KR102309836B1

KR102309836B1 - 비만의 치료

Info

Publication number: KR102309836B1
Application number: KR1020167002294A
Authority: KR
Inventors: 모이스 에이 케이랄라; 게리 브레암; 스티븐 이. 벗츠
Original assignee: 에스케이바이오팜 주식회사; 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
Priority date: 2013-07-18
Filing date: 2014-07-18
Publication date: 2021-10-12
Also published as: JP2016532679A; CA2917702A1; PT3021838T; PL3021838T3; DK3021838T3; EP3021838B1; US20230172896A1; CN110638804A; US20210077450A1; JP6529495B2; US10105341B2; JP2019089859A; US20150025136A1; JP6824315B2; EP3021838A1; US20160081970A1; ES2812586T3; US11497725B2; US20190099395A1; US9649291B2

Abstract

본 발명은 특정한 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에 있어서 비만을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 나아가 특정한 카바메이트 화합물의 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에 있어서 체중 감소 및/또는 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

Description

비만의 치료{TREATMENT FOR OBESITY}

본 발명은 2013년 7월 18일 출원된 미국 가출원 제61/847,593호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 상기 출원의 전체 내용은 본 명세서에 편입된다.

본 발명은 특정한 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 필요로 하는 대상에 있어서 비만을 치료 또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 특정한 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하여, 필요로 하는 대상에 있어서 체중의 감소 및/또는 음식 섭취의 감소를 위한 방법에 관한 것이다.

비만은 전세계적인 건강 문제이며 전염병 규모에 이르고 있다. 2008년 WHO(World Health Organization)는 적어도 5억(500 million)의 성인이 비만인 것으로 추정했다. 미국은 세계 선진 국가 중 가장 높은 비만률을 갖는다. 2010년에는 미국 성인의 35.7%가 비만인 것으로 보고된바 있다. 과체중 및 비만은 세계 사망 위험 요인 중 다섯 번째 인자이다.

비만은 유전, 식사, 운동 및 복합적 생명 활동(biology)의 영향을 받는 복합적인 질병이다. 위의 크기를 감소시키는(위장접합술, gastric bypass surgery) 배리애트릭 수술(bariatric surgery)은 병적으로 비만인 사람에 있어서 체중 감소를 가져오는 유일한 효과적인 치료이다. 비만 치료를 위한 약은 세 그룹으로 나눠질 수 있다: 음식 섭취를 감소시키거나 식욕을 억제하는 그룹; 지방 흡수의 대사를 변경하거나 흡수를 감소시키는 그룹; 및 열발생(thermogenesis)을 증가시키는 그룹이다. 현재, 오직 두 종류의 약이 비만의 장기간 치료용으로 FDA의 승인을 받은바 있다: 지방 흡수 차단제 오를리스타트(orlistat)(XENICAL®, ALLI®) 및 식욕 억제제 시부트라민(siburtramine, MERIDIA®)이다.

국제공개 제2012/002687호

종래의 이들 약은 심각한 부작용을 유발하고, 그다지 크지 않은(modest) 체중 감소 결과만을 가져온다. 따라서, 새로운 비만 치료의 발견이 시급하게 요구되고 있다.

본 발명은 비만을 치료 또는 예방하고 체중 및/또는 음식 섭취를 감소시키도록 사람에게 도움을 주는데 효과적이고 편리한 방법을 제공한다.

따라서, 본 발명의 일 구현은 화학식(I) 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에 있어서 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다:

상기 식에서 R은 1-8 탄소 원자의 알킬, 할로겐, 1-3 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 히드록시, 트리플루오로메틸 및 1-3 탄소 원자의 티오알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택되며;

x는 0 내지 3의 정수이며, x가 2 또는 3인 경우 R은 동일하거나 상이할 수 있으며;

R₁ 및 R₂는 수소, 1-8 탄소 원자의 알킬, 아릴, 아릴알킬, 3-7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는

R₁ 및 R₂는 함께 결합하여, 알킬 및 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환되거나 미치환된 5 내지 7 원자의 헤테로고리를 형성할 수 있고, 상기 헤테로고리는 1 내지 2 질소 원자 및 0 내지 1 산소 원자를 포함할 수 있으며, 이때 상기 질소 원자는 서로 직접적으로 연결되거나 산소와 연결되지 않으며;

상기 대상은 체중이 감소됨으로써 비만이 치료된다.

본 발명의 다른 구현은 화학식(I) 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에 있어서 체중을 감소시키는 방법에 관한 것이다:

상기 대상은 체중이 감소된다.

본 발명의 또 다른 구현은 화학식(I) 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 대상에 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상에 있어서 음식 섭취를 감소시키는 방법에 관한 것이다:

상기 대상은 음식 섭취가 감소된다.

본 발명의 다른 구현에서 상기 방법은 다른 거울상체가 실질적으로 존재하지 않는 화학식 I의 거울상체 또는 화학식 I의 하나의 거울상체가 우세한 거울상체 혼합물을 치료학적 유효량으로 대상에 투여하는 단계를 포함한다.

다른 구현으로, 상기 화학식 I 화합물은 화학식 Ia 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:

다른 구현으로, 상기 화학식 I 화합물은 화학식 Ib 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:

상기 화합물은 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트 또는 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀로 지칭되며, 택일적으로 ADX-N05, SKL-N05, SK-N05, YKP10A 및 R228060으로 언급될 수 있다.

본 발명의 구현은 필요로 하는 대상에 있어서 비만 치료를 위한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 다른 구현은 필요로 하는 대상에 있어서 체중 및/또는 음식 섭취를 감소시키기 위한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명의 구현은 비만 치료용 의약의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다. 본 발명의 다른 구현은 필요로 하는 대상에 있어서 체중 및/또는 음식 섭취를 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I 화합물의 용도를 포함한다.

본 발명은 하기에서 본 발명의 구현을 나타낸 첨부 도면 및 실시예에 의해 더욱 구체적으로 기재될 것이다. 그러나 본 발명은 다양한 다른 형태로 구현될 수 있는 것이고, 본 명세서에 개시된 구현에 한정되는 것으로 해석되는 것은 아니다. 오히려, 이러한 구현들이 제공되어 전체적으로 완전하게, 그리고 충분히 본 발명의 견지를 통상의 기술자에게 전달하게 될 것이다.

다르게 정의된 바 없다면, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 일반적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 본 발명의 상세한 설명에 사용된 용어는 특정한 구현을 기술하기 위한 목적으로만 사용된 것이고, 이는 본 발명을 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.

맥락을 참고할 때 다르게 지시된 바 없다면, 본 명세서에 개시된 본 발명의 다양한 특징은 어떠한 조합으로도 사용될 수 있는 것으로 특히 의도된다. 나아가, 본 발명의 몇몇 구현에서 본 발명은 또한 본 명세서에 나열된 어떠한 특징 또는 특징의 결합이 제외되거나 생략될 수 있는 것으로 고려된다. 설명을 위해, 명세서에서 구성 성분 A, B 및 C가 포함된 조성물이 기재되어 있는 경우, 이는 특히 A, B 또는 C, 또는 이의 어떠한 조합이 생략될 수 있는 것으로 의도되는 것으로, 단독으로 또는 어떠한 조합으로 언급될 수 있다.

정의

본 명세서에 사용된 관사(a, an 또는 the)는 하나 또는 그 이상을 의미한다. 예를 들어, "a cell"은 단일의 세포 또는 복수의 세포를 의미할 수 있다.

또한 본 발명에 사용된 "및/또는"은 하나 혹은 그 이상의 나열된 항목과 관련하여 어떠한 및 모든 가능한 조합을 포함하는 것을 나타내는 것이며, 뿐만 아니라 택일적으로("or") 해석되는 경우에는 조합이 제외될 수 있는 것으로도 해석될 수 있다.

용어 "약"은 본 명세서에 기재된 투여량(예컨데, 화합물의 양) 등과 같이 측정 가능한 수치 언급하는 경우 특정한 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 ±0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.

본 명세서에 사용된 용어 "포함(comprise, comprises, comprising)"은 언급된 특징, 성분, 단계, 작용(operation), 요소(element) 및/또는 구성(components)의 존재를 특정하는 것이나, 하나 또는 그 이상의 특징, 성분, 단계, 작용, 요소, 구성 및/또는 이의 그룹의 존재 또는 추가를 불가능하게 하는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된 과도기적인 구문 "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"은 청구항의 견지가 청구항에 언급된 특정한 재료 또는 단계 "및 기본적이고 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것"을 포함하는 것으로 해석되어야 하는 것을 의미한다. In re Herz, 537 F.2d 549, 551-52, 190 U.S.P.Q. 461 , 463 (CCPA 1976) (emphasis in the original) 참조; 또한 MPEP § 2111.03 참조. 따라서, 상기 용어 "필수적으로 이루어진"이 본 발명의 청구항 및 상세한 설명에 사용되는 경우, 이는 "포함"과 동등하게 해석되는 것으로 의도되지 않는다.

본 명세서 사용된 용어 "증가(increase, increases, increased, increasing)" 및 이와 유사한 용어는 적어도 약 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500% 또는 그 이상의 상승을 의미하는 것이다.

본 명세서 사용된 용어 "감소(reduce, reduces, reduced, reduction)" 및 이와 유사한 용어는 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 35%, 50%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 97% 또는 그 이상의 하락을 의미하는 것이다. 특정한 구현에서, 상기 감소는 탐지 가능한 활동 또는 양을 가져오지 않거나 본질적으로 가져오지 않는(즉, 예를 들어 약 10% 또는 5% 이하와 같은 미미한 양) 결과를 가져온다.

본 명세서에서 "유효량(effective amount)"은 치료학적 및/또는 이로운 효과일 수 있는 바라는 효과를 발생시키기 위해 충분한 본 발명의 화합물, 조성물 및/또는 배합물의 양을 나타내는 것이다. 상기 유효량은 연령, 성별, 대상의 증상, 치료될 증상의 중증도, 투여된 특정한 제제, 치료의 기간, 동시에 수행되는 어떠한 치료의 특성, 사용된 약학적으로 허용되는 담체 등의 인자에 따라 당해 기술분야의 숙련자의 지식 및 경험 범위 내에서 따라질 수 있다. 적절하게는, 어떠한 개별적인 경우에 있어서 "유효량"은 관련 교과서 및 문헌 및/또는 일반적인 실험을 고려하여 당해 기술분야의 숙련자가 결정할 수 있다.

상기 용어 "치료(treat, treating, 또는 treatment of)(및 이의 문법적인 변형)"는 대상에 있어서 증상의 중증도가 감소, 적어도 부분적으로 향상되거나 개선되는 것, 및/또는 적어도 하나의 임상적 징후(symptom)의 경감, 완화, 저감이 획득되는 것, 및/또는 질병 또는 장애의 진행이 지연되는 것을 의미한다. 비만과 관련하여, 상기 용어는 예를 들어 신체 용적 지수(BMI) 감소, 체중 감소 및 또는 체지방 감소를 의미하는 것이다. 일부 구현에서, 치료는 체중을 적어도 약 5%, 예를 들어 약 10%, 15% 또는 20% 감소시킬 수 있다.

본 명세서에서 사용되는 "치료학적으로 유효한(treatment effect)" 양, 즉 치료학적 유효량은 대상을 치료(본 발명에 정의된 바와 같은) 하기에 충분한 양을 의미한다. 당해 기술 분야의 숙련자는 일부(some) 유익한 효과가 대상에게 제공된다면 치료 효과가 완벽하거나 또는 치유력이 있어야 할(curative) 필요가 없는 것을 이해할 것이다.

상기 용어 "예방(prevent, preventing 및 prevention)(및 이의 문법적인 변형)"은 대상에 있어서 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 시작을 예방 및 또는 지연시키거나, 및/또는 본 발명의 방법이 결여된 경우 발생할 수 있는 경우에 비해 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 시작의 중증도를 감소시키는 것을 의미하는 것이다. 상기 예방은 완전할 수 있으며, 예를 들어 질병, 장애 및/또는 임상적 징후(들)의 전체 부재일 수 있다. 본 발명은 또한 대상에 있어서 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 발생, 및/또는 본 발명의 방법이 결여된 경우 발생할 수 있는 경우에 비해 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 시작의 중증도가 부분적일 수 있다. 비만과 관련하여, 상기 용어는 예를 들어 만약 치료가 비만 증상 시작 전에 투여되는 경우 비만의 발생으로부터 예방하는 것을 의미하는 것이다. 일부 구현에서, 예방은 본 발명의 화합물의 투여가 결여된 상태에서의 체중 증가량과 비교할 때 체중의 감소를 의미하는 것이다.

본 명세서에 사용된 "예방적으로 유효한" 양은 본 발명의 방법이 결여된 상태와 비교할 때, 대상에 있어서 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 시작을 예방 및/또는 지연시키기에, 및/또는 대상에 있어서 질병, 장애 및/또는 임상적 징후의 시작의 중증도를 감소 및/또는 지연시키기에 충분한 양을 의미하는 것이다. 당해 기술 분야의 숙련자는 일부(some) 유익한 효과가 대상에게 제공된다면 예방 수준이 완벽할 필요가 없는 것을 이해할 것이다.

본 명세서에서 "대상(subject)"은 비만이거나 또는 비만이 의심되거나, 또는 체중의 감소가 필요한 어떠한 동물을 포함한다. 이러한 대상은 일반적으로 포유류 대상(예컨데, 랫트, 마우스, 기니피그, 토끼, 영장류 등의 실험 동물), 농장 또는 상업적 동물(예컨데, 소, 말, 염소, 당나귀, 양 등), 또는 가축(예컨데, 고양이, 개, 페럿 등)이다. 특정 구현에서, 상기 대상은 영장류 대상, 비-인간 영장류 대상(예컨데, 침팬지, 개코원숭이, 원숭이, 고릴라 등) 또는 인간이다. 대상은 어떠한 연령의 암컷 및/또는 수컷을 포함하며, 신생아, 청소년, 성인 및 노인 대상을 포함한다.

본 발명의 방법에 있어서 "필요로 하는 대상(subject in need)"은 과체중 또는 비만의 증가된 위험을 갖는 것으로 알려진, 갖는 것으로 의심되는 또는 갖는 대상일 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "신체 용적 지수(body mass index, BMI)"는 키(mm)의 제곱으로 체중(Kg)을 나눈 비율 값을 의미하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 "과체중(overwright)"은 성인 사람에 있어서, 25 내지 30 사이의 BMI를 의미하는 것이다. 20세 이하의 사람의 경우 "과체중"은 동일한 연령의 사람들과 비교할 때 85 내지 95 백분위수(percentile) 사이의 BMI인 경우로 정의된다.

본 명세서에서 사용된 "비만(obesity)"의 용어는 성인 사람에 있어서 30 내지 40 사이의 BMI를 의미하는 것이다. 20세 이하의 사람의 경우 "비만"은 동일한 연령의 사람들과 비교할 때 95 백분위수(percentile) 초과의 BMI인 경우로 정의된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 용어는 비만 및 병적(morbid) 비만 모두를 포함할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 "병적(morbid) 비만"은 성인 사람에 있어서 40을 초과하는 BMI를 의미하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 "체중(body weight)"은 대상의 신체의 무게를 의미하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "체중 중가(body weight gain)"는 대상의 신체 무게가 시간에 따라 증가하는 것을 의미하는 것이다.

본 명세서에서 사용된 용어 "음식 섭취(food intake)"는 음식, 음료, 정맥 투입 또는 경장영양을 포함하며, 이에 제한되지 않는 어떠한 형태의 칼로리를 섭취하는 것을 의미하는 것이다.

상기 용어 "약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르"는 본 발명에서 사용된 화합물의 비독성 염 또는 에스테르를 의미하며 일반적으로 자유 산을 적절한 유기 혹은 무기 염기와 반응시키거나, 자유 염을 적절한 유기 혹은 무기 산과 반응시켜 제조된다. 이러한 염의 예는 아세테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이카보네이트, 바이술페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 클라블라네이트, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴라사닐레이트(glycollylarsanilate), 헥실레소르시네이트(hexylresorcinate), 하이드라바민(hydrabamine), 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 이오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 로레이트, 말레이트, 말러에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸술페이트, 뮤케이트, 나프실레이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 파모에이트(pamoate), 팔미테이트, 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 포타슘, 살리실레이트, 소디움, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트리에티오다이드, 및 발러레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에 사용된, 화합물, 치료제 또는 알려진 약물과 본 발명 화합물의 "병용 투여(concomitant administration)" 또는 "조합 투여(combination administration)"는 알려진 의약 또는 약물과, 이에 추가로 본 발명의 화합물 중 적어도 하나를 상기 알려진 약물과 상기 본 발명 화합물 모두가 치료 효과를 가질 수 있는 시간에 투여하는 것을 의미한다. 일부 경우에 있어서, 이러한 치료적 효과는 시너지적일 것이다. 이러한 병용 투여는 본 발명의 화합물의 투여와 관련하여 알려진 약물의 동시적(즉, 동시에), 사전의, 또는 후속적인 투여일 수 있다. 당해 기술 분야의 숙련자는 특정한 약물과 본 발명의 화합물의 투여에 적절한 시기, 순서 및 투여량을 어려움 없이 결정할 수 있을 것이다.

나아가, 일부 구현에서 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 각각의 조합으로 또는 상술한 다른 치료적 의약 중 적어도 하나 이상과의 조합과 함께, 또는 이들의 염 또는 에스테르 형태로, 치료를 필요로 하는 환자 또는 대상에 대해 비만 치료를 제공하기 위한 목적의 의약 제조에 사용될 것이다.

본 발명은 화학식 I의 새롭고 독특한 페닐알킬아미노 카바메이트의 약학적 특성의 발견에 기초한다. 정확한 작용 메커니즘이 완벽히 이해된 것은 아니지만, 상기 화학식 I 화합물은 부분적으로 도파민 수준을 증가시키는 작용을 하는 것으로 생각된다. 신경전달물질 도파민은 음식의 보상 값(reward value)를 매개하고, 비만 개체는 감소된 도파민 수용체 D2 유용성을 갖는 것으로 나타났다. 도파민은 동기 부여 및 보상 회로(reward circuit)를 조절하고 따라서 비만 개체에 있어서의 도파민 결핍은 이러한 회로의 감소된 활동에 대한 보상 수단으로써 병적 식사를 영속시킬 수 있다. 따라서, 도파민 작용의 향상을 목표로 하는 전략은 비만의 치료에 유익할 수 있다. 암페타민 및 암페타민-유사 약은 도파민 신호 자극에 기인하여 식욕을 억제하고 수십년 동안 비만 치료를 위한 식용 억제제로 사용되어 왔으나, 이들의 식욕 억제 효과는 중독의 높은 위험과 관련되어 있다. 마우스, 랫트 및 개에서의 비임상 실험에서 화학식 Ib 화합물의 투여는 감소된 체중 및/또는 체중 증가뿐만 아니라 음식 소비 감소와도 관련되어 있다. 본 발명의 화합물은 그러나 명백한 남용 가능성을 나타내지 않으며, 상기 화학식 Ib 화합물은 클래식 랫트 셀프-투여 모델에서 강화하지 않고(not reinforcing), 장소 선호(place preference) 모델에서 현저한 보상 특성을 나타내지 않았다. 화학식 Ib 화합물의 항우울 효과를 검토하는 주요 우울 장애 환자에 대한 6주의 임상 연구에서, 상기 화합물은 플라시보 처리된 환자에 비해 용량 관련 체중 감소와 관련되었다. 또한, 상기 화합물 처리 그룹에서 신경성 식욕 부진증(anorexia)의 보고 감소가 있었다. 이러한 이유로 상기 화학식 I 화합물은 특히 체중 감소 및 비만 치료에 적합하다.

본 발명의 일 견지는 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 비만을 치료하는 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 I 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:

상기 대상은 체중이 감소되고, 이에 따라 비만이 치료된다.

본 발명의 다른 견지는 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에 있어서 체중 또는 체중 증가를 감소시키는 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 I 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르의 치료학적 유효량을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함한다:

상기 대상은 체중이 감소된다.

상기 대상의 음식 섭취가 감소된다.

일부 구현에서, 상기 대상은 비만 또는 병적 비만이고, 체중의 감소 또는 나아간 체중 증가의 감소/예방을 필요로 한다. 일부 구현에서, 상기 대상은 과체중이고 정상 범위로의 체중 감소 및/또는 체중의 추가 증가 혹은 비만이 되는 것의 감소/예방을 필요로 한다. 일부 구현에서, 상기 대상은 정상 체중이고 체중 증가의 감소/예방을 원한다.

상기 방법의 일 구현에서, R은 1-3 탄소 원자의 알킬, 할로겐, 1-3 탄소 원자의 알콕시, 니트로, 히드록시 및 트리플루오로메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 상기 방법의 일 구현에서, R은 1-3 탄소 원자의 알킬, 할로겐 및 1-3 탄소 원자의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.

상기 방법의 일 구현에서, R₁ 및 R₂는 수소, 1-8 탄소 원자의 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 3-7 탄소 원자의 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 방법의 일 구현에서, R₁ 및 R₂는 수소 및 1-8 탄소 원자의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. 상기 방법의 일 구현에서, R₁ 및 R₂는 수소 및 1-3 탄소 원자의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명 화합물의 치환기 및 치환 패턴은 당해 기술 분야의 숙련자에 의해 화학적으로 안정하고, 본 명세서에서 제공되는 방법뿐만 아니라 당업계에 알려진 기술에 의해 용이하게 합성될 수 있는 화합물을 제공하기 위해 선택될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

일 구현으로, 상기 화학식 I 화합물은 화학식 Ia 화합물, 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:

다른 구현으로, 상기 화학식 I 화합물은 R₁ 및 R₂가 수소이고, x가 0인 (D) 거울상체(enantiomer))(화학식 Ib 화합물), 약학적으로 허용되는 이의 염 또는 에스테르이다:

상기 화합물은 (R) 거울상체이며, 따라서 구조에 의해 명명하는 경우 (R)-(베타-아미노-벤젠프로필)카바메이트이다. 이 화합물은 우회전성(dextrorotary) 거울상체이고, 따라서 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀로 지칭될 수 있다. 이들 명칭은 본 명세서에서 서로 상호교환적으로 사용될 수 있다.

본 발명은 화학식 I 화합물의 단리된(isolated) 거울상체(예를들어, 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물)의 이용을 포함한다. 일 구현으로, 화학식 I의 단리된 S-거울상체를 포함하는 약학적 조성물이 대상을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 구현으로, 단리된 화학식 I의 R-거울상체를 포함하는 약학적 조성물이 대상의 치료에 제공될 수 있다.

본 발명은 또한 화학식 I의 거울상체의 혼합물의 사용을 포함한다. 본 발명의 일 구현은 하나의 거울상체가 우세한 것이다(predominate). 혼합물 내에서 우세한 거울상체는 혼합물 내에 존재하는 어떠한 다른 거울상체 보다 많은 양으로 존재하는 것으로, 예를 들어 50% 보다 많은(greater than) 것이다. 일 구현으로, 하나의 거울상체는 90% 정도 또는 91%, 92%, 93%, 94% 95% 96%, 97% 또는 98% 또는 그 이상의 정도까지 우세한 것이다. 일 구현으로, 화학식 I 화합물을 포함하는 조성물 내에 우세한 상기 거울상체는 화학식 I 화합물의 S-거울상체인 것이다.

본 발명은 화학식 I로 표현되는 화합물의 거울상체 또는 거울상체 혼합물의 사용 방법을 제공한다. 화학식 I 의 카바메이트 거울상체는 비대칭(asymmetric) 키랄 탄소를 벤질릭(benzylic) 위치에 함유하며, 이는 페닐 고리에 인접한 두 번째 지방족 탄소이다.

단리된 하나의 거울상체는 그에 대응하는(corresponding) 거울상체가 실질적으로 프리(free)이다. 따라서, 단리된 거울상체는 분리 기술을 통해 분리되거나 대응하는 거울상체가 프리(free)하도록 제조된 화합물을 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 용어 "실질적으로 프리(free)"는 상기 화합물이 하나의 거울상체가 매우 큰 비중을 차지하도록 구성된 것을 나타낸다. 바람직한 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 90 중량%의 하나의 거울상체를 포함한다. 본 발명의 다른 구현으로, 상기 화합물은 적어도 약 99 중량%의 하나의 거울상체를 포함한다.

화학식 I의 화합물은 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 방법에 의해 합성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염 및 에스테르는 적절한 용매 내에서 상기 화합물을 적절한 무기물(mineral) 또는 유기산(HX)으로 처리하거나 당업계에 잘 알려진 다른 수단에 의해 제조할 수 있다.

화학식 I 화합물의 합성을 위한 반응 스킴의 상세한 내용뿐만 아니라 특정한 화합물의 제조에 대한 대표적인 예가 하기의 문헌에 기술되어 있으며, 미국특허번호 5,705,640, 미국특허번호 5,756,817, 미국특허번호 5,955,499, 및 미국특허번호 6,140,532, 이들은 모두 전체적으로 본 명세서의 참고문헌으로 편입된다.

화학식 1로부터, 본 발명의 화합물의 일부가 적어도 하나의, 그리고 아마도 그 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 것이 분명하다. 본 발명 화합물의 입체화학적으로 순수한 이성질체형뿐만 아니라 이들의 라세미체(racemate)도 본 발명의 견지 내에 포함되는 것으로 의도된다. 입체화학적으로 순수한 이성질체형은 당해 기술 분야에 알려진 원리를 적용하여 획득할 수 있다. 부분입체이성질체는 별도로 분별 증류 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 분리 방법에 의해 분리될 수 있고, 거울상체는 광학적 활성 산 또는 염기를 이용한 부분입체이성질체적(diastereomeric) 염의 선택적 결정화 또는 키랄 크로마토그래피에 의해 서로 분리될 수 있다. 순수한 입체이성질체는 또한 입체화학적으로 순수한 적절한 개시 물질로부터 합성적으로 제조되거나 또는 입체선택적 반응을 이용하여 제조할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 어떠한 제조 공정이 수행되는 동안, 고려되는 어떠한 분자 상의 민감한 반응기는 보호하는 것이 필수적 및/또는 바람직하다. 이는 Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.w. McOmie, Plenum Press, 1973; 및 T.W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, 1999에 기술된 바와 같은 통상적인 보호기를 수단으로 하여 획득될 수 있다. 상기 보호기는 편의에 따라 당해 기술 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 후속적인 단계에서 제거할 수 있다.

상기 화합물은 대상에게 경구(oral), 구강(buccal), 국소(topical), 전신(systemic)(예컨데, 경피, 비강, 또는 좌약) 또는 비경구(예컨데, 근육, 피하, 또는 정맥 주사) 투여를 포함하는 어떠한 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 화합물을 직접 신경계에 투여하는 방법도 포함될 수 있으며, 예를 들어 두개 내 혹은 척추 내 바늘, 또는 펌프 장치가 있거나 또는 없는 카테타를 통한 전달에 의한, 대뇌, 뇌실 내, 뇌혈관 내(intracerebralventricular), 척추강내, 대조내(intracisternal), 척수 내 또는 척수 주변(peri-spinal) 경로에 대한 투여를 포함한다. 투여 경로에 따라 화학식 I 화합물은 어떠한 형태로도 구성될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여에 적절한 형태는 알약(pill), 젤캡(gelcaps), 정제, 캐플릿(caplets), 캡슐, 그래뉼 및 분말(각각 즉시 방출, 시한 방출 및 지속 방출 제형을 포함)과 같은 고체 형태를 포함한다. 경구 투여에 적절한 형태는 또한 용액, 시럽, 엑릭시르, 에멀젼, 및 서스펜션과 같은 액체 형태를 포함한다. 나아가, 비경구 투여에 유용한 형태는 멸균 용액, 에멀젼 및 서스펜션을 포함한다.

특정한 구현에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를, 어떠한 약학적인 담체 또는 부형제 없이 포함한다. 다른 구현에서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르가 통상적인 의약 합성 기술에 따라 약학적 담체와 직접적으로(intimately) 혼합된다. 담체는 불활성 약학 부형제로, 바인더, 서스펜딩제, 윤활제, 향료, 감미제, 보존제, 염료 및 코팅제를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 경구 제형 조성물 제조에는, 어떠한 일반적인 약학적 담체도 사용될 수 있다. 예를 들어, 액체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 보존제, 착색제 등을 포함하며; 고체 경구 조제약을 위한 적절한 담체 및 첨가제는 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕괴제 등을 포함한다.

조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 배합물(sustained release formulations), 용액, 서스펜션, 에멀젼, 시럽, 엑릭시르, 에어로졸, 또는 어떠한 다른 적절한 조성물 형태를 취할 수 있고; 그리고 적어도 하나의 본 발명 화합물은 약학적으로 허용되는 임의의 적어도 하나의 부형제와 함께 결합하여 포함된다. 적절한 부형제는 당해 기술분야의 일반 숙련자에게 잘 알려져 있고, 조성물의 배합 방법은 Alfonso AR:Remington's Pharmaceutical Science, 17판 ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985와 같은 표준 참고 문헌에서 발견할 수 있으며, 그 전체 내용 및 목적은 본 명세서에 참고 문헌으로 편입된다. 적절한 액체 담체, 특히 주입 가능한 용액을 위한 적절한 액체 담체로는 물, 수성 염수, 수성 덱스트로스 용액, 및 글리콜을 포함한다.

상기 카바메이트 화합물은 수성 서스펜션으로 제공될 수 있다. 본 발명의 수성 서스펜션은 카바메이트 화합물을 수성 서스펜션 제조에 적절한 부형제와 함께 혼합하여 포함할 수 있다. 이러한 부형제는 예를 들어 소디움 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 소디움 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검과 같은 서스펜딩제, 및 자연 기원 인지질(예컨데 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌옥사이드와 긴 사슬 지방족 알콜의 축합물(예컨데 헵타데카에틸렌 옥시세타놀), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트), 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분적 에스테르의 축합물(예컨데 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트)과 같은 분산제 또는 습윤제를 포함할 수 있다.

상기 수성 서스펜션은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트와 같은 하나 혹은 그 이상의 보존제, 하나 혹은 그 이상의 착색제, 하나 혹은 그 이상의 향료, 및 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린과 같은 하나 혹은 그 이상의 감미료를 함유할 수 있다. 배합물의 삼투압 농도는 조절될 수 있다.

본 발명의 방법에서 사용하기 위한 오일(oil) 서스펜션은 카바메이트 화합물을 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일와 같은 식물성 오일에, 또는 액체 파라핀과 같은 광유에; 또는 이들의 혼합물에 서스펜딩하여 배합할 수 있다. 상기 오일 서스펜션은 밀랍(beeswax), 하드(hard) 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제를 함유할 수 있다. 맛이 좋은 경구 조제약의 제공을 위해 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제가 첨가될 수 있다. 이러한 배합물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 추가하여 보존될 수 있다. 주입 가능한 오일 운반체의 예로서 Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93(1997)을 참고할 수 있다. 본 발명의 상기 약학 배합물은 또한 수중유 에멀션(oil-in-water emulsion)의 형태일 수 있다. 상기 오일 상(phase)은 상술한 식물성 오일 또는 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다.

적절한 에멀션화제는 아카시아 검 및 트래거캔스 검과 같은 천연 기원 고무, 콩 레시틴과 같은 천연 기원 인지질, 지방산 및 소르비탄 모노-올리에이트와 같은 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분적 에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올리에이트와 같이 이러한 부분적 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물을 포함한다. 상기 에멀션은 또한 시럽 및 엘릭시르제의 배합물로서 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 배합물은 또한 완화제(demulcent), 보존제, 또는 착색제를 함유할 수 있다.

상기 선택된 화합물 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께 에어로졸 배합물(즉, 이들은 "분무될(nebulized)"수 있다)로 제조되어 흡입을 통해 투여될 수 있다. 에어로졸 배합물은 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은 허용되는 가압된 추진제 내에 놓여질 수 있다.

예를 들어 관절 내(intraarticular, in the joint), 정맥 내, 근육 내, 표피 내, 복막 내, 및 피하 내 경로와 같은 비경구 투여에 적절한 본 발명의 배합물은, 항산화제, 완충제, 세균 발육 억제제, 및 상기 배합물을 의도된 수여자의 혈액과 등장 상태가 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비-수용성 등장의 멸균 주사 용액; 및 서스펜딩제, 가용화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제를 포함할 수 있는 수용성 및 비-수용성 멸균 서스펜션을 포함할 수 있다. 허용되는 비히클(vehicle) 및 용매로서 사용될 수 있는 것으로는 물 및 링거(Ringer's) 용액, 등장의 소디움 클로라이드가 있다. 나아가, 멸균 고정유(fixed oils)는 통상적으로 용매 또는 서스펜딩 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적으로 합성의 모노- 혹은 디글리세라이드를 포함하는 어떠한 블랜드(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 나아가, 올레익 산과 같은 지방산 역시 주사 가능한 조제를 위해 사용될 수 있다. 이러한 용액은 멸균되고 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 포함하지 않는다.

상기 화합물이 충분히 가용성인 경우 이들은 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 유기 용매와 함께 또는 이를 사용하지 않고 직접 일반 염수에 용해될 수 있다. 미세하게 분산된(divided) 화합물의 분산제가 수성 전분 또는 소디움 카르복시메틸 셀룰로스 용액, 또는 아라키스 오일과 같은 적절한 오일로 구성될 수 있다. 이러한 배합물(formulation)은 통상적이고, 잘 알려진 멸균 기술로 멸균될 수 있다. 상기 배합물은 생리학적 조건에 근접하기 위해 필요한 경우 예를 들어 소디움 아세테이트, 소디움 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소디움 락테이트 등과 같은 pH 조절제 및 완충제, 독성 조절제와 같은 약학적으로 허용되는 보조 물질(auxiliary substance)을 함유할 수 있다.

이러한 배합물에서 상기 카바메이트 화합물의 농도는 매우 다양할 수 있고, 선택된 특정의 투여 모드 및 환자의 필요에 따라 주로 유체의 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 수 있다. IV 투여를 위해, 상기 배합물은 멸균의 주사 가능한 수성 또는 유성의 서스펜션과 같은 멸균의 주사제일 수 있다. 상기 서스펜션은 적절한 분산제 또는 습윤제와 서스펜딩제를 사용하여 공지 기술에 따라 배합될 수 있다. 상기 멸균의 주사가능한 제제는 또한 1,3-부탄디올 용액과 같은 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 멸균 주사가능한 용액 또는 서스펜션일 수 있다. 추천되는 배합물은 앰플 및 바이알(vial)과 같이 단일-투약(unit-dose) 또는 다회-투약(multi-dose)으로 밀봉된 용기에 제공될 수 있다. 주사 용액 및 서스펜션이 상술한 종류의 멸균 분말, 그래뉼, 및 정제로부터 제조될 수 있다.

본 발명의 실행에 사용하기에 적절한 카바메이트 화합물은 바람직하게는 경구 투여될 수 있다. 조성물 내 본 발명 화합물의 양은 조성물의 타입, 단위 투약의 크기, 부형제의 종류, 및 당해 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다른 요소들에 따라 다양할 수 있다. 일반적으로, 상기 최종 조성물은 예를 들어 0.000001 중량%(%w) 내지 100%w, 예컨데 0.00001%w 내지 50%w의 카바메이트 화합물을 잔부의 부형제(들)과 함께 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 약학적 배합물은 경구 투여에 적절한 당해 기술 분야에 잘 알려진 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 배합될 수 있다. 이러한 담체는 약학배합물이 정제, 알약, 분말, 당의정, 캡슐, 리퀴드(liquids), 트로치제(lozenge), 겔, 시럽, 슬러리, 서스펜션 등과 같이 환자가 섭취하기에 적절한 단위 투약 형태로 배합되는 것을 가능하도록 한다. 다른 구현으로, 경구 투여를 위한 약학적 배합물을 어떠한 약학적으로 허용되는 담체의 사용 없이 배합될 수 있다.

경구 투여에 적절한 배합물은 (a)물, 염수 또는 PEG 400과 같은 희석제에 서스펜딩된 유효량의 약학적 배합물과 같은 액체 용액; (b)미리 결정된 양의 활성 성분을 액체, 고체, 그래뉼 또는 젤라틴으로서 각각 함유하는 캡슐, 사쉐(sachet) 또는 정제; (c)적절한 액체 내의 서스펜션; 및 (d) 적절한 에멀션으로 구성될 수 있다.

경구용 약학적 조제는 본 발명의 화합물과 고체 부형제를 혼합하고, 임의로 결과 혼합물을 분쇄하여, 정제 또는 당의정 코어(core)의 획득을 위해 필요한 경우 적절한 부가 화합물을 첨가 후, 그래뉼의 혼합물을 가공하여 획득될 수 있다. 적절한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필러(filler)로 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자, 또는 다른 식물의 전분; 메틸셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소디움 카복시메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 및 아라빅 및 트래거캔을 포함하는 검; 뿐만 아니라 젤라틴 및 콜라겐과 같은 단백질을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.

필요한 경우, 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가(agar), 알진산, 또는 소디움 알지네이트와 같은 이의 염 등의 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 정제 형태는 하나 혹은 그 이상의 락토스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 포스페이트, 옥수수 전분, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 젤라틴, 콜로이달 실리콘 디옥사이드, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릭산, 및 다른 부형제, 착색제, 필러, 결합제, 희석제, 완충제, 습윤제, 보존제, 항료, 염료, 붕해제, 및 약학적으로 양용가능한(compatible) 담체를 포함할 수 있다. 트로치제(lozenge) 형태는 활성 성분을 예를 들어 수크로즈와 같은 향미(flavor) 내에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 활성 성분, 당해 기술 분야에 알려진 공지의 담체에 추가로 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아 에멀션, 겔 등과 같은 비활성 염기 내에 활성 성분을 포함하는 향정(pastilles)을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 약의 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 배합물은 통상적인 온도에서 고체이나 직장의 온도에서 액체이며 따라서 직장에서 녹아서 약을 방출하는 적절한 비-자극(nonirritating) 부형제와 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 좌약, 흡입, 분말 및 에어로졸 배합물을 포함하여 비강 내, 안구 내, 질 내, 및 직장 내 경로로도 투여될 수 있다(스테로이드 흡입기의 예로서 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187(1995); Tjwa, Ann. Allergy Asthma Immunol. 75: 107(1995) 참고).

본 발명의 화합물은 어플리케이터 스틱(applicator stick), 용액, 서스펜션, 에멀션, 젤, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말, 패치 및 에어로졸로써 배합되어 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다.

본 발명의 화합물과 함께 캡슐화 물질(Encapsulating materials)도 사용될 수 있고, 상기 용어 "조성물(composition)"은 활성 성분을 담체와 함께 혹은 담체 없이 캡슐화 물질과 함께 배합물로서 포함할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 화합물은 또한 체내에서의 늦은 방출을 위해 미소구체(microsphere)로서 전달될 수 있다. 일 구현으로, 미세구체는 생물분해성 및 주사가능한 젤 배합물로서(예를 들어 Gao, Pharm. Res. 12:857(1995) 참고); 또는 경구 투여용 미소구체로서(예를 들어 Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669(1997) 참고) 미세 구체 함유 약(예컨데 미페프리스톤)의 피 내(intradermal) 주입을 통해 투여될 수 있으며, 상기 미세 구체는 피하로 서서히 방출된다(Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623(1995). 경피 및 피내 경로 모두 수 주 또는 수 개월 동안 지속적인 전달을 할 수 있다. 본 발명 화합물의 전달을 위해 교갑(cachet) 또한 사용될 수 있다.

다른 구현으로 본 발명의 상기 화합물은 세포막과 융합하거나 내포작용(endocytosis)되는 리포좀의 사용으로 즉, 세포의 막 단백질 수용체에 결합하여 내포작용(endocytosis)의 결과를 가져오는 리포좀에 부착된 리간드의 사용으로 전달될 수 있다. 상기 활성 성분은 또한 작은 단층 라멜라 베지클, 큰 단층 라멜라 베지클 및 다층 라멜라 베지클과 같은 리포좀 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 콜레스테롤, 스텔아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.

리포좀의 사용에 의해, 특히 리포좀 표면이 목표 세포에 특이적인 리간드를 지니거나, 또는 그렇지 않으면 우선적으로 특정 기관으로 향하는 경우, 생체 내에서 카바메이트 화합물을 목표 세포로 운반하는 것에 초점을 맞출 수 있다(Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293(1996); Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698(1995); Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576(1989) 참고).

활성 약(active drug)은 또한 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 모노클로날 항체를 사용하여 운반될 수 있다. 활성 약은 또한 목표를 정할 수 있는 약 담체로서 가용성 폴리머와 함께 커플링될 수 있다. 이러한 폴리머는 폴리비닐- 피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시-프로필-메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시-에틸-아스파르타미드-페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리리신을 포함할 수 있다. 나아가, 활성약은 약의 조절 방출(controlled release) 획득에 유용한 생물 분해성 폴리머 클래스와 커플링될 수 있으며, 예를 들어 폴리락틱 산, 폴리글리콜릭 산, 폴리락틱 및 폴리글리콜릭 산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤락톤, 폴리히드록시 부티릭 산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합된 또는 양친매성 블록 공중합체이다.

특정 구현으로, 상기 조성물은 경구, 비경구, 비강 내, 설하 또는 직장 투여, 또는 흡입(inhalation) 또는 취입(insufflation)에 의한 투여를 위한 정제, 알약, 캡슐, 분말, 그래뉼, 멸균 비경구 용액 또는 서스펜션, 계량(metered) 에어로졸 또는 액체 스프레이, 드롭(drops), 앰플, 자동-주입 장치 또는 좌약과 같은 단위 제형(unit dosage forms)이다.

택일적으로, 상기 조성물은 주간 1회 또는 월간 1회 투여에 적절한 형태로 제조될 수 있으며; 예를 들어 디카노에이트 염과 같은 활성 화합물의 불용성 염이 채용되어 근육 내 주입을 위한 데폿(depot) 조제약을 제공할 수 있다.

본 명세서에서 상기 약학 조성물은 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 주사제, 찻숫가락으로 하나(teaspoonful), 좌약 등의 제형 단위(dosage unit) 당, 상술한 바와 같이 유효량(effective dose)을 운반할 필요가 있는 활성 성분을 상당량 함유할 것이다. 예를 들어, 본 명세서의 상기 약학 조성물은 단위 제형 당 약 10 내지 약 1000mg의 활성 성분을 함유할 수 있고, 예컨데 약 25 내지 약 600mg의 활성성분, 예컨데 약 75 내지 약 400mg의 활성성분, 예컨데 약 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 또는 600mg 또는 그 이상 또는 그 안의 어떠한 범위이다.

본 발명의 일부 구현에서, 본 발명의 실행에 있어서 사용이 적절한 카바메이트 화합물이 단독으로 또는 적어도 하나의 다른 화합물 또는 치료제, 예를 들어 비만을 치료하는 및/또는 체중 혹은 음식 섭취의 감소에 도움을 주는 다른 제제와 수반하여 투여될 수 있다. 비만 치료 및/또는 체중 혹은 음식 섭취의 감소에 도움을 주기 위한 이러한 치료제는 예를 들어 렙틴, 렙틴 어고니스트(agonists), 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜테르민, 시부트라민, 오를리스타트, 뉴로펩타이드 Yl 또는 Y5 안타고니스트(antagonists), 카나비노이드 CB 1 수용체 안타고니스트 또는 역 어고니스트(inverse agonist)(예를 들어, 리모나반트(ACOMPLIA), 오테나반트, 이비나반트, 수리나반트), 멜라노코르틴 수용체 어고니스트, 특히, 멜라노코르틴-4 수용체 어고니스트, 그렐린 어고니스트, 멜라닌-응집 호르몬(MCH) 수용체 안타고니스트, CD38 억제제(inhibitors), RP105 억제제, MD-1 억제제, PYY(3-36) 또는 PYY(3-36) 어고니스트, 아밀린 또는 아밀린 어고니스트, CCK 또는 CCK 어고니스트, 엑센딘 또는 엑센딘 어고니스트, CNTF 또는 CNTF 어고니스트, 세로토닌 재흡수 억제제, 세로토닌 수송 억제제, 5HT2c 어고니스트, GLP-l 또는 GLP-1 어고니스트, DPP-IV 억제제, 오피오이드 안타고니스트, 오렉신 안타고니스트, 메타보트로픽 글루타메이트 서브타입 5 수용체 안타고니스트, 히스타민 3 안타고니스트/역 어고니스트 및 토피라메이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 일부 구현에서, 본 발명의 실시에서의 사용에 적합한 카바메이트 화합물은 조절된 식이 및/또는 운동과 같은 행동적 수정을 포함할 것이다.

상기 방법은 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 본 발명의 화합물의 효과를 증가시키는 능력과 같은 이로운 결합 효과를 제공하는 능력을 갖는 하나 이상의 다른 화합물 또는 치료제의 유효량과 함께 본 명세서에 개시된 상기 카바메이트 화합물 중 하나를 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.

약학적으로 허용되는 염 및 에스테르는 약학적으로 허용되고 바라는 약학적 특성을 갖는 염 및 에스테르를 나타낸다. 이러한 염은 화합물 내에 존재하는 산성 양자(proton)가 무기 혹은 유기 염기와 반응할 수 있는 경우에 형성될 수 있는 염을 포함한다. 적절한 무기 염은 예를 들어 나트륨 및 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 및 알루미늄과 같은 알카리 금속과 형성된 것을 포함한다. 적절한 유기 염은 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N 메틸글루카민 등의 아민 염기와 같은 유기 염기와 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 염은 또한 모(parent) 화합물 내의 아민 부가 무기 산(예컨데 하이드로클로릭 및 하이드로브로믹 산) 및 유기 산(예컨데, 아세틱 산, 시트릭 산, 말레익 산, 그리고 메탄 술포닉 산 및 벤젠술포닉 산과 같은 알칸- 및 아렌-술포닉 산)과의 반응으로 형성된 산 첨가 염을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스테르는 화합물 내에 존재하는 카르복시, 술포닐옥시, 및 포스폰옥시 기로부터 형성된 에스테르를 포함한다. 두 개의 산성 기가 존재하는 경우, 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르는 모노-산-모노-염 또는 에스테르 또는 디-염 또는 에스테르일 수 있고; 유사하게 두 개 이상의 산성 기가 존재하는 경우 이러한 기의 일부 혹은 모두는 염화되거나 에스테르화될 수 있다.

본 발명에서 명명된 화합물은 염화되지 않거나 에스테르화되지 않은 형태, 또는 염화된 및/또는 에스테르화된 형태로 존재할 수 있고, 이러한 화합물의 명명은 원래의 화합물(염화되지 않은 및 에스테르화되지 않은)과 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스테르 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명은 화학식 I의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스테르 형태를 포함한다. 화학식 I 거울상체의 하나 이상의 결정 형태가 존재할 수 있고 이러한 것도 역시 본 발명에 포함된다.

본 발명의 약학적 조성물은 임의로 카바메이트 화합물에 추가로 비만의 치료 및/또는 체중 및/또는 음식 섭취의 감소에 유용한 적어도 하나의 다른 치료학적 또는 이로운 제제를 함유할 수 있다. 예를 들어 화학식 I의 카바메이트 화합물은 다른 화합물과 고정 용량 조합(fixed dose combination)으로 물리적으로 결합되어 투여를 단순화할 수 있다.

약학 조성물 배합의 방법은 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 2판. Revised and Expanded. Volumes 1-3, Lieberman 등이 편집; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications. Volumes 1-2, Avis 등이 편집; 및 Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems. Volumes 1-2. Lieberman 등이 편집; Marcel Dekker, Inc.에서 출판된 여러 문헌에서 기술되어 왔으며, 이들은 전체적으로 및 모든 목적을 위해 본 명세서에 참고문헌으로 편입된다.

상기 약학 조성물은 일반적으로 멸균, 실질적으로 등장성이고, 미국의 식품의약품국의 우수의약품제조관리 기준(Good Manufacturing Practice(GMP))의 규칙을철저히 준수하여 배합된다.

본 발명은 카바메이트 화합물을 이용하여 대상에 있어서 비만을 치료 또는 예방 및/또는 체중 및/또는 음식 섭취의 감소를 제공하는 방법을 제공한다. 비만의 치료 또는 예방을 제공하기 위해 필요한 카바메이트 화합물의 양은 치료학적 또는 약학적 유효량으로 정의된다. 상기 투약(dosage) 스케줄 및 이러한 용도에 효과적인 양, 즉 조제(dosing) 또는 투약 계획(dosage regimen)은 질병의 단계, 환자의 육체적 상태, 연령 등을 포함한 다양한 요소에 의존할 것이다. 환자를 위한 투약 계획(dosage regimen)을 계산함에 있어서, 투여 모드 또한 고려된다.

당해 기술 분야의 숙련자는 불필요한 실험 없이 기술 및 본 명세서를 고려하여 본 발명의 실시를 위한 특정의 치환 카바메이트 화합물의 치료학적 유효량을 결정할 수 있을 것이다(예를 들어, Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms(Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding; 및 Pickar, 1999, Dosage Calulations 참고). 치료학적 유효량은 또한 치료학적으로 유익한 효과가 활성 성분의 어떠한 독성 또는 해로운 부작용보다 임상적 관점에서 큰 것이다. 나아가, 각각의 특정한 대상, 특정한 투여 계획은 개별적인 니즈 및 상기 화합물을 투여 혹은 감독하는 사람의 전문적인 진단에 의해 시간에 따라 평가되고 조절되어야 하는 것을 유념한다.

치료의 목적으로, 본 명세서에 개시된 상기 조성물 또는 화합물은 단일의 볼루스(bolus) 운반으로, 연장된 기간에 걸쳐 연속적인 전달로, 또는 반복된 투여 프로토콜(예를 들어 매시간, 매일 또는 매주 반복되는 투여 프로토콜)을 통해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 약학 배합물(제형)은 예를 들어 매일 1회 혹은 그 이상, 일주일에 3회, 또는 일주일에 1회 투여될 수 있다. 본 발명의 일 구현으로 본 발명의 상기 약학 배합물은 경구로 1회 혹은 2회 매일 투여된다.

이러한 문맥에서, 생물학적으로 활성인 제제(들)의 치료학적 유효량은 장기의 치료 계획 내에서 반복된 투약을 통해 탈력발작의 치료를 제공하기 위해 임상적으로 주목할만한 결과를 가져오는 것을 포함할 수 있다. 이러한 문맥에서 유효량의 결정은 전형적으로 인간의 임상 시험이 뒤따르는 동물 모델 연구에 기초하고 대상에서 목표가 되는 징후 또는 증상의 발현 또는 심각성을 중대하게 감소시키는 유효량 결정 및 투여 프로토콜에 의해 가이드 된다. 이러한 점에서 적절한 모델은 예를 들어 쥣과 동물(murine), 랫트, 돼지, 고양이, 인간이 아닌 영장류, 및 당해 기술분야에 알려진 다른 허용되는 동물 모델 대상을 포함한다. 택일적으로 유효량은 시험관 내(in vitro) 모델을 이용하여 결정될 수 있다(예를 들어, 면역학적 및 조직병리학적 어세이).

이러한 모델을 이용하여, 치료학적 유효량의 생물학적 활성 작용제(active agent) 투여를 위한 적절한 농도 및 투여량(예를 들어, 바라는 반응을 유도하기 위해 경구 투여로 유효한, 비강 내 투여로 유효한, 경피 내 투여로 유효한, 정맥 내 투여로 유효한, 또는 근육 내 투여로 유효한 양)의 결정을 위해 통상의 계산 및 조절이 전형적으로 요구된다. 그러나, 상기 유효량은 사용된 특정의 화합물, 투여 방식, 제제(preparation)의 강도, 투여의 모드 및 질병 상태의 향상에 따라 다양할 수 있다. 나아가, 환자의 연령, 체중, 식이요법 및 투여 시간을 포함하는, 치료될 특정한 환자와 관련된 요소들에 의해 용량을 적합화 하는 것이 필요할 것이다.

본 발명의 예시적 구현으로, 본 화합물의 단일 투약 형태가 표준 투여 방법(standard administration regimens)에 따라 제조된다. 이러한 방식으로, 상기 조성물은 의사의 지시에 따라 보다 작은 투여량으로 적절히 세분화될 수 있다. 예를 들어, 단일 투약은 포장된 분말, 바이알 또는 앰플, 그리고 바람직하게는 캡슐 또는 정제 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 카바메이트 화합물의 유효량은 예를 들어 경구 또는 비경구 투여로 약 0.01 mg/kg/dose 내지 약 150mg/kg/dose일 수 있다. 예를들어, 투여는 약 0.1 mg/kg/dose 내지 약 25 mg/kg/dose, 예컨데 약 0.2 mg/kg/dose 내지 약 18 mg/kg/dose, 예컨데 약 0.5 mg/kg/dose 내지 약 10 mg/kg/dose이다. 따라서, 상기 활성 성분의 치료학적 유효량은 예를 들어, 평균 체중 70kg의 대상에 대해 약 1 mg/일 내지 약 7000 mg/일, 예컨데 약 10 mg/일 내지 약 2000 mg/일, 예컨데 약 50mg/일 내지 약 600 mg/일, 예컨데 약 10, 25, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575 또는 600 mg/일 또는 그 이상 또는 이러한 범위 내의 어떠한 범위일 수 있다. 일 구현으로, 상기 화학식 (I) 화합물은 캡슐 형태로 어떠한 부형제 없이 약 150mg 내지 약 300mg의 투여량(dose)으로 투여된다.

본 발명의 방법은 또한 비만의 치료 또는 예방 및/또는 체중 및/또는 음식 섭취의 감소의 제공을 위해 사용하기 위한 키트를 제공한다. 치료학적으로 이익이 되는 하나 혹은 그 이상의 화합물의 가능한 추가와 함께, 하나 혹은 그 이상의 본 발명의 카바메이트를 포함하는 약학 조성물을, 적절한 담체에 배합한 후, 적절한 용기에 배치하고, 비만의 치료 또는 예방 및/또는 체중 및/또는 음식 섭취의 감소의 제공을 위해 라벨이 부여될(labeled) 수 있다. 나아가, 적어도 하나의 다른 치료제를 포함하는 다른 약이 또한 용기에 담겨지고 지시된 질병 치료용 라벨이 붙여질 수 있다. 이러한 라벨링은 예를 들어 각 약에 대한 양, 빈도 및 투여 방법과 관련한 지시를 포함할 수 있다.

본 명세서에 언급된 바와 같은 동일한 내용이 하기 실시예에서 보다 상세하게 설명될 것이며, 이러한 내용은 본 명세서에 설명을 위한 목적으로 포함된 것으로 본 발명을 제한하는 의도인 것은 아니다.

실시예 1

랫트에서 체중 및 음식 섭취에 대한 R228060 의 효과

6-개월 동안의 반복 경구 투여 독성 시험을 3-개월의 회복 기간과 함께 랫트에서 R228060(화학식 Ib)에 대해 수행하였다. 연구가 진행되는 동안 체중 및 음식 섭취를 모니터링 하였다.

체중

35 mg HCl-염/kg 체중/일에서 R228060을 투여한 수컷의 체중 및 체중 증가가 대조구 랫트와 비교할 때 약간 낮았으며, 8주부터 12주(체중 증가: p < 0.05)까지 및 10주부터 12주(체중: p < 0.05)까지 통계학적 유의성에 도달하였다. 체중 증가는 13주에 6% 감소하였고 26주에 5% 감소하였다. 6개월의 연속적인 35 mg HCl-염/kg 체중/일에서 R228060 경구 투여는 암컷 랫트의 체중 및 체중 증가에 불리한 영향을 미치지 않았다.

300 mg HCl-염/kg 체중/일에서 투여된 수컷에 있어서, 투여(P < 0.001) 첫 주부터 체중 및 체중 증가의 현저한 감소가 나타났다. 체중 증가는 13주에 27% 감소하였고 26주에 24% 감소하였다. 동일한 투여 수준에서 암컷 랫트의 체중 증가는 특히 투여 기간의 마지막으로 갈수록 적당한(moderate) 내지 현저한 감소를 나타내었다(p < 0.05 - 0.001). 체중 증가는 13주에 대조구와 비교할 때 15% 감소하였고 반면 26주에 23% 감소하였다. 이는 체중의 적당한 감소 결과를 가져왔다(p < 0.05 - 0.001).

600/450 mg HCl-염/kg 체중/일에서 R228060이 투여된 수컷은 1주에 이어서 체중 및 체중 증가에서 현저한 감소를 나타내었다(p < 0.001). 체중 증가는 13주에 33% 감소하였고 26주에 32% 감소하였다. 암컷에 있어서 체중 증가(p < 0.05 - 0.001)의 적당한 내지 현저한 감소가 투여 첫 주부터 기록되었다. 체중 증가는 13주에 18% 감소하였고 26주에 21% 감소하였다. 이는 체중의 적당한 감소 결과를 가져왔다(p < 0.05 - 0.001). 회복 첫주의 시작에서의 체중 증가에서 입증된 바와 같이, 수컷 랫트는 치료의 중단 후 정상(대조구) 체중의 부분적 회복을 나타내었다. 3 개월의 회복 기간의 마지막에 체중은 대조구 동물과 비교할 때 여전히 적당하게 낮았다. 유사한 발견이 암컷에서도 기록되었고 정상 체중의 부분적 회복 결과를 가져왔다. 대조구 동물과 비교할 때 600/450 mg HCl-염/kg 처리된 암컷에서 회복 기간 후 남아있는 체중의 차이는 약간 낮은 것에 불과했다.

결과적으로, 체중 및 체중 증가는 수컷에서 35 mg HCl-염/kg 체중/일, 그리고 암컷에서 300 mg HCl-염/kg 체중/일에서 시작되는 투여량-관련 감소를 나타내었다. 처리 기간 마지막의 체중 증가에서 수컷 및 암컷 각각에 대해 32%까지 및 21%까지의 감소 결과를 가져왔다. 3-개월의 회복 기간 후 체중 증가는 부분적으로(수컷) 내지 거의 완전히(암컷) 회복되었다(regained).

음식 섭취

특히 투여의 첫 번째 주 동안 양자의 성(sex)을 위한 음식 섭취에 있어서 투여량-관련 감소가 수컷에서 35 mg HCl-염/kg 체중/일, 암컷에서 300 mg HCl-염/kg 체중/일에서 시작되는 것으로 기록되었다. 이는 300 및 600/450 mg HCl-염/kg 체중/일에서 통계학적으로 현저한 감소 결과를 가져왔다. 투여량 수준에 의존하여, 정상의 음식 소비 수준이 시간에 따라(in time) 회복되었다. 수컷에서 600/450 mg HCl-염/kg 체중 수준에서 음식 섭취가 치료 시작 약 12주 후 정상으로 회복되었다. 암컷에서는 더욱 이르게 나타났으며, 음식 섭취가 정상으로 치료 약 4 주 후에 회복되었다. 일반적으로, 정상 음식 섭취 수준을 회복한 후에는 음식 섭취에 있어서 관련 변화가 더 이상 기록되지 않았다. 암컷의 35, 300 및 600/450 mg HCl-염/kg 체중 수준에서의 음식 섭취에 있어서 상기 기록된 통계학적으로 유의한 증가는 독물학상(toxicologically) 무관한 것으로 여겨졌다.

결과적으로, 음식 섭취에서 투여량-관련 감소가, 특히 수컷에서 35 mg HCl-염/kg 체중/일 및 암컷에서 300 mg HCl-염/kg 체중/일의 투여 시작 첫주에서 양 성(sex) 모두에서 기록되었다. 300 및 600/450 mg HCl-염/kg 체중 수준에서, 이러한 감소는 통계적으로 유의하였다. 투여 수준과 성별에 의존하여, 정상 음식 소비 수준이 시간에 따라(in time) 회복되었다. 수컷에서 음식 소비는 암컷과 비교할 때 늦게 정상 수준으로 회복되었다(각각 치료 시작 후 약 12 또는 4 주).

실시예 2

개에서 체중 및 음식 섭취에 대한 R228060 의 효과

52-주 동안의 반복 경구 투여 독성 시험을 13-주의 회복 기간과 함께 비글 개에서 R228060(화학식 Ib)에 대해 수행하였다. 연구가 진행되는 동안 체중 및 음식 섭취를 모니터링 하였다(표 1 참고).

체중

25 또는 50 mg /kg bm/일에서 처리된 모든 수컷의 체중 손실을 처리 시작 4일 동안 기록하였고, 각각 0.3 kg 및 0.7 kg의 평균 체중 손실이었다. 상기 평균 체중 손실은 고투여량 수컷 그룹에 대해 21일에 0.8kg에 이르렀고, 체중은 126일에 초기 값으로 회복된 반면, 25 mg /kg bm/일을 투여받는 수컷은 35일에 초기 무게로 회복되었다.

체중 손실을 처리 시작 4일 동안 10, 25 또는 50 mg /kg bm/일로 처리된 모든 암컷에서 역시 기록하였고, 각각 0.4 kg, 0.5kg 및 0.7 kg의 평균 체중 손실이었다. 상기 평균 체중 손실은 고투여량 암컷 그룹에 대해 21일에 0.8kg에 이르렀고, 77일에 초기 무게로 회복된 반면, 12 또는 25 mg /kg bm/일을 투여받는 암컷은 28일 42일 각각에 초기 무게로 회복되었다.

보다 낮은 투여량(lower doses)-관련 평균 체중 증가는 일반적으로 대조구와 비교할 때 처리 그룹에서 182일 및 364일에 기록되었다.

그룹 4 암컷은 대조구와 비교할 때, 치료-프리(free) 기간 동안 높은 체중 증가를 가졌으나, 반면 그룹 4 수컷에서는 단지 약간 높은 증가만을 가졌다.

[표 1]

괄호 내의 값은 치료-프리 기간 동안만의 변화를 나타낸다.

음식 섭취

25 mg /kg bm/일을 투여받은 한 수컷은 처리의 첫 주 동안 대조구와 비교할 때 음식 소비의 감소(약 -40%)를 나타냈다.

50 mg /kg bm/일을 투여받은 수컷들은 주로 처리의 첫 주 동안 감소된 음식 소비를 나타냈으며(1일 분(daily portion)의 약 -50%), 일부는 더욱 영향을 받아 42일까지 또한 몇몇의 경우 치료 기간의 마지막까지 여전히 낮은 음식 소비를 나타내었다.

10 mg /kg bm/일을 투여받은 4 암컷 중 3 마리는 처리의 첫 주 동안 약간(slightly) 낮은 음식 소비를 나타냈다(1일 분(daily portion)의 약 -25%). 25 mg /kg bm/일을 투여받은 암컷 또한 처리의 첫 주 동안 낮은 음식 소비를 나타냈다(1일 분(daily portion)의 약 -25% 내지 -50%). 3/6 동물에서 나타난 낮은 음식 섭취는 처리의 첫 주 동안 50 mg /kg bm/일을 투여받은 모든 암컷에서 관찰되었다. 그 후, 음식 섭취는 일반적으로 정상 수치로 회복되며 남은 처리기간 동안 단지 산발적인(sporadic) 변화만을 수반하였다. 치료-프리 기간 동안에는 음식 섭취에 대한 어떠한 영향이 없음이 모든 동물에 대해 기록되었다.

실시예 3

인간에서 체중 및 음식 섭취에 대한 R228060 의 효과

6-주 동안의 랜덤화, 더블 블라인드, 병렬군(parallel-group), 활성화(active) 및 플라시보-조절된 연구를 수행하여 주요우울증(MDD)을 갖는 성인 대상에 있어서 R228060의 효능을 평가하였다. 연구가 진행되는 동안 체중을 모니터링하였다.

표 2는 처리 그룹의 기준치(baseline)로부터 종점(endpoint)까지의 체중의 변화를 요약한 것이다. R228060을 투여받은 대상은 200 mg 그룹에서 0.6 kg 및 400 mg 그룹에서 0.9 kg의 평균 체중 손실을 경험한 반면, 플라시보 또는 파록세틴을 투여받은 대상은 각각 0.7 및 0.1 kg의 평균 무게 증가를 경험하였다.

[표 2] 체중 - 기준치로부터 종점까지의 변화

SD=표준 편차(Standard deviation)

표 3은 처리 그룹의 기준치로부터 종점까지 무게의 퍼센트 변화의 분포를 나타낸다. R228060을 투여받은 4명(1[0.9%] 200-mg 그룹 내, 3[2.5%] 400-mg 그룹 내)의 대상은 7% 이상의 무게 감소를 나타냈다. 무게에 변화가 없거나 7% 미만으로 감소된 대상의 퍼센트는 플라시보 또는 파록세틴그룹 보다 R228060에서 컸다. 이에 상응하여, < 7% 무게의 무게 증가를 나타낸 대상의 퍼센트는 R228060 그룹보다 플라시보 및 파록세틴에서 높았다.

[표 3]

기준치로부터 종점까지 BMI의 평균 변화는 적었다(R228060 200mg 및 400 mg 각각에 대해 -0.2 및 -0.3 kg/m²VS. 플라시보 및 파록세틴 각각에 대해 0.2 kg/m² 및 0).

본 명세서에서 언급된 모든 출판물, 특허 출원, 특허 및 다른 인용문헌은 상기 인용문헌이 존재하는 문장 및/또는 문단과 관련된 가르침을 위해 그리고 적용이 가능한 어떠한 다른 목적을 위해 전체적으로 참고문헌으로 편입된다.

Claims

화학식(Ia) 화합물, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 포함하는, 비만 치료용 약학 조성물:
제1항에 있어서, 상기 비만 치료는 체중의 감소, 체중 증가의 감소 및 음식 섭취의 감소 중 적어도 하나를 수반하는, 비만 치료용 약학 조성물.
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제1항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 화합물은 다른 거울상체(enantiomer)가 프리(free)인 거울상체 또는 화학식(Ia) 화합물의 하나의 거울상체가 90% 이상 우세한(predominates) 거울상체 혼합물인, 비만 치료용 약학 조성물.
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제6항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 (R) 또는 (D) 거울상체인, 비만 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 (S) 또는 (L) 거울상체인 , 비만 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 90% 이상의 양으로 우세한, 비만 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 98% 이상의 양으로 우세한, 비만 치료용 약학 조성물.
제6항에 있어서, 상기 화학식 (Ia)의 거울상체는 화학식(Ib) 화합물 또는 약학적으로 허용되는 이의 염인, 비만 치료용 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 화학식 (Ib)의 화합물은 90% 이상의 정도로 우세한, 비만 치료용 약학 조성물.
제14항에 있어서, 상기 화학식 (Ib)의 화합물은 98% 이상의 정도로 우세한, 비만 치료용 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제6항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 화합물의 유효량은 0.01 mg/kg/dose 내지 150 mg/kg/dose인, 비만 치료용 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제6항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 화합물의 유효량은 1 mg/kg/dose 내지 7000 mg/kg/dose인, 비만 치료용 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제6항 및 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비만 치료용 약학 조성물은 경구 투여용인, 비만 치료용 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제6항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 화합물은 캡슐 또는 정제 형태로 제제화되는, 비만 치료용 약학 조성물.
제1항, 제2항, 제6항 및 제10항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 (Ia) 화합물은 캡슐 형태로 어떠한 부형제(excipients) 없이 10mg 내지 1000mg의 유효량을 포함하여 제제화되는, 비만 치료용 약학 조성물.