KR102328351B1

KR102328351B1 - 신규한 BRaf 억제제 및 피부 반응의 치료를 위한 이의 용도

Info

Publication number: KR102328351B1
Application number: KR1020207005707A
Authority: KR
Inventors: 노아 쉘라슈
Original assignee: 루트리스 파마 엘티디.
Priority date: 2017-07-29
Filing date: 2018-07-26
Publication date: 2021-11-19
Also published as: AU2018311538B2; JP2020528933A; JP6912667B2; EP3661515A4; BR112020001935A2; RU2020108782A3; CN111132680B; US10927112B2; CA3070542C; EP3661515B1; WO2019026065A2; AU2018311538A1; ES2908602T3; US20220274988A1; ZA202000354B; HRP20220609T1; KR20200035990A; RU2020108782A; US11339163B2; EP3661515A2

Abstract

본 발명은 신규한 BRaf 억제제, 이들 억제제를 포함하는 조성물, 및 피부 반응의 치료, 완화 및/또는 예방을 위한 이들의 용도를 개시한다.

Description

신규한 BRaf 억제제 및 피부 반응의 치료를 위한 이의 용도

관련 출원에 대한 상호참조

본 출원은 2017년 7월 29일에 출원된 미국 가특허원 제62/538,675호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용 전체가 본 명세서에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 세린/트레오닌-단백질 키나제 B-Raf(이후, "B-Raf" 또는 "BRaf")의 억제제 및 이의 조성물 및 용도에 관한 것이다.

표피 성장 인자 수용체(EGFR)의 비정상적인 활성화는 다양한 질환, 특히 폐암, 결장직장암, 두경부암 및 췌장암과 같은 여러 유형의 암에 관여한다. 단일클론 항체(예를 들어, 세툭시맙, 파니투무맙) 및 소분자 티로신 키나제 분자(예를 들어 게피티닙, 에를로티닙, 라파티닙)와 같은 EGFR 길항제는 많은 EGFR-매개 암의 치료에 사용된다. 이들 EGFR 길항제는 암 치료에 유용하지만, 이들은 심각한 부작용과도 연관된다. EGFR 길항제의 이러한 부작용 중 하나는 피부 반응이다. EGFR 억제제에 대한 피부 부작용은 여드름모양(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피, 안면 모발 및/또는 속눈썹 성장, 화농성 육아종을 갖거나 갖지 않는 조갑주위염 및 모세혈관확장증을 포함한다.

포스파티딜이노시톨-3-키나제(PI3-키나제), 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), 및 MAPK 업스트림의 키나제(MEK 및 MKK)와 같은 다양한 키나제는 EGFR 및 다른 많은 수용체 티로신 키나제의 다운스트림 이펙터로서 작용하고, 세포 성장, 증식, 분화, 운동성, 생존 및 세포내 교환과 같은 세포 기능에 관여한다. 이들 경로를 표적으로 하는 치료제는 또한 흑색종, 폐암, 결장직장암, 뇌암, 다발성 골수종, 췌장암 및 신경섬유종증과 같은 다수의 증식성 질환의 치료에 사용된다. 이들 경로를 표적으로 하는 예시적인 치료제는 트라메티닙 및 코비메티닙과 같은 키나제 억제제를 포함한다. 그러나, 이들 키나제의 억제제는 또한 부작용과도 관련이 있다. 예를 들어, MEK 억제제에 의해 유발된 피부 부작용이 보고되었으며, 여드름모양(구진농포성) 발진, 비정상적인 두피, 안면 모발 및/또는 속눈썹 성장, 화농성 육아종을 갖거나 갖지 않는 조갑주위염 및 모세혈관확장증을 포함한다.

BRaf는 미토겐 활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달 경로의 조절에 관여하는 단백질 키나제이다. BRaf의 돌연변이는 제어되지 않은 세포 증식을 초래할 수있는 MAPK 경로를 통한 구성적 신호 전달을 유도할 수 있다. BRaf 억제제의 사용은 BRaf의 다운스트림 이펙터인 인산화된 ERK의 농도 감소에 의해 결정될 수 있는 바와 같이 MAPK 신호 전달의 억제와 관련이 있는 것으로 입증되었다. 그러나, BRaf 억제제는 (인산화된 ERK의 농도 증가에 의해 결정될 수 있는 바와 같이) BRaf 야생형 세포에서 MAPK 신호 전달 활성화의 역효과를 역설적으로 유도할 수 있는 것으로 관찰되었다. 역설적 MAPK 활성화의 기본 메카니즘은 야생형 BRaf 및 c-Raf의 이량체화 및 비-억제된 Raf 단백질의 전사활성화에 기인하며 후속 MAPK 경로 활성화를 이끈다.

피부 부작용을 일으키는 기본 메커니즘(들)에도 불구하고, 이러한 부작용은 EGFR, PI3K 및/또는 MEK 억제제를 사용한 치료의 심각한 결점이며 치료 중단 및/또는 환자 순응도 저하로 이어질 수 있다.

카나한 등(Carnahan J. et al.; Mol. Cancer Ther. 9(8) August 2010)은 선택적이고 강력한 Raf 억제제가 역설적으로 정상적인 세포 증식을 자극할 수 있음을 발견하였다. 스미스 등에 의해 개시된 일련의 경구 생체 이용 가능한 키나제 억제제(Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009, 52, 6189-6192)는 강력한 생화학적 활성을 보여준다. 예를 들어, 상기 시리즈의 화합물 1(C-1)은 상당한 효능을 보여준다(^WTB-Raf Ki = 1 nmol/L, V600EB-Raf Ki = 1 nmol/L, 및 C-Raf Ki = 0.3 nmol/L).

카나한 등은, 야생형 B-Raf 및 돌연변이된 K-ras를 갖는 세포에서, Raf 억제제에 대한 노출은 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK) 신호 전달의 용량-의존적이고 지속적인 역설적 활성화를 초래한다는 것을 발견하였다. Raf 억제는 세포 주기로 진입하여 증식을 향상시켰다.

셀라흐(N. Shelach)는, 발명의 명칭이 "피부 반응을 치료하기 위한 BRaf 억제제의 용도"인 계류 중인 특허원 PCT/IL2017/050301에서, MAPK의 이러한 역설적 활성화가 EGFR 또는 PI3K 억제제를 사용한 치료에 의해 유도된 피부 부작용의 치료에 사용될 수 있음을 보여준다.

EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합의 투여와 관련된 상기 언급된 피부 부작용을 완화시키는 것을 돕기 위해 신규한 치료 화합물, 조성물 및 방법의 개발이 당업계에 여전히 필요하다.

본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I, II 및 III의 BRaf 억제제를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I, II 및 III의 화합물을 포함하는 조성물, 및 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 같은 화학요법제에 의해 유도된 피부 부작용을 치료하는 방법을 제공한다.

도 1은 화합물 - LUT014, LUT015 및 LUT017에 의해 HEKa 세포에서 유도된 ERK 인산화를 도시한다. 도 1a는 0.3 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 1b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 2a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다. 도 1c는 0.1 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 1d는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 1c에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.
도 2는 화합물 - LUT012, LUT016 및 C-1에 의해 HEKa에서 유도된 ERK 인산화를 도시한다. 도 2a는 0.3 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 2b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 2a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다. 도 2c는 0.1 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 2d는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 2c에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.
도 3은 화합물 - LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017, LUT020 및 C-1에 의해 HEKa에서 유도된 ERK 인산화를 도시한다. 도 3a는 0.3 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 3b는 0.1 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 3c는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 3a 및 도 3b에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.
도 4는 화합물 - LUT014, LUT017 및 C-1에 의해 HEKa에서 유도된 ERK 인산화를 도시한다. 도 4a는 0.003 μM, 0.03 μM 및 0.3 μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 4b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 4a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.
도 5는 MIA PaCa 세포의 증식에 대한 화합물 - C-1(도 5a), LUT-012(도 5b), LUT-014(도 5c), 베무라페닙(도 5d), LUT-013(도 5e), LUT-015(도 5f), LUT-016(도 5g), LUT-019(도 5h), LUT-017(도 5i) 및 LUT-020(도 5j) - 의 영향을 도시한다.
도 6은 LUT014(C17071479-F)를 제조하기 위한 개선된 규모 확대 합성 방법의 흐름도를 도시한다.
도 7은 EGFR의 투여 후 인산화-ERK에 대한 LU014의 영향을 도시한다(시험관내 결과). 도 7a는 인산화-ERK를 도시하고, 도 7b는 시험 화합물을 사용한 처리시 총 ERK를 도시한다. 도 7c는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초한 도 7a 및 도7b에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.

본 발명은 화학식 I, II 및 III의 화합물 및 이들을 포함하는 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여 피부 부작용을 치료하는 방법도 제공한다.

화합물들

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R은 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3,5-디하이드록시페닐 또는 페닐-3-설폰아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

화학식 II

위의 화학식 II에서,

R은 NHR¹(여기서, R¹은 2-플루오로-4-요오도페닐이다)이다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다:

화학식 III

위의 화학식 III에서,

R은 NHR¹(여기서, R¹은 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이다)이다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 BRaf의 활성을 억제한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 BRaf에 대한 IC50이 약 0.5x10^-8M 내지 약 5x10^-8M, 약 1x10^-8M 내지 약 5x10^-8M, 약 1x10^-8M 내지 약 3.5x10^-8M, 또는 약 1x10^-8M 내지 약 3x10^-8M일 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK)의 활성을 증가시킨다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MAPK의 활성을 증가시키는 동시에 BRaf의 활성을 억제한다.

한 실시양태에서, MAPK의 활성은 세포외 신호-조절 키나제(ERK)의 인산화를 측정하고 총 ERK에 대한 인산화-ERK의 비를 계산함으로써 결정된다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 총 ERK에 대한 인산화-ERK의 비를 미처리 세포 또는 대조군-처리된 세포에 비해 적어도 약 1.025배, 1.05배, 1.10배, 1.15배, 1.20배, 1.25배, 1.30배, 1.35배, 1.40배, 1.45배, 1.5배, 1.6배, 1.7배, 1.8배, 2배, 2.25배, 2.5배, 2.75배, 3배, 3.25배, 3.5배, 3.75배, 4배, 4.25배, 4.5배, 4.75배, 5배, 5.25배, 5.50배, 5.75배, 6배, 6.25배, 6.50배, 6.75배, 7배, 7.25배, 7.5배, 8배, 8.5배, 9배, 9.5배, 10배, 15배, 20배, 25배, 30배, 40배, 50배, 75배, 100배, 150배, 또는 약 200배까지 증가시키며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 총 ERK에 대한 인산화-ERK의 비를 미처리 세포 또는 대조군-처리된 세포에 비해 약 1.5배 내지 약 50배, 약 1.5배 내지 약 25배, 1.5배 내지 약 20배, 약 1.5배 내지 약 15배, 약 2.5배 내지 약 15배, 약 2.5배 내지 약 10배, 약 3배 내지 약 20배, 약 3배 내지 약 15배, 약 4배 내지 약 20배, 약 4배 내지 약 15배, 약 4배 내지 약 10배, 약 5배 내지 약 20배, 약 5배 내지 약 15배 증가시키며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 총 ERK에 대한 인산화-ERK의 농도를 미처리 세포 또는 대조군-처리된 세포에 비해 적어도 약 2.5%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 100%, 125%, 150%, 175%, 200%, 225%, 250%, 275%, 300%, 325%, 350%, 375% 400%, 425%, 450%, 475%, 500%, 550%, 600%, 650%, 700%, 750%, 800%, 850%, 900%, 950%, 1000%, 1100%, 1200%, 1300%, 1400%, 1500%, 1600%, 1700%, 1800%, 1900%, 2000%, 2250%, 2500%, 2750%, 3000%, 3250%, 3500%, 4000%, 4500%, 4750%, 5000%, 5500%, 6,000%, 6500%, 7,000%, 7500%, 8,000%, 9,000%, 또는 10,000% 증가시키며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 광독성(phototoxicity)을 전혀 나타내지 않거나 광독성을 감소시킨다. 광독성 수준은 광 자극 인자(PIF) 또는 평균 광효과(Mean Photo Effect; MPE)를 측정함으로써 결정될 수 있다.

한 실시양태에서, PIF는 하기 식을 사용하여 계산될 수 있다:

PIF = IC50(-Irr)/IC50(+Irr)

위의 식에서, PIF > 5는 광독성을 나타내고; 2 < PIF < 5는 광독성이 있을 수 있음을 나타내며; PIF < 2는 광독성이 없음을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PIF가 5 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 PIF가 2 미만이다.

한 실시양태에서, MPE는 완전한 농도-반응 곡선을 비교함으로써 계산될 수있다. MPE는 IC50의 이동에 의해 정규화된 등가 선량의 반응 차이의 가중 평균이다. MPE > 0.15는 광독성을 나타내고; 0.1 < MPE < 0.15는 광독성이 있을 수 있음을 나타내며; MPE <0.1는 광독성이 없음을 나타낸다. 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MPE가 0.15 미만이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 MPE가 0.1 미만이다.

조성물들

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합; 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다:

화학식 I

위의 화학식 I에서,

R은 p-클로로페닐, 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 페닐-3-설폰아미드 또는 3-(트리플루오로메틸)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합을, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 1% w/w 내지 약 5% w/w 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 화합물을 약 1%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 또는 5% w/w 포함할 수 있으며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 화합물을 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 4%, 약 1.5% 내지 약 5%, 약 1.5% 내지 약 4.5%, 약 1.5% to 3.5%, 약 1.5% 내지 약 3%, 약 2% 내지 약 5%, 약 2% 내지 약 4.5%, 약 2% 내지 약 4%, 약 2.5% 내지 약 5%, 약 2.5% 내지 약 4.5%, 약 2.5% 내지 약 4%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3.5% 내지 약 5% w/w 포함할 수 있으며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 약제학적 조성물은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합을, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 5% w/w 내지 약 10% w/w 포함할 수 있다. 예를 들면, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 화합물을 약 5%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%, 5.7%, 5.8%, 5.9%, 6%, 6.1%, 6.2%, 6.3%, 6.4%, 6.5%, 6.6%, 6.7%, 6.8%, 6.9%, 7%, 7.1%, 7.2%, 7.3%, 7.4%, 7.5%, 7.6%, 7.7%, 7.8%, 7.9%, 8%, 8.1%, 8.2%, 8.3%, 8.4%, 8.5%, 8.6%, 8.7%, 8.8%, 8.9%, 9%, 9.1%, 9.2%, 9.3%, 9.4%, 9.5%, 9.6%, 9.7%, 9.8%, 9.9%, 또는 10% w/w 포함할 수 있으며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 화합물을 약 5% 내지 약 9%, 약 5% 내지 약 8.5%, 약 5% 내지 약 8%, 약 5% 내지 약 7.5%, 약 5% 내지 약 7%, 약 6% 내지 약 10%, 약 6% 내지 약 9%, 약 6% 내지 약 8.5%, 약 6% 내지 약 8%, 약 7% 내지 약 10%, 약 7% 내지 약 9.5%, 약 7% 내지 약 8.5%, 약 7.5% 내지 약 10%, 약 8% 내지 약 10% w/w 포함할 수 있으며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

일부 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 본원에 개시된 임의의 화합물을 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 8%, 약 1% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 7%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2.5% 내지 약 7.5%, 약 2.5% 내지 약 5.5%, 약 3% 내지 약 8%, 약 3% 내지 약 7%, 약 4% 내지 약 8%, 약 4% 내지 약 7%, 약 4.5% 내지 약 7.5%, 약 4.5% 내지 약 7%, 또는 약 4.5% 내지 약 6.5% w/w 포함할 수 있으며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중의 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 전신 투여용으로 제형화된다. 전신 투여는 경장(enteral) 또는 비경구 투여 경로를 통할 수 있다. 한 실시양태에서, 전신 투여는 경구 투여이고, 약제학적 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다(경구용 약제학적 조성물).

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 경구용 약제학적 조성물은 고체 투여 제형 또는 액체 투여 제형의 형태일 수 있고, 상기 개시된 화합물(들) 중의 임의의 화합물을 본원에 개시된 양 중의 임의의 양으로 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물 중의 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물은 국소 투여용으로 제형화된다. 국소 투여는 대상의 피부, 손발톱, 눈, 속눈썹, 눈꺼풀 및/또는 모발에 조성물을 국소 도포하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물, 또는 이들의 조합, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 국소용 약제학적 조성물을 제공한다. 국소 투여용 조성물(국소용 조성물)은 젤, 하이드로젤, 연고, 크림, 폼(foam), 스프레이, 로션, 액체 또는 피부 패치의 형태일 수 있으며, 상기 개시된 화합물(들) 중의 임의의 화합물을 본원에 개시된 양 중의 임의의 양으로 포함할 수 있다.

한 실시양태에서, 경구용 또는 국소용 약제학적 조성물은 본원에 개시된 양 중의 임의의 양인 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다:

한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 w/w% 양 중의 임의의 양인 LUT014 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 국소용 약제학적 조성물을 제공한다. LUT014를 포함하는 국소용 조성물은 연고, 크림, 젤, 하이드로젤, 폼, 스프레이, 로션, 액체 및 피부 패치로부터 선택된 투여 제형으로 제형화될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 w/w% 양 중의 임의의 양인 LUT014 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 경구용 약제학적 조성물을 제공한다. LUT014를 포함하는 경구용 조성물은 고체 투여 제형 또는 액체 투여 제형의 형태일 수 있다.

경구 투여용 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 제형에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아; (c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들면, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 복합 규산염, 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트; 및 (i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물과 같은 적어도 하나의 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우, 상기 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

예시되는 캡슐 투여 제형은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 락토스 또는 유당, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 포함하는 연질 또는 경질-충전된 젤라틴 캡슐을 포함할 수 있다.

경구 투여용 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용되는 유액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 액체 투여 제형은 활성 화합물 이외에도 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 특히 면실유, 땅콩유, 옥수수배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름, 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

액체 투여 제형은 이러한 불활성 희석제 이외에도 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 보조제도 포함할 수 있다. 현탁액은 활성 화합물 이외에 현탁제, 예를 들면, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천, 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.

예시되는 경구 투여용 액체 투여 제형은 본 발명의 하나 이상의 화합물, 및 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 수크로스와 같은 부형제를 포함하는 시럽을 포함할 수 있다.

본 발명에서 유용한 국소용 조성물은 용액으로서 용액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 조성물은 유연제(emollient)를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 1% 내지 약 50%의 유연제(들)을 함유한다. 본원에서 사용되는 용어 "유연제"는 피부의 보호뿐만 아니라 건조의 예방 또는 완화에 사용되는 물질을 지칭한다. 다수의 적합한 유연제가 공지되어 있으며 본 발명에서 사용될 수 있다. 예를 들면, 문헌[Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 32-43 (1972) and the International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook, eds. Wenninger and McEwen, pp. 1656-61, 1626, and 1654-55 (The Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Assoc., Washington, D.C., 7th Edition, 1997) (이후, "ICI 핸드북")]은 적합한 재료의 무수한 예를 포함한다.

로션은 이러한 용액으로부터 제조될 수 있다. 로션은 전형적으로 약 1% 내지 약 20%(예를 들면, 약 5% 내지 약 10%)의 유연제(들) 및 약 50% 내지 약 90%(예를 들면, 약 60% 내지 약 80%)의 물을 포함한다.

용액으로부터 제형화될 수 있는 또 다른 유형의 생성물은 크림이다. 크림은 전형적으로 약 5% 내지 약 50%(예를 들면, 약 10% 내지 약 20%)의 유연제(들) 및 약 45% 내지 약 85%(예를 들면, 약 50% 내지 약 75%)의 물을 포함한다.

용액으로부터 제형화될 수 있는 또 다른 유형의 생성물은 연고이다. 연고는 동물성 또는 식물성 오일 또는 반고형 탄화수소의 단순한 베이스를 포함할 수 있다. 연고는 약 2% 내지 약 10%의 유연제(들) + 약 0.1% 내지 약 2%의 증점제(들)을 포함할 수 있다. 증점제 또는 점도 증가제의 보다 완전한 개시는 문헌에서 찾을 수 있다[참조: Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972) and the ICI Handbook pp. 1693-1697].

본 발명에서 유용한 국소용 조성물은 유액으로 제형화될 수 있다. 국소용 조성물을 위한 담체가 유액인 경우, 약 1% 내지 약 10%(예를 들면, 약 2% 내지 약 5%)의 담체는 유화제(들)을 포함한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 적합한 유화제는, 예를 들면, 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, pp. 317-324 (1986), and the ICI Handbook, pp.1673-1686]에 기재되어 있다.

로션 및 크림은 유액으로서 제형화될 수 있다. 이러한 로션은 0.5% 내지 약 5%의 유화제(들)을 포함할 수 있다. 크림은 약 1% 내지 약 20%(예를 들면, 약 5% 내지 약 10%)의 유연제(들); 약 20% 내지 약 80%(예를 들면, 30% 내지 약 70%)의 물; 및 약 1% 내지 약 10%(예를 들면, 약 2% 내지 약 5%)의 유화제(들)을 포함할 수 있다.

본 발명의 국소용 조성물은 또한 젤(예를 들면, 수성, 알코올, 알코올/물, 또는 적합한 젤화제(들)을 사용하는 오일 젤)로서 제형화될 수 있다. 수성 젤을 위한 적합한 젤화제는 천연 검, 아크릴산 및 아크릴레이트 중합체 및 공중합체 및 셀룰로스 유도체(예를 들면, 하이드록시메틸 셀룰로스 및 하이드록시프로필 셀룰로스)를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 오일용으로 적합한 젤화제는 수소화 부틸렌/에틸렌/스티렌 공중합체 및 수소화 에틸렌/프로필렌/스티렌 공중합체를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 젤 조성물은 약 0.1 중량% 내지 5 중량%의 이러한 젤화제를 포함할 수 있다.

상기 담체 및 부형제 이외에, 다른 유연제 및 표면활성제가 국소용 조성물에 포함될 수 있으며, 이는 글리세롤 트리올리에이트, 아세틸화 수크로스 디스테아레이트, 소르비탄 트리올리에이트, 폴리옥시에틸렌(1) 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 수크로스 디스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜(50) 모노스테아레이트, 옥틸페녹시폴리(에틸렌옥시)에탄올, 데카글리세린 펜타-이소스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 하이드록실화 라놀린, 라놀린, 트리글리세릴 디이소스테아레이트, 폴리옥시에틸렌(2) 올레일 에테르, 칼슘 스테아로일-2-락틸레이트, 메틸 글루코사이드 세스퀴스테아레이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜-22/도데실 글리콜 공중합체(Elfacos E200), 폴리에틸렌 글리콜-45/도데실 글리콜 공중합체(Elfacos ST9), 폴리에틸렌 글리콜 400 디스테아레이트, 및 라놀린 유도된 스테롤 추출물, 글리콜 스테아레이트 및 글리세롤 스테아레이트; 세틸 알코올 및 라놀린 알코올과 같은 알코올; 이소프로필 미리스테이트와 같은 미리스테이트; 세틸 팔미테이트; 콜레스테롤; 스테아르산; 프로필렌 글리콜; 글리세린, 소르비톨 등을 포함한다.

방법들

본 발명은 피부 병태를 치료, 예방 및/또는 완화하는 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 피부 병태는 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 및 이들의 조합과 같은 화학요법제에 의해 유도된 피부과 또는 피부 부작용이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법으로서,

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 I

(위의 화학식 I에서, R은 p-클로로페닐, 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 페닐-3-설폰아미드 또는 3-(트리플루오로메틸)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다);

화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 II

(위의 화학식 II에서, R은 NHR¹(여기서, R¹은 2-플루오로-4-요오도페닐이다) 이다);

화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

화학식 III

(위의 화학식 III에서, R은 NHR¹(여기서, R¹은 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이다)이다);

또는 이들의 조합; 및

약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제

를 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함하는, 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법은, R이 p-클로로페닐, 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3,5-디하이드록시페닐, 페닐-3-설폰아미드 또는 3-(트리플루오로메틸)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이들의 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법은, R이 NHR¹(여기서, R¹은 2-플루오로-4-요오도페닐이다)인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이들의 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법은, R이 NHR¹(여기서, R¹은 3-에티닐페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 또는 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐이다)인 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물 또는 이들의 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법은, 본원에 개시된 화합물들 중의 임의의 화합물의 조합 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

한 실시양태에서, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용의 치료, 완화 및/또는 예방을 요하는 대상에서 상기 피부 부작용을 치료, 완화 및/또는 예방하는 방법은, 본원에 개시된 w/w% 양 중 임의의 양의 하기 화학식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 치료 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.

EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 같은 화학요법제에 의해 유도된 피부과 또는 피부 부작용은 여드름모양 발진, 구진농포성 발진, 비정상적인 두피 모발 성장, 비정상적인 안면 모발 성장, 비정상적인 모발 성장, 비정상적인 속눈썹 성장, 피부건조증, 가려움증, 화농성 육아종을 갖거나 갖지 않는 조갑주위염 및 모세혈관확장증을 포함한다. 본원에 개시된 방법은 이들 부작용 중의 하나 이상을 치료, 완화 및/또는 예방한다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물/조성물에 의해 치료, 완화 및/또는 예방되는, EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합과 관련된 피부 부작용은 여드름모양 발진이다.

한 실시양태에서, 대상은 사람, 개 및/또는 고양이와 같은 포유동물이다.

한 실시양태에서, 대상은 본 발명의 화합물/조성물을 투여하는 시점에 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합을 투여받는 중이다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물/조성물은 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합을 투여하기 이전 또는 이후에 대상에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 치료 유효량의 본 발명의 화합물/조성물의 전신 또는 국소 투여를 포함한다.

국소 투여를 포함하는 방법은 대상의 피부, 손발톱, 눈, 속눈썹, 눈꺼풀, 및/또는 모발에 본원에 개시된 조성물 중의 임의의 것을 국소 투여 또는 도포하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 젤, 하이드로젤, 연고, 크림, 스프레이, 피부 패치, 폼, 로션 및 액체로부터 선택된 투여 제형으로 제형화된 조성물을 국소적으로 투여하는 것을 포함한다.

전신 투여는 경장 투여 또는 비경구 투여를 포함한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 전신 투여는 경구 투여를 포함한다. 본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, 경구 투여는 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 및 분말로부터 선택된 경구 투여 제형의 투여를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 0.1 mg/일 내지 약 1 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 0.1 mg/일, 약 0.2 mg/일, 약 0.3 mg/일, 약 0.4 mg/일, 약 0.5 mg/일, 약 0.6 mg/일, 약 0.7 mg/일, 약 0.8 mg/일, 약 0.9 mg/일, 또는 약 1 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 0.1 mg/일 내지 약 0.5 mg/일, 약 0.2 mg/일 내지 약 0.8 mg/일, 약 0.2 mg/일 내지 약 0.5 mg/일, 또는 약 0.5 mg/일 내지 약 1 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 1 mg/일 내지 약 5 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 1 mg/일, 1.5 mg/일, 2 mg/일, 2.5 mg/일, 3 mg/일, 3.5 mg/일, 4 mg/일, 4.5 mg/일, 또는 5 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 5 mg/일 내지 약 10 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 5 mg/일, 약 5.5 mg/일, 약 6 mg/일, 약 6.5 mg/일, 약 7 mg/일, 약 7.5 mg/일, 약 8 mg/일, 약 8.5 mg/일, 약 9 mg/일, 약 9.5 mg/일, 또는 약 10 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 약 1 mg/일 내지 약 10 mg/일, 약 1 mg/일 내지 약 8 mg/일, 약 2 mg/일 내지 약 8 mg/일, 약 2.5 mg/일 내지 약 7.5 mg/일, 약 3 mg/일 내지 약 8 mg/일, 약 3 mg/일 내지 약 6 mg/일, 또는 약 4 mg/일 내지 약 8 mg/일의 본 발명의 하나 이상의 화합물을 전신 또는 국소 투여하는 단계를 포함하며, 상기 값 및 범위는 이들 사이의 값 및 범위를 포함한다.

한 실시양태에서, 투여되는 화합물의 양은 화합물의 성질, 투여 방식, 및/또는 피부 반응의 중증도(sevirity)에 따라 좌우된다. 환자에게 투여될 필요가 있는 치료 유효량은 당업계에 공지된 용량-범위 임상 연구에 의해 결정될 수있다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, EGFR 억제제는 이레사(Iressa)(게피티닙), 타르세바(Tarceva)(에를로티닙), 타이커브(Tykerb)(라파티닙), 에르비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 카프렐사(Caprelsa)(반데타닙), 포트라자(Portrazza)(네시투무맙), 타그리쏘(Tagrisso)(오시메르티닙) 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 GDC-0980(아피톨리십), GDC-0941(피크틸리십), BAY 80-6946(코판리십), BKM120(푸파를리십), NVP-BEZ235(다크톨리십), IPI 145(두벨리십), 이델라리십(GS-1101 또는 CAL-101), 보르트만닌(wortmannin) 및 LY294002 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

본원에 개시된 방법의 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙(GSK1120212), 코비메티닙(XL518), 비니메티닙(MEK162), 셀루메티닙, PD-325901, CI-1040, PD035901, U0126, TAK-733 및 이들의 조합으로부터 선택된다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

피부 부작용의 중증도의 등급을 매기는 가장 통상적으로 사용되는 시스템은 미국 국립 암 연구소의 부작용에 대한 일반적인 용어 기준(Common Terminology Criteria for Adverse Events: CTCAE) 버전 4.0이며, 이는 하기 표 1에서 나타낸 바와 같이 4개의 등급을 인정한다.

피부 및 피하 조직 이상의 NCI-CTCAE 버전 4.0 채점 등급
등급 1	가려움증 또는 접촉과민증(tenderness)의 증상과 연관되거나 연관되지 않는 BSA의 < 10%를 덮는 구진 및/또는 농포
등급 2	가려움증 또는 접촉과민증의 증상과 연관되거나 연관되지 않는 BSA의 10-30%를 덮는 구진 및/또는 농포; 심리사회적 영향; 도구적 ADL 제한
등급 3	가려움증 또는 접촉과민증의 증상과 연관되거나 연관되지 않는 BSA의 > 30%를 덮는 구진 및/또는 농포; 국소 슈퍼감염과 연관된, 개인 위생 ADL 제한(경구용 항생제 처방)
등급 4	가려움증 또는 접촉과민증의 증상과 연관되거나 연관되지 않는 BSA의 임의 %를 덮음; 심각한 슈퍼감염과 연관됨(정맥내 항생제 처방); 생명을 위협하는 결과
BSA = 체표면적; ADL = 일상 생활 활동

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 미국 국립 암 연구소의 부작용에 대한 일반적인 용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events: NCI-CTCAE) 버전 4.0에 정의된 바와 같은 피부 부작용의 중증도를 등급 4로부터 등급 3, 2, 1 또는 0으로 감소시킨다.한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 정의된 바와 같은 피부 부작용의 중증도를 등급 3으로부터 등급 2, 1 또는 0으로 감소시킨다.한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 정의된 바와 같은 피부 부작용의 중증도를 등급 2로부터 등급 1 또는 0으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 정의된 바와 같은 피부 부작용의 중증도를 등급 1로부터 등급 0으로 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 피부 부작용의 발생을 부분적으로 또는 완전히 예방한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 정의된 바와 같은 피부 부작용의 등급 4, 등급 3, 등급 2 또는 등급 1의 발생을 부분적으로 또는 완전히 예방한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 피부 부작용의 등급 상승을 예방한다. 예를 들어, 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 의해 정의된 바와 같이 등급 0으로부터 등급 1, 2, 3 또는 4로 피부 부작용의 상승을 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 의해 정의된 바와 같이 등급 1로부터 등급 2, 3 또는 4로 피부 부작용의 상승을 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 의해 정의된 바와 같이 등급 2로부터 등급 3 또는 4로 피부 부작용의 상승을 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 NCI-CTCAE 버전 4.0에 의해 정의된 바와 같이 등급 3으로부터 등급 4로 피부 부작용의 상승을 예방한다.

피부 부작용의 중증도의 등급을 매기는 데 사용될 수 있는 또 다른 시스템은 하기 표 2에 나타낸 라쿠터 채점 등급(Lacouture grading scale)이다.

부작용	등급1			등급2			등급3			등급4
구진농포성 발진 (안면, 두피, 흉부 또는 등에 대해 개별적으로 등급 매기기)	1A: 구진 또는 농포 <5; 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 1 군데	1B: 구진 또는 농포 <5; 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 1 군데 및 통증 또는 가려움증	2A: 구진 또는 농포 6-20; 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 2-5군데		2B: 구진 또는 농포 6-20; 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 2-5군데 및 통증, 가려움증, 또는 감정 또는 기능에 대한 영향	3A: 구진 또는 농포 >20; 또는 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 5군데 초과		3B: 구진 또는 농포 >20; 또는 <1 cm 크기의 홍반 또는 부종 5군데 초과 및 통증, 가려움증, 또는 감정 또는 기능에 대한 영향
손발톱 변화-조판	통증이 없는 조갑박리증 또는 조갑능선증		약한/중간 통증이 있는 조갑박리증; 도구적 ADL을 방해하는 임의의 조판 병변			개인 위생 ADL을 방해하는 조판 변화
손발톱 변화-조주름	큐티클의 붕괴 또는 부재; 또는 홍반		홍반 생성/접촉과민/통증이 있음; 또는 화농성 육아종; 또는 딱딱해진 병변 또는 도구적 ADL을 방해하는 임의의 조주름 병변			조갑주위 농양: 또는 개인 위생 ADL을 방해하는 조주름 변화
손발톱 변화-손발가락 끝	통증이 없는 피부건조증 및/또는 홍반		약한/중간 통증 또는 따끔거림이 있는 피부건조증 및/또는 홍반; 또는 손가락끝 틈; 또는 도구적 ADL을 방해하는 임의의 손발가락끝 병변			개인 위생 ADL을 방해하는 손발가락끝 병변
홍반	무통증 홍반, 블랜칭(blanching); <10% BSA를 덮는 홍반		통증이 있는 홍반, 블랜칭; 10-30% BSA를 덮는 홍반			통증이 있는 홍반, 비-블랜칭; >30% BSA를 덮는 홍반
가려움증	약하거나 국소적, 간헐적, 치료를 요하지 않음.		2A : 중간 정도 국소적이거나 광범위하게 간헐적 및 개입 필요		2B : 중간 정도 국소적이거나 광범위하게 지속적 및 개입 필요	중증, 광범위하게 지속적 및 수면 방해
피부건조증	<10% BSA를 덮는 스케일링(Scaling)/플레이킹 (flaking), 홍반/가려움증/감정 또는 기능에 대한 영향 없음		2A: 10-30% BSA를 덮는 스케일링/플레이킹 + 가려움증 또는 감정/ 기능에 대한 영향		2B: 10-30% BSA를 덮는 스케일링/플레이킹 + 가려움증 및 감정/ 기능에 대한 영향 + 홍반	3A: >30% BSA를 덮는 스케일링/플레이킹 및 가려움증 및 홍반 및 감정/ 기능에 대한 영향 및 틈/균열 + 틈/균열		3B: >30% BSA를 덮는 스케일링/플레이킹 및 가려움증 및 홍반 및 감정/ 기능에 대한 영향 및 틈/균열 + 슈퍼 감염 징후
모발변화:두피 모발 손실 또는 탈모	타인이 인식할 수도 인식하지 못할 수도 있지만 머리카락 빠짐 증가 및 전체적으로 적은 볼룸감과 관련이 있는 해당 개인에 대해 정상의 <50%의 경모 손실. 커버하기 위해 다른 헤어 스타일이 필요할 수 있지만, 위장하기 위한 부분가발이 필요하지는 않음.		2A: 머리카락 빠짐 증가와 해당 개인에 대해 정상에 비해 50%-74% 손실과 관련이 있는 모발 손실. 모발 손실이 타인에게 명백하고, 헤어스타일 변화로 위장하기 어려울 수 있으며 부분가발이 필요할 수 있음.		2B: 전체 가발로만 위장할 수 있는 해당 개인에 대해 정상에 비해 적어도 75%의 두드러진 손실 또는두피 표면적의 적어도 5%를 덮는 생검에 의해 기록된 새로운 반흔성 모발 손실. 사회적, 개인적 또는 직업적 상황에서 기능에 영향을 줄 수 있음.

모발 변화: 정상적인 모발 성장 장애 (구체적으로 명시): - 안면 모발 (남성 수염/콧수염 부분만 아니라 확산) -속눈썹 -눈썹 -체모 -수염 및 콧수염 모발	모발 성장의 일부 왜곡이 있지만 증상을 유발하거나 개입을 필요로 하지 않음.		2A: 소정 부분의 다수의 모발에서 모발 성장이 왜곡되어, 개별 모발 제거가 필요할 수 있는 불편함 또는 증상 유발.		2B: 증상이 있는 소정 부분의 대부분의 모발의 모발 성장 왜곡 또는 이로 인한 다수의 모발 제거가 필요한 문제.
모발 변화: 모발 증가 변화 (구체적으로 명시): - 안면 모발 (남성 수염/콧수염 부분만 아니라 확산) -속눈썹 -눈썹 -체모 -수염 및 콧수염 모발 (다모증)	주기적인 면도, 표백 또는 개별 모발 제거에 의해 환자가 위장할 수 있는 모발의 길이, 두께 및/또는 밀도의 증가.		2A: 눈에 매우 잘 뜨이고 위장하기 위해 규칙적인 면도 또는 모발 제거를 필요로 하는 모발의 길이, 두께 및/또는 밀도의 증가. 모발 과성장과 관련된 약한 증상을 유발할 수 있음.		2B: 위장하기 위해 빈번한 면도 또는 모발 제거를 필요로 하는 모발의 밀도, 두께 및/또는 길이의 두드러진 증가. 모발 과성장과 관련된 증상을 유발할 수 있음. 모발을 제거하지 않으면, 사회적, 개인적 또는 직업적 상황에서 정상적으로 기능할 수 없음.
홍조	1A. 안면 또는 흉부, 무증상, 일시적	1B. 임의 위치, 무증상, 영구적	2A. 안면 또는 흉부에 증상, 일시적		2B. 안면 또는 흉부에 증상, 영구적	3A. 안면 및 흉부, 일시적, 증상 있음		2B. 안면 및 흉부, 영구적, 증상 있음
모세혈관확장증	감정 또는 기능에 영향을 미치지 않는 1군데 (<1cm 직경)		2A. 감정 또는 기능에 영향을 미치지 않는 2-5 (<1cm 직경) 군데		2B. 감정 또는 기능에 영향을 미치는 2-5 (<1cm 직경) 군데	감정 또는 기능에 영향을 미치는 6군데 초과 (<1cm 직경) 또는 융합 부위
과색소침착	감정 또는 기능에 영향을 미치지 않는 1군데 (<1cm 직경)		2A. 감정 또는 기능에 영향을 미치지 않는 2-5 (<1cm 직경) 군데		2B. 감정 또는 기능에 영향을 미치는 2-5 (<1cm 직경) 군데	감정 또는 기능에 영향을 미치는 6군데 초과 (<1cm 직경) 또는 융합 부위
점막염 -구강 -항문	약한 홍반 또는 부종, 및 무증상		증상 있음 (약한 통증, 아편 진통제 필요하지 않음); 홍반 또는 제한된 궤양, 고형 음식 섭취 및 경구 약물 복용 가능(구강 점막염만 해당)			아편 진통제가 필요한 통증; 홍반 및 궤양, 고형 섭취 불가능하고 액체를 삼킬 수 있음(구강 점막염만 해당)			홍반 및 궤양, 경구 섭취 허용 불가; 튜브 영양 또는 입원 필요(구강 점막염만 해당)
방사선 피부염	약한 홍반 또는 건조표피탈락		중간 내지 상당한 홍반; 주로 피부 접힘 및 주름에 국한되는 패치성 촉촉한 낙설; 중간 부종			피부 접힘 및 주름 이외의 촉촉한 낙설; 경미한 외상 또는 찰과상에 의해 유도된 출혈			진피 전체 두께의 피부 괴사 또는 궤양; 관련 부위로부터 자발적 출혈
침분비저하증	먹을 수 있지만 액체가 필요함. 말하는데 영향 없음		중간점도/고점도 타액: 건조한 음식 섭취 불가, 약한 언어 장애(말하는데 영향을 미치는 끈적끈적한 혀, 입술)			타액 없음, 물 없이 말할 수 없음, 물 없이 경구 섭취 불가
입맛	입맛 변경 또는 감소; 구강 섭취에 영향이 없음		먹는 것에 대한 관심 및 먹을 수 있는 능력에 영향을 미치는 입맛 변경 또는 감소. 개입 필요 없음			입맛 이상, 개입 필요

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 4로부터 등급 3B, 3A, 2B, 2A, 1B, 또는 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 3B로부터 등급 3A, 2B, 2A, 1B, 또는 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 3A로부터 등급 2B, 2A, 1B, 또는 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 2B로부터 등급 2A, 1B, 또는 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 2A로부터 등급 1B 또는 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 1B로부터 등급 1A로 피부 부작용의 중증도를 감소시킨다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 피부 부작용의 등급 4, 등급 3B, 등급 3A, 등급 2B, 등급 2A, 등급 1B, 또는 등급 1A의 발생을 부분적으로 또는 완전히 예방한다.

한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 1A로부터 등급 1B, 2A, 2B, 3A, 3B 또는 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 1B로부터 등급 2A, 2B, 3A, 3B 또는 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 2A로부터 등급 2B, 3A, 3B 또는 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 2B로부터 등급 3A, 3B 또는 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 3A로부터 등급 3B 또는 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 라쿠터 채점 등급에 의해 정의된 바와 같이 등급 3B로부터 등급 4로의 피부 부작용의 상승을 예방한다.

실시예들

하기 실시예는 본 발명의 특정한 실시양태를 예시하지만 어떠한 방식으로도 청구범위를 제한하려는 것은 아니다. 하기 실시예는 당업자에게 기재된 발명을 제조 및 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제공되며, 본 발명자들이 자신들의 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 의도가 없을 뿐만 아니라 아래의 실험이 수행될 수 있는 모든 실험 또는 유일한 실험임을 나타내려는 의도도 없다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 일부 실험 오차 및 편차를 고려해야 한다. 달리 지시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 ℃이고, 압력은 대기압 또는 대기압 근처이다.

화학식 I의 화합물(LUT012-LUT017 및 LUT019-LUT020)을 합성하기 위한 예시 방법은 실시예 1 내지 9에 개시되어 있다.

공지된 화합물 C-1은 문헌[Smith A.L. et al., J. Med. Chem. 2009,52, 6189-6192]에 상세히 기재되어 있는 합성 과정에 따라 제조되었다.

실시예 1

R=3- 에티닐페닐인 화학식 I의 화합물(화합물 LUT012 )의 합성

중간체 3B-2의 제조

이소프로판올(20 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 화합물 3B-3(1.26 g, 10.8 mmol, 1.2 당량) 및 트리플루오로아세트산(1.02 g, 8.98 mmol, 665 uL, 1.0 당량)을 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.24)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고, 상기 여과 케이크를 수집하고 진공에서 건조시켜 화합물 3B-2(2.60 g, 8.57 mmol, 95.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹ H NMR: ET15201-1-P1A 400 MHz MeOD

δ 8.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.71 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).

중간체 3B의 제조

에탄올(26 mL) 중의 화합물 3B-2(2.60 g, 8.57 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(9.67 g, 42.9 mmol, 5.0 당량)를 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.30)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 5 N 수성 NaOH(50 mL)에 붓고 5분 동안 교반하여 여과하고, 수성 상을 디클로로메탄(50 mL, 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 화합물 3B(2.30 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

1H NMR: ET15201-4-P1A 400 MHz DMSO_-d6

δ 8.96 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90-7.93 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.04 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.13 (s, 1H), 2.26 (s, 3H).

중간체 4B의 제조

테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 화합물 3(1.00 g, 3.34 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3B(913 mg, 3.34 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 16.7 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, R_f _-SM= 0.25, R_f _-DP= 0.40)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 빙수(2 mL)의 적가에 의해 켄칭시켜 현탁액 중의 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 현탁시키고 Na₂SO₄로 건조시키며 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르(20 mL)로 세척하고 여과하여 여과 케이크를 수득하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4B(1.10 g, 1.99 mmol, 59.6% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15201-9-P1A 400 MHz DMSO_-d6

δ 11.69 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 7.93-7.96 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 3.2 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 3.74-3.79 (m, 1H), 2.36 (s, 4H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.10 (s, 1H).

R=3- 에티닐페닐인 화학식 I의 화합물(화합물 LUT012 )의 제조

화합물 4B(1.10 g, 1.99 mmol, 1.0 당량)는 질소 하에 20℃에서 HCl(0.5 M, 35.8 mL, 9.0 당량) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15201-11-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 고온 용액을 여과하고 비등수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 생성물을 용액으로부터 황색 고체로서 결정화하였다. 고체를 여과하고 포화 수성 Na₂CO₃(100 mL)에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 나서 여과하고, 여과된 케이크를 물(50 mL)로 세척하고 미정제 생성물로서 수집하였다. 미정제 생성물을 분취용-TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트=1/1, R_f = 0.4)에 의해 정제하여 LUT012(110 mg, 230 umol, 11.6% 수율, 98.1% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ HNMR: ET15201-11-P1A2 400 MHz DMSO-_d6

δ 13.84 (br. s, 1H), 11.84 (s, 1H), 9.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (q, J = 4.8 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.14 (s, 1H), 2.37 (s, 3H).

실시예 2

R=3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일인 화학식 I의 화합물(LUT013)의 합성

중간체 3C-2의 제조

화합물 3B-1(1.00 g, 4.49 mmol, 1.0 당량), 5-3급-부틸-2-메틸-피라졸-3-아민(1.38 g, 8.98 mmol, 2.0 당량), Pd₂(dba)₃(82.3 mg, 89.8 umol, 0.02 당량), DavePhos(70.7 mg, 180 umol, 0.04 당량) 및 LiHMDS(1 M, 9.10 mL, 2.0 당량)를 마이크로파 튜브 내로 디옥산(10 mL) 중에 취하였다. 밀봉된 튜브를 150℃에서 30분 동안 마이크로파 하에 가열하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, R_f = 0.71), LCMS(ET15300-11-P1A, 생성물 RT = 0.972), LCMS(ET15300-11-P1B, 생성물 RT = 0.973)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 상기 2개의 반응 혼합물을 합하고 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트(80:1~ 0:1)로 용출되는 실리카 젤 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 젤)에 의해 정제하여 화합물 3C-2(1.00 g, 2.95 mmol, 32.8 % 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15300-11-P1A 400 MHz CDCl₃

δ 8.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).

중간체 3C의 제조

에틸 알코올(20 mL) 중의 화합물 3C-2 (1.00 g, 2.95 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(3.32 g, 14.7 mmol, 5.0 당량)을 질소 하에 20℃에서 한꺼번에 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 12시간 동안 80 ℃로 가열하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.24) 및 LCMS(ET15300-12-P1A, 생성물: RT = 0.793)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고 감압하에 40℃에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(20 mL) 내로 부었다. 합한 유기 상을 5 N 수성 NaOH(10 mL)로 세척하고 5분 동안 교반하며, 혼합물을 여과하고 진공에서 농축시켰다. 수성 상을 디클로로메탄(20 mL, 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르: 에틸 아세테이트(50:1~ 0:1)로 용출되는 실리카 젤 크로마토그래피(100-200 메쉬 실리카 젤)에 의해 정제하여 미정제 화합물 3C(700 mg, 2.26 mmol, 76.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15300-12-P1A 400 MHz CDCl₃

δ 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).

중간체 4C의 제조

테트라하이드로푸란(4.0 mL) 중의 화합물 3C(310 mg, 1.00 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3(300 mg, 1.00 mmol, 1.0 당량)의 용액에 Li-HMDS(1 M, 5.0 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 60분의 기간에 걸쳐서 질소 하에 적가하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.34) 및 LCMS(ET15300-15-P1A, 생성물 RT = 0.922)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 40℃에서 농축시켜 미정제 화합물 4C(1.00 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다.

주의: 물과의 접촉을 피할 것

¹ H NMR: ET15300-15-P1A 400 MHz MeOD

δ 9.72 (dd, J = 1.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 7.70 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.92 (dd, J = 10.8 Hz, J = 13.2, 1H), 4.15-4.18 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.14-2.17 (m, 2H), 1.84-2.14 (m, 2H), 1.64-1.70 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).

R=3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일인 화학식 I의 화합물(LUT013)의 제조

HCl/MeOH(4 mL, 4 M) 중의 화합물 4C(250 mg, 425 umol, 1.0 당량)의 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반하였다. TLC(디클로로메탄:메탄올 = 10:1, R_f = 0.24) 및 LCMS(ET15300-18-P1A, 생성물 RT = 2.384)는 출발 물질이 완전히 소비되었음을 보여주었다. 혼합물을 감압하에 40℃에서 농축시켰다. pH 값을 수성 NaHCO₃를 사용하여 9로 조정하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(10 mL) 내로 부었다. 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 10 mL의 H₂O로 세척하고 진공에서 건조시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트(10 mL, 6 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C10 100*30분*5um; 이동상; [물(10 mM NH₄HCO₃)-ACN]; B%: 40%-60%, 12분)에 의해 정제하여 LUT013(150 mg, 295 umol, 69.6% 수율, 99.4% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15300-18-P1A 400 MHz DMSO-d₆

δ 13.83 (br. s, 1H), 11.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.26 (s, 9H).

실시예 3

R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화학식 I의 화합물( LUT014 )의 합성 - 실험실 규모의 방법

중간체 3D-2의 제조

이소프로판올(20 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3D-1 (1.91 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 TFA(1.02 g, 8.98 mmol, 1.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. LC-MS(ET15060-21-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 생성된 현탁액을 냉각시키고, 생성물을 여과하여 소용적의 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하여 화합물 3D-2(3.00 g, 8.26 mmol, 91.9 % 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-21-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

9.68 (s, 1H), 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4, Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H).

중간체 3D의 제조

에탄올(30 mL) 중의 화합물 3D-2(3.00 g, 8.26 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(9.32 g, 41.3 mmol, 5.0 당량)을 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS (ET15060-24-P1A)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 어두운 색상의 용액을 농축시키고 DCM(30 mL)으로 희석하며 수성 NaOH(1.30 mol/L, 40 mL)로 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 분리하고, 수성 상을 DCM(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고 수성 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 3D(2.20 g, 6.60 mmol, 79.9% 수율)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-24-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

9.14 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92-7.99 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.0, Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.4, Hz, 1H), 7.29 (s, J = 8.4, 1H), 6.88 (d, J = 7.6, 1H), 5.53 (d, 2H), 2.28 (s, 3H).

중간체 4D의 제조

테트라하이드로푸란(8.50 mL) 중의 화합물 3(850 mg, 2.84 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3D(947 mg, 2.84 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 14.2 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1, R_f = 0.48)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 진적색 반응 혼합물을 물(1 mL - 빙욕 냉각)의 적가로 켄칭시켜, 현탁액 중에 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(80 mL) 중에 현탁시키고 건조시키며(MgSO₄) 셀라이트 플러그를 통해 여과하여 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MTBE(15 mL) 중에 현탁시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4D(1.50 g, 2.45 mmol, 86.2% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-38-p1a1 400 MHz DMSO-d₆

11.77 (s, 1H), 9.75 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.81-3.88 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 3H), 1.83-1.86 (m, 1H).

R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화학식 I의 화합물(LUT014 )의 제조

화합물 4D(1.50 g, 2.45 mmol, 1.0 당량)를 수성 HCl(0.5 M, 44.1 mL, 9.0 당량)에 현탁시키고 100 ℃로 가열시키고 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체 벌크를 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. LC-MS(ET15060-42-P1A2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 고온 용액을 여과하고 비등수(2 x 5.0 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 생성물을 용액으로부터 황색 고체로서 결정화시켰다. pH 값을 Na₂CO₃(고체)을 사용하여 9로 조정하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하며, 여과 케이크를 물(5.0 mL)로 세척하고 수집하였다. 고체에 디클로로메탄:메탄올(10:1, 15 mL)을 가하고 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하여 LUT014(150 mg, 274 umol, 11.2% 수율, 96.7% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-42-P1A2 400 MHz DMSO-d₆

13.84 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H).

실시예 4

개선된 규모 확대 방법에 의한 R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화학식 I의 화합물(LUT014 또는 C17071479-F)의 합성

실시예 3은 LUT014 화합물을 실험실 규모로 합성하는 방법을 개시한다.

대규모 생산에서 개선된 공정을 입증하고 임상 연구를 위한 재료를 제공하기 위해, LUT014을 제조하기 위한 개선된 규모 확대 합성 방법이 멀티-kg 규모로 수행되었다. 개선된 규모 확대 방법이 본 실시예에 개시된다.

개선된 규모 확대 합성 방법은 상기한 바와 같이 150 mg을 생성하는 실시예 3의 실험실 규모 방법에 비해 매우 큰 규모인 4,015 Kg의 LUT014를 생성하였다. 도 6의 흐름도는 LUT014(C17071479-F)를 제조하기 위한 개선된 규모 확대 방법, 이의 단계, 상기 LUT014(C17071479-F) 생성물 및 이의 중간체의 양, 수율 및 순도를 도시한다.

본 실시예는 다단계 공정에서 킬로그램 규모로 LUT014 화합물의 개선된 규모 확대 합성을 입증한 다음, 결정화에 의해 정제하여 99.3 % 순도의 정제된 생성물을 수득한다.

R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화학식 I의 화합물( LUT014 또는 C17071479-F)을 제조하기 위한 개선된 규모 확대 방법의 합성 단계

단계 1

단계 2

단계 3

단계 4

단계 5

단계 6

이 방법에 의해 높은 순도(99.3 %) 및 어세이(assay)(99.9 %)의 C17071479-F(화합물 LUT014)이 수득되었다.

실시예 5

R=3- 클로로 -4- 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물( LUT015 )의 합성

중간체 3E-2의 제조

이소프로판올(20 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3B-2(1.57 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 TFA(1.02 g, 8.98 mmol, 1.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, R_f = 0.43)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 소용적의 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하여 화합물 3E-2(3.10 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-4-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

10.75 (br. s, 1H), 8.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

중간체 3E의 제조

에탄올(30 mL) 중의 화합물 3E-2(3.10 g, 9.34 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(10.5 g, 46.7 mmol, 5.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-34-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 어두운 색상의 용액을 농축시키고 디클로로메탄(30 mL)으로 희석시키며 수성 NaOH(1.30 mol/L, 25.0 mL)로 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(15 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 3E(2.50 g, 8.29 mmol, 88.7% 수율)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-34-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

9.01 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J =6.0, Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4, 1H), 5.50 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).

중간체 4E의 제조

테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 화합물 3(2.00 g, 6.68 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3E(2.02 g, 6.68 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 33.4 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트, R_f = 0.43)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 진적색 반응 혼합물을 물(2 mL - 빙욕 냉각)의 적가로 켄칭시켜, 현탁액 중에 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(200 mL) 중에 현탁시키고 건조시키며(MgSO₄) 셀라이트의 플러그를 통해 여과하여 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MTBE(30.0 mL) 중에 현탁시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4E(2.00 g, 3.44 mmol, 51.5% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-39-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

11.69 (s, 1H), 9.68 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93-7.95 (m, 2H), 7.61-7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.04-4.06 (m, 1H), 3.77 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.34-2.41 (m, 6H), 2.02-2.10 (m, 3H), 1.76-1.79 (m, 1H).

R=3- 클로로 -4- 플루오로페닐인 화학식 I의 화합물( LUT015 )의 제조

화합물 4E(2.00 g, 3.44 mmol, 1.0 당량)를 수성 HCl(0.5 M, 62.0 mL, 9.0 당량) 중에 현탁시키고 100℃로 가열하며 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체의 벌크를 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. LCMS(ET15060-43-P1A2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 고온 용액을 여과하고 비등수(2 x 10 mL)로 세척하였다. pH 값을 Na₂CO₃(고체)를 사용하여 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 분취용-TLC(석유 에테르:에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.46)에 의해 정제하여 LUT015(170 mg, 332 umol, 9.64% 수율, 97.0% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-43-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

13.84 (s, 1H), 11.84 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 6.8, 2.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).

실시예 6

R=2- 플루오로 -4- 요오도페닐인 화학식 I의 화합물( LUT016 )의 합성

중간체 3F-2의 제조

이소프로판올(20 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 화합물 3F-3(2.55 g, 10.8 mmol, 1.2 당량) 및 트리플루오로아세트산(1.02 g, 8.98 mmol, 665 uL, 1.0 당량)을 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.24)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고 여과 케이크를 수집하여 진공에서 건조시켜 화합물 3F-2(2.80 g, 6.62 mmol, 73.7% 수율)를 담황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹ H NMR: ET15201-2-P1A 400 MHz MeOD

δ 8.71 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91-7.95 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H).

중간체 3F의 제조

에탄올(28 mL) 중의 화합물 3F-2 (2.80 g, 6.62 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(7.47 g, 33.1 mmol, 5.0 당량)를 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.30)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 5N 수성 NaOH(20 mL)에 붓고 3분 동안 교반하며 여과하고, 여과액을 디클로로메탄(20 mL, 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 화합물 3F(2.20 g, 미정제)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹ H NMR: ET15201-6-P1A 400 MHz DMSO_-d6

δ 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 3H), 7.37 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.25 (s, 3H).

중간체 3F의 제조

테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 화합물 3(1.00 g, 3.34 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3F(1.31 g, 3.34 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 16.7 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, R_f _-SM= 0.25, R_f _-DP= 0.40)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 빙수(2 mL)의 적가로 급냉시키면서 현탁액 중의 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성시켰다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 현탁시켜 Na₂SO₄로 건조시키고 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켜 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르(20 mL)로 세척하고 여과하여 여과 케이크를 수득하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4F(1.10 g, 1.64 mmol, 49.0% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15201-10-P1A1 400 MHz DMSO_-d6

δ 11.68 (s, 1H), 9.63-9.67 (m, 1H), 9.08-9.12 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05-8.06 (m, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.54-7.60 (m, 2H), 7.44-7.46 (m, 2H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 1.63-1.68 (m, 3H), 1.11 (s, 2H).

R=2- 플루오로 -4- 요오도페닐인 화학식 I의 화합물( LUT016 )의 제조

화합물 4F(1.10 g, 1.64 mmol, 1.0 당량)를 HCl(0.5 M, 29 mL, 9.0 당량) 중에 20℃에서 질소 하에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃로 가열하고 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15201-12-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 고온 용액을 여과하고 비등수(2 x 20 mL)로 세척하였다. 생성된 용액을 빙욕 중에서 냉각시키고, 생성물을 용액으로부터 황색 고체로서 결정화하였다. 고체를 여과하고 포화 수성 NaCO₃(100 mL)에 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하며, 여과된 케이크를 물(50 mL)로 세척하고 미정제 생성물로서 수집하였다. 미정제 생성물을 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동 상: [물(10mM NH4HCO₃)-ACN]; B%: 50%-80%, 11분)에 의해 정제하여 LUT016(125 mg, 212 umol, 12.9% 수율, 99.6% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹ HNMR : ET15201-12-P1A1 400 MHz DMSO_-d6

δ 13.81 (s, 1H), 11.79 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.57 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).

실시예 7

R=4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐인 화학식 I의 화합물( LUT017 )의 합성

중간체 3G-2의 제조

이소프로판올(20 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3G-1(2.11 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 TFA(1.02 g, 8.98 mmol, 1.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-19-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고 생성물(3.20 g, 8.38 mmol, 93.3% 수율)로서 백색 고체로서 수집하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-3-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

10.21 (s, 1H), 8.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 2.4 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

중간체 3G의 제조

에탄올(30 mL) 중의 화합물 3G-2(3.20 g, 8.38 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에SnCl₂.2H₂O(9.46 g, 41.9 mmol, 5.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-22-P1A)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 어두운 색상의 용액을 농축하고 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하며 수성 NaOH(1.30 mol/L, 50 mL)로 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 분리하고, 수성 상을 디클로로메탄(20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고 무수 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켜 화합물 3G(2.50 g, 7.11 mmol, 84.8% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-22-p1a1 400 MHz DMSO-d₆

9.34 (s, 1H), 8.58 (d, J = 8.8, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4, 1H), 5.60 (s, 2H), 2.30 (s, 3H).

중간체 4G의 제조

테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 화합물 3 (2.00 g, 6.68 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3G (2.35 g, 6.68 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 33.4 mL, 5 당량)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 1:1, R_f = 0.45)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 진적색 반응 혼합물을 빙수(3 mL)의 적가로 켄칭시켜 현탁액 중에 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성시켰다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(150 mL) 중에 현탁시키고 건조시키며(MgSO₄) 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켜 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MTBE(150 mL) 중에 현탁시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4G (1.50 g, 1.47 mmol, 22.1% 수율, 62.0% 순도)를 적색 고체(LCMS:ET15060-32-P1A1)로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-32-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

11.69 (s, 1H), 9.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.64 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.33-8.41 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.62-7.64 (m, 2H), 7.20-7.22 (m, 1H), 6.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.62-1.80 (m, 3H).

R=4- 클로로 -3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐인 화학식 I의 화합물( LUT017 )의 제조

화합물 4G(1.50 g, 2.38 mmol, 1.0 당량)를 수성 HCl(0.5 M, 28.5 mL, 6.0 당량) 중에 현탁시키고 100℃로 가열하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 고체의 벌크를 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. LCMS(ET15060-36-P1A2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 고온 용액을 여과하고 비등수(2 x 10 mL)로 세척하였다. pH 값을 Na₂CO₃(고체)을 사용하여 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 분취용-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.65)에 의해 정제하여 0.3 g의 고체를 수득하였다. 상기 고체를 분취용-HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 액상: [A- H₂O 중의 10mM NH4HCO₃; B-ACN]B%: 50%-95%,12분])에 의해 정제하여 LUT017(150 mg, 269 umol, 11.3% 수율, 98.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-36-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

13.84 (br. s, 1H), 11.83 (br. s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).

실시예 8

R=3,5- 디하이드록시페닐인 화학식 I의 화합물( LUT019 )의 합성

중간체 3H-2의 제조

이소프로판올(30 mL) 중의 화합물 3B-1(3.00 g, 13.5 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 화합물 3H-3(2.48 g, 16.2 mmol, 1.2 당량) 및 트리플루오로아세트산(1.54 g, 13.5 mmol, 996 mL, 1.0 당량)을 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.24)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하며, 상기 여과 케이크를 수집하여 진공에서 건조시켜 화합물 3H-2(4.50 g, 13.3 mmol, 98.4% 수율)를 황색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹ H NMR: ET15201-5-P1A 400 MHz MeOD

δ 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.86 (s, 6H), 2.6 (s, 3H).

중간체 3H의 제조

에탄올(45 mL) 중의 화합물 3H-2(4.50 g, 13.3 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(15.0 g, 66.3 mmol, 5.0 당량)를 20℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.30)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 5N 수성 NaOH(20 mL)에 붓고 5분 동안 교반하고 여과하며, 여과액을 디클로로메탄(20 mL, 15 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 여과하며 진공에서 농축시켜 화합물 3H(3.80 g, 미정제)를 적색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

¹ H NMR: ET15201-7-P1A 400 MHz DMSO-_d6

δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.23-7.27 (m, 3H), 6.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.74 (s, 6H), 2.26 (s, 3H).

중간체 4H의 제조

테트라하이드로푸란(10 mL) 중의 화합물 3(2.00 g, 6.68 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3H(2.07 g, 6.68 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 33 mL, 5.0 당량)을 0℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1, R_f _-SM= 0.43, R_f _-DP= 0.30)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 0℃에서 빙수(2.0 mL)의 적가로 켄칭시키면서 현탁액 중의 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성시켰다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 현탁시키고 Na₂SO₄로 건조시키며 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켜 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 메틸 3급-부틸 에테르(20 mL)로 세척하고 여과하여 여과 케이크를 수득하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4H(2.30 g, 미정제)를 갈색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15201-13-P1A 400 MHz DMSO_-d6

δ 11.69 (s, 1H), 9.66 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 7.94 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89-6.93 (m, 1H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 2.36 (s, 3H), 1.99-2.08 (m, 2H), 1.63-1.81 (m, 3H), 1.10 (s, 1H).

R=3,5- 디하이드록시페닐인 화학식 I의 화합물( LUT019 )의 제조

디클로로메탄(10 mL) 중의 화합물 4H(1.20 g, 2.04 mmol, 1.0 당량)의 용액에 BBr₃(5.11 g, 20.4 mmol, 2.0 mL, 10.0 당량)을 0℃에서 질소 하에 가하였다. 생성된 혼합물을 25℃로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15201-18-P1A2)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 포화 수성 NH₄Cl(10 mL) 중에 붓고 무수 Na₂SO₄로 건조시키며 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 분취용-HPLC(컬럼: Waters Xbridge 150*25 5u; 이동 상: [물(0.05% 암모니아 하이드록사이드 v/v)-MeOH]; B%: 15%-50%, 11분)에 의해 정제하여 생성물 LUT019(20.0 mg, 40.8 umol, 2.00% 수율, 97.1% 순도)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ HNMR : ET15201-18-P1A2 400 MHz MeOD

δ 9.60 (br. s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.07 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).

실시예 9

R=페닐-3- 설폰아미드인 화학식 I의 화합물( LUT020 )의 제조

중간체 3I-2의 제조

이소프로판올(50 mL) 중의 화합물 3B-1(2.00 g, 8.98 mmol, 1.0 당량) 및3I -1(1.86 g, 10.8 mmol, 1.2 당량)의 혼합물에 TFA(3.07 g, 26.9 mmol, 3.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 90℃에서 18시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-20-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과 케이크를 디클로로메탄(10 mL)으로 세척하고 수집하여 생성물 화합물 3I-2(3.20 g, 8.93 mmol, 99.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다.

¹ H NMR: ET15060-5-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

10.19 (s, 1H), 8.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.06 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8, Hz, 1H), 7.54-7.59 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.95 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H).

중간체 3I의 제조

에탄올(32 mL) 중의 화합물 3I-2(3.20 g, 8.93 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 SnCl₂.2H₂O(10.1 g, 44.7 mmol, 5.0 당량)를 한꺼번에 20℃에서 질소 하에 가하였다. 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-23-P1A)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 어두운 색상의 용액을 농축시키고 디클로로메탄(50 mL)으로 희석시키며 수성 NaOH(1.30 mol/L, 20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과액을 분리하고, 수성 상을 진공에서 농축시켰다. 고체는 디클로로메탄:메탄올(8:1, 200 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켜 화합물 3I(2.50 g, 7.61 mmol, 85.3% 수율)을 적색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-23-P1A1 400 MHz DMSO-d₆

8.98 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, J = 6.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.0, Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.4, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.23 (s, 3H).

중간체 4I의 제조

테트라하이드로푸란(20 mL) 중의 화합물 3(2.00 g, 6.68 mmol, 1.0 당량) 및 화합물 3I(2.19 g, 6.68 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 LiHMDS(1 M, 33.4 mL, 5.0 당량)를 0℃에서 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.20)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 진적색 반응 혼합물을 물(3 mL - 빙욕 냉각)의 적가로 켄칭시켜, 현탁액 중에 백색 고체를 함유하는 옅은 오렌지색 용액을 생성하였다. 혼합물을 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 현탁시키고 건조시키며(MgSO₄) 셀라이트의 플러그를 통해 여과시켜 황색 용액을 수득하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 MTBE(30 mL) 중에 현탁시키고 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜 화합물 4I(2.20 g, 미정제)를 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-40-P1A1 400 MHz DMSO-d₆(미정제)

화합물 4I(2.00 g, 3.29 mmol, 1.0 당량)를 HCl/ EtOAc(4 M, 41.1 mL, 50 당량) 중에 현탁시키고 30℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS(ET15060-45-P1A1)는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 용액을 여과하고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 고체에 물(15 mL)을 가하였다. pH 값을 Na₂CO₃(고체)을 사용하여 9로 조정하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 분취용-TLC(석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 0:1, R_f = 0.10)에 의해 정제하여 0.19 g 고체를 수득하였다. 고체를 분취용-HPLC(컬럼: YMC-Actus Triart C18 100*30mm*5um; 액상: [A-H₂O 중의 10mM NH₄HCO₃; B-ACN]B%: 25%-55%,12분]에 의해 정제하여 LUT020(85.0 mg, 159 umol, 4.83% 수율, 98.0% 순도)을 황색 고체로서 수득하였다.

¹ H NMR: ET15060-45-P1A2 400 MHz DMSO-d₆

13.83 (s, 1H), 11.82 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.45-8.47 (m, 2H), 8.16 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 2H), 7.19 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H).

실시예 10

본 발명의 화합물의 BRaf 억제 활성

이 검정에서, R이 3-(트리플루오로메톡시)페닐인 화학식 I의 화합물(LUT014) 및 V600E 돌연변이를 포함하는 BRAF의 공지된 억제제인 베무라페닙의 BRaf 억제 활성이 야생형 BRaf 및 V600E 돌연변이를 포함하는 BRAF에 대해 시험되었다. BRaf 및 CRaf의 공지된 억제제인 GW5074가 이 검정에서 대조군으로 포함되었다. LUT014 및 베무라페닙은 10 μM에서 출발하여 3배 연속 희석으로 10-용량 IC50 모드로 시험되었다. 대조군 화합물인 GW5074는 20 μM에서 출발하여 3배 연속 희석으로 10-용량 IC50 모드로 시험되었다. 반응은 10 μM ATP에서 수행되었다.

이 검정에서 수득된 IC50 값은 하기 표에 나타내었다.

화합물 ID	화합물 IC50°(M):
화합물 ID	BRAF	BRAF(V600E)
Lut014	1.17E-08	1.33E-08
베무라페닙	2.87E-09	4.00E-08
GW5074	1.99E-08	5.87E-09

실시예 11주로 인간 각질 세포에서 ERK의 인산화

일반적인 과정

이론에 구속되지 않지만, 본 발명자는 각질 세포가 피부 부작용 부위일 가능성이 있고, 각질 세포에서의 EGFR 및/또는 이의 다운스트림 이펙터(MAPK, MEK, PI3K 등)의 억제가 이 부작용의 기본 메커니즘일 가능성이 있다고 믿는다. 이 실험에서, 인간 각질 세포에서 ERK 인산화에 대한 본 발명의 화합물의 영향을 연구하였다. ERK의 인산화는 이의 활성화를 나타낸다.

인간 정상 각질 세포 HEKa는 Gibco Rhenium으로부터 구입하여 10cm 접시 (300,000 세포/접시)에 시딩하고 37 ℃, 5 % CO₂에서 밤새 배양하였다. 다음날 아침, 배지를 2시간 동안 기아 배지(starvation medium)로 교체한 다음, 세포를 추가로 2시간 동안 시험 화합물로 처리하였다. 배양 후, 세포를 RIPA로 용해시키고 단백질 추출물을 인산화-ERK 및 총 ERK에 대한 웨스턴 블롯으로 분석하였다. 처리되지 않은 세포 및 0.1 % DMSO 처리된 세포를 음성 대조군으로 사용하였다. HKGS 성장 인자를 양성 대조군으로 사용하였다.

웨스턴 블롯: 7.5μg의 총 추출물을 10 % 아크릴아미드 젤에 부하하였다. 이송 후, 멤브레인을 TBST/5 % 탈지유로 차단한 다음, 마우스 항 인산화-ERK(TBST 5% BSA에서 1 : 1000, 4 ℃에서 ON) 및 염소 항 마우스 HRP(TBST 5% BSA에서 1:10,000, 1시간 RT)로 배양하였다. 상기 멤브레인을 SuperSignal West Pico 화학발광 기판을 사용하여 노출하였다.

이어서, 멤브레인을 0.5 % 나트륨 아지드와 함께 1시간 동안 배양함으로써 HRP를 불활성화시켰다. 신호의 부재를 보장하기 위해 세척 및 ECL 노출 후, 멤브레인을 TBST/5% 탈지유로 15분 동안 재차단한 다음, 토끼 항 총 ERK2(TBST 5 % BSA에서 1 : 500, 4 ℃에서 ON)와 함께 배양하였다. 염소 항 토끼 HRP(TBST 5 % BSA에서 1:5,000, 1시간 RT) 및 SuperSignal West Pico 화학 발광 기판을 사용하여 최종 노출시켰다. 필름을 스캔하고 신호를 ImageJ 소프트웨어를 사용하여 정량화하였다. 결과는 인산화-ERK/총 ERK로 계산되었다.

실시예 12

본 발명의 화합물 - LUT014 , LUT015 , LUT017에 의해 유도된 ERK 인산화

HEKa 세포를 실시예 11에 기재된 바와 같이 0.3μM 및 1μM에서 LUT014, LUT015, LUT017 및 베무라페닙으로 처리하고, HEKa 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. HKGS 성장 인자를 양성 대조군으로 사용하였다. 도 1a는 0.3μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 1b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 1a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다. 도 1c는 1μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 1d는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 1c에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.

실시예 13

화합물 LUT012 , LUT016 , 및 C-1에 의해 유도된 ERK 인산화

HEKa 세포를 실시예 11에 기재된 바와 같이 0.3μM 및 1μM에서 LUT012, LUT016 및 공지된 화합물-베무라페닙 및 C-1(구 배치 및 신규 배치)로 처리하고, HEKa 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. HKGS 성장 인자를 양성 대조군으로 사용하였다. 화합물 C-1은 하기 구조를 갖는다:

C-1

도 2a는 0.3μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 2b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 2a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다. 도 2c는 1μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 2d는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 2c에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.

실시예 14

화합물 LUT012 , LUT013 , LUT014 , LUT015 , LUT016 , LUT017 , LUT020 및 C-1에 의해 유도된 ERK 인산화

HEKa 세포를 실시예 11에 기재된 바와 같이 0.3μM 및 1μM에서 베무라페닙, C-1, LUT012, LUT013, LUT014, LUT015, LUT016, LUT017 및 LUT020으로 처리하고, HEKa 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. HKGS 성장 인자를 양성 대조군으로 사용하였다. 도 3a는 0.3μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 3b는 1μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 3c는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 3a 및 도 3b에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.

실시예 15

신규한 화합물 LUT014 , LUT017 대 C-1에 의해 유도된 ERK 인산화

HEKa 세포를 실시예 11에 기재된 바와 같이 0.003μM, 0.03 μM 및 0.3μM의 농도에서 C-1, LUT014 및 LUT017로 처리하고, HEKa 세포 용해물의 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다. HKGS 성장 인자를 양성 대조군으로 사용하였다. 도 4a는 0.003μM, 0.03 μM 및 0.3μM의 시험 화합물로 처리시 인산화-ERK(상부 패널) 및 총 ERK(하부 패널)를 도시한다. 도 4b는 인산화-ERK/총 ERK 비의 계산에 기초하여 도 4a에서의 블롯의 밀도 측정 분석을 도시한다.

실시예 16

MIA PaCa 세포의 증식에 대한 화합물 - LUT012 , LUT013 , LUT014 , LUT015 , LUT016, LUT017 , LUT -019, LUT020 , C-1, 및 베무라페닙 - 의 영향

이 실시예에서, MIA PaCa2 K-ras 세포의 증식에 대한 화합물의 영향을 연구하였다. ERK 인산화를 유도하는 화합물은 Mia PaCa 세포의 증식도 유도할 것으로 예상되었다.

세포를 96 웰 플레이트에서 5000 세포/웰로 기아 배지에 37 ℃, 5 % CO₂에서 24시간 동안 시딩하였다. 시험된 성분을 0.002 μM 내지 10 μM 범위의 상이한 농도로 첨가하였다. 대조군은 처리되지 않은 세포 및 0.1 % DMSO의 비히클이었다. 세포를 37 ℃, 5 % CO₂에서 72시간 동안 배양한 다음, ATPlite 증식 키트(Perkin-Elmer)를 사용하여 증식을 시험하였다. 각 결과는 평균 6 개의 웰을 나타낸다. 결과는 DMSO 대조군과 비교하여 과증식의 %로 제시된다. 도 5를 참조한다.

가장 높은 증식을 제공한 화합물의 농도를 DMSO와 비교하였다. DMSO는 100 %로 계산되었다. 72시간 후, C-1에 의해 유도된 DMSO 대조군과 비교한 증식 %는 30 %이고, LUT013은 173 %이며, LUT014는 116 %이고, LUT015는 29 %이며, LUT016은 110 %이고, LUT017은 174 %이며, LUT012는 20 %이고, LUT019는 7 %이며, LUT020은 12 %이다. 베무라페닙은 DMSO에 비해 12 %의 증식을 보여주었다.

실시예 17

R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화합물( LUT014 )의 키나제 선택도 검정 연구

화합물 제조 및 검정 대조군

모든 화합물을 100 % DMSO 중 50배 최종 검정 농도로 제조하였다. 화합물의 이러한 작업 스톡을 반응의 제1 성분으로서 검정 웰에 첨가한 다음, 나머지 성분을 첨가하였다. 표준 KinaseProfiler^TM 서비스에서는 반응을 개시하기 전에 화합물과 키나제 사이에 사전 배양 단계가 없다. 양성 대조군 웰은 관심 화합물을 제외한 반응의 모든 성분을 함유하지만; 용매 효과를 제어하기 위해 DMSO(최종 농도 2 %)가 이들 웰에 포함된다. 블랭크 웰들은 반응의 모든 성분을 함유하며, 기준 억제제가 관심 화합물을 대체한다. 이는 키나제 활성을 폐지하고 기준선(0 % 키나제 활성 잔존)을 확립한다. 결과를 표 4에 나타냈다.

R=3-( 트리플루오로메톡시 ) 페닐인 화학식 I의 화합물( LUT014 )의 키나제 선택도 검정 연구

실시예 18

광독성에 대한 화합물의 스크리닝

특정 BRaf 억제제는 광독성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 3T3 천연 적색 흡수 검정을 사용하여 광독성에 대해 스크리닝되었다.

간단히 말해서, BALB/c-3T3 마우스 섬유아세포(원래 ATCC로부터 수득됨)를 웰당 12,000 세포로 96-웰 플레이트에 시딩하고 24시간 동안 성장시켰다. 시험 화합물 및 양성 대조군(클로르프로마진)을 가용화하고 DMSO에 연속 희석하였다. 음성 대조군(히스티딘)을 가용화하고 HBSS에 희석시켰다. 모든 시험 물품에 대한 희석액을 최종 시험 농도에서 HBSS로 만들었다. 검정 시작시, 성장 배지를 플레이트로부터 제거하고 시험 제제 희석액으로 교체하였다. 각 농도에 대해 6개의 복제물을 사용하였다. 세포를 시험 물품과 함께 1시간 동안 암실에서 배양하고, UVA 광(18분에 걸쳐 2.5 J/cm²)에 노출시키고 암실에서 24시간 동안 배양하였다. 평행한 비-조사(non-irradiated) 플레이트는 광 노출되지 않고 암실에서 보관된 것을 제외하고는 유사하게 처리되었다.

뉴트럴 레드(Neutral Red) 염색의 경우, 배지를 제거하고 25 μg/mL의 뉴트럴 레드(Sigma)를 함유하는 새로운 배지를 첨가하였다. 3시간 배양 후, 세포를 PBS로 세척하고, 세포상 염료를 50% 에탄올 중의 1% 아세트산으로 가용화시켰다. 세포상 뉴트럴 레드를 540 nm에서의 흡광도에 의해 측정하였다.

데이터 분석: IC50(생존율 50 % 감소를 유발하는 농도)을 선형 보간법에 의해 각각의 조건에 대해 계산하였다.

광 자극 인자(PIF)를 계산하였다: PIF = IC50(-Irr) / IC50(+Irr)

PIF > 5는 광독성을 나타내고; 2< PIF <5는 광독성이 있을 수 있음을 나타내며; PIF < 2는 광독성이 없음을 나타낸다.

또한, 전체 농도-반응 곡선의 비교에 의해 평균 광효과(MPE)를 계산하였다. MPE는 IC50의 이동에 의해 정규화된 등가 선량의 반응 차이의 가중 평균이다.

MPE > 0.15는 광독성을 나타내고; 0.1<MPE<0.15는 광독성이 있을 수 있음을 나타내며; MPE <0.1은 광독성이 없음을 나타낸다.

	세포 생존력IC50
시험 제품	마이너스 UVA (㎍/㎖)	플러스 UVA (㎍/㎖)	평균 PIF	평균 MPE	주석
히스티딘	>1000	>1000	1	0.036	비-광독성
클로르포르마진	31.0	0.98	31.6	0.477	광독성
C-15	25.7	1.31	19.6	0.241	광독성
C-19	>62.5	0.18	>312.5	0.571	광독성
C-1	14	18.12	0.8	-0.011	비-광독성

광독성 평가

C-15 및 C-19은 광독성을 나타낸다. C-1 및 LUT-104는 광독성을 나타내지 않는다.

실시예 19

EGFR 억제제 투여 후 인산화- ERK에 대한 LUT014의 시험관 내 영향

HEKa 세포를 실시예 11에 기재된 바와 같이 LUT014 및 EGFR 억제제, 에를로티닙 및 세툭시맙으로 처리하였다. HKGS를 양성 대조군으로 사용하였다. 인산화-ERK에 대한 LUT014 및 EGFR 억제제의 영향은 실시예 11에 기재된 바와 같이 웨스턴 블롯에 의해 측정되었다.

도 7 및 표 6은 EGFR 억제제 투여 후 인산화-ERK에 대한 LUT014의 영향의 결과를 나타낸다.

젤#3	인산화ERK	총ERK	인산화/총 비	대조군%
DMSO(3.75㎕)	539.971	7316.397	0.07	100.0
HKGS	9391.983	7094.569	1.32	1793.7
HKGS+에클로티닙+DMSO	7790.296	9117.004	0.85	1157.8
HKGS+에클로티닙+LUTO14	10848.175	7696.983	1.41	1909.7
HKGS+세툭시맙+DMSO	6291.861	8346.569	0.75	1021.4
HKGS+세툭시맙+LUTO14	11594.983	8095.397	1.43	1940.7

인산화- ERK에 대한 LUT014 및 EGFRI의 영향

LUT014는 DMSO 처리된 세포와 비교하여 인산화-ERK를 200-800 % 증가시켰다. 에를로티닙은 HKGS 처리된 세포에 비해 인산화-ERK를 감소시켰다. LUT014는 에를로티닙으로 처리된 세포에 첨가될 때 인산화-ERK를 증가시켰다. LUT014는 세툭시맙으로 처리된 세포에 첨가될 때 인산화-ERK를 증가시켰다.

실시예 20

LUT014를 포함하는 국소용 조성물을 사용한 투과 연구

확산 세포를 통한 MedFlux-HT^TM 연속 흐름을 사용하여 LUT-014를 포함하는 국소용 조성물에 대한 생체 외 투과 및 침투 실험을 수행하였다. 피부 샘플을 확산 세포의 공여체 구획과 수용체 구획 사이에 두었다. 수용체 용액으로서 0.01 % Brij를 갖는 시트레이트/포스페이트 완충액(pH 4.0)을 사용하여 국소용 조성물의 확산을 측정하였다. 피부 샘플에 투과된 LUT014를 추출 용매로서 90/10 아세토니트릴/물을 사용하여 추출하였다.

24시간 후 수용체 용액에서 관찰된 LUT014의 최대 누적 농도는 2 ng/mL 미만이었다.

실시예 21

예시적인 화합물로서 LUT014를 사용하는 본 발명의 화합물의 독성 연구가 수행되었다. 결과는 아래에 요약되어 있다.

Wistar 래트는 250, 500 및 1000 mg/kg/일의 용량 수준에서 7일 동안 LUT014의 경구 투여로 치사에 이르지 않았다.

미니피그는 5 mg/kg/일 수준에서 최대 6일 동안 LUT014의 피부 투여를 잘 견뎌 냈다.

시험관 내 Ames 시험의 결과는 LUT014가 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium) 역 돌연변이 검정 및 대장균(Escherichia coli) 역 돌연변이 검정에서 돌연변이 유발성이 아님을 보여주었다.

LUT014는 IVIS ≤ 3을 유도하였으므로 BCOP 연구에 의해 관찰된 바와 같이 눈 자극 또는 심각한 눈 손상에 대한 분류는 필요하지 않다.

LUT014는 비-광독성(3T3 NRU)으로 분류되었다.

연구	결과
Wistar 래트에서 DRF 경구	Wistar 래트는 250, 500 및 1000 mg/kg/일의 용량 수준에서 7일 동안 LUT014의 경구 투여로 치사에 이르지 않았다.
MTD 피부 투여 미니피그	미니피그는 5 mg/kg/일 수준에서 최대 6일 동안 LUT014의 피부 투여를 잘 견뎌 냈다.
감작 GP	시험 제품은 피부 감작제가 아니다.
시험관 내 Ames 시험	LUT014는 살모넬라 티피무리움 역 돌연변이 검정 및 대장균 역 돌연변이 검정에서 돌연변이 유발성이 아니다.
20145601-BCOP	LUT014는 IVIS ≤ 3을 유도하므로 눈 자극 또는 심각한 눈 손상에 대한 분류는 필요하지 않다.
3T3 NRU	Lut014는 비-광독성으로 분류된다.

독성 연구

실시예 22

상 1/2 다기관 2 상 연구가 고안되었다.

기본적인 목표:

EGFR 억제제를 투여받은 결장직장암 환자에서 LUT014의 안전성 및 약동학적 특성을 평가한다.

부차적인 목표:

EGFR 억제제를 투여받은 결장직장암 환자에서 발생하는 등급 1 및 2 여드름모양 병변의 치료에서 LUT014의 효능을 추정한다.

환자 집단 :

여드름모양 병변이 발생한 EGFR 억제제를 투여받은 결장직장암 환자.

방법론:

이는 EGFR 억제제 요법을 받고 있고 여드름모양 병변이 발생한 환자의 치료에 있어서 최대 허용 용량(MTD)을 결정하고 LUT014의 약동학적 특성을 확립하며 LUT014의 효능을 추정할 수 있는 다기관 공개 라벨 용량 증가 연구이다.

등록은 기존의 3 + 3 상승 용량 설계에서 3명의 대상 코호트(cohort)에서 초기에 이루어진다. EGFR 억제제를 투여받고 등급 1 또는 2의 여드름모양 병변이 발생한 환자는 4주 동안 LUT014로 치료될 것이다. LUT014 젤은 목욕 또는 샤워 후 매일 아침 도포될 것이다. 안면, 및 흉부 전방 및 후방의 상부 부분에 도포될 것이다. 젤의 박층이 도포될 것이다.

초기 3명의 환자에서 용량 제한 독성(DLT)이 발생하지 않으면 LUT014의 초기 코호트에서, 또는 치료 4주 동안 이 코호트가 6명의 환자에게 가면 6명의 환자 중 1명에서 제2 코호트가 시작될 것이다. 이러한 두 번째 투약 요법의 경우, 환자는 다시 4주 동안 목욕 후 매일 LUT014를 안면에 도포하고 흉부 전방 및 후방 상부 부분에도 도포할 것이다. 이 코호트에서 치료한 초기 3명의 환자에서 DLT가 관찰되지 않는 경우, 또는 6명의 환자 중 1명에서 이 제2 코호트가 6명의 환자에게 간 경우, 3명의 환자의 제3 코호트, 또는 이러한 제3 코호트가 6명의 환자에게 간 경우 6명의 환자는 치료될 것이다. 이들 환자는 또한 4주 동안 목욕 후 매일 LUT014를 안면과 흉부의 전방 및 후방에 도포할 것이다.

각각의 투여 코호트에 대해, 미국 국립 암 연구소(NCI)의 부작용에 대한 일반적인 용어 기준(CTCAE)을 기준으로 하여 등급 3 이상의 독성을 구성하는 DLT를 겪는 대상이 없는 경우, 3명의 대상으로 이루어진 후속 그룹은 다음으로 높은 LUT014 투약 요법을 받을 것이다. 그러나, 3명의 초기 대상 중 1명이 DLT를 경험하면, 그 투여 요법에서 대상의 코호트가 6명의 대상으로 확장될 것이다. 6명의 대상 중 2명 이상이 DLT를 경험하는 경우 이는 허용되지 않는 용량으로 간주될 것이다.

MTD는 (최대 6명의 코호트 중의) 2명 미만의 대상이 DLT를 경험하는 LUT014의 최고 투여 농도로 정의된다.

DLT를 결정하려면 등급 3 이상의 독성이 발생하고 독립적 안전 검토 위원회에 의해 연구 약물과 관련이 있을 수 있거나 관련이 있는 것으로 추정되거나 확실히 관련이 있는 것으로 결정되어야 한다.

상기 연구의 용량 증량 단계가 완료된 후, 최대 60 명의 환자가 등록되고 MTD 또는 스폰서가 선택한 더 적은 용량으로 LUT014를 무작위로 투여받거나 동일하게 보이는 비히클로 치료될 것이다. LUT014 또는 비히클은 여드름모양 병변의 증거가 있는 모든 부위의 피부에 도포될 것이다. 환자는 4주 동안 치료될 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R은 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
제1 항에 있어서,
R이 3-(트리플루오로메톡시)페닐인, 화합물.
제1 항에 있어서,
상기 화합물이 BRaf의 활성을 억제하는, 화합물.
제1 항에 있어서,
상기 화합물이 5 미만의 광 자극 인자(PIF)를 갖는, 화합물.
제1 항에 있어서,
상기 화합물이 0.15 미만의 평균 광효과(MPE:mean photo effect)를 갖는, 화합물.
ERK의 인산화에 의해 나타나는 바와 같이 미토겐-활성화 단백질 키나제(mitogen-activated protein kinase)의 활성을 증가시킴으로써 EGFR 억제제, PI3K 억제제, MEK 억제제 또는 이들의 조합에 대한 피부 부작용을 치료 및/또는 완화하는 약제학적 조성물로서,
상기 조성물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하고:
화학식 I

위의 화학식 I에서,
R은 3-클로로-4-플루오로페닐, 2-플루오로-4-요오도페닐, 4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-(1,1-디메틸에틸)-1-메틸-1H-피라졸-5-일 및 3-(트리플루오로메톡시)페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다;
상기 조성물은 R이 p-클로로페닐인 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물의 미토겐-활성화 단백질 키나제의 활성에 비해 미토겐-활성화 단백질 키나제의 활성을 적어도 2배 증가시키는, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
R이 3-(트리플루오로메톡시)페닐인, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 조성물이 전신 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 조성물이 국소 투여용으로 제형화되는, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 조성물이 정제, 캡슐, 액체, 현탁액 또는 분말 형태로 경구 투여되는, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 조성물이 젤, 하이드로젤, 연고, 크림, 폼(foam), 스프레이, 로션, 액체 또는 피부 패치의 형태인, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 화합물이 상기 조성물의 총 중량의 1% w/w 내지 5% w/w의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
제6 항에 있어서,
상기 화합물이 상기 조성물의 총 중량의 5% w/w 내지 10% w/w의 농도로 존재하는, 약제학적 조성물.
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