KR102306867B1 - Inhibitor of protein aggregates - Google Patents

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Abstract

본 발명은 비정상 단백질 응집체 저해제에 관한 것으로, 본 발명의 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드는 AIMP2 응집체 형성을 억제하고, 이미 형성된 단백질 응집체를 분해하는 효과를 가지며, 세포 독성 억제 활성을 가지므로, 비정상 단백질 응집체 형성으로 인한 질환 또는 장애의 예방, 치료 및 완화에 유용하게 이용될 수 있다.The present invention relates to an inhibitor of abnormal protein aggregates, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)- 1,3-benzoxazol-2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene) ]Propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride inhibits the formation of AIMP2 aggregates, has the effect of decomposing the already formed protein aggregates, and has cytotoxicity inhibitory activity, so a disease or disorder caused by the formation of abnormal protein aggregates It can be usefully used for the prevention, treatment and alleviation of

Description

단백질 응집체 저해제{INHIBITOR OF PROTEIN AGGREGATES}Protein aggregation inhibitors {INHIBITOR OF PROTEIN AGGREGATES}

본 발명은 비정상 단백질 응집체 저해제에 관한 것이다.The present invention relates to inhibitors of abnormal protein aggregates.

신경퇴행성 뇌질환은 특징적인 변성 단백질 응집체를 주요 병변으로 한다. 즉, 파킨슨 질환 및 루이소체 치매 질환의 경우 변성된 α-시누클레인(synuclein)으로 이루어진 루이소체를 주요 병변으로 나타내며, 알츠하이머 치매의 경우에는 변성된 타우(tau)로 이루어진 신경원섬유다발을 주요 병변으로 나타낸다.Neurodegenerative brain diseases have characteristic denatured protein aggregates as the main lesion. That is, in the case of Parkinson's disease and Lewy body dementia disease, the Lewy body composed of denatured α-synuclein is represented as the main lesion, and in the case of Alzheimer's dementia, the neurofibrillar bundle composed of degenerated tau is the main lesion. indicates.

치매는 대표적인 만성 진행성 퇴행성 뇌질환으로 정신적 인지능과 사회적 행동능에 모두 영향을 미쳐 정상적인 일상생활의 장애를 가져오는 증상복합체로 정의되며, 최근 고령화가 급속히 진행됨에 따라 그 비중이 점점 더 높아지고 있고, 의학적, 사회적, 경제적으로 심각한 노인보건 현안으로 대두되고 있다. 치매는 발생 원인에 따라 뚜렷한 원인 없이 인지기능의 약화가 진행되는 알츠하이머병 (Alzheimer's dissease), 반복된 뇌경색 등 뇌 혈관질환에 의한 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 질병에 의한 치매로 분류되며, 이 중 전체 치매 환자중 50-60%가 알츠하이머병에 의한 것으로 알려져 있다 (2014년 기준). 일반적으로 알츠하이머 병 환자들은 지적능력, 감정 및 행동변화 등에서 임상적으로 뚜렷한 손상을 나타내며, 이후 방향감각의 상실, 기억손상, 실어증 등의 심각한 대뇌피질 기능장애 징후를 보이게 된다 (Kumar V et al., Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders, 7th, 2004). Dementia is a representative chronic progressive degenerative brain disease, and is defined as a complex of symptoms that affects both mental, cognitive and social behavioral abilities, leading to disturbances in normal daily life. , is emerging as a serious social and economical health issue for the elderly. Depending on the cause, dementia is classified into Alzheimer's disease, in which cognitive function is weakened without a clear cause, vascular dementia caused by cerebrovascular diseases such as recurrent cerebral infarction, and dementia caused by other diseases. It is known that 50-60% of all dementia patients are caused by Alzheimer's disease (as of 2014). In general, Alzheimer's disease patients show clinically distinct impairments in intellectual ability, emotional and behavioral changes, etc., and then show signs of serious cortical dysfunction such as loss of direction, memory impairment, and aphasia (Kumar V et al., Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders, 7th, 2004).

알츠하이머 치매(알츠하이머병)는 전체 치매 환자의 70% 정도를 차지하며 (2007년 기준), 65세 이상 인구의 6%에 발병한다. 뇌혈관성 치매는 동맥경화에 의한 경색이 주원인이므로 혈전용해제 등의 처리에 의해 증상의 개선이 가능하지만, 알츠하이머병은 드물게 50세 이전에 전조 징후를 나타내기도 하나 보통은 나이가 들수록 유병률이 증가하는 추세를 보이며, 뇌세포가 점점 파괴되면서 악화되는 전형적인 퇴행성 뇌질환으로, 이 병의 최종진단은 사후 부검을 통한 병리검사에서만 가능하고, 부검시 대뇌의 전반적인 위축과 신경세포사멸이 특징으로 관찰 (대한정신의학회, 신경정신의학, 2nd, 중앙문화사, 2007)되고 있으나, 많은 연구자들이 활발히 연구하고 있음에도 불구하고 현재까지 발병 원인이 아직 충분히 밝혀지지 않고 있다. 그러나, 지금까지의 연구 결과에 따르면 알츠하이머병은 병리학적으로는 대뇌 피질이나 해마에 생기는 뇌 위축 및 뇌 내에 노인반(senile plaque)이나 신경원섬유다발(neurofibrillary tangle)이 침착되는 것이 특징으로 밝혀졌으며 (Selkoe DJ., Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy, Physiol. Rev., 81, pp.741-766, 2001), 발병 과정을 관찰하면 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)라고 하는 이상 단백질이 뇌 안에 축적되고, 그 후 신경세포 내에 타우(tau) 단백질이 응집되어, 시냅스의 손상을 가져오며, 궁극적으로 신경기능부전 및 뇌세포의 사멸을 일으킴으로써, 치매가 나타남과 동시에 신경원섬유농축체가 축적되는 것이 밝혀졌다 (Dawbarn D et al., Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2nd, Oxford Univ, Press, 2001; 이광우, 신경과학, 범문사, 2005).Alzheimer's disease (Alzheimer's disease) accounts for about 70% of all dementia patients (as of 2007) and occurs in 6% of the population over 65 years of age. As the main cause of cerebrovascular dementia is infarction caused by arteriosclerosis, symptoms can be improved by treatment with thrombolytic drugs, etc. However, Alzheimer's disease rarely shows prognostic signs before the age of 50, but the prevalence usually increases with age. It is a typical degenerative brain disease that worsens as brain cells are gradually destroyed. The final diagnosis of this disease is only possible through pathological examination through post-mortem autopsy. Medical Association, Neuropsychiatry, 2nd, JoongAng Munhwasa, 2007), although many researchers are actively researching it, the cause of the disease has not been fully elucidated so far. However, according to the research results so far, Alzheimer's disease is pathologically characterized by brain atrophy in the cerebral cortex or hippocampus and deposition of senile plaques or neurofibrillary tangles in the brain (Selkoe). DJ., Alzheimer's disease: Genes, proteins, and therapy, Physiol. Rev., 81, pp.741-766, 2001) It accumulates inside, and then the tau protein is aggregated in the nerve cells, resulting in synaptic damage, ultimately causing nerve dysfunction and brain cell death. (Dawbarn D et al., Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2nd, Oxford Univ, Press, 2001; Kwangwoo Lee, Neuroscience, Beommunsa, 2005).

파킨슨병(PD)은 퇴행성 신경질환 중 노인성치매에 이어 두 번째로 흔한 노화관련 질환으로 65세 이상 노인의 2% 가량에서 발병하며, 미국에서만 약 백만 명의 환자가 있다. 이 병은 손떨림, 강직증세, 느린 운동성, 자세의 불안정성 등과 같은 운동기능의 장애가 나타나며, 정서불안 및 공포감 등의 정서적 장애가 동반된다. 병의 전개과정이 점진적이며, 병리학적으로 뇌의 흑질 내 도파민성 신경세포의 심각한 퇴화 (약 70-80%)가 관찰된다. 이들 세포 내에서는 α-시누클레인을 주성분으로 하는 루이소체(Lewy body)라고 하는 단백질의 비정상적 침착 병변이 확인된다. 우리나라 노인인구는 급속히 증가하고 있으며, 이와 더불어 파킨슨병 환자도 계속해서 증가하고 있다. 파킨슨병의 원인은 아직 정확히 밝혀지지 않았다. 하지만, 유전적 인자와 환경적 인자가 복합적으로 작용하여 파킨슨병이 발생하는 것으로 보고되고 있다. 특히, 최근 유전학이 발전하면서 그동안 알려지지 않은 파킨슨병의 유전 인자에 대한 연구가 매우 빠르게 발전하고 있다. Parkinson's disease (PD) is the second most common age-related disease among neurodegenerative diseases after senile dementia. In this disease, motor function disorders such as hand tremor, rigidity syndrome, slow mobility, and postural instability appear, and emotional disorders such as emotional instability and fear are accompanied. The development of the disease is gradual, and pathologically, severe degeneration (about 70-80%) of dopaminergic neurons in the substantia nigra of the brain is observed. In these cells, abnormal deposition lesions of a protein called Lewy body containing α-synuclein as a main component are confirmed. The elderly population in Korea is rapidly increasing, and the number of Parkinson's disease patients is also continuously increasing. The exact cause of Parkinson's disease is still unknown. However, it has been reported that Parkinson's disease occurs due to a complex action of genetic factors and environmental factors. In particular, with the recent development of genetics, research on genetic factors of Parkinson's disease, which has not been known, is developing very rapidly.

한편, α-시뉴클레인의 응집 및 루이소체의 발현은 퇴행성 뇌질환의 주요 병리로써 발병 원인에 대한 이해뿐만 아니라 치료제 개발을 위한 타겟 질병 단백질로서 연구되어 왔다. 기존에 밝혀진 주요 연구결과들이 제시해 주는 것은 α-시뉴클레인의 올리고머/피브릴 형성을 막음으로써 신경세포 독성을 제어할 수 있다는 사실이며, 다른 하나는 α-시뉴클레인의 집적체가 미토콘드리아의 기능 이상을 유발함으로써 신경세포 기능 이상 및 사멸을 일으킨다는 것이다. On the other hand, the aggregation of α-synuclein and the expression of Lewy bodies have been studied as target disease proteins for the development of therapeutic agents as well as the understanding of the causes as major pathologies of degenerative brain diseases. The main findings of previous studies suggest that neuronal toxicity can be controlled by blocking the formation of oligomers/fibrils of α-synuclein. Another is that α-synuclein aggregates cause mitochondrial dysfunction. This results in neuronal dysfunction and death.

AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2)는 파킨슨병 흑질(substantia nigra)의 루이소체 응집체(Lewy body inclusion)에 존재하는 parkin 기질이다 (Corti O, et al. The p38 subunit of the aminoacyl-tRNA synthetase complex is a Parkin substrate: linking protein biosynthesis and neurodegeneration. Hum Mol Genet. 2003; 12:1427-1437). AIMP2는 파킨슨 병에서 축적되는 병원성 parkin 기질로, Parkin-/- 마우스의 복측 중뇌(ventral midbrain)에서 AIMP2의 수준이 증가하고, Parkin 돌연변이 또는 산발적 파킨슨 병을 가진 환자의 사후 뇌에서 AIMP2의 수준이 높아진다. AIMP2 (Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) is a parkin substrate present in Lewy body inclusions in the substantia nigra of Parkinson's disease (Corti O, et al. The p38 subunit of the aminoacyl- tRNA synthetase complex is a Parkin substrate: linking protein biosynthesis and neurodegeneration. Hum Mol Genet. 2003; 12:1427-1437). AIMP2 is a pathogenic parkin substrate that accumulates in Parkinson's disease, with elevated levels of AIMP2 in the ventral midbrain of Parkin −/− mice, and elevated levels of AIMP2 in the postmortem brain of patients with Parkin mutations or sporadic Parkinson’s disease. .

종래 연구 결과에 따르면 파킨(Parkin)의 기질 단백질인 AIMP2가 세포에서 집적체를 형성하는 성질이 있으며, 실제 파킨슨 환자의 뇌에서 α-시뉴클레인이 주성분인 루이체에 AIMP2가 발현되어 있는 것이 확인된 바 있었다.According to the results of previous studies, it was confirmed that AIMP2, a substrate protein of Parkin, has the property of forming an aggregate in cells, and that AIMP2 is expressed in the Lewy body, which is a main component of α-synuclein, in the brain of an actual Parkinson's patient. there was.

본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공하는 것이다.It is also an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of diseases or disorders related to abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명의 목적은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases.

또한, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates.

아울러, 본 발명의 목적은 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법을 제공하는 것이다.In addition, it is an object of the present invention to provide a screening method for a therapeutic agent for abnormal protein aggregate lesions.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물을 제공한다.In order to solve the above problems, the present invention provides a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물을 제공한다.The present invention also provides a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of a disease or disorder associated with abnormal protein aggregates.

또한, 본 발명은 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neurodegenerative diseases.

또한, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates.

아울러, 본 발명은 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법을 제공한다.In addition, the present invention provides a screening method for a therapeutic agent for abnormal protein aggregate lesions.

본 발명에 따르면, 본 발명의 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드는 AIMP2 응집체 형성을 억제하고, 이미 형성된 단백질 응집체를 분해하는 효과를 가지며, 세포 독성 억제 활성을 가지므로, 비정상 단백질 응집체 형성으로 인한 질환 또는 장애의 예방, 치료 및 완화에 유용하게 이용될 수 있다.According to the present invention, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxa of the present invention Zol-2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1- Piperazinyl) ethanol dihydrochloride inhibits the formation of AIMP2 aggregates, has the effect of decomposing the already formed protein aggregates, and has cytotoxic inhibitory activity, so prevention, treatment and alleviation of diseases or disorders caused by abnormal protein aggregate formation can be usefully used for

도 1은 Fragment 922종에서 AIMP2 응집체 형성 억제 효과를 보이는 화합물을 ThT 형광값 분석을 통해 스크리닝한 도이다:
A: ThT 형광값; 및
B: AIMP2 응집체 형광값이 현저히 낮은 화합물의 정보.
도 2는 천연물 987종의 에서 AIMP2 응집체 형성 억제 효과를 보이는 화합물을 ThT 형광값 분석을 통해 스크리닝한 도이다:
A: ThT 형광값; 및
B: AIMP2 응집체 형광값이 현저히 낮은 화합물의 정보.
도 3은 1차 스크리닝을 통해 선별한 11종의 화합물의 구조를 나타낸 도이다.
도 4는 선별한 11종의 화합물의 응집체 형성 억제 효과를 ThT 형광 분석을 통해 검증한 도이다.
도 5는 선별한 11종의 화합물의 응집체 형성 억제 효과를 웨스턴 블랏 분석을 통해 검증한 도이다:
A: 웨스턴 블랏 밴드;
Day 0: 응집체 형성 전의 AIMP2;
*: 고분자 사이즈의 AIMP2의 밴드; 및
B: 웨스턴 블랏에서 고분자 사이즈의 AIMP2 응집체 신호 세기를 정량화한 막대 그래프.
도 6은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 응집체 피브릴 분해능을 ThT 형광 분석을 통해 검증한 도이다.
도 7은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 응집체 피브릴 분해능을 웨스턴 블랏 분석을 통해 검증한 도이다:
A: 웨스턴 블랏 밴드; 및
B: 패널 A의 고분자 AIMP2 응집체의 웨스턴 블랏 신호 세기를 밀도계(densitometry)로 정량 분석한 그래프.
도 8은 2차 스크리닝을 통해 선별한 4 종의 화합물의 AIMP2 세포 독성 억제 효과를 확인한 도이다.1 is a diagram showing the screening of compounds showing the effect of inhibiting the formation of AIMP2 aggregates in 922 fragments through ThT fluorescence value analysis:
A: ThT fluorescence value; and
B: Information on compounds having significantly lower AIMP2 aggregate fluorescence values.
Figure 2 is a diagram showing the screening effect of AIMP2 aggregate formation inhibitory effect in 987 kinds of natural products through ThT fluorescence value analysis:
A: ThT fluorescence value; and
B: Information on compounds having significantly lower AIMP2 aggregate fluorescence values.
3 is a diagram showing the structures of 11 types of compounds selected through primary screening.
4 is a diagram verifying the aggregate formation inhibitory effect of 11 selected compounds through ThT fluorescence analysis.
5 is a diagram verifying the aggregate formation inhibitory effect of 11 selected compounds through western blot analysis:
A: Western blot band;
Day 0: AIMP2 before aggregate formation;
*: A band of AIMP2 of polymer size; and
B: A bar graph quantifying the signal intensity of AIMP2 aggregates of polymer size in Western blot.
6 is a diagram verifying the fibrillar resolution of AIMP2 aggregates of four types of compounds selected through secondary screening through ThT fluorescence analysis.
7 is a diagram verifying the fibril resolution of AIMP2 aggregates of four compounds selected through secondary screening through western blot analysis:
A: Western blot band; and
B: Graph of quantitative analysis of the Western blot signal intensity of the polymer AIMP2 aggregate of panel A by densitometry.
8 is a view confirming the AIMP2 cytotoxicity inhibitory effect of four types of compounds selected through secondary screening.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다. Hereinafter, the present invention will be described in detail as an embodiment of the present invention with reference to the accompanying drawings. However, the following embodiments are presented as examples of the present invention, and when it is determined that detailed descriptions of well-known techniques or configurations known to those skilled in the art may unnecessarily obscure the gist of the present invention, the detailed description may be omitted, and , the present invention is not limited thereby. Various modifications and applications of the present invention are possible within the scope of equivalents interpreted therefrom and the description of the claims to be described later.

또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.In addition, the terms used in this specification are terms used to properly express the preferred embodiment of the present invention, which may vary according to the intention of a user or operator, or customs in the field to which the present invention belongs. Accordingly, definitions of these terms should be made based on the content throughout this specification. Throughout the specification, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included, rather than excluding other components, unless otherwise stated.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "약", "실질적으로" 등은 언급된 의미에 고유한 제조 및 물질 허용 오차가 제시될 때 그 수치에서 또는 그 수치에 근접한 의미로 사용되고, 본원의 이해를 돕기 위해 정확하거나 절대적인 수치가 언급된 개시 내용을 비양심적인 침해자가 부당하게 이용하는 것을 방지하기 위해 사용된다.As used herein, the terms "about," "substantially," and the like, to the extent used herein, are used in a sense at or close to the numerical value when manufacturing and material tolerances inherent in the stated meaning are presented, and to aid in the understanding of the present application. It is used to prevent an unconscionable infringer from using the disclosed disclosure that is accurate or absolute.

본 명세서에서 사용되는 정도의 용어 "~(하는) 단계" 또는 "~의 단계"는 "~를 위한 단계"를 의미하지 않는다.As used herein, the term "step for" or "step for" does not mean "step for".

본 명세서에서, 마쿠시 형식의 표현에 포함된 "이들의 조합"의 용어는 마쿠시 형식의 표현에 기재된 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 혼합 또는 조합을 의미하는 것으로서, 상기 구성 요소들로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 의미한다.In the present specification, the term "combination of these" included in the expression of the Markush form means one or more mixtures or combinations selected from the group consisting of the components described in the expression of the Markush form, and the components It means to include one or more selected from the group consisting of.

본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.All technical terms used in the present invention, unless otherwise defined, have the meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art of the present invention. In addition, although preferred methods and samples are described herein, similar or equivalent ones are also included in the scope of the present invention. The contents of all publications herein incorporated by reference are incorporated herein by reference.

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴(4-(Dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile), 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온(3-(Methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one), 에스트리올(Estriol) 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드(2-(4-{(3Z)-3-[2-(Trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention provides 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile (4-(Dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1 ,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile), 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)-one(3-(Methylsulfonyl)-1,3-benzoxazol-2(3H)- one), Estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl Any selected from the group consisting of ethanol dihydrochloride (2-(4-{(3Z)-3-[2-(Trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride) It relates to a pharmaceutical composition for reducing abnormal protein aggregates comprising one or a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

일 구현예에서, 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:In one embodiment, 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile may be represented by Formula 1 below:

Figure 112019102521331-pat00001
Figure 112019102521331-pat00001

일 구현예에서, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다:In one embodiment, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzooxazol-2(3H)-one may be represented by Formula 2 below:

Figure 112019102521331-pat00002
Figure 112019102521331-pat00002

일 구현예에서, 에스트리올은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다:In one embodiment, estriol may be represented by the following formula (3):

Figure 112019102521331-pat00003
Figure 112019102521331-pat00003

일 구현예에서, 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드는 하기 화학식 4로 표시될 수 있다:In one embodiment, 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-piperazinyl)ethanol dihydrochloride may be represented by the following formula (4):

Figure 112019102521331-pat00004
Figure 112019102521331-pat00004

일 구현예에서, 상기 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴 및 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온은 종래에 보고된 바가 없는 작은 모핵구조를 가지는 화합물로서 지용성은 떨어지나 사이즈가 작기 때문에 뇌를 통과하여 약효를 가질 수 있으며, 작은 모핵구조에 대한 치환기 도입을 통해 물성 및 치료 효과 향상될 수 있다.In one embodiment, the 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile and 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazole- 2(3H)-one is a compound having a small parent nucleus structure that has not been previously reported. Although it has poor fat solubility, it can have medicinal effects through the brain because of its small size. can be improved

일 구현예에서, 상기 비정상 단백질은 응집체(aggregate)를 형성할 수 있는 것이라면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면 독성 단백질 응집체를 형성할 수 있는 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체, 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2 단백질일 수 있고, AIMP2 단백질인 것이 더욱 바람직하다. 상기 외에도 단백질 응집체를 형성할 수 있는 단백질, 특히 독성 단백질 응집체를 형성할 수 있는 단백질, 및 후술하는 질병의 원인이 되는 단백질은 모두 적용 대상이 될 수 있다. In one embodiment, the abnormal protein is not particularly limited as long as it is capable of forming an aggregate, for example, beta-amyloid, prion, polyglutamine, torsin A, amyloid transtee that can form a toxic protein aggregate. Retin, amyloid protein, Lewy body, tau, alpha-synuclein and AIMP2 protein, more preferably AIMP2 protein. In addition to the above, proteins capable of forming protein aggregates, particularly proteins capable of forming toxic protein aggregates, and proteins that cause diseases to be described later may all be applied.

일 구현예에서, 상기 비정상 단백질은 단백질의 중합체, 피브릴 전구체, 피브릴(fibril), 플라크, 타 단백질과 결합된 단백질 단량체 및 중합체, 지방 혹은 탄수화물과 결합된 단백질, 핵산과 결합된 단백질 및 혈액세포와 결합된 단량체가 분해된 것을 포함할 수 있으며, 상기 피브릴은 비정상 단백질의 올리고머(oligomer)를 포함할 수 있다.In one embodiment, the abnormal protein is a protein polymer, fibril precursor, fibrils, plaque, protein monomers and polymers bound to other proteins, proteins bound to fats or carbohydrates, proteins bound to nucleic acids, and blood It may include a cell-bound monomer decomposed, and the fibrils may include an oligomer of an abnormal protein.

일 구현예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 이미 형성된 비정상 단백질 응집체를 분해할 수 있다.In one embodiment, the pharmaceutical composition of the present invention can degrade already formed abnormal protein aggregates.

일 구현예에서, 상기 화합물들은 AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) 응집체 억제제로 사용될 수 있다.In one embodiment, the compounds may be used as aggregation inhibitors of aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2 (AIMP2).

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention provides 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazole -2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-p Perazinyl) a pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of a disease or disorder related to an abnormal protein aggregate comprising any one selected from the group consisting of ethanol dihydrochloride, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof will be.

일 구현예에서, 비정상 단백질 응집체 관련 질환 또는 장애는 파킨슨질환, 헌팅턴 질환, 다계통성 신경 위축증, 근위축성 측삭경화증, 루게릭 병, 폴리글루타민 확장증, 척수소뇌성 실조증, 척수 및 연수 근육위축, 타우증, 근육긴장 이상, 서핀 결핍증, 경변증, 제 Ⅱ형 당뇨병, 일차 전신성 아밀로이드증, 이차 전신성 아밀로이드증, 프론토-일시적 치매, 노인 전신성 아밀로이드증, 가족성 아밀로이드 다발신경병, 유전성 대뇌 아밀로이드 맥관병, 혈투석-관련 아밀로이드증, 황반 퇴화, 치매, 알츠하이머 병, 가족성 AD, 루이소체 치매, 방사선 치료로 유도된 치매, 권투선수 치매, 다운 증후군, 게르스트만-슈트라우슬러 샤인커병, 봉입체 근염, 프리온 단백질 뇌 아밀로이드 혈관병증, 축색 돌기 상해, 급성확산성 피질억제, 알파-시누클레인성 병태, 괌의 파킨슨증-치매 복합증, 신경 섬유 엉킴을 갖는 비-과메니언 운동 뉴런 질환, 은친화성 입자 질환, 피질기저 변성, 석회화가 있는 확산 신경 섬유 엉킴, 17번 염색체와 연관된 파킨슨증이 있는 전두측두부 치매, 할러포르덴-스파츠병, 뇌졸증, 뇌경색, 머리외상, 뇌동맥 경화증, 뇌허혈, 영구 중뇌 허혈, 말초 신경 재생, 중첩성 간질 후 모델, 척수손상, 니만-피크 병 C형, 팔리도-폰토-니그랄 변성, 픽병, 진행성 피질하 신경아교증, 진행성 핵상 마비, 아급성 경화성 범뇌염, 엉킴만 있는 치매, 경도 인지 장애, 뇌염후 파킨슨증, 근긴장성 이영양증, 타우 범뇌병증, 성상세포가 있는 AD 유사증, 노년 심 아밀로이드증, 내분비 종양, 녹내장, 안구 아밀로이드증, 원발성 망막 변성, 시신경 드루젠, 시신경병증, 시신경염, 및 격자 이상증, 산발성루게릭 및 크로이츠펠트-야콥병으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.In one embodiment, the abnormal protein aggregate-related disease or disorder is Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple system neuronal atrophy, amyotrophic lateral sclerosis, Lou Gehrig's disease, polyglutamine ectasia, spinocerebellar ataxia, spinal and medulla muscle atrophy, tauosis , dystonia, serpin deficiency, cirrhosis, type II diabetes, primary systemic amyloidosis, secondary systemic amyloidosis, pronto-transient dementia, geriatric systemic amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy, hereditary cerebral amyloid vasculopathy, hemodialysis-associated amyloidosis, Macular degeneration, dementia, Alzheimer's disease, familial AD, Lewy body dementia, radiation-induced dementia, boxer's dementia, Down syndrome, Gerstmann-Straussler-Scheinker disease, inclusion body myositis, prion protein brain amyloid angiopathy, Axonal injury, acute diffuse cortical suppression, alpha-synucleinic condition, Parkinsonism-dementia complex of Guam, non-Gammanian motor neuron disease with nerve fiber entanglement, silver-affinity particle disease, cortical basal degeneration, calcification Diffuse nerve fiber entanglement with chromosome 17, frontotemporal dementia with Parkinsonism associated with chromosome 17, Hallerforden-Spatz disease, stroke, cerebral infarction, head trauma, cerebral arteriosclerosis, cerebral ischemia, permanent midbrain ischemia, peripheral nerve regeneration, post-overlap epilepsy model , spinal cord injury, Niemann-Pick disease type C, Palido-Ponto-Nigral degeneration, Pick's disease, progressive subcortical gliosis, progressive supranuclear palsy, subacute sclerosing panencephalitis, tangential dementia only, mild cognitive impairment, post encephalitis Parkinsonism, myotonic dystrophy, tau panencephalopathy, AD-like syndrome with astrocytes, senile deep amyloidosis, endocrine tumors, glaucoma, ocular amyloidosis, primary retinal degeneration, optic nerve drusen, optic neuropathy, optic neuritis, and lattice dystrophy, sporadic Lou Gehrig and It may be at least one selected from the group consisting of Creutzfeldt-Jakob disease.

일 측면에서, 본 발명은 4-(디메틸아미노)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-3-피리딘카보나이트릴, 3-(메틸설포닐)-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온, 에스트리올 및 2-(4-{(3Z)-3-[2-(트리플루오로메틸)-9H-티오잔텐-9-일리덴]프로필}-1-피페라지닐)에탄올 디하이드로클로라이드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 또는 이의 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.In one aspect, the present invention provides 4-(dimethylamino)-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinecarbonitrile, 3-(methylsulfonyl)-1,3-benzoxazole -2(3H)-one, estriol and 2-(4-{(3Z)-3-[2-(trifluoromethyl)-9H-thioxanthen-9-ylidene]propyl}-1-p Perazinyl) relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating a neurodegenerative disease comprising any one selected from the group consisting of ethanol dihydrochloride, a derivative thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

일 구현예에서, 본 발명의 조성물을 알파-시누클레인 치료제와 병용처리할 수 있다.In one embodiment, the composition of the present invention may be co-treated with an alpha-synuclein therapeutic agent.

본 발명에 따른 화합물들은 염, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하며, 상기 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산, 브롬산, 황산 및 인산을 포함한다. 본 발명에 따른 화합물들은 천연으로부터 분리되거나 당업계에 공지된 화학적 합성법으로 제조된 것을 사용할 수 있다.The compounds according to the present invention may be used in the form of salts, preferably pharmaceutically acceptable salts. The salt is preferably an acid addition salt formed with a pharmaceutically acceptable free acid, and an organic acid and an inorganic acid may be used as the free acid. The organic acid is not limited thereto, but citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, glutamic acid and aspartic acid. In addition, the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and phosphoric acid. The compounds according to the present invention may be isolated from nature or prepared by chemical synthesis methods known in the art.

본 발명의 약학적 조성물에는 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 면역성을 증가시킬 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include an adjuvant. The adjuvant may be used without limitation as long as it is known in the art, and for example, Freund's complete adjuvant or incomplete adjuvant may be further included to increase the immunity thereof.

본 발명의 용어, "치료"란, 달리 언급되지 않는 한, 상기 용어가 적용되는 질환 또는 질병, 또는 상기 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 그 진행을 억제하거나, 또는 예방하는 것을 의미하며, 본원에서 사용된 상기 치료란 용어는 치료하는 행위를 말한다. As used herein, the term "treatment" means, unless otherwise stated, the disease or condition to which the term applies, or one or more symptoms of the disease or disorder, which reverses, ameliorates, inhibits the progression, or means to prevent, and the term treatment as used herein refers to the act of treating.

만약, 수혜동물이 조성물의 투여에 견딜 수 있거나, 조성물의 그 동물에의 투여가 적합한 경우라면, 조성물은 "약학적으로 또는 생리학적으로 허용가능함"을 나타낸다. 투여된 양이 생리학적으로 중요한 경우에는 상기 제제는 "치료학적으로 유효량"으로 투여되었다고 말할 수 있다. 상기 제제의 존재가 수혜 환자의 생리학적으로 검출가능한 변화를 초래한 경우라면 상기 제제는 생리학적으로 의미가 있다.A composition is indicated to be "pharmaceutically or physiologically acceptable" if the recipient animal can tolerate administration of the composition, or if administration of the composition to that animal is suitable. When the amount administered is physiologically important, the agent can be said to have been administered in a "therapeutically effective amount". An agent is physiologically meaningful if the presence of the agent results in a physiologically detectable change in the recipient patient.

본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.The therapeutically effective amount of the composition of the present invention may vary depending on several factors, for example, the administration method, the target site, the condition of the patient, and the like. Therefore, when used in the human body, the dosage should be determined as an appropriate amount in consideration of both safety and efficiency. It is also possible to estimate the amount used in humans from the effective amount determined through animal experiments. These considerations in determining effective amounts are found, for example, in Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. (2001), Pergamon Press; and E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (1990), Mack Publishing Co.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount. As used herein, the term "pharmaceutically effective amount" means an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and not to cause side effects, and the effective dose level is determined by the patient's Health status, disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, administration method, administration time, administration route and excretion rate, treatment period, factors including drugs used in combination or concurrently, and other factors well known in the medical field can be determined according to The composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times. In consideration of all of the above factors, it is important to administer an amount that can obtain the maximum effect with a minimum amount without side effects, which can be easily determined by those skilled in the art.

본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.The compositions of the present invention may also include carriers, diluents, excipients or combinations of two or more commonly used in biological agents. The pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited as long as it is suitable for in vivo delivery of the composition, for example, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. Compounds described in , saline, sterile water, Ringer's solution, buffered saline, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, ethanol, and one or more of these components can be mixed and used, and if necessary, other antioxidants, buffers, bacteriostats, etc. Conventional additives may be added. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders and lubricants may be additionally added to formulate into injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, pills, capsules, granules or tablets. Furthermore, it can be preferably formulated according to each disease or component using an appropriate method in the art or a method disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990).

본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in the form of oral dosage forms such as powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, external preparations, suppositories, or sterile injection solutions according to conventional methods, respectively. have.

본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. As used herein, the term “pharmaceutically acceptable” refers to exhibiting non-toxic properties to cells or humans exposed to the composition.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable additive, wherein the pharmaceutically acceptable additive includes starch, gelatinized starch, microcrystalline cellulose, lactose, povidone, colloidal silicon dioxide, calcium hydrogen phosphate. , lactose, mannitol, syrup, gum arabic, pregelatinized starch, corn starch, powdered cellulose, hydroxypropyl cellulose, Opadry, sodium starch glycolate, lead carnauba, synthetic aluminum silicate, stearic acid, magnesium stearate, aluminum stearate, Calcium stearate, sucrose, dextrose, sorbitol and talc and the like can be used. The pharmaceutically acceptable additive according to the present invention is preferably included in an amount of 0.1 to 90 parts by weight based on the composition, but is not limited thereto.

본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. As used herein, the term "administration" means providing a predetermined substance to a patient by any suitable method, and parenteral administration (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical administration according to a desired method) ) or oral administration, and the dosage varies according to the patient's weight, age, sex, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.

본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여 (예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학적 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학적 조성물에 0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.The composition of the present invention may be administered parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically) or orally according to a desired method, and the dosage may vary depending on the subject's age, weight, sex, physical condition, etc. is selected taking into account. It is self-evident that the concentration of the active ingredient included in the pharmaceutical composition can be variously selected depending on the subject, and is preferably included in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.01 to 5,000 μg/ml. If the concentration is less than 0.01 μg/ml, pharmaceutical activity may not appear, and if it exceeds 5,000 μg/ml, it may be toxic to the human body.

본 발명의 약학적 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다. The pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in various oral or parenteral dosage forms. Formulations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard, soft capsules, solutions, suspensions, emulsifiers, syrups, granules, and the like. crose, mannitol, sorbitol, cellulose and/or glycine), lubricants (eg silica, talc, stearic acid and its magnesium or calcium salts and/or polyethylene glycol). In addition, the tablet may contain a binder such as magnesium aluminum silicate, starch paste, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and/or polyvinylpyrrolidine, and optionally starch, agar, alginic acid. or disintegrants such as sodium salts thereof or effervescent mixtures and/or absorbents, coloring, flavoring and sweetening agents. The formulation may be prepared by conventional mixing, granulating or coating methods. In addition, representative formulations for parenteral administration are injection formulations, and water, Ringer's solution, isotonic physiological saline, or suspension can be exemplified as a solvent for the injection formulation. The sterile, fixed oil of the injectable preparation may be used as a solvent or suspending medium, and any non-irritating fixed oil including mono- and di-glycerides may be used for this purpose. In addition, the injection preparation may use a fatty acid such as oleic acid.

본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 상기 질환 또는 장애의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.In the present invention, the term "prevention" refers to any action that inhibits or delays the occurrence, spread, and recurrence of the disease or disorder by administration of the pharmaceutical composition according to the present invention.

일 측면에서, 본 발명은 후보 화합물을 응집체 형성 단백질과 반응시키고; ThT(thioflavin T)와 반응시켜 형성된 응집체를 정량화하며; 및 후보 화합물을 처리하지 않은 대조군과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮은 화합물을 선별하는 것을 포함하는, 비정상 단백질 응집체 형성을 저해 또는 억제하는 물질을 스크리닝하는 방법에 관한 것이다.In one aspect, the invention provides a method for reacting a candidate compound with an aggregate forming protein; quantifying aggregates formed by reaction with thioflavin T (ThT); And it relates to a method for screening a substance that inhibits or inhibits the formation of abnormal protein aggregates, comprising selecting a compound having a low ThT fluorescence level compared to a control group not treated with the candidate compound.

일 구현예에서, 응집체 형성 단백질은 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체, 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.In one embodiment, the aggregate-forming protein may be one or more selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, torsin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, Lewy body, tau, alpha-synuclein and AIMP2. have.

일 측면에서, 본 발명은 응집체를 형성하고; 후보 화합물을 형성된 응집체에 처리하며; ThT와 반응시켜 응집체를 정량화하고; 및 후보 화합물 처리 전과 비교하여 ThT 형광 수치가 낮아진 화합물을 선별하는 것을 포함하는 비정상 단백질 응집체 병변 치료제의 스크리닝 방법에 관한 것이다.In one aspect, the present invention provides a method for forming agglomerates; subjecting the candidate compound to the aggregates formed; to quantify aggregates by reaction with ThT; And it relates to a screening method for a therapeutic agent for an abnormal protein aggregate lesion, comprising selecting a compound having a lower ThT fluorescence level compared to before treatment with the candidate compound.

일 구현예에서, 응집체는 베타-아밀로이드, 프리온, 폴리글루타민, 토신A, 아밀로이드 트랜스티레틴, 아밀로이드성 단백질, 루이소체), 타우, 알파-시누클레인 및 AIMP2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 형성된 응집체일 수 있다.In one embodiment, the aggregate is formed of one or more selected from the group consisting of beta-amyloid, prion, polyglutamine, torsin A, amyloid transthyretin, amyloid protein, Lewy body), tau, alpha-synuclein and AIMP2. may be aggregates.

하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are only for specifying the contents of the present invention, and the present invention is not limited thereto.

실시예 1. 재조합 AIMP2 제조Example 1. Preparation of recombinant AIMP2

pGEX-6P-3-AIMP2-FLAG 플라스미드를 BL21 E.Coli 균주에 트랜스포메이션하여 재조합 GST-AIMP2-FLAG 단백질을 발현 및 정제하고, in vitro에서 상기 재조합 GST-AIMP2-FLAG 단백질이 응집체를 형성하는 것을 확인하였다.The pGEX-6P-3-AIMP2-FLAG plasmid was transformed into the BL21 E.Coli strain to express and purify the recombinant GST-AIMP2-FLAG protein, and the recombinant GST-AIMP2-FLAG protein to form an aggregate in vitro. Confirmed.

실시예 2. AIMP2 응집체 형성 억제 물질 스크리닝Example 2. Screening of substances inhibiting the formation of AIMP2 aggregates

2-1. 1차 스크리닝2-1. 1st screening

한국 화합물 은행으로부터 분양 받은 총 1909 종의 화합물 (Fragment 922종, 천연물 987종) (50 uM)을 PBS 버퍼 상에서 상기 실시예 1에서 제조한 재조합 AIMP2 (10 nM)을 37℃에서 3일 동안 반응시켜 응집체를 형성한 뒤, 아밀로이드 특이적인 ThT(thioflavin T)와 반응시켜 형광 수치 (파장값 450/480 nm)로 정량화하였다. 여기서, DMSO를 처리한 군을 대조군으로 이용하였다. A total of 1909 compounds (922 fragments, 987 natural products) (50 uM) received from the Korea Compound Bank were reacted with the recombinant AIMP2 (10 nM) prepared in Example 1 in PBS buffer at 37°C for 3 days. After the formation of aggregates, they were reacted with amyloid-specific thioflavin T (ThT) and quantified by fluorescence values (wavelength values 450/480 nm). Here, the DMSO-treated group was used as a control group.

그 결과, 대조군의 경우 ThT의 수치가 20,000 정도로 나타났으며, 총 1909 종의 화합물 중 AIMP2 응집체 형성에 의한 ThT 형광 값을 현저히 낮추는 화합물 11종 (50 uM)을 확보하였다 (도 1 및 2). 11종의 화합물들은 fragment 6종 및 천연물 5종이다 (도 3).As a result, in the case of the control group, the level of ThT was about 20,000, and 11 compounds (50 uM) that significantly lowered the ThT fluorescence value due to the formation of AIMP2 aggregates among a total of 1909 compounds were obtained ( FIGS. 1 and 2 ). 11 kinds of compounds are 6 kinds of fragments and 5 kinds of natural products (FIG. 3).

2-2. 2차 스크리닝2-2. secondary screening

재조합 단백질 AIMP2 (1 uM, in PBS)에 상기 실시예 2-1에서 선별한 11종의 화합물들 (50 uM)을 처리하고 37℃에서 3 일간 반응시킨 뒤 ThT 형광 수치를 정량하였다. 여기서, DMSO를 처리한 군을 대조군으로 하였고 (군 당 n=3), 응집체 형성 전의 AIMP2는 모노머(monomer)로 표시하였다.정량된 데이터는 평균+/- 표준오차로 표시되었고, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001). 또한, AIMP2 모노머 및 응집체를 AIMP2 특이 항체를 이용하여 웨스턴 블랏으로 검출하고, 고분자 사이즈의 AIMP2 응집체 신호 세기를 정량화하여 막대 그래프로 표시하였다 (군 당 n = 3). 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시되었으며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001).Recombinant protein AIMP2 (1 uM, in PBS) was treated with 11 kinds of compounds (50 uM) selected in Example 2-1 and reacted at 37° C. for 3 days, and then ThT fluorescence levels were quantified. Here, the DMSO-treated group was used as a control group (n=3 per group), and AIMP2 before aggregate formation was expressed as a monomer. Quantified data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA. Tests and Tukey's post hoc test were performed (***P < 0.001). In addition, AIMP2 monomers and aggregates were detected by Western blot using an AIMP2-specific antibody, and the signal intensity of AIMP2 aggregates of polymer size was quantified and displayed as a bar graph (n = 3 per group). Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey's post hoc test (***P < 0.001).

그 결과, 선별된 11종의 신규 AIMP2 저해제들 (fragment 6종 및 천연물 5종)은 대조군에 비해 현저하게 AIMP2 응집체 형성을 억제하는 것으로 확인되었다 (도 4). 또한, 각 화합물의 AIMP2 응집체 형성 억제능을 웨스턴 블랏으로 확인한 결과에서도 120 kDa 이상의 고분자 사이즈에서 응집체 형태의 AIMP2가 검출되었고, 모노머 형태의 재조합 AIMP2 단백질은 원래 예상 사이즈인 60 kDa 정도에서 검출되었다. 이러한 AIMP2 응집체 형성 조건에서 각각의 저해제 화합물을 50 uM로 동시 처리하게 되면 모든 화합물에서 대조군에 비해 고분자 AIMP2 응집체가 줄어드는 것으로 관찰되었다 (도 5). 특히, 화합물 #3, #5 및 #11의 경우에는 ThT 분석과 일치하게 웨스턴 블랏 상에서도 AIMP2 응집체 저해능이 다른 화합물에 비해 약한 것으로 관찰되었으며, ThT 분석 및 웨스턴 블랏 분석시 AIMP2 응집체 억제능이 가장 큰 화합물은 #4, #6, #8 및 #9로 나타났다. As a result, it was confirmed that the selected 11 new AIMP2 inhibitors (6 fragments and 5 natural products) significantly inhibited the formation of AIMP2 aggregates compared to the control group ( FIG. 4 ). In addition, as a result of confirming the ability of each compound to inhibit the formation of AIMP2 aggregates by Western blot, AIMP2 in the aggregate form was detected at a polymer size of 120 kDa or more, and the recombinant AIMP2 protein in the monomer form was detected at about 60 kDa, which is the original expected size. When each inhibitor compound was simultaneously treated with 50 uM under these AIMP2 aggregate formation conditions, it was observed that the polymer AIMP2 aggregates were reduced in all compounds compared to the control group (FIG. 5). In particular, in the case of compounds #3, #5 and #11, the ability to inhibit AIMP2 aggregates was observed to be weaker than that of other compounds even on western blot consistent with ThT analysis. #4, #6, #8 and #9.

실시예 3. AIMP2 응집체 저해제의Example 3. AIMP2 Aggregate Inhibitors AIMP2 피브릴 분해능 확인AIMP2 fibril resolution check

상기 실시예 2-2에서 AIMP2 응집체 억제능이 우수한 것으로 나타난 화합물 #4, #6, #8 및 #9 (50 uM) 각각을 AIMP2 monomer를 3일간 배양하여 제작한 AIMP2 피브릴(fibril) 1 uM과 3일 동안 반응시킨 후 (군 당 n = 3), ThT 형광 수치를 정량 분석하였다. 또한, 상기 실시예에서와 같이 웨스턴 블랏 분석으로도 확인하였다. 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시되었으며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001).Compounds #4, #6, #8, and #9 (50 uM), each of which were shown to have excellent ability to inhibit AIMP2 aggregates in Example 2-2, were each prepared by incubating AIMP2 monomer for 3 days with 1 uM of AIMP2 fibril. After reacting for 3 days (n = 3 per group), ThT fluorescence levels were quantitatively analyzed. In addition, as in the above example, it was confirmed by Western blot analysis. Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey's post hoc test (***P < 0.001).

ThT 분석 결과에서, 화합물 #4, #6, #8 및 #9은 이미 응집체를 형성한 AIMP2 피브릴에서도 DMSO 대비 응집체의 분해를 촉진한 것으로 나타났다 (도 6). 또한, 웨스턴 블랏 분석에서도, 대조군인 DMSO를 처리한 군은 AIMP2 고분자 응집체가 더욱 증가하는 반면, 화합물 #4, #6, #8 및 #9 (50 uM)와 각각 반응시에는 고분자 AIMP2 응집체가 분해되어 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있었다 (도 7).As a result of ThT analysis, compounds #4, #6, #8 and #9 were found to promote the decomposition of aggregates compared to DMSO even in AIMP2 fibrils that had already formed aggregates ( FIG. 6 ). In addition, in Western blot analysis, AIMP2 polymer aggregates were further increased in the group treated with DMSO as a control group, whereas when reacted with compounds #4, #6, #8 and #9 (50 uM), the polymer AIMP2 aggregates were degraded. It was confirmed that it was significantly reduced (FIG. 7).

이를 통해, 상기 화합물 #4, #6, #8 및 #9는 AIMP2 응집체 저해제로 이용될 수 있고, 특히, 이미 상당한 수준의 도파민 세포 사멸 및 루이소체 병변이 진행되어 있는 환자들에게서 형성된 AIMP2 응집체를 사후에 분해할 수 있으므로, 치료적인 장점이 있음을 알 수 있다.Through this, the compounds #4, #6, #8 and #9 can be used as AIMP2 aggregate inhibitors, and in particular, AIMP2 aggregates formed in patients with advanced levels of dopaminergic cell death and Lewy body lesions. Since it can be decomposed later, it can be seen that there is a therapeutic advantage.

실시예 4. AIMP2 응집체 저해제에 의한 세포 보호 효과Example 4. Cytoprotective effect by AIMP2 aggregate inhibitor

상기 실시예에서 선별한 화합물 #4, #6, #8 및 #9의 세포 보호 효과를 확인하기 위해, SH-SY5Y 세포에 Myc-AIMP2 플라스미드 트랜스펙션하여 과발현시킨 뒤 (72 hr, 대조군으로서 β-gal 발현), 이에 의해 유도되는 응집체 형성 및 세포 사멸을 확인하고, 각각의 AIMP2 응집 저해제 처리 (10 uM, 48 hr)에 의한 세포 보호 효과를 트립판 블루 익스클루젼(trypan blue exclusion) 분석을 통해 확인하였다 (군 당 n = 3). 정량 데이타는 평균+/- 표준오차로 표시하였며, 유의성 판별은 ANOVA 테스트 및 Tukey 사후 검정을 수행하였다 (***P < 0.001). In order to confirm the cytoprotective effect of compounds #4, #6, #8 and #9 selected in the above example, SH-SY5Y cells were transfected with Myc-AIMP2 plasmid and overexpressed (72 hr, β as a control) -gal expression), confirming the aggregate formation and cell death induced thereby, and analyzing the cytoprotective effect of each AIMP2 aggregation inhibitor treatment (10 uM, 48 hr) by trypan blue exclusion analysis through (n = 3 per group). Quantitative data were expressed as mean +/- standard error, and significance was determined by ANOVA test and Tukey's post hoc test (***P < 0.001).

그 결과, Myc-AIMP2의 발현으로 인해, 세포의 약 50%가 세포 사멸하였으나, 화합물 #4, #6, #8 및 #9를 각각 처리한 경우 모두 세포 생존능이 증가한 것으로 나타났다 (도 8). 특히, 화합물 #4가 다른 화합물보다도 훨씬 강한 세포 보호 효과를 나타냈다. 또한, 대조군인 β-gal을 과발현시킨 세포에 화합물 #4, #6, #8 및 #9를 각각 처리한 경우에도 모두 세포 독성을 나타내지 않아, 화합물 자체의 독성은 없는 것을 알 수 있다 (도 8).As a result, due to the expression of Myc-AIMP2, about 50% of the cells were apoptosis, but when the compounds #4, #6, #8 and #9 were treated, respectively, cell viability was increased ( FIG. 8 ). In particular, compound #4 showed a much stronger cytoprotective effect than other compounds. In addition, even when the cells overexpressing β-gal as a control group were treated with compounds #4, #6, #8, and #9, none of them exhibited cytotoxicity, suggesting that the compound itself is not toxic (Fig. 8). ).

이를 통해, AIMP2 과발현 및 응집체 형성으로 나타나는 세포 사멸에 대해서 상기 4 종의 AIMP2 응집체 저해제가 치료 용도로 활용될 수 있음을 알 수 있다.Through this, it can be seen that the above four kinds of AIMP2 aggregate inhibitors can be used for therapeutic purposes for apoptosis caused by AIMP2 overexpression and aggregate formation.

Claims (11)

하기 화학식으로 표시되는 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 AIMP2(Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) 응집체를 감소시키기 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112021045682776-pat00005

[화학식 2]
Figure 112021045682776-pat00006
; 또는
[화학식 4]
Figure 112021045682776-pat00008
.A pharmaceutical composition for reducing AIMP2 (Aminoacyl-tRNA synthetase complex interacting multifunctional protein-2) aggregates comprising one of the compounds represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112021045682776-pat00005

[Formula 2]
Figure 112021045682776-pat00006
; or
[Formula 4]
Figure 112021045682776-pat00008
. 삭제delete 제 1 항에 있어서, 이미 형성된 AIMP2 응집체를 분해하는, AIMP2를 감소시키기 위한 약학적 조성물.The pharmaceutical composition for reducing AIMP2 according to claim 1, which degrades already formed AIMP2 aggregates. 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파킨슨 병의 치료 또는 완화에 사용하기 위한 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112021045682776-pat00009

[화학식 2]
Figure 112021045682776-pat00010
; 또는
[화학식 4]
Figure 112021045682776-pat00012
.A pharmaceutical composition for use in the treatment or alleviation of Parkinson's disease, comprising one of the compounds represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112021045682776-pat00009

[Formula 2]
Figure 112021045682776-pat00010
; or
[Formula 4]
Figure 112021045682776-pat00012
. 삭제delete 하기 화학식으로 표시되는 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 파킨슨 병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
Figure 112021045682776-pat00013

[화학식 2]
Figure 112021045682776-pat00014
; 또는
[화학식 4]
Figure 112021045682776-pat00016
.A pharmaceutical composition for preventing or treating Parkinson's disease, comprising one of the compounds represented by the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
[Formula 1]
Figure 112021045682776-pat00013

[Formula 2]
Figure 112021045682776-pat00014
; or
[Formula 4]
Figure 112021045682776-pat00016
. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete
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