KR102354790B1 - P-치환된 비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도 - Google Patents

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안젤로 과이나치
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Abstract

화합물, 조성물 및 그렐린 수용체에 의해 병리생리학적으로 매개되는 질환의 예방 및/또는 치료 방법이 개시되어 있다. 화합물은 화학식 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 갖는다.
<화학식 I>
Figure 112016075409792-pct00161

Description

P-치환된 비대칭 우레아 및 그의 의학적 용도 {P-SUBSTITUTED ASYMMETRIC UREAS AND MEDICAL USES THEREOF}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2014년 3월 7일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/949,664에 대한 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 신규 비대칭 우레아 화합물, 특히 그렐린 수용체에 의해 조정된 의학적 상태의 치료에서의 그의 의학적 용도에 관한 것이다.
성장 호르몬 분비촉진제 수용체 (GHS-R)는 성장 호르몬 (GH) 방출, 대사, 및 식욕을 포함한 다수의 생리학적 과정을 조절한다. 위에서 내분비 세포에 의해 우세하게 생산되는 순환 호르몬인 그렐린은 그의 내인성 리간드이다. 그렐린은 생물학적 활성에 요구되는 아실 측쇄를 갖는 28개의 아미노산 펩티드이다 (Kojima et al., Nature, 402, 656-660, 1999). 그렐린은 중추 및 말초 둘 다로 투여되는 경우에, 성장 호르몬 (GH) 방출을 자극하고 음식물 섭취를 증가시키는 것으로 제시된 바 있다 (Wren et al., Endocrinology, 141, 4325-4328, 2000).
그렐린의 내인성 수준은 인간에서 공복 시 상승하고, 식사 재섭식 시 하락한다 (Cummings et al., Diabetes, 50, 1714-1719, 2001). 그렐린은 또한 장기간 에너지 균형 및 식욕 조절을 유지하는데 역할을 하는 것으로 보인다. 설치류에서의 그렐린의 만성 투여는 성장 호르몬 분비와는 독립적으로 과식증 및 체중 증가를 유발한다 (Tschop et al., Nature, 407, 908-913, 2000). 순환 그렐린 수준은 만성 과다섭식에 반응하여 감소하고, 식욕부진 또는 운동 연관된 만성 음성 에너지 균형에 반응하여 증가한다. 비만인 사람들은 일반적으로 칼로리 섭취를 감소시키는데 있어서 신체의 생리학적 반응에 따라 낮은 혈장 그렐린 수준 (Tschop et al., Diabetes, 50, 707-709, 2001)을 갖는다. 정맥내 그렐린은 인간에서 음식물 섭취를 자극하는데 효과적이다. 최근 연구는 염수 대조군과 비교하여 그렐린 주입을 갖는 뷔페 식사로부터 28% 음식물 섭취 증가를 제시하였다 (Wren et al., J. Clin. Endocrinology and Metabolism, 86, 5992, 2001).
상기 실험적 증거의 관점에서, 그렐린 수용체 활성을 조정하는 화합물은 그렐린 수용체 생리학과 연관된 장애를 예방 및/또는 치료하기 위해 제안된 바 있다. 예를 들어, 그렐린 수용체에서의 길항제는 언젠가 순환 성장 호르몬 수준에 영향을 미치지 않거나 그를 감소시키지 않으면서 식욕을 감소시키고, 음식물 섭취를 감소시키고, 체중 감소를 유도하고, 비만을 치료하도록 개발될 수 있다. 다른 한편으로는, 그렐린 수용체에서의 효능제는 또한 음식물 섭취를 자극하도록 개발되고, 따라서 섭식 장애, 예를 들어 신경성 식욕부진을 치료하는데, 또는 암, AIDS 또는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 인한 악액질을 치료하는데 있어서 유용할 수 있다. 그렐린 효능제는 또한 소장에서 수축의 빈도를 증가시키거나 그를 보다 강하게 만들지만, 그의 리듬을 방해하지 않으면서 위장 운동성을 증진시킬 수 있는 위운동촉진제로서 유용할 수 있다. 위운동촉진제는 위장 증상 예컨대 복부 불편감, 복부팽창, 변비, 가슴쓰림, 오심 및 구토를 완화하는데 사용되고, 다수의 위장 장애, 예컨대 비제한적으로, 과민성 장 증후군, 위염, 산 역류 질환, 위부전마비 및 기능성 소화불량을 치료하는데 사용된다. 게다가, 그렐린 수용체 활성을 조정하는 화합물은 또한 물질 남용, 예를 들어, 알콜 또는 약물 (예를 들어, 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 코카인, 메타쿠알론, 및 오피오이드) 남용과 관련된 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있으며, 이는 의존성인 것으로 고려되지 않는 물질의 사용의 부적응 패턴을 지칭한다.
그렐린 수용체에 작용하는 다수의 화합물이 문헌에 보고된 바 있다. YIL-781은, 예를 들어, 보고된 바로는 글루코스 내성을 개선시키고, 식욕을 억제하고, 체중 감소를 촉진하는 바이엘(Bayer)로부터의 소분자 그렐린 수용체 길항제 (Esler et al., Endocrinology 148 (11):5175-5185)이고; LY444711은 보고된 바로는 음식물 소비 및 보존 지방 이용을 자극함으로써 지방증을 유도하는 릴리(Lilly)로부터의 경구 활성 그렐린 수용체 효능제 (Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2004, 14, 5873-5876)이고; 아나모렐린은 암 환자에서 식욕부진 및 악액질의 치료를 위한 임상 시험 중에 있는 헬신 테라퓨틱스(Helsinn Therapeutics)로부터의 경구 이용가능한 그렐린 수용체 소분자 효능제이다. 비대칭 우레아를 기재로 하는 그렐린 수용체 효능제 및 길항제는 US 2012/0220629에 개시되어 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 소분자 그렐린 수용체 조정제는 WO 2008/092681, US 2009/0253673, WO 2008/148853, WO 2008/148856, US 2007/0270473 및 US 2009/0186870에서 찾아볼 수 있다.
상기의 관점에서, 그렐린 수용체 활성을 조정하는 신규 화합물을 발견하는 것이 바람직하다.
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 X, Z, R1-R8, r, s, 및 n을 갖는 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016075409792-pct00001
또한 비대칭 우레아로서 본원에 언급된 화학식 I의 화합물은 대상체에서 병리생리학적으로 그렐린 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는데 특히 유용하다. 따라서, 또 다른 실시양태에서 본 발명은 상기 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 그렐린 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 병리생리학적으로 그렐린 수용체와 관련된 질환을 예방 및/또는 치료하는 제약 조성물이 또한 개시되어 있다.
도 1은 쾌미 음식물 (HPF)에 대한 초기 접근 후 상이한 시간에서의 래트에서의 HPF 섭취를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. 대조군으로부터의 통계적 차이 (제한되지 않음 + 스트레스 받지 않음; NR + NS): ** P < 0.01.
도 2는 폭식의 래트 모델에서 토피라메이트 (60 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S (제한됨 및 스트레스 받음) 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: *P <0.05; ** P <0.01.
도 3은 폭식의 래트 모델에서 화합물 H0816 (3 및 30 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: *P <0.05.
도 4는 폭식의 래트 모델에서 화합물 H0860 (3 및 30 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. 비히클-처리된 래트로부터의 통계적 차이는 통계적으로 유의하지 않았다.
도 5는 폭식의 래트 모델에서 화합물 H0847 (3 및 30 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: ** P <0.01; * P <0.05.
도 6은 폭식의 래트 모델에서 화합물 H0900 (3 및 30 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: ** P <0.01; * P <0.05.
도 7은 폭식 시험 동안 및 그 후의 2시간 (A) 및 24시간 (B) 사료 음식물 섭취에 대한 토피라메이트, 화합물 H0816, H0860, H0847, H0900 및 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: * P <0.05,** P <0.01.
도 8은 폭식의 래트 모델에서 H0816 (3, 10 및 30 mg/kg) 또는 비히클의 효과를 제시한다. 제시된 값은 HPF 섭취의 평균 ± S.E.M.이다. R + S 비히클과 R + S 처리된 래트 사이의 차이: *P <0.05; **P <0.05.
도 9는 msP 래트에서 알콜 자기-투여에 대한 화합물 H0847의 효과를 제시한다.
도 10은 msP 래트에서 알콜 자기-투여에 대한 화합물 H0860의 효과를 제시한다.
도 11은 msP 래트에서 알콜 자기-투여에 대한 화합물 H0816의 효과를 제시한다.
도 12는 msP 래트에서 알콜 자기-투여에 대한 화합물 H0900의 효과를 제시한다.
본 발명의 화합물, 조성물, 물품, 장치, 및/또는 방법을 개시하고 기재하기 전에, 이들은 달리 명시되지 않는 한 구체적 합성 방법 또는 구체적 치료 방법, 또는 달리 명시되지 않는 한 특정한 시약으로 제한되지 않으며, 그 자체로 물론 다양할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 또한 본원에 사용된 용어는 오직 특정한 실시양태만을 기재하려는 목적이며, 제한하려는 것을 의도하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1 주요 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112016075409792-pct00002
상기 식에서
파선은 임의적인 결합을 나타내고;
X는 CH 또는 N이고;
Z는 NR9, CR10R11, 또는 O이고;
R1은 H, C1-6 알킬, 벤질, OH, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 벤질, 또는 C1-6 알콕시는 할로, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, CO(C1-6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-6 알킬), 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3 및 R4는 각각, 독립적으로, H, CN, 할로, CHO, 또는 CO2H, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알킬시클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), 또는 CONR12R13이거나;
또는 R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 3-6-원 고리를 형성하고;
R5는 할로, CN, CHO, CO2H, CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO, 및 CO2H, 또는 임의로 치환된 CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 부재하거나 또는 H이고;
R7은 H, CN, 또는 할로이거나;
또는 2개의 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 5-6-원 고리를 형성할 수 있거나;
또는 R5 및 R7은 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 5-6-원 고리를 형성하고;
R8은 H 또는 C1-6 알킬이고;
R9는 H, C1-6 알킬, CO(C1-6 알킬), CHO, CO2H, 또는 CO2(C1-6 알킬)이고;
R10 및 R11은 각각, 독립적으로, H, C1-6 알킬, 또는 할로이고;
R12 및 R13은 각각, 독립적으로, H 또는 C1-6 알킬이고;
R14 및 R15는 각각, 독립적으로 H, C1-6 알킬, CO(C1-6 알킬), CO(헤테로아릴), 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고;
r은 1 또는 2이고;
s는 0-4이고;
n은 0-3이다.
제1 주요 실시양태, 뿐만 아니라 하기 논의된 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서 X는 CH이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, X는 N이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 NR9이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 N(C1-6 알킬)이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 NCH3이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 CR10R11이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 CF2이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, Z는 O이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R1은 C1-6 알킬이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R1은 CH3이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R1은 벤질이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 벤질은 CO2(C1-6 알킬) 또는 C1-6 히드록시알킬로 임의로 치환된다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R1은 OH이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R1은 C1-6 알콕시이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R2는 H이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R3 및 R4는 각각, 독립적으로 C1-6 알킬, CN, C1-6 알킬시클로알킬, C1-6 히드록시알킬, CO2(C1-6 알킬), C1-6 할로알킬 및 CONH2로부터 선택된다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 알킬은 메틸 또는 에틸이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 알킬시클로알킬은 C1 알킬시클로프로필이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 히드록시알킬은 치환 또는 비치환된 벤질 기로 임의로 치환된 C1 히드록시알킬이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 CO2(C1-6 알킬)은 CO2CH3이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 할로알킬은 CF3이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 3-6-원 고리를 형성한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R3 및 R4는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 테트라히드로피라닐 고리를 형성한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 할로, CN, CHO, CO2H, CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬이고, 여기서 상기 CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬은 할로, CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO, 및 CO2H, 또는 임의로 치환된 CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
일부 실시양태에서, R5는 H가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 알콕시가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 메톡시가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 OH가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 할로가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 플루오로가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 클로로가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 SO2Me가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 아미노가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 NHAc가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 N(Me)2가 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 알킬이 아니고;
일부 실시양태에서, R5는 메틸이 아니고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 할로이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CN이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CHO이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CO2H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CO(C1-6 알킬)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CO2(C1-6 알킬)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 NR14R15이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 NHCONR14R15이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 CONR14R15이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C1-6 알콕시이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C1-6 할로알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C1-6 히드록시알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C2-6 알케닐이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C2-6 알키닐이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 아릴이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 시클로알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 헤테로아릴이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 헤테로시클로알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5는 C1-6 할로알킬, 헤테로아릴, 아릴, 할로, C1-6 알콕시, CO2(C1-6 알킬), C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬이고,
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로헥사닐 또는 시클로헥세닐이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 할로알킬은 CHF2이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴 또는 푸라닐이고,
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 아릴은 페닐이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 할로는 Cl 또는 I이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C1-6 알콕시는 메톡시이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 CO2(C1-6 알킬)은 CO2Me이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C2-6 알키닐은 C2 알키닐이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 C2-6 알케닐은 C2 알케닐이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R6은 부재한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R6은 H이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R7은 할로이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 상기 할로는 Cl 또는 F이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, 2개의 R7은 함께 페닐 기를 형성한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R5 및 R7은 함께 5-원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R8은 H이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R8은 C1-6 알킬이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R8은 메틸이다.
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R10은 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R10은 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R10은 할로이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R11은 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R11은 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R11은 할로이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R12는 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R12는 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R13은 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R13은 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 CO(C1-6 알킬)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 CO(헤테로아릴)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 헤테로아릴이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R14는 시클로알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 H이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 C1-6 알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 CO(C1-6 알킬)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 CO(헤테로아릴)이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 헤테로아릴이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, R15는 시클로알킬이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, r은 1이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, r은 2이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, s는 0이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, s는 1이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, s는 2이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, s는 3이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, s는 4이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, n은 0이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, n은 1이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, n은 2이고;
제1, 제2 및 제3 주요 실시양태에서, 한 하위실시양태에서, n은 3이다.
제2 주요 실시양태에서, 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 II>
Figure 112016075409792-pct00003
제3 주요 실시양태에서, 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 III>
Figure 112016075409792-pct00004
제4 및 제5 주요 실시양태에서, 화합물은 화학식 IIIa 또는 IIIb의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 IIIa>
Figure 112016075409792-pct00005
<화학식 IIIb>
Figure 112016075409792-pct00006
상기 식에서
R16은 H, 시클로프로필 또는 티아졸릴이고;
R17은 H 또는 할로이다.
일부 형태에서, 현재 개시된 바와 같은 화합물은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이며, 여기서 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
Figure 112016075409792-pct00007
Figure 112016075409792-pct00008
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Figure 112016075409792-pct00044
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Figure 112016075409792-pct00046
Figure 112016075409792-pct00047
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본 명세서의 다양한 곳에서, 본 발명의 화합물의 치환기는 군으로 또는 범위로 개시되어 있다. 이는 구체적으로 본 발명이 이러한 군 및 범위의 구성원 각각 및 그의 모든 개별 하위조합을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 구체적으로 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 개시하는 것으로 의도된다.
가변기가 1회 초과로 나타나는 본 발명의 화합물의 경우에, 각각의 가변기는 상기 가변기를 정의하는 마쿠쉬 군으로부터 선택된 상이한 모이어티일 수 있다. 예를 들어, 구조가 동일한 화합물 상에 동시에 존재하는 2개의 R 기를 갖는 것으로 기재되어 있는 경우에; 2개의 R 기는 R에 대해 정의된 마쿠쉬 군으로부터 선택된 상이한 모이어티를 나타낼 수 있다.
명확성을 위해, 개별 실시양태의 문맥에 기재되어 있는 본 발명의 특정 특색은 또한 단일 실시양태와 조합되어 제공될 수 있는 것으로 추가로 인지된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 실시양태의 문맥에 기재되어 있는 본 발명의 다양한 특색은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄인 포화 탄화수소 기를 지칭하는 것을 의미한다. 알킬 기의 예는 메틸 (Me), 에틸 (Et), 프로필 (예를 들어, n-프로필 및 이소프로필), 부틸 (예를 들어, n-부틸, 이소부틸, t-부틸), 펜틸 (예를 들어, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등을 포함한다. 알킬 기는 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개, 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 "알케닐"은 1개 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로페닐, 시클로헥세닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "알키닐"은 1개 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알키닐 기의 예는 에티닐, 프로피닐 등을 포함한다.
본원에 사용된 "할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCI2, C2CI5 등을 포함한다.
본원에 사용된 "히드록실알킬"은 1개 이상의 OH 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 히드록시알킬 기의 예는 CH2OH, C2CH4OH, C3H6OH 등을 포함한다.
본원에 사용된 "아릴"은 모노시클릭 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 방향족 탄화수소 예컨대, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐, 인데닐 등을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 "시클로알킬"은 고리화 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한 비-방향족 카르보사이클을 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 고리계 뿐만 아니라 스피로 고리계를 포함할 수 있다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵타트리에닐, 노르보르닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 등을 포함한다. 또한 시클로알킬의 정의에는 시클로알킬 고리에 융합된 (즉, 그와 공통된 결합을 갖는) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어, 펜탄, 펜텐, 헥산 등의 벤조 유도체가 포함된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬 기는 약 3 내지 약 10개, 또는 약 3 내지 약 7개의 고리-형성 탄소 원자를 가질 수 있다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클"은 시클릭 탄화수소의 고리-형성 탄소 원자 중 1개 이상이 O, S, 또는 N과 같은 헤테로원자에 의해 대체된 것인 포화 또는 불포화 시클릭 탄화수소를 지칭한다. 헤테로시클릴 기는 방향족 (예를 들어, "헤테로아릴") 또는 비-방향족 (예를 들어, "헤테로시클로알킬")일 수 있다. 헤테로시클릴 기는 또한 수소화 또는 부분 수소화 헤테로아릴 기에 상응할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 모노- 또는 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 고리계를 포함할 수 있다. 헤테로시클릴 기는 3-14개 또는 3-7개 고리-형성 원자를 갖는 것을 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴 기는, 적어도 1개의 헤테로원자에 더하여, 약 1 내지 약 13개, 약 2 내지 약 10개, 또는 약 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 부착될 수 있다. 추가 실시양태에서, 헤테로원자는 산화 (예를 들어, 옥소 치환기를 가짐)될 수 있거나 또는 질소 원자는 4급화될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등, 뿐만 아니라 "헤테로아릴" 및 "헤테로시클로알킬"에 대해 하기 열거된 기 중 임의의 것을 포함한다. 추가의 예시적인 헤테로사이클은 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 3,6-디히드로피리딜, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아-디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐, 옥타히드로-이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조-티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 데카-히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 카르바졸릴, 4aH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴을 포함한다. 헤테로사이클의 추가의 예는 아제티딘-1-일, 2,5-디히드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디히드로피리딘-1-일, 2,3-디히드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라히드로카르볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라히드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사히드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라히드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사히드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라히드로- 1H-2-아자-시클로펜타[a]인덴-2-일, 및 2,3,4,7-테트라히드로-1H-아제핀-1-일, 아제판-1-일을 포함한다.
본원에 사용된 "헤테로아릴" 기는 황, 산소, 또는 질소와 같은 적어도 1개의 헤테로원자 고리원을 갖는 방향족 헤테로사이클을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 및 폴리시클릭 (예를 들어, 2, 3 또는 4개의 융합된 고리를 가짐) 계를 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 비제한적으로, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴 (푸라닐), 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 퓨리닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌리닐 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가 실시양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴 기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다.
본원에 사용된 "헤테로시클로알킬"은 고리-형성 탄소 원자 중 1개 이상이 O, N, 또는 S 원자와 같은 헤테로원자에 의해 대체된 것인, 고리화 알킬, 알케닐 및 알키닐 기를 포함한 비-방향족 헤테로사이클을 지칭한다. "헤테로시클로알킬" 기의 예는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티에닐, 2,3-디히드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조- 1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등을 포함한다. 비방향족 헤테로시클릭 고리에 융합된 (즉, 공통인 결합을 가짐) 1개 이상의 방향족 고리를 갖는 모이어티, 예를 들어 프탈리미딜, 나프탈이미딜 및 헤테로사이클의 벤조 유도체 예컨대 인돌렌 및 이소인돌렌 기가 헤테로시클로알킬의 정의에 또한 포함된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖고, 추가 실시양태에서 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개, 또는 5 내지 6개의 고리-형성 원자를 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬 기는 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.
본원에 사용된 "알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 (예를 들어, n-프로폭시 및 이소프로폭시), t-부톡시 등을 포함한다.
본원에 사용된 "티오알콕시"는 -S-알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "할로알콕시"는 -O-할로알킬 기를 지칭한다. 예를 들어 할로알콕시 기는 OCF이다.
본원에 사용된 "시클로알킬옥시"는 -O-시클로알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 "아르알킬"은 아릴 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "시클로알킬알킬"은 시클로알킬 기에 의해 치환된 알킬 기를 지칭한다.
본원에 사용된 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로카르보시클릴 기에 의해 치환된 알킬 모이어티를 지칭한다. 예를 들어 헤테로시클릴알킬 기는 "헤테로아릴알킬" (헤테로아릴에 의해 치환된 알킬) 및 "헤테로시클로알킬알킬" (헤테로시클로알킬에 의해 치환된 알킬)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클릴알킬 기는 적어도 1개의 고리-형성 헤테로원자에 더하여 3 내지 24개의 탄소 원자를 갖는다.
본원에 사용된 "옥소"는 =O를 지칭한다.
본원에 기재된 화합물은 비대칭일 수 있다 (예를 들어, 1개 이상의 입체중심을 가짐). 그의 입체화학을 구체화하는 것 없이 화합물의 기재는 입체이성질체의 혼합물 뿐만 아니라 속에 포괄된 개별 입체이성질체 각각을 포획하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 그러한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하기 위해 본원에서 사용된다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 기존의 산 또는 염기 모이어티를 그의 염 형태로 전환시킴으로써 변형된 것인 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매 중에서, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있고; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 및 Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)]에서 발견되며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
합성
본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 공지된 유기 합성 기술을 사용하여 제조될 수 있고, 다수의 가능한 합성 경로 중 임의의 것에 따라 합성될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 반응은 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 선택될 수 있는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 반응이 수행되는 온도에서, 예를 들어 용매의 빙점 내지 용매의 비점의 범위일 수 있는 온도에서 출발 물질 (반응물), 중간체, 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 1종의 용매 또는 1종 초과의 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 특정한 반응 단계에 따라, 특정한 반응 단계에 적합한 용매가 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조는 다양한 화학적 기의 보호 및 탈보호를 수반할 수 있다. 보호 및 탈보호에 대한 필요, 및 적절한 보호기에 대한 선택은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호기의 화학은, 예를 들어, 문헌 [T.W. Green and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
반응은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 모니터링될 수 있다. 예를 들어, 생성물 형성은, 분광학적 수단, 예컨대 핵 자기 공명 분광법 (예를 들어, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광광도법 (예를 들어, UV-가시광선), 또는 질량 분광측정법에 의해, 또는 크로마토그래피 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 또는 박층 크로마토그래피에 의해 모니터링될 수 있다.
제약 조성물
치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는, 대상체를 예방 및/또는 치료하기 위한 제약 조성물이 추가로 제공된다.
"제약상 허용되는" 부형제는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 것이며, 즉, 상기 물질은 그것이 함유된 제약 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과도 유해한 방식으로 상호작용하거나 어떠한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 야기하지 않고 대상체에게 투여될 수 있다. 담체는, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 알려질 것인 바와 같이, 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고 대상체에서 임의의 해로운 부작용을 최소화하기 위해 선택될 수 있다. 담체는 고체, 액체, 또는 둘 다일 수 있다.
개시된 화합물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 이러한 경로에 적합화된 제약 조성물의 형태로, 및 의도하는 치료 또는 예방에 유효한 용량으로 투여될 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은, 예를 들어, 경구로, 직장으로, 비경구로, 눈으로, 흡입으로, 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 특히, 투여는 표피, 흡입, 관장, 결막, 점안제, 점이제, 폐포, 비강, 비강내, 질, 질내, 경질, 안구, 안내, 경안, 경장, 구강, 구강내, 경구, 장, 직장, 직장내, 경직장, 주사, 주입, 정맥내, 동맥내, 근육내, 뇌내, 심실내, 뇌실내, 심장내, 피하, 골내, 피내, 척수강내, 복강내, 방광내, 해면체내, 수질내, 안내, 두개내, 경피, 경점막, 경비, 흡입, 수조내, 경막외, 경막주위, 유리체내 등일 수 있다.
적합한 담체 및 그의 제제화는 문헌 [The Science and Practice of Pharmacy (19th ed.) ed. A.R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1995]에 기재되어 있다. 고체 투여 형태의 경구 투여는, 예를 들어, 각각이 개시된 화합물 또는 조성물 중 적어도 1종 이상의 미리 결정된 양을 함유하는 별개의 단위, 예컨대 경질 또는 연질 캡슐, 환제, 카쉐, 로젠지, 또는 정제로 나타내어질 수 있다. 일부 형태에서, 경구 투여는 분말 또는 과립 형태일 수 있다. 일부 형태에서, 경구 투여 형태는, 예를 들어, 로젠지와 같이 설하이다. 이러한 고체 투여 형태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 1종 이상의 아주반트와 조합된다. 이러한 캡슐 또는 정제는 제어-방출 제제를 함유할 수 있다. 캡슐, 정제, 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있거나, 장용 코팅으로 제조될 수 있다.
일부 형태에서, 경구 투여는 액체 투여 형태일 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 예를 들어, 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제 (예를 들어, 물)를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 조성물은 또한 아주반트, 예컨대 습윤제, 유화제, 현탁화제, 향미제 (예를 들어, 감미제), 및/또는 퍼퓸제를 포함할 수 있다.
일부 형태에서, 개시된 조성물은 비경구 투여 형태를 포함할 수 있다. "비경구 투여"는, 예를 들어, 피하 주사, 정맥내 주사, 복강내, 근육내 주사, 흉골내 주사 및 주입을 포함한다. 주사가능한 제제 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유질 현탁액)는 적합한 분산제, 습윤제, 및/또는 현탁화제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제제화될 수 있다. 전형적으로, 적절한 양의 제약상 허용되는 담체는 제제화되어 사용되어 제제가 등장성이 되도록 한다. 제약상 허용되는 담체의 예는 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 허용되는 부형제는 증점제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 형태에서, 개시된 조성물은 국소 투여 형태를 포함할 수 있다. "국소 투여"는, 예를 들어, 경피 투여, 예컨대 경피 패치 또는 이온영동 장치, 안내 투여, 또는 비강내 또는 흡입 투여를 통한 것을 포함한다. 국소 투여용 조성물은 또한, 예를 들어, 국소 겔, 스프레이, 연고, 및 크림을 포함한다. 국소 제제는 피부 또는 다른 이환 부위로의 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 화합물 및 조성물이 경피 장치에 의해 투여되는 경우에, 투여는 저장소 및 다공성 막 유형의 또는 고체 매트릭스 종류의 패치를 사용하여 달성될 것이다. 이러한 목적을 위한 전형적인 제제는 겔, 히드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 분진화 분말, 드레싱, 발포체, 필름, 피부 패치, 웨이퍼, 임플란트, 스폰지, 섬유, 붕대 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 리포솜이 또한 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알콜, 물, 미네랄 오일, 액체 페트롤라툼, 백색 페트롤라툼, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 침투 증진제가 혼입될 수 있으며--예를 들어, 문헌 [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
눈으로의 국소 투여에 적합한 제제는, 예를 들어, 개시된 화합물 또는 조성물이 적합한 담체 중에 용해 또는 현탁되어 있는 것인 점안제를 포함한다. 안구 또는 귀 투여에 적합한 전형적인 제제는 등장성, pH-조정된, 멸균 염수 중의 마이크로화 현탁액 또는 용액의 액적 형태일 수 있다. 눈 및 귀 투여에 적합한 다른 제제는 연고, 생분해성 (예를 들어 흡수가능한 겔 스폰지, 콜라겐) 및 비-생분해성 (예를 들어 실리콘) 임플란트, 웨이퍼, 렌즈 및 미립자 또는 소포성 시스템, 예컨대 니오솜 또는 리포솜을 포함한다. 중합체 예컨대 가교 폴리아크릴산, 폴리비닐알콜, 히알루론산, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 또는 메틸 셀룰로스, 또는 헤테로폴리사카라이드 중합체, 예를 들어, 겔란 검은, 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드와 함께 혼입될 수 있다. 이러한 제제는 또한 이온영동에 의해 전달될 수 있다.
제약 기술분야에 공지된 다른 담체 물질 및 투여 방식이 또한 사용될 수 있다. 개시된 제약 조성물은 효과적인 제제화 및 투여 절차와 같은 잘 공지된 제약의 기술 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 효과적인 제제화 및 투여 절차와 관련한 상기 고려사항은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 표준 참고서에 기재되어 있다. 약물의 제제화는, 예를 들어, 문헌 [Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; 및 Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3.sup.rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999]에 논의되어 있다.
개시된 화합물은 다양한 상태 또는 질환 상태의 치료 또는 예방에 있어서, 단독으로 또는 다른 치료제와 조합되어 사용될 수 있다. 2종 이상의 화합물을 "조합"하여 투여하는 것은, 하나의 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변경시키는 시간 내에 2종의 화합물이 충분히 밀접하게 투여되는 것을 의미한다. 2종 이상의 화합물은 동시에, 공동으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
유효량의 본 발명의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및 제약상 허용되는 담체 또는 비히클을 포함하는 제약 조성물이 개시되어 있다. 이들 조성물은 추가로 추가 작용제를 포함할 수 있다. 이들 조성물은 그렐린 수용체의 활성을 조정하는데 유용하고, 따라서 그렐린 수용체 연관 인간 질환 예컨대 비만 및/또는 대사 장애의 예방 및 치료를 개선시키는데 유용하다.
방법
본 발명의 모든 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로, 또는 다른 작용제와 조합하여 실시될 수 있다.
상기 기재된 화합물 및 조성물은 병리생리학적으로 그렐린 수용체에 의해 조정되는 질환의 억제, 감소, 예방, 및/또는 치료에 유용하다. 따라서, 일부 형태에서, 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 병리생리학적으로 그렐린 수용체에 의해 조정되는 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법이 개시되어 있다.
적합한 대상체는 포유동물 대상체를 포함할 수 있다. 포유동물은 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼류, 영장류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않으며, 자궁내 포유동물을 포괄한다. 일부 형태에서, 인간은 대상체이다. 인간 대상체는 남성과 여성, 및 임의의 발달 단계일 수 있다.
그렐린 수용체에 의해 조정되고, 본원에 개시된 방법에 의해 잠재적으로 치료가능한 질환은 비만, 과체중, 섭식 장애, 당뇨병, 대사 증후군, 암으로 인한 악액질, 울혈성 심부전, 노화 또는 AIDS로 인한 소모, 만성 간부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 위장 질환, 위 장애 또는 물질 남용을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 잠재적으로 치료가능한 대사 장애는 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 불충분한 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 노화, 증후군 X, 아테롬성동맥경화증, 심장 질환, 졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 잠재적으로 치료가능한 위 장애는 수술후 장폐쇄증 (POI), 당뇨병성 위부전마비 및 오피오이드 유발 장 기능장애를 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 잠재적으로 치료가능한 위장 질환은 과민성 장 증후군, 위염, 산 역류 질환, 위부전마비 및 기능성 소화불량을 포함한다. 본 발명의 방법에 의해 잠재적으로 치료가능한 물질 남용은 알콜 및 약물 남용을 포함하고, 상기 약물은 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 코카인, 메타쿠알론 및 오피오이드를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 통상적으로 염색체 15를 수반하는 유전 장애인 프라더-윌리 증후군의 치료에 유용하다. 프라더-윌리는 비만, 저긴장증, 또는 불량한 근긴장도, 및 이러한 장애를 앓는 소아에서의 주요 발달 지체를 특징으로 한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 과식 장애의 치료에 유용하다. 과식 장애는 섭식에 대한 복합적 강박행위이다. 섭식은 과할 수 있고 (강제적 과식); 하제사용의 에피소드를 종종 갖는 정상 섭식을 포함할 수 있거나; 또는 과식 및 하제사용의 사이클을 포함할 수 있다. 가장 보편적인 과식 장애는 신경성 폭식증이다. 또 다른 광범위하고 신속하게 확산되는 과식 장애는 폭식 장애 (BED)로서 또한 명명되는 강제적 과식이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 BED의 치료에 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 파킨슨-유발 변비 및 위 운동장애의 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학요법-유발 오심 및 구토 (CINV)의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 염증, 급성 및 만성 통증, 및 멀미의 치료에 유용하다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 약물 및 알콜 남용의 치료에 유용하다. 일부 방법에서 화학식 I의 화합물은 그렐린 수용체 조정제이다. 일부 다른 방법에서 화학식 I의 화합물은 그렐린 수용체 효능제이다. 일부 방법에서 화학식 I의 화합물은 그렐린 수용체 길항제이다. 일부 방법에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은, 직장, 협측, 설하, 정맥내, 피하, 피내, 경피, 복강내, 경구, 점안제, 비경구 및 국소 투여로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 경로에 의해 투여된다. 일부 다른 방법에서, 투여는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 형태를 투여함으로써 달성된다.
치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용되는 화합물의 효력 및 다른 인자에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 화학식 I의 화합물의 치료 유효량은 대략 1일에 체중 Kg당 0.01 마이크로그램 (μg/Kg) 내지 1일에 약 100 mg/체중 Kg, 또는 약 0.1 μg/Kg/일 내지 약 10 mg/Kg/일, 또는 약 1 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 10 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 100 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일, 또는 약 500 μg/Kg/일 내지 약 5 mg/Kg/일의 범위일 수 있다.
용어의 정의
본원 전반에 걸쳐, 다양한 공개가 참조된다. 이들 공개의 개시내용은 본 발명이 속하는 최신 기술을 보다 완전히 설명하기 위해 그 전문이 본원에의 참조로 본원에 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 의존하고 있는 문장에 논의되어 있는 그에 함유된 물질에 대해 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
1. 단수 형태
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태는 문맥이 명확히 달리 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "제약 담체"에 대한 언급은 2종 이상의 이러한 담체의 혼합물 등을 포함한다.
2. 약어
관련 기술분야의 통상의 기술자에게 잘 공지된 약어 (예를 들어, 시간에 대해 "h" 또는 "hr", 그램에 대해 "g" 또는 "gm", 밀리리터에 대해 "mL", 및 실온에 대해 "rt", 나노미터에 대해 "nm", 몰에 대해 "M" 등의 약어)가 사용될 수 있다.
3. 약
용어 "약"은, 개시내용의 실시양태를 기재하는데 사용되는, 조성물에서의 성분의 양, 농도, 부피, 공정 온도, 공정 시간, 수율, 유량, 압력 등의 값 및 그의 범위를 수정하는데 사용되는 경우, 예를 들어, 화합물, 조성물, 농축물 또는 사용 제제를 제조하기 위해 사용되는 전형적인 측정 및 취급 절차를 통해; 이들 절차에서의 부주의한 실수를 통해; 방법을 수행하기 위해 사용되는 출발 물질 또는 성분의 제조, 공급원, 또는 순도에서의 차이 등의 고려 사항을 통해 발생할 수 있는 수량의 변동을 지칭한다. 용어 "약"은 또한 특정의 초기 농도 또는 혼합물을 사용한 조성물 또는 제제의 숙성으로 인해 달라지는 양, 및 특정의 초기 농도 또는 혼합물을 사용한 조성물 또는 제제의 혼합 또는 가공으로 인해 달라지는 양을 포괄한다. 용어 "약"에 의해 변동되든 아니든, 본원에 첨부된 청구범위는 이들 양에 대한 등가물을 포함한다.
4. 포함하다
본 명세서의 설명 및 청구범위에 걸쳐, 용어 "포함하다", 및 상기 용어의 변형, 예컨대 "포함하는" 및 "포함하다"는, "포함하나 이에 제한되지는 않는"을 의미하고, 예를 들어, 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하는 것으로 의도되지 않는다.
5. 그렐린 수용체 효능제
그렐린 수용체 효능제는 세포 내의 그렐린 수용체에 결합하여 그를 활성화시키는 임의의 분자이다.
6. 그렐린 수용체 길항제
그렐린 수용체 길항제는 그렐린 수용체에 결합하여 그의 활성을 억제하는 임의의 분자이다.
7. 병리생리학적으로 그렐린 수용체에 의해 매개됨
그렐린 수용체가 질환 또는 손상과 연관되거나 또는 그로부터 생성된 신체 내의 기능적 변화에 수반되는 경우에, 어떤 것은 "병리생리학적으로 그렐린 수용체에 의해 매개된다".
8. 비만
비만은 과도한 신체 지방이 건강 상에 유해 효과를 가져, 감소된 기대 수명 및/또는 증가된 건강 문제를 유발할 수 있을 정도로 축적된 바 있는 것인 의학적 상태이다. 비만 치료는 체중 감소를 유도하는 것, 체중을 감소시키는 것, 음식물 섭취를 감소시키는 것, 식욕을 감소시키는 것, 대사율을 증가시키는 것, 지방 섭취를 감소시키는 것, 탄수화물 욕구를 감소시키는 것; 또는 포만감을 유도하는 것을 포함한다. 본원의 비만-관련 장애는 비만과 연관되거나, 그에 기인하거나, 또는 그로부터 발생한다. 비만-관련 장애의 예는 과식, 폭식, 및 폭식증, 고혈압, 당뇨병, 상승된 혈장 인슐린 농도 및 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고지혈증, 자궁내막암, 유방암, 전립선암 및 결장암, 골관절염, 폐쇄성 수면 무호흡, 담석증, 담석, 심장 질환, 비정상적 심장 리듬 및 부정맥, 심근경색, 울혈성 심부전, 관상동맥 심장 질환, 돌연사, 졸중, 다낭성 난소 질환, 두개인두종, 프라더-윌리 증후군, 프롤리히 증후군, GH-결핍 대상체, 정상 변이 저신장, 터너 증후군, 및 감소된 대사 활성 또는 에너지 소비량에서의 감소 (총 지방-무함유 물질의 백분율로서)를 나타내는 다른 병리학적 상태, 예를 들어, 급성 림프모구성 백혈병을 갖는 소아를 포함한다. 비만-관련 장애의 추가의 예는 대사 증후군, 인슐린 저항성 증후군, 생식 기능장애, 예컨대 불임, 남성에서의 생식선기능저하증 및 여성에서의 다모증, 위장 운동 장애, 예컨대 비만-관련 위-식도 역류, 호흡기 장애, 예컨대 비만-저환기 증후군 (피크위크 증후군), 심혈관 장애, 염증, 예컨대 혈관계의 전신 염증, 동맥경화증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 요통, 담낭 질환, 통풍, 및 신장암, 니코틴 중독, 물질 중독 및 알콜중독이다. 본 발명의 조성물은 또한 비만의 속발성 결과의 위험을 감소시키는데, 예컨대 좌심실 비대의 위험을 감소시키는데 유용하다.
9. 대사 장애
대사 장애는 대사의 장애, 예컨대 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 불충분한 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 노화, 증후군 X, 아테롬성동맥경화증, 심장 질환, 졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환이다.
10. 울혈성 심부전
울혈성 심부전 (CHF)은 산소 풍부 혈액을 신체로 전달하는 펌프로서의 심장의 기능이 신체의 필요를 불충분하게 만족시키는 것인 상태이다. 울혈성 심부전은 심근을 약화시키는 질환, 또는 심근의 강직을 유발하는 질환, 또는 심장의 전달 능력을 넘어서는 신체 조직에 의한 산소 요구를 증가시키는 질환에 의해 유발될 수 있다. 다수의 질환은 심실의 펌핑 작용을 손상시킬 수 있다. 예를 들어, 심실의 근육은 심장 발작 또는 감염 (심근염)에 의해 약화될 수 있다. 근육 약화로 인한 심실의 저하된 펌핑 능력은 수축기 기능장애로 불린다. 각각의 심실 수축 (수축기) 후, 심실 근육은 심방으로부터의 혈액이 심실을 충전하도록 완화를 필요로 한다. 심실의 이러한 완화는 확장기로 불린다. 혈색소증 또는 아밀로이드증과 같은 질환은 심근의 강직을 유발하고, 완화 및 충전하고자 하는 심실의 능력을 손상시킬 수 있고; 이는 확장기 기능장애로서 지칭된다. 이것의 가장 일반적인 원인은 비후 (비대) 심장을 발생시키는 오래 지속된 고혈압이다. 추가적으로, 일부 환자에서, 심장의 펌핑 작용 및 충전 기능이 정상일 수 있을지라도, 신체 조직에 의한 비정상적으로 높은 산소 요구 (예를 들어, 갑상선기능항진증으로)는 심장이 충분한 혈류를 공급하는 것을 어렵게 할 수 있다 (고박출성 심부전으로 불림). 일부 환자에서 이들 인자 중 1종 이상은 울혈성 심부전을 유발하도록 존재할 수 있다. 울혈성 심부전은 신체의 다수의 기관에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 약화된 심근은 신장에 충분한 혈액을 공급할 수 없을 수 있으며, 이어서 이는 염 (나트륨) 및 물을 배설하는 그의 정상 능력을 잃기 시작한다. 이러한 저하된 신장 기능은 신체가 보다 많은 유체를 보유하도록 할 수 있다. 폐는 유체로 울혈될 수 있고 (폐 부종), 운동하고자 하는 사람의 능력은 감소된다. 유체는 마찬가지로 간에서 축적되어, 그에 의해 신체의 독소를 제거하고 필수 단백질을 생산하는 그의 능력을 손상시킬 수 있다. 장기는 영양소 및 의약을 흡수하는데 있어서 보다 덜 효율적이게 될 수 있다. 시간에 걸쳐, 비치료된, 악화된 울혈성 심부전은 신체 내의 모든 기관에 실질적으로 영향을 미칠 것이다.
11. 효능작용 작용
효능작용 작용은, 수용체의 활성화를 유발하여, 따라서 수용체에 대한 공지된 효능제에 대한 세포 반응과 유사한 세포 반응을 촉발하는 수용체에 대한 분자의 결합을 지칭한다.
12. 길항작용 작용
길항작용 작용은 수용체의 억제를 유발하는 수용체에 대한 분자의 결합을 지칭한다.
13. 조정하다
조정하는 것, 또는 그의 변형은, 세포 표적을 통해 매개되는 세포 활성을 증가, 감소, 또는 유지하는 것을 의미한다. 이들 단어 중 1개가 사용되는 경우마다, 이는 또한 대조군으로부터 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 100%, 500%, 또는 1000% 증가될 수 있거나, 또는 이는 대조군으로부터 1%, 5%, 10%, 20%, 50%, 또는 100% 감소될 수 있음을 개시하는 것으로 이해된다.
14. 임의적인
"임의적인" 또는 "임의로"는, 이후에 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 또는 일어나지 않을 수 있으며, 상기 기재가 상기 사건 또는 상황이 일어나는 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
15. 또는
본원에 사용된 단어 "또는" 또는 유사 용어는 특정 목록 중 임의의 1개의 구성원을 의미하고, 또한 상기 목록 중 구성원의 임의의 조합을 포함한다.
16. 공개
본원 전반에 걸쳐 다양한 공개가 참조된다. 이들 공개의 개시내용은 본 발명이 속하는 최신 기술을 보다 완전히 설명하기 위해 그 전문이 본원에의 참조로 본원에 포함된다. 개시된 참고문헌은 또한 참고문헌이 의존하고 있는 문장에 논의되어 있는 그에 함유된 물질에 대해 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조로 포함된다.
17. 대상체
전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, "대상체"는 개체를 의미한다. 따라서, "대상체"는, 예를 들어, 고양이, 개 등과 같은 길들여진 동물, 가축 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 토끼, 래트, 기니 피그 등), 포유동물, 비-인간 포유동물, 영장류, 비-인간 영장류, 설치류, 조류, 파충류, 양서류, 어류 및 임의의 다른 동물을 포함할 수 있다. 대상체는 영장류 또는 인간과 같은 포유동물일 수 있다. 대상체는 또한 비-인간일 수 있다.
18. 치료하는 것
"치료하는" 또는 "치료"는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애를 치유, 향상, 안정화, 또는 예방하고자 하는 의도를 갖는 환자의 의료적 관리를 의미한다. 이들 용어는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선에 대한 구체적으로 지시된 치료인 적극 치료를 포함하고, 또한 연관 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 원인의 제거를 위해 지시된 치료인 원인 치료를 포함한다. 이들 용어는 기저 질환의 증상이 감소되고/거나, 증상을 유발하는 기저 세포, 생리학적, 또는 생화학적 원인 또는 메카니즘 중 1종 이상이 감소되는 것을 의미할 수 있다. 이러한 문맥에 사용된 감소되는은, 질환의 생리학적 상태 뿐만 아니라 질환의 분자 상태를 포함한 질환의 상태와 비교한 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 상황에서 치료는 우연히 해를 끼칠 수 있다. 또한, 이들 용어는 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 치유보다는 증상의 경감을 위해 설계된 치료인 완화적 치료; 연관 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 발생의 최소화 또는 부분 또는 완전 억제에 대해 지시된 치료인 예방적 치료; 및 연관 질환, 병리학적 상태, 또는 장애의 개선에 대해 지시된 또 다른 구체적 요법을 보충하는데 사용된 치료, 즉, 지지적 치료를 포함한다. 이들 용어는 치유 또는 완화 목적을 갖는 치료 및 예방적 목적을 갖는 치료 둘 다를 의미한다. 치료는 급성 또는 만성으로 일어날 수 있다. 치료는 대조군 대비 1종 이상의 증상 또는 특징의 적어도 5% 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99%, 99.9%, 99.99%, 100%의 감소를 의미한다. 이들 용어의 문맥에서, 예방하는 것은 질환을 갖는 것으로서 진단받은 환자 또는 이러한 질환을 발생시킬 위험이 있는 환자에서 본원에 정의된 질환을 예방하는 화합물 또는 조성물 (예컨대 개시된 화합물 및 조성물)의 능력을 지칭한다. 이러한 문맥에서, 예방하는 것은 대조군과 비교하여 질환의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 이들 용어는 치료가 의도된 결과 중 임의의 것을 생성하는데 있어서 사실상 효과적이어야함을 요구하지 않는다. 결과는 의도된 것이 충분하다.
19. 치료 유효한
용어 "치료 유효한"은 사용된 조성물의 양이 본원에 정의된 바와 같은 대상체를 치료하는데 충분한 양을 갖는 것을 의미한다.
20. 독성
독성은 물질, 분자가 상기 물질 또는 분자에 노출된 바 있는 세포, 조직, 기관, 또는 전체 유기체와 같은 어떤 것을 손상시킬 수 있는 정도이다. 예를 들어, 간, 또는 간 내의 세포, 간세포는 특정 물질에 의해 손상될 수 있다. 본 발명의 방법은 바람직하게는 비-독성이다.
본 발명은 구체적 예로서 보다 더 자세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 예시적 목적으로 제공되고, 본 발명을 임의의 방식으로 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비임계적 파라미터를 용이하게 인지할 것이다.
실시예
실시예 1
중간체 1k의 합성
Figure 112016075409792-pct00049
단계 1:
DMF (1.2 L) 중 1a (100 g, 0.62 mol)의 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (110 g, 0.62 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물 (800 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 x 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르로 연화처리하여 1b (133.7 g, 89% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.30 (d, 1 H), 6.59 (d, 1 H), 4.22 (br, 2 H). LC-MS: 241 [M+1]+.
단계 2:
건조 CH2Cl2 (1.5 L) 중 1b (133.7 g, 0.55 mol)의 용액에 아세트산 무수물 (110 g, 0.62 mol)을 실온에서 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, CH2Cl2 (300 mL)로 희석하고, 물 (150 mL) 및 염수 (200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (300 mL)로 연화처리하여 화합물 1c (143.0 g, 91% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.26 (d, 1 H), 7.63 (br, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 2.26 (s, 3 H). LC-MS: 280 [M-1]-.
단계 3:
DMSO (1.2 L) 중 화합물 1c (50.0 g, 0.18 mol), 부틸 비닐 에테르 (1d, 89.0 g, 0.89 mol), 비스(1,3-디페닐포스피노)프로판 (DPPP, 22.0 g, 0.053 mol), TEA (100 mL, 0.71 mol) 및 Pd(OAc)2 (6.4 g, 0.027 mol)의 혼합물을 N2 하에 130℃에서 밤새 가열하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 2N HCl (480 mL)을 30분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: PE=1:10)에 의해 정제하여 1e (19.5 g, 45% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.46 (d, 1 H), 7.82 (br, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 2.63 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H). LC-MS: 244 [M-1]-.
단계 4:
MeOH (350 mL) 중 1e (21.9 g, 89.4 mmol)의 용액에 실온에서 2N NaOH 용액 (350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 물 (100 mL)로 30분 동안 연화처리하고, 여과하여 1f (18.0 g, 98% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.48 (d, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 4.56 (br, 2 H), 2.62 (s, 3 H). LC-MS: 202[M-1]-.
단계 5:
진한 HCl (180 mL) 중 화합물 1f (18.0 g, 89.2 mmol) 및 얼음 (360 g)의 혼합물에 물 (20 mL) 중 NaNO2 (9.2 g, 133.7 mmol)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐 적가하고, 생성된 혼합물을 빙조에서 30분 동안 교반하였다. 물 (360 mL) 중 KI (74.0 g, 446 mmol)의 용액을 0℃에서 45분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: PE=1:40)에 의해 정제하여 1g (23.9 g, 86% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.6 (d, 1 H), 7.06 (d, 1 H), 2.62 (s, 3 H).
단계 6:
MeOH (100 mL)/THF (100 mL) 중 1g (23.9 g, 76.1 mmol)의 용액에 0℃에서 NaBH4 (2.9 g, 76.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: PE=1:10)에 의해 정제하여 1h (22.4 g, 93% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.26 (d, 1 H), 5.23 (q, 1 H), 2.17 (br, 1 H), 1.47 (d, 3 H).
단계 7:
건조 THF (450 mL) 중 1h (22.4 g, 70.9 mmol), 프탈이미드 (12.5 g, 85.0 mmol) 및 PPh3 (22.3 g, 85.0 mmol)의 혼합물에 N2 보호 하에 실온에서 DIAD (21.5 g, 106.3 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: PE=1:15)에 의해 정제하여 1i (18.5 g, 58% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.78-7.84 (m, 3 H), 7.70-7.73 (m, 2 H), 7.41-7.43 (d, 1 H), 5.76-5.81 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H).
단계 8:
MeOH (150 mL) 중 1i (7.2 g, 16.2 mmol) 및 히드라진 수화물 (98%, 4.0 g, 80.9 mmol)의 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 1j (3.8 g, 75% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 4.55 (q, 1 H), 1.36-1.38 (d, 3 H). LC-MS: 316 [M+1]+.
단계 9:
메틸 tert-부틸 에테르 (750 mL) 중 1j (41.0g, 0.13 mol)의 용액에 메틸 tert-부틸 에테르 (110 mL) 중 D-만델산 (7.8 g, 0.052 mol)의 용액을 45℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 수득된 백색 고체를 5% NaOH 용액 (300 mL)과 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL) 사이에 분배하였다. 2-상을 분리하고, 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르 (300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축시켜 중간체 lk (12 g, 58.5% 수율)를 백색 고체 (ee%=98.0%, 키랄팩 AD-H, 5 μm, 4.6*250mm, 이동상: Hex: EtOH: DEA=80: 20: 0.2), 체류 시간 = 6.408분)로서 수득하였다.
실시예 2
화합물 2b의 합성
Figure 112016075409792-pct00050
MeOH (200 mL) 중 N-메틸-4-피페리돈 2a (13.3 g, 58.6 mmol), NH2Me (MeOH 중 30%, 100 mL) 및 Pd/C (0.66 g)의 현탁액을 H2 분위기 (50 psi) 하에 60℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 가열하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 디옥산 중 HCl (3N, 100 mL) 중에서 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, EtOAc (50 mL)로 세척하여 2b (7.7g, 54% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO, 400 MHz): δ= 9.50 (br, 2 H), 3.48 (d, 2 H), 3.15-3.16 (m, 1 H), 2.96-3.01 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), LC-MS: 129 [M+1]+.
실시예 3
화합물 H0603의 합성
Figure 112016075409792-pct00051
단계 1:
CH2Cl2 (70 mL) 중 1k (1.83 g, 5.8 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (5.6 mL, 40.6 mmol) 및 트리포스겐 (1.29 g, 4.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 2b (1.14 g, 6.97 mmol)를 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (50 mL)와 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (1 mL) 및 석유 에테르 (20 mL)의 혼합물로 연화처리하여 화합물 3a (2.31 g, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.74 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 5.19-5.21 (m, 1 H), 4.95 (d, 1 H), 4.48-4.51 (m, 1 H), 3.54-3.57 (m, 2 H), 2.72-2.84 (m, 8 H), 2.20-2.27 (m, 2 H), 1.70-1.77 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H). LC-MS: 470 [M+1]+.
단계 2:
TEA (60 mL) 중 3a (3 g, 6.38 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (3.1 g, 31.9 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol) 및 CuI (85 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (40 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 담황색 고체 2.4 g을 수득하였으며, 이것을 MeOH (40 mL) 중 K2CO3 (0.75 g, 5.45 mmol)의 현탁액 중에서 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (40 mL)와 물 (40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 H0603 (1.9 g, 82% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.43 (d, 1 H), 7.21 (d, 1 H), 5.27-5.31 (m, 1 H), 4.81 (d, 1 H), 4.09-4.17 (m, 1 H), 3.38 (s, 1 H), 2.86-2.91 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.98-2.09 (m, 2 H), 1.61-1.65 (m, 2 H), 1.48-1.52 (m, 2 H), 1.46 (d, 3 H). LC-MS: 368 [M+1]+.
실시예 4
화합물 H0700의 합성
Figure 112016075409792-pct00052
1,2-디메톡시에탄 (60 mL) 중 3a (3.0 g, 6.38 mmol), 3b (3.54 g, 9.57 mmol), CuI (243 mg, 1.27 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.47 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 N2 하에 100℃에서 밤새 가열한 다음, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH: CH2Cl2 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0700 (1.3 g, 48% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.90 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.87 (d, 1 H), 4.13-4.14 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.81 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.98-2.05 (m, 2 H), 1.69-1.77 (m, 2 H), 1.54-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). LC-MS: 422 [M+1]+.
실시예 5
화합물 H0722의 합성
Figure 112016075409792-pct00053
건조 톨루엔 (100 mL) 중 화합물 4a (1.39 g, 4.08 mmol), 2b (1.0 g, 6.1 mmol), DPPA (1.23 g, 4.5 mmol) 및 TEA (3 mL)의 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 포화 Na2CO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:40, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0722 (1.03 g, 55% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.66-8.67 (m, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.43 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.38 (m, 1 H), 5.21 (d, 1 H), 4.15-4.17 (m, 1 H), 2.85-2.90 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.97-2.05 (m, 2 H), 1.66-1.80 (m, 6 H), 0.68-0.70 (m, 1 H), 0.50-0.54 (m, 2 H), 0.14-0.15 (m, 2 H) LC-MS: 462 [M+1]+.
실시예 6
화합물 H0751의 합성
Figure 112016075409792-pct00054
단계 1:
TEA (150 mL) 중 5a (5 g, 30.5 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 (3.6 g, 36.6 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (210 mg, 0.3 mmol) 및 CuI (85 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 80℃에서 N2 하에 3시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, Et2O (100 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc/석유 에테르 1:15)에 의해 정제하여 5b (4.3 g, 79% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.74 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
단계 2:
실온에서 TBME (100 mL) 중 화합물 5b (4.1g, 22.5 mmol)의 용액에 Bu4NF (THF 중 1 M) (22.5 ml, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하여 TBME (80 mL) 중 조 화합물 7c를 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 3:
TBME 중 조 화합물 5c의 용액을 DMF (50 ml) 및 TEA(10 mL) 중 3a (3 g, 6.3 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (660 mg, 0.95 mmol), CuI (180 mg, 0.95 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 튜브에서 N2 하에 밤새 110℃에서 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0751 (1.18 g, 40% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.76 (d, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.16 (d, 1 H), 5.22-5.26 (m, 1 H), 4.73-4.74 (d, 1 H), 4.03-4.09 (m, 1 H), 2.81 (br, 2 H), 2.73 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.91-1.99 (m, 2 H), 1.63-1.69 (m, 2 H), 1.52-1.62 (m, 2 H), 1.41 (d, 3 H). LC-MS: 451 [M+1]+.
실시예 7
화합물 H0754의 합성
Figure 112016075409792-pct00055
TEA (50 mL) 중 H0603 (2.2 g, 6 mmol), 6a (2.97 g, 18 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (0.66 g, 0.9 mmol) 및 CuI (264 mg, 1.38 mmol)의 혼합물을 N2 하에 65℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0754 (990 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 7.91 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.32-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 3.40-3.62 (m, 2 H), 2.88 (s, 3 H), 2.76-2.91 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 1.70-1.90 (m, 4 H), 1.51 (d, 3 H). LC-MS: 451 [M+1]+.
실시예 8
화합물 H0761의 합성
Figure 112016075409792-pct00056
건조 톨루엔 (200 mL) 중 화합물 4a (2.3 g, 6.78 mmol), DPPA (1.86 g, 6.78 mmol) 및 TEA (10.2 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 화합물 7a (1.75 g, 13.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (100 mL)와 포화 Na2CO3 용액 (100 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0761 (1.4 g, 48.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.11 (s, 1 H), 8.91 (d, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 6.84 (d, 1 H), 5.35 (m, 1 H), 3.97-4.04 (m, 1 H), 2.86-2.93 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.93-2.13 (m, 4 H), 1.79-1.86 (m, 1 H), 1.64-1.72 (m, 2 H), 1.55-1.58 (d, 1 H), 0.65-0.70 (m, 1 H), 0.46-0.50 (m, 2 H), 0.11-0.14 (m, 2 H). LC-MS: 464 [M+1]+.
실시예 9
화합물 H0764의 합성
Figure 112016075409792-pct00057
건조 THF (10 mL) 중 3a (2.0 g, 4.26 mmol) 및 8b (1.4 g, 21.2 mmol) 및 TEA (1.8 g, 17 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)2Cl2(597 mg, 0.85 mmol) 및 CuI (220 mg, 1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밀봉된 튜브에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (50 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0764 (990 mg, 37% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.27 (d, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 5.24-5.29 (m, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 4.07-4.14 (m, 1 H), 2.74-2.88 (m, 2 H), 2.76 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.96-2.04 (m, 2 H), 1.40-1.73 (m, 5 H), 1.38 (d, 3 H), 0.70-0.90 (m, 4 H). LC-MS: 408 [M+1]+.
실시예 10
화합물 H0795의 합성
Figure 112016075409792-pct00058
단계 1:
-78℃로 N2 보호 하에 냉각시킨 무수 THF (250 mL) 중 n-부틸리튬 (40 mL, 0.1 mol)의 2.5 M 용액에 TMP (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘, 15 g, 0.106 mol)를 20분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 드라이 아이스/아세톤 조를 빙조로 대체하여 혼합물을 0℃로 가온하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 다시 냉각시키고, 건조 THF 50 mL 중 9a (3 g, 0.03 mol) 및 트리부틸주석 클로라이드 (10 g, 0.03 mol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 드라이 아이스/아세톤 조를 드라이 아이스/아세토니트릴 조로 대체하여 -40℃로 가온하였다. 35% HCl, 에탄올 및 THF의 용액 (1:4:5)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 포화 NaHCO3 용액 (100 mL)으로 세척하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: 석유 에테르 =1:15)에 의해 정제하여 9b (3.4 g, 29% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.41 (d, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 1.8-0.53 (m, 27 H).
단계 2:
1,2-디메톡시에탄 (200 mL) 중 3a (2.0 g, 4.4 mmol) 및 9b (3.4 g, 9.35 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (800 mg, 0.69 mmol) 및 CuI (40 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (100 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH:CH2Cl2, 1:30, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 화합물 H0795 (1.0 g, 51% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.83 (d, 1 H), 8.44 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 5.26-5.30 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.47-4.60 (m, 1 H), 2.90-2.95 (m, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.10-2.17 (m, 2 H), 1.78-1.83 (m, 2 H), 1.59-1.64 (m, 2 H), 1.51 (d, 3 H). LC-MS: 440 [M+1]+.
실시예 11
H0816의 합성
Figure 112016075409792-pct00059
단계 1:
THF (480 mL) 중 1k (12.0 g, 38.1 mmol)의 용액, 포화 NaHCO3 용액 (120 mL)에, (Boc)2O (16.6g, 76.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE=1:5)에 의해 정제하여 10b (15.4 g, 97.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.76 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.97 (s, 1H), 1.27 (s, 12H).
단계 2:
1,2-디메톡시에탄 (150 mL) 중 10b (5.0 g, 12.0 mmol) 및 3b (5.3 g, 14.4 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (1.39 g, 2.4 mmol), CuI (228 mg, 2.4 mmol) 및 LiCl (50.4 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 105℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 에틸 아세테이트 (200 mL) 및 물 (200 mL)을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 이것을 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE=1:10)에 의해 정제하여 화합물 10c (3.47 g, 78.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ= 8.93 (d, 1H), 8.69-8.70 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 1H), 5.19-5.23 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 1.45 (s,12 H).
단계 3:
0℃로 냉각시킨 DCM (100 mL) 중 10c (3.47g, 9.5 mmol)의 용액에 TFA (35 mL)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. DCM (100 mL)을 상기 잔류물에 첨가하고, 0℃로 냉각시켰다. 포화 Na2CO3 용액을 상기 혼합물에 0℃에서 pH=8일 때까지 적가하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (200 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH: DCM =1:100)에 의해 정제하여 10d (1.7 g, 68.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 268 [M+1]+.
단계 4:
DCM (340 mL) 중 10d (1.7 g, 6.4 mmol) 및 TEA (17 mL)의 용액에, 트리포스겐 (1.42 g, 4.8 mmol)을 0℃에서 조금씩 첨가하였다. 이어서, 용액을 실온으로 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 2b (1.57 g, 9.6 mmol)를 실온에서 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 추가로 0.5시간 동안 교반하고, 최종적으로 감압 하에 증발시켰다. EtOAc (150 mL)를 잔류물에 첨가하고, 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 분리된 유기 상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH: DCM =1:10)에 의해 정제하여 H0816 (2.04 g, 75.8% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, 1H), 7.36-7.38 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H),5.28-5.31 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.04-4.10 (m, 1H), 2.78-2.83 (m, 1H), 2.74 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.44 (d, 3H). LC-MS: 422 [M+1]+.
실시예 12
H0824의 합성
Figure 112016075409792-pct00060
단계 1:
THF (30 mL) 중 1j (2 g, 6.36 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.75 g, 12.72 mmol)의 용액에 0℃에서 포화 수성 Na2CO3 용액 (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 궁극적으로 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 (40 mL)로 연화처리하여 11b (1.86 g, 70% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 4.96-5.06 (m, 2 H), 1.41-1.43 (m, 12 H). LC-MS: 416 [M+1]+.
단계 2:
1,2-디메톡시에탄 (160 mL) 중 1b (1.8 g, 4.5 mmol) 및 3b (2.4 g, 6.5 mmol)의 용액에 N2의 보호 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (780 mg, 0.67 mmol) 및 CuI (90 mg, 0.45 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃로 가열하고, 이 온도에서 밤새 교반하였다. 이것을 후속적으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 1:10)에 의해 정제하여 11c (1.2 g, 73% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 368 [M+1]+.
단계 3:
디클로로메탄 (15 mL) 중 11c (600 mg, 1.63 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (15 mL)과 디클로로메탄 (20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 11d (350 mg, 80% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.69 (dd, 1 H), 8.59 (d, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 4.67-4.69 (m, 1 H), 1.43 (d, 3 H). LC-MS: 268 [M+1]+.
단계 4:
디클로로메탄 (10 mL) 중 화합물 11d (60 mg, 0.225 mmol) 및 TEA (0.5 mL)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (46 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 11e (53 mg, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 추가로 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:40, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0824 (60 mg, 57% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.84 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.30 (dd, 1 H), 5.23-5.27 (m, 1 H), 4.82 (dd, 1 H), 4.02 (d, 1 H), 2.86 (d, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.23 (d, 3 H), 1.90-2.01 (m, 2 H), 1.76 (d, 1 H), 1.45 (d, 3 H), 1.40 (d, 1 H), 1.05 (s, 3 H), 0.70 (s, 3 H). LC-MS: 450 [M+1]+.
실시예 13
H0890 (H0824의 거울상이성질체)의 합성
Figure 112016075409792-pct00061
단계 1-4: 화합물 H0890을 H0824와 유사한 방식으로 합성하였다 (1k로부터 총 수율 31%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (dd, 1 H), 8.68 (d, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 7.46 (dd, 1 H), 7.40 (dd, 1 H), 5.30-5.34 (m, 1 H), 4.86 (d, 1 H), 4.09 (d, 1 H), 2.95 (d, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.40 (d, 3 H), 2.46-2.51 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.01-2.09 (m, 2 H), 1.84 (d, 1 H), 1.51 (d, 3 H), 1.47 (d, 1 H), 1.08 (s, 3 H), 0.76 (s, 3 H). LC-MS: 450 [M+1]
실시예 14
H0826의 합성
Figure 112016075409792-pct00062
단계 1:
MeOH (50 mL) 중 13a (3g, 26.5 mmol), EtNH2·HCl (11.2 g, 132.7 mmol), TEA (5 ml) 및 Pd/C (300 mg)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 60℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 HCl/디옥산 (4 N, 100 mL) 중에서 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하여 13b (4.1 g, 87% 수율)를 백색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ= 9.12 (br, 2 H), 3.72 (d, 2 H), 3.25-3.29 (m, 1 H), 3.04 (q, 2 H), 2.84-2.90 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.22-2.28 (m, 2 H), 1.94-2.02 (m, 2 H), 1.26 (t, 3 H), LC-MS: 129 [M+1]+.
단계 2:
디클로로메탄 (5 mL) 중 11d (60 mg, 0.225 mmol) 및 TEA (0.5 mL)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (46 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 13b (60 mg, 0.337 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 30분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하고, 염수 (10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:40, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0826 (44 mg, 45% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=8.89 (d, 1 H), 8.66 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 5.36-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.13-4.18 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.84-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.95-2.03 (m, 2 H), 1.55-1.73 (m, 4 H), 1.53 (d, 3 H), 1.24 (t, 3 H). LC-MS: 436 [M+1]+.
실시예 15
H0889 (H0826의 거울상이성질체)의 합성
Figure 112016075409792-pct00063
H0889 (49 mg, 30% 수율)의 합성은 H0826의 합성과 유사하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.90 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.57 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 5.35-5.39 (m, 1 H), 4.85 (d, 1 H), 4.11-4.17 (m, 1 H), 3.22 (q, 2 H), 2.85-2.88 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 1.97-2.04 (m, 2 H), 1.54-1.73 (m, 4 H), 1.52 (d, 3 H), 1.23 (t, 3 H). LC-MS: 436 [M+1]+.
실시예 16
H0830의 합성
Figure 112016075409792-pct00064
단계 1:
디클로로메탄 (60 mL) 중 14a (3.1 g, 7.88 mol)의 용액에 실온에서 데스-마르틴 퍼아이오디난 (5.0 g, 11.83 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:15)에 의해 정제하여 14b (3.05 g, 99% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.40 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H).
단계 2:
1,2-디메톡시에탄 (40 mL) 중 14b (1.5 g, 3.8 mmol) 및 3b (2.12 g, 5.7 mmol)의 용액에 N2의 보호 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (887 mg, 0.76 mmol) 및 CuI (147 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:10)에 의해 정제하여 14c (826 mg, 86% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 10.55 (s, 1 H), 8.97 (d, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H). LC-MS: 253 [M+1]+.
단계 3:
THF (20 mL) 중 14c (980 mg, 3.5 mmol) 및 (트리플루오로메틸)트리메틸실란 (1.1 g, 7.8 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF (THF 중 1 M 용액, 5.8 mL, 5.8 mmol,)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물을 첨가하였다 (30 mL). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:5)에 의해 정제하여 14d (640 mg, 52% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 5.70 (q, 1 H), 3.68(br, 1 H). LC-MS: 323 [M+1]+.
단계 4:
디클로로메탄 (20 mL) 중 14d (750 mg, 2.33 mmol) 및 TEA (709 mg, 7.02 mmol)의 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (320 mg, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 (40 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 14e (910 mg, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이것을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.96 (d, 1 H), 8.73 (dd, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 6.54 (q, 1 H), 3.15(s, 3 H).
단계 5:
DMSO (20 mL) 중 화합물 14e (910 mg, 2.27 mmol)의 용액에 실온에서 NaN3 (296 mg, 4.55 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 물을 첨가하였다 (100 mL). 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:5, v:v)에 의해 정제하여 14f (340 mg, 44% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1 H), 8.78 (dd, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 6.02 (q, 1 H). LC-MS: 348 [M+1]+.
단계 6:
EtOH (10 mL) 중 14f (34.7 mg, 0.1 mmol), HCOOH (46 mg, 1.0 mmol) 및 N2H4·H2O (50 mg, 1.0 mmol)의 용액에 라니-Ni (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (20 mL)으로 희석하고, 물 (15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 14g (30 mg, 93% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.92 (d, 1 H), 8.67 (dd, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.55 (d, 1 H), 5.17 (q, 1 H), 1.86 (br, 2 H). LC-MS: 322 [M+1]+.
단계 7:
디클로로메탄 (10 mL) 중 14g (24 mg, 0.07 mmol), 2b (14.7 mg, 0.09 mmol) 및 TEA (0.5 mL)의 용액에 실온에서 트리포스겐 (46 mg, 0.158 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2의 보호 하에 35℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄 (10 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 포화 수성 Na2CO3 용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:40, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0830 (10 mg, 28% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.85 (d, 1H), 8.62 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.22-6.26 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 4.38-4.45 (m, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.59-2.71 (m, 5H), 1.61-1.66 (m, 2H), 1.01-1.05 (m, 2H). LC-MS: 476 [M+1]+.
실시예 17
H0847의 합성
Figure 112016075409792-pct00065
단계 1:
1,2-디메톡시에탄 (1.2 L) 중 12b (10.4 g, 25 mmol) 및 9b (19.4 g, 50 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (4.54 g, 3.92 mmol) 및 CuI (227 mg, 1.19 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2 (800 mL)로 희석하고, 여과하였다. 여과물을 염수 (600 mL)로 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EtOAc: 석유, 1:3)에 의해 정제하여 조 화합물 15a (10.3 g, 대략 100% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 386 [M+1]+.
단계 2:
0℃로 냉각시킨 DCM (500 mL) 중 15a (10.3 g, 26 mmol)의 용액에 TFA (100 mL)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음, 포화 Na2CO3 용액 (400 mL)으로 염기성화시키고, DCM (3x100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH: CH2Cl2: NH4OH, 1:20:0.01)에 의해 정제하여 15b (4.1 g, 57% 수율)를 적색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 440 [M+1]+1
단계 3:
CH2Cl2 (220 mL) 중 15b (2.0 g, 7.1 mmol) 및 TEA (80 mL)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (1.52 g, 5.1 mmol)을 조금씩 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 용액을 45분 동안 교반하였다. 이어서, 2b (2.7 g, 7.1 mmol)를 상기 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 2시간 동안 교반한 다음, CH2Cl2 (100 mL)로 희석하고, 수성 Na2CO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카: CH2Cl2: CH3OH=10/1)에 의해 정제하여 H0847 (2.0 g, 65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.77 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 5.26-5.30 (m, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.05 (m, 2H), 1.57-1.69 (m, 2H), 1.47-1.64 (m, 2H), 1.41 (d, 3H). LC-MS: 440 [M+1]+. ee%=98.5%. (키랄팩, 5 μm, 4.6*250mm, 상: Hex: EtOH: DEA = 90: 10: 0.2), 체류 시간 =12.829분).
실시예 18
H0829 및 H0860의 합성
Figure 112016075409792-pct00066
단계 1:
DMF (1400 mL) 중 16a (100 g, 0.54 mol)의 용액에 N-클로로숙신이미드 (73 g, 0.54 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 40℃에서 12시간 동안 가열한 다음, 물 (1600 mL)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트 (1000 mL) 중에서 용해시키고, 염수 (1000 mL)로 세척하였다. 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하였으며, 이것을 에탄올 중에서 재결정화하여 조 16b (80 g)를 수득하고, 이것을 직접 후속 단계에 사용하였다.
단계 2:
건조 THF (4 L) 중 16b (80 g, 0.365 mol)의 잘 교반된 용액에 LiAlH4 (27.6 g, 0.73 mol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수 (600 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (1:2) 중에서 재결정화로 정제하여 16c (39 g, 2 단계로 56% 총 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.15 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.12 (br, 2H), 2.03 (br, 1H) LC-MS: 192 [M+1]+.
단계 3:
진한 HCl (200 mL) 중 16c (39 g, 0.2 mol) 및 얼음 (450 g)의 혼합물에 물 (30 mL) 중 NaNO2 (21.2 g, 0.3 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 물 (400 mL) 중 KI (169.4 g, 1.02 mol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (1000 mL)를 첨가하고, 유기 상을 물 (500 mL), NaHSO3 용액 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE=1:15)에 의해 정제하여 16d (50 g, 수율: 81%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.81 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.75 (d, 2H), 2.02 (br, 1H).
단계 4:
건조 CH2Cl2 (900 mL) 중 16d (50 g, 166 mmol) 및 TEA (50 g, 497.0 mmol)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (22.8 g, 199.0 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 추가로 90분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트 (800 mL)로 희석하고, 염수 (600 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 16e (59 g)를 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 5:
EtOH (1200 mL) 중 조 16e (59 g, 160 mmol)의 용액에 H2O (250 mL) 중 NaCN (11.4 g, 230.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 물 (500 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 16f (40 g)를 갈색 고체로서 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 6:
MeOH (360 mL) 중 16f (40 g, 129 mmol)의 용액에 진한 H2SO4 (114 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 환류 하에 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 농축시켰다. 수성 Na2CO3 용액 (50 mL)을 잔류물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 Na2CO3 분말을 첨가하여 pH=9-10으로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 300 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE =1:20)에 의해 16g (22 g, 수율: 70.5%)으로 황색 고체로서 정제하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 7.75 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (s, 3H).
단계 7:
DMF (150 mL) 중 16g (22 g, 32 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH (60%, 2.8 g, 2.2 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, EtI (10 g, 64 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반한 다음, 빙수 (600 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:50)에 의해 정제하여 16h (20 g, 84% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ=7.76 (d, 1H), 7.00 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.75-1.82 (m, 1H), 0.91 (t, 3H).
단계 8:
1,2-디메톡시에탄 (660 mL) 중 16h (22 g, 53.7 mmol) 및 3b (25.9 g, 69.9 mmol)의 용액에 N2의 보호 하에 실온에서 Pd(PPh3)4 (15.5 g, 13.4 mmol), LiCl (0.46 g, 13.4 mmol) 및 CuI (2.06 g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 105℃에서 밤새 가열하고, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 에틸 아세테이트: 석유 에테르 =1:8)에 의해 정제하여 16i (12 mg, 69% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 9:
MeOH (480 mL) 및 H2O (120 mL) 중 16i (12 g, 37.0 mmol) 및 LiOH·H2O (9.3 g, 22.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1N HCl을 사용하여 pH=2로 산성화시키고, 이것을 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 16j (10.8 g, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 310 [M-1]-.
단계 10:
톨루엔 (400 mL) 중 16j (10.8 g, 34.8 mmol), 2b (8.6 g, 52 mmol), DPPA (11.5 mg, 41.8 mmol) 및 TEA (48 mL)의 혼합물을 125℃에서 밤새 교반한 다음, 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 포화 수성 Na2CO3 용액 (150 mL)과 디클로로메탄 (300 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (200mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카, MeOH: 디클로로메탄 1:50, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0829 (6 g, 41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.91 (d, 1H), 8.68 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.17-5.22 (m, 1H), 4.93 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.85-2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.58-2.05 (m, 8 H), 1.00 (t, 3H). LC-MS: 436 [M+1]+.
단계 11:
H0860 (2.0, 66.7%)을 H0829의 키랄 분리 (키랄팩, 5μm, 4.6* 250 mm, Hex:EtOH:DEA=80:20:0.2, 체류 시간: 10.76분)를 통해 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.89 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.16-5.21 (m, 1H), 4.92 (d, 1H), 4.11-4.17 (m, 1H), 2.87-2.90 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48-2.01 (m, 8 H), 0.97 (t, 3H). LC-MS: 436 [M+1]+.
실시예 19
H0837 및 H0862의 합성
Figure 112016075409792-pct00067
단계 1
17a (5g, 27.0 mmol), 메탄올 중 30%의 메틸 아민 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 5% Pd/C (500 mg)의 혼합물을 H2 (50 psi) 하에 60℃에서 밤새 가열한 다음, 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올:디클로로메탄 =1:40)에 의해 정제하여 17b (2.8 g, 52% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.99 (s, 1 H), 3.79 -3.83 (m, 1 H), 3.61-3.72 (m, 3 H), 3.40 (d, 1 H), 2.71 (s, 3 H), 2.33-2.36 (m, 2 H), 1.75 (s, 9 H), LC-MS: 201 [M+1]+
단계 2:
디클로로메탄 (20 mL) 중 12c (300 mg, 1.12 mmol) 및 TEA (3.6 g, 40.3 mmol)의 용액에 0℃에서 트리포스겐 (283 mg, 0.95 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 17b (270 mg, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)과 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:40, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 17c (330 mg, 60% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (s, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.51 (dd, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 5.23-5.26 (m, 1 H), 4.99 (d, 1 H), 4.80-4.83 (m, 1 H), 3.31-3.32 (m, 2 H), 3.03-3.23 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 1.97-2.03 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H), 1.64 (s, 9 H), 1.45 (d, 3 H). LC-MS: 494 [M+1]+.
단계 3:
디클로로메탄 (15 mL) 중 17c (330 mg, 0.67 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 수성 NaHCO3 용액과 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 17d (252 mg, 96% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 394 [M+1]+.
단계 4:
17d (252 mg, 0.64 mmol) 및 MeOH (15 mL) 중 37% 수성 HCHO 용액 (250 mg, 3.1 mmol)의 혼합물에 실온에서 NaOAc (600 mg, 7.3 mmol), AcOH (1 mL, 50 mmol) 및 NaBH3CN (121 mg, 1.9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL)과 포화 NaHCO3 용액 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, 메탄올: 디클로로메탄 1:50, 1% NH4OH)에 의해 정제하여 H0837 (200 mg, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 7.97 (br, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.28-7.31 (m, 1 H), 5.26-5.31 (m, 1 H), 4.08-4.10 (m, 1 H), 3.03-3.06 (m, 1 H), 2.95-2.99 (m, 2 H), 2.90 (s, 3H), 2.19-2.35 (m, 5 H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.37-1.40 (m, 3 H). LC-MS: 408 [M+1]+.
단계 5:
H0862를 H0837의 키랄 분리 (키랄셀 OJ-H, 5μm, 4.6 x 250 mm, Hex:EtOH:DEA=90:10:0.3, 체류 시간: 11.34분)를 통해 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.82 (d, 1 H), 8.60 (dd, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 7.98 (br, 1 H), 7.37 (d, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 5.28-5.31 (m, 1 H), 4.07-4.10 (m, 1 H), 3.06-3.10 (m, 1 H), 2.99-3.06 (m, 1 H), 2.90 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 5 H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.38 (d, 3 H). LC-MS: 408 [M+1]+.
실시예 20
H0900의 합성
Figure 112016075409792-pct00068
단계 1:
건조 CH2Cl2 (800 mL) 중 16d (32 g, 120 mmol)의 혼합물에 0℃에서 데스-마르틴 퍼옥시드 시약 (76 g, 180 mmol)을 조금씩 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, DCM (800 mL)으로 희석하고, 수성 NaHCO3 용액 (300 mL) 및 염수 (300 mL)로 세척하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 18a (31.4 g)를 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 2:
DME (560 mL) 중 18a (12 g, 40 mmol) 및 3b (22.2 g, 60 mmol)의 용액에 실온에서 Pd(PPh3)4 (9.25 g, 8 mmol) 및 CuI (1.52 g, 8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE = 1:5)에 의해 정제하여 18b (8.0 g, 79.3%)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 253 [M+1]+.
단계 3:
건조 THF (200 mL) 중 18b (7 g, 27.7 mmol) 및 (S)-tert-부틸술핀아미드 (7.27 g, 30.56 mmol)의 용액에 Ti(i-OPr)4 (15.7 g, 55.4 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 다음 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (40 mL)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA:PE =1:5)에 의해 정제하여 18c (6.8 g, 69%)를 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 9.10 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, 1H),8.12 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 1.30 (s, 9H).LC-MS: 356 [M+1]+.
단계 4:
건조 THF (250 mL) 중 18c (6.8 g, 19 mmol) 및 테트라부틸암모늄 디플루오로트리페닐실리케이트 (15.8 g, 29 mmol)의 교반 용액에 -65℃에서 무수 THF (50 mL) 중 TMSCF3 (11 g, 77 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였으며, 이때 수성 NH4Cl 용액 (250 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하고, 염수 (250 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, EA: PE=1:2)에 의해 정제하여 18d (4.3 g, 52%)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: 426 [M+1]+.
단계 5:
MeOH (40 mL) 중 18d (4.3 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 실온에서 HCl/MeOH의 용액 (4N, 40 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 연화처리하여 조 18e (4.3g)를 수득하였으며, 이것을 직접 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: 322 [M+1]+.
단계 6:
DCM (220 mL) 중 18e (2.7 g, 7.1 mmol), 2b (3.4 g, 21.3 mmol) 및 TEA (80 mL)의 용액에 DCM (40 mL) 중 트리포스겐 (3.15 g, 10.6 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 용액을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반한 다음, DCM (100 mL)으로 희석하고, 수성 Na2CO3 용액 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카, DCM: CH3OH=10: 1)에 의해 정제하여 조 H0900 (2.13 g, ee%=92.5%)을 수득하였으며, 이것을 키랄 분리를 통해 추가로 정제하여 H0900 (1.6 g, 49% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다 (ee%=98.5%, 키랄팩 IC 5um, 4.6*250mm, 상: Hex: EtOH: DEA=90:10:0.2), 체류 시간 =12.829분.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ= 8.86 (d, 1H), 8.63 (dd, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.28 (m, 1H), 5.18 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 2.88 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (m, 2H), 2.48 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.73-1.49 (m, 4H). LC-MS: 476 [M+1]+.
실시예 A
칼슘 FLIPR 검정
세포내 칼슘 검정을 384-웰 포맷 FLIPR™ (몰레큘라 디바이스(Molecular Device)) HEK293/GHSR1a 세포주에서 수행하였다. 세포를 실험 24시간 전에 웰당 최적 밀도로 시딩하였다. 선택된 칼슘 염료와의 예비인큐베이션을 실온 또는 37℃에서 30-60분 동안 지속하였다. DMSO 중에서 용해시킨 시험 화합물을 적절한 시간에 첨가하고, 15분 동안 인큐베이션하고, 이어서 그렐린을 플렉스스테이션(FlexStation) 또는 FLIPR로 첨가하였다. 관련 형광을 FLIPR™ 몰레큘라 디바이스에 의해 모니터링하였다. EC50 및 IC50 값을 용량-반응 데이터로부터 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어를 사용하여 추정하였다. GHSR-1a 길항작용을 조사하기 위해, 화합물을 t=20초에서 첨가하고, 칼슘 반응이 2분 동안 후속되었다. GHSR-1a 길항작용을 조사하기 위해 화합물 및 그렐린 (10 nM)을 t=20초에서 세포에 첨가하고, 칼슘 반응을 2분 동안 측정하였다. 길항제의 효력은 그렐린 반응을 감소시키는 그의 능력에 의해 계산되었다. 용량-반응 곡선은 관련 길항제에 대해 만들어졌다.
실시예 B
마우스에서의 음식물 섭취 시험에 대한 GHSR1a 길항제의 평가
18-22 g 체중인 수컷 C57BL/6J 마우스를 밤새 (화합물 투여 16시간 전) 금식시키고, 규칙적인 명 암 주기 (6:00-18:00 명/18:00-6:00 암)에 위치시켰다. 1주 순응 후, 동물을 체중을 기준으로 하여 2개의 군으로 분류하였다 (n=각각 6마리, 케이지당 2마리). 군 1 내의 동물을 비히클로 처리하고, 군 2 내의 동물을 시험 작용제로 처리하였다 (각각의 군에 대해 n=6마리). 누적 음식물 섭취를 약물 또는 비히클 처리 후 1, 2, 4, 8 및 24시간째에 평가하였다. 음식물 섭취를 초기 예비측정된 음식물로부터 먹지않은 음식물을 차감함으로써 측정하였다.
하기 표는 화학식 I의 대표적인 화합물과 시험관내 그렐린 길항제/효능제 활성을 포함한 생물학적 데이터 (실시예 A) 및 마우스 음식물 섭취 결과 (실시예 B)를 나타낸다. 데이터는 화학식 I의 화합물이 그렐린 수용체 조정제이며, 그렐린 수용체와 연관된 질환, 예를 들어, 비만을 예방 및/또는 치료하는데 유용함을 명백히 입증한다.
<표 1>
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Figure 112016075409792-pct00071
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*NSE: 어떠한 유의한 효과도 없음.
실시예 C
비-발정 암컷 래트에서의 폭식에 대한 화학식 I의 그렐린 길항제의 효과
본 실시예에서, 화합물의 치료 잠재력을 폭식을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다. 사용된 동물 모델은 음식물 제한 및 스트레스의 조합을 탐구하도록 개발되었다. 하기 개시된 결과는, 시험일에, 음식물 제한, 및 쾌미 음식물 (HPF)에 대한 접근 없이 15분 동안의 그에 대한 노출의 사이클에 적용된 암컷 래트가 HPF 섭취에서 현저히 및 통계적으로 유의한 증가를 나타내었음을 제시하였다. 이러한 모델의 신뢰성 및 강건성을 고려하여, 이는 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 채택되었다. 참조 화합물로서 사용된 토피라메이트는 이러한 절차에서의 그의 억제 효과를 확인하였다. 더욱이, 결과는, 급성 투여 후, R + S 군에서 제시된 H0900, H0816, 및 H0847은 폭식 에피소드를 감소시켰음을 제시하였다. 고려된 용량에서의 H0860은 동일한 절차에 노출된 동물에서 HPF 섭취를 유의하게 감소시키지 않았다.
동물 및 하우징:
총 N = 117마리, 52-일령 암컷 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트 (175-200 g)를 사용하였다.
래트를 금속성 벽을 갖고; 바닥 및 앞 벽은 금속성 그리드로 이루어진 개별 케이지에서 순응시켰다. 케이지 바닥의 치수는 30 cmx30 cm이고; 케이지는 30 cm 높이이다. 금속성 그리드로 이루어진 앞 문 (30 cmx20 cm)을 케이지의 전방 벽에 위치시켜 케이지의 내부로의 접근성을 갖도록 하고; 앞 벽의 나머지 부분에 음용 뷰렛을 구비하였다.
래트를 룸에서 일정한 온도 (20-22℃) 및 습도 (45-55%)에서 12-시간 명/암 주기 하에 (08:00 am에 점등) 사료 및 물을 자유롭게 제공하면서 유지하였다.
모든 절차를 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 유럽 공동체 디렉티브에 대해 고수하여 수행하였다.
식이:
래트는 음식물 펠릿, 이탈리아 세티모 밀라네제 소재 무세돌라(Mucedola)의 4RF18 (2.6 kcal/g)을 제공받았다.
쾌미 음식물 (HPF)을 하기를 혼합함으로써 제조하였다:
a) 누텔라 페레로(Nutella Ferrero) 초콜릿 크림 (5.33 kcal/g; 56%, 31% 및 7%, 각각, 탄수화물, 지방 및 단백질로부터): 52%
b) 분쇄 음식물 펠릿, 이탈리아 세티모 밀라네제 소재 무세돌라의 4RF18: 33%
c) 물: 15%
실험 설계:
래트를 2개의 군 중 1개에 중량-매치하였기 때문에 군 사이의 평균 체중에는 어떠한 유의한 차이도 없었다.
군 1: 제한되지 않음 및 스트레스에 노출되지 않음 (NR + NS): N = 9
군 2: 제한됨 및 스트레스에 노출됨 (R + S): N = 108
이들 군 중 1개에 할당될 시, 래트는 연구 전반에 걸쳐 상기 군에 남아있었다. 스트레스에 노출된 래트는 스트레스에 노출되지 않은 군과는 상이한 룸에서 순응시켰다.
래트를 3회 연속 8-일 사이클에 노출시키고, 이어서 제25일에 최종 시험하였다.
a) 대조군 (NR + NS)은 4일 동안 사료를 자유롭게 제공받았고, 제5-6일에 사료 + HPF를 2시간 동안 받았고; 제7-8일에 이것은 사료를 자유롭게 제공받았고; 제25일에 이것은 스트레스에 노출되지 않았고;
b) 제2 군 (R + S)은 4일 동안 정상 섭취의 66%로 사료 제한된 바 있고, 제5-6일에 사료 및 HPF (2시간) 제공받았고, 제7-8일에 오직 사료만을 제공받았고; 제25일에 이것은 스트레스에 노출되지 않았다.
8-일 사이클을 3회 반복하였으나, 제3 사이클에서 동물은 HPF에 대한 접근을 갖지 않았다.
재섭식의 마지막 날에, 제한된 래트의 체중 및 음식물 섭취는 제한되지 않은 래트의 그것과 통계적으로 상이하지 않고, 따라서 허기 또는 에너지 결핍의 잠재적인 혼동 효과를 배제하였다.
체중 및 음식물 섭취는 매일 기록되었다. 음식물 섭취는 섭취된 킬로그램당 평균 칼로리 ± SEM으로서 표현된다.
시험일 (제25일)에 동물을 표 2에 제시된 바와 같이 하기 군으로 나누었다:
<표 2>
Figure 112016075409792-pct00113
난소 주기의 발정기에서, 암컷 래트는 채택된 모델에서 BE를 나타내지 않는 반면에; 난소 주기의 모든 다른 3개의 기에서 이들은 강도에서의 유의한 차이 없이 BE를 나타낸 것으로 출원인 (미치오니 디 비(Micioni Di B) 등, 2010)에 의해 보고된 바 있다. 따라서, 제25일 시험 후 즉시, 질 도말을 수집하고, 현미경 하에 분석하여 난소기에 접근하고, 발정기에서의 래트로부터의 데이터를 통계적 분석에 포함시키지 않았다. 처리 조건을 알지 못하는 경험 있는 실험자에 의해 질 도말을 분석하였다.
스트레스 절차:
15분 동안, HPF를 함유하는 용기 (차이나 커피 컵)를 케이지 외부에 위치시키고; 음식물 펠릿이 통상적으로 제공되는 중공 부분에 케이지의 상부 와이어 벽에 용기 핸들을 걸었다. 이들 조건에서, 동물은 컵을 볼 수 있으며, 여기서 이는 HPF를 첫번째 2개의 사이클의 제5, 6, 13, 및 14일에 받았고, 부분적으로 HPF 자체를 볼 수 있고, 그의 냄새를 맡을 수 있다. 이러한 15-분 기간에서, 래트는 HPF를 얻는 것을 목표로 하는 앞 발, 머리, 및 몸통의 반복된 움직임에 관여하지만, 이에 도달할 수 없다. 래트는 10.00 내지 12.00 am의 스트레스가 많은 절차를 겪는다. 15분 후, 컵을 스트레스 군 (R + S) 내의 래트의 케이지 내부에 위치시켜, HPF가 래트에 접근가능하도록 하였다.
화합물 제조:
각각의 화합물 (HO816, H0860, H0847 및 H0900) 100 mg을 정확히 칭량하고, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염 (CMC, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) Cat. C4888, lot 120M0216V) 용액 13.33 ml 중에서 현탁시켰다. 보다 낮은 용량 용액을 30 mg/ml 현탁액을 0.5% CMC 용액으로 희석하여 제조하였다. 현탁액을 시험일에 새로이 제조하였다. 비히클은 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염의 용액으로 구성되었고, 증류수 200 ml 중에서 CMC 1 g을 용해시킴으로써 제조하였다. 토피라메이트 180 mg을 정확히 칭량하고, 0.5% CMC 용액 12 ml 중에서 현탁시켰다. 화합물 (비히클 및 활성 성분)을 HPF에 대한 접근 1시간 전에 위관영양에 의해 4 ml/체중 kg의 부피로 투여하였다.
데이터 분석:
모든 데이터는 평균 ± s.e.m.으로서 표현되고, 각각의 값은 범례에 기재된 바와 같은 군당 동물의 평균 수를 반영한다. 데이터 평가를 위해, 분산 분석 (ANOVA)을 사용하고, 이어서 적절한 경우에 사후 (본페로니(Bonferroni)) 시험하였다. 통계적 유의성을 P < 0.05에서 설정하였다. 그래프에 사용된 소프트웨어는 오리진(Origin) 7.0이었다. 통계적 분석을 위한 소프트웨어는 시스타트(SYSTAT) 13.0이었다.
폭식 모델:
ANOVA는 비히클 투여 후 래트의 2개의 군에서 2-시간 HPF 섭취에서 고도로 유의한 차이를 보였다 [F(1,12) = 18.9; P < 0.01]. 도 1에 제시된 바와 같이, R + S 군에서 비히클 투여 후 HPF 섭취는 대조군 (NR + NS)의 그것에 비해 두드러지게 더 높았다. R + S 래트의 HPF 섭취는 HPF에 대한 접근의 첫번째 15분에서 매우 현저하였고; 이들 동물은 절대 경쟁하는 행동에 관여하지 않았으나, HPF를 함유하는 컵 상에 계속 남아있었고, 섭취에 대해 그의 관심을 집중하였다. R + S 군에서의 누적 HPF 섭취는 HPF에 대한 접근 후 120분까지 대조군에 비해 유의하게 더 높았다.
폭식에 대한 토피라메이트의 효과:
ANOVA는 60 mg/kg의 용량에서의 토피라메이트로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 보였다 [F(1,11) = 16.2; P < 0.01]. 도 2에 제시된 바와 같이, 사후 비교는 토피라메이트의 효과가 BE가 나타내어진 전체 기간 동안 모든 시점에서 통계적으로 유의하였음을 보였다.
폭식에 대한 H0816의 효과:
ANOVA는 3 및 30 mg/kg의 용량에서의 H0816으로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 보였다 [F(2,19) = 3.9; P < 0.05]. 도 3에 제시된 바와 같이, 사후 비교는 H0816 (30 mg/kg)의 효과가 15분 시점에서 통계적으로 유의하였음 (P < 0.05)을 보였다. H0816 처리 (양쪽 용량)는 2-시간 시험 동안 동물의 육안적 행동에 영향을 미치지 않았다.
폭식에 대한 H0860의 효과:
도 4에 제시된 바와 같이, 3 및 30 mg/kg의 용량에서의 H0860은 R + S 군에서 HPF 섭취에 영향을 미치지 않았다 [F(2,19) = 0.6; P > 0.05].
폭식에 대한 H0847의 효과:
ANOVA는 3 및 30 mg/kg의 용량에서의 H0847로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 보였다 [F(2,19) = 8.7; P < 0.01]. 도 5에 제시된 바와 같이, 사후 비교는 H0847 (3 mg/kg)의 효과가 HPF 접근 후 15, 30 및 60분에서 통계적으로 유의하였음을 보였다. 30 mg/kg의 용량에서, H0847은 BE가 나타내어진 전체 기간 동안 모든 시점에서 HPF 섭취를 유의하게 (P < 0.01) 감소시켰다. H0847 (3 mg/kg)로 처리된 2마리의 동물 및 30 mg/kg으로 처리된 1마리의 동물은 2-시간 시험 동안 경도 진정을 나타내었다.
폭식에 대한 H0900의 효과:
ANOVA는 3 및 30 mg/kg의 용량에서의 H0900으로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 보였다 [F(2,18) = 12.2; P < 0.01]. 도 6에 제시된 바와 같이, 사후 비교는 H0900 (30 mg/kg)의 효과가 BE가 나타내어진 전체 기간 동안 모든 시점에서 통계적으로 유의하였음 (P < 0.01)을 보였다.
H0900 처리 (양쪽 용량)는 2-시간 시험 동안 동물의 육안적 행동에 영향을 미치지 않았다.
폭식 시험 동안 2-시간 사료 음식물 섭취에 대한 토피라메이트, H0816, H0860, H0847, H0900 및 비히클의 효과:
통계적 분석은 토피라메이트 [F(1,11) = 0.9; P > 0.05] 또는 H0816 [F(2,19) = 0.3; P > 0.05] 또는 H0900 [F(2,18) = 2.2; P > 0.05]의 급성 투여가 2-시간 사료 섭취를 조정하지 않았음을 나타내었다. 도 7 A에 제시된 바와 같이, H0860 [F(2,19) = 22.9; P < 0.01] 및 H0847 [F(2,19) = 3.9; P < 0.05]의 급성 투여는 2-시간 사료 음식물 섭취를 유의하게 증가시켰다.
통계적 분석은 토피라메이트 [F(1,11) = 0.00; P > 0.05] 또는 H0816 [F(2,19) = 1.2; P > 0.05] 또는 H0900 [F(2,18) = 2.7; P > 0.05]의 급성 투여가 24-시간 사료 섭취를 조정하지 않았음을 나타내었다.
도 7에 제시된 바와 같이, H0860 [F(2,19) = 14.2; P < 0.01] 및 H0847 [F(2,19) = 24.3; P < 0.01]의 급성 투여는 24-시간 사료 음식물 섭취를 유의하게 증가시켰다.
폭식에 대한 H0816의 효과 (제2 시험):
BE에 대한 H0816의 효과를 확인하기 위해, 제2 시험을 10일 후에 수행하였다. 이 연구에 사용된 117마리의 동물 중에서, 53마리 (동일한 8마리 래트 NR+NS 및 45마리 래트 R+S)를 제2 시험에 사용하였다. 제1 시험의 종료 시에 1일 휴식 후, 래트의 이들 군은 추가의 8-일 사이클을 받았다: NR +NS 군은 8일의 사료를 자유롭게 제공받았지만, R + S 군은 정상 섭취의 66%로 4일 사료 제한된 바 있고, 이어서 4일의 사료를 자유롭게 제공받았다. 이러한 추가의 사이클에서, 모든 군은 HPF에 대한 접근을 갖지 않았다. 후속일에, R + S 군은 스트레스에 노출되었지만, NR +NS 군은 그렇지 않았다. 이 날에, H0816 (3, 10 및 30 mg/kg) 및 토피라메이트 (60 mg/kg) 또는 비히클을 HPF에 대한 접근 1-시간 전에 위관영양에 의해 투여하였다.
ANOVA는 비히클 투여 후 래트의 2개의 군에서 2-시간 HPF 섭취에서 고도로 유의한 차이를 보였다 [F(1,12) = 28.1; P < 0.01]. R + S 군에서 누적 HPF 섭취는 그에 대한 접근 후 120분까지 대조군에 비해 유의하게 더 높았다 (데이터는 제시되지 않음).
통계적 분석은 60 mg/kg의 용량에서의 토피라메이트로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 제시하였다 [F(1,12) = 47.1; P < 0.01]. 사후 비교는 토피라메이트의 효과가 BE가 나타내어진 전체 기간 동안, 즉 모든 시점에서 통계적으로 유의하였음을 보였다 (데이터는 제시되지 않음).
ANOVA는 3, 10 및 30 mg/kg의 용량에서의 H0816으로 처리된 R + S 래트에서 2-시간 HPF 섭취에서 유의한 차이를 보였다 [F(3,25) = 3.3; P < 0.05]. 도 8에 제시된 바와 같이, 사후 비교는 H0816 (10 mg/kg)의 효과가 15분 시점에서 통계적으로 유의하고 (P < 0.05), 30 mg/kg의 용량이 15분에서 BE 에피소드를 완전히 차단하였음 (P < 0.01)을 보였다. H0816 처리 (양쪽 용량)는 2-시간 시험 동안 동물의 육안적 행동에 어떠한 영향도 미치지 않았다. 통계적 분석은 토피라메이트 [F(1,12) = 2.3; P > 0.05] 또는 H0816 [F(3,25) = 0.2; P > 0.05]의 급성 투여가 2-시간 및 24-시간 ([F(1,12) = 0.03; P > 0.05]; [F(3,25) = 0.5; P > 0.05]) 사료 섭취를 조정하지 않았음을 나타내었다 (데이터는 제시되지 않음).
양성 대조군으로서 실험 설계에 포함된 토피라메이트는 60 mg/kg의 용량에서 BE 에피소드를 완전히 무효화하였다. 동일한 실험에서, H0900, H0816, 및 H0847은 급성 투여 후에 R + S 군에서 BE 행동을 유의하게 감소시켰으며, 폭식자에서 선택적 GHS-R1a 길항작용의 치료 잠재력을 확인하였다.
제2 실험에서, H0816은 BE에 대한 그의 선택적 억제 효과를 생리학적 섭식에 대한 어떠한 영향도 없이 용량 의존적으로 확인하였다. 놀랍게도, H0847 및 H0860은 동일한 동물에서 2-시간 및 24-시간 사료 음식물 섭취를 유의하게 증가시켜, GHS-R1a 길항제로서의 완벽하지 않은 프로파일을 시사하였다.
실시예 D
마르키지안 사르디니안(Marchigian Sardinian) 알콜-선호 (msP) 래트에서 자발적인 에탄올 자기-투여에 대한 화학식 I의 화합물의 효과를 특징화하기
이 실험에서, msP- 래트 (N=24)를 강화의 고정-비 1 스케줄 하에 매일 30-분 세션 내에 10% (v/v) 에탄올 용액을 자기-투여하도록 훈련시켰으며, 여기서 각각의 반응은 유체 0.1mL의 전달을 생성하였다. 훈련은 상응하는 알콜의 안정한 기준선이 달성될 때까지 계속하였다. 이때, 처리의 개시 전에, 래트를 연속 3일 (전처리 단계) 동안 위관영양 투여 절차에 대해 훈련시키면서 이들은 약물 비히클을 받았다. 이때 동물을 10% (v/v) 에탄올 자기-투여에 대한 그렐린 길항제의 효과에 대해 시험하였다. 대상체내 라틴 스퀘어(Latin square) 설계를 사용하여, msP 래트의 제1 군 (N=12)을 H0847 (0.0, 1.0 및 3.0 mg/kg)의 효과에 대해 시험하면서, 제2 (N=12)를 H0816 (0.0, 3.0 및 10.0 mg/kg)으로 처리하였다.
실험이 완료된 후, 약물을 씻어내기 위해, 동물은 그의 홈 케이지에 수일 동안 방치되었다. 이어서, 동일한 래트를 사용하여 나머지 그렐린 길항제 화합물 H0900 (0.0, 3.0 및 30.0 mg/kg) 및 H0860 (0.0, 3.0 및 30.0 mg/kg)을 시험하였다.
안정한 자기-투여 기준선이 도달된 후, 시험된 상기 약물에 대해 기재된 동일한 실험 절차에 따라 처리를 시작하였다.
모든 약물 (또는 비히클)을 자발적인 세션의 시작 1시간 전에 경구 투여하였다. 레버에서의 반응은 전달 메카니즘을 활성화시켰지만, 알콜의 전달을 발생시키지 않았다.
동물 및 하우징:
수컷 유전자 선택된 알콜-선호 마르키지안 사르디니안 (msP) 래트를 사용하였다 (N=24). 실험 시, 그의 체중은 350 내지 400 g 범위였다. 이들을 역 12:12시간 명/암 주기 (9:30 a.m에서 소등), 20-22℃의 온도 및 45-55%의 습도를 갖는 룸에서 케이지당 4마리 하우징하였다. 래트는 수돗물 및 음식물 펠릿 (4RF18, 이탈리아 세티모 밀라네제 소재 무세돌라)에 자유롭게 접근되었다. 모든 절차를 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 유럽 공동체 협의회 디렉티브 및 실험 동물의 관리 및 사용을 위한 국립 건강 가이드에 대해 고수하여 수행하였다.
화합물 제조:
각각 H0900 및 H0860 75 mg을 정확히 칭량하고, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염 용액 (CMC, 시그마-알드리치 Cat. C4888, lot 120M0216V) 10 ml 중에서 현탁시켰다. 보다 낮은 용량 용액을 30 mg/ml 현탁액을 0.5% CMC 용액으로 희석하여 제조하였다.
H0816 37.5 mg을 정확히 칭량하고, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염 용액 (CMC, 시그마-알드리치 Cat. C4888, lot 120M0216V) 15 ml 중에서 현탁시켰다. 보다 낮은 용량 용액을 현탁액 mg/ml를 0.5% CMC 용액으로 희석하여 제조하였다.
H0847 11.25 mg을 정확히 칭량하고, 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염 용액 (CMC, 시그마-알드리치 Cat. C4888, lot 120M0216V) 15 ml 중에서 현탁시켰다. 보다 낮은 용량 용액을 mg/ml 현탁액을 0.5% CMC 용액으로 희석하여 제조하였다.
현탁액을 시험일에 새로이 제조하였다. 비히클은 0.5% 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 염의 용액으로 구성되고, CMC 1g을 증류수 200 ml 중에서 용해시킴으로써 제조하였다. 비히클 및 약물을 10% 알콜 용액에 대한 접근 1시간 전에 4 ml/체중 kg의 부피로 위관영양에 의해 투여하였다. 10% (v/v) 에탄올 용액을 음용수 중에서 95% (v/v) 에탄올 용액 (에프.엘. 카르세티 에스.엔.씨 - 카메리노(F.L. CARSETTI s.n.c - CAMERINO))을 희석하여 2일마다 제조하였다.
장비:
자기-투여 스테이션은 소리-감쇠하는, 환기된 환경 큐비클에 둘러싸인 자발적인 조건 챔버 (메드 어소시에이츠, 인크(Med Associates, Inc))로 이루어졌다. 각각의 챔버는 챔버의 앞 패널의 중앙에서 그리드 바닥의 4 cm 위에 위치한 음용 저장소 (부피 용량: 0.2), 3 cm의 음용 리셉터클에 놓인 2개의 수축가능한 레버 (오른쪽에 하나 및 왼쪽에 다른 하나) 및 레버의 6 cm 위에 놓인 백색 큐 라이트를 구비하였다. 주입 펌프는 오른쪽, 또는 활성 레버에 대한 반응에 의해 활성화되는 반면, 왼쪽 또는 불활성 레버에 대한 반응은 기록되지만, 펌프의 활성화를 발생시키지 않았다. 펌프의 활성화는 유체 0.1ml의 전달을 발생시켰다. 타임 아웃이 프로그램화된 경우에, 이러한 기간 동안의 레버 프레스를 카운팅하였으나, 이는 추가의 주입을 발생시키지 않았다. IBM-호환 컴퓨터는 유체의 전달 (시린지 펌프의 활성화), 시각적 자극의 프레젠테이션 및 행동 데이터의 기록을 제어하였다.
실험 절차:
자발적인 자기-투여 챔버 (메드 어소시에이츠)를 사용하여, 반응하는 안정한 기준선에 달성될 때까지 msP 래트를 10% 알콜 (v/v)에 대한 레버 프레스에 대해 훈련시켰다. 16회 자기-투여 훈련 세션을 수행하여 동물을 훈련시켰다. 자발적인 세션은 30분 지속되었고, 명 암 주기의 암 단계 동안 1일 1회 수행하였다. 활성 및 불활성 (대조군) 레버 반응을 모니터링하였다.
알콜 자기-투여의 안정한 기준선이 확립된 후, msP 래트를 비히클 또는 2개의 상이한 용량에서의 본 발명의 화합물로 대상체내 설계를 사용하여 투여하였다. 활성 및 불활성 레버 반응을 모니터링하였다: 약물을 적응증에 따라, 자기-투여 세션의 시작 전에 주입하였다.
강화 프로그램은 FR1-LITO (고정 비 - 1 광 타임 아웃)였다. 5초 타임 아웃 동안 (강화된 RR에 이어서) 하우스 광을 스위치 온하였다. 시험을 대상체내 설계에 따라 수행하였고, 여기서 약물 처리 (용량)를 반복된 인자로서 다루었다. 활성 및 불활성 레버 반응의 총 개수를 통계적 평가에 적용하였다. 약물 시험을 4시간마다 수행하였다. 각각의 약물 시험 전에 2일 동안 래트를 알콜 자기-투여 세션에 적용하지 않았다.
통계적 분석:
데이터를 반복된 측정치에 대해 1-인자 (처리) ANOVA의 수단에 의해 분석하였다. 적절한 경우에 분산 분석에 이어서 뉴만-쿨스(Newman-Keuls) 시험이 후속되었다. 통계적 유의성을 p<0.05에서 설정하였다.
도 9에 제시된 바와 같이, H0847은 알콜에 대한 자발적인 반응에 대해 어떠한 효과도 없었다 [F(2,11) = 0.53; p>0.05]. 불활성 대조군 레버에서의 반응은 조정되지 않았다 [F(2,11) = 0.53; p>0.05].
도 10에 제시된 바와 같이, H0860은 알콜에 대한 자발적인 반응을 유의하게 감소시켰다 [F(2,11) = 4.19; p<0.05]. 사후 분석은 보다 높은 용량 (30 mg/kg)으로의 처리 후 알콜 자기-투여의 유의한 감소를 보였다 (*p<0.05). 불활성 대조군 레버에서의 반응은 조정되지 않았다 [F(2,11) = 0.15; p>0.05].
도 11에 제시된 바와 같이, H0816은 알콜에 대한 자발적인 반응에 대해 어떠한 효과도 없었다 [F(2,11) = 0.75; p>0.05]. 불활성 대조군 레버에서의 반응은 조정되지 않았다 [F(2,11) = 0.30; p>0.05].
도 12에 제시된 바와 같이, H0900은 알콜에 대한 자발적인 반응을 유의하게 감소시켰다 [F(2,11) = 8.62; p<0.01]. 사후 분석은 3 mg/kg (*p<0.05) 및 30 mg/kg (**p<0.01) 둘 다로의 처리 후 알콜 자기-투여의 유의한 감소를 보였다. 불활성 대조군 레버에서의 반응은 조정되지 않았다 [F(2,11) = 1.03; p>0.05].
요약컨대, 데이터는, msP 래트에서, H0900 및 H0860 둘 다의 급성 경구 투여가 에탄올 자기-투여에서의 통계적으로 유의한 감소를 유도하였음을 제시하였다. H0900의 경우에, 시험된 용량 (3 및 30 mg/kg) 둘 다에 대해 효과를 보였다. H0860의 경우에, 오직 보다 높은 용량 (30 mg/kg)에서만 에탄올 자기-투여가 감소되었다. 반대로, 동일한 실험 조건에서, H0847 (1 또는 3 mg/kg) 및 H0816 (3 또는 10 mg/kg)은 에탄올 반응에 대해 어떠한 효과도 없었다.

Claims (61)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112021128669234-pct00178

    상기 식에서
    파선은 임의적인 결합을 나타내고;
    X는 CH이고;
    Z는 NR9이고;
    R1은 H, C1-6 알킬, 벤질, OH, 또는 C1-6 알콕시이고, 여기서 상기 C1-6 알킬, 벤질, 또는 C1-6 알콕시는 할로, OH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 히드록시알킬, CO(C1-6 알킬), CHO, CO2H, CO2(C1-6 알킬), 및 C1-6 할로알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 H이고;
    R3 및 R4는 각각, 독립적으로, H, CN, 할로, CHO, 또는 CO2H, 또는 임의로 치환된 C1-6 알킬, C1-6 히드록시알킬, C1-6 알킬시클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), 또는 CONR12R13이고;
    R5는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 C2-6 알키닐이고, 이들 각각은 할로, CN, OH, NO2, Si(CH3)4, CHO, CO2H, CO(C1-6 알킬), CO2(C1-6 알킬), NR14R15, NHCONR14R15, CONR14R15, CH=NOH, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 히드록시알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬로부터 선택된 1-3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R6은 H이고;
    R7은 C1 또는 F이고;
    R9는 메틸이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, CO(C1-6 알킬), CO(헤테로아릴), 헤테로아릴, 또는 시클로알킬이고;
    r은 1 또는 2이고;
    n은 0-3이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 CH3, 메톡시, 에톡시 또는 프로폭시 중 하나인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3 및/또는 R4가 메틸, 에틸, C1 알킬시클로프로필, 치환 또는 비치환된 벤질 기로 임의로 치환된 C1 히드록시알킬, CO2CH3, 또는 CF3 중 하나인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112021128669234-pct00179
  5. 제1항에 있어서, 화학식 III을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 III>
    Figure 112021128669234-pct00175
  6. 제1항에 있어서, 화학식 IIIa 또는 IIIb를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 IIIa>
    Figure 112021128669234-pct00176

    <화학식 IIIb>
    Figure 112021128669234-pct00177

    상기 식에서
    R16은 H, 시클로프로필 또는 티아졸릴이고;
    R17은 H 또는 할로이다.
  7. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
    Figure 112021128669234-pct00180

    Figure 112021128669234-pct00181

    Figure 112021128669234-pct00182

    Figure 112021128669234-pct00183

    Figure 112021128669234-pct00184

    Figure 112021128669234-pct00185

    Figure 112021128669234-pct00186

    Figure 112021128669234-pct00187

    Figure 112021128669234-pct00188

    Figure 112021128669234-pct00189

    Figure 112021128669234-pct00190

    Figure 112021128669234-pct00191

    Figure 112021128669234-pct00192

    Figure 112021128669234-pct00193

    Figure 112021128669234-pct00194

    Figure 112021128669234-pct00195

    Figure 112021128669234-pct00196

    Figure 112021128669234-pct00197

    Figure 112021128669234-pct00198

    Figure 112021128669234-pct00199

    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 인간 대상체에서 그렐린 수용체의 발현 또는 활성과 연관된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물이며, 상기 질환이 비만, 과체중, 섭식 장애, 당뇨병, 대사 증후군, 암으로 인한 악액질, 울혈성 심부전, 노화 또는 AIDS로 인한 소모, 만성 간부전, 만성 폐쇄성 폐 질환, 위장 질환, 위 장애, 물질 남용, 프라더-윌리 증후군, 폭식 장애, 파킨슨-유발 변비 및 위 운동장애, 화학요법-유발 오심 및 구토, 염증, 통증, 또는 멀미인 제약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 대사 증후군이 당뇨병, 제I형 당뇨병, 제II형 당뇨병, 불충분한 글루코스 내성, 인슐린 저항성, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지혈증, 고트리글리세리드혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지혈증, 비만, 노화, 증후군 X, 아테롬성동맥경화증, 심장 질환, 졸중, 고혈압 및 말초 혈관 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 위 장애가 수술후 장폐쇄증 (POI), 당뇨병성 위부전마비, 및 오피오이드 유발 장 기능장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 상기 위장 질환이 과민성 장 증후군, 위염, 산 역류 질환, 위부전마비, 및 기능성 소화불량으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 물질 남용이 알콜 또는 약물 남용인 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약물이 암페타민, 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 코카인, 메타쿠알론, 및 오피오이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
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