KR102336507B1 - A method for diagnosing a delayed cerebral ischemia using the regional oxygen saturation - Google Patents
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Abstract
본 발명은 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)를 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 지연성 뇌허혈 진단용 키트, 및 상기 조성물 및 키트를 이용한 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
본 발명의 지연성 뇌허혈 진단용 조성물, 지연성 뇌허혈 진단용 키트 및 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보 제공 방법에 따르면, 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)의 수준을 측정하여, 지주막하 출혈 후 발생하는 지연성 뇌허혈의 발병 위험 예측 또는 진단에 이용할 수 있다.The present invention provides a composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising an agent capable of measuring regional O 2 saturation (rSO 2 ), a kit for diagnosing delayed cerebral ischemia comprising the composition, and the composition and kit using the composition It relates to a method of providing information for the diagnosis of delayed cerebral ischemia.
According to the composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, the kit for diagnosing delayed cerebral ischemia, and the method for providing information for diagnosing delayed cerebral ischemia of the present invention, by measuring the level of regional O 2 saturation (rSO 2 ), after subarachnoid hemorrhage It can be used for predicting or diagnosing the risk of developing delayed cerebral ischemia.
Description
본 발명은 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)를 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 조성물, 상기 조성물을 포함하는 지연성 뇌허혈 진단용 키트, 및 상기 조성물 및 키트를 이용한 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.The present invention provides a composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising an agent capable of measuring regional O 2 saturation (rSO 2 ), a kit for diagnosing delayed cerebral ischemia comprising the composition, and the composition and kit using the composition It relates to a method of providing information for the diagnosis of delayed cerebral ischemia.
뇌동맥류 파열에 의한 지주막하 출혈(Subarachnoid hemorrhage, SAH)은 생명을 위협하는 질환으로서, 발병 후 30일 안에 45%의 사망률에 이르는 질병이다. 또한, 지연성 뇌허혈(Delayed cerebral ischemia, DCI)은 지주막하 출혈 이후 30~40% 범위 내에서 발병할 수 있으며, 이는 사망률의 주요 원인과 관련이 있다. 지연성 뇌허혈을 갖는 지주막하 출혈 환자의 경우, 지연성 뇌허혈이 발병하지 않은 환자에 비해 폐렴, 심장 부정맥, 장출혈 및 요로 감염과 같은 다양한 합병증을 가질 가능성이 높고, 이로 인해 입원기간의 장기화 및 의료 비용 증가 등에 이를 수 있다. 이러한 지연성 뇌허혈의 발병은 다양한 임상적 및 방사선학적 변수에 영향을 받는다. 잘 알려진 지연성 뇌허혈의 임상적 위험인자는 여성 성별, 흡연 및 입원시의 낮은 임상 등급이다. 높은 Hunt-Hess-등급(Ⅳ 및 Ⅴ등급) 또는 세계신경외과학회연맹(World Federation of Neurosurgical Societies, WFNS) 등급은 지연성 뇌허혈의 발병 가능성을 증가시킨다. Subarachnoid hemorrhage (SAH) due to rupture of a cerebral aneurysm is a life-threatening disease with a mortality rate of 45% within 30 days of onset. In addition, delayed cerebral ischemia (DCI) may occur within 30 to 40% of subarachnoid hemorrhage after subarachnoid hemorrhage, which is associated with a major cause of mortality. Patients with subarachnoid hemorrhage with delayed cerebral ischemia are more likely to have various complications such as pneumonia, cardiac arrhythmias, intestinal bleeding and urinary tract infection compared to patients without delayed cerebral ischemia, which leads to prolonged hospitalization and medical costs. increase, etc. The onset of delayed cerebral ischemia is influenced by various clinical and radiological parameters. Well-known clinical risk factors for delayed cerebral ischemia are female gender, smoking, and low clinical grade at hospitalization. A high Hunt-Hess-grade (grade IV and V) or World Federation of Neurosurgical Societies (WFNS) grade increases the likelihood of developing delayed cerebral ischemia.
지연성 뇌허혈 발병과 관련하여, 단일염기다형성(single nucleotide polymorphisms, SNP) 또는 전장유전체 관련 분석(genome-wide association study, GWAS)과 같은 다양한 유전학적 연구가 이루어지고 있다. 그러나, 민감성 유전적 변이의 비율은 5 내지 10% 정도만 관찰되었으며, 이는 DNA 서열 스케일을 넘어서는 아직 알려지지 않은 다양한 유전적 변이가 있음을 암시한다.In relation to the onset of delayed cerebral ischemia, various genetic studies such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) or genome-wide association studies (GWAS) are being conducted. However, only 5 to 10% of the susceptibility genetic variants were observed, suggesting that there are still unknown various genetic variants beyond the DNA sequence scale.
이에 본 발명자들은 지주막하 출혈 후 발생하는 지연성 뇌허혈의 발병 진단, 발병 위험 예측 및 예후 예측을 효율적이고 손쉽게 할 수 있는 방법을 개발하고자 노력한 결과, 근적외선 분광분석법을 이용하여 국소뇌산소포화도 수준을 분석하여 지연성 뇌허혈을 진단 또는 예측할 수 있는 진단용 조성물 및 진단을 위한 정보 제공방법을 개발하여 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors tried to develop an efficient and easy method for diagnosing the onset of delayed cerebral ischemia, predicting the onset risk, and predicting the prognosis after subarachnoid hemorrhage. Thus, the present invention was completed by developing a diagnostic composition capable of diagnosing or predicting delayed cerebral ischemia and a method for providing information for diagnosis.
본원은, 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)를 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 조성물, 진단용 키트, 및 진단을 위한 정보 제공 방법을 제공하고자 한다.The present application, including a formulation capable of measuring local cerebral oxygen saturation (regional O 2 saturation, rSO 2 ), a composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, a diagnostic kit, and a method for providing information for diagnosis.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 본 발명의 다른 목적 및 장점들은 하기의 설명에 의해서 이해될 수 있고, 본 발명의 실시 예에 의해 보다 분명하게 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 목적 및 장점들은 특허 청구 범위에 나타낸 수단 및 그 조합에 의해 실현될 수 있음을 쉽게 알 수 있을 것이다.The objects of the present invention are not limited to the objects mentioned above, and other objects and advantages of the present invention not mentioned may be understood by the following description, and will be more clearly understood by the examples of the present invention. It will also be readily apparent that the objects and advantages of the present invention may be realized by the means and combinations thereof indicated in the appended claims.
본원의 제 1 측면은, 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)를 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 조성물을 제공하는 것이다.A first aspect of the present application is to provide a composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising an agent capable of measuring regional O 2 saturation (rSO 2 ).
본원의 제 2 측면은, 상기 지연성 뇌허혈 진단용 조성물을 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 키트를 제공하는 것이다.A second aspect of the present application is to provide a kit for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising the composition for diagnosing delayed cerebral ischemia.
본원의 제 3 측면은, 개체의 국소뇌산소포화도 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법을 제공하는 것이다.A third aspect of the present application is to provide an information providing method for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising measuring a local cerebral oxygen saturation level of an individual.
본원의 제 4 측면은, (a) 지연성 뇌허혈 모델에, 지연성 뇌허혈 치료 후보물질을 투여하는 단계; 및 (b) 상기 후보물질의 투여에 따른 국소뇌산소포화도의 수준을 확인하는 단계를 포함하는, 지연성 뇌허혈 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.A fourth aspect of the present application, (a) administering a delayed cerebral ischemia treatment candidate to the delayed cerebral ischemia model; and (b) confirming the level of local cerebral oxygen saturation according to the administration of the candidate substance, to provide a screening method for a therapeutic agent for delayed cerebral ischemia.
본 발명의 지연성 뇌허혈 진단용 조성물, 지연성 뇌허혈 진단용 키트 및 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보 제공 방법에 따르면, 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)의 수준을 측정하여, 지주막하 출혈 후 발생하는 지연성 뇌허혈의 발병 위험 예측 또는 진단에 이용할 수 있다.According to the composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, the kit for diagnosing delayed cerebral ischemia, and the method for providing information for diagnosing delayed cerebral ischemia of the present invention, by measuring the level of regional O 2 saturation (rSO 2 ), after subarachnoid hemorrhage It can be used for predicting or diagnosing the risk of developing delayed cerebral ischemia.
도 1은 지주막하 출혈 이후 지연성 뇌허혈이 발병한 환자 및 발병하지 않은 환자의 국소뇌산소포화도의 연속적인 변화를 나타낸 도면이다.
도 2는 지주막하 출혈 이후 6일째 내지 9일째의 지연성 뇌허혈이 발병한 환자 및 발병하지 않은 환자의 국소뇌산소포화도 차이를 나타낸 도면이다(p<0.05). 상기 결과는 중앙값과 25-75 번째 백분위 수를 나타낸다.
도 3은 지주막하 출혈 후 지연성 뇌허혈이 발병한 환자 8명 개개인의 국소뇌산소포화도의 연속적인 변화를 나타낸 도면이다.
도 4는 지연성 뇌허혈 발병과 국소뇌산소포화도 감소율의 연관성을 나타낸 도면으로서, 상기 ROC(receiver operator characteristics) 곡선의 아래 면적은 0.963을 나타낸다. 또한, 지연성 뇌허혈 발병과 국소뇌산소포화도 감소율의 관계는 국소뇌산소포화도 감소율이 14.5% 초과인 경우, 92.86%(95% CI: 66.1 % -99.8 %)의 민감도 및 88.24%(95% CI: 72.5 % -96.7 %)의 특이성을 나타낸다. CI(confidence interval)는 신뢰 구간을 의미하고, SE(standard error)는 표준 에러를 나타낸다.1 is a diagram showing continuous changes in local cerebral oxygen saturation in patients with and without onset of delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage.
2 is a diagram showing the difference in local cerebral oxygen saturation between patients who developed delayed cerebral ischemia and patients who did not develop delayed cerebral ischemia on days 6 to 9 after subarachnoid hemorrhage (p<0.05). The results represent the median and 25-75th percentiles.
3 is a diagram showing the continuous change of local cerebral oxygen saturation of 8 patients who developed delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage.
4 is a diagram showing the relationship between the onset of delayed cerebral ischemia and the reduction rate of local cerebral oxygen saturation, and the area under the ROC (receiver operator characteristics) curve is 0.963. In addition, the relationship between the onset of delayed cerebral ischemia and the decrease in local cerebral oxygen saturation was found to be 92.86% (95% CI: 66.1% -99.8%) sensitivity and 88.24% (95% CI: 95% CI: 72.5% -96.7%). CI (confidence interval) denotes a confidence interval, and SE (standard error) denotes standard error.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본원에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 출원에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 출원의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 출원의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.This will be described in detail as follows. On the other hand, each description and embodiment disclosed herein may be applied to each other description and embodiment. That is, all combinations of the various elements disclosed in the present application fall within the scope of the present application. In addition, it cannot be seen that the scope of the present application is limited by the detailed description described below.
본원의 제1측면은, 국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)를 측정할 수 있는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 조성물을 제공한다. A first aspect of the present application provides a composition for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising an agent capable of measuring regional O 2 saturation (rSO 2 ).
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "지연성 뇌허혈(delayed cerebral ischemia, DIC)”은 국소 신경 장애 (예컨대, 반신불완전마비, 언어상실증, 행위상실증, 반맹 또는 무시)의 발생, 또는 글래스고 혼수 척도 (전체 스코어 또는 이의 개별 구성요소 중 하나)의 감소를 의미하는 것으로서, 지연성 뇌허혈의 발병은 다양한 임상적 및 방사선학적 변수에 의한 것일 수 있다. 본원에서, 상기 “지연성 뇌허혈”은 “DIC”, "지연성 허혈"과 혼용되어 명명될 수 있다.As used throughout this specification, the term "delayed cerebral ischemia (DIC)" refers to the occurrence of a focal neurological disorder (eg, hemiparesis, aphasia, ataxia, hemianopia or neglect), or the Glasgow Coma Scale (total score or one of its individual components), the onset of delayed cerebral ischemia may be due to a variety of clinical and radiological parameters. As used herein, the term “delayed cerebral ischemia” refers to “DIC”, It may be named interchangeably with "delayed ischemia".
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)"는 뇌의 국소 부위의 산소포화도를 의미하는 것으로서, 산소포화도는 신체에 있는 전체 헤모글로빈 중 산소와 결합하여 포화된 헤모글로빈의 비를 나타낸다.As used throughout this specification, the term "regional O 2 saturation (rSO 2 )" refers to the oxygen saturation of a local region of the brain, and the oxygen saturation is saturated with oxygen in the total hemoglobin in the body. It represents the ratio of hemoglobin.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 근적외선 분광분석법(Near-Infrared spectroscopy, NIRS)를 이용하여 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있으며, 구체적으로 2-채널 근적외선 분광분석법을 이용하여 전대뇌동맥(anterior cerebral artery) 및 중대뇌동맥(middle cerebral artery) 사이의 경계 영역 및/또는 전두엽의 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the composition may be to measure local cerebral oxygen saturation using near-infrared spectroscopy (NIRS), specifically, an anterior cerebral artery ( It may be to measure the regional cerebral oxygen saturation of the border region between the anterior cerebral artery and the middle cerebral artery and/or the frontal lobe.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "근적외선 분광분석법(Near-Infrared spectroscopy, NIRS)"는 근적외선 분광분석법은 700~2,500nm의 영역에서 검체를 분석하며 IR 영역에서 유래되는 -CH, -NH, -0H 등의 기본 분자진동 에너지의 결합대(combination band)와 1차에서 4차 배움대(lst~4th overtone band)에 외한 에너지외 흡수를 이용하는 것으로서, 1960년대초 농업분야에서 처음으로 실용화된 이후 식품, 사료 및 고분자 분야에서 많은 적용이 되어 왔으며, 의약업계에서도 그 응용이 확대되고 있다. 본원의 경우, 상기 근적외선 분광분석법을 이용하여 근적외선 스펙트럼의 빛 파장을 옥시- 및 디옥시-헤모글로빈에 사용함으로서 실시간으로 대뇌피질의 혈류역학 상태를 확인할 수 있다.The term "near-infrared spectroscopy (NIRS)" used throughout the present specification means that near-infrared spectroscopy analyzes a sample in a region of 700 to 2,500 nm and is derived from -CH, -NH, -0H in the IR region. the combination of the basic molecular vibrational energy, such as for (combination band), and quaternary learning for the primary as using the exception of energy other absorption (lst ~ 4 th overtone band) , the food since it was first put into practical use in the agricultural field in the early 1960s , has been widely applied in feed and polymer fields, and its application is expanding in the pharmaceutical industry. In the present application, the hemodynamic state of the cerebral cortex can be checked in real time by using the near-infrared spectrum light wavelength for oxy- and deoxy-hemoglobin using the near-infrared spectroscopy.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 국소뇌산소포화도의 수준을 측정할 수 있는 제제를 포함하는 것으로서, 구체적으로 뇌의 국소부위의 전체 헤모글로빈 중 산소와 결합하여 포화된 헤모글로빈의 비를 확인할 수 있는 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present application, the composition includes an agent capable of measuring the level of local cerebral oxygen saturation, and specifically, the ratio of saturated hemoglobin binding to oxygen in total hemoglobin in a local region of the brain can be confirmed. The composition may be present, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 상기 국소뇌산소포화도를 측정하기 위해, 특정한 파장의 광선에 대한 산화헤모글로빈과 헤모글로빈의 흡수도 차이를 측정할 수 있는 펄스옥시미터(pulse oximeter) 등을 이용하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the composition uses a pulse oximeter capable of measuring the difference in absorbance between hemoglobin oxide and hemoglobin with respect to light of a specific wavelength to measure the local cerebral oxygen saturation. it could be
본원의 일 실시예에 따르면, 근적외선 분광분석법을 이용하여 지연성 뇌허혈 환자 및 비-지연성 뇌허혈 환자에서 혈액 샘플에서의 국소뇌산소포화도 를 측정하여 분석한 결과, 지연성 뇌허혈 환자는 비-지연성 뇌허혈 환자보다 국소뇌산소포화도가 낮다는 것을 확인하였는 바, 지연성 뇌허혈 발생이 의심되는 개체로부터 국소뇌산소포화도을 분석하여, 지연성 뇌허혈을 진단할 수 있음을 알 수 있다.According to an embodiment of the present application, as a result of measuring and analyzing local cerebral oxygen saturation in blood samples in patients with delayed cerebral ischemia and patients with non-delayed cerebral ischemia using near-infrared spectroscopy, patients with delayed cerebral ischemia are non-delayed. It was confirmed that the local cerebral oxygen saturation was lower than that of the cerebral ischemia patient. It can be seen that delayed cerebral ischemia can be diagnosed by analyzing the regional cerebral oxygen saturation from an individual suspected of developing delayed cerebral ischemia.
본원의 일 구현예에 따르면, 국소뇌산소포화도는 지연성 뇌허혈 진단용 마커 조성물에 포함되는 것일 수 있다.According to one embodiment of the present application, the local cerebral oxygen saturation may be included in the marker composition for diagnosis of delayed cerebral ischemia.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "마커(marker)"는 바이오마커를 의미하며 생명체의 변화를 탐지할 수 있어 생명체의 정상 또는 병리적인 상태, 약물에 대한 반응 정도 등을 객관적으로 측정할 수 있다.As used throughout this specification, the term “marker” refers to a biomarker and can detect a change in a living organism, thereby objectively measuring a normal or pathological state of an organism, a degree of response to a drug, and the like.
본원의 일 구현예에 따르면, 본원의 지연성 뇌허혈 진단용 조성물은 지연성 혀헐의 발병을 진단하거나, 지연성 뇌허혈 발병 위험을 예측하거나 또는 지연성 뇌허혈의 예후를 예측하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the composition for diagnosing delayed cerebral ischemia of the present application may be for diagnosing the onset of delayed cerebral ischemia, predicting the risk of developing delayed cerebral ischemia, or predicting the prognosis of delayed cerebral ischemia, but is limited thereto. no.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "진단"은, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미하며, 구체적으로 특정 개인에 대하여 지연성 뇌허혈이 이미 발병하였는지 여부를 판별하는 것을 의미한다.As used throughout this specification, the term “diagnosis” refers to confirming the presence or characteristics of a pathological condition, and specifically refers to determining whether delayed cerebral ischemia has already occurred for a specific individual.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "예측"은, 특정 개인에 대하여 지연성 뇌허혈이 발병할 가능성이 있는지, 발병할 가능성이 있다면 지연성 뇌허혈이 발병할 가능성이 불특정 다수인에 비하여 상대적으로 높은지 여부를 판별하는 것을 의미한다.The term "prediction" used throughout the present specification refers to whether a specific individual is likely to develop delayed cerebral ischemia, and if there is a possibility of developing delayed cerebral ischemia, it is determined whether the likelihood of developing delayed cerebral ischemia is relatively high compared to a large number of unspecified individuals. means to do
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 지연성 뇌허혈은 지주막하 출혈 발생 이후 발병하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the delayed cerebral ischemia may occur after the occurrence of subarachnoid hemorrhage, but is not limited thereto.
본원의 제 2 측면은, 상기 지연성 뇌허혈 진단용 조성물을 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단용 키트를 제공한다. 제1측면과 중복되는 내용은 제2측면의 지연성 뇌허혈 진단용 키트에도 공히 적용된다.A second aspect of the present application provides a kit for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising the composition for diagnosing delayed cerebral ischemia. The contents overlapping with the first aspect are equally applied to the kit for diagnosis of delayed cerebral ischemia of the second aspect.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 키트는 국소뇌산소포화도의 수준, 구체적으로 뇌의 국소부위의 전체 헤모글로빈 중 산소와 결합하여 포화된 헤모글로빈의 비를 확인할 수 있는 키트라면 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the kit is a kit capable of confirming the level of local cerebral oxygen saturation, specifically, the ratio of saturated hemoglobin binding to oxygen among total hemoglobin in a local region of the brain, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 키트는 상기 국소뇌산소포화도를 측정하기 위해, 특정한 파장의 광선에 대한 산화헤모글로빈과 헤모글로빈의 흡수도 차이를 측정할 수 있는 펄스옥시미터(pulse oximeter) 등과 함께 이용하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the kit is used in conjunction with a pulse oximeter that can measure the difference in absorbance between hemoglobin oxide and hemoglobin with respect to light of a specific wavelength to measure the local cerebral oxygen saturation. it could be
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 키트는 근적외선 분광분석법(Near-Infrared spectroscopy, NIRS)를 이용하여 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있으며, 구체적으로 2-채널 근적외선 분광분석법을 이용하여 전대뇌동맥(anterior cerebral artery) 및 중대뇌동맥(middle cerebral artery) 사이의 경계 영역 및/또는 전두엽의 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the kit may measure local cerebral oxygen saturation using near-infrared spectroscopy (NIRS), and specifically, an anterior cerebral artery ( It may be to measure the regional cerebral oxygen saturation of the border region between the anterior cerebral artery and the middle cerebral artery and/or the frontal lobe.
본원의 제 3 측면은, 개체의 국소뇌산소포화도 수준을 측정하는 단계를 포함하는, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법을 제공한다. 제1측면 및 제2측면과 중복되는 내용은 제3측면의 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법에도 공히 적용된다.A third aspect of the present application provides an information providing method for diagnosing delayed cerebral ischemia, comprising measuring the local cerebral oxygen saturation level of the subject. The contents overlapping with the first and second aspects are equally applied to the information provision method for the diagnosis of delayed cerebral ischemia of the third aspect.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "개체"는 지연성 뇌허혈이 발병되거나 발병될 가능성이 있는 모든 생물체를 의미하며, 구체적인 예로, 마우스, 원숭이, 소, 돼지, 미니돼지, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 양식어류 등을 포함할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.As used throughout this specification, the term "individual" refers to any organism that develops or is likely to develop delayed cerebral ischemia, and specific examples include mice, monkeys, cattle, pigs, mini-pigs, livestock, humans, etc. It may include mammals, farmed fish, and the like, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 개체는 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.According to one embodiment of the present application, the subject may be a human, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 대조군의 국소뇌산소포화도 수준을 측정하는 단계; 및 상기 개체 및 상기 대조군의 국소뇌산소포화도 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the method comprises: measuring the level of local cerebral oxygen saturation in the control group; and comparing the local cerebral oxygen saturation levels of the subject and the control group.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 개체의 국소뇌산소포화도의 수준이 상기 대조군보다 낮은 경우, 상기 개체를 지연성 뇌허혈이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험을 높은 수준으로 예측하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, when the level of local cerebral oxygen saturation of the subject is lower than that of the control group, the step of diagnosing the subject as having developed delayed cerebral ischemia or predicting the risk of developing it at a high level. may include.
본원의 일 구현예에 있어서, 국소뇌산소포화도의 수준은 산소가 포화된 농도 등을 의미하는 것일 수 있으며, 구체적으로 상기 개체의 국소뇌산소포화도의 수준이 상기 대조군보다 높다는 것은, 상기 개체의 국소 뇌의 산소 포화 농도가 대조군보다 높은 것을 의미하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the level of local cerebral oxygen saturation may mean an oxygen-saturated concentration, etc., specifically, that the level of local cerebral oxygen saturation of the individual is higher than that of the control group, It may mean that the oxygen saturation concentration of the brain is higher than that of the control group.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 대조군의 국소뇌산소포화도 수준을 측정하는 단계; 상기 개체 및 상기 대조군의 국소뇌산소포화도 수준을 비교하는 단계; 및 상기 개체의 국소뇌산소포화도 수준이 상기 대조군보다 낮은 경우, 상기 개체를 신경학적 병태 또는 신경학적 이상 증상이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험을 높은 수준으로 예측하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the method comprises: measuring the level of local cerebral oxygen saturation in the control group; comparing the local cerebral oxygen saturation levels of the subject and the control group; And when the local cerebral oxygen saturation level of the subject is lower than that of the control, diagnosing the subject as having developed a neurological condition or neurological abnormality or estimating the risk of developing the subject at a high level. .
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 신경학적 이상 증상 또는 신경학적 병태는 구체적으로 혈관연축, 혈관경련, 실어증, 운동 장애, 감각 변화 및 의식 장애 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present application, the neurological abnormality or neurological condition may specifically include, but is not limited to, vasospasm, vasospasm, aphasia, movement disorder, sensory change, and consciousness disorder.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어, "대조군"은 지연성 뇌허혈이 발병되지 않은 일반 개체 또는 비환자군을 의미하는 것일 수 있으며, 구체적으로 지주막하 출혈이 발병하였지만 지연성 뇌허혈이 발병하지 않은 개체일 수 있다.As used throughout this specification, the term "control group" may refer to a general individual or a non-patient group that does not develop delayed cerebral ischemia, and specifically may be an individual who has developed subarachnoid hemorrhage but does not develop delayed cerebral ischemia. .
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 개체는 지주막하 출혈이 발병한 개체일 수 있으며, 구체적으로 상기 개체는 지주막하 출혈 발병 후 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 3일 내지 10일, 4일 내지 9일, 5일 내지 9일, 구체적으로 6일 내지 9일이 지난 개체일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In one embodiment of the present application, the subject may be an individual suffering from subarachnoid hemorrhage, specifically, the subject is 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days after the onset of subarachnoid hemorrhage; 9 days, 10 days, 3 days to 10 days, 4 days to 9 days, 5 days to 9 days, specifically 6 to 9 days may be an individual, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 지주막하 출혈의 발병은 뇌 표면의 동맥이 손상되어 출혈이 발생하는 것으로서, 격심한 두통, 구토, 경부강직, 의식장애, 및 뇌압상승 등의 다양한 지주막하 출혈 관련 증상이 나타나거나, 지주막하 출혈이 발생한 것을 의미하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the onset of the subarachnoid hemorrhage is related to various subarachnoid hemorrhages such as severe headache, vomiting, neck stiffness, impaired consciousness, and increased intracranial pressure, as bleeding occurs due to damage to an artery on the brain surface. It may indicate symptoms or subarachnoid hemorrhage.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 국소뇌산소포화도 수준의 감소율이 14.5% 초과인 경우, 상기 개체를 지연성 뇌허혈이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험을 높은 수준으로 예측하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the method further comprises the step of diagnosing the subject as having developed delayed cerebral ischemia or estimating the risk of developing it at a high level when the reduction rate of the local cerebral oxygen saturation level is greater than 14.5% may be doing
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 국소뇌산소포화도 수준의 감소율은 개체의 지주막하 출혈이 발병하고 1일째 국소뇌산소포화도 수준을 기준으로 이후 시간이 경과함에 따라 국소뇌산소포화도 수준이 감소된 비율을 의미하는 것으로서, 구체적으로 지주막하 출혈이 발병하고 1일째 국소뇌산소포화도 수준을 기준으로 발병 후 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 3일 내지 10일, 4일 내지 9일, 5일 내지 9일, 6일 내지 9일, 또는 가장 낮은 국소뇌산소포화도 수준을 보여준 때까지의 국소뇌산소포화도 수준 감소 비율을 의미하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the reduction rate of the local cerebral oxygen saturation level is the rate at which the local cerebral oxygen saturation level decreases as time elapses from the onset of the subject's subarachnoid hemorrhage and the local cerebral oxygen saturation level on the first day. Specifically, 3 days, 4 days, 5 days, 6 days, 7 days, 8 days, 9 days, 10 days, 3 days after the onset of subarachnoid hemorrhage based on the local cerebral oxygen saturation level on the first day 1 to 10 days, 4 to 9 days, 5 to 9 days, 6 to 9 days, or the rate of decrease in the local cerebral oxygen saturation level until the lowest local cerebral oxygen saturation level is shown.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 근적외선 분광분석법(Near-Infrared spectroscopy, NIRS)을 이용하여 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있으며, 구체적으로 2-채널 근적외선 분광분석법을 이용하여 전대뇌동맥(anterior cerebral artery) 및 중대뇌동맥(middle cerebral artery) 사이의 경계 영역 및/또는 전두엽의 국소뇌산소포화도를 측정하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the method may be to measure local cerebral oxygen saturation using near-infrared spectroscopy (NIRS), and specifically, an anterior cerebral artery ( It may be to measure the regional cerebral oxygen saturation of the border region between the anterior cerebral artery and the middle cerebral artery and/or the frontal lobe.
본원의 제4측면은, (a) 지연성 뇌허혈 모델에, 지연성 뇌허혈 치료 후보물질을 투여하는 단계; 및 (b) 상기 후보물질의 투여에 따른 국소뇌산소포화도의 수준을 확인하는 단계를 포함하는, 지연성 뇌허혈 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다. 제1측면 내지 제3측면과 중복되는 내용은 제4측면의 지연성 뇌허혈 방법에도 공히 적용된다.A fourth aspect of the present application, (a) administering a delayed cerebral ischemia treatment candidate to the delayed cerebral ischemia model; and (b) confirming the level of local cerebral oxygen saturation according to the administration of the candidate substance. The contents overlapping with the first to third aspects are equally applied to the delayed cerebral ischemia method of the fourth aspect.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 지연성 뇌허혈 치료제 후보물질에 따라 국소뇌산소포화도의 수준이 증가되는 경우 상기 후보물질을 지연성 뇌허혈 치료제로 판단하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the method may be to determine the candidate substance as a therapeutic agent for delayed cerebral ischemia when the level of local cerebral oxygen saturation increases according to the candidate substance for the treatment of delayed cerebral ischemia.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 지연성 뇌허혈 모델은 지연성 뇌허혈이 발병되거나 발병될 가능성이 있는 모든 생물체에서 선택된 개체로서, 지주막하 출혈이 발병한 후 3일 내지 10일, 구체적으로 6일 내지 9일이 지나고, 지주막하 출혈이 발병 후 국소뇌산소포화도 수준의 감소율이 14.5% 초과이며, 및/또는 지연성 뇌허혈이 발병되지 않은 일반 개체 또는 비환자군보다 국소뇌산소포화도 수준이 감소된 개체일 수 있다.In one embodiment of the present application, the delayed cerebral ischemia model is an individual selected from all organisms that have or is likely to develop delayed cerebral ischemia, and is 3 to 10 days after the onset of subarachnoid hemorrhage, specifically 6 days to After 9 days, the reduction rate of the local cerebral oxygen saturation level after the onset of subarachnoid hemorrhage is greater than 14.5%, and/or the number of subjects with a reduced local cerebral oxygen saturation level than the general or non-patient group without delayed cerebral ischemia. can
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 지연성 뇌허혈 모델은 상기 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법을 이용하여 지연성 뇌허혈이 발병하거나 발병할 가능성이 높은 것으로 확인된 개체일 수 있다.In one embodiment of the present application, the delayed cerebral ischemia model may be an individual confirmed to develop or have a high probability of developing delayed cerebral ischemia using the information providing method for diagnosing delayed cerebral ischemia.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 지연성 뇌허혈 모델에 지연성 뇌허혈 치료 후보물질을 투여하기 전의 국소뇌산소포화도의 수준을 측정하는 단계; 및 상기 후보물질을 투여하기 전 후의 국소뇌산소포화도의 수준을 비교하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment of the present application, the method comprises: measuring the level of local cerebral oxygen saturation before administering the delayed cerebral ischemia treatment candidate to the delayed cerebral ischemia model; and comparing the level of local cerebral oxygen saturation before and after administration of the candidate substance.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 방법은 상기 지연성 뇌허혈 모델에 지연성 뇌허혈 치료 후보물질을 투여한 후의 국소뇌산소포화도 수준이 투여하기 전보다 증가한 경우, 상기 후보물질을 지연성 뇌허혈 치료제로 판단하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, in the method, when the local cerebral oxygen saturation level after administration of the delayed cerebral ischemia treatment candidate material to the delayed cerebral ischemia model increases compared to before administration, the candidate material is judged as a delayed cerebral ischemia treatment agent it could be
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "후보물질"은 지연성 뇌허혈을 치료, 예방 또는 개선하는 효과를 가질 수 있을 것으로 예상되는 모든 물질을 의미하며, 구체적으로 국소뇌산소포화도의 수준을 증가하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 후보물질은, 단백질, 올리고펩타이드, 소형 유기분자, 다당류, 폴리뉴클레오타이드, 화합물 등의 분자 또는 이들의 조합일 수 있으며, 상기 후보물질은 천연 물질뿐만 아니라 합성 물질을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. As used throughout this specification, the term "candidate substance" refers to any substance expected to have an effect of treating, preventing or ameliorating delayed cerebral ischemia, specifically increasing the level of local cerebral oxygen saturation. , but is not limited thereto. The candidate material may be a molecule such as a protein, an oligopeptide, a small organic molecule, a polysaccharide, a polynucleotide, a compound, or a combination thereof, and the candidate material may include a natural material as well as a synthetic material, but is not limited thereto. it is not
본원의 제5측면은, 국소뇌산소포화도 수준을 촉진하는 제제를 포함하는, 지연성 뇌허혈 치료 또는 예방용 조성물을 제공한다. 제1측면 내지 제4측면과 중복되는 내용은 제5측면의 조성물에도 공히 적용된다.A fifth aspect of the present application provides a composition for treating or preventing delayed cerebral ischemia, comprising an agent that promotes a local cerebral oxygen saturation level. The contents overlapping with the first to fourth aspects are equally applied to the composition of the fifth aspect.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 국소뇌산소포화도의 수준을 촉진하는 제제는 생체 내에서 국소뇌산소포화도 수준 등을 촉진 또는 증가시킬 수 있는 약리학적 활성을 나타낼 수 있는 유효성분 또는 생리활성물질인 한 특별히 이에 제한되지 않으나, 일 예로서, 화합물, 단백질, 핵산 등이 될 수 있고, 다른 예로서, 전하를 띤 고분자 화합물, 형광화합물 등의 화합물; 효소, 리간드, 항체 등의 단백질; siRNA, 플라스미드, 유전자 등의 핵산, 유전물질, 지방, 탄수화물, 염료, 광과민제, 항암제, 항생제, 화학적 화합물, 및 이들의 조합들로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 하나 이상 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.In one embodiment of the present application, the agent for promoting the level of local cerebral oxygen saturation is an active ingredient or physiologically active substance capable of exhibiting pharmacological activity capable of promoting or increasing the level of local cerebral oxygen saturation in vivo. As long as it is not particularly limited thereto, as an example, it may be a compound, a protein, a nucleic acid, etc., and as another example, a charged polymer compound, a compound such as a fluorescent compound; proteins such as enzymes, ligands, and antibodies; It may include one or more selected from the group consisting of siRNA, plasmid, nucleic acid such as gene, genetic material, fat, carbohydrate, dye, photosensitizer, anticancer agent, antibiotic, chemical compound, and combinations thereof, but is not limited thereto it may not be
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 상기 제제의 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함하는 것일 수 있다.In one embodiment of the present application, the composition may further include a pharmaceutically acceptable salt of the agent.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 특히 바람직한 염으로는, 화합물이 그 내에 산성관능기를 가지는 경우, 알칼리 금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기염, 및 암모늄염과 같은 유기 염이 있으며, 화합물이 그 내에 염기성 관능기를 가지는 경우, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기산과의 염이 있다.As used herein, the term "pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt in a form that can be used pharmaceutically among salts, which are substances in which a cation and an anion are bonded by electrostatic attraction, usually metal salts, organic salts salts with bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. For example, the metal salt may be an alkali metal salt (sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), an aluminum salt or the like; Salts with organic bases include triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine salts with, etc.; salts with inorganic acids may be salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like; Salts with organic acids may be salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like; Salts with basic amino acids may be salts with arginine, lysine, ornithine and the like; The salt with an acidic amino acid may be a salt with aspartic acid, glutamic acid, or the like. Particularly preferred salts include inorganic salts such as alkali metal salts (eg sodium salt, potassium salt, etc.), alkaline earth metal salt (eg calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), etc., when the compound has an acidic functional group therein; and organic salts such as ammonium salts, and when the compound has a basic functional group therein, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, and salts with organic acids such as succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약학 조성물일 수 있다.In one embodiment of the present application, the composition may be a pharmaceutical composition.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제제화하여 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. In one embodiment of the present application, the pharmaceutical composition is in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions, respectively, according to a conventional method. It may be formulated and used, but may not be limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물을 제제화할 경우, 일반적으로 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 또는 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.In one embodiment of the present application, when formulating the pharmaceutical composition, it may be prepared using a diluent or excipient such as a generally used filler, extender, binder, wetting agent, disintegrant, or surfactant, but is not limited thereto. it may not be
본원의 일 구현예에 있어서, 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 또는 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose), 또는 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 예를 들어, 단순한 부형제 이외에도 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. In one embodiment of the present application, solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, or capsules, and such solid preparations include at least one excipient in the composition, for example, starch, calcium It can be prepared by mixing carbonate (calcium carbonate), sucrose (sucrose), lactose (lactose), or gelatin. In addition, for example, in addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc may also be used, but may not be limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. In one embodiment of the present application, liquid formulations for oral administration include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients, for example, wetting agents, Sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included, but may not be limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 비경구 투여를 위한 제제로는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 비수성용제 또는 현탁제로는, 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다. 예를 들어, 상기 좌제로는, 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.In one embodiment of the present application, formulations for parenteral administration may include, but may not be limited to, sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations and suppositories. For example, as the non-aqueous solvent or suspending agent, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate, etc. may be used, but may not be limited thereto. For example, as the suppository, witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin oil, glycerogelatin, etc. may be used, but may not be limited thereto.
본원의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 의약품 조성물 또는 의약외품 조성물일 수 있다.The pharmaceutical composition according to one embodiment of the present application may be a pharmaceutical composition or a quasi-drug composition.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품, 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.As used throughout this specification, the term "quasi-drug" refers to items with a milder action than pharmaceuticals among items used for the purpose of diagnosing, treating, improving, alleviating, treating or preventing diseases of humans or animals, for example, the Pharmaceutical Affairs Act. According to the Article, quasi-drugs exclude products used for medicinal purposes, and include products used for the treatment or prevention of diseases in humans and animals, and products with minor or no direct action on the human body.
본원의 상기 의약외품 조성물은 바디 클렌저, 소독 청결제, 세정제, 주방용 세정제, 청소용 세정제, 치약, 가글제, 물티슈, 세제, 비누, 핸드 워시, 헤어세정제, 헤어 유연제, 가습기 충진제, 마스크, 연고제 및 필터 충진제로 이루어진 군에서 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The quasi-drug composition of the present application consists of a body cleanser, disinfectant cleaner, detergent, kitchen cleaner, cleaning agent, toothpaste, gargle, wet tissue, detergent, soap, hand wash, hair cleaner, hair softener, humidifier filler, mask, ointment and filter filler. It may be prepared in a formulation selected from the group, but is not limited thereto.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여될 수 있는데, 본원의 용어 "약제학적으로 유효한 양"이란 의학적 치료 또는 예방에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 질환의 중증도, 약물의 활성, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 사용된 본 발명 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율 치료기간, 사용된 본 발명의 조성물과 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본원의 약학 조성물은 단독으로 투여하거나 공지된 장 질환에 대한 치료 효과를 나타내는 것으로 알려진 성분과 병용하여 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하다.In one embodiment of the present application, the pharmaceutical composition may be administered in a pharmaceutically effective amount, and the term "pharmaceutically effective amount" as used herein means treating a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment or prevention. or an amount sufficient to prevent, the effective dose level is the severity of the disease, the drug activity, the patient's age, weight, health, sex, the patient's sensitivity to the drug, the administration time of the composition of the present invention used, the route of administration and excretion rate, treatment duration, factors including drugs used in combination with or concurrently with the composition of the present invention, and other factors well known in the medical field. The pharmaceutical composition of the present application may be administered alone or in combination with a component known to exhibit a therapeutic effect on a known intestinal disease. Taking all of the above factors into consideration, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 약학 조성물의 투여량은 사용목적, 질환의 중독도, 환자의 연령, 체중, 성별, 기왕력, 또는 유효성분으로서 사용되는 물질의 종류 등을 고려하여 당업자가 결정할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 성인 1인당 약 0.1ng 내지 약 1,000 mg/kg, 바람직하게는 1 ng 내지 약 100 mg/kg로 투여할 수 있고, 본원의 조성물의 투여빈도는 특별히 이에 제한되지 않으나, 1일 1회 투여하거나 또는 용량을 분할하여 수회 투여할 수 있다. 상기 투여량 또는 투여횟수는 어떠한 면으로든 본원의 범위를 한정하는 것은 아니다.In one embodiment of the present application, the dosage of the pharmaceutical composition can be determined by those skilled in the art in consideration of the purpose of use, the degree of addiction of the disease, the patient's age, weight, sex, history, or the type of substance used as an active ingredient, etc. have. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be administered in an amount of about 0.1 ng to about 1,000 mg/kg, preferably 1 ng to about 100 mg/kg per adult, and the frequency of administration of the composition of the present invention is particularly limited thereto. However, it can be administered once a day or administered several times by dividing the dose. The dosage or frequency of administration is not intended to limit the scope of the present application in any way.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 조성물은 식품 조성물일 수 있다.In one embodiment of the present application, the composition may be a food composition.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강 기능 식품 및 건강 식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.As used throughout this specification, the term "food" refers to meat, sausage, bread, chocolate, candy, snacks, confectionery, pizza, ramen, other noodles, gums, dairy products including ice cream, various soups, beverages, tea, drinks, There are alcoholic beverages, vitamin complexes, health functional foods, and health foods, and includes all foods in a normal sense.
본원 명세서 전체에서 사용되는 용어 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다.As used throughout this specification, the term "health functional food" refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients useful for the human body according to Act No. 6727 on Health Functional Foods, and is referred to as 'functionality'. means to obtain useful effects for health purposes such as regulating nutrients or physiological effects on the structure and function of the human body.
본원의 식품은 당 업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 상기 제조시에는 당 업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 식품의 제형 또한 식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고 휴대성이 뛰어나므로, 본 발명의 식품은 지연성 뇌허혈 개선의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.The food of the present application can be prepared by a method commonly used in the art, and at the time of manufacture, it can be prepared by adding raw materials and components commonly added in the art. In addition, the formulation of the food may be prepared without limitation as long as it is a formulation recognized as a food. The composition for food of the present invention can be prepared in various forms, and unlike general drugs, it has the advantage of not having side effects that may occur during long-term administration of drugs using food as a raw material, and is excellent in portability, so the present invention Foods of can be ingested as an adjuvant to enhance the effect of delayed cerebral ischemia improvement.
상기 건강 식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강 기능 식품, 건강 식품, 건강 보조 식품의 용어는 혼용될 수 있다. 구체적으로, 상기 건강 기능 식품은 본원의 국소뇌산소포화도의 수준을 증가시킬 수 있는 제제를 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.The health food means food having an active health maintenance or promotion effect compared to general food, and health supplement food means food for the purpose of health supplementation. In some cases, the terms health functional food, health food, and dietary supplement may be used interchangeably. Specifically, as for the health functional food, an agent capable of increasing the level of local cerebral oxygen saturation of the present application is added to food materials such as beverages, teas, spices, gum, confectionery, etc., or manufactured by encapsulation, powdering, suspension, etc. As a food, it means that certain health effects are obtained when ingested, but unlike general drugs, there are no side effects that may occur when taking the drug for a long time using food as a raw material.
본원의 식품 조성물은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 지연성 뇌허혈 개선에 대하여 높은 효과를 기대할 수 있으므로, 매우 유용하게 사용될 수 있다.Since the food composition of the present application can be consumed on a daily basis, a high effect on the improvement of delayed cerebral ischemia can be expected, so it can be very usefully used.
상기 식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.The food composition may further include a physiologically acceptable carrier, the type of carrier is not particularly limited and any carrier commonly used in the art may be used.
또한, 상기 식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신 (niacin), 비오틴 (biotin), 폴레이트 (folate), 판토텐산 (panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.In addition, the food composition may include additional ingredients that are commonly used in food compositions to improve odor, taste, vision, and the like. For example, vitamins A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, niacin, biotin, folate, pantothenic acid, and the like may be included. Also, it may include minerals such as zinc (Zn), iron (Fe), calcium (Ca), chromium (Cr), magnesium (Mg), manganese (Mn), copper (Cu), and chromium (Cr). In addition, it may include amino acids such as lysine, tryptophan, cysteine, and valine.
또한, 상기 식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용될 수 있다.In addition, the food composition includes a preservative (potassium sorbate, sodium benzoate, salicylic acid, sodium dehydroacetate, etc.), a disinfectant (bleaching powder and high bleaching powder, sodium hypochlorite, etc.), an antioxidant (butylhydroxyanisole (BHA), butyl hydro Loxytoluene (BHT), etc.), coloring agents (tar pigments, etc.), coloring agents (sodium nitrite, sodium nitrite, etc.), bleach (sodium sulfite), seasonings (MSG sodium glutamate, etc.), sweeteners (dulcin, cyclemate, saccharin, etc.) , sodium, etc.), flavorings (vanillin, lactones, etc.), swelling agents (alum, D-potassium hydrogen tartrate, etc.), strengthening agents, emulsifiers, thickeners (foaming agents), film agents, gum base agents, foam inhibitors, solvents, improving agents, etc. It may contain food additives. The additive may be selected according to the type of food and used in an appropriate amount.
본원의 국소뇌산소포화도를 증가시킬 수 있는 제제는 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 발명의 식품 조성물은 식품 또는 음료에 대하여 50 중량부 이하, 구체적으로 20 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 함량을 포함할 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.The agent capable of increasing local cerebral oxygen saturation of the present application may be added as it is or used in combination with other foods or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method. The mixed amount of the active ingredient may be suitably determined according to the purpose of its use (prevention, health or therapeutic treatment). In general, when preparing food or beverage, the food composition of the present invention may be added in an amount of 50 parts by weight or less, specifically 20 parts by weight or less with respect to the food or beverage. However, when ingested for a long period of time for health and hygiene purposes, it may contain an amount below the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.
본원의 식품 조성물의 일 예로 건강음료 조성물로 사용될 수 있으며, 이 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드; 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드; 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜일 수 있다. 감미제는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강음료 조성물 100 mL 당 일반적으로 약 0.01 g, 구체적으로 약 0.02 g이 될 수 있다.As an example of the food composition of the present application, it may be used as a health drink composition, and in this case, it may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients, like a conventional drink. The above-mentioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose; disaccharides such as maltose and sucrose; polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin; It may be a sugar alcohol such as xylitol, sorbitol, or erythritol. Sweeteners include natural sweeteners such as taumatine, stevia extract; A synthetic sweetener such as saccharin or aspartame may be used. The ratio of the natural carbohydrate may be generally about 0.01 g, specifically about 0.02 g per 100 mL of the health beverage composition of the present invention.
상기 외에 건강음료 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산, 펙트산의 염, 알긴산, 알긴산의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올 또는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일주스, 과일주스 음료, 또는 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강음료 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.In addition to the above, the health drink composition includes various nutrients, vitamins, electrolytes, flavoring agents, colorants, pectic acid, pectic acid salts, alginic acid, alginic acid salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, It may contain alcohol, a carbonation agent, or the like. In addition, it may contain the pulp for the production of natural fruit juice, fruit juice beverage, or vegetable beverage. These components may be used independently or in combination. Although the ratio of these additives is not very important, it is generally selected in the range of 0.01 to 0.1 parts by weight per 100 parts by weight of the health beverage composition of the present invention.
본원의 식품 조성물은 지연성 뇌허혈 개선 및 예방 효과를 나타낼 수 있다면 본원의 국소뇌산소포화도의 수준을 증가시킬 수 있는 제제를 다양한 중량%로 포함할 수 있으며, 구체적으로 본원의 국소뇌산소포화도의 수준을 증가시킬 수 있는 제제를 식품 조성물의 총 중량 대비 0.00001 내지 100 중량% 또는 0.01 내지 80 중량%로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.The food composition of the present application may include an agent capable of increasing the level of local cerebral oxygen saturation of the present application in various weight % if it can exhibit the effect of improving and preventing delayed cerebral ischemia, specifically, the level of local cerebral oxygen saturation of the present application It may include, but is not limited to, 0.00001 to 100% by weight or 0.01 to 80% by weight of the agent capable of increasing the total weight of the food composition.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 식품 조성물은 건강기능식품 조성물일 수 있다.In one embodiment of the present application, the food composition may be a health functional food composition.
[실시예][Example]
이하 본원을 실시예 및 실험예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본원의 범위가 이들 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present application will be described in more detail through Examples and Experimental Examples. However, these Examples and Experimental Examples are for illustrative purposes of the present invention, and the scope of the present application is not limited to these Examples and Experimental Examples.
실시예 1: 코호트 수집 및 연구Example 1: Cohort Collection and Study
본원을 수행하기 위한 코호트(cohort)는 춘천 성심병원 뇌졸중 데이터베이스(2016.09~2019.07)로부터 유래되었다. 본원의 실시예 및 실험예를 위해 하기의 조건을 만족하면서, 지연성 뇌허혈을 검출하기 위해 생체 광학 현미경(in vivo optical spectroscopy, INVOS)의 근적외분광법(Near Infrared Spectroscopy, NIRS) 장치를 이용하여 지주막하 출혈 환자를 코호트로 수집하였다: 1) 18세 이상의 성인인 자발적 지주막하 출혈 환자, 2) 낭상형(saccular) 동맥류, 및 3) 혈관 내 코일 색전술을 받은 지주막하 출혈 환자. 또한, 하기 조건을 갖는 환자는 제외하였다: 1) 외상성, 또는 감염성과 같은 비자발적 지주막하 출혈, 2) 방추형 동맥류, 3) 동맥류 클림핑 치료를 받은 환자. 지연성 뇌허혈의 내재적 위험성을 피하기 위해, 최초 CT에서 Fisher scale grade 3보다 짙은 양의 지주막하 출혈을 갖는 H-H 등급(Hunt and Hess grade) 4로 정의된, 나쁜 등급의 지주막하 출혈 환자만을 포함시켰다.The cohort for performing this study was derived from the Chuncheon Sacred Heart Hospital stroke database (2016.09~2019.07). For the Examples and Experimental Examples of the present application, while satisfying the following conditions, the arachnoid using a Near Infrared Spectroscopy (NIRS) device of an in vivo optical spectroscopy (INVOS) to detect delayed cerebral ischemia. Subarachnoid hemorrhage patients were collected into a cohort: 1) patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage, adults 18 years of age or older, 2) patients with saccular aneurysms, and 3) patients with subarachnoid hemorrhage who underwent endovascular coil embolization. In addition, patients with the following conditions were excluded: 1) involuntary subarachnoid hemorrhage, such as traumatic, or infectious, 2) fusiform aneurysm, 3) patient who received aneurysmal clamping treatment. To avoid the intrinsic risk of delayed cerebral ischemia, we included only patients with poor grade subarachnoid hemorrhage, defined as H-H (Hunt and Hess grade) 4, who had a greater amount of subarachnoid hemorrhage than Fisher scale grade 3 on initial CT.
실시예 2: 환자 모니터링 방법Example 2: Patient Monitoring Method
국소뇌산소포화도 (regional O2 saturation, rSO2)는 이마 상부 위쪽에 배치된 2 개의 프로브로 근적외선 (near infrared, NIR)을 이용한 생체 내 광학 분광법 (INVOS) 시스템 (INVOS, Somanetics Corp)을 사용하여 전대뇌동맥과 중대뇌동맥 사이의 경계 영역을 2 초마다 전자적으로 모니터링하였다. 모니터링 데이터는 ICU 워크스테이션에서 기록 및 분석되었다. 1차 평가변수는 지연성 뇌허혈 발병에 따른 rSO2 수준의 차이를 평가하는 것이고, 2차 평가변수는 지연성 뇌허혈을 식별하기 위한 rSO2 감소율의 최적 컷오프를 결정하는 것이다. 지연성 뇌허혈은 재출혈, 뇌수종, 발작 또는 전기적 이상과 같은 발생 가능한 원인들을 배제한 후, 다음과 같은 상태로 진단하였다: 1) 실어증, 운동 장애, 감각 변화 및 의식 장애 등을 포함하는 신경학적 이상을 새롭게 나타내는 환자, 2) 심각한 혈관연축이 동반됨. 또한, 지연성 뇌허혈이 의심되는 경우, 필요에 따라 혈관 연축 정도 및 화학적 혈관 성형술을 평가하기 위해 뇌 혈관 조영술을 수행하였다.Regional O 2 saturation (rSO 2 ) was measured using an in vivo optical spectroscopy (INVOS) system (INVOS, Somanetics Corp) using near infrared (NIR) with two probes placed on the upper part of the forehead. The boundary region between the anterior cerebral artery and the middle cerebral artery was electronically monitored every 2 seconds. Monitoring data was recorded and analyzed on the ICU workstation. The primary endpoint is to evaluate the difference in rSO 2 levels according to the onset of delayed cerebral ischemia, and the secondary endpoint is to determine the optimal cutoff of the reduction rate of rSO 2 to identify delayed cerebral ischemia. Delayed cerebral ischemia was diagnosed with the following conditions after excluding possible causes such as rebleeding, hydrocephalus, seizures or electrical abnormalities: 1) Neurological abnormalities including aphasia, movement disorders, sensory changes and consciousness disorders Newly presenting patient, 2) accompanied by severe vasospasm. In addition, if delayed cerebral ischemia was suspected, cerebral angiography was performed to evaluate the degree of vasospasm and chemical angioplasty, if necessary.
니모디핀(Nimodipine)(20μg/kg/시; 삼진 제약, 서울)은 발작 후 24시간 이내에 정맥 내 투여되었다. 또한, 참여 환자의 의료정보(예: 연령, 혈압, 심박수, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연 여부, 및 헤모글로빈 수치) 및 방사선상 소견(H-H 등급, Fisher 등급, 대동맥류 위치 및 크기)를 검토하였다. 본원의 연구는 기관 감사 위원회에 의해 승인되었다(No. 2016-3 및 2017-9).Nimodipine (20 μg/kg/hr; Samjin Pharmaceutical, Seoul) was administered intravenously within 24 hours of the seizure. In addition, medical information (eg, age, blood pressure, heart rate, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, smoking status, and hemoglobin level) and radiographic findings (H-H grade, Fisher grade, aortic aneurysm location and size) of the participating patients were reviewed. Our study was approved by the Institutional Audit Committee (No. 2016-3 and 2017-9).
실시예 3: 통계적 분석Example 3: Statistical Analysis
범주형 변수에 대한 피험자수(백분율)을 사용하여 기술적 분석을 설명하고, 평균은 표준 편차(SD)로 표현하였다. 지연성 뇌허혈 및 비-지연성 뇌허혈 환자 사이의 rSO2 변화의 비교는 만-휘트니 U 검정(Mann-Whitney U test)를 이용하여 수행하였다. 나쁜 등급의 지주막하 출혈 환자에서 지연성 뇌허혈 진단을 위한 최적 컷-오프 값을 결정하기 위해, ROC(receiver operator characteristic) 곡선을 생성했다. 통계학적 분석은 p<0.05로 표시된 통계적 유의성을 갖는 SPSS V.21 (SPSS, Illinois, USA) 및 MedCalc (www.Medcalc.org)로 수행하였다.The descriptive analysis was described using the number of subjects (percentage) for the categorical variable, and the mean was expressed as the standard deviation (SD). Comparison of rSO 2 changes between patients with delayed cerebral ischemia and non-delayed cerebral ischemia was performed using the Mann-Whitney U test. To determine the optimal cut-off value for the diagnosis of delayed cerebral ischemia in patients with poor grade subarachnoid hemorrhage, a receiver operator characteristic (ROC) curve was generated. Statistical analysis was performed with SPSS V.21 (SPSS, Illinois, USA) and MedCalc (www.Medcalc.org) with statistical significance indicated by p<0.05.
실험예 1: 코호트 군의 임상적 특징 확인Experimental Example 1: Confirmation of clinical characteristics of the cohort group
본원의 실험에 참여한 환자의 기본적인 특성은 표 1에 기재하였다. 구체적으로, 총 24명의 나쁜 등급의 지주막하 출혈 환자 중 8명(33.3%)는 추적 기간 동안 지연성 뇌허혈이 발생하였다. 지연성 뇌허혈 환자군 및 비-지연성 뇌허혈 환자군 사이의 여성 성별, 연령, 고혈압, 당뇨, 고지혈증, 흡연, 심박수 및 헤모글로빈 등의 변수의 차이는 통계적 유의성이 없었다. 대부분의 동맥류는 전방 순환 동맥류인 것이 확인되었다(87.5%). 또한 지연성 뇌허혈 환자는 비-지연성 뇌허혈 환자보다 임상 결과가 좋지 않은 경향이 있었으나, 통계적으로 유의미하지는 않았다(p=0.152).The basic characteristics of the patients who participated in the study herein are listed in Table 1. Specifically, out of a total of 24 patients with poor-grade subarachnoid hemorrhage, 8 (33.3%) developed delayed cerebral ischemia during the follow-up period. There were no statistically significant differences in variables such as female sex, age, hypertension, diabetes, hyperlipidemia, smoking, heart rate and hemoglobin between the delayed cerebral ischemia patient group and the non-delayed cerebral ischemia patient group. Most of the aneurysms were identified as anterior circulation aneurysms (87.5%). Also, patients with delayed cerebral ischemia tended to have worse clinical outcomes than patients with non-delayed cerebral ischemia, but it was not statistically significant (p=0.152).
(n=16)Non-delayed cerebral ischemia
(n=16)
실험예 2: 지연성 뇌허혈과 국소뇌산소포화도와의 상관성 확인Experimental Example 2: Confirmation of correlation between delayed cerebral ischemia and local cerebral oxygen saturation
지연성 뇌허혈과 국소뇌산소포화도(rSO2)와의 상관관계를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다. 구체적으로, 환자에서 지주막하 출혈 발병 후 14일 동안 rSO2 수치를 연속적으로 확인하였다. 그 결과, 지주막하 출혈 발병 후 3일까지는 rSO2 수치의 차이가 없었으나, 이후 지연성 뇌허혈 발병 환자의 경우 그렇지 않은 환자보다 낮은 rSO2 수치를 나타냈다(도 1). 특히, 지연성 뇌허혈 환자는 지주막하 출혈 발병 후 6일 내지 9일동안 rSO2 수치가 현저하게 감소된 것이 확인되었다[6 일째, DCI: 62.55 (58.30-63.40), non-DCI: 65.40 (60.90-68.70), p=0.030; 7일째, DCI: 60.40 (58.10-61.90), non-DCI: 64.25 (62.50-67.10), p<0.001; 8일째, DCI: 58.90 (56.50-63.10), non-DCI: 66.05 (59.90-69.20), p=0.001; 9일째, DCI: 60.85 (58.40-65.20), non-DCI: 65.80 (62.70-68.30), p=0.005)](도 2).To confirm the correlation between delayed cerebral ischemia and local cerebral oxygen saturation (rSO 2 ), the following experiment was performed. Specifically, the rSO 2 level was continuously checked for 14 days after the onset of subarachnoid hemorrhage in the patient. As a result, there was no difference in the rSO 2 level until 3 days after the onset of the subarachnoid hemorrhage, but after the delayed cerebral ischemia onset, the rSO 2 level was lower than that of the patients who did not ( FIG. 1 ). In particular, in patients with delayed cerebral ischemia, it was confirmed that the rSO 2 level was significantly reduced for 6 to 9 days after the onset of subarachnoid hemorrhage [Day 6, DCI: 62.55 (58.30-63.40), non-DCI: 65.40 (60.90-) 68.70), p=0.030; On day 7, DCI: 60.40 (58.10-61.90), non-DCI: 64.25 (62.50-67.10), p<0.001; On day 8, DCI: 58.90 (56.50-63.10), non-DCI: 66.05 (59.90-69.20), p=0.001; On day 9, DCI: 60.85 (58.40-65.20), non-DCI: 65.80 (62.70-68.30), p=0.005)] ( FIG. 2 ).
다음으로, 지연성 뇌허혈이 발병한 환자 각각의 rSO2 수치 변화 양상을 확인하였다. 실험에 참여한 지주막하 출혈 환자 중 지연성 뇌허혈이 발병한 환자는 8명으로서, 상기 환자들의 지연성 뇌허혈 발병 시기는 하기와 같다: 5일째, 1명 (12.5%); 6일째, 1명 (12.5%); 7일째, 3명 (37.5%); 8일째, 2명 (25.0%); 11일째, 1명 (12.5%). 상기 개인의 rSO2 수치 변화를 확인한 결과, 전반적으로 지연성 뇌허혈 발병과 rSO2 변화는 상관관계가 있는 것으로 보인다(도 3). 또한, 지주막하 출혈 발병 1일째의 rSO2 수치를 기준값으로 rSO2 감소율을 확인하여 이를 토대로 ROC 곡선을 생성하였다 (AUC=0.963, 95% CI: 0.865-0.996). 그 결과, rSO2 감소율이 14.5% 초과인 경우 92.86%(95% CI: 66.1%-99.8%)의 민감도 및 88.24% (95% CI: 72.5%-96.7%)의 특이도를 나타내면서, 가장 유의미한 결과를 나타냈다(도 4). 이를 토대로, 지주막하 출혈 환자에서 지연성 뇌허혈 발병을 진단하기 위한 rSO2 의 최적의 컷-오프 감소율은 14.5%인 것을 알 수 있다.Next, the pattern of changes in the rSO 2 level of each patient who developed delayed cerebral ischemia was confirmed. Eight patients with subarachnoid hemorrhage who participated in the study developed delayed cerebral ischemia, and the time of onset of delayed cerebral ischemia was as follows: Day 5, 1 patient (12.5%); Day 6, 1 patient (12.5%); Day 7, 3 (37.5%); Day 8, 2 (25.0%); Day 11, 1 patient (12.5%). As a result of confirming the change in the rSO 2 level of the individual, overall delayed onset of cerebral ischemia and the change in rSO 2 seem to be correlated ( FIG. 3 ). In addition, the rSO 2 level on the first day of the onset of subarachnoid hemorrhage was used as a reference value to determine the reduction rate of rSO 2 , and an ROC curve was generated based on this (AUC=0.963, 95% CI: 0.865-0.996). As a result, when the rSO 2 reduction rate was more than 14.5%, the most significant result was exhibited with a sensitivity of 92.86% (95% CI: 66.1%-99.8%) and a specificity of 88.24% (95% CI: 72.5%-96.7%). was shown (FIG. 4). Based on this, it can be seen that the optimal cut-off reduction rate of rSO 2 for diagnosing the onset of delayed cerebral ischemia in patients with subarachnoid hemorrhage is 14.5%.
이제까지 본 발명에 대하여 바람직한 실시예를 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 본 발명을 구현할 수 있음을 이해할 것이다. 그러므로 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 한다.So far, the present invention has been focused on preferred embodiments. Those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in modified forms without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments are to be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is indicated in the claims rather than the foregoing description, and all differences within an equivalent scope should be construed as being included in the present invention.
이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능함은 물론이다.As described above, although the present invention has been described with reference to limited embodiments and drawings, the present invention is not limited thereto, and the technical idea of the present invention and the following by those skilled in the art to which the present invention pertains. Of course, various modifications and variations are possible within the scope of equivalents of the claims to be described.
Claims (11)
지주막하 출혈 발생 후 국소뇌산소포화도 수준의 감소율이 14.5% 초과인 경우, 상기 개체를 지연성 뇌허혈이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험이 높은 수준일 것으로 예측하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법.
measuring the subject's local cerebral oxygen saturation level;
When the reduction rate of the local cerebral oxygen saturation level after the occurrence of subarachnoid hemorrhage is greater than 14.5%, further comprising the step of diagnosing the subject as having developed delayed cerebral ischemia or predicting that the risk of developing delayed cerebral ischemia is higher than 14.5% Information provision method for the diagnosis of sexual cerebral ischemia.
대조군의 국소뇌산소포화도 수준을 측정하는 단계; 및
상기 개체 및 상기 대조군의 국소뇌산소포화도의 수준을 비교하는 단계
를 추가로 포함하는 것인, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법.
6. The method of claim 5, wherein the method
measuring the local cerebral oxygen saturation level of the control group; and
Comparing the level of local cerebral oxygen saturation of the subject and the control group
Further comprising a, information providing method for delayed cerebral ischemia diagnosis.
상기 개체의 국소뇌산소포화도의 수준이 상기 대조군보다 높은 경우, 상기 개체를 지연성 뇌허혈이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험을 높은 수준으로 예측하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법.
7. The method of claim 6, wherein the method
When the level of local cerebral oxygen saturation of the subject is higher than that of the control, diagnosing the subject as having developed delayed cerebral ischemia or estimating the risk of developing at a high level, delayed cerebral ischemia diagnosis How to provide information for
상기 개체는 지주막하 출혈이 발병된 후 3일 내지 10일이 지난 개체인 것인, 지연성 뇌허혈 진단을 위한 정보제공 방법.
6. The method of claim 5,
The method for providing information for the diagnosis of delayed cerebral ischemia, wherein the subject is an individual 3 to 10 days after the onset of subarachnoid hemorrhage.
(b) 상기 후보물질의 투여에 따른 국소뇌산소포화도의 수준을 확인하는 단계;를 포함하고,
상기 지연성 뇌허혈 모델은 상기 후보물질을 투여하기 전 지주막하 출혈 발생 후 국소뇌산소포화도 수준의 감소율이 14.5% 초과인 개체인 것인, 지연성 뇌허혈 치료제의 스크리닝 방법.
(a) administering a delayed cerebral ischemia treatment candidate to the delayed cerebral ischemia model; and
(b) confirming the level of local cerebral oxygen saturation according to the administration of the candidate substance;
The delayed cerebral ischemia model is a screening method for a therapeutic agent for delayed cerebral ischemia, wherein the reduction rate of the local cerebral oxygen saturation level after subarachnoid hemorrhage occurs before administration of the candidate substance is greater than 14.5%.
상기 지연성 뇌허혈 모델은 상기 제5항의 방법에 의해 지연성 뇌허혈이 발병한 것으로 진단하거나 발병 위험을 높은 수준으로 예측된 개체인 것인, 지연성 뇌허혈 치료제의 스크리닝 방법.11. The method of claim 10,
The delayed cerebral ischemia model is a screening method for a therapeutic agent for delayed cerebral ischemia, which is an individual diagnosed as having developed delayed cerebral ischemia by the method of claim 5 or predicted to have a high risk of onset.
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