KR102355955B1 - 퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용 - Google Patents

퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용 Download PDF

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Abstract

일종의 퀴나졸린 유도체((N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)]-7-(3-모르폴리노프로폭시)-6-(2-플루오로아크릴아미도)-퀴나졸린)이며, 이의 구조는 식 1로 표시됨)의 염이고, 기존의 퀴나졸린 유도체 대비하여, 상기 퀴나졸린 유도체의 염은 하나 또는 다수의 개선된 성능을 구비하며, 적어도 더욱 우수한 수용성을 구비하고, 여기서, 모노구연산염, 모노벤젠술포네이트 및 모노에탄디술포네이트는 결정성이 좋으며, 수분 흡수가 용이하지 않은 장점을 더 구비하였다.
Figure 112019041894909-pct00070

Description

퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용
본원 발명은 출원일이 2016년 9월 23일인 중국 특허 출원 CN201610847951.1에 대하여 우선권을 주장한다. 본원 발명은 하기 중국 특허 출원의 모든 내용을 인용한다.
본 발명은 퀴나졸린(Quinazoline) 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용에 관한 것이다.
퀴나졸린 유도체에 있어서, 이의 화학 명칭은 (N-[4-(3-클로로-4-플루오로아닐리노)]-7-(3-모르폴리노프로폭시)-6-(2-플루오로아크릴아미도)-퀴나졸린(N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)]-7-(3-morpholinopropoxy)-6-(2-fluoroacrylamido)-quinazoline)이고, 이의 분자식은 C24H24ClF2N5O3이며, 이의 구조식은 하기와 같다.
Figure 112019041894909-pct00001
식 1
US2014206687, WO2013013640, CN102898386 및 JP2014521613에서 상기 퀴나졸린 유도체(즉 식 1 화합물) 및 이의 제조 방법을 제공하였다. 상기 식 1 화합물은 담황색 또는 유사백색 분말형 고체이고, 수용성이 좋지 않다.
본 발명에서 해결하고자 하는 과제는 기존의 상기 퀴나졸린 유도체 수용성이 좋지 않은 결함으로, 따라서, 본 발명에서 퀴나졸린 유도체의 염, 이의 제조 방법 및 응용을 제공하였다. 기존의 퀴나졸린 유도체 대비, 상기 퀴나졸린 유도체의 염은 하나 또는 다수의 개선된 성능을 구비하고, 적어도 더욱 우수한 수용성을 구비한다.
본 발명에서 식 2로 표시되는 모노구연산염(Mono citrate), 식 2-1로 표시되는 모노구연산염헤미에탄올레이트(Mono citrate hemiethanolate), 식 2-2로 표시되는 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체(Mono citrate ditetrahydro furan complex), 식 2-3으로 표시되는 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체(Mono citrate hemi 1,4-dioxane complex), 식 2-4로 표시되는 모노구연산염이수화물(Mono citrate dihydrate), 식 2-5로 표시되는 모노구연산염헤미클로로포름 복합체(Mono citrate hemicloroform complex), 식 2-6으로 표시되는 모노구연산염삼수화물(Mono citrate trihydrate), 식 2-7로 표시되는 모노구연산염 2.5수화물(Mono citrate 2.5 hydrate), 식 3으로 표시되는 모노벤젠술포네이트(Monobenzenesulfonate), 식 4로 표시되는 모노에탄디술포네이트(Monoethanedisulfonate), 식 5로 표시되는 모노L-타르타르산염(Mono L-tartrate), 식 5-1로 표시되는 모노L-타르타르산염사수화물(Mono L-tartrate tetrahydrate), 식 6으로 표시되는 모노염산염일수화물(Monohydrochloride monohydrate), 식 7로 표시되는 모노황산염(Monosulfate), 식 8로 표시되는 모노D-글루코네이트(Mono D-gluconate), 식 9로 표시되는 모노α-케토글루타레이트(Mono α-ketoglutarate), 식 10으로 표시되는 디α-케토글루타레이트(Di α-ketoglutarate), 식 11로 표시되는 디인산염(Diphosphate), 식 12로 표시되는 디말레이트(Dimaleate), 식 13으로 표시되는 모노숙시네이트(Monosuccinate), 식 14로 표시되는 트리숙시네이트, 식 15로 표시되는 디글리콜레이트(Diglycolate), 식 16으로 표시되는 모노말로네이트(Monomalonate), 식 17로 표시되는 디말로네이트(Dimalonate), 식 18로 표시되는 트리말로네이트(Trimalonate), 식 19로 표시되는 디설포네이트(Disulfate), 식 20으로 표시되는 디1,5-나프탈렌디술포네이트(Di 1,5-naphthalene disulfonate), 식 21로 표시되는 모노파모네이트(Monopamoate), 식 22로 표시되는 모노p-톨루엔술포네이트(Mono p-toluenesulfonate), 식 23으로 표시되는 모노1,5-나프탈렌디술포네이트(1,5-naphthalene disulfonate) 또는 식 24로 표시되는 모노p-클로로벤젠술포네이트인 퀴나졸린 유도체의 염을 제공하였다.
Figure 112019041894909-pct00002
;
Figure 112019041894909-pct00003
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Figure 112019041894909-pct00004
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Figure 112019041894909-pct00005
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Figure 112019041894909-pct00006
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Figure 112019041894909-pct00007
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Figure 112019041894909-pct00008
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Figure 112019041894909-pct00009
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Figure 112019041894909-pct00010
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Figure 112019041894909-pct00011
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Figure 112019041894909-pct00012
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Figure 112019041894909-pct00014
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Figure 112019041894909-pct00020
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Figure 112019041894909-pct00032
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상기 모노구연산염 2, 모노구연산염헤미에탄올레이트 2-1, 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 2-2, 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 2-3, 모노구연산염이수화물 2-4, 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 2-5, 모노구연산염삼수화물 2-6, 모노구연산염 2.5수화물 2-7, 모노벤젠술포네이트 3, 모노에탄디술포네이트 4, 모노L-타르타르산염사수화물 5-1, 모노염산염일수화물 6, 모노황산염 7, 모노D-글루코네이트 8, 트리숙시네이트 14, 트리말로네이트 18 및 모노p-톨루엔술포네이트 22의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체와 산으로만 이루어진 것을 나타내거나, 구조식에서 표시된 퀴나졸린 유도체, 산 및 용매 분자로만 이루어진 것을 나타낸다.
상기 디α-케토글루타레이트 10, 디말레이트 12, 모노숙시네이트 13, 디글리콜레이트 15, 디말로네이트 17, 디설포네이트 19, 디1,5-나프탈렌디술포네이트 20, 모노파모네이트 21, 모노1,5-나프탈렌디술포네이트 23 및 모노p-클로로벤젠술포네이트 24의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체와 산을 포함하는 것을 나타낸다(즉, 구조식에 표시되지 않은 용매 분자＜물 또는 유기 용매일 수 있음＞를 포함한다). 어느 하나의 해결수단에 있어서, 이들의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체 및 산으로만 이루어진 것을 나타낸다.
상기 모노L-타르타르산염 5, 모노α-케토글루타레이트 9, 디인산염 11 및 모노말로네이트 16의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체와 산을 포함하는 것을 나타낸다(즉, 이는 구조식에 표시되지 않은 용매 분자<물 또는 유기 용매 일 수 있음>를 더 함유할 수 있다). 어느 하나의 해결수단에 있어서, 이들의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체, 산 및 물로만 이루어진 것을 타나낸다.
식 2로 표시되는 모노구연산염은, ① 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚ 및 25.222±0.2˚(또한 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚, 25.222±0.2˚ 및 26.842±0.2˚일 수 있고; 5.278±0.2˚, 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 9.862±0.2˚, 10.740±0.2˚, 11.564±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 14.853±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 20.501±0.2˚, 20.802±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚, 23.799±0.2˚, 25.222±0.2˚, 26.359±0.2˚, 26.842±0.2˚, 27.494±0.2˚, 28.919±0.2˚, 32.383±0.2˚ 및 32.764±0.2˚일 수도 있으며; 더 나아가 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 9.862±0.2˚, 10.740±0.2˚, 11.564±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 20.802±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚ 및 25.222±0.2˚일 수 있음)인 위치에 특징적인 피크를 갖거나(즉 결정형1); 또는, ② 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.757±0.2˚, 11.521±0.2˚, 15.926±0.2˚, 18.400±0.2˚, 21.520±0.2˚, 22.942±0.2˚, 24.584±0.2˚ 및 26.943±0.2˚(또한 6.757±0.2˚, 10.441±0.2˚, 11.521±0.2˚, 13.084±0.2˚, 13.406±0.2˚, 15.926±0.2˚, 17.540±0.2˚, 18.400±0.2˚, 21.520±0.2˚, 22.942±0.2˚, 24.584±0.2˚ 및 26.943±0.2˚일 수 있고; 6.757±0.2˚, 10.441±0.2˚, 11.521±0.2˚, 13.084±0.2˚, 13.406±0.2˚, 14.003±0.2˚, 14.594±0.2˚, 15.097±0.2˚, 15.926±0.2˚, 17.540±0.2˚, 18.400±0.2˚, 20.898±0.2˚, 21.520±0.2˚, 22.942±0.2˚, 23.562±0.2˚, 24.584±0.2˚ 및 26.943±0.2˚일 수도 있음)인 위치에 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형13) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-1로 표시되는 모노구연산염헤미에탄올레이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.700±0.2˚, 7.400±0.2˚, 7.801±0.2˚, 11.340±0.2˚, 13.298±0.2˚, 13.799±0.2˚, 18.464±0.2˚ 및 22.618±0.2˚(또한 4.700±0.2˚, 7.400±0.2˚, 7.801±0.2˚, 11.340±0.2˚, 13.298±0.2˚, 13.799±0.2˚, 14.397±0.2˚, 15.719±0.2˚, 18.464±0.2˚, 20.036±0.2˚, 22.618±0.2˚, 31.385±0.2˚ 및 31.604±0.2˚일 수 있음)인 위치에 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형2) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-2로 표시되는 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 : 6.939±0.2˚, 7.462±0.2˚, 18.603±0.2˚, 19.183±0.2˚, 24.803±0.2˚ 및 25.983±0.2˚(또한 6.939±0.2˚, 7.462±0.2˚, 15.181±0.2˚, 15.976±0.2˚, 18.603±0.2˚, 19.183±0.2˚, 20.861±0.2˚, 21.444±0.2˚, 22.321±0.2˚, 23.040±0.2˚, 24.803±0.2˚ 및 25.983±0.2˚일수 있고; 6.939±0.2˚, 7.462±0.2˚, 13.042±0.2˚, 15.181±0.2˚, 15.976±0.2˚, 16.502±0.2˚, 17.318±0.2˚, 18.603±0.2˚, 19.183±0.2˚, 20.861±0.2˚, 21.444±0.2˚, 22.321±0.2˚, 23.040±0.2˚, 24.803±0.2˚, 25.983±0.2˚, 27.106±0.2˚, 28.244±0.2˚ 및 29.713±0.2˚일 수도 있으며; 더 나아가 6.939±0.2˚, 7.462±0.2˚, 13.042±0.2˚, 15.181±0.2˚, 15.976±0.2˚, 16.502±0.2˚, 17.076±0.2˚, 17.318±0.2˚, 18.603±0.2˚, 19.183±0.2˚, 20.498±0.2˚, 20.861±0.2˚, 21.444±0.2˚, 22.321±0.2˚, 23.040±0.2˚, 24.803±0.2˚, 25.983±0.2˚, 27.106±0.2˚, 28.244±0.2˚ 및 29.713±0.2˚일 수 있음)인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형3) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-3으로 표시되는 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.962±0.2˚, 7.821±0.2˚, 8.560±0.2˚, 8.999±0.2˚, 17.262±0.2˚ 및 19.441±0.2˚(또한 6.962±0.2˚, 7.821±0.2˚, 8.560±0.2˚, 8.999±0.2˚, 15.712±0.2˚, 17.262±0.2˚, 19.441±0.2˚, 20.037±0.2˚, 20.754±0.2˚, 24.062±0.2˚ 및 25.407±0.2˚일 수 있고; 6.962±0.2˚, 7.821±0.2˚, 8.560±0.2˚, 8.999±0.2˚, 15.712±0.2˚, 17.262±0.2˚, 19.441±0.2˚, 20.037±0.2˚, 20.754±0.2˚, 21.540±0.2˚, 24.062±0.2˚ 및 25.407±0.2˚일 수도 있음)인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형4) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-4로 표시되는 모노구연산염이수화물은, ① 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.443±0.2˚, 10.780±0.2˚, 12.808±0.2˚, 16.230±0.2˚, 18.683±0.2˚, 19.262±0.2˚, 24.519±0.2˚, 25.885±0.2˚ 및 28.743±0.2˚(또한 6.443±0.2˚, 7.801±0.2˚, 10.780±0.2˚, 12.808±0.2˚, 13.211±0.2˚, 14.221±0.2˚, 16.230±0.2˚, 18.683±0.2˚, 19.262±0.2˚, 19.744±0.2˚, 21.042±0.2˚, 21.540±0.2˚, 24.519±0.2˚, 25.885±0.2˚ 및 28.743±0.2˚일 수 있고; 6.443±0.2˚, 7.801±0.2˚, 8.140±0.2˚, 10.780±0.2˚, 12.808±0.2˚, 13.211±0.2˚, 14.221±0.2˚, 16.230±0.2˚, 16.543±0.2˚, 18.683±0.2˚, 19.262±0.2˚, 24.519±0.2˚, 25.886±0.2˚ 및 28.743±0.2˚일 수도 있으며; 더 나아가 6.443±0.2˚, 7.801±0.2˚, 8.140±0.2˚, 10.780±0.2˚, 11.202±0.2˚, 12.808±0.2˚, 12.564±0.2˚, 13.211±0.2˚, 14.221±0.2˚, 16.230±0.2˚, 16.543±0.2˚, 17.176±0.2˚, 18.237±0.2˚, 18.683±0.2˚, 19.262±0.2˚, 19.744±0.2˚, 20.205±0.2˚, 21.042±0.2˚, 21.540±0.2˚, 24.519±0.2˚, 25.601±0.2˚, 25.886±0.2˚, 26.888±0.2˚ 및 28.743±0.2˚일 수 있음)인 특징적인 피크를 갖거나(즉 결정형5); 또는, ② 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.542±0.2˚, 12.659±0.2˚, 13.843±0.2˚, 18.638±0.2˚, 19.822±0.2˚ 및 25.300±0.2˚(또한 8.542±0.2˚, 12.659±0.2˚, 13.843±0.2˚, 18.120±0.2˚, 18.638±0.2˚, 18.916±0.2˚, 19.822±0.2˚, 20.637±0.2˚, 23.763±0.2˚, 24.157±0.2˚, 24.528±0.2˚, 25.300±0.2˚ 및 25.659±0.2˚일 수 있고; 8.261±0.2˚, 8.542±0.2˚, 10.920±0.2˚, 12.659±0.2˚, 13.024±0.2˚, 13.843±0.2˚, 14.713±0.2˚, 15.986±0.2˚, 16.980±0.2˚, 18.120±0.2˚, 18.638±0.2˚, 18.916±0.2˚, 19.822±0.2˚, 20.637±0.2˚, 23.763±0.2˚, 24.157±0.2˚, 24.528±0.2˚, 25.300±0.2˚, 25.659±0.2˚, 28.241±0.2˚, 28.802±0.2˚, 32.263±0.2˚, 32.782±0.2˚, 33.743±0.2˚ 및 35.629±0.2˚일 수도 있음)인 특징적인 피크를 갖거나(즉 결정형7); 또는, ③ 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.602±0.2˚, 7.641±0.2˚, 13.651±0.2˚, 15.264±0.2˚, 19.182±0.2˚ 및 23.321±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형11) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-5로 표시되는 모노구연산염헤미클로로포름 복합체는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.682±0.2˚, 19.122±0.2˚ 및 26.044±0.2˚(또한 7.682±0.2˚, 8.101±0.2˚, 16.705±0.2˚, 17.138±0.2˚, 19.122±0.2˚ 및 26.044±0.2˚일 수 있음)인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형6) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-6으로 표시되는 모노구연산염삼수화물은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.659±0.2˚, 5.920±0.2˚, 9.064±0.2˚, 11.760±0.2˚, 17.600±0.2˚, 27.103±0.2˚ 및 27.623±0.2˚(또한 5.659±0.2˚, 5.920±0.2˚, 8.107±0.2˚, 9.064±0.2˚, 11.760±0.2˚, 12.795±0.2˚, 13.047±0.2˚, 13.454±0.2˚, 17.600±0.2˚, 18.705±0.2˚, 19.161±0.2˚, 20.039±0.2˚, 22.182±0.2˚, 27.103±0.2˚ 및 27.623±0.2˚일 수 있고; 5.659±0.2˚, 5.920±0.2˚, 8.107±0.2˚, 9.064±0.2˚, 11.760±0.2˚, 13.047±0.2˚, 13.454±0.2˚, 17.016±0.2˚, 17.600±0.2˚, 18.705±0.2˚, 19.161±0.2˚, 20.039±0.2˚, 22.182±0.2˚, 23.831±0.2˚, 25.723±0.2˚, 27.103±0.2˚ 및 27.623±0.2˚일 수도 있으며; 더 나아가 5.659±0.2˚, 5.920±0.2˚, 8.107±0.2˚, 9.064±0.2˚, 11.760±0.2˚, 13.047±0.2˚, 13.454±0.2˚, 17.016±0.2˚, 17.600±0.2˚, 12.795±0.2˚, 18.705±0.2˚, 19.161±0.2˚, 20.039±0.2˚, 22.182±0.2˚, 23.831±0.2˚, 24.304±0.2˚, 25.723±0.2˚, 27.103±0.2˚, 27.623±0.2˚ 및 27.936±0.2˚일 수 있음)인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형10) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 2-7로 표시되는 모노구연산염 2.5수화물은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.852±0.2˚, 14.859±0.2˚, 15.605±0.2˚, 19.448±0.2˚, 23.439±0.2˚ 및 25.604±0.2˚(또한 7.852±0.2˚, 14.128±0.2˚, 14.859±0.2˚, 15.605±0.2˚, 16.580±0.2˚, 19.448±0.2˚, 20.221±0.2˚, 23.439±0.2˚ 및 25.604±0.2˚일 수 있음)인 위치에서 특직정인 피크를 갖는(즉 결정형14) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 3으로 표시되는 모노벤젠술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.642±0.2˚, 13.639±0.2˚, 14.861±0.2˚, 15.445±0.2˚, 16.182±0.2˚, 16.904±0.2˚, 17.542±0.2˚, 18.821±0.2˚, 19.160±0.2˚, 20.563±0.2˚, 21.643±0.2˚, 22.843±0.2˚, 23.542±0.2˚, 25.252±0.2˚ 및 26.201±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 4로 표시되는 모노에탄디술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.447±0.2˚, 8.286±0.2˚, 13.734±0.2˚, 18.614±0.2˚, 20.686±0.2˚, 22.596±0.2˚, 24.179±0.2˚, 24.908±0.2˚ 및 29.606±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 5로 표시되는 모노L-타르타르산염은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.738±0.2˚, 7.332±0.2˚, 8.817±0.2˚, 11.084±0.2˚, 13.060±0.2˚, 17.063±0.2˚, 17.814±0.2˚, 19.841±0.2˚, 20.469±0.2˚, 21.844±0.2˚ 및 24.123±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형15) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 5-1로 표시되는 모노L-타르타르산염사수화물은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.357±0.2˚, 8.696±0.2˚, 9.437±0.2˚, 12.725±0.2˚, 16.543±0.2˚, 17.444±0.2˚, 18.959±0.2˚, 21.847±0.2˚, 22.101±0.2˚, 24.819±0.2˚, 29.444±0.2˚ 및 33.501±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는(즉 결정형16) 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 6으로 표시되는 모노염산염일수화물은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.862±0.2˚, 13.860±0.2˚, 17.127±0.2˚, 17.516±0.2˚, 21.452±0.2˚, 23.545±0.2˚, 25.421±0.2˚ 및 27.985±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 7로 표시되는 모노황산염은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.102±0.2˚, 6.982±0.2˚, 13.336±0.2˚, 14.340±0.2˚, 14.857±0.2˚, 21.585±0.2˚, 23.009±0.2˚, 24.254±0.2˚ 및 25.783±0.2˚인 위치에 특성 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 8로 표시되는 모노D-글루코네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.280±0.2˚, 7.901±0.2˚, 12.403±0.2˚, 15.719±0.2˚, 16.106±0.2˚, 18.001±0.2˚, 19.581±0.2˚, 21.601±0.2˚, 22.760±0.2˚, 23.980±0.2˚, 24.461±0.2˚, 25.140±0.2˚, 26.764±0.2˚, 27.419±0.2˚ 및 28.902±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 9로 표시되는 모노α-케토글루타레이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.349±0.2˚, 7.186±0.2˚, 7.818±0.2˚, 8.446±0.2˚, 9.259±0.2˚, 11.114±0.2˚, 15.968±0.2˚, 16.851±0.2˚, 17.411±0.2˚, 20.408±0.2˚, 22.381±0.2˚, 23.943±0.2˚ 및 24.198±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 10으로 표시되는 디α-케토글루타레이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.738±0.2˚, 7.003±0.2˚, 9.537±0.2˚, 12.779±0.2˚, 14.379±0.2˚, 15.815±0.2˚, 17.042±0.2˚, 17.765±0.2˚, 19.121±0.2˚, 23.343±0.2˚, 24.722±0.2˚, 25.821±0.2˚, 26.379±0.2˚, 27.162±0.2˚ 및 36.062±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 11로 표시되는 디인산염은, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.080±0.2˚, 14.304±0.2˚, 15.552±0.2˚, 19.781±0.2˚, 22.580±0.2˚ 및 24.720±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 12로 표시되는 디말레이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.777±0.2˚, 6.094±0.2˚, 9.750±0.2˚, 10.397±0.2˚, 12.279±0.2˚, 15.573±0.2˚, 16.264±0.2˚, 17.230±0.2˚, 18.594±0.2˚, 18.928±0.2˚, 19.662±0.2˚, 20.505±0.2˚, 21.751±0.2˚, 24.098±0.2˚, 25.698±0.2˚, 26.314±0.2˚, 27.871±0.2˚, 28.759±0.2˚ 및 29.767±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 13으로 표시되는 모노숙시네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.060±0.2˚, 7.998±0.2˚, 13.866±0.2˚, 19.763±0.2˚, 21.820±0.2˚, 22.543±0.2˚, 25.667±0.2˚, 27.851±0.2˚ 및 31.700±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 14로 표시되는 트리숙시네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.920±0.2˚, 8.941±0.2˚, 16.988±0.2˚, 20.302±0.2˚, 23.799±0.2˚, 26.384±0.2˚, 27.862±0.2˚ 및 31.802±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 15로 표시되는 디글리콜레이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 10.121±0.2˚, 11.700±0.2˚, 13.863±0.2˚, 14.360±0.2˚, 15.116±0.2˚, 15.977±0.2˚, 16.421±0.2˚, 17.484±0.2˚, 18.642±0.2˚, 20.341±0.2˚, 21.163±0.2˚, 21.822±0.2˚, 22.622±0.2˚, 23.401±0.2˚, 24.481±0.2˚, 26.405±0.2˚, 27.083±0.2˚, 27.865±0.2˚, 28.682±0.2˚ 및 30.023±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 16으로 표시되는 모노말로네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.018±0.2˚, 13.866±0.2˚, 17.541±0.2˚, 19.127±0.2˚, 20.342±0.2˚, 21.184±0.2˚, 23.183±0.2˚, 24.981±0.2˚, 27.852±0.2˚ 및 28.444±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 17로 표시되는 디말로네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.180±0.2˚, 7.141±0.2˚, 13.876±0.2˚, 14.742±0.2˚, 16.424±0.2˚, 16.840±0.2˚, 18.485±0.2˚, 19.299±0.2˚, 20.024±0.2˚, 21.940±0.2˚, 23.845±0.2˚, 25.003±0.2˚, 26.962±0.2˚ 및 27.847±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 18로 표시되는 트리말로네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.062±0.2˚, 7.181±0.2˚, 13.843±0.2˚, 14.731±0.2˚, 15.700±0.2˚, 16.158±0.2˚, 16.841±0.2˚, 17.923±0.2˚, 19.042±0.2˚, 19.722±0.2˚, 22.123±0.2˚, 23.303±0.2˚, 26.621±0.2˚ 및 27.480±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 19로 표시되는 디설포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.896±0.2˚, 13.362±0.2˚, 14.516±0.2˚, 14.981±0.2˚, 18.179±0.2˚, 18.622±0.2˚, 19.806±0.2˚, 20.983±0.2˚, 22.801±0.2˚, 24.062±0.2˚, 24.783±0.2˚, 25.662±0.2˚, 26.503±0.2˚, 27.543±0.2˚ 및 28.143±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 20으로 표시되는 디1,5-나프탈렌디술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 6.740±0.2˚, 7.660±0.2˚, 8.821±0.2˚, 10.582±0.2˚, 11.921±0.2˚, 13.420±0.2˚, 16.200±0.2˚, 17.061±0.2˚, 17.481±0.2˚, 18.024±0.2˚, 18.520±0.2˚, 19.003±0.2˚, 20.905±0.2˚, 21.603±0.2˚, 22.518±0.2˚, 22.921±0.2˚, 23.841±0.2˚, 24.722±0.2˚, 26.339±0.2˚ 및 26.902±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 21로 표시되는 모노파모네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 4.861±0.2˚, 7.501±0.2˚, 8.220±0.2˚, 9.119±0.2˚, 12.723±0.2˚, 14.203±0.2˚, 15.821±0.2˚, 16.960±0.2˚, 19.382±0.2˚, 21.661±0.2˚, 23.082±0.2˚, 23.461±0.2˚ 및 27.343±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 22로 표시되는 모노p-톨루엔술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.560±0.2˚, 15.224±0.2˚, 16.002±0.2˚, 16.903±0.2˚, 17.421±0.2˚, 18.857±0.2˚, 20.141±0.2˚, 21.143±0.2˚, 22.564±0.2˚, 23.023±0.2˚, 29.621±0.2˚ 및 31.325±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 23으로 표시되는 모노1,5-나프탈렌디술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.566±0.2˚, 7.363±0.2˚, 7.914±0.2˚, 8.784±0.2˚, 9.354±0.2˚, 10.617±0.2˚, 12.534±0.2˚, 15.926±0.2˚, 17.584±0.2˚, 18.004±0.2˚, 19.779±0.2˚, 20.506±0.2˚, 20.725±0.2˚, 22.798±0.2˚, 24.138±0.2˚ 및 25.541±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
식 24로 표시되는 모노p-클로로벤젠술포네이트는, 이의 X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 7.623±0.2˚, 15.244±0.2˚, 15.994±0.2˚, 17.046±0.2˚, 17.487±0.2˚, 18.885±0.2˚, 20.197±0.2˚, 21.267±0.2˚, 21.487±0.2˚, 22.501±0.2˚, 23.154±0.2˚, 23.423±0.2˚, 24.662±0.2˚ 및 29.617±0.2˚인 위치에서 특징적인 피크를 갖는 파라미터를 더 구비할 수 있다.
비제한적으로, 상기 모노구연산염 결정형1의 전형적인 구현예로, 도 1로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형1은 도 2로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 모노구연산염 결정형1이 무수물인 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형1은 도 3으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 이의 녹는 점이 165 내지 169 ℃인 것을 나타내며, 용융에는 분해가 수반된다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형1은 도 4로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 모노구연산염 결정형1이 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.21 %의 물을 흡수하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 헤미에탄올레이트(Hemi-ethanolate) 결정형2의 하나의 전형적인 구현예로, 도 29로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 헤미에탄올레이트 결정형2 도 30으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 헤미에탄올레이트 결정형2의 분해 온도는 142 ℃이며, 분해 전에 3.2 %의 실중이 있고, 0.5 mol의 에탄올을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 헤미에탄올레이트 결정형2는 도 31로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 헤미에탄올레이트 결정형2가 89 내지 120 ℃의 온도 사이에서 탈에탄올의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 디테트라히드로푸란 복합체(Ditetrahydrofuran complex) 결정형3의 하나의 전형적인 구현예로, 도 32로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 디테트라히드로푸란 복합체 결정형3은 도 33으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 디테트라히드로푸란 복합체 결정형3의 분해 온도는 169 ℃이고, 분해 전에 17.3 %의 실중이 있으며, 2 mol의 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)을 함유하는 것을 나나탠다.
비제한적으로, 상기 헤미-1,4-디옥산 복합체(hemi 1,4-dioxane complex) 결정형4의 하나의 전형적인 구현예로, 도 34로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 헤미-1,4-디옥산 복합체 결정형4은 도 35로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 헤미-1,4-디옥산 복합체 결정형4의 분해 온도는 173 ℃이고, 분해 전에 6.6 %의 실중이 있으며, 0.5 mol의 디옥산(Dioxane)을 함유하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 이수화물 결정형5의 하나의 전형적인 구현예로, 도 5로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형5는 도6으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 이수화물 결정형5는 수화물이며, 상기 이수화물 결정형5의 분해 온도는 145 ℃이고, 분해 전에 5.3 %의 실중이 있으며, 약 2 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형5는 도 7로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 이수화물 결정형5가 123 ℃의 온도 전에 탈결정수의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형5는 도 8로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 이수화물 결정형5가 0 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.4 %의 물을 흡수하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 헤미클로로포름 복합체(hemicloroform complex) 결정형6의 하나의 전형적인 구현예로, 도 36으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 헤미클로로포름 복합체 결정형6은 도 37로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 헤미클로로포름 복합체 결정형6의 분해 온도는 173 ℃이며, 분해 전에 7.3 %의 실중이 있고, 0.5 mol의 클로로포름(Chloroform)을 함유하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 이수화물 결정형7의 하나의 전형적인 구현예로, 도 17로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형7은 도 18로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 이수화물 결정형7의 분해 온도는 145 ℃이며, 분해 전에 4.7 %의 실중이 있고, 2 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형7은 도 19로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 이수화물 결정형7이 79 ℃의 온도 전 및 115 내지 117 ℃의 온도 사이에서 두 개의 탈수의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형7이 도 20으로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 이수화물 결정형7이 10 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.38 %의 물을 흡수하며, 10 % 이하의 상대 습도 하에서 하나의 물 분자가 탈리되고, 탈리된 물 분자는 30 %의 상대 습도 하에서 다시 결합되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 삼수화물 결정형10의 하나의 전형적인 구현예로, 도 21로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 삼수화물 결정형10은 도 22로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 삼수화물 결정형10의 분해 온도는 159 ℃이며, 분해 전에 7.7 %의 실중이 있고, 3 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 삼수화물 결정형10은 도 23으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 삼수화물 결정형10이 117 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 삼수화물 결정형10은 도 24로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 삼수화물 결정형10이 50 % 이하의 상대 습도 하에서 3.5 %의 결정수가 탈리되지만, 50 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 수화물이 안정적이며, 1.1 %의 물을 흡수하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 이수화물 결정형11의 하나의 전형적인 구현예로, 도 25로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형11은 도 26으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 이수화물 결정형11의 분해 온도는 142 ℃이며, 분해 전에 4.8 %의 실중이 있고, 2 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 이수화물 결정형11은 도 27로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 이수화물 결정형11이 71 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 결정형11은 도 28로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 이수화물 결정형11이 50 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 수화물이 안정적으로 존재하며, 5.3 %의 물을 흡수하고, 50 % 이하의 상대 습도 하에서 결정수가 탈리되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 모노구연산염 결정형13의 하나의 전형적인 구현예로 도 9로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형13은 도 10으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 모노구연산염 결정형13의 분해 온도는 144 ℃이며, 상기 모노구연산염 결정형13은 무수물인 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형13은 도 11로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 모노구연산염 결정형13의 녹는 점은 127 내지 138 ℃인 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 모노구연산염 결정형13은 도 12로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 모노구연산염 결정형13이 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.2 %의 물을 흡수하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 2.5수화물 결정형14의 하나의 전형적인 구현예로 도 13으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 2.5수화물 결정형14는 도 14로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 2.5수화물 결정형14의 분해 온도는 144 ℃이며, 분해 전에 6.3 %의 실중이 있고, 2.5 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 2.5수화물 결정형14는 도 15로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 2.5수화물 결정형14가 130 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크를 가지는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 2.5수화물 결정형14는 도 16으로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 2.5수화물 결정형14가 10 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.7 %의 물을 흡수하며, 10 % 이하의 상대 습도에서 부분 결정수가 탈리되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 50으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트는 도 51로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트가 분해 전에 현저한 실중이 없고, 이는 무수물이며, 분해 온도는 199 ℃인 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트는 도 52로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트의 녹는 점은 199 ℃이며, 용융 후 즉시 분해되는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트는 도 53으로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트가 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 0.3 %인 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 38로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트는 도 39로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트가 250 ℃ 이상의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 1.2 %의 느린 실중이 있는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트는 도40으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트가 녹는 점이 없는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트는 도 41로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노에탄디술포네이트가 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 1.46 %인 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 모노L-타르타르산염(결정형15)의 하나의 전형적인 구현예로 도 62로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)은 도 63으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)이 198 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 8.1 %의 실중이 있고, 탈용매 또는 탈수에 대응될 수 있는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)의 하나의 전형적인 구현예로 도 64로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)은 도 65로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)이 190 ℃의 온도에서 분해되시 시작하며, 분해 전에 9.5 %의 실중이 있고, 4 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)은 도 66으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)이 106 ℃의 온도 전에 탈용매의 흡열 피크를 가지며, 샘플이 녹는 점이 없는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)은 도 67로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)이 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 0.8 %이며, 10 %의 상대 습도 하에서 신속하게 대량의 물이 탈리되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물의 하나의 전형적인 구현예로 도 54로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물은 도 55로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물이 156 ℃의 온도에서 소량으로 분해되며, 228 ℃부터 대량으로 분해되기 시작하고, 분해 전에 3.3 %의 실중이 있으며, 1 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물은 도 56으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물이 녹는 점이 없으며, 220 ℃의 온도에서 시작되는 열량 변화는 분해에 의한 것임을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물은 도 57로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노염산염일수화물이 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 0.17 %인 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염의 하나의 전형적인 구현예로 도 42로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염은 도 43으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염이 230 ℃ 이상의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 7.5 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염은 도 44로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염의 녹는 점은 165 ℃인 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염은 도 45로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노황산염이 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 11.68 %이며, 비교적 용이하게 흡습되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 58로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트는 도 59로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트가 180 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해전에 실중이 없는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트는 도 60으로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 193 ℃의 흡열 피크는 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트의 녹는 점이며, 용융 후 샘플이 분해되는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트는 도 61로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노D-글루코네이트가 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 0.12 %인 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노α-케토글루타레이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 77로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노α-케토글루타레이트는 도 78로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노α-케토글루타레이트가 193 ℃의 온도부터 분해되기 시작하며, 분해 전에 9.8 %의 실중이 있는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디α-케토글루타레이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 90으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디α-케토글루타레이트로 도 91로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디α-케토글루타레이트가 140 ℃의 온도부터 분해되기 시작하며, 분해 전에 4.7 %의 실중이 있는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디인산염의 하나의 전형적인 구현예로 도 68로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디인산염은 도 69로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디인산염이 234 ℃의 온도부터 분해되기 시작하며, 분해 전에 7.1 %의 실중이 있는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말레이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 79로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말레이트는 도 80으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말레이트가 75 ℃ 및 136 ℃의 온도에서 단계적으로 실중되며, 167 ℃의 온도에서 대량으로 분해되는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노숙시네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 76으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리숙시네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 88로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리숙시네이트는 도 89로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리숙시네이트가 173 ℃의 온도부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디글리콜레이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 73으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노말로네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 74로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노말로네이트는 도75로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노말로네이트가 88℃부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말로네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 82로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말로네이트는 도83으로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디말로네이트가 135 ℃부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리말로네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 84로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리말로네이트는 도85로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 트리말로네이트가 140 ℃부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 46으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트는 도 47로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트의 분해 온도는 250 ℃이며, 150 ℃의 온도 전에 3 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트는 도 48로 표시되는 시차 주사 열량도(DSC)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트가 74 ℃의 이전 및 114 내지 160 ℃의 온도 사이에서 흡열 피크를 갖고, 탈용매일 수 있으며, 200 ℃의 온도 내에서 용융 피크가 관찰되지 않았음을 나타낸다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트는 도 49로 표시되는 동적 수분 흡착도(DVS)를 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디설포네이트가 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 약 2 %인 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 디1,5-나프탈렌디술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 86으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 디1,5-나프탈렌디술포네이트는 도 87로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 디1,5-나프탈렌디술포네이트가 223 ℃부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노파모네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 70으로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노p-톨루엔술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 71로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다. 더 나아가, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노p-톨루엔술포네이트는 도 72로 표시되는 열 중량 분석(TGA) 패턴을 가지고, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노p-톨루엔술포네이트가 245 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해전에 실중이 없는 것을 나타낸다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 81로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다.
비제한적으로, 상기 퀴나졸린 유도체의 모노p-클로로벤젠술포네이트의 하나의 전형적인 구현예로 도 92로 표시되는 X선 분말 회절 패턴이 있다.
본 발명에서 상술된 퀴나졸린 유도체의 염의 제조 방법을 더 제공하고,
상기 염이 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 구연산을 염 형성 반응시켜 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 얻는 단계를 포함하는 방법(1);
상기 염이 모노구연산염헤미에탄올레이트2-1(예를 들어 결정형2)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 에탄올에서 슬러리화(Slurrying)시켜 모노구연산염헤미에탄올레이트2-1(예를 들어 결정형2)을 얻는 단계를 포함하는 방법(2);
상기 염이 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 2-2(예를 들어 결정형3)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 테트라히드로푸란에서 슬러리화시켜 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 2-2(예를 들어 결정형3)를 얻는 단계를 포함하는 방법(3);
상기 염이 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 2-3(예를 들어 결정형4)일 경우, 1,4-디옥산에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 2-3(예를 들어 결정형4)을 얻는 단계를 포함하는 방법(4);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 n-부탄올(n-butanol) 또는 물에서 슬러리화시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)를 얻는 단계를 포함하는 방법(5);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 용매에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)를 얻는 단계를 포함하되, 상기 용매는 메탄올(Methanol) 수용액, 에탄올 수용액 또는 이소프로판올(Isopropanol) 수용액인 방법(5-1);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)일 경우, 용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)재결정시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형5)를 얻는 단계를 포함하되, 상기 용매는 메탄올과 아세톤(Acetone) 또는 1,4-디옥산 및 아세톤인 방법(5-2);
상기 염이 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 2-5(예를 들어 결정형6)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 클로로포름에서 슬러리화 시켜 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 2-5(예를 들어 결정형6)를 얻는 단계를 포함하는 방법(6);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형7) 일경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 클로로포름에서 슬러리화시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형7)를 얻는 단계를 포함하는 방법(7);
상기 염이 삼수화물 2-6(예를 들어 결정형10)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 용매에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 삼수화물 2-6(예를 들어 결정형10)을 얻는 단계를 포함하되, 상기 용매는 메탄올, n-프로판올(n-propanol) 수용액, 테트라히드로푸란 수용액 또는 아세토니트릴(Acetonitrile) 수용액인 방법(8);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형11)일 경우, 용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형11)를 얻는 단계를 포함하되, 상기 용매는 메탄올과 에탄올, 니트로메탄(Nitromethane)과 에탄올, 아세토니트릴과 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올인 방법(9);
상기 염이 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형11)일 경우, 용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 슬러리화시켜 모노구연산염이수화물 2-4(예를 들어 결정형11)를 얻는 단계를 포함하되, 상기 용매는 메탄올과 에탄올, 니트로메탄과 에탄올 또는 아세토니트릴과 에탄올인 방법(9-2);
상기 염이 모노구연산염 2(예를 들어 결정형13)일 경우, n-부탄올에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 모노구연산염 2(예를 들어 결정형13)를 얻는 단계를 포함하는 방법(10);
상기 염이 모노구연산염 2(예를 들어 결정형13)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 물과 아세토니트릴에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 모노구연산염 2(예를 들어 결정형13)를 얻는 단계를 포함하는 방법(10-2);
상기 염이 2.5수화물 2-7(예를 들어 결정형14)일 경우, 물과 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide)에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 2.5수화물 2-7(예를 들어 결정형14)을 얻는 단계를 포함하는 방법(11);
상기 염이 2.5수화물 2-7(예를 들어 결정형14)일 경우, 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 물과 아세톤에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 2.5수화물 2-7(예를 들어 결정형14)을 얻는 단계를 포함하는 방법(11-2);
상기 염이 모노에탄디술포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 에탄디술폰산(Ethanedisulfonic acid)을 염 형성 반응시켜 모노에탄디술포네이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(12);
상기 염이 모노황산염일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 황산(Sulfuric acid)을 염 형성 반응시켜 모노황산염을 얻는 단계를 포함하되, 상기 황산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3인 방법(13);
상기 염이 디설포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 황산을 염 형성 반응시켜 디설포네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 황산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3일 수 있는 방법(14);
상기 염이 모노벤젠술포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 벤젠술폰산(Benzenesulfonic acid)을 염 형성 반응시켜 모노벤젠술포네이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(15);
상기 염이 모노염산염일수화물일 경우, 테트라히드로푸란과 물에서, 퀴나졸린 유도체와 HCl을 염 형성 반응시켜 모노염산염일수화물을 얻는 단계를 포함하는 방법(16);
상기 염이 모노D-글루코네이트일 경우, 디클로로메탄(Dichloromethane)에서 퀴나졸린 유도체와 D-글루콘산(D-gluconic acid)을 염 형성 반응시켜 모노D-글루코네이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(17);
상기 염이 모노L-타르타르산염(결정형15)일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 L-타르타르산(L-tartaric acid)을 염 형성 반응시켜 모노L-타르타르산염(결정형15)을 얻는 단계를 포함하는 방법(18);
상기 염이 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)일 경우, 물에서 모노L-타르타르산염(결정형15)을 재결정시켜 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)을 얻는 단계를 포함하는 방법(19);
상기 염이 디인산염일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 인산(Phosphoric acid)을 염 형성 반응시켜 디인산염을 얻는 단계를 포함하는 방법(20);
상기 염이 모노파모네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 파모산(Pamoic acid)을 염 형성 반응시켜 모노파모산(Monopamoic acid)을 얻는 단계를 포함하는 방법(21);
상기 염이 모노p-톨루엔술포네이트일 경우, 클로로포름과 에탄올에서 퀴나졸린 유도체와 P-톨루엔술폰산을 염 형성 반응시켜 모노p-톨루엔술포네이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(22);
상기 염이 디글리콜레이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 글리콜산(glycollic acid)을 염 형성 반응시켜 디글리콜산(Diglycolic acid)을 얻는 단계를 포함하는 방법(23);
상기 염이 모노말로네이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산(malonic acid)을 염 형성 반응시켜 모노말로네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(24);
상기 염이 모노숙시네이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 숙신산(Succinic acid)을 염 형성 반응시켜 모노숙시네이트을 얻는 단계를 포함하되, 상기 숙신산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(25);
상기 염이 모노α-케토글루타레이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 α-케토글루타르산(α-ketoglutaric acid)을 염 형성 반응시켜 모노α-케토글루타르산(Mono α-Ketoglutaric acid)을 얻는 단계를 포함하되, 상기 α-케토글루타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(26);
상기 염이 디말레이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 말레산(Maleic acid)을 염 형성 반응시켜 디말레이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(27);
상기 염이 모노1,5-나프탈렌디술포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 1,5-나프탈렌디술폰산(1,5-naphthalene disulfonic acid)을 염 형성 반응시켜 모노1,5-나프탈렌디술포네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 1,5-나프탈렌디술폰산염(1,5-naphthalene disulfonate)과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 1.5인 방법(28);
상기 염이 디말로네이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산을 염 형성 반응시켜 디말로네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.0 내지 2.3인 방법(29);
상기 염이 트리말로네이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산을 염 형성 반응시켜 트리말로네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 3.0 내지 3.4인 방법(30);
상기 염이 디1,5-나프탈렌디술포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 1,5-나프탈렌디술폰산을 염 형성 반응시켜 모노1,5-나프탈렌디술포네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 1,5-나프탈렌디술폰산염과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(31);
상기 염이 트리숙시네이트일 경우, 디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 숙신산을 염 형성 반응시켜 트리숙시네이트를 얻는 단계를 포함하되, 상기 숙신산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(32);
상기 염이 디α-케토글루타레이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 α-케토글루타르산을 염 형성 반응시켜 디α-케토글루타르산(Di-α-ketoglutaric acid)을 얻는 단계를 포함하되, 상기 α-케토글루타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(33);
상기 염이 모노p-클로로벤젠술포네이트일 경우, 테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 p-클로로벤젠술폰산(p-chlorobenzenesulfonic acid)을 염 형성 반응시켜 모노p-클로로벤젠술포네이트를 얻는 단계를 포함하는 방법(34);
여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 구조식은
Figure 112019041894909-pct00033
로 표시된다.
상기 방법에서, 상기 퀴나졸린 유도체 는 임의의 결정형 또는 무정형일 수 있고, 예를 들어 CN102898386에 기재된 방법에 따라 제조된 퀴나졸린 유도체 이다.
방법(1)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 25 내지 50 mL/g일 수 있고, 26 내지 48 mL/g일 수도 있다.
방법(1)에서, 상기 구연산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.5일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 구연산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합한다(예를 들어, 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 25 내지 50 mg/mL일 수 있다. 상기 구연산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 50 내지 100 mg/mL일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 반응의 후처리는 본 분야의 상기와 같은 반응의 통상적인 후처리일 수 있고, 예를 들어 여과하고 건조하는 것이다. 상기 건조 온도는 40 내지 50 ℃일 수 있고, 40 내지 45 ℃일 수도 있다. 상기 건조는 진공 건조일 수 있다.
상기 방법(1)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 25 내지 50 mg/mL이고; 구연산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 구연산의 농도는 바람직하게 50.8 내지 101.6 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 구연산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.5이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(2)에서, 상기 에탄올과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(2)에서, 상기 슬러리화 온도는 55 내지 65 ℃일 수 있고,60 ℃일 수도 있다.
방법(2)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(2)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 에탄올을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 55 내지 65 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 에탄올의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이며; 상기 교반 온도는 바람직하게 60 ℃이다).
방법(3)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(3)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(3)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(3)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(3)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 테트라히드로푸란을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 테트라히드로푸란의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(4)에서, 상기 1,4-디옥산과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(4)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(4)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(4)은, 60 ℃ 이상의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 디옥산을 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 자연 냉각하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 8.3 내지 16.7 mg/mL이고; 상기 자연 냉각은 실온 하에서 냉각시키는 것을 의미한다).
방법(5)에서, 상기 물과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 60 내지 70 mL/g일 수 있고, 66 내지 70 mL/g일 수도 있다.
방법(5)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(5)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(5)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(5)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 현탁액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 방법을 포함할 수 있으며, 상기 용매는 물 또는 n-부탄올이다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매의 배합비는 바람직하게 5 내지 40 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 5 내지 16시간이다).
방법(5-1)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 20 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 용매 중의 알코올계 용매와 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 휘발 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
상기 방법(5-1)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도 하에서 건조될 때 까지 휘발시켜 얻는 단계를 포함하며; 상기 용매는 메탄올 수용액, 에탄올 수용액 또는 이소프로판올 수용액이다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 50 mg/mL이다).
방법(5-2)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 160 내지 240 mL/g일 수 있고, 200 내지 240 mL/g일 수도 있다.
방법(5-2)에서, 상기 메탄올과 아세톤의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 1,4-디옥산과 아세톤의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(6)에서, 상기 클로로포름과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(6)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(6)에서, 상기 슬러리화 온도는 55 내지 65 ℃일 수 있고, 60 ℃일 수도 있다.
방법(6)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(6)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 클로로포름을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 클로로포름의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(7)에서, 상기 클로로포름과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(7)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(7)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(7)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(7)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 물을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 물의 배합비는 바람직하게 5 내지 40 mg/mL이고, 더욱 바람직하게 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(8)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 100 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(8)에서, 상기 용매 중의 비수용매와 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(8)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(8)에서, 상기 휘발 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(8)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 실온 하에서 자연 휘발시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 상기 자연 휘발은 덮개를 덮지 않은 휘발 또는 덮개를 덮은 천공 휘발일 수 있다. 상기 n-프로판올 수용액에서 n-프로판올과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 테트라히드로푸란 수용액에서 테트라히드로푸란과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴 수용액에서 아세토니트릴과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(9)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 600 mL/g일 수 있고, 200 내지 500 mL/g일 수도 있다.
방법(9)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(9)에서, 상기 재결정은 열 용해, 냉각 석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(9)은, 60 ℃ 이상의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 알코올계를 함유한 유기 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 자연 냉각시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 알코올계를 함유한 유기 용매는 바람직하게 n-프로판올, 이소프로판올, 메탄올의 에탄올 용액, 아세토니트릴의 에탄올 용액 또는 니트로메탄의 에탄올 용액이고; 상기 메탄올의 에탄올 용액에서 메탄올과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴의 에탄올 용액에서 아세토니트릴과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 니트로메탄의 에탄올 용액에서 니트로메탄과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(9-2)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 160 내지 240 mL/g일 수 있고, 200 내지 240 mL/g일 수도 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서 상기 메탄올과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서 상기 니트로메탄과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서 상기 아세토니트릴과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(9-2)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 알코올계를 함유한 유기 용매를 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 알코올계를 함유한 유기 용매는 바람직하게 메탄올의 에탄올 용액, 아세토니트릴의 에탄올 용액 또는 니트로메탄의 에탄올 용액이고; 상기 메탄올의 에탄올 용액에서 메탄올과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴의 에탄올 용액에서 아세토니트릴과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 니트로메탄의 에탄올 용액에서 니트로메탄과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(10)에서, 상기 n-부탄올과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 300 mL/g일 수 있고, 240 내지 300 mL/g일 수도 있다.
방법(10)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(10)에서, 상기 재결정은 열 용해, 냉각 석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(10)은, 50 내지 60 ℃의 온도에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 n-부탄올을 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 자연 냉각시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 4.1 내지 8.3 mg/mL이다).
방법(10-2)에서, 상기 “물과 아세토니트릴”과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 100 내지 200 mL/g일 수 있다
방법(10-2)에서, 상기 용매 중의 아세토니트릴과 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(10-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(10-2)에서, 상기 휘발 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있다.
상기 방법(10-2)은, 55 내지 65 ℃의 온도에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1), 아세토니트릴과 물을 혼합하여 용액을 형성하고, 건조될 때 까지 용매를 휘발시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 50 mg/mL이고; 상기 아세토니트릴과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(11)에서, 상기 “물과 디메틸술폭시드”와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 300 mL/g일 수 있고, 240 내지 300 mL/g일 수도 있다.
방법(11-2)에서, 상기 용매 중의 물과 디메틸술폭시드의 체적비 값은 60일 수 있다.
방법(11)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(11)에서, 상기 재결정은 반용매 재결정일 수 있고, 예를 들어 우선 디메틸술폭시드로 용해시키고, 다시 물과 혼합하는 것이다.
상기 방법(11)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 디메틸술폭시드를 혼합하여 용액을 형성하고, 상기 용액을 물에 넣어 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)가 용액에서의 농도는 바람직하게 200 내지 400 mg/mL이고; 상기 물과 디메틸술폭시드의 체적비는 바람직하게 5 내지 10이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 5 내지 30분이다).
방법(11-2)에서, 상기 “물과 아세톤”과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 110 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 용매 중의 아세톤과 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 휘발 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 20 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 에탄디술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 2.2일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 20.75 내지 41.5 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(12)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 에탄디술폰산의 농도는 바람직하게 20.75 내지 41.5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 에탄디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:2.2이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(13)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 황산은 농황산의 형식으로 사용된다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 황산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 황산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 황산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 9.75 내지 19.5 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(13)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 황산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 1:1 내지 1:1.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 황산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 황산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 황산의 농도는 바람직하게 9.75 내지 19.5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(14)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(14)에서, 상기 황산은 농황산의 형식으로 사용된다.
방법(14)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(14)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(14)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 황산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 황산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 황산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 황산의 농도는 바람직하게 29.25 내지 58.5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 바람직하게 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(15)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 벤젠술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 15.7 내지 31.4 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(15)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 벤젠술폰산의 농도는 바람직하게 15.7 내지 31.4 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 벤젠술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(16)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 HCl과 상기 물은 농염산(HCl의 포화 수용액)의 형식으로 사용될 수 있다.
방법(16)에서, 상기 HCl과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(16)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 염산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 염산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 염산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 염산의 농도는 바람직하게 11 내지 22 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 염산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(17)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 230 내지 400 mL/g일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 D-글루콘산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(17)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 D-글루콘산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 D-글루콘산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(18)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 100 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 L-타르타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(18)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 L-타르타르산의 농도는 바람직하게 14.9 내지 29.8 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 L-타르타르산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(19)에서, 상기 재결정은 교반 재결정일 수 있다.
방법(19)에서, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)은 방법(18)에 따라 제조될 수 있다.
방법(19)에서, 상기 재결정 시간은 6 내지 12시간일 수 있다.
상기 방법(19)은, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)과 물을 혼합하여 맑을때까지 용해시키고, 고체가 완전히 석출될 때 까지 교반하며, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 교반 시간은 바람직하게 6 내지 12시간이다).
방법(20)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 130 mL/g일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 인산은 85 %의 인산 수용액의 형식으로 사용된다.
방법(20)에서, 상기 인산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(20)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 인산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 인산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 인산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 인산의 농도는 바람직하게 7.75 내지 15.5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 인산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(21)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 65 내지 130 mL/g일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 파모산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(21)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액에서 상기 파모산의 함량은 바람직하게 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 파모산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.3; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(22)에서, 상기 “클로로포름과 에탄올”과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 45 내지 90 mL/g일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 클로로포름과 에탄올의 체적비 값은 8 내지 10일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 P-톨루엔술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(22)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 클로로포름 용액과 P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 클로로포름 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액에서 상기 P-톨루엔술폰산의 농도는 바람직하게 41 내지 82 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 P-톨루엔술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(23)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 글리콜산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.0 내지 2.2일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(23)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 글리콜산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 글리콜산의 몰비는 바람직하게 1:2.0 내지 1:2.2이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(24)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g일 수 있다.
방법(24)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(24)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(24)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서, 상기 말론산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(25)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g일 수 있다.
방법(25)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(25)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(25)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 숙신산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(26)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(26)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(26)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(26)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 α-케토글루타르산의 농도는 바람직하게 15.95 내지 31.9 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(27)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비은 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 말레산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(27)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 말레산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 말레산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 말레산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 말레산의 농도는 바람직하게 12.56 내지 25.32 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말레산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(28)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(28)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(28)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(28)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 1:1.1 내지 1:1.5이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.4이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 농도는 바람직하게 39.3 내지 78.6 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(29)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 150 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(29)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(29)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(29)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:2.0 내지 1:2.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:2.2이다. 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 말론산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(30)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 150 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(30)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(30)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(30)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:3.0 내지 1:3.4이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:3.3이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 말론산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(31)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(31)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(31)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(31)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 농도는 바람직하게 39.3 내지 78.6 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(32)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 150 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(32)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(32)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(32)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 숙신산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(33)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(33)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(33)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(33)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 α-케토글루타르산의 농도는 바람직하게 15.95 내지 31.9 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(34)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 p-클로로벤젠술폰산염(P-chlorobenzenesulfonate)과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(34)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 p-클로로벤젠술폰산의 농도는 바람직하게 21-42 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.2이다).
본 발명에서 “식 1로 표시되는 퀴나졸린 유도체 ”의 염(상기 염에서의 산은 반응 원료 중의 산이고; 구조식에 표시되지 않은 용매 분자＜물 또는 유기 용매일 수 있음＞를 함유할 수 있음)을 제공하였고, 하기 임의의 방법에 따라 제조된다.
Figure 112019041894909-pct00034
;
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 구연산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(1);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 에탄올에서 슬러리화시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(2);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 테트라히드로푸란에서 슬러리화시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(3);
1,4-디옥산에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(4);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 n-부탄올 또는 믈에서 슬러리화시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(5);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 용매에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 용매는 메탄올 수용액, 에탄올 수용액 또는 이소프로판올 수용액인 방법(5-1);
용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 용매는 메탄올과 아세톤 또는 1,4-디옥산과 아세톤인 방법(5-2);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 클로로포름에서 슬러리화시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(6);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 클로로포름에서 슬러리화시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(7);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 용매에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 용매는 메탄올, n-프로판올 수용액, 테트라히드로푸란 수용액 또는 아세토니트릴 수용액인 방법(8);
용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 용매는 메탄올과 에탄올, 니트로메탄과 에탄올, 아세토니트릴과 에탄올, n-프로판올 또는 이소프로판올인 방법(9);
용매에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 슬러러화 시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 용매는 메탄올과 에탄올, 니트로메탄과 에탄올 또는 아세토니트릴과 에탄올인 방법(9-2);
n-부탄올에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(10);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 물과 아세토니트릴에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(10-2);
물과 디메틸술폭시드에서 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(11);
모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)를 물과 아세톤에서 휘발시키고 결정을 석출시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(11-2);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 에탄디술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(12);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 황산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 황산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3인 방법(13);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 황산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 황산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3일 수 있는 방법(14);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 벤젠술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(15);
테트라히드로푸란과 물에서 퀴나졸린 유도체와 HCl을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(16);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 D-글루콘산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(17);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 L-타르타르산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(18);
물에서 모노L-타르타르산염(결정형15)을 재결정시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(19);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 인산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(20);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 파모산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(21);
클로로포름과 에탄올에서 퀴나졸린 유도체와 P-톨루엔술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(22);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 글리콜산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(23);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(24);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 숙신산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 숙신산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(25);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 α-케토글루타르산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 α-케토글루타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2인 방법(26);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 말레산을 염 형성 반응시켜 디말레이트를 얻는 방법(27);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 1,5-나프탈렌디술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 1,5-나프탈렌디술폰산염과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 1.5인 방법(28);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.0 내지 2.3인 방법(29);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 말론산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 말론산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 3.0 내지 3.4인 방법(30);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 1,5-나프탈렌디술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 1,5-나프탈렌디술폰산염과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(31);
디클로로메탄에서 퀴나졸린 유도체와 숙신산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻고; 상기 숙신산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(32);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 α-케토글루타르산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻으며; 상기 α-케토글루타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.2 내지 3.3인 방법(33);
테트라히드로푸란에서 퀴나졸린 유도체와 p-클로로벤젠술폰산을 염 형성 반응시켜 퀴나졸린 유도체의 염을 얻는 방법(34);
여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 구조식은,
Figure 112019041894909-pct00035
로 표시된다.
방법(1)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 45 내지 50 mL/g일 수 있고, 45 내지 48 mL/g일 수도 있다.
방법(1)에서, 상기 구연산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.5일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 구연산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 25 내지 50 mg/mL일 수 있다. 상기 구연산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 50 내지 100 mg/mL일 수 있다.
방법(1)에서, 상기 염 형성 반응의 후처리는 본 분야의 상기 반응과 유사한 통상적인 후처리이고, 예를 들어 여과 및 건조이다. 상기 건조 온도는 40 내지 50 ℃일 수 있고, 40 내지 45 ℃일 수도 있다. 상기 건조는 진공 건조일 수 있다.
상기 방법(1)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 25 내지 50 mg/mL이고; 구연산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 구연산의 농도는 바람직하게 50.8 내지 101.6 mg/mL; 상기에서 퀴나졸린 유도체와 상기 구연산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.5이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(2)에서, 상기 에탄올과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(2)에서, 상기 슬러리화 온도는 55 내지 65 ℃일 수 있고, 60 ℃일 수도 있다.
방법(2)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(2)은 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 에탄올을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 55 내지 65 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 에탄올의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이며; 상기 교반 온도는 바람직하게 60 ℃이다).
방법(3)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(3)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(3)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(3)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(3)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 테트라히드로푸란을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 테트라히드로푸란의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(4)에서, 상기 1,4-디옥산과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(4)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(4)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(4)은, 60 ℃ 이상의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 디옥산을 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 자연 냉각하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 8.3 내지 16.7 mg/mL이고; 상기 자연 냉각은 실온에서 냉각시키는 것을 의미한다).
방법(5)에서, 상기 물과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 60 내지 70 mL/g일 수 있고, 66 내지 70 mL/g일 수도 있다.
방법(5)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(5)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(5)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(5)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 현탁액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도 하에서 교반하여 얻는 단계를 포함하며; 상기 용매는 물 또는 n-부탄올이다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매의 배합비는 바람직하게 5 내지 40 mg/mL이고, 더욱 바람직하게 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 5 내지 16시간이다).
방법(5-1)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 20 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 용매 중의 알코올계 용매와 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5-1)에서, 상기 휘발 온도는 10 내지 60 ℃일 수 있다.
상기 방법(5-1)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 10 내지 60 ℃의 온도에서 건조될 때 가지 휘발시켜 얻는 단계를 포함하며; 상기 용매는 메탄올 수용액, 에탄올 수용액 또는 이소프로판올 수용액(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 50 mg/mL이다).
방법(5-2)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 160 내지 240 mL/g일 수 있고, 200 내지 240 mL/g일 수도 있다.
방법(5-2)에서, 상기 메탄올과 아세톤의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 1,4-디옥산과 아세톤의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(5-2)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(6)에서, 상기 클로로포름과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 35 내지 45 mL/g일 수 있고, 40 내지 45 mL/g일 수도 있다.
방법(6)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(6)에서, 상기 슬러리화 온도는 55 내지 65 ℃일 수 있고, 60 ℃일 수도 있다.
방법(6)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(6)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 클로로포름을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 클로로포름의 배합비는 바람직하게 10 내지 50 mg/mL이고; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(7)에서, 상기 클로로포름과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 80 내지 120 mL/g일 수 있고, 100 내지 120 mL/g일 수도 있다.
방법(7)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(7)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(7)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(7)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 물을 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 물의 배합비는 바람직하게 5 내지 40 mg/mL이고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(8)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 100 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(8)에서, 상기 용매 중의 비수용매와 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(8)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(8)에서, 상기 휘발 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(8)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 실온에서 자연 휘발시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 상기 자연 휘발은 덮개를 덮지 않은 휘발 또는 덮개를 덮은 천공 휘발일 수 있다. 상기 n-프로판올 수용액에서 n-프로판올과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 테트라히드로푸란 수용액에서 테트라히드로푸란과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴 수용액에서 아세토니트릴과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(9)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 600 mL/g일 수 있고, 200 내지 500 mL/g일 수도 있다.
방법(9)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(9)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(9)은, 60 ℃ 이상의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 알코올계를 함유한 유기 용매를 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 자연 냉각시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 알코올계를 함유한 유기 용매는 바람직하게 n-프로판올, 이소프로판올, 메탄올의 에탄올 용액, 아세토니트릴의 에탄올 용액 또는 니트로메탄의 에탄올 용액이고; 상기 메탄올의 에탄올 용액에서 메탄올과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴의 에탄올 용액에서 아세토니트릴과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 니트로메탄의 에탄올 용액에서 니트로메탄과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(9-2)에서, 상기 용매와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 160 내지 240 mL/g일 수 있고, 200 내지 240 mL/g일 수도 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서 상기 메탄올과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서 상기 니트로메탄과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 용매에서, 상기 아세토니트릴과 에탄올의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 슬러리화 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(9-2)에서, 상기 슬러리화 시간은 8 내지 16시간일 수 있다.
상기 방법(9-2)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 알코올계를 함유한 유기 용매를 혼합하여 현탁액을 형성하고, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 알코올계를 함유한 유기 용매는 바람직하게 메탄올의 에탄올 용액, 아세토니트릴의 에탄올 용액 또는 니트로메탄의 에탄올 용액이고; 상기 메탄올의 에탄올 용액에서 메탄올과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 아세토니트릴의 에탄올 용액에서 아세토니트릴과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이고; 상기 니트로메탄의 에탄올 용액에서 니트로메탄과 에탄올의 체적비는 바람직하게 1:1이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 8 내지 16시간이다).
방법(10)에서, 상기 n-부탄올과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 300 mL/g일 수 있고, 240 내지 300 mL/g일 수도 있다.
방법(10)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(10)에서, 상기 재결정은 열용해 냉각석출 재결정일 수 있고, 이의 용해 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있으며, 이의 냉각 목표 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 방법(10)은, 50 내지 60 ℃의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 n-부탄올을 혼합하여 용액을 형성하고, 교반 조건 하에서 실온까지 자연 냉각하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 4.1 내지 8.3 mg/mL이다).
방법(10-2)에서, 상기 “물과 아세토니트릴”과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 100 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(10-2)에서, 상기 용매 중의 아세토니트릴과 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(10-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(10-2)에서, 상기 휘발 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있다.
상기 방법(10-2)은, 55 내지 65 ℃의 온도 하에서 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1), 아세토니트릴과 물을 혼합하여 용액을 형성하고, 건조될 때 까지 휘발시켜 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 농도는 바람직하게 5 내지 50 mg/mL이고; 상기 아세토니트릴과 물의 체적비는 바람직하게 1:1이다).
방법(11)에서, 상기 “물과 디메틸술폭시드”와 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 200 내지 300 mL/g일 수 있고, 240 내지 300 mL/g일 수도 있다.
방법(11-2)에서, 상기 용매 중의 물과 디메틸술폭시드의 체적비 값은 60일 수 있다.
방법(11)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(11)에서, 상기 재결정은 반용매 재결정일 수 있고, 예를 들어, 우선 디메틸술폭시드로 용해하고, 다시 물과 혼합한다.
상기 방법(11)은, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)와 디메틸술폭시드를 혼합하여 용액을 형성하고, 상기 용액을 물에 넣으며, 실온에서 교반하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)가 용액에서의 농도는 바람직하게 200 내지 400 mg/mL이고; 상기 물과 디메틸술폭시드의 체적비는 바람직하게 5 내지 10이며; 상기 교반 시간은 바람직하게 5 내지 30분이다).
방법(11-2)에서, 상기 “물과 아세톤”과 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)의 체적 질량비는 110 내지 200 mL/g일 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 용매 중의 아세톤과 물의 체적비 값은 1일 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 모노구연산염 2(예를 들어 결정형1)는 방법(1)에 따라 제조될 수 있다.
방법(11-2)에서, 상기 휘발 온도는 50 내지 60 ℃일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 20 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 에탄디술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 2.2일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(12)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 20.75 내지 41.5 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(12)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 에탄디술폰산의 농도는 바람직하게 20.75 내지 41.5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 에탄디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:2.2이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(13)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 황산은 농황산의 형식으로 사용된다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(13)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 황산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 황산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 황산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 9.75 내지 19.5 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(13)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 황산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 1:1 내지 1:1.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 황산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 황산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 황산의 농도는 바람직하게 9.75 내지 19.5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(14)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(14)에서, 상기 황산은 농황산의 형식으로 사용된다.
방법(14)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(14)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(14)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 황산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 황산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 황산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 황산의 농도는 바람직하게 29.25 내지 58.5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 황산의 몰비는 바람직하게 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(15)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 벤젠술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
방법(15)에서, 상기 염 형성 반응의 작업은 본 분야의 통상적인 작업일 수 있고, 예를 들어, 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이다(예를 들어, 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣는 것이다). 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 12.5 내지 25 mg/mL일 수 있다. 상기 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 15.7 내지 31.4 mg/mL일 수 있다.
상기 방법(15)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 벤젠술폰산의 농도는 바람직하게 15.7 내지 31.4 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 벤젠술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(16)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 HCl과 상기 물을 농염산(HCl의 포화 수용액)의 형식으로 사용할 수 있다.
방법(16)에서, 상기 HCl과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(16)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(16)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 염산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 염산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 염산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 염산의 농도는 바람직하게 11 내지 22 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 염산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(17)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 230 내지 400 mL/g일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 D-글루콘산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(17)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(17)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; D-글루콘산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 D-글루콘산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 D-글루콘산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(18)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 100 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 L-타르타르산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(18)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(18)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 L-타르타르산의 농도는 바람직하게 14.9 내지 29.8 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 L-타르타르산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(19)에서, 상기 재결정은 교반 재결정일 수 있다.
방법(19)에서, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)은 방법(18)에 따라 제조될 수 있다.
방법(19)에서, 상기 재결정 시간은 6 내지 12시간일 수 있다.
상기 방법(19)은, 상기 모노L-타르타르산염( 결정형15)과 물을 혼합하여 맑을때까지 용해시키고, 고체가 완전히 석출될 때 까지 교반하며, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 교반 시간은 바람직하게 6 내지 12시간).
방법(20)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 130 mL/g일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 인산은 85 %의 인산 수용액의 형식으로 사용된다.
방법(20)에서, 상기 인산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(20)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(20)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 인산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 인산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL; 인산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 인산의 농도는 바람직하게 7.75 내지 15.5 mg/mL이고; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 인산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(21)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비은 65 내지 130 mL/g일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 파모산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(21)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(21)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액에서 상기 파모산의 함량은 바람직하게 10 내지 20 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 파모산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(22)에서, 상기 “클로로포름과 에탄올”과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 45 내지 90 mL/g일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 클로로포름과 에탄올의 체적비 값은 8 내지 10일 수 있다
방법(22)에서, 상기 P-톨루엔술폰산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.3일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(22)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(22)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 클로로포름 용액과 P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 클로로포름 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; p-톨루엔술폰산의 에탄올 용액에서 상기 P-톨루엔술폰산의 농도는 바람직하게 41 내지 82 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 p-톨루엔술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:1.3이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(23)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 글리콜산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 2.0 내지 2.2일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(23)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(23)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 글리콜산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 글리콜산의 몰비는 바람직하게 1:2.0 내지 1:2.2이고; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(24)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g이다.
방법(24)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(24)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(24)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 말론산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(25)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 125 내지 250 mL/g일 수 있다.
방법(25)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(25)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(25)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 숙신산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(26)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(26)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(26)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(26)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 1:1 내지 1:1.2이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 바람직하게 1:1.1이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 α-케토글루타르산의 농도는 바람직하게 15.95 내지 31.9 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(27)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 말레산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1.1 내지 3.3일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(27)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(27)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 말레산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 말레산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 말레산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 말레산의 농도는 바람직하게 12.56 내지 25.32 mg/mL이며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말레산의 몰비는 바람직하게 1:1.1 내지 1:3.3; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(28)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(28)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(28)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(28)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 1:1.1 내지 1:1.5이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1.4이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 농도는 바람직하게 39.3 내지 78.6 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(29)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 150 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(29)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(29)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(29)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:2.0 내지 1:2.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:2.2이다. 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 말론산의 함량은 바람직하게 3 내지 5 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(30)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비은 150 내지 300 mL/g일 수 있다.
방법(30)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(30)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(30)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 1:3.0 내지 1:3.4이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 말론산의 몰비는 바람직하게 1:3.3이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 말론산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 말론산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(31)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(31)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(31)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(31)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 농도는 바람직하게 39.3 내지 78.6 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(32)에서, 상기 디클로로메탄과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 150 내지 300 mL/g이다.
방법(32)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(32)에서, 상기 염 형성 시간은 16 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(32)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액과 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 숙신산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액을 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 디클로로메탄 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이고; 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에서 상기 숙신산의 함량은 바람직하게 5 내지 10 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 16 내지 24시간이다).
방법(33)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 60 내지 120 mL/g일 수 있다.
방법(33)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(33)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(33)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있으며; 여기서, 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 α-케토글루타르산의 몰비는 1:2.2 내지 1:3.3이다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 α-케토글루타르산의 농도는 바람직하게 15.95 내지 31.9 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다).
방법(34)에서, 상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 50 내지 100 mL/g일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 p-클로로벤젠술폰산염과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.2일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃일 수 있다.
방법(34)에서, 상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간일 수 있다.
상기 방법(34)은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함할 수 있다(여기서, 상기 혼합 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 혼합은 바람직하게 p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 적가하는 것이다. 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 퀴나졸린 유도체의 농도는 바람직하게 12.5 내지 25 mg/mL이고; p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액에서 상기 p-클로로벤젠술폰산의 농도는 바람직하게 21-42 mg/mL이며; 상기 반응 시간은 바람직하게 0.5 내지 24시간이다. 상기 퀴나졸린 유도체와 상기 1,5-나프탈렌디술폰산의 몰비는 바람직하게 1:1 내지 1:1.2이다).
본 발명은 EGFR티로신키나아제 억제제, HER2티로신키나아제 억제제, HER4티로신키나아제 억제제 또는 종양 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물 제조에서의 상기 퀴나졸린 유도체의 염의 응용을 더 제공하였다.
본 발명은 치료 및/또는 예방 유효량의 상기 퀴나졸린 유도체의 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약물 조성물을 제공하였다.
상기 약물 조성물은 상기 퀴나졸린 유도체, 상기 퀴나졸린 유도체의 용매화물(수화물과 유기 용매화물을 포함), 다른 상기 퀴나졸린 유도체의 약용 가능한 염형 및 다른 상기 퀴나졸린 유도체의 약용 가능한 염의 용매화물(수화물과 유기 용매화물을 포함) 중의 하나 또는 복수를 더 포함할 수 있다.
상기 퀴나졸린 유도체는 임의의 결정형일 수 있다.
상기 상기 퀴나졸린 유도체의 용매화물은 임의의 결정형일 수 있다.
상기 다른 상기 퀴나졸린 유도체의 약용 가능한 염형은 임의의 결정형일 수 있다.
상기 다른 상기 퀴나졸린 유도체의 약용 가능한 염의 용매화물은 임의의 결정형일 수 있다.
여기서, 상기 부형제는 본 분야에서 통상적으로 사용되는 부형제일 수 있다. 일반적으로 상기 부형제는, 당류, 셀룰로오스(Cellulose) 및 이의 유도체, 녹말(starch) 또는 변성 녹말, 인산칼슘(Calcium phosphate), 인산수소이칼슘, 히드록시아파타이트(Hydroxyapatite), 황산칼슘(Calcium sulfate), 탄산칼슘(Calcium carbonate)와 같은 고체 무기물, 지질 또는 파라핀(paraffin)과 같은 반고체, 미세결정셀룰로오스(Microcrystalline cellulose), 에틸셀룰로오스(Ethyl cellulose), 히드록시메틸셀룰로오스(Hydroxymethyl cellulose), 히드록시프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropylmethylcellulose), 히드록시에틸셀룰로오스(Hydroxyethylcellulose)와 같은 접착제, 콜로이드성 실리카(colloidal silica), 경질 무수 규산(Silicic acid), 결정 셀룰로오스(Crystalline cellulose), 활석 분말(talcum powder) 또는 마그네슘스테아레이트(Magnesium stearate)와 같은 활택제, 나트륨전분글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 크로스포비돈(Crospovidone), 가교결합카르복시메틸셀룰로오스(Cross-linked carboxymethyl cellulose), 나트륨카르복시메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethyl cellulose), 마른 옥수수 전분과 같은 붕괴제, 스테아린산(Stearic acid), 마그네슘스테아레이트, 나트륨스테아릴푸마레이트(Sodium stearyl fumarate), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene glycol)과 같은 윤활제로부터 선택될 수 있다.
상기 약물 조성물은 고체 상태 또는 액체 상태일 수 있고,예를 들어, 고체 경구 제형으로 정제, 과립제, 분산제, 환제 및 캡슐제를 포함하며; 액체 경구 제형으로 용액제, 시럽제, 현탁제, 분산제 및 유제를 포함하고; 주사 가능한 제제로 용액제, 분산제 및 동결 건조제를 포함한다. 배합 방법은 활성 성분의 신속한 방출, 지연된 방출 또는 조절된 방출에 적용될 수 있다. 통상적인 것, 분산 가능한 것, 저작 가능한 것, 구강 용해되는 것 또는 쾌속 용해되는 제제일 수 있다. 투여 경로로 경구, 정맥 피하 주사, 조직 내 주사 투여, 경피 투여, 직장 투여, 비내 투여 등을 포함한다.
상기 약물 조성물은 당업자에게 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 상기 약물 조성물을 제조할 때, 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 염 또는 이의 결정형를 하나 또는 복수 개의 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하고, 선택적으로 약용 가능한 퀴나졸린 유도체의 다른 결정형, 다른 무정형 또는 염형과 혼합하며, 선택적으로 하나 또는 복수 개의 다른 활성 성분과 혼합한다. 고체 제제는 직접 혼합하거나, 과립화 등 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명에서, “ 결정형”이라는 단어는 “결정체 유형” 또는 “결정체 구조”로 이해될 뿐만 아니라; 기술적 해결수단에서, “ 결정형”은 “특정 결정체 구조를 갖는 물질” 또는 “특정 결정체 유형의 결정체”로 이해될 것이다. 예를 들어, 기술적 해결수단에서, “퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트의 결정형”은 “특정 결정체 구조를 갖는 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트” 또는 “특정 결정체 유형의 퀴나졸린 유도체의 모노벤젠술포네이트의 결정체”로 이해될 수 있다.
본 발명에서, 모든 X선 분말 회절 패턴은 Cu 표적에 의한 Kα 스펙트럼선(Spectral line)에 의해 측정되었다.
본 발명에서, 상기 “ 결정형”은 모두 표시된 X-선 회절 패턴 특성화에 의해 확인되었다. 당업자는 여기서의 실험 오차는 의기의 조건, 샘플의 준비 및 샘플의 순도에 의해 결정되는 것을 이해할 수 있다. 특히, X-선 회절 패턴이 통상적으로 의기의 조건에 따라 달라질 것이라는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 이 외에, 피크 각도의 실험 오차는 통상적으로 5 % 또는 그 이하이고, 이러한 각도의 오차도 고려하여야 하며, 통상적으로 ± 0.2°의 오차가 허용된다. 이 외에, 샘플의 높이 등 실험 요인의 영향으로 인해, 피크 각도 전체가 시프트되며, 통상적으로 특정 시프트가 허용된다. 따라서, 당업자는 본 발명의 패턴 중의 특성 피크와 같거나 유사한 패턴을 갖는 임의의 결정형이 모두 본 발명의 범위 내에 있음을 이해할 수 있을 것이다.
본 발명에서, 상기 실온은 본 분야의 통상적인 의미에서의 실온으로, 일반적으로 10 내지 30 ℃이다.
본 발명에서, 포화 농도는 모두 본 분야의 상식에 따라 제조 방법의 작업 온도 하에서 시험을 진행하여 얻을 수 있다.
본 발명에서, 본 분야의 상식에 따라, 혼합과 반응 과정에서 교반의 작업을 수반할 수 있다. 상기 교반은 본 분야의 통상적인 방법을 사용할 수 있고, 예를 들어 교반 방식으로 자력 교반, 기계적 교반을 포함하며, 상기 교반 속도는 일반적으로 50 내지 1800 rpm이고, 바람직하게는 300 내지 900 rpm이다.
본 발명에서, 본 분야의 상식에 따라, 상기 건조 방법과 조건은 송풍 건조, 감압 건조 등과 같은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 건조 온도는 바람직하게 20 내지 60 ℃이고, 더욱 바람직하게 30 내지 50 ℃이며; 상기 건조 시간은 바람직하게 1 내지 24시간이고, 더욱 바람직하게 5 내지 18시간이며, 가장 바람직하게 5 내지 10시간이다. 감압 건조를 사용할 경우, 압력은 바람직하게 0.09 MPa보다 작다. 상기 건조는 흄후드(fume hood), 송풍 오븐 또는 진공 오븐에서 진행될 수 있다.
본 발명에서, 상기 분리 방법과 조건은 본 분야의 통상적인 방법과 조건일 수 있다. 상기 분리 방법은 여과 또는 원심 분리 등 방식일 수 있다. 일반적으로 상기 여과 작업은 여지로 감압 여과하는 것이다. 일반적으로 상기 원심 분리는 고속 회전으로 진행되고, 원심 분리 속도는 6000 rpm일 수 있다.
본 발명에서, 본 분야의 상식에 따라, 동적 수분 흡착도(DVS)에 따라 얻은 흡수량에서 백분율은 중량 백분율이다.
본 분야의 상식에 어긋나지 않는 기초 상에서, 상기 각각의 바람직한 조건을 임의로 조합하여 본 발명의 바람직한 구현예를 얻을 수 있다.
본 발명에 사용된 시약과 원료는 시중에서 구매할 수 있다.
본 발명의 긍정적인 효과는, 본 발명의 퀴나졸린 유도체의 염이 기존의 퀴나졸린 유도체 보다 수용성이 일정하게 개선되고, 여기서, 모노구연산염, 모노벤젠술포네이트와 모노에탄디술포네이트는 결정성이 우수하고, 쉽게 흡습되지 않는 장정을 갖는 것이다.
도 1은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1의 XRPD패턴이다.
도 2는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1의 TGA패턴이다.
도 3은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1의 DSC패턴이다.
도 4는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1의 DVS패턴이다.
도 5는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 XRPD패턴이다.
도 6은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 TGA패턴이다.
도 7은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 DSC패턴이다.
도 8은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 DVS패턴이다.
도 9는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 XRPD패턴이다.
도 10은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 TGA패턴。
도 11은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 DSC패턴이다.
도 12는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 DVS패턴이다.
도 13은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 XRPD패턴이다.
도 14는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 TGA패턴이다.
도 15는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 DCS패턴이다.
도 16은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 DVS패턴이다.
도 17은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형7의 XRPD패턴이다.
도 18은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형7의 TGA패턴이다.
도 19는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형7의 DSC패턴이다.
도 20은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형7의 DVS패턴이다.
도 21은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 XRPD패턴이다.
도 22는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 TGA패턴이다.
도 23은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 DSC패턴이다.
도 24는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 DVS패턴이다.
도 25는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 XRPD패턴이다.
도 26은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 TGA패턴이다.
도 27은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 DSC패턴이다.
도 28은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 DVS패턴이다.
도 29는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미에탄올레이트 결정형2의 XRPD패턴이다.
도 30은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미에탄올레이트 결정형2의 TGA패턴이다.
도 31은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미에탄올레이트 결정형2의 DCS패턴이다.
도 32는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 결정형3의 XRPD패턴이다.
도 33은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 결정형3의 TGA패턴이다.
도 34는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 결정형4의 XRPD패턴이다.
도 35는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 결정형4의 TGA패턴이다.
도 36은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 결정형6의 XRPD패턴이다.
도 37은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 결정형6의 TGA패턴이다.
도 38은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 39는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트의 TGA패턴이다.
도 40은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트의 DSC패턴이다.
도 41은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트의 DVS패턴이다.
도 42는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노황산염의 XRPD패턴이다.
도 43은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노황산염의 TGA패턴이다.
도 44는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노황산염의 DSC패턴이다.
도 45는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노황산염의 DVS패턴이다.
도 46은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디설포네이트의 XRPD패턴이다.
도 47은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디설포네이트의 TGA패턴이다.
도 48은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디설포네이트의 DSC패턴이다.
도 49는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디설포네이트의 DVS패턴이다.
도 50은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 51은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 TGA패턴이다.
도 52는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 DSC패턴이다.
도 53은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 DVS패턴이다.
도 54는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 XRPD패턴이다.
도 55는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 TGA패턴이다.
도 56은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 DSC패턴이다.
도 57은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 DVS패턴이다.
도 58은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 XRPD패턴이다.
도 59는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 TGA패턴이다.
도 60은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 DSC패턴이다.
도 61은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 DVS패턴이다.
도 62는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염의 XRPD패턴이다.
도 63은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염의 TGA패턴이다.
도 64는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물의 XRPD패턴이다.
도 65는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물의 TGA패턴이다.
도 66은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물의 DSC패턴이다.
도 67은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물의 DVS패턴이다.
도 68은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디인산염의 XRPD패턴이다.
도 69는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디인산염의 TGA패턴이다.
도 70은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트의 XRPD패턴이다.
도 71은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노p-톨루엔술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 72는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노p-톨루엔술포네이트의 TGA패턴이다.
도 73은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트의 XRPD패턴이다.
도 74는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 XRPD패턴이다.
도 75는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 TGA패턴이다.
도 76은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트의 XRPD패턴이다.
도 77은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노α-케토글루타레이트의 XRPD패턴이다.
도 78은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노α-케토글루타레이트의 TGA패턴이다.
도 79는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디말레이트의 XRPD패턴이다.
도 80은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디말레이트의 TGA패턴이다.
도 81은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 82는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디말로네이트의 XRPD패턴이다.
도 83은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디말로네이트의 TGA패턴이다.
도 84는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 트리말로네이트의 XRPD패턴이다.
도 85는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 트리말로네이트의 TGA패턴이다.
도 86은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디1,5-나프탈렌디술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 87은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디1,5-나프탈렌디술포네이트의 TGA패턴이다.
도 88은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트의 XRPD패턴이다.
도 89는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트의 TGA패턴이다.
도 90은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디α-케토글루타레이트의 XRPD패턴이다.
도 91은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디α-케토글루타레이트의 TGA패턴이다.
도 92는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노p-클로로벤젠술포네이트의 XRPD패턴이다.
도 93은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염의 1H NMR패턴이다.
도 94는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 1H NMR패턴이다.
도 95는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트의 1H NMR패턴이다.
도 96은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트의 1H NMR패턴이다.
도 97은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 1H NMR패턴이다.
도 98은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트의 1H NMR패턴이다.
도 99는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 1H NMR패턴이다.
도 100은 본 발명의 각 퀴나졸린 유도체의 염의 혈중농도 시간 그래프이다.
아래, 실시예를 통하여 본 발명을 더 설명하지만, 본 발명은 상기 실시예 범위에 의해 제한되지 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 통상적인 방법과 조건에 따르거나, 제조 업체의 설명서에 따라 선택된다.
측정기 및 방법:
X선 분말 회절(XRPD)에 사용된 의기는 θ-2θ측각기, Mo단색계, Lynxeye검출기가 장착된 Bruker D8 Advance Diffractometer이다. 수집 소프트웨어는 Diffrac Plus XRD Commander이고, 분석 소프트웨어는 MDI Jade 5.0이다. 기기는 사용전에 기기에 자재된 표준품(일반적으로 강옥임)으로 교정하였다. 측정 조건은, 2θ 스캐닝(scanning) 각도 범위는 3 내지 40°이고, 스텝(step) 길이는 0.02°이며, 속도는 0.2초/스텝이다. 측정 과정은, 구리 표적 파장이 1.54 nm인 Ka X-선을 사용하였고, 40 kV 및 40 mA의 작업 조건 하에서, 샘플은 실온 조건 하에서 측정하며, 측정될 샘플은 비반사 플레이트 상에 놓았다. 다른 설명이 없으면, 샘플은 측정전에 연마하지 않는다.
시차 주사열 분석(DSC) 데이터는 TA Instruments Q200 MDSC에서 얻고, 기기 제어 소프트웨어는 Thermal Advantage이며, 분석 소프트웨어는 Universal Analysis이다. 통상적으로 1 내지 10 mg의 샘플을 취하여 덮개가 없는(달리 설명되지 않으면) 알루미늄 도가니에 넣고, 10 ℃/분의 승온 속도로 40 mL/분의 건조한 N2 보호 하에서 샘플은 실온으로부터 250 ℃까지 승온시키는 동시에, TA 소프트웨어로 샘플이 승온 과정에서의 열량 변화를 기록하였다.
열 중량 분석(TGA) 데이터는 TA Instruments Q500 TGA에서 얻고, 기기 제어 소프트웨어는 Thermal Advantage이며, 분석 소프트웨어는 Universal Analysis이다. 통상적으로 5 내지 15 mg의 샘플을 취하여 백금 도가니에 넣고, 분할 된 고해상도 측정 방식으로, 10 ℃/분의 승온 속도로 40 mL/분의 건조한 N2 보호 하에서 샘플을 실온에서 300 ℃까지 승온시키는 동시에, TA소프트웨어로 샘플이 승온 과정에서의 중량 변화를 기록하였다.
등온 흡착 분석(DVS) 데이터는 TA Instruments Q5000 TGA에서 얻고, 기기 제어 소프트웨어는 Thermal Advantage이며, 분석 소프트웨어는 Universal Analysis이다. 통상적으로 1 내지 10 mg의 샘플을 취하여 백금 도가니에 넣고, TA소프트웨어로 샘플이 20 % 내지 80 %의 상대 습도 변화 과정에서의 중량 변화를 기록하였다. 샘플의 구체적인 상황에 따라, 샘플에 대하여 상이한 흡착과 및 탈착 단계가 적용될 수도 있다.
1H NMR 측정에는 Bruker Ascend TM500이 사용되고, 통상적으로 전 주파수 여기를 사용하며, 단일 펄스(single pulse), 30°각도 여기, 스캔 16회, 디지털화 직교 측정, 온도 제어 298K, 중수소화 시약은 DMSO를 사용하였다.
HPLC 측정 조건은 하기와 같다.
이동상A, 개미산(Formic acid): 물 = 0.1: 99.9;
이동상B, 개미산: 아세토니트릴 = 0.1: 99.9;
용출 구배:
0분 10 % B;
0.5분 10 % B;
4분 80 % B;
4.5분 80 % B;
6분 10 % B;
6.5분 10 % B;
유속은 0.3 mL/min이고; 크로마토그래피 칼럼은 Eclipse Plus-C18 2.1 mm×50.0 mm×1.8 μm이며; 칼럼 온도는 40 ℃이고; 파장은 254 nm이다.
다른 설명이 없으면, 실시예는 모두 실온 조건 하에서 작업된다.
다른 설명이 없으면, 실시예에 사용된 각종 시약은 모두 시중에서 구매된다.
하기 실시예에서, 사용된 퀴나졸린 유도체(즉 식 1 화합물)은 CN102898386에 기재된 방법에 따라 제조된다. 혼합과 반응 과정에서 교반 작업이 수반되고, 교반 속도는 일반적으로 50 내지 1800 rpm이다. “하룻밤”의 시간은 일반적으로 12 내지 24시간이다.
실시예
실시예 1. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1의 제조
2 g의 식 1 화합물을 80 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0.762 g의 구연산을 15 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 산 용액을 염기 용액에 적가하고 실온 하에서 0.5시간 동안 교반하면 고체가 석출되며, 하룻밤 교반하고, 여과하여 세척하며, 45 ℃의 진공 오븐에서 건조하여 2.466 g의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형1을 얻었으며, 수율은 89.3 %이다.
XRPD패턴은 도 1과 같다.
TGA패턴은 도 2와 같고, 분해 온도는 175 ℃인 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 3과 같고, 녹는 점은 165 내지 169 ℃인 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 4와 같고, 샘플이 20 내지 80 %의 RH 범위 내에서 중량 변화가 0.21 %인 것을 나타낸다.
4g의 식 1 화합물을 80 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2.288g의 구연산을 22.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건은 변하지 않는 조건 하에서 제조되어 얻은 산물은 여전히 결정형1이다.
실시예 2. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
30 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하여, 2 mL의 물을 넣고, 60 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 마그마(magma)결정화 시키며, 원심 분리하고 실온에서 진공 건조하여 26 mg의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5를 얻으며, 몰수율은 82.4 %이다.
XRPD패턴은 도 5와 같다.
TGA패턴은 도 6과 같고, 분해 온도는 145 ℃이고, 분해 전에 5.3 %의 실중이 있으며, 2 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 7과 같고, 123 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 8과 같고, 0 내지 80 %의 RH 범위 내에서 중량 변화는 0.4 %인 것을 나타낸다.
실시예 3. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
30 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 3 mL의 n-부탄올을 넣으며, 실온 하에서 16시간 동안 마그마 결정화시키고, 원심 분리하며, 실온에서 진공 건조하여 24 mg의 상기 이수화물 결정형5를 얻고, 몰수율은 76.1 %이다.
실시예 4. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 물과 1 mL의 메탄올을 넣으며, 실온에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 휘발시켜 7 mg의 상기 이수화물 결정형5를 얻고, 몰수율은 66.7 %이다.
100 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하여, 1 mL의 물과 1 mL의 메탄올을 넣으며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 이수화물 결정형5이다.
실시예 5. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
실시예 4에서의 “메탄올”을 “에탄올”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 4와 같으며, 상기 이수화물 결정형5를 얻었다.
실시예 6. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
실시예 4에서의 “메탄올”을 “이소프로판올”, 로 대체하고, 다른 작업은 실시예 4와 같으며, 상기 이수화물 결정형5를 얻었다.
실시예 7. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 물과 1 mL의 메탄올을 넣으며, 60 ℃의 온도 하에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 휘발시켜 8 mg의 상기 이수화물 결정형5를 얻고, 몰수율은 76.1 %이다.
실시예 8. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
실시예 7에서의 “메탄올”을 “에탄올”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 7과 같으며, 상기 이수화물 결정형5를 얻었다.
실시예 9. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
실시예 7에서의 “메탄올”을 “이소프로판올”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 7과 같으며, 상기 이수화물 결정형5를 얻었다.
실시예 10. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 메탄올과 1 mL의 아세톤을 넣으며, 60 ℃의 배스(bath)에서 5분 동안 교반하여 용해되는 것을 보장하고, 배스에서 실온까지 자연 냉각시며, 고체를 석출시켜 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 6 mg의 상기 이수화물 결정형5를 얻으며, 몰수율은 57.0 %이다.
실시예 11. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형5의 제조
실시예 10에서의 “메탄올”을 “디옥산”으로 대체하고, 다른 작업은 실시예 10과 같으며, 상기 이수화물 결정형5를 얻었다.
실시예 3 내지 11에서 제조된 샘플은 실시예 2와 유사한 XRPD 패턴과 DSC패턴(미도시)을 가지며, 이러한 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 2에서 제조된 샘플과 같은 것을 설명한다.
실시예 12. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 2.4 mL의 n-부탄올을 넣으며, 60 ℃의 배스 하에서 5분 동안 교반하여 용해되는 것을 보장하고, 배스에서 실온 까지 자연 냉각하며, 고체를 석출시켜 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 8 mg의 상기 결정형13을 얻으며, 수율은 80 %이다.
XRPD패턴은 도 9와 같다.
TGA패턴은 도 10과 같고, 분해 온도는 144 ℃인 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 11과 같고, 녹는 점은 127 내지 138 ℃인 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 12와 같고, 20 내지 80 %의 RH 범위 내에서 중량 변화는 0.2 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 결정형13이다.
실시예 13. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 결정형13의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 물과 1 mL아세토니트릴을 넣으며, 60 ℃의 온도 하에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 휘발시켜 7 mg의 상기 결정형13을 얻고, 수율은 70 %이다.
실시예 13에서 제조된 샘플은 실시예 12와 유사한 XRPD 패턴과 DSC패턴(미도시)을 가지며, 이러한 실시예에서 제조된 샘플이 실시예 12와 같은 것을 설명한다.
100 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 결정형13이다.
실시예 14. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하여, 0.05 mL의 디메틸술폭시드를 넣으며, 초음파로 용해되는 것을 보장하고, 상기 용액을 3 mL의 물을 함유한 반응 플라스크에 신속하게 넣으어 5분 동안 교반하며, 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 8.3 mg의 상기 2.5수화물 결정형14를 얻으며, 몰수율은 78.0 %이다.
XRPD패턴은 도 13과 같디.
TGA패턴은 도 14와 같고, 분해 온도는 144 ℃이며, 분해 전에 6.3 %의 실중이 있고, 2.5 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 15와 같고, 130 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 16과 같고, 10 내지 80 %의 RH 범위 내에서 중량 변화는 0.7 %이며, 10 % 이하가 일부분 결정수가 탈리되었다.
20 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 2.5수화물 결정형14이다.
실시예 15. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염 2.5수화물 결정형14의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 아세톤과 1 mL의 물을 넣으며, 60 ℃의 온도 하에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 용매를 건조시켜 8 mg의 상기 2.5수화물 결정형14를 얻었으며, 몰수율은 75.1 %이다.
실시예 15에서 제조된 샘플은 실시예 14와 유사한 XRPD패턴 과 DSC패턴(미도시)을 가지며, 이러한 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 14와 같은 것을 설명한다.
실시예 16. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형7의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 물을 넣으며, 실온 하에서 16시간 동안 마그마 결정화시켜, 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 9 mg의 상기 이수화물의 결정형7을 얻었으며, 몰수율은 85.6 %이다.
XRPD패턴은 도 17과 같다.
TGA패턴은 도 18과 같고, 분해 온도는 145 ℃이며, 분해 전에 4.7 %의 실중이 있고, 2 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 19와 같고, 79 ℃의 온도 이전 및 115 내지 117 ℃의 온도 사이에서 2개의 탈수의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 20과 같고, 10 내지 80 %의 RH 범위 내에서 중량 변화는 0.38 %이고, 10 % 이하의 상대 습도에서 하나의 물 분자가 탈리되며, 제거된 물 분자는 상대 습도가 30 %일 경우 다시 결합되는 것을 나타낸다.
실시예 17. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 2 mL의 메탄올을 넣으며, 실온에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 휘발시켜 8 mg의 상기 삼수화물 결정형10을 얻고, 몰수율은 74.2 %이다.
XRPD패턴은 도 21과 같다.
TGA패턴은 도 22와 같으며, 분해 온도는 159 ℃이고, 분해 전에 7.7 %의 실중이 있으며, 3 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 23과 같고, 117 ℃의 온도 이전에 탈수의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 24와 같고, 50 % 이하의 상대 습도에서 3.5 %의 결정수가 탈리되지만, 50 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 수화물은 안정적이며, 중량 변화는 1.1 %이다.
실시예 18. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 물과 1 mL의 n-프로판올을 넣으며, 실온에서 아구리를 열어 건조될 때 까지 휘발시켜 8 mg의 상기 삼수화물 결정형10을 얻고, 몰수율은 74.2 %이다.
20mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하여, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 삼수화물 결정형10을 얻었다.
실시예 19. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 제조
실시예 18에서의 “n-프로판올”을 “테트라히드로푸란”으로 대체하고, 다른 작업은 실시예 18과 같으며 상기 삼수화물 결정형10을 얻었다.
실시예 20. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염삼수화물 결정형10의 제조
실시예 18에서의 “n-프로판올”을 “아세토니트릴”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 18과 같으며 상기 삼수화물 결정형10을 얻었다.
실시예 18 내지 20에서 제조된 샘플은 실시예 17과 유사한 XRPD패턴 과 DSC패턴(미도시)을 가지고, 이러한 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 17과 같은 것을 설명한다.
실시예 21. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 5 mL의 이소프로판올을 넣으며, 60 ℃의 배스에서 5분 동안 교반하여 용해되는 것을 보장하고, 배스에서 실온까지 자연 냉각시키며, 고체를 석출시켜 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 7.5 mg의 상기 이수화물 결정형11을 얻었으며, 수율은 71.3 %이다.
XRPD패턴은 도 25와 같다.
TGA패턴은 도 26과 같고, 분해 온도는 142 ℃이며, 분해 전에 4.8 %의 실중이 있고, 2 mol의 물의 물을 함유한다.
DSC패턴은 도 27과 같고, 71 ℃의 온도 전에 탈수의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 28과 같고, 50 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 수화물이 안정적으로 존재하고, 중량 변화는 5.3 %이며, 50 % 이하의 상대 습도에서 결정수가 탈리되는 것을 나타낸다.
실시예 22. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
실시예 21에서의 “이소프로판올”을 “n-프로판올”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 21과 같으며, 상기 이수화물 결정형11을 얻었다.
실시예 23. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 메탄올과 1 mL의 에탄올을 넣으며, 실온 하에서 16시간 동안 마그마 결정화시켜, 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 6.8 mg의 상기 이수화물 결정형11을 얻으며, 수율은 64.7 %이다.
실시예 24. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
실시예 23에서의 “메탄올”을 “니트로메탄”으로 대체하고, 다른 작업은 실시예 23과 같으며, 상기 이수화물 결정형11을 얻었다.
실시예 25. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
실시예 23에서의 “메탄올”을 “아세토니트릴”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 23과 같으며, 상기 이수화물 결정형11을 얻었다.
실시예 26. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1 mL의 메탄올과 1 mL의 에탄올을 넣으며, 60 ℃의 배스에서 5분 동안 교반하여 용해되는 것을 보장하고, 배스에서 실온까지 자연 냉각시며, 고체를 석출시켜 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 7 mg의 상기 이수화물 결정형11을 얻었으며, 수율은 66.6 %이다.
실시예 27. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
실시예 26에서의 “메탄올”을 “니트로메탄”으로 대체하고, 다른 작업은 실시예 26과 같으며, 상기 이수화물 결정형11을 얻었다.
실시예 28. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염이수화물 결정형11의 제조
실시예 26에서의 “메탄올”을 “아세토니트릴”로 대체하고, 다른 작업은 실시예 26과 같으며, 상기 이수화물 결정형11을 얻었다.
실시예 22 내지 28에서 제조된 샘플은 실시예 21과 유사한 XRPD패턴 과 DSC패턴(미도시)을 가지고, 이런한 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 21과 같음을 설명한다.
실시예 29. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미에탄올레이트 결정형2의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 0.4 mL의 에탄올을 넣으며, 60 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 원심 분리하며, 실온에서 진공 건조하여 8 mg의 상기 헤미에탄올레이트 결정형2를 얻고, 몰수율은 77.4 %이다.
XRPD패턴은 도 29와 같다.
TGA패턴은 도 30과 같고, 분해 온도는 142 ℃이며, 분해 전에 3.2 %의 실중이 있고, 0.5 mol의 에탄올을 함유하는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 31과 같고, 89 내지 120 ℃의 온도 사이에서 탈에탄올의 흡열 피크가 있는 것을 나타낸다.
실시예 30. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 결정형3의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 0.4 mL의 테트라히드로푸란을 넣으며, 실온 하에서 16시간 동안 교반하고, 원심 분리하며, 실온에서 진공 건조하여 9 mg의 상기 디테트라히드로푸란 복합체 결정형3을 얻고, 몰수율은 73.7 %이다.
XRPD패턴은 도 32와 같다.
TGA패턴은 도 33과 같고, 분해 온도는 169 ℃이며, 분해 전에 17.3 %의 실중이 있고, 2 mol의 테트라히드로푸란을 함유함을 나타낸다.
실시예 31. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염디테트라히드로푸란 복합체 결정형3의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 0.4 mL의 테트라히드로푸란을 넣으며, 60 ℃의 온도 하에서 16시간 동안 교반하고, 원심 분리하며, 실온에서 진공 건조하여 상기 디테트라히드로푸란 복합체 결정형3을 얻었다.
실시예 31에서 제조된 샘플은 실시예 30과 유사한 XRPD패턴 을 가지고, 이러한 실시예에서 제조된 샘플은 실시예 30과 같음을 설명한다.
실시예 32. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미1,4-디옥산 복합체 결정형4의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 1.2 mL의 디옥산을 넣으며, 60 ℃의 배스에서 5분 동안 교반하여 용해되는 것을 보장하고, 배스에서 실온까지 자연 냉각시며, 고체를 석출시켜 원심 분리하고, 실온에서 진공 건조하여 6 mg의 상기 헤미-1,4-디옥산 복합체 결정형4을 얻으며, 수율은 56.4 %이다.
XRPD패턴은 도 34와 같다.
TGA패턴은 도 35와 같고, 분해 온도는 173 ℃이며, 분해 전에 6.6 %의 실중이 있고, 0.5 mol의 디옥산을 함유하는 것을 나타낸다.
20mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 사용하고, 1.2 mL디옥산을 넣으며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 헤미-1,4-디옥산 복합체 결정형4를 얻었다.
실시예 33. 퀴나졸린 유도체 모노구연산염헤미클로로포름 복합체 결정형6의 제조
10 mg의 실시예 1에서 제조된 결정형1을 취하고, 0.4 mL의 클로로포름을 넣으며, 실온에서 16시간 동안 교반하고, 원심 분리하며, 실온에서 진공 건조하여 7 mg의 상기 헤미클로로포름 복합체 결정형6을 얻고, 수율은 64.4 %이다.
XRPD패턴은 도 36과 같다.
TGA패턴은 도 37과 같고, 분해 온도는 173 ℃이며, 분해 전에 7.3 %의 실중이 있고, 0.5 mol의 클로로포름을 함유함을 나타낸다.
실시예 34. 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4.15 mg의 에탄디술폰산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 에탄디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고, 적가 과정에서 고체가 석출되며, 하룻밤 교반하고, 원심 분리하여 세척하며 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 38과 같다.
TGA패턴은 도 39와 같고, 분해 온도는 250 ℃이며, 분해 전에 1.2 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 74.2 %이고, 72.6 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
DSC패턴은 도 40과 같고, 샘플이 녹는 점이 없는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 41과 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화가 1.46 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 16.6 mg의 에탄디술폰산을 0.4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트이다.
실시예 35. 퀴나졸린 유도체 모노황산염의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 1.95 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 황산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 혼탁해지고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 42와 같다.
TGA패턴은 도 43과 같고, 분해 온도는 230 ℃이며, 분해 전에 7.5 %의 실중이 있음을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 87.2 %이고, 83.6 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
DSC패턴은 도 44와 같고, 샘플이 124 ℃의 온도 이전에 흡열 피크를 가지며, 샘플 녹는 점은 165 ℃인 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 45와 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 11.68 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물, 3.9 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노황산염이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 5.06 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 0.26 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노황산염이다.
실시예 36. 퀴나졸린 유도체 디설포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 5.85 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 농황산의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 혼탁해지고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 46과 같다.
TGA패턴은 도 47과 같고, 분해 온도는 250 ℃이며, 130 ℃의 온도 이전에 3.0 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은76.7 %이고, 72.0 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산 염기 몰비는 2: 1이다.
DSC패턴은 도 48과 같고, 샘플이 74 ℃의 온도 이전과 114 내지 160 ℃의 온도 사이에서 흡열 피크가 있으며, 샘플이 200 ℃의 온도 내에서 용융 피크가 없다.
DVS패턴은 도 49와 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 2.0 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 8.56 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 0.15 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디설포네이트이다.
10 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 6.42 mg의 H2SO4를 함유한 농황산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디설포네이트이다.
실시예 37. 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.14 mg의 벤젠술폰산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하면 고체가 석출되며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 50과 같다.
TGA패턴은 도 51과 같고, 분해 온도는 199 ℃이며, 분해 전에 현저한 실중이 없음을 나타낸다.
DSC패턴은 도 52와 같고, 샘플 용융점은 199 ℃이며, 용융 후 즉시 분해되는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 53과 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 0.3 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물, 6.28 mg의 벤젠술폰산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 8.17 mg의 벤젠술폰산을 0.26 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트이다.
실시예 38. 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2.2 mg의 HCl을 함유한 농염산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 염산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 석출되고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 54와 같다.
TGA패턴은 도 55와 같고, 샘플이 156 ℃의 온도에서 소량으로 분해되며, 228 ℃의 온도에서 대량으로 분해되기 시작하고, 분해 전에 3.3 %의 실중이 있으며, 1 mol의 물을 함유하는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은93.4 %이고, 93.2 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
DSC패턴은 도 56과 같고, 샘플이 녹는 점이 없는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 57과 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 0.17 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 1.59 mg의 HCl을 함유한 농염산을 0.072 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물이다.
10 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 2.39 mg의 HCl을 함유한 농염산을 0.21 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물이다.
실시예 39. 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.89 mg의 D-글루콘산을 1 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 D-글루콘산의 디클로로메탄 용액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하면 고체가 석출되며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 58과 같다.
TGA패턴은 도 59와 같고, 분해 온도는 180 ℃이며, 분해 전에 현저한 실중이 없는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은64.5 %이고, 72.0 %의 이론 값에 근접하며, 아울러, DSC의 도60은 상기 산물에 유리 D-글루콘산(131 ℃의 D-글루콘산의 녹는 점에 흡열 피크가 있음)이 부분적으로 포함되므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
DSC패턴은 도 60과 같고, 샘플의 녹는 점은 193 ℃이며, 용융 후 샘플이 분해되는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 61과 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 0.12 %인 것을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 23.62 mg의 D-글루콘산을 7.87 mL의 디클로로메탄 또는 4.72 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트이다.
실시예 40. 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염(결정형15)의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 2.98 mg의 L-타르타르산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하여 고체를 석출시켰으며, 원심 분리 하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 62와 같다.
TGA패턴은 도 63과 같고, 샘플이 198 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 8.1 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 72.0 %이고, 77.0 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 5.96 mg의 L-타르타르산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염( 결정형15)이다.
실시예 41. 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물(결정형16)의 제조
30 mg의 식 1 화합물을 2.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 17.87 mg의 L-타르타르산을 1 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 L-타르타르산의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하면 고체가 석출되며, 원심 분리하여 세척하고, 물을 넣어 용해시키켜 6시간 동안 교반하여 고체를 완전히 석출시키며, 원심 분리하여 잔류 물을 제거하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 64와 같다.
TGA패턴은 도 65와 같고, 샘플은 194 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 9.5 %의 실중이 있는 것을 나타낸다.
DSC패턴은 도 66과 같고, 샘플이 106 ℃의 온도 이전에 흡열 피크를 가지며, 샘플이 녹는 점이 없는 것을 나타낸다.
DVS패턴은 도 67과 같고, 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 중량 변화는 0.8 %이며, 10 %의 상대 습도에서 신속하게 대량의 물이 탈리되는 것을 나타낸다.
실시예 42. 퀴나졸린 유도체 디인산염의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4.56 mg의 85 %의 인산을 0.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 인산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 68과 같다.
TGA패턴은 도 69와 같고, 샘플은 234 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 7.1 %의 실중이 있음을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 73.3 %이고, 72.0 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 2: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 4.28 mg의 인산을 함유한 85 %의 인산을 0.28 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디인산염이다.
10 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 6.42 mg의 인산을 함유한 85 %의 인산을 0.5 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디인산염이다.
실시예 43. 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 7.71 mg의 파모산을 0.5 mL의 테트라히드로푸란에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 파모산의 테트라히드로푸란 현탁액에 천천히 적가하고, 파모산이 천천히 용해되며, 1시간 동안 교반하여 고체를 석출시키고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 70과 같다.
20 mg의 식 1 화합물, 5 mg 또는 10 mg의 파모산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트이다.
실시예 44. 퀴나졸린 유도체 모노p-톨루엔술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 클로로포름에 용해시키고, 4.53 mg의 P-톨루엔일수화물을 0.1 mL의 에탄올에 용해시키며, P-톨루엔술폰산의 에탄올 용액을 식 1 화합물의 클로로포름 용액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하여 고체를 석출시켰으며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 71과 같다.
TGA패턴은 도 72와 같고, 샘플이 245 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 현저한 실중이 없는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 77.4 %이고, 74.6 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 9.06 mg의 p-톨루엔일수화물을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 톨루엔술포네이트이다.
실시예 45. 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 3.1 mg 글리콜산을 0.5 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 글리콜산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하면 고체가 석출되며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 73과 같다.
20 mg의 식 1 화합물, 2.5 mg 또는 5 mg의 글리콜산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트이다.
실시예 46. 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.06 mg 말론산을 0.5 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 74와 같다.
TGA패턴은 도 75와 같고, 샘플은 88 ℃의 온도에서 분해되기 시작함을 나타낸다.
20 mg의 식 1 화합물, 1.5 mg 또는 2.5 mg의 말론산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트이다.
실시예 47. 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 2.34 mg의 숙신산을 0.5 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 숙신산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 76과 같다.
20 mg의 식 1 화합물, 1.5 mg 또는 2.5 mg의 숙신산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트이다.
실시예 48. 퀴나졸린 유도체 모노α-케토글루타레이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 3.19 mg의 α-케토글루타르산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 원심 분리하여 세척하며 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 77과 같다.
TGA패턴은 도 78과 같고, 샘플이 193 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 9.8 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 82.1 %이고, 77.5 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 6.38 mg의 α-케토글루타르산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노α-케토글루타레이트이다.
실시예 49. 퀴나졸린 유도체 디말레이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 5.06 mg의 말레산을 0.4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 말레산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 원심 분리하여 세척하며 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 79과 같다.
TGA패턴은 도 80과 같고, 샘플이 75 ℃의 온도 및 136 ℃의 온도에서 단계적인 실중이 있으며, 167 ℃의 온도부터 대량으로 분해되는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 71.3 %이고, 68.5 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 2: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 말레이트이다.
10 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 7.59 mg의 말레산을 0.3 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 말레이트이다.
실시예 50. 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 7.86 mg의 1,5-나프탈렌디술폰산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리 하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 81과 같다.
20 mg의 식 1 화합물, 15.72 mg의 1,5-나프탈렌디술폰산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트이다.
실시예 51. 퀴나졸린 유도체 디말로네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 4.13 mg의 말론산을 1 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 82과 같다.
TGA패턴은 도 83과 같고, 샘플이 135 ℃로부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 74.9 %이고, 70.8 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산 염기 몰비는 2: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 3 mg/mL 또는 5 mg/mL의 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 사용하고, 1:2.2의 식 1 화합물과 말론산의 몰비로 반응시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디말로네이트이다.
실시예 52. 퀴나졸린 유도체 트리말로네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 6.19 mg의 말론산을 1 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 84과 같다.
TGA패턴은 도 85와 같고, 샘플이 140 ℃의 온도에서 분해되기 시작하는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 61.8 %이고, 65.6 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 3: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 5 mg/mL 또는 10 mg/mL의 말론산의 디클로로메탄 현탁액을 사용하고, 1: 3.3의 식 1 화합물과 말론산의 몰비로 반응시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 트리말로네이트이다.
실시예 53. 퀴나졸린 유도체 디1,5-나프탈렌디술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 15.72 mg의 1,5-나프탈렌디술폰산을 0.4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 1,5-나프탈렌디술폰산의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 86과 같다.
TGA패턴은 도 87과 같고, 샘플이 223 ℃로부터서 분해되기 시작하고, 150 ℃의 온도 이전에 3.4 %의 느린 실중이 있는 것을 나타낸다 HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 54.8 %이고, 59.3 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 25.17 mg의 1,5-나프탈렌디술폰산을 0.32 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디1,5-나프탈렌디술포네이트이다.
10 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 18.88 mg 1,5-나프탈렌디술폰산을 0.32 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디1,5-나프탈렌디술포네이트이다.
실시예 54. 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 7.03 mg의 숙신산을 1 mL의 디클로로메탄에 넣어 현탁액을 형성하며, 식 1 화합물의 디클로로메탄 용액을 말론산의 디클로로메탄 현탁액에 천천히 적가하고, 하룻밤 교반하며, 원심 분리 하여 세척하고 건조하여 상기 염을 얻었다. XRPD패턴은 도 88과 같다.
TGA패턴은 도 89와 같고, 샘플이 173 ℃로부터 분해되기 시작하는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 58.7 %이고, 57.2 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 3: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물, 5 mg/mL의 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 사용하고, 1: 2.2의 식 1 화합물과 숙신산의 몰비로 반응시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트이다.
10 mg의 식 1 화합물, 10 mg/mL의 숙신산의 디클로로메탄 현탁액을 사용하고, 1: 3.3의 식 1 화합물과 숙신산의 몰비로 반응시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트이다.
실시예 55. 퀴나졸린 유도체 디α-케토글루타레이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 6.38 mg의 α-케토글루타르산을 0.4 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 α-케토글루타르산의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하면 고체가 즉시 석출되고, 원심 분리하여 세척하며 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 90과 같다.
TGA패턴은 도 91과 같고, 샘플이 140 ℃의 온도에서 분해되기 시작하며, 분해 전에 4.7 %의 실중이 있는 것을 나타낸다. HPLC로 정량하여 얻은 유리 염기의 실제 함량은 64.3 %이고, 63.3 %의 이론 값에 근접하므로, 상기 염에서 산과 염기 몰비는 1: 1이다.
20 mg의 식 1 화합물을 사용하고, 19.14 mg의 α-케토글루타르산을 0.6 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 디α-케토글루타레이트이다.
실시예 56. 퀴나졸린 유도체 모노p-클로로벤젠술포네이트의 제조
10 mg의 식 1 화합물을 0.8 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 4.2 mg의 p-클로로벤젠술폰산을 0.2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키며, p-클로로벤젠술폰산의 테트라히드로푸란 용액을 식 1 화합물의 테트라히드로푸란 용액에 천천히 적가하고 하룻밤 교반하며, 석출된 고체를 원심 분리하여 세척하고, 건조하여 상기 염을 얻었다.
XRPD패턴은 도 92와 같다.
20 mg의 식 1 화합물, 8.4 mg의 p-클로로벤젠술폰산을 사용하고, 다른 조건이 변하지 않는 조건 하에서 제조하여 얻은 산물은 여전히 동일한 XRPD를 갖는 퀴나졸린 유도체 모노p-클로로벤젠술포네이트이다.
효과 실시예 1. 고체 상태 안정성 시험
적당량의 원료 약물을 취하여 표면 접시에 넣고, 3 내지 5 mm의 두께로 펴며, 각각 고온, 고온 고습, 조명과 산화 조건 하에서 10일 동안 방치하여 고체 상태로 특성화 하였다. HPLC로 샘플의 순도와 잡질(≥ 0.05 %) 수량을 측정하고, 0 일째 샘플과 비교하였다. 방치 조건은 각각 하기와 같다.
고온(T = 60 ℃의 오븐);
고온 고습(40 ℃의 온도, 75 %의 RH의 항온 항습 챔버);
광 조사(25 ℃의 온도, 4500 ± 500lx의 광 조사의 인큐베이터);
산화(25 ℃의 온도, 과산화수소우레아(hydrogen peroxide urea)가 담긴 밀폐 용기)
결과는 표 1과 같다.
시험 샘플 시간 및 조건 고온 고온 고습 광 조사 산화
퀴나졸린 유도체 식 1 화합물 0 d 순도 99.1 %
잡질 수량 1
10 d 순도 99.0 % 99.0 % 99.0 % 99.0 %
잡질 수량 2 3 2 3
퀴나졸린 유도체 모노구연산염
(결정형1)		 0 d 순도 99.2 %
잡질 수량 1
10 d 순도 99.1 % 99.2 % 98.9 % 98.9 %
잡질 수량 1 1 4 3
퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트 0 d 순도 98.5 %
잡질 수량 2
10 d 순도 98.5 % 98.5 % 98.5 % 98.5 %
잡질 수량 2 2 2 2
퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트 0 d 순도 99.0 %
잡질 수량 2
10 d 순도 99.0 % 99.0 % 99.0 % 99.0 %
잡질 수량 2 2 2 2
효과 실시예 2. 용액 안정성 시험
약 15 mg의 샘플을 정밀하게 취하고, 25 mL의 시험 용매(10 %의 아세톤 수용액, pH = 4.0의 B-R 완충액, SGF, SIF)로 20분 동안 초음파 용해시키며, 용액을 4등분으로 나누어 투명한 유리 플라스크에 넣어 밀봉하였다. 각각 상이한 환경에 놓고, 0 일째, 5 일째에 샘플링하였다. HPLC로 샘플의 순도를 측정하고, 잡질이 0.05 %보다 큰 수량을 계산하여, 0 일째와 비교하였다. 방치된 환경은 각각 하기와 같다.
상온 피광 시험으로, 25 ℃이고;
고온 피광 시험으로, 60 ℃이며;
광 조사 실험(4500 ± 500lx)으로, 25 ℃이고;
산화 실험(3 % v/v과산화수소(Hydrogen peroxide))으로, 25 ℃이다.
결과는 표 2와 같다.
명칭
매질
 시간 관찰 항목 고온 고온 고습 광 조사 산화
퀴나졸린 유도체 식 1 화합물 10 %의
아세톤
수용액		 0 d 순도 93.4 %
잡질 수량 2
5 d 순도 83.1 % 13.3 % 61.5 % 완전히
분해
잡질 수량 2 6 4
B-R
완충액		 0 d 순도 99.0 %
잡질 수량 1
5 d 순도 99.0 % 95.0 % 99.0 % 40.6 %
잡질 수량 1 4 1 13
SGF 0 d 순도 99.0 %
잡질 수량 2
5 d 순도 99.0 % 94.2 % 99.0 % 84.3 %
잡질 수량 2 4 2 3
SIF 0 d 순도 88.9 %
잡질 수량 1
5 d 순도 85.6 % 81.9 % 50.0 % 62.7 %
잡질 수량 2 4 18 5
퀴나졸린 유도체 모노구연산염
( 결정형1)		 10 %의
아세톤
수용액		 0 d 순도 98.6 %
잡질 수량 1
5 d 순도 98.5 % 96.8 % 98.5 % 62.8 %
잡질 수량 1 2 2 8
B-R
완충액		 0 d 순도 98.8 %
잡질 수량 1
5 d 순도 98.7 % 97.0 % 98.6 % 38.8 %
잡질 수량 1 4 1 13
SGF 0 d 순도 99.2 %
잡질 수량 1
5 d 순도 99.0 % 94.6 % 99.0 % 80.8 %
잡질 수량 2 2 2 4
SIF 0 d 순도 81.4 %
잡질 수량 1
5 d 순도 56.8 % 54.0 % 24.8 % 36.4 %
잡질 수량 1 6 12 6
퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트 10 %의
아세톤
수용액		 0 d 순도 98.2 %
잡질 수량 1
5 d 순도 97.9 % 96.8 % 97.6 % 60.8 %
잡질 수량 1 3 1 7
B-R
완충액		 0 d 순도 98.5 %
잡질 수량 2
5 d 순도 97.2 % 97.2 % 98.5 % 38.1 %
잡질 수량 3 3 1 12
SGF 0 d 순도 98.9 %
잡질 수량 1
5 d 순도 98.8 % 94.4 % 98.9 % 81.7 %
잡질 수량 2 2 1 3
SIF 0 d 순도 80.2
잡질 수량 2
5 d 순도 58.7 % 42.0 % 10.0 % 완전히 분해
잡질 수량 1 8 9
퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트 10 %의
아세톤
수용액		 0 d 순도 99.1 %
잡질 수량 1
5 d 순도 99.0 % 98.1 % 99.1 % 70.8 %
잡질 수량 1 3 1 7
B-R
완충액		 0 d 순도 99.0 %
잡질 수량 1
5 d 순도 99.0 % 97.7 % 99.0 % 44.0 %
잡질 수량 1 3 1 15
SGF 0 d 순도 99.0 %
잡질 수량 1
5 d 순도 98.9 % 94.5 % 98.9 % 80.8 %
잡질 수량 2 2 2 3
SIF 0 d 순도 74.8 %
잡질 수량 2
5 d 순도 50.0 % 36.5 % 25.2 % 30.8 %
잡질 수량 1 6 13 7
효과 실시예 3. 퀴나졸린 유도체 염의 1 H NMR 측정 및 HPLC법 용해도 측정
부분 퀴나졸린 유도체의 염에 대하여 1H NMR 측정과 HPLC법의 용해도 측정을 진행하였다.
여기서, 용해도의 측정 방법은 하기와 같다. 알려진 량의 샘플을 칭량하고, 샘플에 용매를 차수를 나누어 넣으며, 샘플이 용해되어 맑아질 때 까지 목측하여 교반 또는 초음파로 가속 용해하고, 소모된 용매 량을 기록하였다. 샘플이 특정 농도 하에서 맑게 용해되지 않으면, 이의 용해도는 “<” 특정 농도로 표시되고; 샘플 용해도가 비교적 낮을 경우, 용매 배수를 확대하여 과량의 샘플을 넣어 하룻밤 교반하며, 일정 량의 용액을 취하여 려과하여 농축하고, 일정 체적의 다른 정용매를 넣어 맑아질때 까지 용해시킨 후 HPLC로 측정하여 정확한 용해도 데이터를 얻었다.
구체적인 측정 결과는 하기와 같다.
도 93은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노구연산염(이의 결정형1, 결정형13을 포함)의 1H NMR 스펙트럼이고(구체적인 데이터는 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 9.0, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 48.0, 3.5 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 16.0, 3.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.64 (s, 4H), 2.73-2.69 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 5H), 2.05-1.99 (m, 2H) 임); 상기 퀴나졸린 유도체 모노구연산염에서, 구연산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1임을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도 하의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노구연산염의 결정형1의 용해도를 측정하였으며, 결과는 84.3μg/mL이다.
도 94는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 1H NMR 스펙트럼이고(구체적인 데이터는 1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.89 (s, 2H), 9.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 6.8, 2.5 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.8, 4.2, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 48.0, 3.5 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.5, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.02-3.99 (m, 2H), 3.66 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.49-3.47 (m, 2H), 3.10 m, 2H), 2.21 (m, 2H)임), 상기 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트에서, 벤젠술폰산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노벤젠술포네이트의 용해도를 측정하였으며, 결과는 60.4μg/mL이다.
HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노염산염일수화물의 용해도를 측정하였으며, 결과는 51.5μg/mL이다.
HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노D-글루코네이트의 용해도를 측정하였으며, 결과는 51.4μg/mL이다.
HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 디인산염의 용해도를 측정하였으며, 결과는 25.0μg/mL이다.
도 95는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트의 1H NMR 스펙트럼이고, 상기 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트에서, 파모산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 상기 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트가 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노파모네이트의 용해도를 측정하고, HPLC패턴에서 기본적으로 이의 흡수 피크가 측정되지 않고, 결과적으로 거의 용해되지 않았다.
도 96은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트의 1H NMR패턴이고, 상기 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트에서, 글리콜산과 식 1 화합물의 몰비가 2: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 디글리콜레이트의 용해도를 측정하고, 결과는 24.2μg/mL이다.
도 97은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 1H NMR 스펙트럼이고, 상기 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트에서, 말론산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노말로네이트의 용해도를 측정하고, 결과는 41μg/mL이다.
도 98은 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트의 1H NMR 스펙트럼이고, 상기 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트에서, 숙신산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노숙시네이트의 용해도를 측정하고, 결과는 32μg/ mL이다.
HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 디말레이트의 용해도를 측정하고, 결과는 25.7μg/mL이다.
도 99는 본 발명의 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 1H NMR 스펙트럼이고, 상기 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트에서, 1,5-나프탈렌디술폰산과 식 1 화합물의 몰비가 1: 1인 것을 나타낸다. HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 모노1,5-나프탈렌디술포네이트의 용해도를 측정하고, HPLC분석패턴에서 이의 흡수 피크를 기본적으로 측정하지 못하며, 결과적으로 거의 용해되지 않았다.
HPLC법으로 20 ℃의 온도의 물에서의 상기 퀴나졸린 유도체 트리숙시네이트의 용해도를 측정하고, 결과는 8.6μg/mL이다.
표 3은 HPLC법으로 측정한 20 ℃의 온도에서의 상이한 용매에서의 결정형1의 용해도이다.

약칭
용해도 mg/mL

MeOH
5-12.5

EtOH
＜1

IPA
＜1

BtOH
＜1

H2O
＜1

THF
＜1

디옥산
1-2.5

ACN
＜1

CH2Cl2

＜1

CHCl3

＜1

DMSO
100 내지 200
이 외에, 목측법으로 측정된 용해도 결과는 하기와 같다.
(1) 상기 퀴나졸린 유도체 모노에탄디술포네이트: 실온일 경우 물에서의 상기 염의 목측 용해도는 1 내지 2 mg/mL이다.
(2) 상기 퀴나졸린 유도체 모노황산염: 20 ℃의 온도일 경우 물에서의 샘플의 목측 용해도는 1 내지 2 mg/mL이다.
(3) 상기 퀴나졸린 유도체 디설포네이트: 20 ℃의 온도일 경우 물에서의 샘플의 목측 용해도는 0.91 내지 1 mg/mL이다.
(4) 상기 퀴나졸린 유도체 모노L-타르타르산염사수화물: 실온일 경우 물에서의 상기 수화물의 목측 용해도는 0.625 내지 0.667 mg/mL이다.
(5) 상기 퀴나졸린 유도체 디말로네이트: 실온일 경우 물에서의 샘플의 목측 용해도는 2 내지 2.5 mg/mL이다.
(6) 상기 퀴나졸린 유도체 트리말로네이트: 실온일 경우 물에서의 샘플의 목측 용해도는 1.67 내지 2 mg/mL이다.
상술된 바와 같이, 이는 본 발명의 구체적인 실시형태에 불과하지만, 본 발명의 보호 범위는 이에 제한되지 않으며, 당업자는 기술적 범위 내에서 창의적인 노동을 거치지 않고 생각된 변화 또는 대체는 본 발명의 보호 범위 내에 포함될 수 있다.
효과 실시예 4. 유리 염기 및 염형 투여 후 랫트 체내 흡수 비교
21마리의 SD랫트를 7그룹으로 나누고, 20 μmol/kg의 상기 퀴나졸린 유도체 식 1 화합물의 유리 염기와 6개의 염형(8 mL/kg, 2.5mM)(표 4 참조)을 각각 위내 직접 투여하며, 각각 투여 전 및 투여 후 5분, 15분, 30분, 60분, 90분, 120분, 240분, 360분, 480분, 1440분에 랫트 안저 정맥총에서 0.4 mL의 혈액을 취하였다. 혈액 샘플을 8000 rpm으로 5분 동안 원심 분리하고, 상층 혈액을 분리하며, 50 μL의 혈장 샘플을 200 μL의 내부표준을 함유한 아세토니트릴(Ponatinib, 0.25 μM)에 넣어 단백질을 침전시키고, 10분 동안 와류하며, 6000 g으로 10분 동안 원심 분리 하고, 200 μL의 상층액을 취하여 6000 g으로 다시 10분 동안 원심 분리하며, 50 μL의 상층액을 취하여 96웰 플레이트에 넣고, LC/MS/MS에서 측정하여 혈장 약물 농도를 얻으며, 다시 대응되는 약동학 파라미터를 계산하고, 표 5 및 도 100에 표시하였다.
표 4는 동물 그룹 나누기 및 투여 정황이다.

화합물
샘플 제제의 배합
피시험물 투여량(μmol/kg)
투여 용액 농도(mM)
투여 체적
(mL/kg)
투여 경로
동물 수량/성별

모노염산염일수화물
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
위내 직접 투여
3/웅성

모노D-글루코네이트
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성

모노구연산염
(결정형1)
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성

모노벤젠술포네이트
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성

모노황산염
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성

모노에탄디술포네이트
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성

퀴나졸린 유도체 식 1 화합물
CMC-Na(0.4 %의 Tween80을 함유)
20
2.5
8
내 직접 투여
3/웅성
표 5는 유리 염기 및 유리 염기와 각 염형 투여 후의 약동학적 파라미터를 나타내었다.

Dose(μmol/kg)
Cmax(μM)
Tmax(min)
AUC(0-t)
( μM*min)
MRT(0-T)(min)
t1/2(min)

모노염산염일수화물
20.00
0.98±0.06
70.00±17.32
507.89±66.81
408.76±81.85
270.47±93.62

모노D-글루코네이트
20.00
1.12±0.28
80.00±34.64
484.40±201.71
375.68±153.09
213.43±20.92

모노구연산염
(결정형1)
20.00
3.35±1.00
100.00±34.64
1894.24±1131.20
359.24±37.56
217.25±91.84

모노벤젠술포네이트
20.00
2.30±0.47
80.00±34.64
972.26±291.88
357.13±15.20
305.38±127.64

모노황산염
20.00
1.66±0.27
70.00±17.32
591.00±29.76
343.51±42.43
230.81±162.24

모노에탄디술포네이트
20.00
0.39±0.16
80.00±17.32
195.56±84.51
319.90±59.62
224.64±54.99

퀴나졸린 유도체 식 1 화합물
20.00
0.31±0.07
60.00
122.73±28.00
399.30±91.28
256.89±105.96
비교하면, 동일한 투여량 조건하에서, 유리 염기와 6개의 염형을 랫트에 경구 투여한 후, 모노구연산염, 모노벤젠술포네이트와 모노황산염의 흡수가 비교적 좋았으나, 모노염산염일수화물, 모노D-글루코네이트와 모노에탄디술포네이트의 AUC(0-t)와 Cmax는 낮았다. 여기서, 모노구연산염의 AUC(0-t)와 Cmax는 모두 가장 높았다.
이상에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 서술하였지만, 당업자는 이들이 단지 예를 들어 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 원리와 실질을 벗어나지 않는 전제 하에서, 이러한 실시형태에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 실시할 수 있는 것을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 보호 범위는 하기 청구범위에 의해 한정된다.

Claims (18)

  1. 식 2로 표시되는 모노구연산염(Mono citrate)인, 퀴나졸린(Quinazoline) 유도체의 염으로서, 식 2로 표시되는 모노구연산염은, X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚ 및 25.222±0.2 ˚인 위치에서 특징적 피크를 갖는 결정형1의 파라미터를 더 구비하는, 퀴나졸린 유도체의 염:
    Figure 112021084485444-pct00036
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 모노구연산염 2의 구조식은 구조식에 표시된 퀴나졸린 유도체와 산으로만 이루어진 것을 나타내는, 퀴나졸린 유도체의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    식 2로 표시되는 모노구연산염은, X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚, 25.222±0.2˚ 및 26.842±0.2˚인 위치에서 특징적 피크를 갖는 결정형1의 파라미터를 더 구비한, 퀴나졸린 유도체의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    식 2로 표시되는 모노구연산염은, X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 5.278±0.2˚, 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 9.862±0.2˚, 10.740±0.2˚, 11.564±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 14.853±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 20.501±0.2˚, 20.802±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚, 23.799±0.2˚, 25.222±0.2˚, 26.359±0.2˚, 26.842±0.2˚, 27.494±0.2˚, 28.919±0.2˚, 32.383±0.2˚ 및 32.764±0.2˚인 위치에서 특징적 피크를 갖는 결정형1의 파라미터를 더 구비한, 퀴나졸린 유도체의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    식 2로 표시되는 모노구연산염은, X선 분말 회절 패턴이 회절각 2θ가 8.280±0.2˚, 8.720±0.2˚, 9.862±0.2˚, 10.740±0.2˚, 11.564±0.2˚, 13.621±0.2˚, 14.043±0.2˚, 16.522±0.2˚, 16.962±0.2˚, 19.124±0.2˚, 19.742±0.2˚, 20.802±0.2˚, 21.367±0.2˚, 23.439±0.2˚ 및 25.222±0.2˚인 위치에서 특징적 피크를 갖는 결정형1의 파라미터를 더 구비한, 퀴나졸린 유도체의 염.
  6. 제2항에 있어서,
    상기 결정형1의 녹는 점은 165 내지 169 ℃이고,
    상기 결정형1은 20 내지 80 %의 상대 습도 범위 내에서 0.21 %의 물을 흡수하는, 퀴나졸린 유도체의 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 퀴나졸린 유도체의 염의 제조 방법으로서,
    테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran)에서 퀴나졸린 유도체와 구연산(Citric acid)을 염 형성 반응시켜 모노구연산염 2를 얻는 단계를 포함하고,
    상기 퀴나졸린 유도체의 구조식은,
    Figure 112021084485444-pct00067
    로 표시되는, 퀴나졸린 유도체의 염의 제조 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 25 내지 50 mL/g이고;
    상기 구연산과 상기 퀴나졸린 유도체의 몰비 값은 1 내지 1.5이며;
    상기 염 형성 온도는 10 내지 30 ℃이고;
    상기 염 형성 시간은 0.5 내지 24시간이며;
    상기 염 형성 반응의 작업은, 구연산의 테트라히드로푸란 용액과 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하는 것이고;
    상기 염 형성 반응의 후처리는 여과 및 건조이며;
    상기 방법은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함하는, 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 테트라히드로푸란과 상기 퀴나졸린 유도체의 체적 질량비는 26 내지 48 mL/g이고;
    상기 염 형성 반응의 작업은, 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액에 넣어 혼합하는 것이며; 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 25 내지 50 mg/mL이고, 상기 구연산의 테트라히드로푸란 용액의 농도는 50 내지 100 mg/mL이며;
    상기 염 형성 반응의 후처리는 여과하고 건조하는 것이며;
    상기 방법은, 상기 퀴나졸린 유도체의 테트라히드로푸란 용액과 구연산의 테트라히드로푸란 용액을 혼합하여 반응시키고, 석출된 고체를 분리 건조하여 얻는 단계를 포함하며; 상기 건조 온도는 40 내지 45 ℃이고, 상기 건조는 진공 건조인, 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 퀴나졸린 유도체 염의 화합물을 포함하는, 종양 질환의 예방 또는 치료용 조성물.
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