KR102323820B1 - Mutant type IDH inhibitors, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containg the same as an active ingredient - Google Patents

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Abstract

본 발명은 돌연변이형 IDH1 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 돌연변이형 IDH1에 대한 저해 활성이 우수할 뿐 아니라, 세포내 종양 유발 대사체(2-HG) 수준을 감소시킬 수 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH1 관련 질환, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다. The present invention relates to a mutant IDH1 inhibitor, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient, wherein the compound represented by Formula 1 according to the present invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof It has excellent inhibitory activity against type IDH1, and can reduce the level of intracellular tumor-inducing metabolites (2-HG), and prevents mutant type IDH1 related diseases, such as cancer, containing it as an active ingredient Or there is a useful effect that a pharmaceutical composition for treatment and a health functional food composition for prevention or improvement can be provided.

Description

돌연변이형 IDH 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물{Mutant type IDH inhibitors, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containg the same as an active ingredient}Mutant type IDH inhibitor, its preparation method, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient {Mutant type IDH inhibitors, preparation method thereof, and pharmaceutical composition containg the same as an active ingredient}

본 발명은 돌연변이형 IDH 억제제, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. The present invention relates to a mutant IDH inhibitor, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition containing the same as an active ingredient.

이소시트레이트 데히드로게나제 (IDH)는 세포 대사에서 발견되는 효소의 주요한 패밀리이다. 이들은 효소 부류 EC 1. 1. 1. 42의 NADP+ / NAD+ 및 금속 의존성 옥시도리덕타제이다. 야생형 단백질은, 과정 중 이산화탄소 및 NADPH / NADH를 생성하는 이소시트레이트의 알파-케토글루타레이트로의 산화성 탈카르복실화를 촉매화한다. 이들은 또한 옥살로숙시네이트를 알파-케토글루타레이트로 전환시키는 것으로 공지되어 있다. IDH1 (세포질) 및 IDH2 (미토콘드리아)에서의 돌연변이는 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병 (AML), 전립선암, 갑상선암, 결장암, 연골육종, 담관암종, 말초 T-세포 림프종 및 흑색종을 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다수의 암 유형에서 확인되었다. (문헌 [L. Dang et al. , Trends Mol. Med. , 2010, 16, 387; T. Shibata et al. , Am. J. Pathol. , 2011, 178(3), 1395; Gaal et al. , J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al. , Cell Cycle, 2009; Balss et al. , Acta Neuropathol. , 2008] 참조). 돌연변이는 활성 부위에서의 주요 잔기에서 또는 그 부근에서 발견되었다: IDH1의 경우에 G97D, R100, R132, H133Q 및 A134D, 및 IDH2의 경우에 R140 및 R172. (문헌 [L. Dang et al. , Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al. , Eur. J. Haematol. , 2011, 85, 457] 참조). Isocitrate dehydrogenases (IDHs) are a major family of enzymes found in cellular metabolism. These are NADP + / NAD + and metal dependent oxidoreductases of the enzyme class EC 1. 1. 1. 42. The wild-type protein catalyzes the oxidative decarboxylation of isocitrate to alpha-ketoglutarate to produce carbon dioxide and NADPH/NADH in the process. They are also known to convert oxalosuccinate to alpha-ketoglutarate. Mutations in IDH1 (cytoplasmic) and IDH2 (mitochondria) include gliomas, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supranial primitive neuroectodermal tumor, acute myeloid leukemia (AML), prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, chondrosarcoma, cholangiocarcinoma, It has been identified in a number of cancer types including, but not limited to, peripheral T-cell lymphoma and melanoma. (L. Dang et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Mutations were found at or near key residues at the active site: G97D, R100, R132, H133Q and A134D for IDH1, and R140 and R172 for IDH2. (See L. Dang et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457).

IDH의 이러한 돌연변이 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (2-HG)로 환원시키는 네오모르프 활성 (기능 획득 활성으로서 또한 공지되어 있음)을 갖는 것으로 나타났다. (문헌 [P. S. Ward et al. , Cancer Cell, 2010, 17, 225] 참조). 일반적으로, 2-HG의 생성은 거울상이성질체특이적이며, 이에 따라 D-거울상이성질체 (R 거울상이성질체 또는 R-2-HG로서 또한 공지되어 있음)의 생성으로 이어진다. 정상 세포는 낮은 천연 수준의 2-HG를 갖는 반면, IDH1 또는 IDH2에서의 상기 돌연변이 보유 세포는 상당히 상승된 수준의 2-HG를 나타낸다. 높은 수준의 2-HG는 상기 돌연변이 보유 종양에서 검출되었다. 예를 들어, 높은 수준의 2-HG는 돌연변이 IDH 함유 AML을 갖는 환자의 혈장에서 검출되었다. (문헌 [S. Gross et al. , J. Exp. Med. , 2010, 207(2), 339] 참조). 높은 수준의 2-HG는 종양발생과 고도로 연관되어 있다. This mutant form of IDH has been shown to have neomorphic activity (also known as gain-of-function activity) to reduce alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate (2-HG). (See P. S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). In general, the production of 2-HG is enantiomer-specific, thus leading to the production of the D-enantiomer (also known as the R enantiomer or R-2-HG). Normal cells have low native levels of 2-HG, whereas cells bearing the mutation in IDH1 or IDH2 show significantly elevated levels of 2-HG. High levels of 2-HG were detected in these mutation-bearing tumors. For example, high levels of 2-HG have been detected in the plasma of patients with AML containing mutant IDH. (See S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). High levels of 2-HG are highly associated with tumorigenesis.

돌연변이 IDH2는 또한 희귀 신경대사 장애 제II형 D-2-히드록시글루타르산뇨 (제II형 D-2-HGA)와 연관된다. 배선 돌연변이는 제II형 D-2-HGA를 갖는 15명의 환자에서의 IDH2 내 R140에서 발견되었다. 또한 이 장애를 갖는 환자는 그의 소변, 혈장 및 뇌척수액에서 일관되게 증가된 D-2-HG의 수준을 가졌다. (문헌 [Kranendijk, M. et al. , Science, 2010, 330, 336] 참조). 최종적으로, 올리에르병 및 마푸치 증후군 (연골성 종양에 걸리기 쉬운 2종의 희귀 장애)을 갖는 환자는 IDH1 및 2 돌연변이에 대해 체세포 모자이크형이며, 높은 수준의 D-2-HG를 보이는 것으로 나타났다 (문헌 [Amary et al. , Nature Genetics, 2011 및 Pansuriya et al. , Nature Genetics, 2011] 참조). Mutant IDH2 is also associated with the rare neurometabolic disorder type II D-2-hydroxyglutaric aciduria (type II D-2-HGA). A germline mutation was found in R140 in IDH2 in 15 patients with type II D-2-HGA. Patients with this disorder also had consistently elevated levels of D-2-HG in their urine, plasma and cerebrospinal fluid. (See Kranendijk, M. et al., Science, 2010, 330, 336). Finally, patients with Olier's disease and Mapuci's syndrome (two rare disorders prone to cartilaginous tumors) were shown to be somatic mosaic with IDH1 and 2 mutations and exhibit high levels of D-2-HG. (See Amary et al., Nature Genetics, 2011 and Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011).

따라서, IDH과 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한, 돌연변이형 IDH의 억제제에 대한 필요성이 존재한다. Accordingly, there is a need for inhibitors of mutant IDH for the treatment of diseases and disorders associated with IDH.

본 발명의 목적은 돌연변이형 IDH 억제제를 제공하는 것이다. It is an object of the present invention to provide a mutant type IDH inhibitor.

본 발명의 다른 목적은 상기 돌연변이형 IDH 억제제의 제조방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a method for producing the mutant IDH inhibitor.

본 발명의 또 다른 목적은 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating a mutant type IDH-related disease.

본 발명의 다른 목적은 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a functional health food composition for preventing or improving mutant IDH-related diseases.

상기 목적을 달성하기 위하여,In order to achieve the above object,

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019111892107-pat00001
Figure 112019111892107-pat00001

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R1 및 R3 중 어느 하나는 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -SH, -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 페닐이고,any one of R 1 and R 3 is -H, C 1-5 straight or branched chain alkyl, -SH, -SC 1-3 straight or branched chain alkyl, -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 of straight or branched chain alkyl, and the other is unsubstituted or substituted phenyl,

여기서, 상기 치환된 페닐은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로젠, C6-10아릴 및 C6-10아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고,Here, the substituted phenyl is a substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, hal substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of rosene, C 6-10 aryl and C 6-10 aryloxy, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens;

상기 치환된 페닐이 2개 이상의 알콕시를 치환기로 갖는 경우, 선택적으로 상기 2개 이상의 알콕시는 상호 연결되어 1개 이상의 고리 형태의 치환기를 형성할 수 있고;when the substituted phenyl has two or more alkoxy as substituents, optionally the two or more alkoxy may be interconnected to form one or more ring-type substituents;

R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 디벤조퓨란, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,R 2 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted dibenzofuran, or 5 to 6 membered substituted or unsubstituted hetero atom including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S aryl,

여기서 상기 치환된 페닐, 치환된 디벤조퓨란 및 치환된 헤테로아릴은 각각 -CHO, -COOH, -C(O)-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -COO-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고; 및wherein said substituted phenyl, substituted dibenzofuran and substituted heteroaryl are each -CHO, -COOH, -C(O)-C 1-5 straight or branched chain alkyl, -COO-C 1-5 straight or branched consisting of chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen substituted with one or more substituents selected from the group, wherein said substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens; and

R4는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 페닐-C1-3알킬이고,R 4 is substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted phenyl-C 1-3 alkyl,

여기서 상기 치환된 페닐 및 치환된 페닐-C1-3알킬은 각각 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환된다.wherein said substituted phenyl and substituted phenyl-C 1-3 alkyl are respectively substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens.

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,In addition, the present invention, as shown in Scheme 1 below,

화학식 2로 표시되는 화합물과 R4-NH-NH2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1'로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by R 4 -NH-NH 2 to obtain a compound represented by Formula 1'; and

상기 단계에서 얻어진 화학식 1'로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:It provides a method for producing a compound represented by the formula (1), including a; obtaining a compound represented by the formula (1) from the compound represented by the formula (1') obtained in the above step:

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112019111892107-pat00002
Figure 112019111892107-pat00002

상기 반응식 1에서,In Scheme 1,

R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in Formula 1 above; and

R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 상기 R1, R2, R3 및 R4와 동일하거나 또는 R1', R2', R3' 및 R4' 중 하나 이상은 독립적으로 상기 R1, R2, R3 및 R4와 다르게 정의될 수 있고,R 1′ , R 2′ , R 3′ and R 4′ are each the same as R 1 , R 2 , R 3 and R 4 above , or one of R 1′ , R 2′ , R 3′ and R 4′ The above may be independently defined differently from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ,

여기서, 상기 R1'이 R1과 다른 경우, R1'은 -SH 또는 -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 R1은 -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,Here, when R 1′ is different from R 1 , R 1′ is straight-chain or branched alkyl of -SH or -SC 1-3 and R 1 is -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 straight-chain or branched chain alkyl,

상기 R3'이 R3과 다른 경우, R3'은 -SH 또는 -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 R3은 -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,When R 3' is different from R 3 , R 3' is -SH or -SC 1-3 straight or branched chain alkyl and R 3 is -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 Straight or branched chain is alkyl,

상기 R2'이 R2과 다른 경우, R2'은 -Br이고 R2은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,When R 2' is different from R 2 , R 2' is -Br and R 2 is as defined in Formula 1 above,

상기 R4'이 R4과 다른 경우, R4'은 -H이고 R4은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.When R 4′ is different from R 4 , R 4′ is —H and R 4 is as defined in Formula 1 above.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a mutant type IDH-related disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving a mutant IDH-related disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a method for preventing or treating a mutant IDH-related disease, comprising administering to a subject a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

또한, 본 발명은 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료 약물의 제조에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. In addition, the present invention provides the use of a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a drug for the prevention or treatment of a mutant type IDH-related disease.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 돌연변이형 IDH에 대한 저해 활성이 우수할 뿐 아니라, 세포내 종양 유발 대사체(2-HG) 수준을 감소시킬 수 있는 바, 이를 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH 관련 질환, 예를 들어, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물과 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물이 제공될 수 있는 유용한 효과가 있다. The compound represented by Formula 1 according to the present invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent inhibitory activity against mutant IDH, as well as an intracellular tumor-inducing metabolite (2-HG) level. There is a useful effect that can be reduced, a mutant IDH-related disease containing it as an active ingredient, for example, a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer and a functional health food composition for prevention or improvement can be provided.

도 1A는 야생형 IDH1의 효소 기전을 나태낸 것이고, 도 1B는 돌연변이형 IDH1의 효소 기전을 나태낸 것이다.
도 2A는 mock U-87 MG 및 IDH1 R132H U-87 MG 세포주에서 IDH1의 발현을 나타낸 것이고, 도 2B는 mock U-87 MG 및 IDH1 R132H U-87 MG 세포의 세포 내 2-HG 농도를 나타낸 것이다.
도 3은 정제된 재조합 IDH1 R132H 단백질의 SDS-PAGE를 나타낸 것이다. Fig. 1A shows the enzymatic mechanism of wild-type IDH1, and Fig. 1B shows the enzymatic mechanism of mutant IDH1.
Figure 2A shows the expression of IDH1 in mock U-87 MG and IDH1 R132H U-87 MG cell lines, and Figure 2B shows the intracellular 2-HG concentration of mock U-87 MG and IDH1 R132H U-87 MG cells. .
3 shows SDS-PAGE of purified recombinant IDH1 R132H protein.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:The present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019111892107-pat00003
Figure 112019111892107-pat00003

상기 화학식 1에서,In Formula 1,

R1 및 R3 중 어느 하나는 -H, C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -SH, -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 페닐이고,any one of R 1 and R 3 is -H, C 1-5 straight or branched chain alkyl, -SH, -SC 1-3 straight or branched chain alkyl, -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 of straight or branched chain alkyl, and the other is unsubstituted or substituted phenyl,

여기서, 상기 치환된 페닐은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로젠, C6-10아릴 및 C6-10아릴옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고,Here, the substituted phenyl is a substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, hal substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of rosene, C 6-10 aryl and C 6-10 aryloxy, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens;

상기 치환된 페닐이 2개 이상의 알콕시를 치환기로 갖는 경우, 선택적으로 상기 2개 이상의 알콕시는 상호 연결되어 1개 이상의 고리 형태의 치환기를 형성할 수 있고;when the substituted phenyl has two or more alkoxy as substituents, optionally the two or more alkoxy may be interconnected to form one or more ring-type substituents;

R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 디벤조퓨란, 또는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5 내지 6원의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,R 2 is substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted dibenzofuran, or 5 to 6 membered substituted or unsubstituted hetero atom including at least one hetero atom selected from the group consisting of N, O and S aryl,

여기서 상기 치환된 페닐, 치환된 디벤조퓨란 및 치환된 헤테로아릴은 각각 -CHO, -COOH, -C(O)-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -COO-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고; 및wherein said substituted phenyl, substituted dibenzofuran and substituted heteroaryl are each -CHO, -COOH, -C(O)-C 1-5 straight or branched chain alkyl, -COO-C 1-5 straight or branched consisting of chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen substituted with one or more substituents selected from the group, wherein said substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens; and

R4는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 페닐-C1-3알킬이고,R 4 is substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted phenyl-C 1-3 alkyl,

여기서 상기 치환된 페닐 및 치환된 페닐-C1-3알킬은 각각 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환된다.wherein said substituted phenyl and substituted phenyl-C 1-3 alkyl are respectively substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens.

본 발명의 다른 측면에서,In another aspect of the invention,

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,The compound represented by Formula 1 is,

상기 R1 및 R3 중 어느 하나는 -SH, -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 페닐이고,Any one of R 1 and R 3 is -SH, -SC 1-3 straight-chain or branched alkyl, -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 straight-chain or branched alkyl, and the other is unsubstituted or substituted phenyl;

여기서, 상기 치환된 페닐은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로젠, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고,Here, the substituted phenyl is a substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, hal substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of rosene, phenyl and phenyloxy, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens;

상기 치환된 페닐이 2개 이상의 알콕시를 치환기로 갖는 경우, 선택적으로 상기 2개 이상의 알콕시는 상호 연결되어 1개의 고리 형태의 치환기를 형성할 수 있다.When the substituted phenyl has two or more alkoxy as a substituent, optionally the two or more alkoxy may be interconnected to form a substituent in the form of one ring.

본 발명의 또 다른 측면에서,In another aspect of the invention,

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,The compound represented by Formula 1 is,

상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 비치환된 디벤조퓨란, 또는 N 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 5원의 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고,R 2 is substituted or unsubstituted phenyl, unsubstituted dibenzofuran, or 5-membered substituted or unsubstituted heteroaryl containing one or more heteroatoms selected from the group consisting of N and O,

여기서 상기 치환된 페닐 및 치환된 헤테로아릴은 각각 -CHO, -COOH, -C(O)-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -COO-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고; 및wherein said substituted phenyl and substituted heteroaryl are each -CHO, -COOH, -C(O)-C 1-5 straight or branched chain alkyl, -COO-C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted At least one selected from the group consisting of cyclic C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen. substituted with a substituent, wherein said substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens; and

상기 R4는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이고,wherein R 4 is substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl,

여기서 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 각각 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환된다.wherein said substituted phenyl and substituted benzyl are respectively substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens.

본 발명의 다른 측면에서,In another aspect of the invention,

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,The compound represented by Formula 1 is,

상기 R1 및 R3 중 어느 하나는 -SH, -S-CH3, -SO2 또는 -SO2-CH3이고, 다른 하나는 비치환 또는 치환된 페닐이고,Any one of R 1 and R 3 is -SH, -S-CH 3 , -SO 2 or -SO 2 -CH 3 is, the other is unsubstituted or substituted phenyl,

여기서, 상기 치환된 페닐은 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로젠, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고,Here, the substituted phenyl is a substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, hal substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of rosene, phenyl and phenyloxy, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens;

상기 치환된 페닐이 2개 이상의 알콕시를 치환기로 갖는 경우, 선택적으로 상기 2개 이상의 알콕시는 상호 연결되어 1개의 고리 형태의 치환기를 형성할 수 있고;when the substituted phenyl has two or more alkoxy as substituents, optionally the two or more alkoxy may be interconnected to form a substituent in the form of one ring;

상기 R2는 치환 또는 비치환된 페닐, 비치환된 디벤조퓨란,

Figure 112019111892107-pat00004
,
Figure 112019111892107-pat00005
,
Figure 112019111892107-pat00006
, 또는
Figure 112019111892107-pat00007
이고,Wherein R 2 is a substituted or unsubstituted phenyl, unsubstituted dibenzofuran,
Figure 112019111892107-pat00004
,
Figure 112019111892107-pat00005
,
Figure 112019111892107-pat00006
, or
Figure 112019111892107-pat00007
ego,

여기서 상기 치환된 페닐은 각각 -CHO, -COOH, -C(O)-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, -COO-C1-5 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환되고; 및wherein said substituted phenyl is each -CHO, -COOH, -C(O)-C 1-5 straight or branched chain alkyl, -COO-C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1 - substituted with one or more substituents selected from the group consisting of 5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and halogen, wherein said substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens; and

상기 R4는 치환 또는 비치환된 페닐, 또는 치환 또는 비치환된 벤질이고,wherein R 4 is substituted or unsubstituted phenyl, or substituted or unsubstituted benzyl,

여기서 상기 치환된 페닐 및 치환된 벤질은 각각 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 및 할로젠으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되고, 상기 치환된 알킬 또는 치환된 알콕시는 1개 이상의 할로젠으로 치환된다.wherein said substituted phenyl and substituted benzyl are respectively substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkyl, substituted or unsubstituted C 1-5 straight or branched chain alkoxy, hydroxy, amino, nitro, cyano, and substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, wherein the substituted alkyl or substituted alkoxy is substituted with one or more halogens.

본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 바람직한 예로는 하기의 화합물들을 들 수 있다:In one embodiment of the present invention, preferred examples of the compound represented by Formula 1 include the following compounds:

(1) 5-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(1) 5-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(2) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-p-톨일-1H-피라졸;(2) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-p-tolyl-1H-pyrazole;

(3) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;(3) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(4) 1-(3,5-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(4) 1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(5) 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(5) 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(6) 5-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(6) 5-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(7) 5-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(7) 5-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(8) 1,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(8) 1,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(9) 1-(4-이소프로필페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(9) 1-(4-isopropylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(10) 5-(2,4-di플루오로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(10) 5-(2,4-difluorophenyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra pawn;

(11) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;(11) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(12) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1-p-톨일-1H-피라졸;(12) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazole;

(13) 1-(4-이소프로필-2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;(13) 1-(4-isopropyl-2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyra pawn;

(14) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1-o-톨일-1H-피라졸;(14) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1-o-tolyl-1H-pyrazole;

(15) 5-(바이페닐-4-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸;(15) 5-(biphenyl-4-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H- pyrazole;

(16) 5-(바이페닐-4-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(16) 5-(biphenyl-4-yl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(17) 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸;(17) 1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazole;

(18) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;(18) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(19) 1-(2-에틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;(19) 1-(2-ethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(20) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;(20) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(21) 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;(21) 1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(22) 1-(2-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;(22) 1-(2-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(23) 1-(4-이소프로필)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;(23) 1-(4-isopropyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;

(24) 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(24) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(25) 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸;(25) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H -pyrazole;

(26) 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(26) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(27) 1-(3,4-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(27) 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;

(28) 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(28) 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(29) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(29) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(30) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(30) 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(31) 5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-m-톨일-1H-피라졸;(31) 5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-m-tolyl-1H-pyrazole;

(32) 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(32) 1-(2,4-dimethylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(33) 1-(4-이소프로필페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(33) 1-(4-isopropylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(34) 1-(2-에틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(34) 1-(2-ethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(35) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸;(35) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole;

(36) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸;(36) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole;

(37) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸;(37) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole;

(38) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1-p-톨일-1H-피라졸;(38) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazole;

(39) 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;(39) 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyra pawn;

(40) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;(40) 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H -pyrazole;

(41) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-p-톨일-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;(41) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-p-tolyl-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyrazole;

(42) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-이소프로필페닐)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;(42) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-isopropylphenyl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyra pawn;

(43) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;(43) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyrazole ;

(44) 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(44) 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(45) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(45) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(46) 5-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(46) 5-(4-chlorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(47) 1,5-비스(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(47) 1,5-bis(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(48) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(48) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(49) 5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-o-톨일-1H-피라졸;(49) 5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1 -o-tolyl-1H-pyrazole;

(50) 1-(3,4-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(50) 1- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -4- (1H-imidazole-1- yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(51) 1-(3,5-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(51) 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazole-1- yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(52) 5-(메틸티오)-1,3,4-트리페닐-1H-피라졸;(52) 5-(methylthio)-1,3,4-triphenyl-1H-pyrazole;

(53) 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸;(53) 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole;

(54) 3-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴;(54) 3-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzonitrile;

(55) 1-(4-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄온;(55) 1-(4-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)ethanone;

(56) tert-부틸 3-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조에이트;(56) tert-butyl 3-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoate;

(57) 4-(디벤조퓨란-4-일)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸;(57) 4-(dibenzofuran-4-yl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole;

(58) 4-(퓨란-2-일)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸;(58) 4-(furan-2-yl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole;

(59) 4-(3-플루오로페닐)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸;(59) 4-(3-fluorophenyl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole;

(60) 5-(메틸티오)-1,3-디페닐-4,4'-bi(1H-피라졸);(60) 5-(methylthio)-1,3-diphenyl-4,4'-bi(1H-pyrazole);

(61) 5-(메틸티오)-1,4-디페닐-3-p-톨일-1H-피라졸;(61) 5-(methylthio)-1,4-diphenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazole;

(62) 3-(5-(메틸티오)-1-페닐-3-p-톨일-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴;(62) 3-(5-(methylthio)-1-phenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazol-4-yl)benzonitrile;

(63) 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1-페닐-3-p-톨일-1H-피라졸;(63) 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1-phenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazole;

(64) 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-1,3-디페닐-1H-피라졸;(64) 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylsulfonyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole;

(65) 5-(메틸설포닐)-1,3,4-트리페닐-1H-피라졸;(65) 5-(methylsulfonyl)-1,3,4-triphenyl-1H-pyrazole;

(66) tert-부틸 3-(5-(메틸설포닐)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조에이트;(66) tert-butyl 3-(5-(methylsulfonyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoate;

(67) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;(67) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;

(68) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(68) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(69) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;(69) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;

(70) 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;(70) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;

(71) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;(71) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;

(72) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(72) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(73) 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(73) 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(74) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(74) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(75) 1-벤질-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(75) 1-benzyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(76) 1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(76) 1-benzyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(77) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(77) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(78) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸;(78) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole;

(79) 1-(4-브로모벤질)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(79) 1-(4-bromobenzyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(80) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(80) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(81) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(81) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(82) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(82) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(83) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸;(83) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole;

(84) 1-(4-브로모벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(84) 1-(4-bromobenzyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(85) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(85) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(86) 1-(4-브로모벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;(86) 1-(4-bromobenzyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;

(87) 1-(1-(2-에틸페닐)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸;(87) 1-(1-(2-ethylphenyl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,4-triazole;

(88) 1-(1-(4-클로로페닐)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸;(88) 1-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,4-triazole;

(89) 1-(2-클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(89) 1-(2-chlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(90) 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(90) 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(91) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸;(91) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole;

(92) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(92) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(93) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸;(93) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole;

(94) 5-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(94) 5-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(95) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(95) 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;

(96) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(96) 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra pawn;

(97) 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(97) 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;

(98) 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(98) 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;

(99) 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(99) 1-(4-chlorophenyl)-5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;

(100) 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;(100) 5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;

(101) 5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸; 및(101) 5-(2,4-difluorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ; and

(102) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸. (102) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole.

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 히드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐 포스페이트, 디히드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다. The compound represented by Formula 1 of the present invention may be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and as the salt, an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful. Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanes. It is obtained from non-toxic organic acids such as dioates, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, and the like, and organic acids such as acetic acid, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, and the like. Examples of such pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and Odide, fluoride, acetate, propionate, decanoate, caprylate, acrylate, formate, isobutyrate, caprate, heptanoate, propiolate, oxalate, malonate, succinate, sube Late, sebacate, fumarate, maleate, butyne-1,4-dioate, hexane-1,6-dioate, benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, Methoxybenzoate, phthalate, terephthalate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, chlorobenzenesulfonate, xylenesulfonate, phenylacetate, phenylpropionate, phenylbutyrate, citrate, lactate, β-hydroxybutyrate, glycolate, malate, tartrate, methanesulfonate, propanesulfonate, naphthalene-1-sulfonate, naphthalene-2-sulfonate, mandelate and the like.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다. The acid addition salt according to the present invention can be prepared by a conventional method, for example, a precipitate formed by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic or inorganic acid It can be prepared by filtration and drying, or it can be prepared by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, followed by drying and crystallization in an organic solvent.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. In addition, a pharmaceutically acceptable metal salt may be prepared using a base. The alkali metal or alkaline earth metal salt is obtained, for example, by dissolving the compound in an excess alkali metal hydroxide or alkaline earth metal hydroxide solution, filtering the undissolved compound salt, and evaporating and drying the filtrate. In this case, it is pharmaceutically suitable to prepare a sodium, potassium or calcium salt as the metal salt. The corresponding salt is also obtained by reacting an alkali metal or alkaline earth metal salt with a suitable negative salt (eg silver nitrate).

나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 입체 이성질체, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다. Furthermore, the compound represented by Formula 1 may be used in the form of solvates, stereoisomers, hydrates, etc. that may be prepared therefrom, as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 돌연변이형 IDH에 대한 저해 활성이 우수하며, 세포내 종양 유발 대사체(2-HG) 수준을 감소시킬 수 있는 바, 돌연변이형 IDH 관련 질환(다르게는, 종양 유발 대사체(2-HG) 관련 질환)을 예방, 호전, 개선, 또는 치료할 수 있는 유용한 효과를 가진다. The compound represented by Formula 1 according to the present invention, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof has excellent inhibitory activity against mutant IDH, and can reduce intracellular tumor-causing metabolite (2-HG) levels. As a result, it has a useful effect of preventing, ameliorating, ameliorating, or treating mutant IDH-related diseases (otherwise, tumor-induced metabolite (2-HG)-related diseases).

본 발명의 화합물은 돌연변이형 IDH의 억제제이고, 따라서 이러한 단백질과 연관된 질환 또는 장애, 예를 들어 비제한적으로 세포 증식 장애, 예컨대 암의 치료에 유용하다. 예를 들어 돌연변이형 IDH의 예는 돌연변이형 IDH1 및 돌연변이 IDH2이다. 돌연변이 IDH1 및 돌연변이 IDH2와 연관된 네오모르프 활성은 2-히드록시글루타레이트 (2-HG 네오모르프 활성), 구체적으로 R-2-HG (R-2-HG 네오모르프 활성)를 생성하는 능력이다. 2-HG 네오모르프 활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH1에서의 돌연변이는 잔기 97, 100 및 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 포함한다. 2-HG 신생활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH2에서의 돌연변이는 잔기 140 및 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 포함한다. The compounds of the present invention are inhibitors of mutant IDH and are therefore useful for the treatment of diseases or disorders associated with such proteins, including but not limited to cell proliferative disorders such as cancer. For example, examples of mutant IDH are mutant IDH1 and mutant IDH2. The neomorphic activity associated with mutant IDH1 and mutant IDH2 produces 2-hydroxyglutarate (2-HG neomorph activity), specifically R-2-HG (R-2-HG neomorph activity). is the ability Mutations in IDH1 associated with 2-HG neomorph activity, specifically R-2-HG neomorph activity, include mutations at residues 97, 100 and 132, eg G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G , R132L and R132V. Mutations in IDH2 associated with 2-HG neobioactivity, specifically R-2-HG neomorph activity, include mutations at residues 140 and 172, such as R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. do.

본원에 사용된 용어 "네오모르프 활성"은 야생형 단백질이 유의한 정도로 갖지 않거나 또는 나타내지 않는 단백질의 신규한 활성의 획득을 지칭한다. 예를 들어, IDH1 및 IDH2의 돌연변이 형태와 연관된 네오모르프 활성은 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력이다. 반면, IDH1 및 IDH2의 야생형 형태는 알파-케토글루타레이트를 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)로 환원시키는 능력을 갖지 않거나, 또는 상기 능력을 갖지 않는 경우에 이는 상당한 (즉, 유해한 또는 질환 유발) 양의 2-HG를 생성하지 않는다. As used herein, the term “neomorph activity” refers to the acquisition of a novel activity of a protein that the wild-type protein does not have or exhibits to a significant extent. For example, the neomorph activity associated with mutant forms of IDH1 and IDH2 is the ability to reduce alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate (ie, 2-HG, specifically R-2-HG). am. In contrast, wild-type forms of IDH1 and IDH2 do not have, or have the ability to reduce alpha-ketoglutarate to 2-hydroxyglutarate (ie, 2-HG, specifically R-2-HG). If not, it does not produce significant (ie, harmful or disease-causing) amounts of 2-HG.

본 발명이 특정 이론에 제한되지는 않으나, 예를 들어 돌연변이형 IDH는 2-히드록시글루타레이트 (즉, 2-HG, 구체적으로 R-2-HG)를 생산하고 이로부터 상기 열거된 돌연변이형 IDH 관련 질환이 발병, 진행, 또는 심화되는 것으로 이해될 수 있다. Although the present invention is not limited to a particular theory, for example, mutant IDH produces 2-hydroxyglutarate (ie, 2-HG, specifically R-2-HG) and from which the mutant forms listed above It may be understood that an IDH-related disease develops, progresses, or worsens.

본 발명이 특정 이론에 제한되지는 않으나, 예를 들어 돌연변이형 IDH에 의해 생산된 2-히드록시글루타레이트로부터 알파-케토글루타레이트 의존 디옥시게나제의 이상이 유도되어 상기 열거된 돌연변이형 IDH 관련 질환, 예를 들어 암이 발병, 진행, 또는 심화되는 것으로 이해될 수 있다. Although the present invention is not limited to a particular theory, for example, an aberration of alpha-ketoglutarate dependent dioxygenase is induced from 2-hydroxyglutarate produced by mutant IDH, resulting in the mutant IDHs listed above. It may be understood that a related disease, eg, cancer, develops, progresses, or worsens.

또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,In addition, the present invention, as shown in Scheme 1 below,

화학식 2로 표시되는 화합물과 R4-NH-NH2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1'로 표시되는 화합물을 얻는 단계; 및reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by R 4 -NH-NH 2 to obtain a compound represented by Formula 1'; and

상기 단계에서 얻어진 화학식 1'로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계;를 포함하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:It provides a method for producing a compound represented by the formula (1), including a; obtaining a compound represented by the formula (1) from the compound represented by the formula (1') obtained in the above step:

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112019111892107-pat00008
Figure 112019111892107-pat00008

상기 반응식 1에서,In Scheme 1,

R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고; 및R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are as defined in Formula 1 above; and

R1', R2', R3' 및 R4'는 각각 상기 R1, R2, R3 및 R4와 동일하거나 또는 R1', R2', R3' 및 R4' 중 하나 이상은 독립적으로 상기 R1, R2, R3 및 R4와 다르게 정의될 수 있고,R 1′ , R 2′ , R 3′ and R 4′ are each the same as R 1 , R 2 , R 3 and R 4 above , or one of R 1′ , R 2′ , R 3′ and R 4′ The above may be independently defined differently from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 ,

여기서, 상기 R1'이 R1과 다른 경우, R1'은 -SH 또는 -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 R1은 -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,Here, when R 1′ is different from R 1 , R 1′ is straight-chain or branched alkyl of -SH or -SC 1-3 and R 1 is -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 straight-chain or branched chain alkyl,

상기 R3'이 R3과 다른 경우, R3'은 -SH 또는 -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고 R3은 -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고,When R 3' is different from R 3 , R 3' is -SH or -SC 1-3 straight or branched chain alkyl and R 3 is -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 Straight or branched chain is alkyl,

상기 R2'이 R2과 다른 경우, R2'은 -Br이고 R2은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같고,When R 2' is different from R 2 , R 2' is -Br and R 2 is as defined in Formula 1 above,

상기 R4'이 R4과 다른 경우, R4'은 -H이고 R4은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.When R 4′ is different from R 4 , R 4′ is —H and R 4 is as defined in Formula 1 above.

이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 상세히 설명한다. Hereinafter, the manufacturing method according to the present invention will be described in detail.

상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 R4-NH-NH2로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1'로 표시되는 화합물을 얻는 단계는 모핵구조의 피라졸 고리를 형성하는 단계로 이해될 수 있고, 하기 실시예 1-102에 개시되는 방법을 참조하여 수행될 수 있다. The step of reacting the compound represented by Formula 2 with the compound represented by R 4 -NH-NH 2 to obtain the compound represented by Formula 1' may be understood as a step of forming a pyrazole ring of the parent nucleus structure, and It may be performed with reference to the method disclosed in Examples 1-102.

나아가, 상기 얻어진 화학식 1'로 표시되는 화합물로부터 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻는 단계는 R1', R2', R3' 및 R4'가 각각 상기 R1, R2, R3 및 R4와 동일한 경우, 별도의 단계가 없는 것으로 이해될 수 있고,Furthermore, in the step of obtaining the compound represented by Formula 1 from the obtained compound represented by Formula 1', R 1 ' , R 2 ' , R 3 ' and R 4' are each of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , it can be understood that there is no separate step,

또는 R1', R2', R3' 및 R4' 중 하나 이상은 독립적으로 상기 R1, R2, R3 및 R4와 다르게 정의되는 경우, 다음과 같이 이해될 수 있다.Alternatively, at least one of R 1' , R 2' , R 3' and R 4' may be independently defined differently from R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , and may be understood as follows.

R1' 또는 R3'이 -SH 또는 -S-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬인 경우, 선택적으로 이를 -SO2 또는 -SO2-C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬로 산화시키는 단계를 더 수행하는 것일 수 있고,when R 1′ or R 3′ is -SH or -SC 1-3 straight or branched chain alkyl, optionally oxidizing it to -SO 2 or -SO 2 -C 1-3 straight or branched chain alkyl It may be to perform more

R2'이 -Br인 경우, 이 브롬 치환기를 R2로 치환시키는 단계로 이해될 수 있고,When R 2' is -Br, it may be understood as a step of substituting this bromine substituent with R 2 ,

R4'이 -H인 경우, 이 위치에 R4 치환기를 도입하는 단계로 이해될 수 있다.When R 4′ is —H, it may be understood as a step of introducing a R 4 substituent at this position.

한편, 상기한 경우의 수는 각각 하나의 경우와 또는 조합되는 경우 모두를 포함하는 것이다.On the other hand, the number of the above cases is to include all the cases in which each one case or combination.

바람직하게, 상기 단계는 하기 실시예 1-102에 개시되는 방법을 참조하여 수행될 수 있다.Preferably, the above step may be performed with reference to the method disclosed in Examples 1-102 below.

한편, 상기 제조예에서 사용되는 용매, 반응 시간, 반응 온도는, 상기 화학식 5로 표시되는 화합물이 제조될 수 있는 조건이라면 특별히 제한되지 않고, 특히 하기 실시예 1 및 실시예 7에서 설명되는 반응 조건을 포함하는 것이되, 이로부터 용이 변경/수정 가능한 정도의 용매, 반응 시간, 반응 온도, 등의 반응 조건은 모두 본 발명에 포함되는 것임을 당 기술분야의 기술자라면 이해할 것이다. Meanwhile, the solvent, reaction time, and reaction temperature used in the preparation are not particularly limited as long as the conditions in which the compound represented by Formula 5 can be prepared, and in particular, the reaction conditions described in Examples 1 and 7 below. It will be understood by those skilled in the art that reaction conditions such as solvent, reaction time, reaction temperature, and the like that can be easily changed/modified therefrom are all included in the present invention.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a mutant type IDH-related disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

여기서, 상기 돌연변이형 IDH 관련 질환은, 돌연변이형 IDH1 또는 IDH2의 활성을 저해하여, 예방, 호전, 개선, 또는 치료될 수 있는 모든 질환을 말하며, 이에 제한되는 것은 아니나, 예를 들어 현재까지 알려진 돌연변이형 IDH와 관련된 질환 또는 증상, 또는 돌연변이형 IDH와 관련이 있는 것으로 보고되고 있는 질환들을 모두 포함한다. Here, the mutant IDH-related disease refers to any disease that can be prevented, ameliorated, ameliorated, or treated by inhibiting the activity of the mutant IDH1 or IDH2, but is not limited thereto, for example, mutations known to date. Diseases or symptoms related to type IDH, or diseases reported to be related to mutant type IDH are included.

본 발명의 일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 돌연변이형 IDH1 (예를 들어 IDH R132H)에 대한 억제 활성을 가지는 것으로 발견되었다. 따라서 본 발명 화합물은 돌연변이형 IDH1 관련 질환에서 유효한 효과(예방, 개선, 치료)를 나타낼 수 있다. In one embodiment of the present invention, the compounds of the present invention have been found to have inhibitory activity against mutant IDH1 (eg IDH R132H). Accordingly, the compound of the present invention may exhibit effective effects (prevention, improvement, and treatment) in mutant IDH1-related diseases.

본 발명의 일 측면에서, 상기 돌연변이형 IDH 관련 질환은 예를 들어 비제한적으로 세포 증식 장애, 예컨대 암일 수 있다. In one aspect of the present invention, the mutant IDH-related disease may be, for example, but not limited to, a cell proliferative disorder, such as cancer.

돌연변이형 IDH의 예는 돌연변이형 IDH1 및 돌연변이형 IDH2이다. 이와 연관된 네오모르프 활성은 2-히드록시글루타레이트 (2-HG 네오모르프 활성), 구체적으로 R-2-HG (R-2-HG 네오모르프 활성)를 생성하는 능력이다. 2-HG 네오모르프 활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH1에서의 돌연변이는 잔기 97, 100 및 132에서의 돌연변이, 예를 들어 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 포함한다. 2-HG 신생활성, 구체적으로 R-2-HG 네오모르프 활성과 연관된 IDH2에서의 돌연변이는 잔기 140 및 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 포함한다. Examples of mutant IDH are mutant IDH1 and mutant IDH2. A related neomorph activity is the ability to generate 2-hydroxyglutarate (2-HG neomorph activity), specifically R-2-HG (R-2-HG neomorph activity). Mutations in IDH1 associated with 2-HG neomorph activity, specifically R-2-HG neomorph activity, include mutations at residues 97, 100 and 132, eg G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G , R132L and R132V. Mutations in IDH2 associated with 2-HG neobioactivity, specifically R-2-HG neomorph activity, include mutations at residues 140 and 172, such as R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. do.

본 발명의 일 측면에서, 상기 돌연변이형 IDH와 연관된 세포-증식 장애는 암을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 암의 예는 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 부신피질 암종; 소아 부신피질 암종; AIDS-관련 림프종; AIDS-관련 악성종양; 항문암; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종; 간외 담관암; 방광암; 소아 방광암; 골암, 골육종/악성 섬유성 조직구종; 소아 뇌간 신경교종; 성인 뇌 종양; 소아 뇌 종양, 뇌간 신경교종; 소아 뇌 종양, 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 종양, 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 소아 뇌 종양, 상의세포종; 소아 뇌 종양, 수모세포종; 소아 뇌 종양, 천막상 원시 신경외배엽 종양; 소아 뇌 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 소아 뇌 종양 (기타); 유방암; 유방암과 임신; 소아 유방암; 남성 유방암; 소아 기관지 선종/카르시노이드; 소아 카르시노이드 종양; 위장 카르시노이드 종양; 부신피질 암종; 도세포 암종; 원인불명의 원발성 암종; 원발성 중추 신경계 림프종; 소아 소뇌 성상세포종; 소아 뇌 성상세포종/악성 신경교종; 자궁경부암; 소아 암; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 만성 골수증식성 장애; 건초의 투명 세포 육종; 결장암; 소아 결장직장암; 피부 T-세포 림프종; 자궁내막암; 소아 상의세포종; 난소 상피암; 식도암; 소아 식도암; 유잉 계열 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 간외 담관암; 안암, 안내 흑색종; 안암, 망막모세포종; 담낭암; 위암; 소아 위암; 위장 카르시노이드 종양; 소아 두개외 배세포 종양; 고환외 배세포 종양; 난소 배세포 종양; 임신성 영양막 종양; 소아 뇌간 신경교종; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 모발상 세포 백혈병; 두경부암; 성인 간세포암 (간암) (원발성); 소아 간세포암 (간암) (원발성); 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 하인두암; 소아 시상하부 및 시각 경로 신경교종; 안내 흑색종; 도세포 암종 (내분비 췌장); 카포시 육종; 신장암; 후두암; 소아 후두암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 성인 급성 골수성 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; 만성 골수 백혈병; 모발상 세포 백혈병; 구순암 및 구강암; 성인 간암 (원발성); 소아 간암 (원발성); 비-소세포 폐암; 소세포 폐암; 성인 급성 림프모구성 백혈병; 소아 급성 림프모구성 백혈병; 만성 림프구성 백혈병; AIDS-관련 림프종; 중추 신경계 림프종 (원발성); 피부 T-세포 림프종; 성인 호지킨 림프종; 소아 호지킨 림프종; 임신 동안의 호지킨 림프종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 남성 유방암; 성인 악성 중피종; 소아 악성 중피종; 악성 흉선종; 소아 수모세포종; 흑색종; 안내 흑색종; 메르켈 세포 암종; 악성 중피종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 소아 다발성 내분비 신생물 증후군; 다발성 골수종/혈장 세포 신생물; 균상 식육종; 골수이형성 증후군; 만성 골수 백혈병; 소아 급성 골수성 백혈병; 다발성 골수종; 만성 골수증식성 장애; 비강암 및 부비동암; 비인두암; 소아 비인두암; 신경모세포종; 성인 비-호지킨 림프종; 소아 비-호지킨 림프종; 임신 동안의 비-호지킨 림프종; 비-소세포 폐암; 소아 구강암; 구강암 및 구순암; 구인두암; 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 난소암; 난소 상피암; 난소 배세포 종양; 난소 저 악성 잠재 종양; 췌장암; 소아 췌장암; 도세포 췌장암; 부비동암 및 비강암; 부갑상선암; 음경암; 크로뮴친화세포종; 소아 송과체 및 천막상 원시 신경외배엽 종양; 뇌하수체 종양; 형질 세포 신생물/다발성 골수종; 흉막폐 모세포종; 유방암과 임신; 임신과 호지킨 림프종; 임신과 비-호지킨 림프종; 원발성 중추 신경계 림프종; 성인 원발성 간암; 소아 원발성 간암; 전립선암; 직장암; 신세포암 (신장암); 소아 신세포암; 신우 및 요관, 이행 세포암; 망막모세포종; 소아 횡문근육종; 타액선암; 소아 타액선암; 육종, 유잉 계열 종양; 카포시 육종; 골의 육종 (골육종)/골의 악성 섬유성 조직구종; 소아 육종, 횡문근육종; 성인 연부 조직 육종; 소아 연부 조직 육종; 세자리 증후군; 피부암; 소아 피부암; 피부암 (흑색종); 메르켈 세포 피부 암종; 소세포 폐암; 소장암; 연부 조직 육종 (성인); 소아 연부 조직 육종; 잠복 원발성 전이성 편평 경부암; 위암; 소아 위암; 소아 천막상 원시 신경외배엽 종양; 피부 T-세포 림프종; 고환암; 소아 흉선종; 악성 흉선종; 갑상선암; 소아 갑상선암; 신우 및 요관의 이행 세포암; 임신성 영양막 종양; 원인불명 원발성 부위의 소아 암; 소아의 비정상적 암; 요관 및 신우, 이행 세포암; 요도암; 자궁 육종; 질암; 소아 시각 경로 및 시상하부 신경교종; 외음부암; 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 및 윌름스 종양을 포함한다. In one aspect of the present invention, the cell-proliferative disorder associated with the mutant IDH includes, but is not limited to, cancer. Examples of such cancers include adult acute lymphoblastic leukemia; childhood acute lymphoblastic leukemia; adult acute myeloid leukemia; adrenocortical carcinoma; juvenile adrenocortical carcinoma; AIDS-related lymphoma; AIDS-related malignancies; anal cancer; juvenile cerebellar astrocytoma; pediatric cerebral astrocytoma; extrahepatic cholangiocarcinoma; bladder cancer; pediatric bladder cancer; bone cancer, osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma; juvenile brainstem glioma; adult brain tumors; pediatric brain tumors, brainstem gliomas; pediatric brain tumors, cerebellar astrocytoma; pediatric brain tumors, cerebral astrocytoma/malignant glioma; pediatric brain tumors, ependymoma; pediatric brain tumors, medulloblastoma; Pediatric Brain Tumors, Supratentorial Primitive Neuroectodermal Tumors; pediatric brain tumors, visual pathways and hypothalamic gliomas; pediatric brain tumors (other); breast cancer; breast cancer and pregnancy; childhood breast cancer; male breast cancer; pediatric bronchial adenoma/carcinoid; pediatric carcinoid tumors; gastrointestinal carcinoid tumors; adrenocortical carcinoma; islet cell carcinoma; primary carcinoma of unknown etiology; primary central nervous system lymphoma; juvenile cerebellar astrocytoma; juvenile cerebral astrocytoma/malignant glioma; cervical cancer; childhood cancer; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelogenous leukemia; chronic myeloproliferative disorders; clear cell sarcoma of hay; colon cancer; pediatric colorectal cancer; cutaneous T-cell lymphoma; endometrial cancer; pediatric ependymoma; ovarian epithelial cancer; esophageal cancer; childhood esophageal cancer; Ewing's tumor; pediatric extracranial germ cell tumor; extratesticular germ cell tumor; extrahepatic cholangiocarcinoma; eye cancer, intraocular melanoma; Eye Cancer, Retinoblastoma; gallbladder cancer; stomach cancer; childhood gastric cancer; gastrointestinal carcinoid tumors; pediatric extracranial germ cell tumor; extratesticular germ cell tumor; ovarian germ cell tumor; gestational trophoblast tumor; juvenile brainstem glioma; pediatric visual pathway and hypothalamic glioma; hairy cell leukemia; head and neck cancer; adult hepatocellular carcinoma (liver cancer) (primary); childhood hepatocellular carcinoma (liver cancer) (primary); Adult Hodgkin's Lymphoma; juvenile Hodgkin's lymphoma; Hodgkin's lymphoma during pregnancy; hypopharyngeal cancer; pediatric hypothalamic and visual pathway gliomas; intraocular melanoma; islet cell carcinoma (endocrine pancreas); Kaposi's sarcoma; kidney cancer; laryngeal cancer; childhood laryngeal cancer; Adult Acute Lymphoblastic Leukemia; childhood acute lymphoblastic leukemia; adult acute myeloid leukemia; childhood acute myeloid leukemia; chronic lymphocytic leukemia; chronic myelogenous leukemia; hairy cell leukemia; labial and oral cancer; adult liver cancer (primary); childhood liver cancer (primary); non-small cell lung cancer; small cell lung cancer; Adult Acute Lymphoblastic Leukemia; childhood acute lymphoblastic leukemia; chronic lymphocytic leukemia; AIDS-related lymphoma; central nervous system lymphoma (primary); cutaneous T-cell lymphoma; Adult Hodgkin's Lymphoma; juvenile Hodgkin's lymphoma; Hodgkin's lymphoma during pregnancy; Adult Non-Hodgkin's Lymphoma; juvenile non-Hodgkin's lymphoma; non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy; primary central nervous system lymphoma; Waldenstrom's macroglobulinemia; male breast cancer; Adult Malignant Mesothelioma; pediatric malignant mesothelioma; malignant thymoma; juvenile medulloblastoma; melanoma; intraocular melanoma; Merkel cell carcinoma; malignant mesothelioma; latent primary metastatic squamous cervical cancer; pediatric multiple endocrine neoplasia; multiple myeloma/plasma cell neoplasm; mycosis fungoides; myelodysplastic syndrome; chronic myelogenous leukemia; childhood acute myeloid leukemia; multiple myeloma; chronic myeloproliferative disorders; cancer of the nasal cavity and sinuses; nasopharyngeal cancer; childhood nasopharyngeal cancer; neuroblastoma; Adult Non-Hodgkin's Lymphoma; juvenile non-Hodgkin's lymphoma; non-Hodgkin's lymphoma during pregnancy; non-small cell lung cancer; pediatric oral cancer; oral cancer and labial cancer; oropharyngeal cancer; osteosarcoma/malignant fibrous histiocytoma of bone; childhood ovarian cancer; ovarian epithelial cancer; ovarian germ cell tumor; ovarian hypomalignant latent tumor; pancreatic cancer; childhood pancreatic cancer; islet cell pancreatic cancer; sinus and nasal cancers; parathyroid cancer; penile cancer; Chromium trophoblastoma; pediatric pineal and supratentorial primitive neuroectoderm tumors; pituitary tumor; plasma cell neoplasia/multiple myeloma; pleuropulmonary blastoma; breast cancer and pregnancy; pregnancy and Hodgkin's lymphoma; Pregnancy and Non-Hodgkin's Lymphoma; primary central nervous system lymphoma; adult primary liver cancer; childhood primary liver cancer; prostate cancer; rectal cancer; renal cell cancer (kidney cancer); pediatric renal cell carcinoma; renal pelvis and ureter, transitional cell carcinoma; retinoblastoma; juvenile rhabdomyosarcoma; salivary adenocarcinoma; childhood salivary adenocarcinoma; sarcoma, Ewing's tumor; Kaposi's sarcoma; sarcoma of bone (osteosarcoma)/malignant fibrous histiocytoma of bone; juvenile sarcoma, rhabdomyosarcoma; adult soft tissue sarcoma; pediatric soft tissue sarcoma; Sézary syndrome; cutaneous cancer; pediatric skin cancer; skin cancer (melanoma); Merkel Cell Skin Carcinoma; small cell lung cancer; small intestine cancer; soft tissue sarcoma (adults); pediatric soft tissue sarcoma; latent primary metastatic squamous cervical cancer; stomach cancer; childhood gastric cancer; juvenile supranuclear primitive neuroectoderm tumor; cutaneous T-cell lymphoma; testicular cancer; juvenile thymoma; malignant thymoma; thyroid cancer; childhood thyroid cancer; transitional cell carcinoma of the renal pelvis and ureter; gestational trophoblast tumor; childhood cancer of unexplained primary site; abnormal cancer in children; ureter and renal pelvis, transitional cell carcinoma; urethral cancer; uterine sarcoma; vaginal cancer; pediatric visual pathway and hypothalamic glioma; vulvar cancer; Waldenstrom's macroglobulinemia; and Wilms' tumor.

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH과 연관된 암은 뇌암, 예컨대 성상세포 종양 (예를 들어, 모양세포성 성상세포종, 상의하세포성 거대세포 성상세포종, 미만성 성상세포종, 다형성 황색성상세포종, 역형성 성상세포종, 성상세포종, 거대 세포 교모세포종, 교모세포종, 속발성 교모세포종, 원발성 성인 교모세포종 및 원발성 소아 교모세포종); 핍지교세포 종양 (예를 들어, 핍지교종 및 역형성 핍지교종); 핍지교성상세포 종양 (예를 들어, 핍지교성상세포종 및 역형성 핍지교성상세포종); 상의세포종 (예를 들어, 점액유두 상의세포종 및 역형성 상의세포종); 수모세포종; 원시 신경외배엽 종양, 슈반세포종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종; 및 뇌하수체 선종이다. 또 다른 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종 또는 천막상 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)이다. In another aspect, the cancer associated with the mutant IDH is a brain cancer, such as an astrocytoma (eg, phagocytic astrocytoma, epithelial giant cell astrocytoma, diffuse astrocytoma, xanthoblastoma multiforme, anaplastic astrocytoma) , astrocytoma, giant cell glioblastoma, glioblastoma, secondary glioblastoma, primary adult glioblastoma and primary juvenile glioblastoma); oligodendrocyte tumors (eg, oligodendrocytes and anaplastic oligodendrogliomas); oligodendrocyte astrocytoma (eg, oligodendrocyte astrocytoma and anaplastic oligodendrocyte astrocytoma); ependymomas (eg, myxo-papillary ependymomas and anaplastic ependymomas); medulloblastoma; primitive neuroectodermal tumor, Schwanncytoma, meningioma, atypical meningioma, anaplastic meningioma; and pituitary adenoma. In another embodiment, the brain cancer is a glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, or a supranial primitive neuroectoderm tumor (sPNET).

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH와 연관된 암은 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수이형성 증후군 (MDS), 만성 골수 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), 만성 골수단핵구성 백혈병을 비롯한 MDS. MPN, MDS 후 AML, MPN 후 AML, MDS/MPN 후 AML, del(5q)-연관 고위험 MDS 또는 AML, 급성기 만성 골수 백혈병, 혈관면역모세포성 림프종 및 급성 림프모구성 백혈병이다. In another aspect, the cancer associated with mutant IDH is a leukemia, such as acute myeloid leukemia (AML), myelodysplastic syndrome (MDS), chronic myelogenous leukemia (CML), myeloproliferative neoplasm (MPN), chronic myelomonocytic leukemia. including MDS. MPN, post-MDS AML, post-MPN AML, post-MDS/MPN AML, del(5q)-associated high-risk MDS or AML, acute stage chronic myelogenous leukemia, angioimmunoblastic lymphoma and acute lymphoblastic leukemia.

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH와 연관된 암은 피부암, 예컨대 흑색종이다. In another aspect, the cancer associated with mutant IDH is a skin cancer, such as melanoma.

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH와 연관된 암은 전립선암, 갑상선암, 결장암 또는 폐암이다. In another aspect, the cancer associated with the mutant IDH is prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, or lung cancer.

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH와 연관된 암은 육종, 예컨대 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 및 섬유육종이다. In another aspect, the cancer associated with mutant IDH is a sarcoma, such as central chondrosarcoma, central and periosteal chondroma, and fibrosarcoma.

또 다른 측면에서, 돌연변이형 IDH와 연관된 암은 담관암종이다. In another aspect, the cancer associated with mutant IDH is cholangiocarcinoma.

R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이형 IDH와 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨이다. Another disease or disorder associated with mutant IDH with R-2-HG neomorph activity is D-2-hydroxyglutaric aciduria.

R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이형 IDH와 연관된 또 다른 질환 또는 장애는 올리에르병 및 마푸치 증후군이다. Another disease or disorder associated with mutant IDH with R-2-HG neomorph activity is Olier's disease and Mapuche's syndrome.

본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충전제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조될 수 있다. In the pharmaceutical composition according to the present invention, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration. It can be prepared using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, surfactants, and the like.

경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard/soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, elixirs, troches, and the like. , dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol). Tablets may contain binders such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine and the like, and optionally boron such as starch, agar, alginic acid or its sodium salt. It may contain releasing or boiling mixtures and/or absorbents, colorants, flavoring agents, and sweetening agents.

본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. The pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration is subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or thoracic administration. Depends on how I inject my injection.

이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. At this time, in order to formulate a formulation for parenteral administration, the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water together with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, and this is an ampoule or vial unit dosage form. can be manufactured with The composition may be sterilized and/or contain adjuvants such as preservatives, stabilizing agents, wetting or emulsifying agents, salts and/or buffers for regulating osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and mixing, granulation, in a conventional manner. It can be formulated according to the method of formulation or coating.

또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물의 인체에 대한 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 몸무게가 70 Kg인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0. 1-1000 mg/일이며, 바람직하게는 1-500 mg/일이며, 또한 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. In addition, the dose to the human body of the pharmaceutical composition comprising the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient of the present invention is the patient's age, weight, sex, dosage form, health condition and disease. It may vary depending on the degree, and based on an adult patient weighing 70 kg, it is generally 0.1-1000 mg/day, preferably 1-500 mg/day, and it is determined by a doctor or pharmacist. Accordingly, it may be dividedly administered once or several times a day at regular time intervals.

상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. The compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral formulations during clinical administration. In the case of formulation, it is prepared using diluents or excipients, such as commonly used fillers, extenders, binders, wetting agents, disintegrants, and surfactants. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, for example, starch, calcium carbonate, sucrose or lactose ( lactose), gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to commonly used simple diluents such as water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be included. have. Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.

본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이고, 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. The compounds of the present invention may be administered by any suitable route, including oral and parenteral administration. Parenteral administration is typically by injection or infusion and includes intravenous, intramuscular and subcutaneous injection or infusion.

본 발명의 화합물은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 하루에 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 무기한으로 유지하기 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법 (이러한 요법이 투여되는 지속시간 포함)은 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 질환 또는 상태, 치료할 질환 또는 상태의 중증도, 치료할 대상체의 연령 및 신체 상태, 치료할 대상체의 병력, 병용 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 및 기타 인자에 따라 달라진다. 추가로, 이러한 통상의 기술자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 대상체의 반응에 따라 또는 시간이 지나 개별 대상체가 변화를 요구함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다. 전형적 1일 투여량은 선택된 특정 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 대략 70kg 체중의 인간으로의 경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 5mg 내지 약 500mg의 화학식 1의 화합물 범위일 것이다. The compounds of the present invention may be administered according to a dosing regimen in which one or multiple doses are administered at various time intervals for a given period of time. For example, the dose may be administered 1, 2, 3 or 4 times a day. Doses may be administered until the desired therapeutic effect is achieved or to maintain the desired therapeutic effect indefinitely. A suitable dosing regimen for a compound of the present invention depends on the pharmacokinetic properties of the compound, such as absorption, distribution and half-life, which can be determined by one of ordinary skill in the art. Also, suitable dosing regimens for the compounds of the present invention (including the duration for which such regimens are administered) are within the knowledge and skill of the skilled artisan, the disease or condition to be treated, the severity of the disease or condition to be treated, the age and physical condition of the subject to be treated, It depends on the medical history of the subject being treated, the nature of the combination therapy, the desired therapeutic effect and other factors. Additionally, those skilled in the art will understand that a suitable dosing regimen may require adjustments depending on the individual subject's response to the dosing regimen or as the individual subject requires changes over time. A typical daily dosage may vary depending on the particular route of administration selected. A typical daily dosage for oral administration to a human weighing approximately 70 kg would range from about 5 mg to about 500 mg of a compound of Formula 1.

본 발명의 한 실시양태는 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다. One embodiment of the present invention is for treating a disease or disorder comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula 1, which is associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. provides a way to In one embodiment, the disease or disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity is a cell proliferative disorder. In another embodiment, the cell proliferative disorder is cancer. In another embodiment, the cancer is a cancer associated with mutant IDH1 having 2-HG neomorph activity or mutant IDH2 having 2-HG neomorph activity. In another embodiment, the neomorph activity is R-2-HG neomorph activity. In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 97, 100 or 132, such as G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L and R132V. is associated with the mutation IDH1 with In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 140 or 172, e.g., R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. It is associated with the mutation IDH2. In another embodiment, the cancer is brain cancer, leukemia, skin cancer, prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, lung cancer or sarcoma. In another embodiment, the cancer is glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supranial primitive neuroectoderm tumor, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, melanoma, prostate, thyroid, colon, lung, central cartilage. sarcoma, central and periosteal chondroma tumors, fibrosarcoma and cholangiocarcinoma.

본 발명의 또 다른 실시양태는 치료 유효량의 화학식 1의 화합물을 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다. Another embodiment of the invention comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of Formula 1, which is associated with a disease or disorder associated with a mutant form of IDH having R-2-HG neomorph activity. A method of treating the disease or disorder is provided, wherein the disease or disorder is D-2-hydroxyglutaric aciduria, Olier's disease or Mapucci's syndrome.

본 발명의 또 다른 실시양태는 요법에서의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 R140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다. Another embodiment of the present invention provides the use of a compound of formula 1 in therapy. In a further embodiment, the therapy is a disease or disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. In another embodiment, the therapy is a cell proliferative disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. In another embodiment, the therapy is cancer. In another embodiment, the therapy is a cancer associated with a mutant IDH protein with neomorph activity, such as mutant IDH1 with 2-HG neomorph activity or mutant IDH2 with 2-HG neomorph activity. In another embodiment, the neomorph activity is R-2-HG neomorph activity. In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 97, 100 or 132, such as G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L and R132V. is associated with the mutation IDH1 with In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues R140 or 172, e.g., R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. It is associated with the mutation IDH2. In another embodiment, the cancer is brain cancer, leukemia, skin cancer, prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, lung cancer or sarcoma. In another embodiment, the cancer is glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supranial primitive neuroectoderm tumor, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, melanoma, prostate, thyroid, colon, lung, central cartilage. sarcoma, central and periosteal chondroma tumors, fibrosarcoma and cholangiocarcinoma.

본 발명의 또 다른 실시양태는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군인 요법에서의 화학식 1의 화합물의 용도를 제공한다. Another embodiment of the present invention provides the use of a compound of formula 1 in therapy, wherein the compound is D-2-hydroxyglutaric aciduria, Olier's disease or Mapuci syndrome.

본 발명의 또 다른 실시양태는 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공한다. 한 실시양태에서, 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애는 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 세포 증식 장애는 암이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다. Another embodiment of the present invention provides the use of a compound according to formula 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. In one embodiment, the disease or disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity is a cell proliferative disorder. In another embodiment, the cell proliferative disorder is cancer. In another embodiment, the cancer is a cancer associated with a mutant IDH protein with neomorph activity, such as mutant IDH1 with 2-HG neomorph activity or mutant IDH2 with 2-HG neomorph activity. In another embodiment, the neomorph activity is R-2-HG neomorph activity. In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 97, 100 or 132, such as G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L and R132V. is associated with the mutation IDH1 with In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 140 or 172, e.g., R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. It is associated with the mutation IDH2. In another embodiment, the cancer is brain cancer, leukemia, skin cancer, prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, lung cancer or sarcoma. In another embodiment, the cancer is glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supranial primitive neuroectoderm tumor, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, melanoma, prostate, thyroid, colon, lung, central cartilage. sarcoma, central and periosteal chondroma tumors, fibrosarcoma and cholangiocarcinoma.

본 발명의 또 다른 실시양태는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 1에 따른 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 질환 또는 장애는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군이다. Another embodiment of the present invention provides the use of a compound according to formula 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease or disorder associated with a mutant form of IDH having R-2-HG neomorph activity, wherein the disease or the disorder is D-2-hydroxyglutaric aciduria, Olier's disease, or Mapucci's syndrome.

본 발명의 또 다른 실시양태는 요법에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물을 제공한다. 추가 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 세포 증식 장애이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 암이다. 또 다른 실시양태에서, 요법은 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH 단백질, 예컨대 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1 또는 2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된 암이다. 또 다른 실시양태에서, 네오모르프 활성은 R-2-HG 네오모르프 활성이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 97, 100 또는 132에서의 돌연변이, 예컨대 G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L 및 R132V를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH1과 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 잔기 R140 또는 172에서의 돌연변이, 예를 들어 R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G 및 R172W를 갖는, 2-HG 또는 R-2-HG 네오모르프 활성을 갖는 돌연변이 IDH2와 연관된다. 또 다른 실시양태에서, 암은 뇌암, 백혈병, 피부암, 전립선암, 갑상선암, 결장암, 폐암 또는 육종이다. 또 다른 실시양태에서, 암은 신경교종, 다형성 교모세포종, 부신경절종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 만성 골수 백혈병, 흑색종, 전립선, 갑상선, 결장, 폐, 중심성 연골육종, 중심성 및 골막성 연골종 종양, 섬유육종 및 담관암종이다. Another embodiment of the present invention provides a compound of formula 1 for use in therapy. In a further embodiment, the therapy is a disease or disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. In another embodiment, the therapy is a cell proliferative disorder associated with a mutant form of IDH having neomorphic activity. In another embodiment, the therapy is cancer. In another embodiment, the therapy is a cancer associated with a mutant IDH protein with neomorph activity, such as mutant IDH1 with 2-HG neomorph activity or mutant IDH2 with 2-HG neomorph activity. In another embodiment, the neomorph activity is R-2-HG neomorph activity. In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues 97, 100 or 132, such as G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L and R132V. is associated with the mutation IDH1 with In another embodiment, the cancer has 2-HG or R-2-HG neomorph activity having a mutation at residues R140 or 172, e.g., R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G and R172W. It is associated with the mutation IDH2. In another embodiment, the cancer is brain cancer, leukemia, skin cancer, prostate cancer, thyroid cancer, colon cancer, lung cancer or sarcoma. In another embodiment, the cancer is glioma, glioblastoma multiforme, paraganglioma, supranial primitive neuroectoderm tumor, acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome, chronic myelogenous leukemia, melanoma, prostate, thyroid, colon, lung, central cartilage. sarcoma, central and periosteal chondroma tumors, fibrosarcoma and cholangiocarcinoma.

본 발명의 또 다른 실시양태는 D-2-히드록시글루타르산뇨, 올리에르병 또는 마푸치 증후군인 요법에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물을 제공한다. Another embodiment of the present invention provides a compound of formula 1 for use in therapy, wherein the compound is D-2-hydroxyglutaric aciduria, Olier's disease or Mapuche's syndrome.

본 발명의 제약 조성물은 벌크 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 치료 유효량의 본 발명의 화합물이 추출된 후에 예컨대 분말 또는 시럽으로 대상체에게 제공될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 제약 조성물은 단위 투여 형태로 제조 및 포장될 수 있으며, 여기서 각각의 물리적 이산 단위가 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유한다. 단위 투여 형태로 제조되는 경우에, 본 발명의 제약 조성물은 전형적으로 약 5mg 내지 500mg의 화학식 1의 화합물을 함유한다. Pharmaceutical compositions of the invention may be prepared and packaged in bulk form, wherein a therapeutically effective amount of a compound of the invention may be extracted and then provided to a subject, such as as a powder or syrup. Alternatively, the pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared and packaged in unit dosage form, wherein each physically discrete unit contains a therapeutically effective amount of a compound of the present invention. When prepared in unit dosage form, the pharmaceutical compositions of the present invention typically contain from about 5 mg to 500 mg of a compound of Formula 1.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체 또는 부형제"는, 예를 들어 제약 조성물에 형태 또는 점조도를 제공하는데 관여하는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 부형제는, 환자에게 투여시 본 발명의 화합물의 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용 및 제약상 허용되지 않는 제약 조성물을 초래하는 상호작용이 방지되도록, 혼합되었을 때 제약 조성물의 다른 성분과 상용적이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 물론, 이를 제약상 허용되도록 하기에 충분히 높은 순도의 것이어야 한다. The term “pharmaceutically acceptable carrier or excipient,” as used herein, means a pharmaceutically acceptable substance, composition or vehicle that participates in, for example, providing form or consistency to a pharmaceutical composition. Each excipient is compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when mixed so as to prevent interactions that, when administered to a patient, substantially reduce the efficacy of the compounds of the present invention and which result in pharmaceutically unacceptable pharmaceutical compositions. should be In addition, each excipient must, of course, be of sufficiently high purity to render it pharmaceutically acceptable.

본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제(들)는 전형적으로 환자에게 바람직한 투여 경로에 의해 투여하기에 적합화된 투여 형태로 제제화될 것이다. 예를 들어, 투여 형태는 (1) 경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 환제, 트로키, 분말, 시럽, 엘릭시르, 현탁액, 용액, 에멀젼, 사쉐 및 카쉐; 및 (2) 비경구 투여에 적합화된 것, 예컨대 멸균 용액, 현탁액 및 재구성용 분말을 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 선택된 특정한 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 또한, 적합한 제약상 허용되는 부형제는 이들이 조성물 중에서 수행할 수 있는 특정한 기능으로 인해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정 제약상 허용되는 부형제는 균일한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 안정한 투여 형태의 제조를 용이하게 하는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정의 제약상 허용되는 부형제는 환자에게 투여되었을 때 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 한 기관 또는 신체 일부로부터 또 다른 기관 또는 신체의 또 다른 부분으로 운반 또는 수송하는 것을 용이하게 하는 그의 능력 때문에 선택될 수 있다. 특정 제약상 허용되는 부형제는 환자 순응도를 증진시키는 그의 능력에 대해 선택될 수 있다. The compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier or excipient(s) will typically be formulated in a dosage form adapted for administration to the patient by the preferred route of administration. For example, dosage forms include (1) those adapted for oral administration, such as tablets, capsules, caplets, pills, troches, powders, syrups, elixirs, suspensions, solutions, emulsions, cachets and cachets; and (2) those adapted for parenteral administration, such as sterile solutions, suspensions and powders for reconstitution. Suitable pharmaceutically acceptable excipients will vary depending on the particular dosage form chosen. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients may be selected for the particular function they may perform in the composition. For example, a particular pharmaceutically acceptable excipient may be selected for its ability to facilitate the manufacture of a uniform dosage form. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected for their ability to facilitate the manufacture of stable dosage forms. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected for their ability to facilitate transport or transport of a compound or compounds of the present invention from one organ or body part to another organ or body part when administered to a patient. have. Certain pharmaceutically acceptable excipients may be selected for their ability to enhance patient compliance.

적합한 제약상 허용되는 부형제는 하기 유형의 부형제를 포함한다: 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제, 충전제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 습윤제, 용매, 공-용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 케이킹방지제, 함습제, 킬레이트화제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제. Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, lubricants, binders, disintegrants, fillers, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, co-solvents, suspending agents, emulsifying agents, sweetening agents, flavoring agents Agents, flavor masking agents, colorants, anti-caking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity increasing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants and buffers.

통상의 기술자는 이들이 본 발명에 사용하기에 적절한 양으로 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택할 수 있도록 하는 관련 기술분야의 지식 및 기술을 보유하고 있다. 또한, 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 기재되어 있으며 적합한 제약상 허용되는 담체 및 부형제를 선택하는데 유용할 수 있는, 통상의 기술자에게 이용가능한 다수의 자료가 존재한다. 그 예는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)]을 포함한다. Those of ordinary skill in the art have the knowledge and skill in the art to enable them to select suitable pharmaceutically acceptable carriers and excipients in appropriate amounts for use in the present invention. In addition, pharmaceutically acceptable carriers and excipients are described and there are numerous resources available to those skilled in the art that may be useful in selecting suitable pharmaceutically acceptable carriers and excipients. Examples include Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), and The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

본 발명의 제약 조성물은 통상의 기술자에게 공지된 기술 및 방법을 사용하여 제조된다. 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 일부 방법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)]에 기재되어 있다. The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared using techniques and methods known to those of ordinary skill in the art. Some methods commonly used in the art are described in Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

한 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 화합물 및 희석제 또는 충전제를 포함하는, 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐에 관한 것이다. 적합한 희석제 및 충전제는 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스), 황산칼슘 및 이염기성 인산칼슘을 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 결합제를 포함할 수 있다. 적합한 결합제는 전분 (예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분 및 예비젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 알긴산나트륨, 알긴산, 트라가칸트, 구아 검, 포비돈, 및 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 미세결정질 셀룰로스)를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 붕해제를 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 크로스카르멜로스, 알긴산 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 경구 고체 투여 형태는 추가로 윤활제를 포함할 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 및 활석을 포함한다. In one aspect, the invention relates to a solid oral dosage form, such as a tablet or capsule, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the invention and a diluent or filler. Suitable diluents and fillers include lactose, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch (eg corn starch, potato starch and pregelatinized starch), cellulose and its derivatives (eg microcrystalline cellulose), sulfuric acid calcium and dibasic calcium phosphate. Oral solid dosage forms may further comprise a binder. Suitable binders include starch (eg, corn starch, potato starch and pregelatinized starch), gelatin, acacia, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, povidone, and cellulose and its derivatives (eg, microscopic crystalline cellulose). Oral solid dosage forms may further comprise a disintegrant. Suitable disintegrants include crospovidone, sodium starch glycolate, croscarmellose, alginic acid and sodium carboxymethyl cellulose. Oral solid dosage forms may further comprise a lubricant. Suitable lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and talc.

적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한 방출을 지연 또는 지속시키기 위해, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 포매시킴으로써 제조될 수 있다. Where appropriate, dosage unit formulations for oral administration may be microencapsulated. Compositions can also be prepared to delay or prolong release, for example, by coating or embedding the particulate material with a polymer, wax, or the like.

본 발명의 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 한 부류의 생체분해가능한 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. The compounds of the present invention may also be coupled with soluble polymers as targetable drug carriers. Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymers, polyhydroxypropylmethacrylamidephenol, polyhydroxyethylaspartamidephenol, or polyethyleneoxidepolylysine substituted with palmitoyl moieties. In addition, the compounds of the present invention are a class of biodegradable polymers useful for achieving controlled release of drugs, such as polylactic acid, polyepsilon caprolactone, polyhydroxy butyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydro It can be coupled to crosslinked or amphiphilic block copolymers of pyran, polycyanoacrylate, and hydrogels.

또 다른 측면에서, 본 발명은 액체 경구 투여 형태에 관한 것이다. 경구용 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭시르는 주어진 양이 예정량의 본 발명의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 본 발명의 화합물을, 적합하게는 향미 수용액 중에 용해시켜 제조될 수 있으며; 한편 엘릭시르는 비-독성 알콜성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 현탁액은 본 발명의 화합물을 비-독성 비히클 중에 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 다른 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다. In another aspect, the present invention relates to a liquid oral dosage form. Oral liquids such as solutions, syrups and elixirs can be prepared in dosage unit form so that a given amount contains a predetermined amount of a compound of the present invention. Syrups can be prepared by dissolving a compound of the present invention, suitably in a flavored aqueous solution; On the other hand, elixirs are prepared through the use of non-toxic alcoholic vehicles. Suspensions may be formulated by dispersing a compound of the present invention in a non-toxic vehicle. Solubilizers and emulsifiers such as ethoxylated isostearyl alcohol and polyoxy ethylene sorbitol ether, preservatives, flavor additives such as peppermint oil or other natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, and the like may also be added.

또 다른 측면에서, 본 발명은 비경구 투여에 관한 것이다. 비경구 투여에 적합화된 제약 조성물은 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요한 냉동 건조 (동결건조) 조건 하에 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. In another aspect, the invention relates to parenteral administration. Pharmaceutical compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injectable solutions which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, and solutes which render the formulation isotonic with the blood of the intended recipient; and aqueous and non-aqueous sterile suspensions which may contain suspending and thickening agents. The compositions may be presented in unit-dose or multi-dose containers, such as sealed ampoules and vials, and immediately prior to use under freeze-drying (lyophilization) conditions requiring only the addition of a sterile liquid carrier, e.g., water for injection. can be stored. Extemporaneous injection solutions and suspensions may be prepared from sterile powders, granules and tablets.

조합물combination

본 발명의 화합물은 1종 이상의 다른 치료제(들)와 동시에, 또는 그 전 또는 그 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로, 또는 다른 작용제(들)로서 동일한 제약 조성물 중에 함께 투여될 수 있다. A compound of the invention may be administered concurrently with, before or after one or more other therapeutic agent(s). The compounds of the present invention may be administered separately by the same or different routes of administration, or together as different agent(s) in the same pharmaceutical composition.

한 실시양태에서, 본 발명은 요법에서의 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서의 화학식 1의 화합물 및 적어도 1종의 다른 치료제를 포함하는 생성물을 제공한다. 한 실시양태에서, 요법은 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애의 치료이다. 조합 제제로서 제공되는 생성물은, 동일한 제약 조성물에 화학식 1의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함께 포함하는 조성물, 또는 개별 형태로, 예를 들어 키트의 형태로 화학식 1의 화합물 및 다른 치료제(들)를 포함하는 조성물을 포함한다. In one embodiment, the present invention provides a product comprising a compound of Formula 1 and at least one other therapeutic agent as a combined preparation for simultaneous, separate or sequential use in therapy. In one embodiment, the therapy is treatment of a disease or disorder associated with a mutant form of IDH. The product provided as a combination preparation can be a composition comprising the compound of formula 1 and the other therapeutic agent(s) together in the same pharmaceutical composition, or in separate form, e.g., in the form of a kit, the compound of formula 1 and the other therapeutic agent(s) A composition comprising

한 실시양태에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 또 다른 치료제(들)를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의로, 제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. In one embodiment, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 and another therapeutic agent(s). Optionally, the pharmaceutical composition may include pharmaceutically acceptable excipients as described above.

한 실시양태에서, 본 발명은, 2종 이상의 개별 제약 조성물을 포함하며, 이들 중 적어도 1종이 화학식 1의 화합물을 함유하는 것인 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 키트는 상기 조성물을 개별적으로 보유하기 위한 수단, 예컨대 용기, 분할된 병, 또는 분할된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등의 포장에 전형적으로 사용되는 바와 같은 블리스터 팩이다. In one embodiment, the invention provides a kit comprising two or more separate pharmaceutical compositions, at least one of which contains a compound of formula (1). In one embodiment, the kit comprises means for individually holding the composition, such as a container, divided bottle, or divided foil packet. An example of such a kit is a blister pack as typically used for packaging tablets, capsules, and the like.

본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예를 들어 경구 및 비경구로 투여하기 위해, 개별 조성물을 상이한 투여 간격으로 투여하기 위해, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하기 위해 사용될 수 있다. 순응도를 보조하기 위해, 본 발명의 키트는 전형적으로 투여 지침서를 포함한다. The kits of the present invention may be used in different dosage forms, for example, for oral and parenteral administration, to administer individual compositions at different dosing intervals, or to titrate individual compositions against each other. To aid compliance, kits of the present invention typically include instructions for administration.

본 발명의 조합 요법에서, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 동일하거나 상이한 제조업체에 의해 제조되고/거나 제제화될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 (i) 의사에게 조합 생성물로 배포되기 전에 (예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제를 포함하는 키트의 경우); (ii) 투여 직전에 의사 자신에 의해 (또는 의사의 지시 하에); (iii) 예를 들어, 본 발명의 화합물 및 다른 치료제의 순차적 투여 동안에 환자 자신에서, 조합 요법으로 합해질 수 있다. In the combination therapy of the present invention, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be prepared and/or formulated by the same or different manufacturers. Moreover, the compound of the present invention and the other therapeutic agent may be administered (i) prior to distribution to a physician as a combination product (eg, in the case of a kit comprising the compound of the present invention and the other therapeutic agent); (ii) by the physician himself (or under the direction of the physician) immediately prior to administration; (iii) in the patient himself, eg, during sequential administration of a compound of the invention and another therapeutic agent, in combination therapy.

따라서, 본 발명은 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 의약은 화학식 1의 화합물과 함께 투여된다. Accordingly, the present invention provides the use of a compound of formula 1 for treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the medicament is prepared for administration in combination with another therapeutic agent. The present invention also provides the use of another therapeutic agent for treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the medicament is administered in combination with a compound of formula (1).

본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 1의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 1의 화합물과 함께 투여하기 위해 제조된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 화학식 1의 화합물을 제공하며, 여기서 화학식 1의 화합물은 또 다른 치료제와 함께 투여된다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 사용하기 위한 또 다른 치료제를 제공하며, 여기서 다른 치료제는 화학식 1의 화합물과 함께 투여된다. The invention also provides a compound of Formula 1 for use in a method of treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the compound of Formula 1 is prepared for administration in combination with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the other therapeutic agent is prepared for administration with a compound of Formula 1. The invention also provides a compound of Formula 1 for use in a method of treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the compound of Formula 1 is administered in combination with another therapeutic agent. The present invention also provides another therapeutic agent for use in a method of treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the other therapeutic agent is administered in combination with a compound of Formula 1.

본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 1의 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 또 다른 치료제로 치료되었다. 본 발명은 또한 IDH의 돌연변이 형태와 연관된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 또 다른 치료제의 용도를 제공하며, 여기서 환자는 이전에 (예를 들어, 24시간 내에) 화학식 1의 화합물로 치료되었다. The present invention also provides the use of a compound of formula 1 for treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the patient has previously been treated (eg within 24 hours) with another therapeutic agent. The present invention also provides the use of another therapeutic agent for treating a disease or disorder associated with a mutant form of IDH, wherein the patient has previously been treated (eg, within 24 hours) with a compound of Formula 1 .

한 실시양태에서, 다른 치료제는 하기로부터 선택된다: 한 실시양태에서, 다른 치료제는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 스무슨드 억제제, 알킬화제, 항종양 항생제, 항대사물, 레티노이드 및 다른 세포독성제로부터 선택된다. In one embodiment, the other therapeutic agent is selected from: In one embodiment, the other therapeutic agent is a vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor inhibitor, a topoisomerase II inhibitor, a smoothing inhibitor, an alkylating agent, an antitumor antibiotic, an anti metabolites, retinoids and other cytotoxic agents.

혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 수용체 억제제의 예는 베바시주맙 (제넨테크(Genentech)/로슈(Roche)에 의해 상표명 아바스틴(Avastin)® 하에 판매됨), 악시티닙, (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]술파닐]벤즈아미드, 또한 AG013736으로 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 01/002369에 기재되어 있음), 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 또한 BMS-582664로 공지되어 있음), 모테사닙 (N-(2,3-디히드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복스아미드, PCT 공개 번호 WO 02/066470에 기재되어 있음), 파시레오티드 (또한 SOM230으로 공지되어 있고, PCT 공개 번호 WO 02/010192에 기재되어 있음) 및 소라페닙 (상표명 넥사바르(Nexavar)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor inhibitors include bevacizumab (sold under the trade name Avastin® by Genentech/Roche), axitinib, (N-methyl-2- [[3-[(E)-2-pyridin-2-ylethenyl]-1H-indazol-6-yl]sulfanyl]benzamide, also known as AG013736, is described in PCT Publication No. WO 01/002369 described), brivanib alaninate ((S)-((R)-1-(4-(4-fluoro-2-methyl-1H-indol-5-yloxy)-5-methylpyrrolo) [2,1-f][1,2,4]triazin-6-yloxy)propan-2-yl)2-aminopropanoate, also known as BMS-582664), motesanib (N- (2,3-dihydro-3,3-dimethyl-1H-indol-6-yl)-2-[(4-pyridinylmethyl)amino]-3-pyridinecarboxamide, PCT Publication No. WO 02/066470 ), pasireotide (also known as SOM230 and described in PCT Publication No. WO 02/010192), and sorafenib (sold under the trade name Nexavar®), but are limited thereto. it's not going to be

토포이소머라제 II 억제제의 예는 에토포시드 (VP-16 및 에토포시드 포스페이트로서 또한 공지되고, 상표명 토포사르(Toposar)®, 베페시드(VePesid)® 및 에토포포스(Etopophos)® 하에 판매됨) 및 테니포시드 (VM-26으로서 또한 공지되고, 상표명 부몬(Vumon)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of topoisomerase II inhibitors are etoposide (also known as VP-16 and etoposide phosphate and sold under the trade names Toposar®, VePesid® and Etopophos®). ) and teniposide (also known as VM-26 and sold under the trade name Vumon®).

알킬화제의 예는 테모졸로미드 (쉐링-플라우(Schering-Plough)/머크(Merck)에 의해 상표명 테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)® 하에 판매됨), 닥티노마이신 (악티노마이신-D로서 또한 공지되고, 상표명 코스메겐(Cosmegen)® 하에 판매됨), 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드로서 또한 공지되고, 상표명 알케란(Alkeran)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌(Hexalen)® 하에 판매됨), 카르무스틴 (상표명 BiCNU® 하에 판매됨), 벤다무스틴 (상표명 트레안다(Treanda)® 하에 판매됨), 부술판 (상표명 부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)® 하에 판매됨), 카르보플라틴 (상표명 파라플라틴(Paraplatin)® 하에 판매됨), 로무스틴 (CCNU로서 또한 공지되고, 상표명 CeeNU® 하에 판매됨), 시스플라틴 (CDDP로서 또한 공지되고, 상표명 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ 하에 판매됨), 클로람부실 (상표명 류케란(Leukeran)® 하에 판매됨), 시클로포스파미드 (상표명 시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)® 하에 판매됨), 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드로서 또한 공지되고, 상표명 DTIC-돔(Dome)® 하에 판매됨), 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM)으로서 또한 공지되고, 상표명 헥살렌® 하에 판매됨), 이포스파미드 (상표명 이펙스(Ifex)® 하에 판매됨), 프로카르바진 (상표명 마툴란(Matulane)® 하에 판매됨), 메클로레타민 (질소 머스타드, 머스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드로서 또한 공지되고, 상표명 머스타르겐(Mustargen)® 하에 판매됨), 스트렙토조신 (상표명 자노사르(Zanosar)® 하에 판매됨), 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA로서 또한 공지되고, 상표명 티오플렉스(Thioplex)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of alkylating agents include temozolomide (sold under the trade names Temodar® and Temodal® by Schering-Plough/Merck), dactinomycin (actinomycin) Also known as -D and sold under the trade name Cosmegen®), melphalan (also known as L-PAM, L-sarcolysine and phenylalanine mustard and sold under the trade name Alkeran®), Altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) and sold under the trade name Hexalen®), carmustine (sold under the trade name BiCNU®), bendamustine (trade name Treanda®) ), busulfan (sold under the trade names Busulfex® and Myleran®), carboplatin (sold under the trade names Paraplatin®), lomustine (also under CCNU). known and sold under the trade names CeeNU®), cisplatin (also known as CDDP and sold under the trade names Platinol® and Platinol®-AQ), chlorambucil (sold under the trade names Leukeran®) ), cyclophosphamide (sold under the trade names Cytoxan® and Neosar®), dacarbazine (also known as DTIC, DIC and imidazole carboxamide, under the trade name DTIC-Dome) )®), altretamine (also known as hexamethylmelamine (HMM) and sold under the trade name hexalene®), ifosfamide (sold under the trade name Ifex®), procarbazine ( Sold under the trade name Matulane®), mechlorethamine (also known as nitrogen mustard, mustine and mechloroethamine hydrochloride, sold under the trade name Mustargen®), streptozocin ( Sold under the tradenames Zanosar®), Thiotepa (also known as thiophosphoamide, TESPA and TSPA, under the tradename Thioplex®) sold under), but is not limited thereto.

항종양 항생제의 예는 독소루비신 (상표명 아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)® 하에 판매됨), 블레오마이신 (상표명 레녹산(lenoxane)® 하에 판매됨), 다우노루비신 (또한 다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신 및 루비도마이신 히드로클로라이드로 공지되어 있고, 상표명 세루비딘(Cerubidine)® 하에 판매됨), 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 상표명 다우녹솜(DaunoXome)® 하에 판매됨), 미톡산트론 (또한 DHAD로 공지되어 있고, 상표명 노반트론(Novantrone)® 하에 판매됨), 에피루비신 (상표명 엘렌스(Ellence)™ 하에 판매됨), 이다루비신 (상표명 이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS® 하에 판매됨) 및 미토마이신 C (상표명 뮤타마이신(Mutamycin)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of anti-tumor antibiotics include doxorubicin (sold under the trade names Adriamycin® and Rubex®), bleomycin (sold under the trade names lenoxane®), daunorubicin (also daunorubicin) hydrochloride, known as daunomycin and rubidomycin hydrochloride, sold under the trade name Cerubidine®), daunorubicin liposome (daunorubicin citrate liposome, under the trade name DaunoXome®) sold), mitoxantrone (also known as DHAD and sold under the trade name Novantrone®), epirubicin (sold under the trade name Ellence™), idarubicin (trade name idamycin) (Idamycin®, sold under the idamycin PFS®) and mitomycin C (sold under the trade name Mutamycin®).

항대사물의 예는 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신, 상표명 류스타틴(leustatin)® 하에 판매됨), 5-플루오로우라실 (상표명 아드루실(Adrucil)® 하에 판매됨), 6-티오구아닌 (상표명 퓨린톨(Purinethol)® 하에 판매됨), 페메트렉세드 (상표명 알림타(Alimta)® 하에 판매됨), 시타라빈 (아라비노실시토신 (Ara-C)로서 또한 공지되고, 상표명 시토사르(Cytosar)-U® 하에 판매됨), 시타라빈 리포솜 (리포솜 Ara-C로서 또한 공지되고, 상표명 데포사이트(Depocyt)™ 하에 판매됨), 데시타빈 (상표명 다코젠(Dacogen)® 하에 판매됨), 히드록시우레아 (상표명 히드레아(Hydrea)®, 드록시아(Droxia)™ 및 밀로셀(Mylocel)™ 하에 판매됨), 플루다라빈 (상표명 플루다라(Fludara)® 하에 판매됨), 플록수리딘 (상표명 FUDR® 하에 판매됨), 클라드리빈 (2-클로로데옥시아데노신 (2-CdA)으로서 또한 공지되고, 상표명 류스타틴™ 하에 판매됨), 메토트렉세이트 (아메토프테린, 메토트렉세이트 소듐 (MTX)으로서 또한 공지되고, 상표명 류마트렉스(Rheumatrex)® 및 트렉살(Trexall)™ 하에 판매됨) 및 펜토스타틴 (상표명 니펜트(Nipent)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of antimetabolites include cladribine (2-chlorodeoxyadenosine, sold under the trade name leustatin®), 5-fluorouracil (sold under the trade name Adrucil®), 6-thioguanine (sold under the trade name Purinethol®), pemetrexed (sold under the trade name Alimta®), cytarabine (also known as arabinosyltocin (Ara-C), and under the trade name Cytosar) Sold under the -U®), Cytarabine Liposome (also known as the liposome Ara-C, sold under the trade name Depocyt™), decitabine (sold under the trade name Dacogen®), hydroxy Urea (sold under the tradenames Hydrea®, Droxia™ and Mylocel™), fludarabine (sold under the tradename Fludara®), floxuridine (trade name FUDR) ®), cladribine (also known as 2-chlorodeoxyadenosine (2-CdA) and sold under the trade name Leustatin™), methotrexate (amethopterin, also known as methotrexate sodium (MTX)) , sold under the trade names Rhumatrex® and Trexall™) and pentostatin (sold under the trade names Nipent®).

레티노이드의 예는 알리트레티노인 (상표명 판레틴(Panretin)® 하에 판매됨), 트레티노인 (올-트랜스 레티노산, ATRA로서 또한 공지되고, 상표명 베사노이드(Vesanoid)® 하에 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 아큐탄(Accutane)®, 암네스팀(Amnesteem)®, 클라라비스(Claravis)®, 클라루스(Clarus)®, 데쿠탄(Decutan)®, 이소탄(Isotane)®, 이조테크(Izotech)®, 오라탄(Oratane)®, 이소트레트(Isotret)® 및 소트레트(Sotret)® 하에 판매됨) 및 벡사로텐 (상표명 탈그레틴(Targretin)® 하에 판매됨)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of retinoids include alitretinoin (sold under the trade name Panretin®), tretinoin (all-trans retinoic acid, also known as ATRA, sold under the trade name Vesanoid®), isotretinoin (13-cis) -Retinoic acid, trade names Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech® Izotech®, Oratane®, Isotret® and Sotret®) and Bexarotene (sold under the tradenames Targretin®); It is not limited.

다른 세포독성제의 예는 삼산화비소 (상표명 트리세녹스(Trisenox)® 하에 판매됨), 아스파라기나제 (L-아스파라기나제 및 에르위니아 L-아스파라기나제로서 또한 공지되고, 상표명 엘스파르(Elspar)® 및 키드롤라제(Kidrolase)® 하에 판매됨)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. Examples of other cytotoxic agents include arsenic trioxide (sold under the trade name Trisenox®), asparaginase (also known as L-asparaginase and Erwinia L-asparaginase, under the trade name Elspar). ® and sold under Kidrolase®).

또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물을 제공한다. In addition, the present invention provides a health functional food composition for preventing or improving a mutant IDH-related disease containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

건강기능성 식품 조성물에 있어서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0. 1-90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다. In the functional health food composition, the compound represented by Formula 1 according to the present invention may be added to food as it is or used together with other food or food ingredients, and may be appropriately used according to a conventional method. The mixing amount of the active ingredient may be suitably determined according to the purpose of its use (for prevention or improvement). In general, the amount of the compound in the health food can be added in 0.1 to 90 parts by weight of the total food weight. However, in the case of long-term ingestion for health and hygiene purposes or for health control, the above amount may be less than the above range, and since there is no problem in terms of safety, the active ingredient may be used in an amount above the above range.

또한, 본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 g당 일반적으로 약 1-20 g, 바람직하게는 약 5-12 g이다. In addition, the health functional beverage composition of the present invention is not particularly limited in other ingredients except for containing the compound as an essential ingredient in the indicated ratio, and may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional ingredients like a conventional beverage. have. Examples of the above-mentioned natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose, fructose and the like; disaccharides such as maltose, sucrose and the like; and polysaccharides such as conventional sugars such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol and erythritol. As flavoring agents other than those described above, natural flavoring agents (taumatine, stevia extract (for example, rebaudioside A, glycyrrhizin, etc.) and synthetic flavoring agents (saccharin, aspartame, etc.) can be advantageously used. The proportion of the natural carbohydrate is generally about 1-20 g, preferably about 5-12 g per 100 g of the composition of the present invention.

나아가, 상기 외에 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. Furthermore, in addition to the above, the compound represented by Formula 1 according to the present invention includes various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), flavoring agents such as synthetic flavoring agents and natural flavoring agents, coloring agents and thickening agents (cheese, chocolate, etc.), pects acids and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonation agents used in carbonated beverages, and the like. In addition, the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain natural fruit juice, fruit juice, and pulp for the production of fruit juice beverages and vegetable beverages.

나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. Furthermore, the present invention provides a method for preventing or treating a mutant IDH-related disease, comprising administering to a subject a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

여기서, 상기 돌연변이형 IDH 관련 질환은 본원에서 전술하여 열거되는 질환을 모두 포함하고, 상기 치료학적 유효량은 투여 방법에 따라, 체내로 투여시 대상(subject)의 증상 또는 상태를 예방, 개선 또는 치료시킬 수 있을 정도의 양을 말한다. 또한 상기 양은 투여하는 대상의 체중, 나이, 성별, 상태, 가족력에 따라 상이할 수 있고, 본 발명에서 상기 치료 방법은 이처럼 대상별로 상이한 조건에 따라 다른 양의 투여량을 정할 수 있다. Here, the mutant IDH-related disease includes all of the diseases listed above herein, and the therapeutically effective amount may prevent, ameliorate or treat a symptom or condition of a subject when administered into the body, depending on the administration method. amount that can be In addition, the amount may be different depending on the weight, age, sex, condition, and family history of the subject to be administered, and in the present invention, the treatment method may determine a different amount of dosage according to different conditions for each subject.

본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류 (예를 들어, 인간, 수컷 또는 암컷), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다. As used herein, the term “subject” refers to an animal. Typically the animal is a mammal. A subject also refers to, for example, a primate (eg, human, male or female), cow, sheep, goat, horse, dog, cat, rabbit, rat, mouse, fish, avian, and the like. In certain embodiments, the subject is a primate. In another embodiment, the subject is a human.

본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명의 화합물에 대해 언급되는 "유효량"은 타당한 의학적 판단 범주 내에서 대상체의 질환 또는 상태를 치료하기에 충분하지만 심각한 부작용을 피하기에 (합리적인 유익/유해 비에서) 충분히 낮은 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 유효량은 선택된 특정한 화합물 (예를 들어, 화합물의 효력, 효능 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로, 치료할 상태; 치료할 상태의 중증도; 치료할 환자의 연령, 사이즈, 체중 및 신체 상태; 치료할 환자의 병력; 치료 지속기간; 병용 요법의 성질; 목적하는 치료 효과; 및 기타 인자에 따라 달라질 것이고, 통상의 기술자에 의해 통상적으로 결정될 수 있다. As used herein, an "effective amount" referring to a compound of the present invention is, within the scope of sound medical judgment, sufficient to treat a disease or condition in a subject, but sufficient (at a reasonable benefit/harm ratio) to avoid serious side effects. It means a low amount of compound. An effective amount of a compound will depend on the particular compound selected (eg, taking into account potency, potency, and half-life of the compound); the route of administration selected, the condition being treated; the severity of the condition being treated; the age, size, weight and physical condition of the patient to be treated; medical history of the patient to be treated; duration of treatment; the nature of the combination therapy; desired therapeutic effect; and other factors, and can be routinely determined by one of ordinary skill in the art.

본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는, 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 적어도 하나의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 적어도 하나의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로, (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로, (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 또는 이들 둘 다로 조절하는 것을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다. As used herein, the terms “treat”, “treating” or “treatment” for any disease or disorder, in one embodiment, refer to the amelioration of the disease or disorder (ie, at least one of the disease or its clinical symptoms). slowing or stopping or diminishing development). In another embodiment, “treat”, “treating” or “treatment” refers to alleviation or amelioration of at least one physical parameter, including those that may not be discernible by the patient. In another embodiment, “treat”, “treating” or “treatment” refers to treating a disease or disorder physically, (eg, stabilization of an identifiable symptom), physiologically, (eg, physically parameter stabilization), or both. In another embodiment, “treat”, “treating” or “treatment” refers to preventing or delaying the onset or development or progression of a disease or disorder.

본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 상기 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다". As used herein, a subject is “in need of” treatment if the subject would benefit biologically, medically, or in quality of life from such treatment.

본 발명의 화합물은 경구 및 비경구 투여를 비롯한 임의의 적합한 경로에 의해 투여될 수 있다. 비경구 투여는 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이고, 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다. The compounds of the present invention may be administered by any suitable route, including oral and parenteral administration. Parenteral administration is typically by injection or infusion and includes intravenous, intramuscular and subcutaneous injection or infusion.

또한, 본 발명은 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방 또는 치료 약물의 제조에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다. In addition, the present invention provides the use of a compound represented by Formula 1, a stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the preparation of a drug for the prevention or treatment of a mutant type IDH-related disease.

이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다. Hereinafter, the present invention will be described in detail by way of Examples and Experimental Examples.

단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다. However, the following Examples and Experimental Examples are merely illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited to the following Examples and Experimental Examples.

<실시예 1> 5-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 1> 5-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00009
Figure 112019111892107-pat00009

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3,4-디클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,5-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3,4-dichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,5-dimethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 429. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 429. 3 [M+H] +.

<실시예 2> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-p-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 2> Preparation of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-p-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00010
Figure 112019111892107-pat00010

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3,4-디클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3,4-dichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 415. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 415. 3 [M+H] +.

<실시예 3> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 3> 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00011
Figure 112019111892107-pat00011

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3,4-디클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-니트로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3,4-dichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-nitrophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 446. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 446. 2 [M+H] +.

<실시예 4> 1-(3,5-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 4> 1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00012
Figure 112019111892107-pat00012

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,5-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3,5-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 431. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 431. 3 [M+H] +.

<실시예 5> 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 5> 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00013
Figure 112019111892107-pat00013

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H] +.

<실시예 6> 5-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 6> Preparation of 5-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00014
Figure 112019111892107-pat00014

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-chlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methoxyphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 397. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 397. 3 [M+H] +.

<실시예 7> 5-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 7> 5-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00015
Figure 112019111892107-pat00015

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,4-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-chlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3,4-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 435. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 435.2 [M+H] +.

<실시예 8> 1,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 8> Preparation of 1,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00016
Figure 112019111892107-pat00016

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-fluorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 369. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 369. 3 [M+H] +.

<실시예 9> 1-(4-이소프로필페닐)-5-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 9> 1-(4-isopropylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00017
Figure 112019111892107-pat00017

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-이소프로필페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-fluorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-isopropylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 393. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 393. 4 [M+H] +.

<실시예 10> 5-(2,4-di플루오로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 10> 5-(2,4-difluorophenyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H -Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00018
Figure 112019111892107-pat00018

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,4-디플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,5-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,4-difluorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,5-dimethylphenyl was replaced with phenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 396. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 396. 4 [M+H] +.

<실시예 11> 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 11> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00019
Figure 112019111892107-pat00019

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methoxyphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 408. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 408. 3 [M+H] +.

<실시예 12> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1-p-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 12> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00020
Figure 112019111892107-pat00020

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 , was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 392. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 392. 3 [M+H] +.

<실시예 13> 1-(4-이소프로필페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 13> Preparation of 1-(4-isopropylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00021
Figure 112019111892107-pat00021

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-플루오로-4-이소프로필페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-fluoro-4-isopropylphenyl was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 420. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 420. 3 [M+H] +.

<실시예 14> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1-o-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 14> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1-o-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00022
Figure 112019111892107-pat00022

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 , was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 392. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 392. 3 [M+H] +.

<실시예 15> 5-(바이페닐-4-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 15> 5-(biphenyl-4-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)- Preparation of 1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00023
Figure 112019111892107-pat00023

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페닐페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-(트리플루오로메틸)-페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenylphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-(trifluoromethyl)-phenyl was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 477. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 477. 4 [M+H] +.

<실시예 16> 5-(바이페닐-4-일)-1-(3,5-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 16> 5-(biphenyl-4-yl)-1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00024
Figure 112019111892107-pat00024

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페닐페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,5-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenylphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3,5-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 477. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 477. 3 [M+H] +.

<실시예 17> 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸의 제조<Example 17> Preparation of 1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00025
Figure 112019111892107-pat00025

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,4-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, phenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,4-dimethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3, except that , was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

<실시예 18> 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 18> Preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00026
Figure 112019111892107-pat00026

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67 below, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 412. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 412.3 [M+H] +.

<실시예 19> 1-(2-에틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 19> Preparation of 1-(2-ethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00027
Figure 112019111892107-pat00027

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-에틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-ethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 406. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 406. 3 [M+H] +.

<실시예 20> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 20> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00028
Figure 112019111892107-pat00028

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-니트로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-nitrophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 423. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 423. 3 [M+H] +.

<실시예 21> 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 21> 1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00029
Figure 112019111892107-pat00029

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,4-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,4-dimethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 406. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 406. 3 [M+H] +.

<실시예 22> 1-(2-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 22> Preparation of 1-(2-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00030
Figure 112019111892107-pat00030

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 412. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 412.3 [M+H] +.

<실시예 23> 1-(4-이소프로필)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 23> Preparation of 1-(4-isopropyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00031
Figure 112019111892107-pat00031

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-니트로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-이소프로필페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-nitrophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-isopropylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 420. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 420. 3 [M+H] +.

<실시예 24> 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 24> 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00032
Figure 112019111892107-pat00032

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 411. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 411.3 [M+H] +.

<실시예 25> 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 25> 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl) Preparation of -1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00033
Figure 112019111892107-pat00033

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-(트리플루오로메틸)페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-(trifluoromethyl) was used instead of phenylhydrazine in step 3 ), except that phenylhydrazine was used, and the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 461. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 461. 3 [M+H] +.

<실시예 26> 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 26> 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00034
Figure 112019111892107-pat00034

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 411. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 411.3 [M+H] +.

<실시예 27> 1-(3,4-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 27> 1-(3,4-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00035
Figure 112019111892107-pat00035

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,4-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3,4-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using , it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 461. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 461. 3 [M+H] +.

<실시예 28> 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 28> 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00036
Figure 112019111892107-pat00036

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H] +.

<실시예 29> 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 29> Preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00037
Figure 112019111892107-pat00037

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

<실시예 30> 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 30> 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00038
Figure 112019111892107-pat00038

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-에톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3-클로로-4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-ethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3-chloro-4-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 425. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 425. 3 [M+H] +.

<실시예 31> 5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-m-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 31> Preparation of 5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-m-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00039
Figure 112019111892107-pat00039

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-에톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-ethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 391. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 391. 4 [M+H] +.

<실시예 32> 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 32> 1-(2,4-dimethylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00040
Figure 112019111892107-pat00040

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-에톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,4-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-ethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,4-dimethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 405. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 405. 3 [M+H] +.

<실시예 33> 1-(4-이소프로필페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 33> 1-(4-isopropylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00041
Figure 112019111892107-pat00041

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-에톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-이소프로필페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-ethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-isopropylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 419. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 419. 4 [M+H] +.

<실시예 34> 1-(2-에틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 34> Preparation of 1-(2-ethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00042
Figure 112019111892107-pat00042

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-에틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-ethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 391. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 391. 4 [M+H] +.

<실시예 35> 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 35> 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00043
Figure 112019111892107-pat00043

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페녹시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methoxyphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 455. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 455. 4 [M+H] +.

<실시예 36> 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 36> Preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00044
Figure 112019111892107-pat00044

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페녹시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 459. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 459. 3 [M+H] +.

<실시예 37> 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 37> 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00045
Figure 112019111892107-pat00045

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페녹시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2,5-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,5-dimethylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 453. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 453.4 [M+H] +.

<실시예 38> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1-p-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 38> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1-p-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00046
Figure 112019111892107-pat00046

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-페녹시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-phenoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 and carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 439. 4 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 439. 4 [M+H] +.

<실시예 39> 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 39> 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H -Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00047
Figure 112019111892107-pat00047

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,3,4-트리클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,3,4-trichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenyl was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 453. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 453.2 [M+H] +.

<실시예 40> 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 40> 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl) Preparation of -1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00048
Figure 112019111892107-pat00048

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,3,4-트리클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3-클로로-4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,3,4-trichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3-chloro-4 was used instead of phenylhydrazine in step 3 -Except that methylphenylhydrazine was used, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

<실시예 41> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-p-톨일-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 41> 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-p-tolyl-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00049
Figure 112019111892107-pat00049

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,3,4-트리클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,3,4-trichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 449. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 449. 2 [M+H] +.

<실시예 42> 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-이소프로필페닐)-3-(메틸티오)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 42> 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-isopropylphenyl)-3-(methylthio)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H -Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00050
Figure 112019111892107-pat00050

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,3,4-트리클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-이스프로필페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,3,4-trichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-isopropylphenyl was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 477. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 477.2 [M+H] +.

<실시예 43> 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸의 제조<Example 43> 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H- Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00051
Figure 112019111892107-pat00051

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,3,4-트리클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-니트로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,3,4-trichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-nitrophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for using , it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 480. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 480.2 [M+H] +.

<실시예 44> 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 44> 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00052
Figure 112019111892107-pat00052

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 381. 3 [M+H] +.

<실시예 45> 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 45> Preparation of 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00053
Figure 112019111892107-pat00053

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

LC/MS (ESI) m/z 397. 3 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 397. 3 [M+H] +.

<실시예 46> 5-(4-클로로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조<Example 46> 5-(4-chlorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00054
Figure 112019111892107-pat00054

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 4-chlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-fluorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for this, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

<실시예 47> 1,5-비스(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조<Example 47> Preparation of 1,5-bis(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00055
Figure 112019111892107-pat00055

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3,4-디클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,4-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3,4-dichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3,4-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point used, the same procedure as in Example 67 was carried out to obtain the desired product.

<실시예 48> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조<Example 48> 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00056
Figure 112019111892107-pat00056

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 3,4-디클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 3,4-dichlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methoxyphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

<실시예 49> 5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-o-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 49> 5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio) Preparation of -1-o-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00057
Figure 112019111892107-pat00057

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-브로모-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온을 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-bromo-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6- instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1) The desired product was obtained in the same manner as in Example 67, except that yl)ethan-1-one was used and 2-methylphenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3.

<실시예 50> 1-(3,4-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 50> 1- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -4- (1H-imidazole- Preparation of 1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00058
Figure 112019111892107-pat00058

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-브로모-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온을 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,4-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-bromo-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6- instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1) The desired product was obtained in the same manner as in Example 67, except that yl)ethan-1-one was used and 3,4-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3.

LC/MS (ESI) m/z 459. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 459. 2 [M+H] +.

<실시예 51> 1-(3,5-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 51> 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazole- Preparation of 1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00059
Figure 112019111892107-pat00059

하기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-브로모-1-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)에탄-1-온을 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 3,5-디클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2-bromo-1-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxine-6- instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1) The desired product was obtained in the same manner as in Example 67, except that yl)ethan-1-one was used and 3,5-dichlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3.

LC/MS (ESI) m/z 459. 2 [M+H]+. LC/MS (ESI) m/z 459. 2 [M+H] +.

<실시예 52> 5-(메틸티오)-1,3,4-트리페닐-1H-피라졸의 제조<Example 52> Preparation of 5-(methylthio)-1,3,4-triphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00060
Figure 112019111892107-pat00060

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸을 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. 이어서 Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 다음 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole was dissolved in EtOH and toluene in an enclosed tube, and then 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Then Pd(PPh 3 ) 4 was added last. Then, the lid was closed and heated.

수율: 50 mg (63%)Yield: 50 mg (63%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 78-7. 30 (m, 15H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 343. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 78-7. 30 (m, 15H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 343. 1 [M+H] +.

<실시예 53> 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸의 제조<Example 53> Preparation of 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00061
Figure 112019111892107-pat00061

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸를 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole was dissolved in EtOH and toluene in an enclosed tube, and then 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 60 mg (71%)Yield: 60 mg (71%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 77-7. 28 (m, 12H), 6. 96 (d, J= 9. 0 Hz, 2H), 3. 88 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 373. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 77-7. 28 (m, 12H), 6. 96 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3. 88 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 373.1 [M+H] +.

<실시예 54> 3-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 제조<Example 54> Preparation of 3-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzonitrile

Figure 112019111892107-pat00062
Figure 112019111892107-pat00062

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 25 mg (47%)Yield: 25 mg (47%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 65-7. 32 (m, 14H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 368. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 65-7. 32 (m, 14H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 368.1 [M+H] +.

<실시예 55> 1-(4-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)페닐)에탄온의 제조<Example 55> Preparation of 1-(4-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)ethanone

Figure 112019111892107-pat00063
Figure 112019111892107-pat00063

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 24 mg (44%)Yield: 24 mg (44%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 74-7. 29 (m, 14H), 2. 27 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 385. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 74-7. 29 (m, 14H), 2. 27 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 385. 1 [M+H] +.

<실시예 56> tert-부틸 3-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조에이트의 제조<Example 56> Preparation of tert-butyl 3-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoate

Figure 112019111892107-pat00064
Figure 112019111892107-pat00064

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 78 mg (78%)Yield: 78 mg (78%)

1H NMR (300 MHz, CD3OD) : δ7. 97-7. 33 (m, 14H), 1. 99 (s, 3H), 1. 57 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z 443. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD): δ7. 97-7. 33 (m, 14H), 1. 99 (s, 3H), 1. 57 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z 443.1 [M+H] +.

<실시예 57> 4-(디벤조퓨란-4-일)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸의 제조<Example 57> Preparation of 4-(dibenzofuran-4-yl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00065
Figure 112019111892107-pat00065

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 27 mg (30%), 무색 오일Yield: 27 mg (30%), colorless oil

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8. 04(d, J= 3. 0 Hz, 2H), 8. 01 (d, J= 3. 0 Hz, 2H), 7. 86-7. 38(m, 10H), 7. 20 (t, J= 3. 0, 3. 0 Hz, 3H), 1. 99(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 433. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8. 04 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 8. 01 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7. 86-7. 38(m, 10H), 7. 20 (t, J= 3.0, 3.0 Hz, 3H), 1. 99(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 433.1 [M+H] +.

<실시예 58> 4-(퓨란-2-일)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸의 제조<Example 58> Preparation of 4-(furan-2-yl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00066
Figure 112019111892107-pat00066

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 34 mg (45%)Yield: 34 mg (45%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 73-7. 35(m, 11H), 6. 54(d, J= 3. 0 Hz, 2H), 2. 14(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 333. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 73-7. 35 (m, 11H), 6. 54 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2. 14 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 333.1 [M+H] +.

<실시예 59> 4-(3-플루오로페닐)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸의 제조<Example 59> Preparation of 4-(3-fluorophenyl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00067
Figure 112019111892107-pat00067

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 40 mg (77%)Yield: 40 mg (77%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 75(d, J= 9. 0 Hz, 2H), 7. 51-7. 08(m, 12H), 1. 98(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 361. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7.75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7. 51-7. 08(m, 12H), 1. 98(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 361.1 [M+H] +.

<실시예 60> 5-(메틸티오)-1,3-디페닐-4,4'-bi(1H-피라졸)의 제조<Example 60> Preparation of 5-(methylthio)-1,3-diphenyl-4,4'-bi(1H-pyrazole)

Figure 112019111892107-pat00068
Figure 112019111892107-pat00068

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 35 mg (75%)Yield: 35 mg (75%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 8. 00(d, J= 3. 0 Hz, 2H), 7. 67-7. 42(m, 8H), 2. 31(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 331. 1 [M-H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 8. 00 (d, J= 3.0 Hz, 2H), 7. 67-7. 42(m, 8H), 2. 31(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 331.1 [MH] +.

<실시예 61> 5-(메틸티오)-1,4-디페닐-3-p-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 61> Preparation of 5-(methylthio)-1,4-diphenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00069
Figure 112019111892107-pat00069

4-브로모-5-(메틸티오)-1-페닐-3-(p-톨일)-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1-phenyl-3-(p-tolyl)-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 40 mg(80%)Yield: 40 mg (80%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 77 (d, J=9. 0 Hz, 2H), 7. 57-7. 28 (m, 10H), 2. 35 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 357. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 77 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7. 57-7. 28 (m, 10H), 2. 35 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 357.1 [M+H] +.

<실시예 62> 3-(5-(메틸티오)-1-페닐-3-p-톨일-1H-피라졸-4-일)벤조니트릴의 제조<Example 62> Preparation of 3-(5-(methylthio)-1-phenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazol-4-yl)benzonitrile

Figure 112019111892107-pat00070
Figure 112019111892107-pat00070

4-브로모-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 40 mg(75%)Yield: 40 mg (75%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 74-7. 48(m, 13H), 7. 13(d, J= 9. 0 Hz, 2H), 2. 37(s, 3H), 1. 96(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 382. 1 [M-H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 74-7. 48(m, 13H), 7. 13(d, J=9.0 Hz, 2H), 2. 37(s, 3H), 1. 96(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 382.1 [MH] +.

<실시예 63> 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1-페닐-3-p-톨일-1H-피라졸의 제조<Example 63> Preparation of 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1-phenyl-3-p-tolyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00071
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4-브로모-5-(메틸티오)-1-페닐-3-(p-톨일)-1H-피라졸 동봉된 튜브에 EtOH와 톨루엔에 녹인 후 2M Na2CO3 와 보론산을 첨가하였다. 그 다음 질소가스를 연결하여 10분동안 버블링시켜주었다. Pd(PPh3)4를 마지막에 첨가하였다. 뚜껑을 닫아준 뒤 가열하였다. 4-Bromo-5-(methylthio)-1-phenyl-3-(p-tolyl)-1H-pyrazole After dissolving in EtOH and toluene in the enclosed tube, 2M Na 2 CO 3 and boronic acid were added. Then, nitrogen gas was connected and bubbled for 10 minutes. Pd(PPh 3 ) 4 was added last. The lid was closed and then heated.

수율: 40 mg (74%)Yield: 40 mg (74%)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7. 75 (d, J= 9. 0 Hz, 2H), 7. 56-6. 90 (m, 12H), 3. 87 (s, 3H), 2. 39 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 287. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7. 75 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7. 56-6. 90 (m, 12H), 3. 87 (s, 3H), 2. 39 (s, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 287.1 [M+H] +.

<실시예 64> 4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸설포닐)-1,3-디페닐-1H-피라졸의 제조<Example 64> Preparation of 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylsulfonyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00072
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4-(4-메톡시페닐)-5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸를 CHCl3에 넣어준 뒤 0 ℃ 에서 m-CPBA를 첨가하였다. 그리고 나서 rt로 올려준 후 교반하였다. TLC 확인 후 NaHCO3와 CHCl3로 분리/정제하였다. MgSO4로 건조하고 농축하였다. 4-(4-methoxyphenyl)-5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole was added to CHCl 3 and then m-CPBA was added at 0 °C. Then, it was raised to rt and stirred. After TLC confirmation, separation/purification was performed with NaHCO 3 and CHCl 3 . dried over MgSO 4 and concentrated.

수율: 36 mg (75%) 흰색 고체. Yield: 36 mg (75%) white solid.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ 7. 67-7. 29 (m, 12H), 6. 99 (d, J= 9. 0 Hz, 2H), 3. 89 (s, 3H), 2. 74 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 405. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ): δ 7. 67-7. 29 (m, 12H), 6. 99 (d, J=9.0 Hz, 2H), 3. 89 (s, 3H), 2. 74 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 405.1 [M+H] +.

<실시예 65> 5-(메틸설포닐)-1,3,4-트리페닐-1H-피라졸의 제조<Example 65> Preparation of 5-(methylsulfonyl)-1,3,4-triphenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00073
Figure 112019111892107-pat00073

5-(메틸티오)-1,3,4-트리페닐-1H-피라졸을 CHCl3 에 넣어준 뒤 0 ℃ 에서 m-CPBA를 첨가하였다. 그리고 나서 rt로 올려준 후 교반하였다. TLC 확인 후 NaHCO3 와 CHCl3로 분리/정제하였다. MgSO4로 건조하고 농축하였다. 헥산으로 여과시켜 주었다. 5-(methylthio)-1,3,4-triphenyl-1H-pyrazole was added to CHCl 3 and then m-CPBA was added at 0 °C. Then, it was raised to rt and stirred. After TLC confirmation, separation/purification was performed with NaHCO 3 and CHCl 3 . dried over MgSO 4 and concentrated. It was filtered with hexane.

수율: 5 mg (14%)Yield: 5 mg (14%)

LC/MS (ESI) m/z 375. 1 [M+H]+ LC/MS (ESI) m/z 375.1 [M+H] +

<실시예 66> tert-부틸 3-(5-(메틸설포닐)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조에이트의 제조<Example 66> Preparation of tert-butyl 3-(5-(methylsulfonyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoate

Figure 112019111892107-pat00074
Figure 112019111892107-pat00074

tert-부틸 3-(5-(메틸티오)-1,3-디페닐-1H-피라졸-4-일)벤조에이트를 CHCl3 에 넣어준 뒤 0 ℃ 에서 m-CPBA를 첨가하였다. 그리고 나서 rt로 올려준 후 교반하였다. TLC 확인 후 NaHCO3와 CHCl3로 분리/정제하였다. MgSO4로 건조하고 농축하였다. tert-Butyl 3-(5-(methylthio)-1,3-diphenyl-1H-pyrazol-4-yl)benzoate was added to CHCl 3 and then m-CPBA was added at 0 °C. Then, it was raised to rt and stirred. After TLC confirmation, separation/purification was performed with NaHCO 3 and CHCl 3 . dried over MgSO 4 and concentrated.

28 mg (42%)28 mg (42%)

1H NMR (300 MHz, DMSO) : δ7. 94-7. 31(m, 14H) 3. 12 (s, 3H), 1. 53 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z 475. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO): δ7. 94-7. 31(m, 14H) 3. 12 (s, 3H), 1. 53 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z 475.1 [M+H] +.

<실시예 67> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조<Example 67> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00075
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단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)에탄온의 제조Step 1: Preparation of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanone

3-메톡시페나실 브로마이드 5 g 을 아세토니트릴 30 mL에 녹인 후 이미다졸 4. 58 g을 0 ℃에서 첨가한 후 2 h, rt에서 1. 5 h 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 메탄올에 녹인 후 차콜을 사용해 탈색한 후 용매를 제거하고, 디에틸에테르를 넣어 준 후 헥산으로 고화시켰다. After dissolving 5 g of 3-methoxyphenacyl bromide in 30 mL of acetonitrile, 4.58 g of imidazole was added at 0° C., followed by stirring for 2 h and 1.5 h at rt. The solvent was removed, the residue was washed with water, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. After dissolving in methanol and decolorizing using charcoal, the solvent was removed, diethyl ether was added, and then solidified with hexane.

수율: 2. 92 g (60%, 흰색 고체)Yield: 2. 92 g (60%, white solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 54 (d, J = 4. 65 Hz, 1H), 7. 52 (s, 1H), 7. 49 (t, J = 1. 47 Hz, 1H), 7. 44 (t, J = 4. 83 Hz, 1H), 7. 20 (ddd, J = 4. 92 Hz, 1. 53 Hz, 0. 36 Hz, 1H), 7. 19 (s, 1H), 6. 95 (s, 1H), 5. 38 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 217. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 54 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 7. 52 (s, 1H), 7. 49 (t, J = 1.47 Hz, 1H) ), 7. 44 (t, J = 4. 83 Hz, 1H), 7. 20 (ddd, J = 4. 92 Hz, 1. 53 Hz, 0.36 Hz, 1H), 7. 19 (s, 1H), 6. 95 (s, 1H), 5. 38 (s, 2H), 3. 87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 217. 3 [M+H] +.

단계 2: 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 2: Preparation of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)에탄온 200 mg 을 DMF 1. 5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 CS2 0. 08 mL, NaH 44 mg 을 첨가한 후 1 h, 같은 조건에서 MeI 0. 11 mL를 넣고 1 h 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 한번 더 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 2- (1H- imidazol-1-yl) -1- (3-methoxyphenyl) ethanone on the 200 mg 1. DMF was added CS 2 0. 08 mL, NaH 44 mg in 0 ℃ was dissolved in 5 mL After 1 h, 0.11 mL of MeI was added under the same conditions and stirred for 1 h. After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted. The organic layer was washed with water once more, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated.

수율: 214 mg (69 %, 황색 고체)Yield: 214 mg (69 %, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 69 (s, 1H), 7. 40 (dd, J = 3. 03 Hz, 0. 93 Hz, 1H), 7. 38-7. 35 (m, 2H), 7. 14-7. 07 (m, 3H), 3. 84 (s, 3H), 2. 26 (s, 3H), 2. 25(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 69 (s, 1H), 7. 40 (dd, J = 3. 03 Hz, 0.93 Hz, 1H), 7. 38-7. 35 (m, 2H), 7. 14-7. 07 (m, 3H), 3. 84 (s, 3H), 2. 26 (s, 3H), 2. 25(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321. 3 [M+H] +.

단계 3: 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조Step 3: Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole

2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 100 mg 을 EtOH 2 mL에 녹인 후 페닐히드라진 0. 03 mL 을 첨가한 후 rt 에서 2 h, 환류하면서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 100 mg of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one was dissolved in 2 mL of EtOH After adding 0.03 mL of phenylhydrazine, the mixture was stirred at rt for 2 h and refluxed for 2 h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

수율: 45 mg (36%, 황색 겔)Yield: 45 mg (36%, yellow gel)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 48 (s, 1H), 7. 35-7. 28 (m, 5H), 7. 14 (t, J = 3. 93 Hz, 2H), 6. 99 (s, 1H), 6. 84 (d,d, J =7. 62 Hz, 1. 71 Hz, 1H), 6. 57 (d, J = 7. 77 Hz, 1H), 6. 48 (t, J = 3Hz, 1H), 3. 58 (s, 3H), 2. 52 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 363. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 48 (s, 1H), 7. 35-7. 28 (m, 5H), 7. 14 (t, J = 3. 93 Hz, 2H), 6. 99 (s, 1H), 6. 84 (d, d, J = 7.62 Hz, 1. 71) Hz, 1H), 6. 57 (d, J = 7. 77 Hz, 1H), 6. 48 (t, J = 3 Hz, 1H), 3. 58 (s, 3H), 2. 52 (s, 3H) ); LC/MS (ESI) m/z 363. 3 [M+H] +.

<실시예 68> 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 68> 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00076
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2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 100 mg 을 EtOH 5 mL에 녹인 후 디메틸페닐히드라진·HCl 107 mg, TEA 0. 08 mL 를 첨가한 후 환류하면서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 100 mg of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one was dissolved in 5 mL of EtOH Then, 107 mg of dimethylphenylhydrazine.HCl and 0.08 mL of TEA were added, followed by stirring under reflux for 4 h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

수율: 108 mg (89%, 황색 고체)Yield: 108 mg (89%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 51 (s, 1H), 7. 16 (t, J = 1. 17 Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 1. 8 Hz, 3H), 7. 06 (t, J = 4. 35, 1H), 7. 01 (t, J = 1. 23 Hz, 1H), (ddd, J = 2. 58 Hz, 8. 37 Hz, 1H), 6. 45 (dt, J = 1. 41 Hz, 7. 62 Hz, 1H), 6. 37 (t, J = 2. 37 Hz, 1H), 3. 51 (s, 3H), 2. 49 (s, 3H), 2. 30 (s, 3H), 1. 96 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 391. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 51 (s, 1H), 7. 16 (t, J = 1. 17 Hz, 1H), 7. 11 (d, J = 1. 8 Hz, 3H) ), 7. 06 (t, J = 4. 35, 1H), 7. 01 (t, J = 1. 23 Hz, 1H), (ddd, J = 2.58 Hz, 8. 37 Hz, 1H) , 6.45 (dt, J = 1.41 Hz, 7.62 Hz, 1H), 6.37 (t, J = 2.37 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2. 30 (s, 3H), 1. 96 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 391. 3 [M+H] +.

<실시예 69> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조 <Example 69> Preparation of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1- phenyl- 1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00077
Figure 112019111892107-pat00077

단계 1: 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온의 제조Step 1: Preparation of 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanone

3,4-디클로로페나실 브로마이드 1g 을 아세토니트릴 10 mL에 녹인 후 이미다졸 762 mg을 0 ℃에서 첨가한 후 2 h, rt에서 1. 5 h 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 디에틸에테르를 넣어 준 후 헥산으로 고화시켰다. After dissolving 1 g of 3,4-dichlorophenacyl bromide in 10 mL of acetonitrile, 762 mg of imidazole was added at 0° C., followed by stirring for 2 h and 1.5 h at rt. The solvent was removed, the residue was washed with water, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. After adding diethyl ether, it was solidified with hexane.

수율: 578 mg (60%, 황색 고체)Yield: 578 mg (60%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 05 (d, J = 2. 04 Hz, 1H), 7. 80 (dd, J = 8. 37 Hz, 2. 07 Hz, 1H), 7. 63 (d, 8. 37 Hz, 1H), 7. 51 (s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 6. 93 (s, 1H), 5. 37 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 256. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 05 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7. 80 (dd, J = 8. 37 Hz, 2. 07 Hz, 1H), 7. 63 (d, 8. 37 Hz, 1H), 7. 51 (s, 1H), 7. 14 (s, 1H), 6. 93 (s, 1H), 5. 37 (s, 2H); LC/MS (ESI) m/z 256.1 [M+H] +.

단계 2: 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 2: Preparation of 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

1-(3,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온 200 mg 을 DMF 1. 5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 CS2 0. 07 mL, NaH 37 mg 을 첨가한 후 1 h, 같은 조건에서 MeI 0. 1 mL를 넣고 1 h 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 한번 더 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. After dissolving 200 mg of 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanone in 1.5 mL of DMF, CS 2 0.07 mL and NaH 37 mg were dissolved at 0 ° C. 1 h after the addition, 0.1 mL of MeI was added under the same conditions and stirred for 1 h. After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted. The organic layer was washed with water once more, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated.

228 mg (78 %, 황색 고체)228 mg (78%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 25 (s, 1H), 7. 96 (d, J = 1. 2 Hz, 1H), 7. 72 (dd, J = 4. 98 Hz, 1. 2 Hz, 1H), 7. 58 (d, J = 5. 04 Hz, 1H), 7. 28 (s, 1H), 7. 15 (s, 1H), 2. 33 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 360. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 25 (s, 1H), 7. 96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7. 72 (dd, J = 4. 98 Hz, 1 2 Hz, 1H), 7. 58 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7. 28 (s, 1H), 7. 15 (s, 1H), 2. 33 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 360. 3 [M+H] +.

단계 3: 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조Step 3: Preparation of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole

1-(3,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 100 mg 을 t-buOH 2 mL에 녹인 후 페닐히드라진 0. 03 mL, t-buOK 65 mg 을 첨가한 후 환류하면서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one 100 mg to t-buOH 2 After dissolving in mL, 0.03 mL of phenylhydrazine and 65 mg of t-buOK were added, followed by stirring under reflux for 2 h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

10 mg (8%, 황색 고체)10 mg (8%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 69-7. 64 (m, 4H), 7. 59-7. 50 (m, 5H), 7. 36 (d, J = 8. 43 Hz, 1H), 7. 32 (s, 1H), 7. 08 (s, 1H), 7. 01 (d,d, J = 8. 37 Hz, 1. 95 Hz) 2. 00 (s, 3H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 69-7. 64 (m, 4H), 7. 59-7. 50 (m, 5H), 7. 36 (d, J = 8. 43 Hz, 1H), 7. 32 (s, 1H), 7. 08 (s, 1H), 7. 01 (d, d, J) = 8. 37 Hz, 1. 95 Hz) 2. 00 (s, 3H)

<실시예 70> 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조<Example 70> Preparation of 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00078
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단계 1: 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 1: Preparation of 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄온 200 mg 을 DMF 1 mL에 녹인 후 0 ℃에서 CS2 0. 07 mL, NaH 38 mg 을 첨가한 후 1 h, 같은 조건에서 MeI 0. 1 mL를 넣고1 h 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 한번 더 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. After dissolving 200 mg of 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethanone in 1 mL of DMF, CS 2 0.07 mL and NaH 38 mg were added at 0 ° C. After 1 h, 0.1 mL of MeI was added under the same conditions and stirred for 1 h. After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted. The organic layer was washed with water once more, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

228 mg (80%, 황색 고체)228 mg (80%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 01 (s, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 17 (d, J = 3. 18 Hz, 1H), 7. 01-6. 95 (m, 3H), 6. 78(d, J = 9. 03Hz, 1H), 3. 78 (s, 3H), 3. 75 (s, 3H), 2. 24(s, 3H), 2. 13 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 351. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 01 (s, 1H), 7. 59 (s, 1H), 7. 17 (d, J = 3. 18 Hz, 1H), 7. 01-6 . 95 (m, 3H), 6. 78 (d, J = 9. 03Hz, 1H), 3. 78 (s, 3H), 3. 75 (s, 3H), 2. 24(s, 3H), 2 13 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 351.3 [M+H] +.

단계 2: 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조 Step 2: Preparation of 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1- phenyl- 1H-pyrazole

1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 100 mg 을 EtOH 3 mL에 녹인 후 페닐히드라진 0. 03 mL, 첨가한 후 환류하면서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one 100 mg in EtOH 3 mL After dissolving in phenylhydrazine, 0.03 mL, was added, followed by stirring under reflux for 4 h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

30 mg (27%, 황색 고체)30 mg (27%, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 48 (s, 1H), 7. 30-7. 26 (m, 5H), 7. 08 (s, 1H), 6. 99 (s, 1H), 6. 85 (dd, J = 3. 09 Hz, 9. 06 Hz, 1H), 6. 73 (d, J = 9. 06 Hz, 1H), 6. 49 (d, J = 3. 03 Hz, 1H), 3. 59 (s, 3H), 3. 37 (s, 3H), 2. 52 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 393. 3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 48 (s, 1H), 7. 30-7. 26 (m, 5H), 7. 08 (s, 1H), 6. 99 (s, 1H), 6. 85 (dd, J = 3. 09 Hz, 9. 06 Hz, 1H), 6. 73 ( d, J = 9. 06 Hz, 1H), 6. 49 (d, J = 3. 03 Hz, 1H), 3. 59 (s, 3H), 3. 37 (s, 3H), 2. 52 ( s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 393. 3 [M+H] +.

<실시예 71> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조 <Example 71> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1- phenyl- 1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00079
Figure 112019111892107-pat00079

단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 1: Preparation of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)에탄온 200 mg 을 DMF 0. 5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 CS2 0. 08 mL, NaH 45 mg 을 첨가한 후 1 h, 같은 조건에서 MeI 0. 11 mL를 넣고1 h 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출하였다. 유기층을 한번 더 물로 씻어주고, MC로 추출 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 2- (1H- imidazol-1-yl) -1- (4-methoxyphenyl) was added CS 2 0. 08 mL, NaH 45 mg to 200 mg in 0 ℃ ethanone was dissolved in 0. 5 mL DMF After 1 h, 0.11 mL of MeI was added under the same conditions and stirred for 1 h. After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted. The organic layer was washed with water once more, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

250 mg (84%, 황색 오일)250 mg (84%, yellow oil)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 93 (d, J = 8. 97 Hz, 2H), 7. 86 (d, J = 2. 52 Hz, 1H), 7. 66 (d, J = 1. 44 Hz, 1H), 6. 97-6. 91 (m, 2H), 6. 38 (t, J = 2. 4 Hz, 1H), 3. 87 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 2. 27 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321. 4 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 93 (d, J = 8. 97 Hz, 2H), 7. 86 (d, J = 2.52 Hz, 1H), 7. 66 (d, J) = 1. 44 Hz, 1H), 6. 97-6. 91 (m, 2H), 6. 38 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 3. 87 (s, 3H), 2. 28 (s, 3H), 2. 27 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321. 4 [M+H] +.

단계 2: 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸의 제조Step 2: Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole

SM 100 mg 을 EtOH 3 mL에 녹인 후 페닐히드라진 0. 04 mL, 첨가한 후 환류하면서 4 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. After dissolving 100 mg of SM in 3 mL of EtOH, 0.04 mL of phenylhydrazine was added, followed by stirring under reflux for 4 h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

80 mg (70%, 황색 오일)80 mg (70%, yellow oil)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 71 (s, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 30(s, 5H), 6. 99 (d, J = 7. 74 Hz, 2H), 6. 73 (d, J = 7. 92 Hz, 2H), 6. 34 (s, 1H), 3. 75 (s, 3H), 2. 48 (s, 3H) 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 71 (s, 1H), 7. 36 (s, 1H), 7. 30(s, 5H), 6. 99 (d, J = 7. 74 Hz) , 2H), 6. 73 (d, J = 7. 92 Hz, 2H), 6. 34 (s, 1H), 3. 75 (s, 3H), 2. 48 (s, 3H)

LC/MS (ESI) m/z 363. 2 [M+H]+ LC/MS (ESI) m/z 363.2 [M+H] +

<실시예 72> 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 72> 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4 -methoxyphenyl )-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00080
Figure 112019111892107-pat00080

상기 실시예 71의 단계 1에서 제조한 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온 100 mg 을 EtOH 5 mL에 녹인 후 디메틸페닐히드라진·HCl 108 mg, TEA 0. 08 mL 를 첨가한 후 환류하면서 h 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어주고, MC에 녹인 후 추출 후 MgSO4로 건조하고 농축하였다. MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하였다. 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-ene-1 prepared in step 1 of Example 71 After dissolving 100 mg of -one in 5 mL of EtOH, 108 mg of dimethylphenylhydrazine.HCl and 0.08 mL of TEA were added, followed by stirring under reflux for h. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 50%).

74 mg (60%, 황색 오일)74 mg (60%, yellow oil)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 73(s, 1H), 7. 42(s, 1H), 7. 09 (d, J = 13. 6 Hz, 3H) 6. 89 (d, J = 7. 77 Hz, 2H), 6. 65 (d, J = 7. 71 Hz, 2H), 6. 36 (s, 1H) 3. 71 (s, 3H), 2. 46 (s, 3H), 2. 31 (s, 3H), 1. 93 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 391. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 73(s, 1H), 7. 42(s, 1H), 7. 09 (d, J = 13.6 Hz, 3H) 6. 89 (d, J = 7. 77 Hz, 2H), 6. 65 (d, J = 7. 71 Hz, 2H), 6. 36 (s, 1H) 3. 71 (s, 3H), 2. 46 (s, 3H) ), 2. 31 (s, 3H), 1. 93 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 391.1 [M+H] +.

<실시예 73> 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조 <Example 73> 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4 -methoxyphenyl )-3-(methylsulfonyl)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00081
Figure 112019111892107-pat00081

1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 50 mg 을 DCM 2 mL에 녹인 후 m-CPBA 38 mg 0 ℃에서 첨가 후 rt에서 교반하였다. 19 h 후 반응물을 물로 씻고 MC로 추출하였다. MgSO4 로 건조시켜 농축하였다. MPLC (EA/MC 80%)로 정제하였다. 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole 50 mg with DCM 2 After dissolving in mL, 38 mg of m-CPBA was added at 0 °C and stirred at rt. After 19 h, the reaction was washed with water and extracted with MC. It was dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 80%).

18 mg (36%, 황색 고체)18 mg (36%, yellow solid)

LC/MS (ESI) m/z 287. 1 [M+H]+ LC/MS (ESI) m/z 287.1 [M+H] +

<실시예 74> 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조 <Example 74> 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4 -methoxyphenyl )-3-(methylsulfonyl)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00082
Figure 112019111892107-pat00082

1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 45 mg 을 DCM 1 mL에 녹인 후 m-CPBA 50 mg 0 ℃에서 첨가 후 rt에서 교반하였다. 19 h 후 반응물을 물로 씻고 MC로 추출하였다. MgSO4 로 건조시켜 농축하였다. MPLC (EA/MC 80%)로 정제하였다. 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole 45 mg with DCM 1 After dissolving in mL, 50 mg of m-CPBA was added at 0 °C and stirred at rt. After 19 h, the reaction was washed with water and extracted with MC. It was dried over MgSO 4 and concentrated. Purified by MPLC (EA/MC 80%).

37 mg (88%, 흰색 고체)37 mg (88%, white solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 75 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 7. 56 (d, J = 2. 3 Hz, 1H), 7. 16 (d, J = 6. 4 Hz, 2H), 7. 09 (d, J = 7. 9 Hz, 1H ), 6. 88 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 6. 68 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 6. 40 (t, J = 2. 3 Hz, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 25 (s, 3H), 2. 33 (s, 3H), 1. 91 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 287. 1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7. 56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7. 16 (d, J) = 6. 4 Hz, 2H), 7. 09 (d, J = 7. 9 Hz, 1H), 6. 88 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 6. 68 (d, J = 9 0 Hz, 2H), 6. 40 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 3. 72 (s, 3H), 3. 25 (s, 3H), 2. 33 (s, 3H), 1. 91 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 287.1 [M+H] +.

<실시예 75> 1-벤질-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 75> Preparation of 1-benzyl-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00083
Figure 112019111892107-pat00083

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 143mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 24mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 벤질 브로마이드를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. 이후 물과 MC로 워크업을 진행 한 후 유기층에 있는 생성물을 추출한다. 추출한 유기층으로부터 MgSO4 이용하여 여분의 수분제거를 한 후 여과한다. 이후 컬럼을 이용하여 MPLC후 생성물을 얻는다. After dissolving 143 mg of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole in THF, 24 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. . Then, benzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After that, the work-up is performed with water and MC, and the product in the organic layer is extracted. After removing excess moisture from the extracted organic layer using MgSO 4 , it is filtered. Then, the product is obtained after MPLC using a column.

120mg, 63. 6%, 황색 고체120 mg, 63.6%, yellow solid

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 56 (s, 1H), 7. 21~7. 29 (m, 6H), 7. 12 (m, 2H), 6. 54~6. 94 (m, 5H), 5. 56 (s, 2 H), 3. 70 (s, 3H), 1. 93 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 377. 1 [M+H]+ 378. 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 56 (s, 1H), 7. 21~7. 29 (m, 6H), 7. 12 (m, 2H), 6. 54~6. 94 (m, 5H), 5. 56 (s, 2 H), 3. 70 (s, 3H), 1. 93 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 377.1 [M+H] + 378. 1.

<실시예 76> 1-벤질-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 76> Preparation of 1-benzyl-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00084
Figure 112019111892107-pat00084

5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 162mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 벤질 브로마이드를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. 이후 물과 MC로 워크업을 진행 한 후 유기층에 있는 생성물을 추출한다. 추출한 유기층으로부터 Na2SO4 이용하여 여분의 수분제거를 한 후 여과한다. 이후 컬럼을 이용하여 MPLC후 생성물을 얻는다. 162 mg of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. make it Then, benzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After that, the work-up is performed with water and MC, and the product in the organic layer is extracted. After removing excess moisture from the extracted organic layer using Na 2 SO 4 , it is filtered. Then, the product is obtained after MPLC using a column.

134. 6mg, 64. 8%, 황색 고체134. 6 mg, 64.8%, yellow solid

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 59 (s, 1H), 7. 55 (s, 1H), 7. 26~7. 37 (m, 7H), 6. 90~7. 09 (m, 2H), 5. 55 (s, 2H), 1. 94 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 415. 2 [M+H]+ 416. 2. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 59 (s, 1H), 7. 55 (s, 1H), 7. 26~7. 37 (m, 7H), 6. 90~7. 09 (m, 2H), 5.55 (s, 2H), 1. 94 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 415.2 [M+H] + 416. 2.

<실시예 77> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 77> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00085
Figure 112019111892107-pat00085

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 162mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-메틸벤질 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 고체와 액체로 분리한다. 액체에 생성물이 있으므로 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다. 생성물이 이성체와 3:1비율로 생성되어 NMR 스펙트럼의 커플링이 생김(3:1). After dissolving 162 mg of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole in THF, 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. . Then, 4-methylbenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted and the mixture is separated into a solid and a liquid by filtration. Since there is product in the liquid, MPLC of the liquid with a column gives the product. The product is produced in a 3:1 ratio with the isomer, resulting in coupling of the NMR spectrum (3:1).

흰색 고체, 133. 4mg, 68. 3%White solid, 133.4 mg, 68.3%

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 55(s, 1H), 7. 20~6. 91 (m, 7H), 6. 91~6. 84 (m, 3H), 5. 51 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H), 2. 34 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 390. 1 [M+H]+ 391. 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 55(s, 1H), 7. 20~6. 91 (m, 7H), 6. 91~6. 84 (m, 3H), 5. 51 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H), 2. 34 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 390.1 [M+H] + 391. 1.

<실시예 78> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸의 제조 <Example 78> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(4 - nitrobenzyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00086
Figure 112019111892107-pat00086

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 143mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-니트로벤질 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 고체와 액체로 분리한다. 액체에 생성물이 있으므로 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다. 반응이 끝난 후 시작 물질이 미량 남아있었으나 워크업으로 처리 생성물이 이성체와 3:1비율로 생성되어 NMR 스펙트럼의 커플링(3:1)이 생김 생성물이 고체와(MC에 안녹음) 액체로 분리143 mg of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. . Then, 4-nitrobenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted and the mixture is separated into a solid and a liquid by filtration. Since there is product in the liquid, MPLC of the liquid with a column gives the product. After the reaction, a trace amount of the starting material remained, but during workup, the treated product was produced in a 3:1 ratio with the isomer, resulting in coupling (3:1) of the NMR spectrum. The product was separated into a solid (not dissolved in MC) and a liquid

황색 고체 & 액체 129. 6mg, 61. 5%Yellow Solid & Liquid 129.6mg, 61.5%

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 26(d, J = 8. 73 Hz, 2H), 7. 60~7. 52 (m, 3H), 7. 27~7. 21 (m, 1H), 7. 05 (m, 1H), 6. 90~6. 85 (m, 4H), 5. 67 (s, 2 H), 3. 71 (s, 3H), 2. 03 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 421. 1 [M+H]+ 422. 1 [M-H]+ 420. 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 26 (d, J = 8. 73 Hz, 2H), 7. 60 to 7. 52 (m, 3H), 7. 27~7. 21 (m, 1H), 7. 05 (m, 1H), 6. 90~6. 85 (m, 4H), 5. 67 (s, 2 H), 3. 71 (s, 3H), 2. 03 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 421.1 [M+H] + 422.1 [MH] + 420. 1.

<실시예 79> 1-(4-브로모벤질)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 79> 1-(4-bromobenzyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00087
Figure 112019111892107-pat00087

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 143mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-브로모벤질 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 고체와 액체로 분리한다. 액체에 생성물이 있으므로 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다. 반응이 끝난 후 시작 물질이 미량 남아있었으나 워크업으로 처리 생성물이 이성체와 3:1비율로 생성되어 NMR 스펙트럼의 커플링(3:1)이 생김143 mg of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. . Then, 4-bromobenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted and the mixture is separated into a solid and a liquid by filtration. Since there is product in the liquid, MPLC of the liquid with a column gives the product. After the reaction was completed, a trace amount of the starting material remained, but during workup, the treated product was produced in a 3:1 ratio with the isomer, resulting in coupling of the NMR spectrum (3:1).

107. 7mg, 47%, 흰색 고체107. 7mg, 47%, white solid

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 56~7. 42 (m, 4H), 7. 18 (m, 4H), 6. 97~6. 83 (m, 4H), 5. 49 (m, 2H), 3. 70 (m, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 454. 0 [M+H]+ 455. 0. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 56~7. 42 (m, 4H), 7. 18 (m, 4H), 6. 97~6. 83 (m, 4H), 5. 49 (m, 2H), 3. 70 (m, 3H), 1. 97 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 454.0 [M+H] + 455. 0.

<실시예 80> 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 80> 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxybenzyl)-5-(3 -methoxyphenyl )-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00088
Figure 112019111892107-pat00088

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-메톡시벤질 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 얻어낸 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다. 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. Then, 4-methoxybenzyl chloride and tetrabutylammonium bromide were added thereto and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted, and the liquid obtained by filtration is subjected to column MPLC to obtain a product.

164. 7mg, 81%, 황색 오일164. 7mg, 81%, yellow oil

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 55 (s, 1H), 7. 23~7. 20 (m, 1H), 7. 03 (m, 2H), 6. 93~6. 82 (m, 7H), 5. 48 (s, 2 H), 3. 79 (s, 3H), 3. 69 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 407 [M+H]+ 408. 2. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 55 (s, 1H), 7. 23~7. 20 (m, 1H), 7. 03 (m, 2H), 6. 93~6. 82 (m, 7H), 5. 48 (s, 2 H), 3. 79 (s, 3H), 3. 69 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 407 [M+H] + 408. 2.

<실시예 81> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 81> 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4 -methylbenzyl )-3-(methylthio)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00089
Figure 112019111892107-pat00089

5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 162mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-메틸벤질 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 고체와 액체로 분리한다. 액체에 생성물이 있으므로 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다.162 mg of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. make it Then, 4-methylbenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted and the mixture is separated into a solid and a liquid by filtration. Since there is product in the liquid, MPLC of the liquid with a column gives the product.

황색 오일, 95. 6mg, 44. 5%Yellow Oil, 95. 6 mg, 44.5%

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 58 (d, J = 1. 9 Hz, 2H), 7. 28 (m, 4H), 7. 16(m, 2H), 6. 97~6. 92 (m, 2H), 5. 49 (s, 2 H), 2. 34 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 429. 0 [M+H]+ 430. 1. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 58 (d, J = 1. 9 Hz, 2H), 7. 28 (m, 4H), 7. 16 (m, 2H), 6. 97~6. 92 (m, 2H), 5. 49 (s, 2 H), 2. 34 (s, 3H), 1. 95 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 429. 0 [M+H] + 430. 1.

<실시예 82> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 82> 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4 -methoxybenzyl )-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00090
Figure 112019111892107-pat00090

5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-메톡시벤질 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 후 워크업 생략, 여과하여 얻어낸 액체를 컬럼으로 MPLC하여 생성물을 얻는다. 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, then 30mg of NaH was added and stirred for 1 hour. . Then, 4-methoxybenzyl chloride and tetrabutylammonium bromide were added thereto and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, the work-up is omitted, and the liquid obtained by filtration is subjected to column MPLC to obtain a product.

흰색 고체, 35. 6mg, 16%White solid, 35.6 mg, 16%

1H NMR (300 MHz, acetone d6) δ 7. 59~7. 54 (m, 2H), 7. 26 (m, 4H), 6. 97~6. 88 (m, 4H), 5. 47 (s, 2 H), 3. 80 (s, 3H), 1. 96 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 445. 0 [M+H]+ 446. 1. 1 H NMR (300 MHz, acetone d6) δ 7. 59~7. 54 (m, 2H), 7. 26 (m, 4H), 6. 97~6. 88 (m, 4H), 5. 47 (s, 2 H), 3. 80 (s, 3H), 1. 96 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 445. 0 [M+H] + 446. 1.

<실시예 83> 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로벤질)-1H-피라졸의 제조<Example 83> 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrobenzyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00091
Figure 112019111892107-pat00091

5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 162mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-니트로벤질 브로마이드 를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. 이후 물과 MC로 워크업을 진행 한 후 유기층에 있는 생성물을 추출한다. 추출한 유기층으로부터 MgSO4 이용하여 여분의 수분제거를 한 후 여과한다. MPLC이후 생성물을 찾아낸다. 162 mg of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. make it Then, 4-nitrobenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After that, the work-up is performed with water and MC, and the product in the organic layer is extracted. After removing excess moisture from the extracted organic layer using MgSO 4 , it is filtered. The product is found after MPLC.

갈색 오일, 75. 7mg, 33%Brown Oil, 75.7 mg, 33%

1H NMR (300 MHz, acetone d6) δ 8. 27~8. 24 (m, 2H), 7. 67 (m, 3H), 7. 53 (m, 1H), 7. 47 (m, 1H), 7. 27 (m, 1H), 7. 26~7. 16 (m, 2H), 5. 84 (s, 2 H), 2. 18 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z [M+H]+ 460. 1. 1 H NMR (300 MHz, acetone d6) δ 8. 27~8. 24 (m, 2H), 7. 67 (m, 3H), 7. 53 (m, 1H), 7. 47 (m, 1H), 7. 27 (m, 1H), 7. 26~7. 16 (m, 2H), 5. 84 (s, 2 H), 2. 18 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z [M+H] + 460. 1.

<실시예 84> 1-(4-브로모벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 84> 1-(4-bromobenzyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00092
Figure 112019111892107-pat00092

5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 162mg을 THF에 넣어 녹인 뒤 NaH 30mg을 넣어 1시간 동안 교반시킨다. 이후 4-브로모벤질 브로마이드를 넣어 밤새 교반하여 반응을 진행시킨다. TLC로 반응 완결 확인 이후 물과 MC로 워크업을 진행 한 후 유기층에 있는 생성물을 추출한다. 추출한 유기층으로부터 MgSO4 이용하여 여분의 수분제거를 한 후 여과한다. 컬럼으로 크로마토그래피(eluent ; EA:MC=7:3)하여 생성물을 얻는다.162 mg of 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole was dissolved in THF, and then 30 mg of NaH was added and stirred for 1 hour. make it Then, 4-bromobenzyl bromide was added and stirred overnight to proceed with the reaction. After confirming the completion of the reaction by TLC, work-up with water and MC is performed, and the product in the organic layer is extracted. After removing excess moisture from the extracted organic layer using MgSO 4 , it is filtered. Chromatography with a column (eluent; EA:MC=7:3) to obtain the product.

황색 오일, 73. 6mg, 30%Yellow Oil, 73.6 mg, 30%

1H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7. 58~7. 49 (m, 5H), 7. 25 (m, 3H), 6. 98~6. 92 (m, 2H), 5. 48 (s, 2H), 1. 98 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 494. 9 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 )δ 7. 58~7. 49 (m, 5H), 7. 25 (m, 3H), 6. 98~6. 92 (m, 2H), 5. 48 (s, 2H), 1. 98 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 494. 9 [M+H] +.

<실시예 85> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조<Example 85> 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole Produce

Figure 112019111892107-pat00093
Figure 112019111892107-pat00093

4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-1-(4-메틸벤질)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 60. 6mg을 MC에 넣어 녹인 후 m-CPBA 53. 6mg을 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 밤새 반응 후 물로 워크업 후 MC로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조 후 농축하였다. MPLC(eluent ; EA:MC=3:7)으로 정제하였다. 헥산에 용해도가 낮아서 고화시켜, 아이보리 고체의 생성물을 얻었다.4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-1-(4-methylbenzyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole 60.6mg was added to MC After dissolving, 53.6 mg of m-CPBA was added and stirred at 0°C. After reacting overnight, work-up with water was followed by extraction with MC. It was dried over anhydrous MgSO 4 and concentrated. Purification was performed by MPLC (eluent; EA:MC=3:7). The solubility in hexane was low, so it was made to solidify, and the product of the ivory solid was obtained.

수율: 18. 1mg, 27. 7%Yield: 18.1 mg, 27.7%

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 63 (s, 1H), 7. 34~7. 17 (m, 6H), 7. 06 (s, 1H), 6. 89~6. 86 (m, 2H), 6. 76 (m, 1H), 5. 80 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H), 2. 57 (s, 3H), 2. 35 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 63 (s, 1H), 7. 34~7. 17 (m, 6H), 7. 06 (s, 1H), 6. 89~6. 86 (m, 2H), 6. 76 (m, 1H), 5. 80 (s, 2H), 3. 70 (s, 3H), 2. 57 (s, 3H), 2. 35 (s, 3H) ); LC/MS (ESI) m/z [M+H] +.

<실시예 86> 1-(4-브로모벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸의 제조<Example 86> 1-(4-bromobenzyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyra Preparation of sol

Figure 112019111892107-pat00094
Figure 112019111892107-pat00094

1-(4-브로모벤질)-5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸 54. 8mg을 MC에 넣어 녹인 후 m-CPBA 54. 5mg을 첨가하여 0℃에서 교반하였다. 밤새 반응 후 물로 워크업 후 MC로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조 후 농축하였다. MPLC로 정제하였다. 불순물이 많아 프렙으로 분리하였다.1-(4-bromobenzyl)-5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole 54.8 mg MC After dissolving in a m-CPBA 54.5 mg was added and stirred at 0 ℃. After reacting overnight, work-up with water was followed by extraction with MC. It was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated. Purified by MPLC. There were a lot of impurities, so it was separated as a prep.

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7. 59 (s, 1H), 7. 54~7. 52 (m, 3H), 7. 37~7. 30 (m, 4H), 7. 03 (s, 1H), 6. 86~6. 82 (dd, J = 8. 4Hz, J = 2. 1 Hz, 1H), 5. 78 (s, 2H), 2. 68 (s, 3H); 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7. 59 (s, 1H), 7. 54 to 7. 52 (m, 3H), 7. 37~7. 30 (m, 4H), 7. 03 (s, 1H), 6. 86~6. 82 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 5. 78 (s, 2H), 2. 68 (s, 3H);

<실시예 87> 1-(1-(2-에틸페닐)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조<Example 87> Preparation of 1-(1-(2-ethylphenyl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,4-triazole

Figure 112019111892107-pat00095
Figure 112019111892107-pat00095

3,3-비스(메틸티오)-1-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온 328mg을 EtOH에 넣어 녹인 후 2-에틸페닐히드라진?hydro클로라이드 383mg, TEA 0. 31mL을 첨가하여 85℃ 교반밤새 반응 후 물로 워크업 후 MC로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조 후 농축하였다. MPLC(eluent ;EA:MC=3:7)로 정제하였다. After dissolving 328 mg of 3,3-bis(methylthio)-1-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-en-1-one in EtOH 2 -Ethylphenylhydrazine-hydrochloride 383mg, TEA 0.31mL was added, and the reaction was stirred overnight at 85°C. After work-up with water, the mixture was extracted with MC. It was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated. Purified by MPLC (eluent ;EA:MC=3:7).

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8. 12 (s, 1H), 8. 09 (s, 1H), 7. 35~7. 18 (m, 7H), 6. 99~6. 96 (m, 2H), 2. 53 (s, 3H), 2. 45~2. 38 (m, 2H), 1. 07 (t, J = 6. 8Hz, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8. 12 (s, 1H), 8. 09 (s, 1H), 7. 35~7. 18 (m, 7H), 6. 99~6. 96 (m, 2H), 2. 53 (s, 3H), 2. 45~2. 38 (m, 2H), 1. 07 (t, J = 6.8 Hz, 3H).

<실시예 88> 1-(1-(4-클로로페닐)-3-(메틸티오)-5-페닐-1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸의 제조<Example 88> Preparation of 1-(1-(4-chlorophenyl)-3-(methylthio)-5-phenyl-1H-pyrazol-4-yl)-1H-1,2,4-triazole

Figure 112019111892107-pat00096
Figure 112019111892107-pat00096

3,3-비스(메틸티오)-1-페닐-2-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-엔-1-온 208. 6mg을 EtOH에 넣어 녹인 후 4-클로로페닐히드라진?hydro클로라이드 320mg, TEA 0. 2mL을 첨가하여 85℃ 교반밤새 반응 후 물로 워크업 후 MC로 추출하였다. 무수 MgSO4로 건조 후 농축하였다. MPLC(eluent ;EA:MC=3:7)로 정제하였다. 3,3-bis(methylthio)-1-phenyl-2-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)prop-2-en-1-one 208.6 mg was dissolved in EtOH Then, 320 mg of 4-chlorophenylhydrazine hydrochloride, 0.2 mL of TEA was added, and the reaction was stirred overnight at 85° C. After work-up with water, the mixture was extracted with MC. It was dried over anhydrous MgSO4 and concentrated. Purified by MPLC (eluent ;EA:MC=3:7).

1H NMR (300 MHz, CDCl3 δ 8. 09 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 7. 35-7. 28 (m, 5H), 7. 25-7. 20 (m, 2H), 7. 11-7. 07 (m ,2H), 2. 55 (s, 3H). 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 δ 8. 09 (s, 1H), 8. 03 (s, 1H), 7. 35-7. 28 (m, 5H), 7. 25-7. 20 (m) , 2H), 7. 11-7. 07 (m, 2H), 2. 55 (s, 3H).

<실시예 89> 1-(2-클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 89> 1-(2-chlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00097
Figure 112019111892107-pat00097

상기 실시예 67의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 페닐히드라진을 대신하여 2-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 67과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 67, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-chlorophenylhydrazine was used instead of phenylhydrazine in step 3 Except for the point, it was carried out as in Example 67 to obtain the desired product.

<실시예 90> 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 90> 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00098
Figure 112019111892107-pat00098

단계 1: 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)에탄-1-온의 제조Step 1: Preparation of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)ethan-1-one

3-메톡시페나실 브로마이드 5 g 을 아세토니트릴 30 mL에 녹인 후 이미다졸 4.58 g을 0 ℃에서 첨가한 후 2 시간 교반한 후, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 잔여물을 물로 씻어준 후 MC로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 다시 이를 메탄올에 녹인 후, 차콜을 사용해 탈색한 후 용매를 제거한 후, 디에틸에테르를 넣어 준 후 헥산으로 고화시켜 생성물을 얻었다.After dissolving 5 g of 3-methoxyphenacyl bromide in 30 mL of acetonitrile, 4.58 g of imidazole was added at 0° C., followed by stirring for 2 hours, followed by stirring at room temperature for 1.5 hours. After removing the solvent, the residue was washed with water, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. After dissolving it again in methanol, decolorizing with charcoal, removing the solvent, diethyl ether was added, and solidified with hexane to obtain a product.

수율: 2.92 g (60%, 흰색 고체)Yield: 2.92 g (60%, white solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 4.83 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 4.92 Hz, 1.53 Hz, 0.36 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 217.3 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.54 (d, J = 4.65 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (t, J = 1.47 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 4.83 Hz) , 1H), 7.20 (ddd, J = 4.92 Hz, 1.53 Hz, 0.36 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.87 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 217.3 [M+H] +

단계 2: 2-(1H-이미다졸-1-일)-1-(3-메톡시페닐)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 2: Preparation of 2-(1H-imidazol-1-yl)-1-(3-methoxyphenyl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

상기 단계 1에서 제조한 화합물 200 mg 을 DMF 1.5 mL에 녹인 후 0 ℃에서 CS2 0.08 mL, NaH 44 mg 을 첨가한 후 1 시간 동안 교반하고, 같은 조건에서 MeI 0.11 mL를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출하였다. 이 유기층을 한번 더 물로 씻어준 후 MC로 추출한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축하여 목적 생성물을 얻었다.After dissolving 200 mg of the compound prepared in step 1 in 1.5 mL of DMF , 0.08 mL of CS 2 and 44 mg of NaH were added at 0 ° C., and stirred for 1 hour. Under the same conditions, 0.11 mL of MeI was added and stirred for 1 hour. . After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted. The organic layer was washed with water once more, extracted with MC , dried over MgSO 4 , and concentrated to obtain the desired product.

수율: 214 mg (69 %, 황색 고체)Yield: 214 mg (69 %, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.03 Hz, 0.93 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321.3 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 3.03 Hz, 0.93 Hz, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.14-7.07 (m, 3H) , 3.84 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.25(s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 321.3 [M+H] +

단계 3: 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조Step 3: Preparation of 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

상기 단계 2에서 제조한 화합물 100 mg 을 EtOH 2 mL에 녹인 후, 2,6-디클로로페닐히드라진·HCl 62 mg, TEA 0.04 mL 를 첨가한 후 실온에서 2 시간 동안 환류하고, 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음 물로 씻어준 후 MC에 녹인 후, 추출한 후 MgSO4로 건조시켜 농축하였고, MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.After dissolving 100 mg of the compound prepared in step 2 in 2 mL of EtOH, 62 mg of 2,6-dichlorophenylhydrazine.HCl and 0.04 mL of TEA were added, followed by refluxing at room temperature for 2 hours, followed by stirring for 2 hours. The solvent was removed, washed with water, dissolved in MC, extracted , dried over MgSO 4 , concentrated, and purified by MPLC (EA/MC 50%) to obtain the desired product.

수율: 42 mg (34 %, 황색 고체)Yield: 42 mg (34 %, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d,d, J = 6.48 Hz, 2.88 Hz,), 7.14 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d,d, J = 8.46 Hz, 2.58 Hz), 6.63 (d, J = 7.71 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.95 Hz, 1H) 3.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 432.3 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31 (d,d, J = 6.48 Hz, 2.88 Hz, ), 7.14 (d, J = 3.24 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.95 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80 (d,d, J = 8.46 Hz, 2.58 Hz), 6.63 ( d, J = 7.71 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 1.95 Hz, 1H) 3.59 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 432.3 [M+H] +

<실시예 91> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸의 제조<Example 91> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00099
Figure 112019111892107-pat00099

상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, the target product was obtained in the same manner as in Example 90, except that 2-methylphenylhydrazine was used instead of 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3.

<실시예 92> 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 92> 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

Figure 112019111892107-pat00100
Figure 112019111892107-pat00100

상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2,5-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2-methoxyphenacyl bromide was used in place of 3-methoxyphenacyl bromide in Step 1, and 2,5-dichlorophenylhydrazine in Step 3 was replaced with 2,5- The desired product was obtained in the same manner as in Example 90, except that dimethylphenylhydrazine was used.

<실시예 93> 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸의 제조<Example 93> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00101
Figure 112019111892107-pat00101

상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2-methoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2-methylphenylhydrazine was replaced with 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 Except for using , the same procedure as in Example 90 was carried out to obtain the desired product.

<실시예 94> 5-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 94> Preparation of 5-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

Figure 112019111892107-pat00102
Figure 112019111892107-pat00102

상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-클로로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 4-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 4-chlorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-fluorophenyl was used instead of 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 Except for using hydrazine, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

<실시예 95> 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 95> 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00103
Figure 112019111892107-pat00103

단계 1: 2-브로모-1-(2,5-디메톡시페닐)에탄-1-온의 제조Step 1: Preparation of 2-bromo-1-(2,5-dimethoxyphenyl)ethan-1-one

2,5-디메톡시아세토페논 5 g 을 디에틸에테르 60 mL에 녹인 후 Br2 1.5 mL, AlCl3 150 mg 을 0 ℃에서 첨가한 후 0.5 시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물에 물 30mL를 천천히 넣어준 후 유기층을 분리하여 물로 2번 더 씻어준 후 유기층을 추출하였다. MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 이어서, 여기에 헥산 8 mL를 넣고 0 ℃에서 저어주면서 고화시켜, 목적 생성물을 수득하였다.After dissolving 5 g of 2,5-dimethoxyacetophenone in 60 mL of diethyl ether, 1.5 mL of Br 2 and 150 mg of AlCl 3 were added at 0° C., followed by stirring for 0.5 hours and stirring at room temperature for 1.5 hours. After slowly adding 30 mL of water to the reaction mixture, the organic layer was separated, washed twice more with water, and the organic layer was extracted. It was dried over MgSO4 and concentrated. Then, 8 mL of hexane was added thereto and solidified while stirring at 0° C. to obtain the desired product.

수율: 5.36 g (75%, 흰색 고체)Yield: 5.36 g (75%, white solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.03 Hz, 3.24 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 230.2 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36 (d, J = 3.21 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.03 Hz, 3.24 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 230.2 [M+H] +

단계 2: 1-(2,5-디메톡시페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)에탄-1-온의 제조Step 2: Preparation of 1-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)ethan-1-one

상기 단계 1에서 제조한 화합물 3 g 을 아세토니트릴 15 mL에 녹인 후, 이미다졸 2.36 g을 0 ℃에서 첨가한 후 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물로 씻어준 후 MC로 추출한 후, MgSO4로 건조시켜 농축하였다. 이를 다시 메탄올에 녹인 후 차콜을 사용해 탈색한 후 용매를 제거한 후, 디에틸에테르를 넣어 준 후 헥산으로 고화시켰다.After dissolving 3 g of the compound prepared in Step 1 in 15 mL of acetonitrile, 2.36 g of imidazole was added at 0° C., followed by stirring for 2 hours, and stirring at room temperature for 1.5 hours. After removing the solvent, the residue was washed with water, extracted with MC, dried over MgSO 4 and concentrated. This was again dissolved in methanol, decolorized using charcoal, the solvent was removed, diethyl ether was added, and then solidified with hexane.

수율: 2.15 g (75%, 밝은 황색 고체)Yield: 2.15 g (75%, light yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s ,1H), 7.45 (d, J =1.95 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.43 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 247.3 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.51 (s, 1H), 7.45 (d, J =1.95 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 7.00 (d, J = 5.43 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 247.3 [M+H] +

단계 3: 1-(3,4-디클로로페닐)-2-(1H-이미다졸-1-일)-3,3-비스(메틸티오)프로프-2-엔-1-온의 제조Step 3: Preparation of 1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(1H-imidazol-1-yl)-3,3-bis(methylthio)prop-2-en-1-one

상기 단계 2에서 제조한 화합물 200 mg 을 DMF 1.5 mL에 녹인 후, 0 ℃에서 CS2 0.07 mL, NaH 37 mg 을 첨가한 후 1 시간 동안 교반하였다. 같은 조건에서 MeI 0.1 mL를 넣고 1 시간 동안 교반하였다. 반응물에 얼음물을 부어준 후 유기층을 추출한 후, 이 유기층을 한번 더 물로 씻어주고, MC로 추출한 후, MgSO4로 건조시켜 농축하여 목적 생성물을 얻었다.After dissolving 200 mg of the compound prepared in step 2 in 1.5 mL of DMF, CS 2 0.07 mL and NaH 37 mg were added at 0° C., followed by stirring for 1 hour. Under the same conditions, 0.1 mL of MeI was added and stirred for 1 hour. After pouring ice water into the reaction product, the organic layer was extracted, the organic layer was washed with water once more, extracted with MC , dried over MgSO 4 , and concentrated to obtain the desired product.

수율: 228 mg (78 %, 황색 고체)Yield: 228 mg (78 %, yellow solid)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.98 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 5.04 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.33 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 360.3 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 8.25 (s, 1H), 7.96 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 4.98 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J) = 5.04 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 2.33 (s, 6H); LC/MS (ESI) m/z 360.3 [M+H] +

단계 4: 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조Step 4: 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole manufacture of

상기 단계 3에서 제조한 화합물 100 mg 을 EtOH 3 mL에 녹인 후 분자체(Molecularsieves) 200 mg, 디클로로페닐히드라진·HCl 120 mg, TEA 0.08 mL 를 첨가한 후 환류하면서 19 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 다음, 물로 씻어주고, 이를 MC에 녹인 후 추출한 다음, MgSO4로 건조시켜 농축한 후, MPLC (EA/MC 50%) 로 정제하여 목적 생성물을 얻었다.100 mg of the compound prepared in step 3 was dissolved in 3 mL of EtOH, 200 mg of molecular sieves, 120 mg of dichlorophenylhydrazine.HCl, and 0.08 mL of TEA were added, followed by stirring under reflux for 19 hours. After removing the solvent, washing with water, dissolved in MC, extracted, dried over MgSO 4 , concentrated, and purified by MPLC (EA/MC 50%) to obtain the desired product.

수율: 70 mg (76%, 황색 오일)Yield: 70 mg (76%, yellow oil)

1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (t, J = 1.23 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.03 Hz, 3.06 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 461.0 [M+H]+ 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δ 7.54 (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (t, J = 1.23 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 9.03 Hz, 3.06 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.03 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.03 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z 461.0 [M+H] +

<실시예 96> 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 96> 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H -Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00104
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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 3-클로로-4-메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 3-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 Except for using chloro-4-methylphenylhydrazine, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

<실시예 97> 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 97> 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2,4-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,6-dichlorophenylhydrazine was replaced with 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3, Except for using 4-dimethylphenylhydrazine, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

<실시예 98> 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 98> 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

Figure 112019111892107-pat00106
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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,5-디메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2,5-디메틸페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,5-dimethoxyphenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,6-dichlorophenylhydrazine was replaced with 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3, The desired product was obtained in the same manner as in Example 90, except that 5-dimethylphenylhydrazine was used.

<실시예 99> 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 99> 1-(4-chlorophenyl)-5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra Preparation of sol

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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,4-디플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 4-클로로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,4-difluorophenacyl bromide was used in place of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 was replaced with 4 - The desired product was obtained in the same manner as in Example 90, except that chlorophenylhydrazine was used.

<실시예 100> 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 100> 5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol- 1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,4-디플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,4-difluorophenacyl bromide was used in place of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 was replaced with 4 -Except that methoxyphenylhydrazine was used, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

<실시예 101> 5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조 <Example 101> 5-(2,4-difluorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl) -3-(methylthio)-1H- Preparation of pyrazole

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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 2,4-디플루오로페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 2-플루오로페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 2,4-difluorophenacyl bromide was used instead of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 2,6-dichlorophenylhydrazine was replaced with 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 -Example that fluorophenylhydrazine was used, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

<실시예 102> 4-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸의 제조<Example 102> Preparation of 4-(1H-imidazol-1-yl)-1,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole

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상기 실시예 90의 제조방법에서, 단계 1의 3-메톡시페나실 브로마이드를 대신하여 4-메톡시페나실 브로마이드를 사용하고, 단계 3의 2,6-디클로로페닐히드라진을 대신하여 4-메톡시페닐히드라진을 사용한 점을 제외하고, 실시예 90과 같이 수행하여 목적 생성물을 얻었다.In the preparation method of Example 90, 4-methoxyphenacyl bromide was used in place of 3-methoxyphenacyl bromide in step 1, and 4-methoxyphenacyl bromide was used in place of 2,6-dichlorophenylhydrazine in step 3 Except for using phenylhydrazine, it was carried out as in Example 90 to obtain the desired product.

상기 실시예 1-102에서 제조한 화합물의 화학 구조식을 하기 표 1에 나타내었다. Chemical structural formulas of the compounds prepared in Examples 1-102 are shown in Table 1 below.

실시예Example 화학 구조식chemical structural formula 실시예Example 화학 구조식chemical structural formula 1One

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 2020
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<실험예 1> IDH1 억제 활성 평가<Experimental Example 1> IDH1 inhibitory activity evaluation

본 발명에 따른 화합물의 IDH1에 대한 억제 활성을 평가하기 위하여 다음과 같이 실험하였다. In order to evaluate the inhibitory activity of the compound according to the present invention on IDH1, the experiment was carried out as follows.

<1-1> 단백질 유도 및 정제<1-1> Protein induction and purification

pRSFDuet-1 IDH1 R132H 벡터(supplied by Dr. James Downing, St. Jude hospital)로 E. coli BL21 (DE3)를 형질전환시켰다. 배양액이 0. 8의 광학 밀도 (OD) 600 nm에 도달 할 때까지 세포를 LB 배지 (50 μg / ml 카나마이신, 37 ℃)에서 성장시켰다. E. coli BL21 (DE3) was transformed with pRSFDuet-1 IDH1 R132H vector (supplied by Dr. James Downing, St. Jude hospital). Cells were grown in LB medium (50 μg/ml kanamycin, 37 °C) until the culture medium reached an optical density (OD) of 600 nm of 0.8.

단백질을 유도하기 위해 0. 6 μM 이소프로필 β-D-1-티오갈락토피라노시드 (IPTG) (밤새, 18 ℃)를 첨가했다. 다음으로, 세포를 원심 분리에 의해 수확하고, 펠렛을 용해 완충액 (50 mM NaH2PO4, 300 mM NaCl, 10 mM 이미다졸, pH 8. 0)에서 초음파 처리 하였다. 이어서, 용해물을 초원심분리하였다 (10,000rpm, 4 ℃, 1 시간). To induce protein, 0.6 μM isopropyl β-D-1-thiogalactopyranoside (IPTG) (overnight, 18° C.) was added. Next, cells were harvested by centrifugation, and the pellet was sonicated in lysis buffer (50 mM NaH 2 PO 4 , 300 mM NaCl, 10 mM imidazole, pH 8.0). The lysate was then ultracentrifuged (10,000 rpm, 4° C., 1 h).

용해물의 상등액과 Ni-NTA 비드 (QIAGEN)를 혼합하고 (4 ℃, 2 시간), 혼합물을 폴리프로필렌 컬럼 (QIAGEN)에 넣고 완충액 (50mM NaH2PO4, 300mM NaCl, 20mM 이미다졸, pH 8. 0)으로 씻어주었다. 마지막으로, 단백질을 용리 완충액 (50 mM NaH2PO4, 300 mM NaCl, 250 mM 이미다졸, pH 8. 0)으로 용출시키고 -70 ℃에서 저장하였다. The supernatant of the lysate and Ni-NTA beads (QIAGEN) were mixed (4 °C, 2 hours), the mixture was placed on a polypropylene column (QIAGEN) and buffer (50 mM NaH 2 PO 4 , 300 mM NaCl, 20 mM imidazole, pH 8) .0) was washed. Finally, the protein was eluted with elution buffer (50 mM NaH 2 PO 4 , 300 mM NaCl, 250 mM imidazole, pH 8.0) and stored at -70 °C.

<1-2> 세포주 생성 및 배양<1-2> Cell line generation and culture

렌티 바이러스를 만들기 위해, IDH1 R132H 유전자를 pHR 플라스미드로 옮겼다. pHR 벡터를 BamHI 및 EcoRI 제한 효소로 절단하였다. pHH-IDH1-forward primer (5 'AGCATC GGATCC ATGTCCAAAAAAATC 3')와 pHR-IDH1-reverse primer (5 'ATCTGA GAATTC TTAAAGTTTGGCCTGAGCTAGTTT G 3')를 이용하여 IDH1 R132H 유전자의 중합 효소 연쇄 반응 (PCR)을 수행 하였다. To make the lentivirus, the IDH1 R132H gene was transferred into the pHR plasmid. The pHR vector was digested with BamHI and EcoRI restriction enzymes. Polymerase chain reaction (PCR) of the IDH1 R132H gene was performed using pHH-IDH1-forward primer (5' AGCATC GGATCC ATGTCCAAAAAAATC 3') and pHR-IDH1-reverse primer (5' ATCTGA GAATTC TTAAAGTTTGGCCTGAGCTAGTTT G 3').

다음으로, 1. 6 x 107 293T 세포를 100 mm 접시에 시딩하였다. 밤새 인큐베이션한 후, 렌티 바이러스 패키징 플라스미드, pRSV-Rev, pMDLg/pRRE 및 pMD2. G (Addgene, # 12253, # 12251, # 12259)로 함께 형질감염시킨 mock 벡터 또는 pHR-IDH1 R132H 벡터를 293T 세포에 첨가 하였다. 다음날, 우리는 배지를 교체하고, 공-형질감염 후 24 시간과 48 시간에24시간 상층액(렌티바이러스 함유)을 수집했다. 이어, 0. 45 μm의 폴리에테르술폰 (PES) 필터와 Lenti-X 농축 장치 (Clontech, # 631232)를 사용하여 상층액을 농축시켰다. 형질 도입을 위해, 렌티바이러스-함유 상층액, U-87 MG 세포 및 8 μg/ml 폴리브렌을 6-웰 플레이트에 합하였다. 형질 도입 후 72 시간 후에 5 μg/ml puromycin을 사용하여 세포를 선별했다. 293T 및 U-87 MG 세포주를 10 % 소태아 혈청 (Gibco, # 16000-044)이 첨가된 Dulbecco's Modified Eagles Medium (HyClone, # SH30243)에서 배양하고 가습 배양기 (37 ℃, 5 % CO2)에서 성장시켰다. Next, 1. 6 x 10 7 293T cells were seeded into 100 mm dishes. After overnight incubation, lentiviral packaging plasmids, pRSV-Rev, pMDLg/pRRE and pMD2. Mock vectors or pHR-IDH1 R132H vectors co-transfected with G (Addgene, #12253, #12251, #12259) were added to 293T cells. The next day, we changed the medium and collected the 24-hour supernatant (containing lentivirus) 24 and 48 hours after co-transfection. Then, the supernatant was concentrated using a 0.45 μm polyethersulfone (PES) filter and a Lenti-X concentrator (Clontech, #631232). For transduction, lentivirus-containing supernatant, U-87 MG cells and 8 μg/ml polybrene were combined in 6-well plates. Cells were selected 72 hours after transduction using 5 μg/ml puromycin. 293T and U-87 MG cell lines were cultured in Dulbecco's Modified Eagles Medium (HyClone, # SH30243) supplemented with 10% fetal bovine serum (Gibco, # 16000-044) and grown in a humidified incubator (37 °C, 5% CO 2 ). did it

<1-3> 효소 분석<1-3> Enzyme analysis

먼저, 1X 분석 완충액 (150 mM NaCl, 20 mM Tris 7. 5, 10 mM MgCl2, 0. 05 % 소혈청 알부민)을 384 웰 플레이트에 첨가 하였다. 다음으로, 시험 화합물(실시예 1-15), 2nM 정제된 IDH1 R132H, 1 mM α-케토글루타르 산 (Sigma-Aldrich, # 75892) 및 24 μM β-니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 2'-포스페이트 (Sigma-Aldrich, # N7505)를 각 웰에 첨가하였다. 이어, 반응 플레이트 (25 ℃, 1 시간)를 배양했다. 여기서, 총 반응 부피는 50 μl였다. 두 번째 단계 반응을 수행하기 위해, 10mM resazurin (Sigma-Aldrich, # R7017) 및 12μg/μl diaphorase (Sigma-aldrich, # D5540)를 초기 반응 웰에 첨가 하였다. 이어 원심분리 (1000 rpm, 30 초) 후, 반응 플레이트를 배양 하였다 (25 ℃, 30 분). 반응 웰 당 최종 총 부피는 75 μl였다. 마지막으로, 형광은 Envision 2104 (PerkinElmer)를 사용하여 544 nm 여기 및 590 nm 방출에서 검출되었다. First, 1X assay buffer (150 mM NaCl, 20 mM Tris 7.5, 10 mM MgCl 2 , 0.05% bovine serum albumin) was added to a 384 well plate. Next, test compound (Example 1-15), 2 nM purified IDH1 R132H, 1 mM α-ketoglutaric acid (Sigma-Aldrich, #75892) and 24 μM β-nicotinamide adenine dinucleotide 2'-phosphate ( Sigma-Aldrich, # N7505) was added to each well. Then, the reaction plate (25 °C, 1 hour) was incubated. Here, the total reaction volume was 50 μl. To perform the second step reaction, 10 mM resazurin (Sigma-Aldrich, #R7017) and 12 μg/μl diaphorase (Sigma-aldrich, #D5540) were added to the initial reaction wells. After centrifugation (1000 rpm, 30 sec), the reaction plate was incubated (25 °C, 30 min). The final total volume per well of the reaction was 75 μl. Finally, fluorescence was detected at 544 nm excitation and 590 nm emission using an Envision 2104 (PerkinElmer).

IDH1 R132H를 표적으로 하는 억제제의 효능을 조사하기 위해 효소 분석 시스템을 확립했다. 야생형 IDH1은 이소시트레이트를 α-KG로 전환시키는 반면 (도 1A), 돌연변이 IDH1는 NADPH를 보조 인자로 사용하여 α-KG를 2-HG로 전환시킨다 (도 1B). 효소 분석 시스템은 돌연변이 IDH1의 이 기능을 사용하며 두 개의 반응 단계로 구성된다. 첫 번째 단계에서 α-KG는 IDH1 R132H에 의해 2-HG로 전환되고, 이 단계에서 NADPH는 NADP로 산화되고, 잔여 NADPH는 두 번째 반응 단계에 관여한다. 이 두 번째 단계에서 resazurin은 잔여 NADPH를 사용하여 형광 resorufin으로 변환된다. 따라서, 화합물이 IDH1 R132H를 효과적으로 억제한다면, 현저한 형광이 관찰될 것이다. An enzymatic assay system was established to investigate the efficacy of inhibitors targeting IDH1 R132H. Wild-type IDH1 converts isocitrate to α-KG ( FIG. 1A ), whereas mutant IDH1 converts α-KG to 2-HG using NADPH as a cofactor ( FIG. 1B ). The enzyme assay system uses this function of mutant IDH1 and consists of two reaction steps. In the first step, α-KG is converted to 2-HG by IDH1 R132H, in which NADPH is oxidized to NADP, and the residual NADPH is involved in the second reaction step. In this second step, resazurin is converted to fluorescent resorufin using residual NADPH. Therefore, if the compound effectively inhibits IDH1 R132H, significant fluorescence will be observed.

효소 분석에 사용되기 전에 재조합 IDH1 R132H 단백질을 정제했다. 이를 위해 pRSFDuet-1 IDH1 R132H 벡터 (His-tag 및 maltose-binding protein (MBP) 6x 태그 포함)를 대장균 BL21 (DE3)으로 형질 전환시켰다. MBP-태그는 재조합 단백질의 용해도를 향상 시키는데 사용되었다. 형질 전환된 E. coli를 카나마이신 및 IDH1을 함유하는 LB 배지에서 배양하고, R132H 발현을 IPTG를 사용하여 자극하였다. 이어서, 재조합 IDH1 R132H 단백질을 정제 하였다. IDH1 R132H 발현을 확인하기 위해 각 샘플을 SDS-PAGE 젤에 넣고 쿠마시 브릴리언트 블루로 염색 하였다. 재조합 IDH1 R132H 단백질은 90 kDa (IDH1 R132H = 46 kDa 및 MBP-태그 = 42 kDa)로 확인되었다 (도 3). Recombinant IDH1 R132H protein was purified prior to use in enzymatic assays. For this, the pRSFDuet-1 IDH1 R132H vector (with His-tag and maltose-binding protein (MBP) 6x tag) was transformed into E. coli BL21 (DE3). MBP-tags were used to improve the solubility of recombinant proteins. Transformed E. coli were cultured in LB medium containing kanamycin and IDH1, and R132H expression was stimulated using IPTG. Then, the recombinant IDH1 R132H protein was purified. To confirm IDH1 R132H expression, each sample was placed on an SDS-PAGE gel and stained with Coomassie Brilliant Blue. The recombinant IDH1 R132H protein was identified as 90 kDa (IDH1 R132H = 46 kDa and MBP-tag = 42 kDa) ( FIG. 3 ).

<1-5> 2-HG 농도 측정<1-5> 2-HG concentration measurement

U-87 MG 세포에서 2-HG 수준은 액체 크로마토그래피-질량 분석기 (LC-MS)를 사용하여 측정되었다. 먼저, mock U-87 MG 및 pHR-IDH1 R132H U-87 MG 세포를 12- 웰 플레이트에 4 x 105 세포/웰의 밀도로 시딩하였다. 배양된 세포에서 2-HG를 추출하기 위해 80 % 냉 메탄올을 첨가한 후 원심 분리하였다 (13,000 rpm, 4 ℃, 10 분). 다음으로, 상등액을 마이크로 튜브로 옮겼다. LC-MS 방법은 알려진 프로토콜 (Jaitz et al. , 2011)에 기반했다. 2-HG levels in U-87 MG cells were measured using liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). First, mock U-87 MG and pHR-IDH1 R132H U-87 MG cells were seeded in 12-well plates at a density of 4×10 5 cells/well. To extract 2-HG from the cultured cells, 80% cold methanol was added, followed by centrifugation (13,000 rpm, 4 °C, 10 min). Next, the supernatant was transferred to a microtube. The LC-MS method was based on a known protocol (Jaitz et al., 2011).

세포 내 IDH1 R132H의 활성에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과를 조사하기 위해, 우리는 안정한 IDH1 R132H 세포주를 생성시켰다. 다음으로, mock 벡터 또는 IDH1 R132H를 U-87 MG 교모세포종 암 세포에 형질 도입하였다. 이어 퓨로마이신 선별 후, 웨스턴 블랏팅을 통해 IDH1 단백질의 발현을 확인했다 (도 2A). To investigate the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the activity of IDH1 R132H in cells, we generated a stable IDH1 R132H cell line. Next, a mock vector or IDH1 R132H was transduced into U-87 MG glioblastoma cancer cells. Then, after puromycin selection, the expression of IDH1 protein was confirmed by Western blotting (FIG. 2A).

세포의 2-HG 수준을 평가하기 위해, mock U-87 MG와 IDH1 R132H U-87 MG 세포주의 배양 배지를 수집했다. 2-HG의 농도는 액체 크로마토그래피-전기스프레이 이온화-질량 분석 (LC-MS)을 사용하여 측정되었다 (도 2B). To evaluate the 2-HG levels of cells, culture media of mock U-87 MG and IDH1 R132H U-87 MG cell lines were collected. The concentration of 2-HG was determined using liquid chromatography-electrospray ionization-mass spectrometry (LC-MS) ( FIG. 2B ).

예상대로 mock U-87 MG 세포에서 2-HG의 농도는 매우 낮았다. 대조적으로, IDH1 R132H U-87 MG 세포의 2-HG 수준은 유의하게 증가했다. 이전에 보고된 바와 같이, IDH1의 이러한 돌연변이가 세포 내 2-HG의 생성을 증가 시킨다는 것이 명백하다. As expected, the concentration of 2-HG in mock U-87 MG cells was very low. In contrast, 2-HG levels of IDH1 R132H U-87 MG cells were significantly increased. As previously reported, it is clear that this mutation of IDH1 increases the production of 2-HG in cells.

이에, IDH1 R132H U-87 MG 세포를 본 발명 실시예 1-15 화합물로 처리하였다. 효소 분석과 마찬가지로, 우리는 기준 화합물로서 AGI-5198을 사용했다. IDH1 R132H U-87 MG 세포를 12- 웰 플레이트에 시딩하고 25 μM의 시험 화합물(실시예 1-15)로 처리 하였다. 하룻밤 배양 한 후, 샘플을 수집하고 2-HG 수준을 측정 하였다. 결과적으로, 본 발명 실시예 1-15 화합물은 효과적으로 세포 내 2-HG 수준을 감소시켰다 (표 2). Accordingly, IDH1 R132H U-87 MG cells were treated with the compounds of Examples 1-15 of the present invention. As with the enzyme assay, we used AGI-5198 as the reference compound. IDH1 R132H U-87 MG cells were seeded in 12-well plates and treated with 25 μM of test compound (Examples 1-15). After overnight incubation, samples were collected and 2-HG levels were measured. As a result, the compounds of Examples 1-15 of the present invention effectively reduced intracellular 2-HG levels (Table 2).

<1-6> 항체 및 면역 블로팅<1-6> Antibody and immunoblotting

IDH1의 발현을 확인하기 위해, 4 x 105 mock U-87 MG 또는 IDH1 R132H U-87 MG 세포를 12 웰 플레이트에 시딩하였다. 하룻밤 배양 후, 세포를 샘플 버퍼 (10 % 글리세롤, 2 % SDS, 50mM 트리스-HCl (pH 6. 8), 3 % β-머캅토에탄올)를 사용하여 수확하고 이어 비등하였다 (95 ℃, 10 분). 용해물을 4-15 % 구배 겔 (BioRad)에 로딩하고 단백질 양을 항-IDH1 (Cell Signaling Technology, # 8137) 항체를 사용하여 측정하였다. 로딩 컨트롤로서, 튜불린 (Invitrogen, # MA5-16308)으로 하였다. To confirm the expression of IDH1, 4 x 10 5 mock U-87 MG or IDH1 R132H U-87 MG cells were seeded in 12 well plates. After overnight incubation, cells were harvested using sample buffer (10% glycerol, 2% SDS, 50 mM Tris-HCl (pH 6.8), 3% β-mercaptoethanol) and then boiled (95 °C, 10 min). ). Lysates were loaded on a 4-15% gradient gel (BioRad) and protein amount was measured using anti-IDH1 (Cell Signaling Technology, # 8137) antibody. As a loading control, tubulin (Invitrogen, # MA5-16308) was used.

하기 표 2는 본 발명 실시예 1-15 처리에 따른 IDH1 R132H 억제 활성(%, IC50)과 2-HG 생성 억제 활성(%)을 나타낸 것이다. Table 2 below shows the IDH1 R132H inhibitory activity (%, IC 50 ) and 2-HG production inhibitory activity (%) according to the treatment of Examples 1-15 of the present invention.

실시예Example 15 μM에서
효소 억제(%)at 15 µM
Enzyme inhibition (%) 효소 분석
(IC50, μM)Enzyme analysis
(IC 50 , μM) 25 μM에서
2-HG 억제(%)at 25 µM
2-HG inhibition (%) 1One 75.375.3 -- 2626 22 115.4115.4 -- 1010 33 113113 -- 2727 44 79.279.2 -- -13-13 55 74.574.5 -- 44 66 97.897.8 -- 3232 77 102.2102.2 -- 22 88 51.251.2 -- 1111 99 24.924.9 -- N/AN/A 1010 27.927.9 -- N/AN/A 1111 46.746.7 -- -12-12 1212 35.335.3 -- -18-18 1313 116.6116.6 -- 2424 1414 82.382.3 -- -20-20 1515 18.818.8 -- N/AN/A 1616 20.620.6 -- N/AN/A 1717 48.648.6 -- -1-One 1818 70.170.1 -- 1515 1919 43.643.6 -- -14-14 2020 92.492.4 -- -8-8 2121 74.874.8 -- 1515 2222 84.284.2 -- 2121 2323 63.463.4 -- 1313 2424 50.650.6 -- 1414 2525 57.157.1 -- 55 2626 59.759.7 -- 2525 2727 29.829.8 -- 99 2828 34.434.4 -- 1313 2929 64.664.6 -- 1111 3030 88.788.7 -- 1212 3131 95.495.4 -- 2020 3232 67.567.5 -- 1616 3333 89.889.8 -- 1212 3434 48.148.1 -- 3232 3535 97.697.6 -- 2323 3636 3.33.3 -- N/AN/A 3737 7575 -- 1515 3838 9.79.7 -- N/AN/A 3939 29.529.5 -- 44 4040 20.220.2 -- N/AN/A 4141 42.742.7 -- -7-7 4242 0.30.3 -- N/AN/A 4343 87.187.1 -- 2424 4444 44.644.6 -- 66 4545 3.73.7 -- N/AN/A 4646 49.949.9 -- -7-7 4747 100.6100.6 -- -1-One 4848 70.370.3 -- -12-12 4949 67.867.8 -- 2626 5050 93.793.7 -- 77 5151 91.591.5 -- 1313 5252 -- 100> >30100> >30 -- 5353 -- >100>100 -- 5454 -- >100>100 -- 5555 -- >100>100 -- 5656 -- >100>100 5757 -- >100>100 -- 5858 -- 100> >30100> >30 -- 5959 -- >100>100 -- 6060 -- 100> >30100> >30 -- 6161 -- >100>100 -- 6262 -- >100>100 -- 6363 -- >100>100 -- 6464 -- -- -- 6565 -- >100>100 -- 6666 -- >100>100 -- 6767 -- 8.58.5 -- 6868 -- 6.86.8 -- 6969 -- 100> >30100> >30 -- 7070 -- 7.37.3 -- 7171 -- 100> >30100> >30 -- 7272 -- 100> >30100> >30 -- 7373 -- 100> >30100> >30 -- 7474 -- >100>100 -- 7575 -- 100> >30100> >30 -- 7676 -- 100> >30100> >30 -- 7777 -- 100> >30100> >30 -- 7878 -- 100> >30100> >30 -- 7979 -- 100> >30100> >30 -- 8080 -- 100> >30100> >30 -- 8181 -- 100> >30100> >30 -- 8282 -- 100> >30100> >30 -- 8383 -- 100> >30100> >30 -- 8484 -- >100>100 -- 8585 -- >100>100 -- 8686 -- >100>100 -- 8787 -- 100> >30100> >30 -- 8888 -- 100> >30100> >30 -- 8989 64.464.4 -- 5757 9090 88.688.6 -- 7171 9191 70.770.7 -- 4646 9292 70.270.2 -- 4545 9393 63.663.6 -- 3333 9494 101.7101.7 -- 3939 9595 71.171.1 -- 8181 9696 87.987.9 -- 5858 9797 68.668.6 -- 5858 9898 58.458.4 -- 7171 9999 71.971.9 -- 77 100100 65.465.4 -- 88 101101 69.869.8 -- 33 102102 87.487.4 -- 2828

표 2를 살펴보면, 본 발명 실시예 1-88는 IDH1 R132H에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 2-HG 생성이 억제됨을 확인할 수 있고, 이로부터 본 발명 화합물이 돌연변이형 IDH 관련 질환의 예방, 개선 또는 치료에 유효한 것임을 알 수 있다. Referring to Table 2, it can be seen that Examples 1-88 of the present invention have inhibitory activity on IDH1 R132H, and that 2-HG production is inhibited. It can be seen that it is valid for

Claims (10)

하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1) 5-(3,4-디클로로페닐)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(2) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-p-톨일-1H-피라졸;
(3) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;
(4) 1-(3,5-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(5) 1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(6) 5-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(7) 5-(4-클로로페닐)-1-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(8) 1,5-비스(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(13) 1-(4-이소프로필-2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;
(14) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-니트로페닐)-1-o-톨일-1H-피라졸;
(18) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
(20) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1-(4-니트로페닐)-1H-피라졸;
(21) 1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
(22) 1-(2-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
(23) 1-(4-이소프로필)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(3-니트로페닐)-1H-피라졸;
(24) 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(25) 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸;
(26) 5-(2,5-디메톡시페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(29) 1-(4-클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(30) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(31) 5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-m-톨일-1H-피라졸;
(32) 1-(2,4-디메틸페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(33) 1-(4-이소프로필페닐)-5-(3-에톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(35) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸;
(37) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸;
(43) 4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-(4-니트로페닐)-5-(2,3,4-트리클로로페닐)-1H-피라졸;
(47) 1,5-비스(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;
(48) 5-(3,4-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸설포닐)-1H-피라졸;
(49) 5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-o-톨일-1H-피라졸;
(50) 1-(3,4-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(51) 1-(3,5-디클로로페닐)-5-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(67) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;
(68) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(70) 5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1-페닐-1H-피라졸;
(89) 1-(2-클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(90) 1-(2,6-디클로로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(91) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(3-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸;
(92) 1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(93) 4-(1H-이미다졸-1-일)-5-(2-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1-(o-톨일)-1H-피라졸;
(94) 5-(4-클로로페닐)-1-(4-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(95) 1-(2,6-디클로로페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(96) 1-(3-클로로-4-메틸페닐)-5-(2,5-디메톡시페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(97) 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,4-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(98) 5-(2,5-디메톡시페놀)-1-(2,5-디메틸페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(99) 1-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(100) 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸;
(101) 5-(2,4-디플루오로페닐)-1-(2-플루오로페닐)-4-(1H-이미다졸-1-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸; 및
(102) 4-(1H-이미다졸-1-일)-1,5-비스(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸.
Any one selected from the group of compounds, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
(1) 5-(3,4-dichlorophenyl)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(2) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-p-tolyl-1H-pyrazole;
(3) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(4) 1-(3,5-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(5) 1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(6) 5-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(7) 5-(4-chlorophenyl)-1-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(8) 1,5-bis(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(13) 1-(4-isopropyl-2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1H-pyra pawn;
(14) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-nitrophenyl)-1-o-tolyl-1H-pyrazole;
(18) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(20) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(21) 1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(22) 1-(2-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(23) 1-(4-isopropyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(3-nitrophenyl)-1H-pyrazole;
(24) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(25) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H -pyrazole;
(26) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(29) 1-(4-chlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(30) 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(31) 5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-m-tolyl-1H-pyrazole;
(32) 1-(2,4-dimethylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(33) 1-(4-isopropylphenyl)-5-(3-ethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(35) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole;
(37) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-5-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazole;
(43) 4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-(4-nitrophenyl)-5-(2,3,4-trichlorophenyl)-1H-pyrazole ;
(47) 1,5-bis(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;
(48) 5-(3,4-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazole;
(49) 5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1 -o-tolyl-1H-pyrazole;
(50) 1- (3,4-dichlorophenyl) -5- (2,3-dihydrobenzo [b] [1,4] dioxin-6-yl) -4- (1H-imidazole-1- yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(51) 1-(3,5-dichlorophenyl)-5-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)-4-(1H-imidazole-1- yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(67) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;
(68) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(70) 5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1-phenyl-1H-pyrazole;
(89) 1-(2-chlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(90) 1-(2,6-dichlorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(91) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(3-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole;
(92) 1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(93) 4-(1H-imidazol-1-yl)-5-(2-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1-(o-tolyl)-1H-pyrazole;
(94) 5-(4-chlorophenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(95) 1-(2,6-dichlorophenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;
(96) 1-(3-chloro-4-methylphenyl)-5-(2,5-dimethoxyphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyra pawn;
(97) 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,4-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;
(98) 5-(2,5-dimethoxyphenol)-1-(2,5-dimethylphenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;
(99) 1-(4-chlorophenyl)-5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole;
(100) 5-(2,4-difluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ;
(101) 5-(2,4-difluorophenyl)-1-(2-fluorophenyl)-4-(1H-imidazol-1-yl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole ; and
(102) 4-(1H-imidazol-1-yl)-1,5-bis(4-methoxyphenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazole.
 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising the compound of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
 제7항에 있어서,
상기 화합물은 돌연변이형 IDH1의 활성을 억제하거나 또는 2-HG의 생성을 억제하는 것인,
암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
8. The method of claim 7,
wherein the compound inhibits the activity of mutant IDH1 or inhibits the production of 2-HG,
A pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
 삭제delete 제1항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 건강기능성 식품 조성물. A health functional food composition for preventing or improving cancer, comprising the compound of claim 1, a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
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