (Cs), chitosan-norbornene (Cs-Nb), and chitosan hydrogel (Hydrogel).
5 is a diagram showing the swelling ratio of the chitosan hydrogel. [CsHy 1: Example 1-1, CsHy 2: Example 1-2, CsHy 3: Example 1-3]
6 is a view showing an SEM image of the chitosan hydrogel. [A) CsHy 1: Example 1-1, B) CsHy 2: Example 1-2, C) CsHy 3: Example 1-3]
7 is a diagram showing the amount of internal DOX release over time when the drug-supported near-infrared sensitive chitosan hydrogel is subjected to an external stimulus (H 2 O 2 or NIR). [C1: Example 2-1, C2: Example 2-2, C3: Example 2-3]

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

근적외선 감응형 하이드로겔Near-infrared sensitive hydrogel

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체;The present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1);

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제; 및A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2); and

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye);를 포함하고,A near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms active oxygen species upon irradiation with near-infrared rays;

하기 화학식 1의 치환기 X와 하기 화학식 2의 치환기 Y는 서로 클릭반응 가능한 조합인 것을 특징으로 하고,The substituent X of Formula 1 and the substituent Y of Formula 2 below are characterized in that they are a click-reactable combination with each other,

근적외선(NIR) 조사시에 디셀레나이드 결합이 분해되어 약물 방출이 가속되는 것을 특징으로 하는,Characterized in that the diselenide bond is decomposed during near-infrared (NIR) irradiation to accelerate drug release,

근적외선 감응형 하이드로겔을 제공한다.Provided is a near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00025
Figure 112020093918578-pat00025

(상기 화학식 1에서,(In Formula 1,

n은 1-10,000의 정수이고;n is an integer from 1-10,000;

L1은 아마이드(amide), 에스테르(ester), 에테르(ether), -NH-, 또는 C1-10의 알킬레닐 결합이고;L 1 is an amide, ester, ether, -NH-, or C 1-10 alkylenyl bond;

X는 노르보네닐(norbornenyl) 유도체, 트랜스-시클로옥테닐(trans-cyclooctenyl) 유도체, 테트라지닐(tetrazinyl) 유도체, 말레이미딜(maleimidyl) 유도체, 퓨라닐(furanyl) 유도체, 알카이닐(alkynyl) 유도체, 및 아지도(azido) 유도체 중 1종의 클릭반응 작용기이고,X is norbornenyl derivative, trans-cyclooctenyl derivative, tetrazinyl derivative, maleimidyl derivative, furanyl derivative, alkynyl derivative , and a click-reactive functional group of one of the azido derivatives,

상기 노르보네닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00026
또는
Figure 112020093918578-pat00027
이고,The norbornenyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00026
or
Figure 112020093918578-pat00027
ego,

상기 트랜스-시클로옥텐은

Figure 112020093918578-pat00028
,
Figure 112020093918578-pat00029
또는
Figure 112020093918578-pat00030
이고,The trans-cyclooctene is
Figure 112020093918578-pat00028
,
Figure 112020093918578-pat00029
or
Figure 112020093918578-pat00030
ego,

상기 테트라지닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00031
,
Figure 112020093918578-pat00032
,
Figure 112020093918578-pat00033
,
Figure 112020093918578-pat00034
,
Figure 112020093918578-pat00035
,
Figure 112020093918578-pat00036
,
Figure 112020093918578-pat00037
,
Figure 112020093918578-pat00038
또는
Figure 112020093918578-pat00039
이고,The tetrazinyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00031
,
Figure 112020093918578-pat00032
,
Figure 112020093918578-pat00033
,
Figure 112020093918578-pat00034
,
Figure 112020093918578-pat00035
,
Figure 112020093918578-pat00036
,
Figure 112020093918578-pat00037
,
Figure 112020093918578-pat00038
or
Figure 112020093918578-pat00039
ego,

상기 말레이미딜 유도체는

Figure 112020093918578-pat00040
이고, The maleimidyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00040
ego,

상기 퓨라닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00041
이고,The furanyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00041
ego,

상기 알카이닐 유도체는

Figure 112020093918578-pat00042
이고,The alkynyl derivative is
Figure 112020093918578-pat00042
ego,

상기 아지도 유도체는

Figure 112020093918578-pat00043
이고,The azido derivative is
Figure 112020093918578-pat00043
ego,

상기 A는 단일결합, C1-5의 알킬레닐 또는 -Z1-(CH2CH2O)-Z2-이고,Wherein A is a single bond, C 1-5 alkylenyl or -Z 1 -(CH 2 CH 2 O)-Z 2 -,

상기 Z1 및 Z2는 각각 단일결합 또는 C1-5의 알킬레닐이다.)Wherein Z 1 and Z 2 are each a single bond or C 1-5 alkylenyl.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00044
Figure 112020093918578-pat00044

(상기 화학식 2에서,(In Formula 2,

a, b, c 및 d는 각각 0-10의 정수이고, 여기서 0일 경우는 단일결합을 의미하며;a, b, c and d are each an integer of 0-10, where 0 means a single bond;

L2는 에스테르(ester) 또는 아마이드(amide) 결합이고;L 2 is an ester or amide bond;

Y는 상기 화학식 1에서 X의 정의와 같다.)Y is the same as the definition of X in Formula 1 above.)

상기 근적외선 염료는 인도시아닌 그린(ICG), 메틸렌 블루(MB), IRDye 800 CW, Cy5.5, Cy7, Cy7.5, protoporphyrin IX, IR-780, IR-783, IR-808, MHI-148 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있으며, 근적외선 조사시에 활성산소종(ROS)를 생성하는 염료라면 모두 사용할 수 있다.The near-infrared dye is indocyanine green (ICG), methylene blue (MB), IRDye 800 CW, Cy5.5, Cy7, Cy7.5, protoporphyrin IX, IR-780, IR-783, IR-808, MHI-148 These may be used alone or in combination, and any dye that generates reactive oxygen species (ROS) upon near-infrared irradiation may be used.

본 발명에 따른 근적외선 감응형 하이드로겔은 근적외선에 반응하여 가교제에 포함된 디셀레나이드 결합(diselenide bond)이 분해되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 근적외선이 조사되면 근적외선 염료로부터 활성 산소종이 생성되고, 생성된 활성 산소종은 디셀레나이드 결합을 분해하는 역할을 한다.The near-infrared sensitive hydrogel according to the present invention is characterized in that the diselenide bond contained in the cross-linking agent is decomposed in response to the near-infrared rays. Specifically, when near-infrared rays are irradiated, reactive oxygen species are generated from the near-infrared dye, and the generated reactive oxygen species serve to break down the diselenide bond.

상기 근적외선 감응형 하이드로겔은 약물을 담지할 수 있고,The near-infrared sensitive hydrogel may carry a drug,

상기 약물은 일례로 인슐린, 항 류마티스 제제, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid)계열, 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 모자반 추출물, 동물 태반 유래의 단백질, α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids), 글루타치온(Glutathione) 등을 사용할 수 있고, 시판 중인 약물은 모두 사용할 수 있다.The drug is, for example, insulin, anti-rheumatic agents, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptocecin (camptothecin), Fluorouracil (5-FU), docetaxel (Docetaxel), tamoxifen (Tamoxifen), anasterozole, topotecan (topotecan), gleevec (gleevec), vincristine (vincristine), aspirin (aspirin) , salicylates, ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, Dexamethasone, nimesulide, cortisone, corticosteroid, mother and child placenta extract, protein from animal placenta, α-lipoic acid, α-Tocopherol , retinoids, glutathione, etc. can be used, and all commercially available drugs can be used.

바람직한 일례로, 상기 알긴산 유도체는 하기 화학식 3 내지 화학식 10 중 1종의 화합물일 수 있다.In a preferred embodiment, the alginic acid derivative may be one compound selected from the following Chemical Formulas 3 to 10.

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112020093918578-pat00045
Figure 112020093918578-pat00045

(상기 화학식 3에서,(In Formula 3,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112020093918578-pat00046
Figure 112020093918578-pat00046

(상기 화학식 4에서,(In Formula 4,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112020093918578-pat00047
Figure 112020093918578-pat00047

(상기 화학식 5에서,(In Formula 5,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112020093918578-pat00048
Figure 112020093918578-pat00048

(상기 화학식 6에서,(In Formula 6,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 7][Formula 7]

Figure 112020093918578-pat00049
Figure 112020093918578-pat00049

(상기 화학식 7에서,(In Formula 7,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 8][Formula 8]

Figure 112020093918578-pat00050
Figure 112020093918578-pat00050

(상기 화학식 8에서,(In Formula 8,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 9][Formula 9]

Figure 112020093918578-pat00051
Figure 112020093918578-pat00051

(상기 화학식 9에서,(In Formula 9,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

[화학식 10][Formula 10]

Figure 112020093918578-pat00052
Figure 112020093918578-pat00052

(상기 화학식 10에서,(In Formula 10,

n은 1-100,000의 정수이다.)n is an integer from 1-100,000.)

바람직한 일례로, 상기 가교제는 하기 화학식 11 내지 화학식 16 중 1종의 화합물일 수 있다.In a preferred embodiment, the crosslinking agent may be one compound of Formulas 11 to 16 below.

[화학식 11][Formula 11]

Figure 112020093918578-pat00053
Figure 112020093918578-pat00053

[화학식 12][Formula 12]

Figure 112020093918578-pat00054
Figure 112020093918578-pat00054

[화학식 13][Formula 13]

Figure 112020093918578-pat00055
Figure 112020093918578-pat00055

[화학식 14][Formula 14]

Figure 112020093918578-pat00056
Figure 112020093918578-pat00056

[화학식 15][Formula 15]

Figure 112020093918578-pat00057
Figure 112020093918578-pat00057

[화학식 16][Formula 16]

Figure 112020093918578-pat00058
Figure 112020093918578-pat00058

근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법Preparation method of near-infrared sensitive hydrogel

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,The present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1),

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제, 및A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2), and

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye)를 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하는,Including; adding a NIR dye to a solvent and reacting (step 1);

근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.Provided is a method for preparing a near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00059
Figure 112020093918578-pat00059

(상기 화학식 1에 있어서,(In Formula 1,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00060
Figure 112020093918578-pat00060

(상기 화학식 2에 있어서,(In Formula 2,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)

상기 용매는 증류수, 인산염 버퍼, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.The solvent is distilled water, phosphate buffer, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, anhydrous tetrahydrofuran (THF), benzene, KOH / MeOH, MeOH, toluene, CH 2 Cl 2 , hexane, dimethylformamide (DMF), di Isopropyl ether, diethyl ether, dioxane, dimethylacetamide (DMA), acetone, chlorobenzene, etc. can be used alone or in combination.

약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법Method for preparing drug-immobilized near-infrared sensitive hydrogel

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,The present invention is a chitosan derivative represented by the following formula (1),

하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제,A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2),

근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye) 및Near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms reactive oxygen species when irradiated with near-infrared rays and

약물을 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하는,Including, adding a drug to a solvent and reacting (step 1);

약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법을 제공한다.Provided is a method for preparing a drug-supported near-infrared sensitive hydrogel.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112020093918578-pat00061
Figure 112020093918578-pat00061

(상기 화학식 1에 있어서,(In Formula 1,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112020093918578-pat00062
Figure 112020093918578-pat00062

(상기 화학식 2에 있어서,(In Formula 2,

각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)

상기 용매는 증류수, 인산염 버퍼, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 아세톤, 클로로벤젠 등을 단독 또는 혼합하여 사용할 수 있다.The solvent is distilled water, phosphate buffer, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, anhydrous tetrahydrofuran (THF), benzene, KOH / MeOH, MeOH, toluene, CH 2 Cl 2 , hexane, dimethylformamide (DMF), di Isopropyl ether, diethyl ether, dioxane, dimethylacetamide (DMA), acetone, chlorobenzene, etc. can be used alone or in combination.

상기 약물은 일례로 인슐린, 항 류마티스 제제, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid)계열, 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 모자반 추출물, 동물 태반 유래의 단백질, α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids), 글루타치온(Glutathione) 등을 사용할 수 있고, 시판 중인 약물은 모두 사용할 수 있다.The drug is, for example, insulin, anti-rheumatic agents, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptocecin (camptothecin), Fluorouracil (5-FU), docetaxel (Docetaxel), tamoxifen (Tamoxifen), anasterozole, topotecan (topotecan), gleevec (gleevec), vincristine (vincristine), aspirin (aspirin) , salicylates, ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, Dexamethasone, nimesulide, cortisone, corticosteroid, mother and child placenta extract, protein from animal placenta, α-lipoic acid, α-Tocopherol , retinoids, glutathione, etc. can be used, and all commercially available drugs can be used.

서방성 약물전달체sustained release drug delivery system

본 발명은 상기 근적외선 감응형 다공성 하이드로겔을 포함하는, 서방성 약물 전달체를 제공한다.The present invention provides a sustained-release drug delivery system comprising the near-infrared sensitive porous hydrogel.

본 발명에 따른 서방성 약물 전달체는 근적외선을 조사하지 않을 경우, 서방성 약물방출 특성을 나타낼 수 있다.The sustained-release drug delivery system according to the present invention may exhibit sustained-release drug release properties when near-infrared rays are not irradiated.

상기 약물은 일례로 인슐린, 항 류마티스 제제, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid)계열, 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 모자반 추출물, 동물 태반 유래의 단백질, α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids), 글루타치온(Glutathione) 등을 사용할 수 있고, 시판 중인 약물은 모두 사용할 수 있다.The drug is, for example, insulin, anti-rheumatic agents, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptocecin (camptothecin), Fluorouracil (5-FU), docetaxel (Docetaxel), tamoxifen (Tamoxifen), anasterozole (anasterozole), topotecan (topotecan), gleevec (gleevec), vincristine (vincristine), aspirin (aspirin) , salicylates, ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, Dexamethasone, nimesulide, cortisone, corticosteroid, mother and child placenta extract, protein from animal placenta, α-lipoic acid, α-Tocopherol , retinoids, glutathione, etc. can be used, and all commercially available drugs can be used.

고분자 매트릭스 재료 및 가교제에 각각 도입되어 있는 서로 클릭반응 가능한 작용기에서 클릭반응시 N2 가스가 발생함에 따라 하이드로겔에 다공성을 부여함을 특징으로 하고, 이에 따른 다공성은 약물 방출을 유도하는 약물전달체로서 초기의 급격한 약물방출이 억제되고 서방형 약물 방출 특징을 가져 제약분야와 화장품 분야에 유용하게 사용할 수 있다.It is characterized in that porosity is imparted to the hydrogel as N 2 gas is generated during the click reaction at the functional groups that are click-reactable with each other introduced into the polymer matrix material and the crosslinking agent, and the resulting porosity is a drug delivery system that induces drug release. It can be usefully used in the pharmaceutical and cosmetic fields because the initial rapid drug release is suppressed and has a sustained release drug release feature.

근적외선 감응형 약물 전달체Near-infrared sensitive drug delivery system

본 발명은 상기 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 근적외선 감응형 약물 전달체를 제공한다.The present invention provides a near-infrared sensitive drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel.

본 발명에 따른 근적외선 감응형 약물 전달체는 근적외선에 반응하여 가교제에 포함된 디셀레나이드 결합(diselenide bond)이 분해되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로, 근적외선이 조사되면 근적외선 염료로부터 활성 산소종이 생성되고, 생성된 활성 산소종은 디셀레나이드 결합을 분해하는 역할을 한다.The near-infrared sensitive drug delivery system according to the present invention is characterized in that the diselenide bond contained in the cross-linking agent is decomposed in response to the near-infrared rays. Specifically, when near-infrared rays are irradiated, active oxygen species are generated from the near-infrared dye, and the generated active oxygen species serve to break down the diselenide bond.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples. However, the following examples are merely illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following examples.

<제조예 1> 키토산-노르보넨(Cs-Nb, 화학식 3)의 합성<Preparation Example 1> Synthesis of chitosan-norbornene (Cs-Nb, Chemical Formula 3)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 노르보넨 카르복실산 (이하, 'NB-COOH',

Figure 112020093918578-pat00063
)의 -COOH 작용기 간의 축합반응을 통해 키토산에 노르보넨 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 Nb-COOH 0.69g (5 mmol), EDC HCl 1.44g (7.5mmol), NHS 0.86g (7.5mmol)을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 1HNMR 분석에 의하여 Nb 치환도 12%를 확인하였다. -NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and norbornene carboxylic acid (hereinafter 'NB-COOH',
Figure 112020093918578-pat00063
), the norbornene group was functionalized in chitosan through a condensation reaction between the -COOH functional groups. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, 0.69 g (5 mmol) of Nb-COOH, 1.44 g (7.5 mmol) of EDC HCl, and 0.86 g (7.5 mmol) of NHS were uniformly dissolved in 10 mL of DMSO, and the mixture was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and 12% of Nb substitution was confirmed by 1 HNMR analysis.

Cs-Nb의 화학구조는 도 2에 나타난 바와 같다.The chemical structure of Cs-Nb is as shown in FIG. 2 .

상기 제조예 1의 Cs-Nb의 1H NMR 및 FT-IR 스펙트럼을 도 3 및 4에 각각 나타내었다. 1 H NMR and FT-IR spectra of Cs-Nb of Preparation Example 1 are shown in FIGS. 3 and 4, respectively.

<제조예 2> 키토산-퓨란(Cs-Fu, 화학식 4)의 합성<Preparation Example 2> Synthesis of chitosan-furan (Cs-Fu, formula 4)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 푸르푸랄 (이하, 'Fu-CHO',

Figure 112020093918578-pat00064
)을 반응하여 키토산에 퓨란 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 푸르푸랄 125mg(1.3mmol)을 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 상온에서 반응했다. 그리고 나서, 10 mM의 NaH3BCN 수용액 (10 mL)을 반응 혼합물에 분당 0.15 mL 속도로 천천히 첨가하였다. 생성물을 3M NH4OH 수용액에 침전시킨 다음, 물, 물:에탄올 (50:50 및 25:75(v:v))와 에탄올으로 연속적으로 세척되었다. 생성물을 건조 후 에틸에테르로 세정하고 상온에서 건조하였다. -NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and furfural (hereinafter, 'Fu-CHO',
Figure 112020093918578-pat00064
) to functionalize the furan group in chitosan. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, 125 mg (1.3 mmol) of furfural was added to the Cs/acetic solution and reacted at room temperature. Then, 10 mM aqueous NaH 3 BCN solution (10 mL) was slowly added to the reaction mixture at a rate of 0.15 mL per minute. The product was precipitated in 3M NH 4 OH aqueous solution and then washed successively with water, water:ethanol (50:50 and 25:75(v:v)) and ethanol. After drying the product, it was washed with ethyl ether and dried at room temperature.

생성물 (Cs-Fu)의 1HNMR 분석에 의하여 Fu 치환도 21%를 확인하였다.21% of Fu substitution was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-Fu).

<제조예 3> 키토산-말레이미드(Cs-Mi, 화학식 5)의 합성<Preparation Example 3> Synthesis of chitosan-maleimide (Cs-Mi, Chemical Formula 5)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 4-maleimidobutyric acid (이하, 'Mi-COOH',

Figure 112020093918578-pat00065
)의 -COOH0 작용기 간의 축합반응을 통해 키토산에 말레이미드 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 Mi-COOH 1.2g (6.5 mmol), EDC HCl 1.44g (7.5mmol), NHS 0.86g (7.5mmol)을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 생성물 (Cs-Mi)의 1HNMR 분석에 의하여 Mi 치환도 15%를 확인하였다. -NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and 4-maleimidobutyric acid (hereinafter, 'Mi-COOH',
Figure 112020093918578-pat00065
), the maleimide group was functionalized on chitosan through a condensation reaction between the -COOH0 functional groups. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, Mi-COOH 1.2g (6.5mmol), EDC HCl 1.44g (7.5mmol), NHS 0.86g (7.5mmol) was uniformly dissolved in 10 mL of DMSO was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and the Mi substitution degree of 15% was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-Mi).

<제조예 4> 키토산-알카인(Cs-Aky, 화학식 6)의 합성<Preparation Example 4> Synthesis of chitosan-alkyne (Cs-Aky, Chemical Formula 6)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 4-pentynoic acid (이하, 'Alk-COOH',

Figure 112020093918578-pat00066
)의 -COOH 작용기 간의 축합반응을 통해 키토산에 알카인 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 4-pentynoic acid 0.6 g (6.3 mmol), EDC HCl 1.44g (7.5mmol), NHS 0.86g (7.5mmol)을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 생성물 (Cs-Aky)의 1HNMR 분석에 의하여 알카인 치환도 16%를 확인하였다.The -NH 2 functional group of the chitosan (Cs) molecule and 4-pentynoic acid (hereinafter, 'Alk-COOH',
Figure 112020093918578-pat00066
), an alkine group was functionalized in chitosan through a condensation reaction between -COOH functional groups. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, 0.6 g (6.3 mmol) of 4-pentynoic acid, 1.44 g (7.5 mmol) of EDC HCl, and 0.86 g (7.5 mmol) of NHS were uniformly dissolved in 10 mL of DMSO, which was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and the alkyne substitution degree of 16% was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-Aky).

<제조예 5> 키토산-나이트라이드(Cs-N<Preparation Example 5> Chitosan-nitride (Cs-N 33 , 화학식 7)의 합성, synthesis of formula 7)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 azido-PEG4-acid (이하 'N3-COOH',

Figure 112020093918578-pat00067
)의 -COOH 작용기 간의 축합반응을 통해 키토산에 아지도 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 N3-COOH 1.8 g (6.3 mmol), EDC HCl 1.44g (7.5mmol), NHS 0.86g (7.5mmol)을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 생성물 (Cs-N3)의 1HNMR 분석에 의하여 N3 치환도 14%를 확인하였다.-NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and azido-PEG4-acid (hereinafter 'N 3 -COOH',
Figure 112020093918578-pat00067
), an azido group was functionalized in chitosan through a condensation reaction between -COOH functional groups. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, N 3 -COOH 1.8 g (6.3 mmol), EDC HCl 1.44 g (7.5 mmol), and NHS 0.86 g (7.5 mmol) were uniformly dissolved in 10 mL of DMSO, and the mixture was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and 14% of N 3 substitution was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-N 3 ).

<제조예 6> 키토산-트랜스시클로옥텐 (Cs-TCO, 화학식 8)의 합성<Preparation Example 6> Chitosan - Synthesis of transcyclooctene (Cs-TCO, Formula 8)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 Trans-Cyclooctene-NHS ester (이하 'TCO-NHS Ester',

Figure 112020093918578-pat00068
)의 축합반응을 통해 키토산에 트랜스시클로옥텐 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 TCO-NHS Ester 0.67g (2.5 mmol) 을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 생성물 (Cs-TCO)의 1HNMR 분석에 의하여 TCO 치환도 20%를 확인하였다.-NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and Trans-Cyclooctene-NHS ester (hereinafter 'TCO-NHS Ester',
Figure 112020093918578-pat00068
) to functionalize the transcyclooctene group in chitosan through the condensation reaction. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. Then, 0.67 g (2.5 mmol) of TCO-NHS Ester was uniformly dissolved in 10 mL of DMSO, and the mixture was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and the TCO substitution degree of 20% was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-TCO).

<제조예 7> 키토산-테트라진 (Cs-Tz, 화학식 10)의 합성<Preparation Example 7> Synthesis of chitosan-tetrazine (Cs-Tz, Chemical Formula 10)

키토산(Cs) 분자의 -NH2 작용기와 Tetrazine-NHS Ester (이하, 'Tz-NHS Ester',

Figure 112020093918578-pat00069
)의 축합반응을 통해 키토산에 테트라진 그룹을 기능화하였다. 합성과정을 자세히 설명하면, 키토산 1g (5mmol -NH2)을 상온에서 3시간 동안 2% (v/v) 아세트산 수용액에 완전히 용해하였다. 그 후 Tz-NHS Ester 0.78g (2.5 mmol) 을 DMSO 10 mL에 균일하게 녹여 상기 Cs/acetic 용액에 첨가하여 교반하였다. 반응을 50℃에서 2일 동안 진행한 다음, 2 M NaOH 수용액을 첨가하여 pH를 중성으로 만들고 이 용액을 과량의 에탄올/아세톤(1/1) 용액에 부어서 침전시켰다. 백색 고체 물질을 여과한 후 2% (v/v) 아세트산 수용액으로 재 용해하고 EtOH/Acetone에서 2회 재침전하여 생성물을 얻었다. 마지막으로, 생성물을 진공 오븐에서 40℃에서 건조하였으며, 생성물 (Cs-Tz)의 1HNMR 분석에 의하여 Tz 치환도 18%를 확인하였다.-NH 2 functional group of chitosan (Cs) molecule and Tetrazine-NHS Ester (hereinafter, 'Tz-NHS Ester',
Figure 112020093918578-pat00069
), the tetrazine group was functionalized in chitosan through the condensation reaction. To describe the synthesis process in detail, 1 g (5 mmol -NH 2 ) of chitosan was completely dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution at room temperature for 3 hours. After that, 0.78 g (2.5 mmol) of Tz-NHS Ester was uniformly dissolved in 10 mL of DMSO, and the mixture was added to the Cs/acetic solution and stirred. The reaction was carried out at 50° C. for 2 days, and then the pH was neutralized by adding a 2 M aqueous NaOH solution, and this solution was poured into an excess of ethanol/acetone (1/1) solution to precipitate. After filtration, the white solid material was re-dissolved in 2% (v/v) aqueous acetic acid solution and reprecipitated twice in EtOH/Acetone to obtain a product. Finally, the product was dried at 40° C. in a vacuum oven, and the Tz substitution degree of 18% was confirmed by 1 HNMR analysis of the product (Cs-Tz).

<제조예 8> 디셀레나이드-테트라진 가교제(Se-Tz, 화학식 11) 합성<Preparation Example 8> Synthesis of diselenide-tetrazine crosslinking agent (Se-Tz, Formula 11)

3,3'-디셀라네디일디프로피오닉산 (3,3-diselanediyldipropionic acid, DSeDPA,

Figure 112020093918578-pat00070
) 1g (3.2mmol)을 DCM(30mL)과 THF(3mL)의 혼합 용매에 용해하였다. 그리고 DCM에 녹인 4-(아미노메틸)벤조니트릴 염산염(4-(aminomethyl)benzonitrile hydrochloride,
Figure 112020093918578-pat00071
) 1.22g (7.23mmol)과 TEA 0.268g (2.64mmol)을 상기 DSeDPA 용액에 첨가하였다. 그 다음, DCM에 녹인 DCC 0.81 g (3.93 mmol)를 0 ℃에서 30분간 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온으로 가져와 N2에서 12시간 동안 교반하였다. 하얀 침전물을 걸러내고 여과액을 농축한 후, 생성물은 증류수에 용해하여 1N HCl 수용액으로 pH ~3까지 산성화하였다. 그 다음 에틸 아세테이트로 용액을 추출하고 유기층을 증발하였다. 이것을 플래시 크로마토그래피(Acetone:DCM = 10:90)로 분리하여 백황색의 3,3'-디셀라네디일비스(N-(4-시아노벤질)프로파마이드 (3,3'-diselanediylbis(N-(4-cyanobenzyl)propanamide, DSeDPA-4AM)을 얻었다 (수율 52%). 3,3'-diselanediyldipropionic acid (3,3-diselanediyldipropionic acid, DSeDPA,
Figure 112020093918578-pat00070
) 1 g (3.2 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DCM (30 mL) and THF (3 mL). And 4- (aminomethyl) benzonitrile hydrochloride dissolved in DCM (4- (aminomethyl) benzonitrile hydrochloride,
Figure 112020093918578-pat00071
) 1.22 g (7.23 mmol) and 0.268 g (2.64 mmol) of TEA were added to the DSeDPA solution. Then, 0.81 g (3.93 mmol) of DCC dissolved in DCM was added to the mixture at 0° C. for 30 minutes. The reaction mixture was brought to room temperature and stirred in N 2 for 12 h. After filtering the white precipitate and concentrating the filtrate, the product was dissolved in distilled water and acidified to pH ~3 with 1N HCl aqueous solution. Then, the solution was extracted with ethyl acetate and the organic layer was evaporated. This was separated by flash chromatography (Acetone:DCM = 10:90) and white-yellow 3,3'-diselanediylbis(N-(4-cyanobenzyl)propamide (3,3'-diselanediylbis(N -(4-cyanobenzyl)propanamide, DSeDPA-4AM) was obtained (yield 52%).

DSeDPA-4AM의 1H NMR(600MHz, DMSO-d6);δ = 8.56(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.43(s, 2H), 4.35(s, 1H), 3.12(t, 2H), 13MHz(600MHz) 1 H NMR of DSeDPA-4AM (600 MHz, DMSO-d 6 ); δ = 8.56(s, 1H), 7.77(d, 2H), 7.43(s, 2H), 4.35(s, 1H), 3.12(t, 2H), 13 MHz (600 MHz)

얻어진 DSeDPA-4AM과 0.02 당량의 니켈 트리플레이트 (nickel triflate)와 8 당량의 포름아미딘 아세테이트 염 (formamidine acetate salt)을 둥근 플라스크에 섞었다. 그리고 나서 무수 히드라진 36 당량을 상기 플라스크에 떨어뜨려 넣고, 혼합물을 실온에서 약 20시간 동안 교반하였다. 1 M HCl 수용액을 상기 혼합물에 떨어뜨리고 30분간 교반한 후, 혼합물을 0℃로 냉각하고 증류수에 용해된 질산나트륨 10 당량을 교반 중인 용액에 첨가하였다. 그 다음 DCM으로 용액을 추출한 뒤 증발시켜 생성물을 얻었다. 생성물을 실리카겔에 흡착하고 플래시 크로마토그래피(95:5 디클로로메탄:methanol)로 정제하여 분홍색 분말을 수득하였다. The obtained DSeDPA-4AM, 0.02 equivalents of nickel triflate and 8 equivalents of formamidine acetate salt were mixed in a round flask. Then 36 equivalents of anhydrous hydrazine was dropped into the flask, and the mixture was stirred at room temperature for about 20 hours. A 1 M HCl aqueous solution was dropped into the mixture and stirred for 30 minutes, then the mixture was cooled to 0° C. and 10 equivalents of sodium nitrate dissolved in distilled water was added to the stirring solution. Then, the solution was extracted with DCM and evaporated to obtain a product. The product was adsorbed on silica gel and purified by flash chromatography (95:5 dichloromethane:methanol) to obtain a pink powder.

Se-Tz 가교제의 화학구조는 도 1에 나타낸 바와 같다.The chemical structure of the Se-Tz crosslinking agent is as shown in FIG. 1 .

Se-Tz (제조예 8)의 1H NMR(600 MHz, DMSO-d6); δ = 10.57(s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.45(d, 2H), 7.56(d, 2H), 4.42(H), 2.42(H) 1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) of Se-Tz (Preparation Example 8); δ = 10.57(s, 1H), 8.62(t, 1H), 8.45(d, 2H), 7.56(d, 2H), 4.42(H), 2.42(H)

<제조예 9> 디셀레나이드-말레이미드 가교제(Se-Mi, 화학식 12, bis(2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl) 3,3'-diselanediyldipropionate) 합성<Preparation Example 9> Diselenide-maleimide crosslinking agent (Se-Mi, Formula 12, bis(2-(2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethyl) 3,3 '-diselanediyldipropionate) synthesis

먼저 히드록시에틸 말레이미드 5g (0.035 mol), DCC 8.04 g (0.039 mol) 및 DMAP 47.61 mg (0.0039 mol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해하고 얼음탕에서 30분 간 냉각시켰다. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 상기 용액에 적하하고, 혼합물을 얼음탕에서 30분 더 교반하였다. 그 후 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물의 부산물은 걸러내고 생성물 용액을 농축했다. 생성물 용액은 증류수로 수세하고 MgSO4에서 건조한 다음 회전 증발기에 농축하였다. SiO2 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 EtOAc:CHCl3 = 8:2)로 순수한 생성물을 분리하였다. (수율 63%)First, 5 g (0.035 mol) of hydroxyethyl maleimide, 8.04 g (0.039 mol) of DCC, and 47.61 mg (0.0039 mol) of DMAP were dissolved in 10 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath for 30 minutes. 5.17 g (0.017 mol) of DSeDPA was dissolved in 5 mL of dichloromethane and added dropwise to the solution, and the mixture was stirred in an ice bath for another 30 minutes. After that, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The by-product of the white precipitate was filtered off and the product solution was concentrated. The product solution was washed with distilled water, dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The pure product was isolated by SiO 2 flash column chromatography (eluent EtOAc:CHCl 3 = 8:2). (Yield 63%)

<제조예 10> 디셀레나이드-퓨란 가교제(Se-Fu, 화학식 13, 3,3'-diselanediylbis(N-(cyclopenta-1,3-dien-1-ylmethyl)propanamide) 합성 <Preparation Example 10> Diselenide-furan crosslinking agent (Se-Fu, formula 13, 3,3'-diselanediylbis (N- (cyclopenta-1,3-dien-1-ylmethyl) propanamide) synthesis)

퍼퓨릴 아민 3.39g (0.035mol)과 DCC 8.04g (0.039mol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해하여 얼음탕에서 30분 간 냉각시켰다. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 상기 용액에 떨어뜨려 넣은 다음, 혼합물을 얼음탕에서 30분 더 교반하였다. 그 후 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물의 부산물은 걸러내고 생성물 용액을 농축했다. 생성물 용액은 증류수로 수세하고 MgSO4에서 건조한 다음 회전 증발기에 농축하였다. SiO2 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 EtOAc:CHCl3 = 8:2)로 순수한 생성물을 분리하였다. (수율 67%)3.39 g (0.035 mol) of furfuryl amine and 8.04 g (0.039 mol) of DCC were dissolved in 10 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath for 30 minutes. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane and dropped into the solution, and the mixture was stirred in an ice bath for another 30 minutes. After that, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The by-product of the white precipitate was filtered off and the product solution was concentrated. The product solution was washed with distilled water, dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The pure product was isolated by SiO 2 flash column chromatography (eluent EtOAc:CHCl3 = 8:2). (Yield 67%)

<제조예 11> 디셀레나이드-아자이드 가교제(Se-N<Preparation Example 11> Diselenide-azide crosslinking agent (Se-N 33 , 화학식 14) 합성 bis(2-azidoethyl) 3,3'-diselanediyldipropionate/Diselenide-Azide (Se-N, Formula 14) Synthesis of bis(2-azidoethyl) 3,3'-diselanediyldipropionate/Diselenide-Azide (Se-N 33 ))

3-아지도-1-프로판올 3.53g (0.035mol), DCC 8.04g (0.039mol) 및 DMAP 47.61mg (0.0039mol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해하여 얼음탕에서 30분 간 냉각시켰다. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 상기 용액에 떨어뜨려 넣은 다음, 혼합물을 얼음탕에서 30분 더 교반하였다. 그 후 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물의 부산물은 걸러내고 생성물 용액을 농축했다. 생성물 용액은 증류수로 수세하고 MgSO4에서 건조한 다음 회전 증발기에 농축하였다. SiO2 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 EtOAc:CHCl3 = 8:2)로 순수한 생성물을 분리하였다. (수율 68%)3.53 g (0.035 mol) of 3-azido-1-propanol, 8.04 g (0.039 mol) of DCC and 47.61 mg (0.0039 mol) of DMAP were dissolved in 10 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath for 30 minutes. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane and dropped into the solution, and the mixture was stirred in an ice bath for another 30 minutes. After that, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The by-product of the white precipitate was filtered off and the product solution was concentrated. The product solution was washed with distilled water, dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The pure product was isolated by SiO 2 flash column chromatography (eluent EtOAc:CHCl 3 = 8:2). (Yield 68%)

<제조예 12> 디셀레나이드-알카인 가교제(Se-Aky, 화학식 15) 합성<Preparation Example 12> Synthesis of diselenide-alkyne crosslinking agent (Se-Aky, Formula 15)

프로파길 아민 1.93g (0.035mol)과 DCC 8.04g (0.039mol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해하여 얼음탕에서 30분 간 냉각시켰다. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 상기 용액에 떨어뜨려 넣은 다음, 혼합물을 얼음탕에서 30분 더 교반하였다. 그 후 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물의 부산물은 걸러내고 생성물 용액을 농축했다. 생성물 용액은 증류수로 수세하고 MgSO4에서 건조한 다음 회전 증발기에 농축하였다. SiO2 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 EtOAc:CHCl3 = 8:2)로 순수한 생성물을 분리하였다. (수율 79%)1.93 g (0.035 mol) of propargyl amine and 8.04 g (0.039 mol) of DCC were dissolved in 10 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath for 30 minutes. DSeDPA 5.17 g (0.017 mol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane and dropped into the solution, and the mixture was stirred in an ice bath for another 30 minutes. After that, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The by-product of the white precipitate was filtered off and the product solution was concentrated. The product solution was washed with distilled water, dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The pure product was isolated by SiO 2 flash column chromatography (eluent EtOAc:CHCl 3 = 8:2). (yield 79%)

<제조예 13> 디셀레나이드-트랜스시클로옥텐 가교제(Se-TCO, 화학식 16) 합성<Preparation Example 13> Synthesis of diselenide-transcyclooctene crosslinking agent (Se-TCO, Formula 16)

트랜스시클로옥텐-PEG3-아민(trans-cyclooctene-PEG3-Amine,

Figure 112020093918578-pat00072
) 1.3g (0.0035mol)과 DCC 0.8g (0.0039mol)을 디클로로메탄 10 mL에 용해하여 얼음탕에서 30분 간 냉각시켰다. DSeDPA 0.5g (0.0017 mol)을 디클로로메탄 5 mL에 녹여 상기 용액에 떨어뜨려 넣은 다음, 혼합물을 얼음탕에서 30분 더 교반하였다. 그 후 반응물은 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 흰색 침전물의 부산물은 걸러내고 생성물 용액을 농축했다. 생성물 용액은 증류수로 수세하고 MgSO4에서 건조한 다음 회전 증발기에 농축하였다. SiO2 플래시 칼럼 크로마토그래피 (용출액 EtOAc:CHCl3 = 8:2)로 순수한 생성물을 분리하였다. (수율 71%)trans-cyclooctene-PEG3-amine (trans-cyclooctene-PEG3-Amine,
Figure 112020093918578-pat00072
) 1.3 g (0.0035 mol) and DCC 0.8 g (0.0039 mol) were dissolved in 10 mL of dichloromethane and cooled in an ice bath for 30 minutes. 0.5 g (0.0017 mol) of DSeDPA was dissolved in 5 mL of dichloromethane and dropped into the solution, and then the mixture was stirred in an ice bath for another 30 minutes. After that, the reaction was stirred at room temperature for 24 hours. The by-product of the white precipitate was filtered off and the product solution was concentrated. The product solution was washed with distilled water, dried over MgSO 4 and concentrated on a rotary evaporator. The pure product was isolated by SiO 2 flash column chromatography (eluent EtOAc:CHCl 3 = 8:2). (Yield 71%)

<실시예 1> 외부자극 감응형 하이드로겔의 제조<Example 1> Preparation of external stimulus-sensitive hydrogel

Cs-Nb와 Se-Tz 가교제를 이용하여 역-전자-요구 디엘스 알더 클릭 반응(Inverse-electron demand Diels Alder click reaction; IEDDA click reaction)에 의해 가교 결합된 키토산 하이드로 겔(chitosan hydrogel)을 제조하였다. A cross-linked chitosan hydrogel was prepared by the inverse-electron demand Diels Alder click reaction (IEDDA click reaction) using Cs-Nb and Se-Tz crosslinking agent. .

구체적으로, 상기 제조예 1의 Cs-Nb와 상기 제조예 8의 Se-Tz을 생리적 온도에서 혼합하면 빠른 겔화 속도로 하이드로겔을 형성한다. 하이드로겔의 물리화학적 특성을 비교 평가하기 위하여 서로 다른 조성으로 3개의 하이드로겔 샘플을 제조하였다. 즉 pH 5의 인산염 버퍼에 2 w/v%로 용해한 400 마이크로 리터의 Cs-Nb와 DMSO:증류수 (1 : 10 v/v)에 용해한 Se-Tz를 Nb/Tz = 10/4, 10/7, 10/10 몰비에 해당하도록 혼합하여 하이드로겔을 각각 생성하였다. 3가지 하이드로겔의 구성과 약칭을 표 1에 나타내었다.Specifically, when Cs-Nb of Preparation Example 1 and Se-Tz of Preparation Example 8 are mixed at a physiological temperature, a hydrogel is formed at a fast gelation rate. In order to compare and evaluate the physicochemical properties of the hydrogel, three hydrogel samples with different compositions were prepared. That is, 400 microliters of Cs-Nb dissolved in 2 w/v% in phosphate buffer at pH 5 and Se-Tz dissolved in DMSO:distilled water (1:10 v/v) were added to Nb/Tz = 10/4, 10/7 , was mixed to correspond to a 10/10 molar ratio to produce a hydrogel, respectively. The composition and abbreviation of the three hydrogels are shown in Table 1.

하기 표 1에서 'Nb/Tz'는 노르보넨 작용기 개수/테트라진 작용기 개수의 비율을 나타낸다.In Table 1 below, 'Nb/Tz' represents the ratio of the number of norbornene functional groups to the number of tetrazine functional groups.

HydrogelHydrogel Feed ratio Nb/Tza Feed ratio Nb/Tz a Gelation time (min)b Gelation time (min) b Hydrogel Content (%)c Hydrogel Content (%) c CsHy1(실시예1-1)CsHy1 (Example 1-1) 10/1010/10 3.24 ± 0.293.24 ± 0.29 9595 CsHy2(실시예1-2)CsHy2 (Example 1-2) 10/710/7 4.31 ± 0.354.31 ± 0.35 9494 CsHy3(실시예1-3)CsHy3 (Example 1-3) 10/410/4 8.77 ± 0.538.77 ± 0.53 9292

a노르보넨과 테트라진 작용기의 이온적 당량비 a Ionic equivalent ratio of norbornene and tetrazine functional groups

b 37℃ 에서 측정된 겔화 시간 b Gelation time measured at 37°C

c중량법으로 측정 c Measured by gravimetric method

<실시예 2-1 내지 2-3> 하이드로겔에 ICG/DOX 담지<Examples 2-1 to 2-3> ICG/DOX loading on hydrogel

실시예 1에서 상기 제조예 1의 Cs-Nb와 상기 제조예 8의 Se-Tz을 생리적 온도에서 혼합할 시에, 증류수에 용해한 DOX(doxorubicin) 1mg/mL와 ICG(indocyanine green) 1mg/mL을 추가로 혼합하여 약물 담지 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔을 제조하였다.In Example 1, when Cs-Nb of Preparation Example 1 and Se-Tz of Preparation Example 8 were mixed at physiological temperature, 1 mg/mL of DOX (doxorubicin) and 1 mg/mL of ICG (indocyanine green) dissolved in distilled water were added. By further mixing, a drug-supported near-infrared sensitive chitosan-derived hydrogel was prepared.

실시예 2-1(C1): 실시예 1-1의 키토산 하이드로겔 조성으로 제조한 약물 담지 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔Example 2-1 (C1): Drug-supported near-infrared sensitive chitosan-derived hydrogel prepared with the chitosan hydrogel composition of Example 1-1

실시예 2-2(C2): 실시예 1-2의 키토산 하이드로겔 조성으로 제조한 약물 담지 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔Example 2-2 (C2): Drug-supported near-infrared sensitive chitosan-derived hydrogel prepared with the chitosan hydrogel composition of Example 1-2

실시예 2-3(C3): 실시예 1-3의 키토산 하이드로겔 조성으로 제조한 약물 담지 근적외선 감응형 키토산 유래 하이드로겔Example 2-3 (C3): Drug-supported near-infrared sensitive chitosan-derived hydrogel prepared with the chitosan hydrogel composition of Example 1-3

<실험예 1> 겔화 시간 및 하이드로겔 함량 (hydrogel content)<Experimental Example 1> Gelation time and hydrogel content (hydrogel content)

겔화 시간은, 역관 시험과 디지털 시간 측정기를 사용하여 결정하였고, 그 결과를 상기 표 1에 나타내었다.The gelation time was determined using a reverse tube test and a digital time meter, and the results are shown in Table 1 above.

구체적으로, 하이드로겔 함량은 하이드로겔을 동결건조한 후 건조된 하이드로겔을 pH 5의 인산염 버퍼로 씻어 미반응 반응물을 제거한다. 그리고 나서, 하이드로겔을 말려서 무게를 쟀고, 그 결과를 상기 표 1에 나타내었다.Specifically, the hydrogel content is removed by washing the dried hydrogel with a phosphate buffer of pH 5 after freeze-drying the hydrogel. Then, the hydrogel was dried and weighed, and the results are shown in Table 1 above.

하이드로겔 함량은 하기 (1) 식으로 계산한다.The hydrogel content is calculated by the following (1) formula.

하이드로겔 함량(%) = W1/W0 Х 100 (1)Hydrogel content (%) = W 1 /W 0 Х 100 (1)

여기서 W0은 건성 하이드로겔의 1차 중량이고, W1은 팽윤과 세척 후 하이드로겔의 건조 중량이다.where W 0 is the primary weight of the dry hydrogel, and W 1 is the dry weight of the hydrogel after swelling and washing.

<실험예 2> 하이드로겔의 팽윤 비율<Experimental Example 2> Swelling ratio of the hydrogel

하이드로겔의 팽윤 성질은 간단한 중력법으로 측정하였다. 건조된 하이드로겔 원반을 생리학적 온도에서 pH 7.4의 PBS(0.01 M)에 담군다. 팽윤된 하이드로겔은 주어진 시간에 무게를 재고, 하이드로겔 무게의 증가가 관찰되지 않을 때까지 계속 측정한다. 팽윤 비율(SR)은 (2) 식으로 계산하였다.The swelling properties of the hydrogels were measured by a simple gravity method. The dried hydrogel discs are immersed in PBS (0.01 M) at pH 7.4 at physiological temperature. The swollen hydrogel is weighed at a given time, and the measurement is continued until no increase in the hydrogel weight is observed. The swelling ratio (SR) was calculated by the formula (2).

SR(100%) = (Ws - Wd)/Wd (2)SR(100%) = (Ws - Wd)/Wd (2)

여기서 Ws는 팽윤된 하이드로겔의 무게이고, Wd는 최종 건조된 하이드로겔의 무게다.Here, Ws is the weight of the swollen hydrogel, and Wd is the weight of the final dried hydrogel.

하이드로겔의 팽윤 비율은 5일 동안 PBS 용액에 담근 후 하이드로겔의 무게 증가를 측정하여 결정했다. 가교제의 양이 증가하면 키토산 하이드로겔의 팽윤 비율이 높아지는 것으로 나타났다(도 5 참조). 모든 하이드로겔에서 팽윤 비율은 초기 2시간 동안 높게 나타났고, 그 후 24시간 동안 서서히 평형에 도달했다.The swelling ratio of the hydrogel was determined by measuring the increase in the weight of the hydrogel after immersion in PBS solution for 5 days. It was found that the swelling ratio of the chitosan hydrogel increased when the amount of the crosslinking agent was increased (see FIG. 5). In all hydrogels, the swelling ratio was high for the first 2 hours, and then gradually reached equilibrium for 24 hours.

도 5에서 CsHy(키토산 하이드로겔) 1은 실시예 1-1이고, CsHy 2는 실시예 1-2이고, CsHy 3은 실시예 1-3이다.5, CsHy (chitosan hydrogel) 1 is Example 1-1, CsHy 2 is Example 1-2, and CsHy 3 is Example 1-3.

<실험예 3> 하이드로겔의 형태학적 미세구조 관찰<Experimental Example 3> Observation of the morphological microstructure of the hydrogel

키토산 하이드로겔의 내부 형태학적 미세구조를 조사하기 위해 SEM을 이용하여 하이드로겔의 단면을 관찰하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.The cross-section of the hydrogel was observed using SEM to investigate the internal morphological microstructure of the chitosan hydrogel, and the results are shown in FIG. 6 .

구체적으로, 팽윤 상태가 평행 조건에 도달한 후, 모든 물이 제거될 때까지 하이드로겔을 진공 상태에서 동결 건조하고 동결 건조된 하이드로겔을 수직으로 절단한 뒤 시편을 금으로 코팅하여 SEM 기기로 관찰하였다.Specifically, after the swelling state reaches a parallel condition, the hydrogel is freeze-dried in a vacuum until all water is removed, the freeze-dried hydrogel is cut vertically, and the specimen is coated with gold and observed with an SEM instrument. did

A1(실시예 1-1, CsHy 1), A2(실시예 1-2, CsHy 2), A3(실시예 1-3, CsHy 3) 다공성 하이드로겔의 SEM 이미지를 도 6에 나타내었다.SEM images of A1 (Example 1-1, CsHy 1), A2 (Example 1-2, CsHy 2), and A3 (Example 1-3, CsHy 3) porous hydrogels are shown in FIG. 6 .

도 6에 나타낸 바와 같이, 노르보넨과 테트라진 작용기 사이의 역전자 요구 디엘스 알더 반응에 의해 만들어진 A1 내지 A3 하이드로겔의 형태학은 다공성 구조로 나타났으며, Nb/Tz의 비가 높을수록 기공이 작은 구조를 형성하였다. 즉, 많은 양의 Se-Tz 가교제 농도로 제조된 CsHy 1의 SEM 이미지는 CsHy 3보다 더 큰 기공의 다공성 구조를 보여주었다.As shown in Figure 6, the morphology of A1 to A3 hydrogels produced by the reverse electron-required Diels-Alder reaction between norbornene and tetrazine functional groups showed porous structures, and the higher the Nb/Tz ratio, the smaller the pores. structure was formed. That is, the SEM image of CsHy 1 prepared with a large amount of Se-Tz crosslinking agent concentration showed a porous structure with larger pores than that of CsHy 3.

고분자 매트릭스 재료 및 가교제에 각각 도입되어 있는 서로 클릭반응 가능한 작용기에서 클릭반응시 N2 가스가 발생함에 따라 하이드로겔에 다공성을 부여함을 특징으로 하고, 이에 따른 다공성은 약물 방출을 유도하는 약물전달체로서 초기의 급격한 약물방출이 억제되고 서방형 약물 방출 특징을 가져 제약분야와 화장품 분야에 유용하게 사용할 수 있다.It is characterized in that porosity is imparted to the hydrogel as N 2 gas is generated during the click reaction at the functional groups that are click-reactable with each other introduced into the polymer matrix material and the crosslinking agent, and the resulting porosity is a drug delivery system that induces drug release. It can be usefully used in the pharmaceutical and cosmetic fields because the initial rapid drug release is suppressed and has a sustained release drug release feature.

<실험예 4> NIR 조사에 의한 약물 방출 (시험관내 실험)<Experimental Example 4> Drug release by NIR irradiation (in vitro experiment)

하이드로겔의 약물 방출 실험은 0.5 wt% H2O2 수용액 또는 PBS에서 수행하였다. NIR 조사에 의한 약물 방출 실험의 경우, 실시예 2(C 1), 비교예 1(C 2) 및 비교예 2(C 3) 하이드로겔을 37℃에서 PBS (pH 7.4) 15 mL에 침지시키고, 808 nm NIR을 2 W/cm2 의 세기로 15분 동안 조사하였다. 그 다음, NIR 없이 37℃에서 24시간 동안 유지하였다. 산화 반응에 의한 약물 방출 실험의 경우, C 1 (실시예 2) 하이드로겔을 0.5 wt% H2O2 용액 15 mL에 넣고 흔들어 주었다. 주어진 시간 간격에 따라 3mL의 샘플 용액을 취하여 485nm와 780nm의 파장에서 UV-vis 분석을 진행하였다. DOX의 양은 표준 검량선을 사용하여 측정하였다. 샘플링할 때마다 총 부피를 일정하게 유지하기 위해 신선한 용액 3 mL를 보충하였다. DOX 배출 비율은 누적치로 계산하였다.Hydrogel drug release experiments were performed in 0.5 wt% H 2 O 2 aqueous solution or PBS. In the case of drug release experiment by NIR irradiation, Example 2 (C 1), Comparative Example 1 (C 2) and Comparative Example 2 (C 3) Hydrogels were immersed in 15 mL of PBS (pH 7.4) at 37 ° C., 808 nm NIR was irradiated with an intensity of 2 W/cm 2 for 15 minutes. Then, it was maintained at 37° C. for 24 hours without NIR. For the drug release experiment by oxidation reaction, the C 1 (Example 2) hydrogel was put in 15 mL of 0.5 wt% H 2 O 2 solution and shaken. At a given time interval, 3 mL of a sample solution was taken and UV-vis analysis was performed at wavelengths of 485 nm and 780 nm. The amount of DOX was measured using a standard calibration curve. At each sampling, 3 mL of fresh solution was replenished to keep the total volume constant. DOX emission rates were calculated as cumulative values.

NIR 응답성 특성 때문에, 디셀레나이드 가교 연결로 구성된 키토산 하이드로겔은 약물이나 생체활성분자의 캡슐화 및 지속적인 방출에 사용될 수 있다. DOX를 하이드로겔의 방출 양상을 조사하기 위한 모델 약물로 선택하고, DOX와 ICG는 하이드로겔 구조내에 적재하였다. Because of their NIR-responsive properties, chitosan hydrogels composed of diselenide crosslinks can be used for encapsulation and sustained release of drugs or bioactive molecules. DOX was selected as a model drug to investigate the release pattern of the hydrogel, and DOX and ICG were loaded into the hydrogel structure.

도 7에 나타난 바와 같이, C 1 하이드로겔은 외부 자극이 없으면 장기적으로 낮은 DOX 방출 속도를 나타내었다. 반면에, NIR 레이저 조사 또는 H2O2 산화 환경에는 DOX의 누적 방출량이 상당히 증가함을 알 수 있다. 디셀레나이드 결합은 활성 산소류 (reactive oxygen species, ROS) 또는 H2O2와의 반응에 의해 분해될 수 있는 것으로 알려져 있다. 즉, 5일 간의 간헐적인 NIR 방사선 조사 후 C 1의 약물의 누적 방출량은 69%이었다. 10일 후에는 거의 80%에 달했는데, 이것은 NIR 노출 없이 동일한 샘플에서 같은 기간에 35% 만 방출한 것과 뚜렷한 대조를 보였다. 그리고 Se-Tz 가교제 농도가 작을수록 (하이드로겔의 기공이 작을수록) 누적방출량이 작게 나타났다. NIR 광선 조사에 의해 ICG가 ROS를 생성하게 하고, 이 ROS는 디셀레나이드 결합 및 젤 네트워크를 분해하여 하이드로겔 구조로부터 약물 방출을 가속화하는 것으로 판단된다.As shown in FIG. 7 , the C 1 hydrogel exhibited a low long-term DOX release rate in the absence of external stimulation. On the other hand, it can be seen that the cumulative emission amount of DOX is significantly increased under NIR laser irradiation or H2O2 oxidizing environment. It is known that the diselenide bond can be degraded by reaction with reactive oxygen species (ROS) or H2O2. That is, the cumulative release amount of the drug C 1 after intermittent NIR irradiation for 5 days was 69%. It reached almost 80% after 10 days, in stark contrast to the 35% release over the same time period in the same sample without NIR exposure. And the smaller the Se-Tz crosslinking agent concentration (the smaller the pores of the hydrogel), the smaller the cumulative release amount. It is believed that ICG causes ROS to be generated by NIR light irradiation, and this ROS accelerates drug release from the hydrogel structure by breaking down the diselenide bond and the gel network.

이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특히 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.So far, with respect to the present invention, the preferred embodiments have been looked at. Those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments are to be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is particularly indicated in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the scope equivalent thereto should be construed as being included in the present invention.

Claims (14)

하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체;
하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제; 및
근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye);를 포함하고,
하기 화학식 1의 치환기 X와 하기 화학식 2의 치환기 Y는 서로 클릭반응 가능하며 클릭반응시에 N2 가스를 생성하는 조합인 것을 특징으로 하고,
상기 치환기 X와 치환기 Y의 이온적 당량비는 1:1인 것을 특징으로 하고,
근적외선(NIR) 조사시에 디셀레나이드 결합이 분해되어 약물 방출이 가속되는 것을 특징으로 하는,
근적외선 감응형 하이드로겔.
[화학식 1]
Figure 112022015788614-pat00073

(상기 화학식 1에서,
n은 1-10,000의 정수이고;
L1은 아마이드(amide), 에스테르(ester), 에테르(ether), -NH-, 또는 C1-10의 알킬레닐 결합이고;
X는 클릭반응 작용기로서 노르보네닐(norbornenyl) 유도체이고,
상기 노르보네닐 유도체는
Figure 112022015788614-pat00074
또는
Figure 112022015788614-pat00075
이고,
상기 A는 단일결합, C1-5의 알킬레닐 또는 -Z1-(CH2CH2O)-Z2-이고,
상기 Z1 및 Z2는 각각 단일결합 또는 C1-5의 알킬레닐이다.)

[화학식 2]
Figure 112022015788614-pat00092

(상기 화학식 2에서,
a, b, c 및 d는 각각 0-10의 정수이고, 여기서 0일 경우는 단일결합을 의미하며;
L2는 에스테르(ester) 또는 아마이드(amide) 결합이고;
Y는 클릭반응 작용기로서 테트라지닐(tetrazinyl) 유도체이고,
상기 테트라지닐 유도체는
Figure 112022015788614-pat00118
,
Figure 112022015788614-pat00119
,
Figure 112022015788614-pat00120
,
Figure 112022015788614-pat00121
,
Figure 112022015788614-pat00122
,
Figure 112022015788614-pat00123
,
Figure 112022015788614-pat00124
,
Figure 112022015788614-pat00125
또는
Figure 112022015788614-pat00126
이다.)
A chitosan derivative represented by the following formula (1);
A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2); and
A near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms active oxygen species upon irradiation with near-infrared rays;
Substituent X of Formula 1 below and Substituent Y of Formula 2 are click-reactable with each other and are characterized in that they are a combination that generates N 2 gas during the click reaction,
The ionic equivalent ratio of the substituent X and the substituent Y is characterized in that 1:1,
Characterized in that the diselenide bond is decomposed during near-infrared (NIR) irradiation to accelerate drug release,
Near-infrared sensitive hydrogel.
[Formula 1]
Figure 112022015788614-pat00073

(In Formula 1,
n is an integer from 1-10,000;
L 1 is an amide, ester, ether, -NH-, or C 1-10 alkylenyl bond;
X is a norbornenyl derivative as a click-reactive functional group,
The norbornenyl derivative is
Figure 112022015788614-pat00074
or
Figure 112022015788614-pat00075
ego,
Wherein A is a single bond, C 1-5 alkylenyl or -Z 1 -(CH 2 CH 2 O)-Z 2 -,
Wherein Z 1 and Z 2 are each a single bond or C 1-5 alkylenyl.)

[Formula 2]
Figure 112022015788614-pat00092

(In Formula 2,
a, b, c and d are each an integer of 0-10, where 0 means a single bond;
L 2 is an ester or amide bond;
Y is a tetrazinyl derivative as a click reaction functional group,
The tetrazinyl derivative is
Figure 112022015788614-pat00118
,
Figure 112022015788614-pat00119
,
Figure 112022015788614-pat00120
,
Figure 112022015788614-pat00121
,
Figure 112022015788614-pat00122
,
Figure 112022015788614-pat00123
,
Figure 112022015788614-pat00124
,
Figure 112022015788614-pat00125
or
Figure 112022015788614-pat00126
am.)
 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 근적외선 감응형 하이드로겔은 약물을 담지할 수 있고,
상기 약물은 인슐린, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid), 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids) 및 글루타치온(Glutathione) 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 근적외선 감응형 하이드로겔.
According to claim 1,
The near-infrared sensitive hydrogel may carry a drug,
The drugs include insulin, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptothecin, and Fluorouracil (5). -FU), docetaxel, tamoxifen, anasterozole, topotecan, gleevec, vincristine, aspirin, salicylates , ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, dexamethasone, nimesul At least one of nimesulide, cortisone, corticosteroid, α-lipoic acid, α-Tocopherol, Retinoids and Glutathione Characterized in, near-infrared sensitive hydrogel.
 제1항에 있어서,
상기 키토산 유도체는 하기 화학식 3의 화합물인 것을 특징으로 하는, 근적외선 감응형 하이드로겔.
[화학식 3]
Figure 112022015788614-pat00093

(상기 화학식 3에서,
n은 1-100,000의 정수이다.)
According to claim 1,
The chitosan derivative is a near-infrared sensitive hydrogel, characterized in that the compound of formula (3).
[Formula 3]
Figure 112022015788614-pat00093

(In Formula 3,
n is an integer from 1-100,000.)
 제1항에 있어서,
상기 가교제는 하기 화학식 11의 화합물인 것을 특징으로 하는, 근적외선 감응형 하이드로겔.
[화학식 11]
Figure 112022015788614-pat00101

According to claim 1,
The crosslinking agent is a near-infrared sensitive hydrogel, characterized in that the compound of formula 11.
[Formula 11]
Figure 112022015788614-pat00101

 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,
하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제, 및
근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye)를 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하고,
하기 화학식 1의 치환기 X와 하기 화학식 2의 치환기 Y는 서로 클릭반응 가능하며 클릭반응시에 N2 가스를 생성하는 조합인 것을 특징으로 하고,
상기 치환기 X와 치환기 Y의 이온적 당량비는 1:1인 것을 특징으로 하는,
근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112022015788614-pat00107

(상기 화학식 1에 있어서,
각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)

[화학식 2]
Figure 112022015788614-pat00108

(상기 화학식 2에 있어서,
각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)
A chitosan derivative represented by the following formula (1);
A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2), and
Including; adding a near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms reactive oxygen species upon irradiation with near-infrared rays to a solvent and reacting (step 1);
Substituent X of Formula 1 below and Substituent Y of Formula 2 are click-reactable with each other and are characterized in that they are a combination that generates N 2 gas during the click reaction,
The ionic equivalent ratio of the substituent X and the substituent Y is characterized in that 1:1,
A method for producing a near-infrared sensitive hydrogel.
[Formula 1]
Figure 112022015788614-pat00107

(In Formula 1,
The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[Formula 2]
Figure 112022015788614-pat00108

(In Formula 2,
The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)
 제6항에 있어서,
상기 용매는 증류수, 인산염 버퍼, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 아세톤 및 클로로벤젠 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법.
7. The method of claim 6,
The solvent is distilled water, phosphate buffer, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, anhydrous tetrahydrofuran (THF), benzene, KOH / MeOH, MeOH, toluene, CH 2 Cl 2 , hexane, dimethylformamide (DMF), di Isopropyl ether, diethyl ether, dioxane, dimethyl acetamide (DMA), characterized in that at least one of acetone and chlorobenzene, a method for producing a near-infrared sensitive hydrogel.
 하기 화학식 1로 표시되는 키토산 유도체,
하기 화학식 2로 표시되는 디셀레나이드 결합을 포함하는 가교제,
근적외선 조사시 활성산소종을 형성하는 것을 특징으로 하는 근적외선 염료(NIR dye) 및
약물을 용매에 첨가하고 반응하는 단계(단계 1);를 포함하고,
하기 화학식 1의 치환기 X와 하기 화학식 2의 치환기 Y는 서로 클릭반응 가능하며 클릭반응시에 N2 가스를 생성하는 조합인 것을 특징으로 하고,
상기 치환기 X와 치환기 Y의 이온적 당량비는 1:1인 것을 특징으로 하는,
약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법.
[화학식 1]
Figure 112022015788614-pat00109

(상기 화학식 1에 있어서,
각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.)

[화학식 2]
Figure 112022015788614-pat00110

(상기 화학식 2에 있어서,
각각의 치환기 정의는 제1항의 화학식 2에서 정의한 바와 같다.)
A chitosan derivative represented by the following formula (1);
A crosslinking agent comprising a diselenide bond represented by the following formula (2),
Near-infrared dye (NIR dye) characterized in that it forms reactive oxygen species when irradiated with near-infrared rays and
and adding a drug to a solvent and reacting (step 1);
Substituent X of Formula 1 below and Substituent Y of Formula 2 are click-reactable with each other and are characterized in that they are a combination that generates N 2 gas during the click reaction,
The ionic equivalent ratio of the substituent X and the substituent Y is characterized in that 1:1,
Method for preparing drug-immobilized near-infrared sensitive hydrogel.
[Formula 1]
Figure 112022015788614-pat00109

(In Formula 1,
The definition of each substituent is as defined in Formula 1 of claim 1.)

[Formula 2]
Figure 112022015788614-pat00110

(In Formula 2,
The definition of each substituent is as defined in Formula 2 of claim 1.)
 제8항에 있어서,
상기 용매는 증류수, 인산염 버퍼, 디메틸설폭사이드(DMSO), 에탄올, 무수 테트라하이드로퓨란(THF), 벤젠, KOH/MeOH, MeOH, 톨루엔, CH2Cl2, 헥산, 디메틸포름아미드(DMF), 디이소프로필에테르, 디에틸에테르, 디옥산, 디메틸아세트아미드(DMA), 아세톤 및 클로로벤젠 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법.
9. The method of claim 8,
The solvent is distilled water, phosphate buffer, dimethyl sulfoxide (DMSO), ethanol, anhydrous tetrahydrofuran (THF), benzene, KOH / MeOH, MeOH, toluene, CH 2 Cl 2 , hexane, dimethylformamide (DMF), di Isopropyl ether, diethyl ether, dioxane, dimethylacetamide (DMA), characterized in that at least one of acetone and chlorobenzene, a method for producing a drug-supported near-infrared sensitive hydrogel.
 제8항에 있어서,
상기 약물은 인슐린, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid), 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids), 및 글루타치온(Glutathione) 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 약물 담지 근적외선 감응형 하이드로겔의 제조방법.
9. The method of claim 8,
The drugs include insulin, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptothecin, and Fluorouracil (5). -FU), docetaxel, tamoxifen, anasterozole, topotecan, gleevec, vincristine, aspirin, salicylates , ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, dexamethasone, nimesul one or more of nimesulide, cortisone, corticosteroid, α-lipoic acid, α-Tocopherol, Retinoids, and Glutathione A method for producing a drug-supported near-infrared sensitive hydrogel, characterized in that.
 제1항의 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 서방성 약물 전달체.
A sustained-release drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel of claim 1.
 제11항에 있어서,
상기 약물은 인슐린, 프레드니솔론 21-아세테이트(prednisolone 21-acetate), 파클리탁셀(paclitaxel), 독소루비신(doxorubicin), 레티노익 산(retinoic acid), 시스플라틴(cis-platin), 캄토세신(camptothecin), Fluorouracil(5-FU), 도세탁셀(Docetaxel), 타목시펜(Tamoxifen), 아나스테로졸(anasterozole), 토포테칸(topotecan), 글리벡(gleevec), 빈크리스틴(vincristine), 아스피린(aspirin), 살리실레이트(salicylates), 이부프로펜(ibuprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 인도메타신(indomethacin), 페닐부타존(phenyltazone), 메소트렉세이트(methotrexate), 시클로포스파미드(cyclophosphamide), 덱사메타손(dexamethasone), 니메슐리드(nimesulide), 코르티손(cortisone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), α-리포산(α-lipoic acid), α-토코페롤(α-Tocopherol), 레티노이트(Retinoids), 및 글루타치온(Glutathione) 중 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 서방성 약물 전달체.
12. The method of claim 11,
The drugs include insulin, prednisolone 21-acetate, paclitaxel, doxorubicin, retinoic acid, cis-platin, camptothecin, and Fluorouracil (5). -FU), docetaxel, tamoxifen, anasterozole, topotecan, gleevec, vincristine, aspirin, salicylates , ibuprofen, fenoprofen, indomethacin, phenyltazone, methotrexate, cyclophosphamide, dexamethasone, nimesul one or more of nimesulide, cortisone, corticosteroid, α-lipoic acid, α-Tocopherol, Retinoids, and Glutathione Characterized in that, sustained-release drug delivery system.
 제1항의 근적외선 감응형 하이드로겔을 포함하는, 근적외선 감응형 약물 전달체.
A near-infrared sensitive drug delivery system comprising the near-infrared sensitive hydrogel of claim 1.
 제13항에 있어서,
상기 근적외선을 이용한 외부자극 감응형 약물전달체는 근적외선에 반응하여 가교제에 포함된 디셀레나이드 결합(diselenide bond)이 분해되는 것을 특징으로 하는, 근적외선 감응형 약물 전달체.14. The method of claim 13,
In the external stimulus-sensitive drug delivery system using the near-infrared rays, a diselenide bond included in the cross-linking agent is decomposed in response to the near-infrared rays.
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