KR102290670B1 - Composition for oral solid preparation of rivaroxaban using self-nanoemulsifying drug delivery system and methods for their preparation - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 리바록사반, 약물전달용 기제 조성물, 및 고형화제를 포함하는 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은, 낮은 생체이용률을 나타내는 기존 제제의 단점을 극복하고자 신속한 약물 용출속도를 나타낼 수 있으면서, 제조가 용이하고 복용과 보관에 불편함이 없는 리바록사반의 약물전달용 고형제 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.The present invention relates to an oral solid composition for rivaroxaban using a self-nano-emulsifying drug delivery system and a method for preparing the same, and more particularly, rivaroxaban, a base composition for drug delivery, and rivarox including a solidifying agent It relates to a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of Saban and a method for preparing the same. An object of the present invention is to overcome the disadvantages of existing formulations exhibiting low bioavailability, while being able to exhibit a rapid drug dissolution rate, and being easy to manufacture and having no inconvenience in taking and storing a solid composition for drug delivery of rivaroxaban and An object of the present invention is to provide a method for manufacturing the same.
Description
본 발명은 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 리바록사반의 경구용 고형제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 활성성분으로 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하고, 오일, 계면활성제, 보조계면활성제로 각각 글리세릴 모노올레이트(Glyceryl monooleate, Peceol®), 비타민 E TPGS, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate, Solutol® HS 15)를 포함하며, 고형화제를 포함하는 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이 개시된다.The present invention relates to a solid composition for oral administration of rivaroxaban using a self-nano-emulsifying drug delivery system and a method for preparing the same, and more particularly, it includes rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, Glyceryl monooleate (Peceol ® ), vitamin E TPGS,
리바록사반은 (i) 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소, (ii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료, (iii) 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소, (iv) 하지의 주요 정형외과 수술(슬관절 또는 고관절 전치환술)을 받은 성인 환자의 정맥혈전색전증 예방 및 (v) 심장표지자(cardiac biomarker) 상승을 동반한 급성관상동맥증후군을 경험한 환자에서 아스피린과의 병용 혹은 아스피린 및 클로피도그렐과 병용투여시 죽상동맥혈전성 사건(심혈관계 이상으로 인한 사망, 심근경색)의 발생률 감소 효능이 있는 것으로 알려져 있다.Rivaroxaban has been shown to (i) reduce the risk of stroke and systemic embolism in patients with nonvalvular atrial fibrillation, (ii) treat DVT and pulmonary embolism, (iii) reduce the risk of recurrence of DVT and pulmonary embolism, (iv) lower extremity Prevention of venous thromboembolism in adult patients undergoing major orthopedic surgery (total knee or total hip arthroplasty) and (v) concomitant use of aspirin or aspirin in patients with acute coronary syndrome with elevated cardiac biomarkers. It is known that co-administration with clopidogrel has the effect of reducing the incidence of atherosclerotic events (death due to cardiovascular abnormalities, myocardial infarction).
이러한 리바록사반의 효능에도 불구하고, 리바록사반은 생물약제학적분류체계(Biopharmaceutics Classification System; BCS)에 의거 class Ⅱ에 해당하는 약물로서, 막투과성은 높으나 물에 대한 용해도는 낮은 특성이 있다. 리바록사반은 소형 분자로서, 혈액 응고 인자 Xa에 대한 경구 투여가능한 저해제이며, 다양한 혈전색전성 질환들에 대해 예방 및/또는 치료용으로 조사되었다(WO 01/47919). 리바록사반 뿐만 아니라 몇가지 다른 다이렉트 인자 Xa 저해제들 (다비가탄, 아픽사반, 시멜라가탄, 오타믹사반, 에독사반, 베트릭사반)도 실제 수 불용성이며 (<100 mg/L, 25℃), 에탄올 등의 다수의 유기 용매에 대한 용해성 역시 낮아, 조제사에게는 해결해야 될 난제가 되고 있다. 나아가, 리바록사반은 저용량 약물이기 때문에, 약물을 정제에 균일하게 분포시키는 것 역시 어렵다.Despite the efficacy of rivaroxaban, rivaroxaban is a class II drug according to the Biopharmaceutics Classification System (BCS), and has high membrane permeability but low solubility in water. Rivaroxaban is a small molecule, an orally administrable inhibitor of blood coagulation factor Xa, and has been investigated for prophylaxis and/or treatment of various thromboembolic diseases (WO 01/47919). Rivaroxaban as well as several other direct factor Xa inhibitors (dabigatan, apixaban, simellagatan, otamixaban, edoxaban, vetricaban) are actually water insoluble (<100 mg/L, 25 ℃), solubility in many organic solvents, such as ethanol, is also low, making it a difficult problem to be solved for the pharmaceutical company. Furthermore, since rivaroxaban is a low-dose drug, it is also difficult to uniformly distribute the drug in the tablet.
리바록사반의 낮은 수용해도를 개선시키기 위해, 고체분산체, 고체 자가유화 약물전달시스템, 포접화합물, 젤라틴 미립구를 포함하여 여러 기술들이 개발되어 왔다. To improve the low water solubility of rivaroxaban, several technologies have been developed, including solid dispersions, solid self-emulsifying drug delivery systems, clathrates, and gelatin microspheres.
이들 방법 중에서 고체분산체 기술이 현재까지 산업적 제약에 있어서 가장 쉬운 접근법이다. 종래 관련 기술로서 리바록사반 고체분산체는 수용성고분자(Eudragit S100, Eudragit L100, soluplus)에 리바록사반 입자들을 분산시켜 용매증발법으로 제조(Sunita Metre et al., 2018), HP-β-CD을 이용한 포접화합물 제조 (Atul P. Sherje et al., 2018), 계면활성제(Glucire, Compritol HD5, Labrasol)를 이용한 liquid solid 제조 (M. Ganesh et al, 2016), 오일과 계면활성제를 이용한 자가유화 약물전달시스템 (Xu Xue et al., 2018) 등 다양한 기술들이 공지되어 있으나, 수용해도 증가가 낮은 문제점을 지니고 있다.Among these methods, solid dispersion technology is by far the easiest approach in industrial constraints. As a related art, rivaroxaban solid dispersion is prepared by solvent evaporation by dispersing rivaroxaban particles in a water-soluble polymer (Eudragit S100, Eudragit L100, soluplus) (Sunita Metre et al., 2018), HP-β-CD Preparation of inclusion compounds using (Atul P. Sherje et al., 2018), Preparation of liquid solids using surfactants (Glucire, Compritol HD5, Labrasol) (M. Ganesh et al, 2016), Self-emulsification using oils and surfactants Although various technologies such as drug delivery systems (Xu Xue et al., 2018) are known, they have a problem of low water solubility increase.
또한, 종래 선행특허로서 한국공개특허 2014-0082656호에는 HPMC와 유당을 이용하여 리바록사반을 함유하여 수용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나, 상기 기술을 통한 수용해도 개선은 20 μg/ml 이하의 낮은 수용해도 상승을 보였다. 한국공개특허 2014-0195662호에는 가용화제로 폴리비닐 카프롤락탐폴리비닐 아세테이트폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함하여 수용해도를 상승시킨 기술이 개시되어 있다. 그러나, 상기 기술을 통한 수용해도 개선은 32 μg/ml 이하의 낮은 수용해도 상승을 보였다. 한국공개특허 2016-0026836호에는 코팅 기술을 이용한 속방출성 제제를 개시되어 있으나 용해도 상승에 대해서 기술되어 있지 않다. 한국등록특허 제1151117호는 리바록사반의 용해도가 낮다는 것을 문제점으로 인식하고, 용해도를 개선시키기 위하여, 유동층 과립화 방법을 통해 리바록사반 정제를 제조하는 방법을 개시하고 있다. 그러나, 유동층 과립화 방법은 유효성분인 리바록사반의 손실을 유발하고, 목적하는 정도로 용해도를 개선하는 것에 한계가 있다.In addition, as a prior prior patent, Korean Patent Application Laid-Open No. 2014-0082656 discloses a technique for increasing water solubility by containing rivaroxaban using HPMC and lactose. However, the improvement in water solubility through the above technique showed a low increase in water solubility of 20 μg/ml or less. Korean Patent Application Laid-Open No. 2014-0195662 discloses a technique for increasing water solubility by including polyvinyl caprolactam polyvinyl acetate polyethylene glycol graft copolymer as a solubilizer. However, the improvement in water solubility through the above technique showed a low increase in water solubility of 32 μg/ml or less. Korean Patent Application Laid-Open No. 2016-0026836 discloses an immediate-release formulation using a coating technology, but does not describe an increase in solubility. Korean Patent No. 1151117 recognizes that the solubility of rivaroxaban is low as a problem, and in order to improve the solubility, discloses a method for preparing rivaroxaban tablets through a fluidized bed granulation method. However, the fluidized bed granulation method causes loss of rivaroxaban, an active ingredient, and has limitations in improving solubility to a desired degree.
종래 기술들은 리바록사반의 손실이 발생하거나, 리바록사반의 수용해도, 용출률 및 생체이용률 증가가 만족스럽지 못한 문제가 있어 리바록사반의 수용해도, 용출률 및 생체이용률을 보다 개선시킬 필요가 있다.In the prior art, there is a problem in that the loss of rivaroxaban occurs, or the increase in water solubility, dissolution rate and bioavailability of rivaroxaban is not satisfactory, so it is necessary to further improve the water solubility, dissolution rate and bioavailability of rivaroxaban.
한편, 최근 사용되는 자가나노유화 약물전달시스템(self nano-emulsifying drug delivery system, SNEDDS)은 나노크기의 에멀젼의 구성 성분 중에 수상이 제거된 액체 상태의 균일한 혼합물로서 복용 후, 위· 장관의 운동 하에 체액 등 수상과 만나면 기존의 시판되는 제형보다 빠르게 자가 에멀젼화되어 분산이 되므로 신속한 약물 용출을 기대할 수 있다. 또한 나노크기의 에멀젼의 단점인 분산된 후 위장내의 점막과 약의 접촉으로 인해 생기는 자극을 줄여줄 뿐만 아니라 구성물 중에 수상이 제거된 상태로 투여되므로 제제의 부피를 줄일 수 있는 이점도 있다. 자가나노유화 약물전달시스템으로 형성된 마이크로미터 혹은 나노미터 수준의 개개 초미립자(microparticulate)들은 위· 장관내의 점막을 쉽게 통과할 수 있으며, 이후 소화된 초미립자들은 혈액 속으로 유입되어 이전의 기술들, 시판중인 제품에 비해 상당히 증가된 생리, 화학적 활성을 나타낼 수 있다. 하지만 이러한 자가나노유화 약물전달시스템은 액상이므로 주로 연질캡슐에 충진되어 사용되게 되는데, 이는 제조시의 단가가 상승되고 복용과 보관에 불편함을 야기하는 단점이 있다.On the other hand, the recently used self nano-emulsifying drug delivery system (SNEDDS) is a uniform mixture in the liquid state in which the aqueous phase is removed from the components of the nano-sized emulsion, and after taking, the movement of the stomach and intestines When it comes into contact with aqueous phases such as body fluids, it self-emulsifies and disperses faster than conventional commercially available formulations, so rapid drug dissolution can be expected. In addition, it not only reduces irritation caused by contact of the drug with the mucous membrane in the stomach after dispersion, which is a disadvantage of the nano-sized emulsion, but also has the advantage of reducing the volume of the formulation because it is administered with the aqueous phase removed from the composition. Individual microparticulates at the micrometer or nanometer level formed by the self-nano-emulsifying drug delivery system can easily pass through the mucous membranes of the stomach and intestinal tract, and then digested ultra-fine particles are introduced into the blood, It can exhibit significantly increased physiological and chemical activity compared to the product. However, since this self-nano-emulsifying drug delivery system is liquid, it is mainly filled in soft capsules and used.
이러한 한계를 극복하기 위해 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 분무 건조를 통해 분말형태로 전환시킨 고체 자가나노유화 약물전달시스템이 개발되었다. 이러한 고체 투여 형태는 높은 안정성, 취급 용이성, 향상된 수용해도 및 경구 생체이용률과 같은 이점을 제공할 수 있다. To overcome this limitation, a solid self-nano-emulsifying drug delivery system was developed in which a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system was converted into a powder form through spray drying. Such solid dosage forms can provide advantages such as high stability, ease of handling, improved aqueous solubility and oral bioavailability.
그럼에도 불구하고, 종래의 고체 자가나노유화 약물전달시스템은 수성 매질과의 접촉 시 비교적 크고 불균일한 에멀젼을 생성하여 수용해도가 개선되지 않는 문제점을 갖고 있어, 본 발명에서는 SPG 막유화법 및 고압유화법의 유화방법을 사용하여 수성 매질에 재분산 시 더 작고 균일한 에멀젼을 형성하게 하는 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용한 고형제 조성물을 제공하고자 하였다.Nevertheless, the conventional solid self-nano-emulsifying drug delivery system has a problem in that water solubility is not improved by generating a relatively large and non-uniform emulsion upon contact with an aqueous medium. To provide a solid composition using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system that forms a smaller and more uniform emulsion when redispersed in an aqueous medium using the emulsification method of
본 발명의 목적은, 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물과; 고형화제를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 제공하는 것이다.An object of the present invention, rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a base composition for drug delivery comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant; It is to provide a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, including a solidifying agent.
본 발명의 다른 목적은 목적은, 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물과; 고형화제를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물로서, 상기 기제 조성물은, 상기 오일 20 ~ 50 중량%, 상기 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 상기 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 포함하고, 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 0.1 ~ 1 중량부; 및 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 고형화제 50 ~ 100 중량부를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is, Rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a base composition for drug delivery comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant; A solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a solidifying agent, wherein the base composition comprises 20 to 50% by weight of the oil, 15 to 35% by weight of the surfactant, and 35 to the auxiliary surfactant Containing 55% by weight, 0.1 to 1 part by weight of the rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on 100 parts by weight of the base composition; And to provide a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising 50 to 100 parts by weight of the solidifying agent with respect to 100 parts by weight of the base composition.
본 발명의 다른 목적은, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법으로, 오일 20 ~ 50 중량%, 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 혼합하여, 약물전달용 기제 조성물을 제조하는 단계; 상기 기제 조성물에 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 첨가하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 상기 약물전달시스템을 유기용매로 유화하는 단계; 상기 유화 단계 이후, 고형화제로 규산칼슘 또는 이산화규소를 첨가한 후, 건조 및 분쇄하여 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계;를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is a method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising 20 to 50% by weight of oil, 15 to 35% by weight of surfactant, and 35 to 55% by weight of auxiliary surfactant By mixing, preparing a base composition for drug delivery; preparing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by adding rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the base composition; emulsifying the drug delivery system with an organic solvent; After the emulsification step, after adding calcium silicate or silicon dioxide as a solidifying agent, drying and pulverizing to prepare a solid self-nano-emulsifying drug delivery system; Containing, rivaroxaban self-nano-emulsification solid composition for drug delivery To provide a manufacturing method of
그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problems to be solved by the present invention are not limited to the problems mentioned above, and other problems not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물과; 고형화제를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물이 제공된다.According to an embodiment of the present invention, rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a base composition for drug delivery comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant; A solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban is provided, including a solidifying agent.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물과; 고형화제를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물로서, 상기 기제 조성물은, 상기 오일 20 ~ 50 중량%, 상기 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 상기 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 포함하고, 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 0.1 ~ 1 중량부; 및 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 고형화제 50 ~ 100 중량부를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물이 제공된다.According to an embodiment of the present invention, rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a base composition for drug delivery comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant; A solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a solidifying agent, wherein the base composition comprises 20 to 50% by weight of the oil, 15 to 35% by weight of the surfactant, and 35 to the auxiliary surfactant Containing 55% by weight, 0.1 to 1 part by weight of the rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on 100 parts by weight of the base composition; and 50 to 100 parts by weight of the solidifying agent with respect to 100 parts by weight of the base composition.
일 측에 따르면, 상기 고형제 조성물은 경구 투여되는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다. According to one side, the solid composition may be a solid composition for orally administered, self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban.
일 측에 따르면, 상기 오일은 피마자유, 목화씨유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 콩유, 코코넛유, 올리브유, 아마인유, 미네랄유, 글리세릴 모노올레이트, 캡택스 300, 크로다몰 PC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다. According to one side, the oil is castor oil, cottonseed oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, soybean oil, coconut oil, olive oil, linseed oil, mineral oil, glyceryl monooleate, Captax 300, Crodamol PC It may be a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, including at least one selected from the group consisting of.
일 측에 따르면, 상기 계면활성제는 트윈 20, 트윈 80, 스판 20, 스판 80, 라브라솔, 크레모포어류, 트랜스큐톨 P, 트랜스큐톨 HP, 라브라필, 소듐라우릴설페이트, 플루롤 다이아이소스테아릭, 카프리올 90, 카프리올 PGMC, 라우로글라이콜 90, 라우로글라이콜 FCC, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 아코논 엠씨 8-2, 비타민 E TPGS로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다. According to one side, the surfactant is Tween 20, Tween 80, Span 20, Span 80, Labrasol, Cremophor, Transcutol P, Transcutol HP, Labrafil, Sodium Lauryl Sulfate, Flurol Diiso 1 selected from the group consisting of Stearic, Capriol 90, Capriol PGMC, Lauroglycol 90, Lauroglycol FCC, Poloxamer 188, Poloxamer 407, Aconone MC 8-2, Vitamin E TPGS It may be a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, including more than one species.
일 측에 따르면, 상기 보조 계면활성제는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.According to one side, the auxiliary surfactant may be
일 측에 따르면, 상기 고형화제는 규산칼슘 또는 이산화규소 중 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.According to one side, the solidifying agent may be a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, including at least one selected from calcium silicate and silicon dioxide.
일 측에 따르면, 상기 고형제 조성물의 입자크기는 188.3 nm 내지 320.5 nm인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.According to one side, the particle size of the solid composition is 188.3 nm to 320.5 nm, the self-nano-emulsification of rivaroxaban may be a solid composition for drug delivery.
일 측에 따르면, 상기 고형제 조성물은 부형제, 희석제, 붕해제, 착색제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.According to one side, the solid composition further comprises one or more additives selected from the group consisting of excipients, diluents, disintegrants, colorants, and lubricants, self-nano-emulsifying solid composition for drug delivery of rivaroxaban can
일 측에 따르면, 상기 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 무정형으로 전환되는 것을 특징으로 하는 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.According to one side, the rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, characterized in that it is converted into an amorphous form.
본 발명의 다른 일 실시예에 따르면, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법으로, 오일 20 ~ 50 중량%, 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 혼합하여, 약물전달용 기제 조성물을 제조하는 단계; 상기 기제 조성물에 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 첨가하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 상기 약물전달시스템을 유기용매로 유화하는 단계; 상기 유화 단계 이후, 고형화제로 규산칼슘 또는 이산화규소를 첨가한 후, 건조 및 분쇄하여 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법이 제공된다.According to another embodiment of the present invention, as a method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, 20 to 50% by weight of oil, 15 to 35% by weight of surfactant, and 35 to 55 of auxiliary surfactant By mixing the weight%, preparing a base composition for drug delivery; preparing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by adding rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the base composition; emulsifying the drug delivery system with an organic solvent; After the emulsification step, adding calcium silicate or silicon dioxide as a solidifying agent, drying and pulverizing to prepare a solid self-nano-emulsifying drug delivery system; There is provided a method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a.
일 측에 따르면, 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 유화하는 방법은, SPG 막유화 또는 고압유화 방법에 의한 것인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법일 수 있다.According to one side, the method of emulsifying the liquid self-nano-emulsification drug delivery system is by the SPG membrane emulsification or high-pressure emulsification method, the self-nano-emulsification of rivaroxaban may be a method of preparing a solid composition for drug delivery. .
일 측에 따르면, 상기 약물전달시스템을 유기용매로 유화하는 단계에서 유기용매는 아세토나이트릴, 에탄올, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법일 수 있다.According to one side, in the step of emulsifying the drug delivery system with an organic solvent, the organic solvent comprises at least one selected from the group consisting of acetonitrile, ethanol, and dichloromethane, self-nano-emulsifying drug of rivaroxaban It may be a method for preparing a solid composition for delivery.
일 측에 따르면, 상기 고형화제를 첨가한 후 건조하는 단계에서, 건조 방법은 분무 건조, 감압 건조, 및 열풍 건조 방법 중 어느 하나에 의한 것인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법일 수 있다.According to one side, in the step of drying after adding the solidifying agent, the drying method is by any one of spray drying, reduced pressure drying, and hot air drying method. It may be a method for preparing the composition.
본 발명에 따른 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물은 위 내에서 물과 접촉하면 자발적으로 나노 크기의 에멀젼 입자를 형성하고, 이는 리바록사반 약물의 용해도 및 용출률을 증가시켜 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법으로 만든 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물은 장기간 보관하더라도 고형제 조성물 내의 리바록사반의 재결정화가 최소화되어 무정형의 형태를 유지함으로써 우수한 안정성을 갖는다.The solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban according to the present invention spontaneously forms nano-sized emulsion particles when in contact with water in the stomach, which increases the solubility and dissolution rate of the rivaroxaban drug, thereby increasing the bioavailability can improve In addition, the self-nano-emulsifying solid composition for drug delivery of rivaroxaban made by the method of the present invention has excellent stability by maintaining an amorphous form by minimizing recrystallization of rivaroxaban in the solid composition even after long-term storage.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.The effects of the present invention are not limited to the above effects, but it should be understood to include all effects that can be inferred from the configuration of the invention described in the detailed description or claims of the present invention.
도 1은 글리세릴 모노올레이트, 비타민 E TPGS, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트의 자가유화영역을 나타낸 가상 3상계 상평형도이다.
도 2은 리바록사반 약물이 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3은 SPG 막유화법으로 액체 자가나노유화 약물전달시스템 제조 시 작동시간이 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4a은 고압유화법으로 액체 자가나노유화 약물전달시스템 제조 시 압력이 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 4b은 고압유화법으로 액체 자가나노유화 약물전달시스템 제조 시 반복 횟수가 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 5은 유화방법이 고체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)에 미치는 영향을 나타낸 그래프이다.
도 6은 리바록사반, 규산칼슘, 실시예 14, 15, 16의 주사전자현미경 사진이다.
도 7은 리바록사반, 물리적 혼합물, 실시예 14, 15, 16의 시차주사열량 측정 그래프이다.
도 8은 리바록사반, 물리적 혼합물, 실시예 14, 15, 16의 분말 X-선 회절법 측정 그래프이다.
도 9은 리바록사반, 실시예 15의 SD계 래트에 약물로서 0.5mg/kg에 해당하는 양을 투여한 후 혈중에서의 약물농도를 도시한 그래프이다.1 is a hypothetical three-phase phase diagram showing the self-emulsifying region of glyceryl monooleate, vitamin E TPGS, and
Figure 2 is a graph showing the effect of rivaroxaban drug on the particle size and polydispersity (PDI) of the composition by the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system.
Figure 3 is a graph showing the effect of the operating time on the particle size and polydispersity (PDI) of the composition during the manufacture of a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by the SPG membrane emulsification method.
Figure 4a is a graph showing the effect of pressure on the particle size and polydispersity (PDI) of the composition when manufacturing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by a high-pressure emulsification method.
Figure 4b is a graph showing the effect of the number of repetitions on the particle size and polydispersity (PDI) of the composition when manufacturing a liquid self-nano-emulsification drug delivery system by high pressure emulsification method.
5 is a graph showing the effect of the emulsification method on the particle size and polydispersity (PDI) of the composition by the solid self-nano-emulsifying drug delivery system.
6 is a scanning electron micrograph of rivaroxaban, calcium silicate, Examples 14, 15, and 16.
7 is a differential scanning calorimetry graph of rivaroxaban, a physical mixture, Examples 14, 15, and 16.
8 is a graph of powder X-ray diffraction measurement of rivaroxaban, a physical mixture, Examples 14, 15, and 16.
9 is a graph showing the drug concentration in the blood after administration of rivaroxaban, an amount corresponding to 0.5 mg / kg as a drug to SD-based rats of Example 15.
이하에서, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세하게 설명한다. 그러나, 실시예들에는 다양한 변경이 가해질 수 있어서 특허출원의 권리 범위가 이러한 실시예들에 의해 제한되거나 한정되는 것은 아니다. 실시예들에 대한 모든 변경, 균등물 내지 대체물이 권리 범위에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.Hereinafter, embodiments will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, since various changes may be made to the embodiments, the scope of the patent application is not limited or limited by these embodiments. It should be understood that all modifications, equivalents and substitutes for the embodiments are included in the scope of the rights.
실시예에서 사용한 용어는 단지 설명을 목적으로 사용된 것으로, 한정하려는 의도로 해석되어서는 안된다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.The terms used in the examples are used for description purposes only, and should not be construed as limiting. The singular expression includes the plural expression unless the context clearly dictates otherwise. In the present specification, terms such as “comprise” or “have” are intended to designate that a feature, number, step, operation, component, part, or combination thereof described in the specification exists, but one or more other features It should be understood that this does not preclude the existence or addition of numbers, steps, operations, components, parts, or combinations thereof.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 실시예가 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which the embodiment belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related art, and should not be interpreted in an ideal or excessively formal meaning unless explicitly defined in the present application. does not
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일한 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 실시예를 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 실시예의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.In addition, in the description with reference to the accompanying drawings, the same components are given the same reference numerals regardless of the reference numerals, and the overlapping description thereof will be omitted. In the description of the embodiment, if it is determined that a detailed description of a related known technology may unnecessarily obscure the gist of the embodiment, the detailed description thereof will be omitted.
이하, 본 발명에서 사용한 용어를 설명한다.Hereinafter, terms used in the present invention will be described.
본 발명에서 사용되는 용어 “약물전달시스템 (DDS, drug delivery system)” 이란 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능을 극대화하기 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하여 약물치료를 최적화하는 기술을 총칭한다.The term “drug delivery system (DDS, drug delivery system)” used in the present invention refers to a method of optimizing drug treatment by designing a dosage form to efficiently deliver the required amount of drug in order to minimize the side effects of existing drugs and maximize the efficacy. technology collectively.
본 발명에서 사용되는 용어 “자가나노유화 약물전달시스템 (SNEDDS, self-nanoemulsifying drug delivery system)” 은 반고형의 성상으로 체액과 같은 수상에 노출되었을 때 위장관운동과 같은 비교적 약한 교반에 의해 나노크기의 에멀젼을 형성할 수 있는 약물전달시스템이다. 소수성 약물의 생체이용률을 증가시키는 우수한 vehicle을 제공하며, 이들의 경구 전달을 가능하게 한다.The term “self-nanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS)” used in the present invention is a semi-solid form that, when exposed to aqueous phases such as body fluids, produces nano-sized particles by relatively weak agitation such as gastrointestinal movement. It is a drug delivery system capable of forming an emulsion. It provides an excellent vehicle that increases the bioavailability of hydrophobic drugs and enables their oral delivery.
본 발명에서 사용되는 용어 “약물전달용 기제 조성물”은 난용성 약물인 리바록사반의 생체이용률을 높이는 효과를 가지는 오일, 계면활성제, 및 보조 계면활성제를 포함하는 조성물을 의미한다.As used herein, the term “base composition for drug delivery” refers to a composition comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant having the effect of increasing the bioavailability of rivaroxaban, a poorly soluble drug.
본 발명에서 사용되는 용어 “액체 자가나노유화 약물전달시스템 (L-SNEDDS, Liquid self-nanoemulsifying drug delivery system)에 의한 조성물”은 약물전달용 기제 조성물인 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제에 리바록사반 약물을 첨가하여 만든 조성물을 의미한다.As used in the present invention, the term “composition by liquid self-nanoemulsifying drug delivery system (L-SNEDDS)” used in the present invention refers to rivaroxaban in the base composition for drug delivery, oil, surfactant and auxiliary surfactant. It refers to a composition made by adding a drug.
본 발명에서 사용되는 용어 “고체 자가나노유화 약물전달시스템 (S-SNEDDS, Solid self-nanoemulsifying drug delivery system)에 의한 조성물”은 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 조성물을 유기용매로 유화한 후, 고형화제를 첨가하여 만든 조성물을 의미한다.The term “composition by a solid self-nanoemulsifying drug delivery system (S-SNEDDS)” as used in the present invention refers to a composition by a liquid self-nanoemulsifying drug delivery system after emulsifying the composition with an organic solvent, It means a composition made by adding a solidifying agent.
또한, 본원에 달리 정의되어 있지 않다면, 본 발명과 관련하여 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 뜻을 갖는다.Also, unless otherwise defined herein, scientific and technical terms used in connection with the present invention have the meanings commonly understood by one of ordinary skill in the art.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 발명은, 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염; 오일, 계면활성제, 보조 계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물과; 고형화제를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물로서, 상기 기제 조성물은, 상기 오일 20 ~ 50 중량%, 상기 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 상기 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 포함하고, 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 0.1 ~ 1 중량부; 및 상기 기제 조성물 100 중량부에 대하여 상기 고형화제 50 ~ 100 중량부를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 제공한다.The present invention, rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof; a base composition for drug delivery comprising an oil, a surfactant, and an auxiliary surfactant; A solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a solidifying agent, wherein the base composition comprises 20 to 50% by weight of the oil, 15 to 35% by weight of the surfactant, and 35 to the auxiliary surfactant Containing 55% by weight, 0.1 to 1 part by weight of the rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof based on 100 parts by weight of the base composition; and 50 to 100 parts by weight of the solidifying agent with respect to 100 parts by weight of the base composition.
리바록사반(Rivaroxaban)은 혈액 응고를 치료하고 예방하는데 사용되는 항응고제로서, 현재 전세계적으로 자렐토(Xarelto®)라는 상품명으로 판매되고 있다. 리바록사반의 IUPAC 명칭은 5-클로로-N-({(5S)-2-옥소-3-[4-(3-옥소모르폴린-4-일)페닐]-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸)-티오펜-2-카르복사미드(5-chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide)이며, 다음 화학식 1의 화학 구조를 갖는다.Rivaroxaban is an anticoagulant used to treat and prevent blood clots, and is currently marketed worldwide under the trade name Xarelto ® . The IUPAC name of rivaroxaban is 5-chloro-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidine- 5-yl}methyl)-thiophene-2-carboxamide (5-chloro-N-[[(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1 ,3-oxazolidin-5-yl]methyl]thiophene-2-carboxamide), and has the chemical structure of
화학식 1
바람직한 구현예로, 글리세릴 모노올레이트(Glyceryl monooleate, Peceol®), 비타민 E TPGS 및 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(Macrogol 15 Hydroxystearate, Solutol® HS 15), 를 각각 오일, 계면활성제 및 보조계면활성제로 포함하는, 리바록사반의 약물전달용 기제 조성물에 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 첨가하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제공하며, 이를 유기용매로 유화한 후, 고형화제인 규산칼슘 또는 이산화규소와 배합하여 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조한다.In a preferred embodiment, Glyceryl monooleate (Peceol ® ), Vitamin E TPGS and
최종적으로, 본 발명은 고체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 리바로사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 제공하여 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 약물의 용해도 및 용출률을 높이고, 생체이용률을 향상시키는 것을 목적으로 한다.Finally, the present invention provides a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban by a solid self-nano-emulsifying drug delivery system to increase the solubility and dissolution rate of rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof, It aims to improve bioavailability.
한편, 상기 오일 오일 20 ~ 50 중량%, 상기 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 상기 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 포함하는 상기 약물전달용 기제 조성물의 각 성분은 리바록사반에 대한 적합성과 용해도를 고려하여 최적의 구성으로 선별된 것이며, 자가나노유화의 효율 및 입자크기를 고려하여 최적의 비율로 배합된 것이다.On the other hand, each component of the base composition for drug delivery comprising 20 to 50% by weight of the oil, 15 to 35% by weight of the surfactant, and 35 to 55% by weight of the auxiliary surfactant is suitable for rivaroxaban and It is selected with an optimal composition in consideration of solubility, and is formulated in an optimal ratio in consideration of the efficiency and particle size of self-nano-emulsification.
또한, 본 발명의 고형제 조성물의 물리화학적 특성은 DSC (differential scanning calorimetry), SEM (scanning electron microscopy), FT-IR (Fourier-transform infrared spectroscopy) 및 PXRD (powder x-ray diffraction)에 의해 평가하고, 리바록사반 분말 제형과 비교시 개선된 용해도, 용출 패턴 및 약물의 체내동태학적 특성을 확인할 수 있다.In addition, the physicochemical properties of the solid composition of the present invention are evaluated by differential scanning calorimetry (DSC), scanning electron microscopy (SEM), Fourier-transform infrared spectroscopy (FT-IR), and powder x-ray diffraction (PXRD). , it is possible to confirm the improved solubility, dissolution pattern and biokinetic properties of the drug when compared with the rivaroxaban powder formulation.
본 발명에 따른 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물에 포함되는 각 구성성분에 대하여 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.In more detail, each component included in the self-nano-emulsifying drug delivery solid composition of rivaroxaban according to the present invention will be described as follows.
본 발명의 궁극적 제형인 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 만드는 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하기 위해서는 먼저 고형화제를 첨가하지 않은 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조해야 한다.In order to prepare a solid self-nano-emulsifying drug delivery system for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, the ultimate formulation of the present invention, first, a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system without the addition of a solidifying agent must be prepared. .
하기에 본 발명의 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 구성하는 활성성분인 약물 리바록사반 및 약물전달용 기제 조성물인 오일, 계면활성제, 및 보조계면활성제에 대하여 설명하고, 이후 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는데 필요한 고형화제에 대하여 보다 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the drug rivaroxaban as the active ingredient constituting the liquid self-nano-emulsification drug delivery system of the present invention and the oil, surfactant, and auxiliary surfactant, which are the base composition for drug delivery, will be described, and then the solid self-nano-emulsification drug delivery The solidifying agent required to manufacture the system will be described in more detail.
리바록사반은 본 발명의 활성성분이며, 난용성의 특징을 갖는 약물이다. 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염의 함량은 본 발명에 따른 약물전달용 기제 조성물 100 중량부에 대하여 0.01 내지 0.5 중량부인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.5 중량부이다. 상기 범위 미만일 경우 약물함량이 낮아져 제제 총 중량이 커지며 다량의 조성물을 복용해야 하는 단점이 있고, 상기 범위를 초과할 경우에는 자가나노유화 약물전달시스템에서의 약물의 최대 용해도를 넘는 범위이므로, 자가나노유화 약물전달시스템에 의해 약물이 용해되지 않는 문제가 발생할 수 있다.Rivaroxaban is an active ingredient of the present invention, and is a drug having poor solubility characteristics. The content of rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably 0.01 to 0.5 parts by weight based on 100 parts by weight of the base composition for drug delivery according to the present invention. More preferably, it is 0.05-0.5 weight part. If it is less than the above range, the drug content is lowered, the total weight of the formulation is increased, and a large amount of the composition has to be taken. There may be a problem that the drug is not dissolved by the emulsified drug delivery system.
본 발명의 약물전달용 기제 조성물 중 오일은 피마자유, 목화씨유, 옥수수유, 땅콩유, 참깨유, 콩유, 코코넛유, 올리브유, 아마인유, 미네랄유, 글리세릴 모노올레이트, 캡택스 300, 크로다몰 PC로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 글리세릴 모노올레이트를 사용하나 이에 제한되는 것은 아니다.The oils in the base composition for drug delivery of the present invention are castor oil, cottonseed oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, soybean oil, coconut oil, olive oil, linseed oil, mineral oil, glyceryl monooleate,
상기 오일은 본 발명에서 활성성분으로 사용되는 리바록사반의 생체흡수율을 향상시키고, 용해도를 증가시켜 약물의 투여용량을 줄일 수 있다. 글리세릴 모노올레이트로서는 상품명 Peceol® Type 40을 예로 들을 수 있다. 글리세릴 모노올레이트의 함량은 본 말명에 따른 약물전달용 기제 조성물 중 10 내지 60 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 리바록사반의 용해도를 향상시키지 못하고 유화가 형성되지 않고 단일상을 형성하지 않으며, 상기 범위를 초과할 경우에도 유화가 불완전하여 단일상이 형성되지 않을 수 있다. The oil can improve the bioabsorption rate of rivaroxaban used as an active ingredient in the present invention, and increase the solubility to reduce the dosage of the drug. Examples of glyceryl monooleate are under the trade name Peceol ® Type 40. The content of glyceryl monooleate may be included in 10 to 60% by weight of the base composition for drug delivery according to the present invention. When it is less than the above range, the solubility of the poorly soluble drug rivaroxaban is not improved, and emulsification is not formed and a single phase is not formed.
또한, 본 발명의 약물전달용 기제 조성물 중 계면활성제는 약물의 흡수율을 증진시킬 뿐만 아니라 수소이온농도 및 온도에 상관없이 약물을 안정하게 분산시키는 물질이다. 리바록사반을 적당량 함유한 오일에 대해 나노 크기의 에멀젼을 형성할 수 있게 하는 계면활성제로는 물과 기름의 친화성도를 나타내는 HLB(Hydrophilic Lipophlic Balance) 값이 2 내지 17인 것이 바람직하며, HLB 값이 이 범위를 벗어나면 나노 크기의 에멀젼의 투명성이나 안정성 및 용해도 측면에서 문제가 발생할 수 있다. 계면활성제로는 트윈 20, 트윈 80, 스판 20, 스판 80, 라브라솔, 크레모포어류, 트랜스큐톨 P, 트랜스큐톨 HP, 라브라필, 소듐라우릴설페이트, 플루롤 다이아이소스테아릭, 카프리올 90, 카프리올 PGMC, 라우로글라이콜 90, 라우로글라이콜 FCC, 폴록사머 188, 폴록사머 407, 아코논 엠씨 8-2, 비타민 E TPGS로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 비타민 E TPG을 사용하나, 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, the surfactant in the base composition for drug delivery of the present invention is a substance that not only improves the absorption rate of the drug, but also stably disperses the drug regardless of the hydrogen ion concentration and temperature. As a surfactant capable of forming a nano-sized emulsion for oil containing an appropriate amount of rivaroxaban, it is preferable that the HLB (Hydrophilic Lipophlic Balance) value indicating the affinity between water and oil is 2 to 17, and the HLB value If it is out of this range, a problem may occur in terms of transparency, stability, and solubility of the nano-sized emulsion. Surfactants include
본 발명에서 비타민 E TPGS는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글라이콜 1000 석신산 (D-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)으로서 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 계면활성제는 오일, 보조계면활성제와 함께 자가나노유화 입자를 형성하는 것을 도와 흡수율을 증진시킨다. 상기 비타민 E TPGS의 함량은 본 발명에 따른 약물전달용 기제 조성물 중 15 내지 35 중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 리바록사반의 용해도를 향상시키지 못하고, 유화가 형성되지 않고 두상으로 형성되며, 상기 범위를 초과할 경우에도 유화가 불완전하여 두상으로 형성되어 단일상이 형성되지 않을 수 있다.In the present invention, vitamin E TPGS is D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate (D-α-Tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) It is preferable to use a pharmaceutically acceptable nonionic surfactant, but is not limited thereto. it is not Surfactant helps to form self-nano-emulsified particles together with oil and auxiliary surfactant to enhance absorption. The content of the vitamin E TPGS is preferably 15 to 35% by weight of the base composition for drug delivery according to the present invention. If it is less than the above range, the solubility of the poorly soluble drug rivaroxaban cannot be improved, and emulsification is not formed and is formed in a head phase, and even if it exceeds the above range, the emulsification is incomplete and a single phase is not formed. can
또한, 본 발명의 약물전달용 기제 조성물 중 보조 계면활성제로는 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 사용하는 것이 바람직하나 이에 제한되는 것은 아니다. 마크로골 15 하이드록시스테아레이트는 리바록사반의 액체 자가나노유화 약물전달시스템에서 계면활성제의 HLB(Hydrophile-Lipophile Balance) 값을 조절하여 더 안정한 유화제로 작용하도록 하여 위장관에서 흡수를 용이하게 하는 보조계면활성제의 역할을 한다. 마크로골 15 하이드록시스테아레이트의 함량은 본 발명에 따른 약물전달용 기제 조성물 중 35 내지 55 중량% 인 것이 바람직하다. 상기 범위보다 미만일 경우 난용성 약물인 리바록사반의 용해도를 향상시키지 못하고, 유화가 형성되지 않고 두상으로 형성되며, 상기 범위를 초과할 경우에도 유화가 불완전하여 두상으로 형성되어 단일상이 형성되지 않을 수 있다.In addition,
또한, 본 발명에서 제공하고자 하는 최종 제형인 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물을 제조하기 위해 고형화제가 첨가된다. 고형화제로는 규산칼슘 또는 이산화규소 중 선택하여 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고형화제의 함량은 상기 약물전달용 기제 조성물 100 중량부에 대하여 50 내지 100 중량% 인 것이 바람직하다. 상기 범위 미만일 경우에는 완전한 고체를 형성하지 못하고, 서로 달라붙는 문제를 발생시키며, 상기 범위를 초과한 경우에는 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물 중 약물의 함량이 너무 작아지고, 총 제제 부피가 커져 본 발명의 목적인 약물 복용의 편리성과 환자 순응도의 향상을 저하시키는 문제가 발생할 수 있다.In addition, a solidifying agent is added to prepare a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, which is the final formulation to be provided in the present invention. The solidifying agent is preferably selected from calcium silicate or silicon dioxide, but is not limited thereto. The content of the solidifying agent is preferably 50 to 100% by weight based on 100 parts by weight of the base composition for drug delivery. If it is less than the above range, it cannot form a complete solid, causing a problem of sticking to each other. The volume of the formulation increases, which may cause a problem of reducing the convenience of taking the drug and improving patient compliance, which is the object of the present invention.
본 발명에 따른 고형제 조성물은 경구 투여되는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다.The solid composition according to the present invention may be a solid composition for orally administered, self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban.
고형제 조성물의 투여 방법으로는 경구 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 경막 내 투여, 경피 피부 투여 방법 등을 사용할 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여 방법을 사용한다.Oral administration, intravenous injection, intramuscular injection, intrathecal administration, transdermal administration, etc. may be used as a method of administering the solid composition, but preferably an oral administration method.
본 발명에 따른 고형제 조성물은 약물전달용 기제 조성물의 입자크기가 고형제 조성물의 입자크기는 188.3 nm 내지 320.5nm인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물일 수 있다. 바람직한 구현 예로, 본 발명의 실시예 4에 따라, 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25 70 중량%로 선정한 후, 선정된 글리세릴 모노올레이트의 비율을 30 중량%로 고정한 후, 비타민 E TPGS와 마크로골 15 하이드록시스테아레이트의 중량%를 변화시키며 실험하였다. 그 결과, 실시예 1 내지 11 중, 가장 작은 조성물의 입자크기(202.9 ± 14.6nm)를 가지는 실시예 9의 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25 중량%, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 45 중량%를 포함하는 약물전달용 기제 조성물을 확인할 수 있었다.The solid composition according to the present invention may be a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, wherein the particle size of the base composition for drug delivery and the particle size of the solid composition are 188.3 nm to 320.5 nm. In a preferred embodiment, according to Example 4 of the present invention, after selecting 30% by weight of glyceryl monooleate and 70% by weight of vitamin E TPGS 25, the ratio of the selected glyceryl monooleate is fixed to 30% by weight, The experiment was conducted by varying the weight percent of vitamin E TPGS and
본 발명에 따른 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물은 부형제, 희석제, 붕해제, 착색제, 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.The solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban according to the present invention may further include one or more additives selected from the group consisting of excipients, diluents, disintegrants, colorants, and lubricants.
상기 첨가제를 포함하는 고형제 조성물은 다양한 약제학적 형태로 제조될 수 있으며, 정제를 포함하는 코팅정, 캅셀제, 과립제 등을 포함할 수 있다.The solid composition containing the additive may be prepared in various pharmaceutical forms, and may include coated tablets, capsules, granules, and the like including tablets.
상기 부형제의 예는 유당, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 전분, 호화전분, 인산칼슘, 실리콘 디옥사이드, 셀룰로오스, 탄산수소나트륨 및 이들의 혼합물 등을 포함하며, 상기 붕해제의 예는 크로스 카멜로오스 소디움, 크로스포비돈, 전분글리콘산나트륨, 저치환도히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함하고, 상기 활택제의 예는 소디움 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산 마그네슘, 칼슘 스테아레이트, 탈크 등을 포함한다.Examples of the excipient include lactose, mannitol, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, calcium phosphate, silicon dioxide, cellulose, sodium hydrogen carbonate, and mixtures thereof, and examples of the disintegrant include croscarmellose sodium, Crospovidone, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, etc. are included, and examples of the lubricant include sodium stearyl fumarate, magnesium stearate, calcium stearate, talc, and the like.
예를 들어, 정제는 상기 고형제 조성물을 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하거나, 고형제 조성물에 부형제 등을 넣고 과립으로 제조하고, 부형제, 붕해제, 활택제 등과 혼합하여, 타정함으로써 제조할 수 있고, 캡슐제도 상기 혼합물을 캡슐에 충진함으로써 제조할 수 있다. 또한, 안정성, 복용의 편리성, 외관 등을 개선할 목적으로 필름-코팅 또는 장용-코팅을 할 수도 있다.For example, the tablet may be prepared by mixing the solid composition with an excipient, disintegrant, lubricant, etc., or by adding an excipient to the solid composition to form granules, mixing with an excipient, disintegrant, lubricant, etc., and tabletting. Also, capsules can be prepared by filling the mixture in capsules. In addition, film-coating or enteric-coating may be applied for the purpose of improving stability, convenience of administration, appearance, and the like.
본 발명은, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법으로, 오일 20 ~ 50 중량%, 계면활성제 15 ~ 35 중량%, 및 보조 계면활성제 35 ~ 55 중량%를 혼합하여, 약물전달용 기제 조성물을 제조하는 단계; 상기 기제 조성물에 리바록사반을 첨가하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 상기 약물전달시스템을 유기용매로 유화하는 단계; 상기 유화 단계 이후, 고형화제로 규산칼슘 또는 이산화규소를 첨가한 후, 건조 및 분쇄하여 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계; 를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법을 제공한다.The present invention is a method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, by mixing 20 to 50% by weight of oil, 15 to 35% by weight of surfactant, and 35 to 55% by weight of auxiliary surfactant, Preparing a base composition for drug delivery; preparing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by adding rivaroxaban to the base composition; emulsifying the drug delivery system with an organic solvent; After the emulsification step, adding calcium silicate or silicon dioxide as a solidifying agent, drying and pulverizing to prepare a solid self-nano-emulsifying drug delivery system; It provides a method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a.
상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계에서, 리바록사반, 오일, 계면활성제, 및 보조계면활성제 구성성분들의 배합비는, 이들을 여러 가지 비율로 혼합하여 만든 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 조성물의 상태가 안정하고 입자 크기가 작은 최적의 비율을 찾아 결정될 수 있다. In the step of preparing the liquid self-nano-emulsification drug delivery system, the mixing ratio of rivaroxaban, oil, surfactant, and auxiliary surfactant components is made by mixing them in various ratios by the liquid self-nano-emulsification drug delivery system The state of the composition can be determined by finding an optimal ratio of stable and small particle size.
또한, 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 조성물을 물에 넣으면 작은 운동에너지에 의해서도 에멀전이 형성되므로 경구 투여를 비롯한 생체 내 투여시 생체 내에서 매우 빠르게 흡수됨으로써 기존 제제와 비교하여 개선된 생체이용률을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.In addition, when the composition by the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system is put into water, an emulsion is formed even by small kinetic energy, so it is absorbed very quickly in vivo during in vivo administration, including oral administration, and thus improved bioavailability compared to conventional formulations can be expected to represent
상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 유화하는 방법은 SPG 막유화 또는 고압유화 방법에 의한 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 유화하는 방법으로는, 고분자 안정화제 또는 유화제의 첨가에 의해 나노캡슐이 생성되는 현탁중합법, 분산중합법, 에멀젼 중합법 또는 계면중합법 등을 이용할 수 있으나, SPG 막유화법 또는 고압유화법을 이용하여 더욱 작고 균질한 입자를 가지는 조성물을 제조하는 것이 바람직하다.The method of emulsifying the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system is preferably by SPG membrane emulsification or high pressure emulsification, but is not limited thereto. As a method of emulsifying a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system, a suspension polymerization method, dispersion polymerization method, emulsion polymerization method, or interfacial polymerization method in which nanocapsules are generated by the addition of a polymer stabilizer or emulsifier can be used, but SPG It is preferable to use a film emulsification method or a high pressure emulsification method to prepare a composition having smaller and more homogeneous particles.
또한, 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 유기용매로 유화하는 단계에서, 유기용매는 아세토나이트릴, 에탄올, 및 디클로로메탄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다. 바람직하게는 아세토나이트릴 용액을 사용하나, 이에 한정되는 것은 아니다.In addition, in the step of emulsifying the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system with an organic solvent, the organic solvent may be at least one selected from the group consisting of acetonitrile, ethanol, and dichloromethane. Preferably, an acetonitrile solution is used, but is not limited thereto.
상기 고형화제를 첨가한 후 건조하는 단계를 포함하는 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계에서, 고형제 조성물의 제조방법은 당업자들에게 통상적으로 알려진 방법에 따른다. 구체적인 예로, 약물전달용 기제 조성물에 약물을 완전히 용해시킨 후 물 또는 유기용매 등의 현탁화 용매에 고형화제인 규산 칼슘 또는 이산화규소와 함께 균일하게 현탁시킨 후 분무 건조와 같은 방법으로 고형화할 수 있다. 약제학적으로 사용가능한 건조방법을 특별히 제한하는 것은 아니며, 예를 들어 분무건조기, 유동층 과립기, CF 과립기, 감압 건조기 등을 이용한 분무 건조, 감압 건조, 열풍 건조 등의 방법이 이용될 수 있다.In the step of preparing the solid self-nano-emulsifying drug delivery system comprising the step of drying after adding the solidifying agent, the method for preparing the solid composition is according to a method commonly known to those skilled in the art. As a specific example, after completely dissolving the drug in the base composition for drug delivery, it is uniformly suspended in a suspending solvent such as water or an organic solvent with calcium silicate or silicon dioxide as a solidifying agent, and then solidified by a method such as spray drying. A pharmaceutically usable drying method is not particularly limited, and for example, spray drying using a spray dryer, fluidized bed granulator, CF granulator, reduced pressure dryer, etc., reduced pressure drying, hot air drying, etc. may be used.
본 발명의 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법의 바람직한 구현예로, 본 발명에서는 실시예 9의 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25 중량%, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 45 중량%를 포함하는 약물전달용 기제 조성물 100 중량부에 대하여 리바록사반 0.1 중량부를 첨하가여 만든 실시예 12의 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하였다. 이후, 실시예 14 내지 19의 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제좋였다. 실시예 14 내지 19의 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 물리적 특성평가, 수용해도 실험, 용출실험 및 체내동태실험 결과, 실시예 15인 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 수용해도 및 용출률이 가장 높은 효과를 나타내었고, 경구 생체이용률 또한 가장 높은 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.As a preferred embodiment of the method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban of the present invention, in the present invention, 30% by weight of glyceryl monooleate of Example 9, 25% by weight of vitamin E TPGS,
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해서 보다 상세히 설명한다. 그러나 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명이 하기 실시예 및 실험예에 의해서 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by way of Examples and Experimental Examples. However, the following examples and experimental examples are only for illustrating the present invention, and the present invention is not limited by the following examples and experimental examples.
실험예 1: 리바록사반의 수용해도 평가실험 및 약물전달용 기제 조성물의 선정 Experimental Example 1: Selection of base composition for water solubility evaluation experiment and drug delivery of rivaroxaban
리바록사반의 수용해도 평가실험Water solubility evaluation experiment of rivaroxaban
난용성 약물인 리바록사반의 수용해도 평가실험은 여러 종류의 vehicle로써 오일, 계면활성제, 보조계면활성제 각각 1ml에 과량의 리바록사반(약 10mg)을 넣은 후 1 주일 동안 교반항온조에서 25℃, 100rpm으로 교반 한 뒤 고성능액체크로마토그래피(HPLC, Inertsil® ODS-4 C18 column (5μm, 150*4.6mm)) 시스템을 이용하여 리바록사반을 정량하였다. 이 때, 이동상은 초산암모늄 완충용액(pH 4.3)-아세토나이트릴(65:35 v/v)이고, 유속은 1.0 ml/min이며, UV 흡광치는 250nm로 하였다.The water solubility evaluation experiment of rivaroxaban, a poorly soluble drug, was conducted with several types of vehicle, after adding an excess of rivaroxaban (about 10 mg) to 1 ml each of oil, surfactant, and auxiliary surfactant at 25 ° C., After stirring at 100rpm, rivaroxaban was quantified using a high-performance liquid chromatography (HPLC, Inertsil ® ODS-4 C18 column (5μm, 150*4.6mm)) system. At this time, the mobile phase was ammonium acetate buffer solution (pH 4.3)-acetonitrile (65:35 v/v), the flow rate was 1.0 ml/min, and the UV absorbance value was 250 nm.
리바록사반의 수용해도 평가실험 결과는 하기 표 1 및 표 2에 나타내었다.The water solubility evaluation test results of rivaroxaban are shown in Tables 1 and 2 below.
실험에 사용한 vehicle 종류를 살펴보면, 오일로는 피마자유 (Castor oil), 목화씨유 (Cotton seed oil), 옥수수유 (Corn oil), 땅콩유 (Peanut oil), 참깨유 (Sesame oil), 콩유 (Soybean oil), 코코넛유 (Coconut oil), 올리브유 (Olive oil), 아마인유 (Linseed oil), 미네랄유 (Mineral oil), 글리세릴 모노올레이트, 캡택스 300(Captex 300), 크로다몰 PC(Crodamol PC)를 사용하였다.Looking at the type of vehicle used in the experiment, the oils include castor oil, cotton seed oil, corn oil, peanut oil, sesame oil, and soybean oil (Soybean). oil), coconut oil, olive oil, linseed oil, mineral oil, glyceryl monooleate,
계면활성제로는 트윈 20 (Tween 20), 트윈 80(Tween 80), 스판 20 (Span20), 스판 80 (Span80), 라브라솔(Labrasol), 크레모포어류(Cremophor), 트랜스큐톨 P(Trascutol P), 트랜스큐톨 HP(Trascutol HP), 라브라필류(Labrafil), 소듐라우릴설페이트(Sodium lauryl sulfate), 플루롤 다이아이소스테아릭(Plurol diisostearique), 카프리올 90(Capryol 90), 카프리올 PGMC(Capryol PGMC), 라우로글라이콜 90(Lauroglycol 90), 라우로글라이콜 FCC(Lauroglycol FCC), 폴록사머 188 (Poloxamer 188), 폴록사머 407 (Poloxamer 407), 아코논 엠씨 8-2(Acconon MC8-2), 비타민 E TPGS를 사용하였다.Surfactants include
보조계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 사용하여 리바록사반의 수용해도 평가실험 결과를 확인하였다.The water solubility evaluation test result of rivaroxaban was confirmed using
실험 결과, 오일 중에서는 글리세릴 모노올레이트가 가장 리바록사반 약물의 수용해도를 증가시켰다(표 1). 리바록사반의 수용해도를 크게 높여주는 물질로써, 오일로는 글리세릴 모노올레이트, 계면활성제로 비타민 E TPGS 및 보조계면활성제로 마크로골 15 하이드록시스테아레이트를 선택하여, 이들 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 포함하는 조성물을 본 발명의 리바록사반의 약물전달용 기제 조성물로 선정하였다.As a result of the experiment, among the oils, glyceryl monooleate most increased the water solubility of the drug rivaroxaban (Table 1). As a substance that greatly increases the water solubility of rivaroxaban, glyceryl monooleate as an oil, vitamin E TPGS as a surfactant, and
[표 1] [Table 1]
오일을 포함하는 리바록사반의 수용해도 평가실험Water solubility evaluation experiment of rivaroxaban containing oil
[표 2] [Table 2]
계면활성제 및 보조계면활성제를 포함하는 리바록사반의 수용해도 평가실험Water solubility evaluation experiment of rivaroxaban including surfactant and auxiliary surfactant
약물전달용 기제 조성물의 각 구성성분의 비율 선정Selection of the ratio of each component of the base composition for drug delivery
실험예 1에 기초해서 선정된 리바록사반의 약물전달용 기제 조성물의 최적의 구성성분의 비율을 확인하고자 하였다. 수용해도 평가실험을 거쳐 높은 용해도를 보인 오일, 계면활성제, 보조계면활성제를 포함하는 약물전달용 기제 조성물을 여러 중량비로 섞어 300nm 이하의 자가나노유화 입자를 형성하는 지역을 표시하여 가상 3상계 상평형도를 작성하였다(도 1 참조).It was attempted to determine the ratio of the optimal components of the base composition for drug delivery of rivaroxaban selected based on Experimental Example 1. A virtual three-phase phase equilibrium is achieved by mixing various weight ratios of the drug delivery base composition containing oil, surfactant, and auxiliary surfactant, which have been highly soluble through water solubility evaluation experiment, to form self-nano-emulsified particles of 300 nm or less A figure was drawn up (see Figure 1).
일련의 자가나노유화 시스템은 여러 농도의 글리세릴 모노올레이트(오일), 비타민 E TPGS(계면활성제), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(보조계면활성제) 및 리바록사반(10mg)에 물 500mL를 비커에 넣어 37℃에서 교반하여 자발적인 에멀젼화 및 입자가 관찰되는지 살펴보았다. 물에서 입자가 쉽게 퍼지고, 우윳빛을 띤 에멀젼이 관찰되면 잘 형성된 경우이고, 교반을 멈추자마자 응집이 일어나 입자 덩어리가 관찰되면 에멀젼이 잘 형성되지 못한 경우로 판단하였다. 에멀젼화가 잘 일어나는 점들을 상평형도에 표시하여 범위를 정하였다. 이 과정을 3회 반복 실시하여 비슷한 결과가 나오는지 관찰하였다.A series of self-nanoemulsification systems consist of 500 mL of water in different concentrations of glyceryl monooleate (oil), vitamin E TPGS (surfactant),
그 중 글리세릴 모노올레이트(0 내지 40% v/v), 비타민 E TPGS(30 내지 80% v/v), 마크로골 15 하이드록시스테아레이트(60 내지 100% v/v) 등에서 투명한 액임을 확인하였으며, 이 구간 (도 1의 흑색 부분)이 고체 자가나노유화 약물 전달시스템을 제조할 수 있음을 확인하였다.Among them, glyceryl monooleate (0 to 40% v/v), vitamin E TPGS (30 to 80% v/v),
자가나노유화의 효율은 유화 정도 및 입자크기 분포로 평가하였다. 이 자가나노유화영역 내에서 [표 3]과 같이, 글리세릴 모노올레이트와 비타민 E TPGS의 중량비를 조절하며 실험하였다. 실시예 1 내지 6 중에서 가장 작은 입자크기를 가지는 실시예 4의 약물전달용 기제 조성물 중 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 70 중량%를 선정하였다. 선정된 글리세릴 모노올레이트의 비율을 30 중량%로 고정하고, 비타민 E TPGS와 마크로골 15 하이드록시스테아레이트의 중량%를 변화시키며 실험하였다.The efficiency of self-nano-emulsification was evaluated by the degree of emulsification and particle size distribution. In this self-nano-emulsification region, as shown in [Table 3], the experiment was conducted by controlling the weight ratio of glyceryl monooleate and vitamin E TPGS. Among the base composition for drug delivery of Example 4 having the smallest particle size among Examples 1 to 6, 30% by weight of glyceryl monooleate and 70% by weight of vitamin E TPGS were selected. The ratio of the selected glyceryl monooleate was fixed to 30% by weight, and the weight% of vitamin E TPGS and
그 결과, 실시예 7 내지 11 중 가장 작은 조성물의 입자크기(202.9 ± 14.6nm)를 가지는 실시예 9를 확인하였고(표 3 참조), 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25중량%, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 45 중량%를 포함하는, 최적의 약물전달용 기제 조성물의 구성성분 비율을 확인할 수 있었다.As a result, Example 9 having the smallest composition particle size (202.9 ± 14.6 nm) of Examples 7 to 11 was confirmed (see Table 3), glyceryl monooleate 30% by weight, vitamin E TPGS 25% by weight ,
[표 3] [Table 3]
약물전달용 기제 조성물의 조성비 및 입자크기Composition ratio and particle size of base composition for drug delivery
실시예 1 내지 11의 조성물 100 mg을 증류수 10 ml에 분산 시킨 후 25°C, 633 nm 파장에서 에멀젼 입자크기와 다분산도 평가 기계 (Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Worcestershire, UK)를 통해 측정하였다.After dispersing 100 mg of the compositions of Examples 1 to 11 in 10 ml of distilled water, the emulsion particle size and polydispersity evaluation machine (Zetasizer Nano ZS (Malvern Instruments, Worcestershire, UK) at 25 °C, 633 nm wavelength was measured. .
실험예 2: 리바록사반의 액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)의 제조Experimental Example 2: Preparation of liquid self-nano-emulsifying drug delivery system (L-SNEDDS) of rivaroxaban
실험예 1에 기초해서 선택된 실시예9의 글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25중량%, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 45 중량%를 포함하는 약물전달용 기제 조성물 100 중량부에 대하여 약물 활성성분인 리바록사반을 중량부 0.1 내지 1의 비율로 넣어가면서 실시예 12 내지 13의 액체 자가나노유화 약물전달시스템 (Liquid self-nanoemulsifying drug delivery system, L-SNEDDS)을 제조하였다. 그 결과, 하기의 [표 4] 조성 중 실시예 12 내지 13의 조성은 모두 활성성분인 리바록사반의 약물전달용 기제 조성물에 완전히 용해되었으나, 비교예 1의 조성은 완전히 용해되지 않았다. With respect to 100 parts by weight of the base composition for drug delivery comprising 30% by weight of glyceryl monooleate of Example 9, 25% by weight of vitamin E TPGS, and 45% by weight of
따라서, 리바록사반의 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 데 있어, 약물전달용 기제 조성물 100 중량부에 대하여 리바록사반 약물의 비율은 0.1 내지 1 중량부를 포함하는 것이 바람직함을 확인할 수 있었다. Therefore, in preparing the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system of rivaroxaban, it was confirmed that the ratio of the drug rivaroxaban to 100 parts by weight of the base composition for drug delivery preferably includes 0.1 to 1 part by weight. .
[표 4] [Table 4]
액체 자가나노유화 약물전달시스템Liquid self-nano-emulsifying drug delivery system
SPG 막유화(Membrane Emulsification) 방법을 이용한 액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)의 제조Preparation of Liquid Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (L-SNEDDS) Using SPG Membrane Emulsification Method
액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)의 조성에서 형성되는 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)를 감소시키기 위한 방법으로, SPG 막유화법을 사용하였고, 이 방법을 최적화하기 위해 작동시간 (0 내지 30 분)을 변화시키며 가장 작은 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)를 가지는 조건을 선정하였다.As a method to reduce the particle size and polydispersity (PDI) of the composition formed in the composition of the liquid self-nanoemulsifying drug delivery system (L-SNEDDS), the SPG membrane emulsification method was used, and the method was operated to optimize it. By varying the time (0 to 30 minutes), the conditions having the smallest composition particle size and polydispersity (PDI) were selected.
Membrane pore 크기는 1.1μm인 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않고, 다른 크기의 Membrane pore를 포함할 수 있다. 교반속도는 100rpm인 것이 바람직하나, 이에 제한하지 않고, 다른 교반속도를 설정할 수 있다. 작동시간은 0 내지 30 분으로 변화시키며 조성물의 입자크기 및 다분산도(PDI)를 측정하였다. 그 결과, 작동시간에 따른 조성물의 입자크기는 유의적인 차이가 없었으며, 다분산도(PDI)는 30분일 때 유의적으로 감소하였다. 따라서, 다분산도(PDI)에 작동시간이 영향이 있음을 확인하였고, 30분을 작동시간으로 선정하였다([도 3]참조).The membrane pore size is preferably 1.1 μm, but is not limited thereto, and may include membrane pores of other sizes. The stirring speed is preferably 100 rpm, but is not limited thereto, and other stirring speeds can be set. The operating time was varied from 0 to 30 minutes, and the particle size and polydispersity (PDI) of the composition were measured. As a result, there was no significant difference in the particle size of the composition according to the operating time, and the polydispersity (PDI) was significantly reduced at 30 minutes. Therefore, it was confirmed that the operation time had an effect on the polydispersity (PDI), and 30 minutes was selected as the operation time (see [Fig. 3]).
고압균질기 (High Pressure Homogenizer; HPH) 방법을 이용한 액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)의 제조Preparation of Liquid Self-Nanoemulsifying Drug Delivery System (L-SNEDDS) Using High Pressure Homogenizer (HPH) Method
액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)의 조성에서 형성되는 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)를 감소시키기 위한 다른 방법으로, 고압유화법을 사용하였고, 이 방법을 최적화하기 위해 압력 900 mbar 이상, 반복횟수 1회 이상의 두 가지 파라미터를 변화시키며 가장 작은 조성물의 입자크기와 다분산도(PDI)를 가지는 조건을 선정하였다.As another method for reducing the particle size and polydispersity (PDI) of the composition formed in the composition of the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system (L-SNEDDS), a high-pressure emulsification method was used, and to optimize this method, the pressure Conditions having the smallest composition particle size and polydispersity (PDI) were selected by changing two parameters of 900 mbar or more and the number of repetitions of 1 or more.
우선 압력을 900 mbar로 고정한 후, 반복횟수를 1회 이상으로 변화시키며 조성물 입자크기 및 다분산도(PDI) 측정 시, 반복횟수에 따른 조성물 입자크기는 3회까지 유의적으로 감소하지만 이후는 유의적인 차이가 없었으며, 다분산도(PDI)는 1회 이후에 감소하지만 이후에는 유의적인 차이가 없었다([도 4B] 참조).First, after fixing the pressure to 900 mbar, the number of repetitions is changed to one or more, and when the particle size and polydispersity (PDI) of the composition are measured, the particle size of the composition according to the number of repetitions is significantly reduced up to 3 times, but significant There was no significant difference, and the polydispersity (PDI) decreased after the first time, but there was no significant difference thereafter (see [Fig. 4B]).
다음으로, 압력을 1200 mbar로 고정한 후, 반복횟수를 1 회 이상으로 변화시키며 조성물 입자크기 및 다분산도(PDI) 측정 시, 반복횟수에 따른 조성물의 입자크기는 1회까지 유의적으로 감소하고 이후에는 유의적인 차이가 없었으며, 다분산도(PDI)는 모든 변수에서 유의적인 차이가 없지만, 평균값은 계속 감소하였다([도 4B] 참조).Next, after fixing the pressure to 1200 mbar, the number of repetitions is changed to one or more, and when the particle size and polydispersity (PDI) of the composition are measured, the particle size of the composition according to the number of repetitions is significantly reduced up to one time, and After that, there was no significant difference, and the polydispersity (PDI) did not differ significantly in all variables, but the mean value continued to decrease (see [Fig. 4B]).
다음으로, 압력을 1500 mbar로 고정한 후, 반복횟수를 1 회 이상으로 변화시키며 조성물의 입자크기 및 다분산도(PDI) 측정 시, 에멀젼 입자크기는 1회 까지 유의적으로 감소하며, 다분산도(PDI)는 1회 이후에 감소하지만 유의적인 차이가 없었다([도 4B] 참조).Next, after fixing the pressure to 1500 mbar, changing the number of repetitions to one or more and measuring the particle size and polydispersity (PDI) of the composition, the emulsion particle size is significantly reduced up to one time, and the polydispersity (PDI) decreased after 1 time, but there was no significant difference (see Fig. 4B).
최적화된 조건 (1200 bar, 3 cycle) 으로 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조해 본 결과, 무처지군(입자크기: 202.9 ± 14.6 nm, 다분산도(PDI): 0.57 ± 0.21)과 SPG 막유화법을 사용한 군(입자크기: 209.2 ± 22.9 nm, 다분산도(PDI): 0.41 ± 0.09)에 비해 고압유화법을 사용한 군(입자크기: 77.8 ± 8.8 nm, 다분산도(PDI): 0.21 ± 0.1)이 유의적으로 감소된 에멀젼 입자크기와 다분산도(PDI)를 나타내었다.As a result of preparing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system under optimized conditions (1200 bar, 3 cycles), the untreated group (particle size: 202.9 ± 14.6 nm, polydispersity (PDI): 0.57 ± 0.21) and SPG membrane Compared to the group using the emulsification method (particle size: 209.2 ± 22.9 nm, polydispersity (PDI): 0.41 ± 0.09), the group using the high pressure emulsification method (particle size: 77.8 ± 8.8 nm, polydispersity (PDI): 0.21) ± 0.1) showed significantly reduced emulsion particle size and polydispersity (PDI).
[표 5] [Table 5]
액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)에 의한 조성물의 크기(the mean ± S.D., n=9) 및 다분산도(DPI)Size (the mean ± S.D., n=9) and polydispersity (DPI) of the composition by liquid self-nano-emulsifying drug delivery system (L-SNEDDS)
실험 결과, 상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 무처치군 액체 자가나노유화 약물 전달시스템에 의한 조성물은 상대적으로 다분산도 값이 높은, 크고 균질하지 않은 입자를 형성하는 반면, SPG 막유화법 또는 고압유화법을 이용한 액체 자가나노유화 시스템에 의한 조성물은 다분산도 값이 낮은, 작고 균질한 입자를 형성함을 확인할 수 있었다.As a result of the experiment, as shown in Table 5 above, the composition by the untreated liquid self-nano-emulsifying drug delivery system formed large and non-homogeneous particles with a relatively high polydispersity value, whereas SPG membrane emulsification method or high pressure It was confirmed that the composition by the liquid self-nano-emulsification system using the emulsification method formed small and homogeneous particles with a low polydispersity value.
실험예 3: 리바록사반의 고체 자가나노유화 약물전달시스템(S-SNEDDS)의 제조Experimental Example 3: Preparation of a solid self-nano-emulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) of rivaroxaban
실험예 2에 기초해서 제조된 실시예 12의 액체 자가나노유화 약물전달시스템(L-SNEDDS)을 물 100ml을 용매로 사용하여 유화하였다. [표 6]에 나타낸 바와 같이, 무처치, SPG 막유화, 고압유화로 유화방법을 나누어 상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 유화한 뒤, 고형화제로 규산칼슘 또는 이산화규소를 넣고, 분무 건조하여 완전히 용매를 증발시켜 실시예 14 내지 19의 리바록사반의 고체 자가나노유화 약물전달시스템(S-SNEDDS)을 제조하였다. 또한, 비교예 1로서 리바록사반 원료 자체를 사용하였다.The liquid self-nano-emulsifying drug delivery system (L-SNEDDS) of Example 12 prepared based on Experimental Example 2 was emulsified using 100 ml of water as a solvent. As shown in [Table 6], after emulsifying the liquid self-nano-emulsification drug delivery system by dividing the emulsification method into no treatment, SPG film emulsification, and high pressure emulsification, calcium silicate or silicon dioxide is added as a solidifying agent, and spray-dried to completely By evaporating the solvent, a solid self-nano-emulsifying drug delivery system (S-SNEDDS) of rivaroxaban of Examples 14 to 19 was prepared. In addition, as Comparative Example 1, rivaroxaban raw material itself was used.
[표 6] [Table 6]
리바록사반의 고체 자가나노유화 약물전달시스템(S-SNEDDS) 제조Manufacture of rivaroxaban solid self-nano-emulsifying drug delivery system (S-SNEDDS)
실험예 4: 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 물리적 특성 평가 실험Experimental Example 4: Physical property evaluation experiment of rivaroxaban drug using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system
실험예3에 기초해서 제조된 실시예14 내지 19의 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 물리적 특성으로 형태, 결정형 및 입자크기를 평가하는 실험을 행하였다. 리바록사반 약물의 형태 및 표면은 scanning electron microscope (SEM, S-4800, Hitachi; Tokyo, Japan)을 사용하여 검사하였다. 또한, 결정형은 differential scanning calorimeter (DSC Q200; TA Instruments, New Castle, DE, USA) 및 X-ray powder diffraction (D/MAX-2500 PC, Rigaku Corporation; Tokyo, Japan)을 사용하여 평가하였다. 아울러 입자크기 및 입자분포도는 입자크기 분석기 (particle size analyzer, H1918; Sympatec GmbH, System-Partikle-Technik, Clausthal-Zellerfeld Saxony, Germany)를 사용하여 확인하였다.An experiment was conducted to evaluate the shape, crystal form and particle size of the rivaroxaban drug using the solid self-nano-emulsifying drug delivery system of Examples 14 to 19 prepared based on Experimental Example 3. The morphology and surface of the drug rivaroxaban were examined using a scanning electron microscope (SEM, S-4800, Hitachi; Tokyo, Japan). In addition, the crystalline form was evaluated using a differential scanning calorimeter (DSC Q200; TA Instruments, New Castle, DE, USA) and X-ray powder diffraction (D/MAX-2500 PC, Rigaku Corporation; Tokyo, Japan). In addition, particle size and particle distribution were confirmed using a particle size analyzer (H1918; Sympatec GmbH, System-Partikle-Technik, Clausthal-Zellerfeld Saxony, Germany).
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 입자크기 및 다분산도(PDI)는 무처치군> SPC 막유화> 고압유화 순서로 감소하며, 이는 리바록사반 약물의 수용해도의 평균값 증가 및 용출률의 증가와 관련이 있을 것으로 예측하였다([도 5] 참조).The particle size and polydispersity (PDI) of the rivaroxaban drug using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system decreased in the order of untreated group > SPC membrane emulsification > high pressure emulsification, which increased the average value of the aqueous solubility of rivaroxaban drug And it was predicted to be associated with an increase in the dissolution rate (see [Fig. 5]).
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 형태 및 표면을 확인한 결과, 리바록사반의 경우 불규칙한 모양을 나타내지만, 실시예 14, 15, 16의 경우 다공성의 규산칼슘 고형화제에 리바록사반의 자가나노유화 약물전달시스템이 봉입된 것을 관찰할 수 있었다([도 6] 참조).As a result of confirming the shape and surface of the rivaroxaban drug using the solid self-nano-emulsification drug delivery system, the case of rivaroxaban showed an irregular shape, but in the case of Examples 14, 15, and 16, rivaroxaban was added to the porous calcium silicate solidifying agent. It could be observed that Saban's self-nano-emulsifying drug delivery system was encapsulated (see [Fig. 6]).
또한, 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 결정형을 확인하는 실험을 행하였다. 실험조건은 분당 10 ℃의 온도 상승의 조건으로 0~300 ℃까지 지정하였다. 그 결과, 리바록사반 및 물리적 혼합물 230 ℃에서 나타나는 약물의 녹는점 피크와는 달리 실시예 14, 15, 16에서 약물 녹는점 피크가 사라진 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환된 것으로 예측할 수 있었다([도 7] 참조)In addition, an experiment was conducted to confirm the crystalline form of the rivaroxaban drug using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system. Experimental conditions were set from 0 to 300 °C with a temperature increase of 10 °C per minute. As a result, unlike the melting point peak of the drug appearing at 230 ° C. of rivaroxaban and the physical mixture, the drug melting point peak disappeared in Examples 14, 15, and 16, so it could be predicted that the drug was converted to amorphous ([Fig. 7])
또한, 리바록사반, 물리적 혼합물의 분말 X-선 회절(PXRD)의 그래프에서 특정 피크가 나타나는 것과는 달리, 실시예 14, 15, 16에서 이러한 특정 피크가 사라지는 것으로 보아 약물이 무정형으로 전환된 것으로 예측할 수 있었다([도 8] 참조).In addition, unlike the specific peaks appearing in the graph of rivaroxaban, powder X-ray diffraction (PXRD) of the physical mixture, in Examples 14, 15, and 16, these specific peaks disappear, so it is expected that the drug is converted to amorphous form. was possible (see [Fig. 8]).
또한, 리바록사반, 물리적 혼합물, 실시예 14, 15, 16의 푸리에 변환 적외선 분광(FT-IR)을 확인하여 약물과 전달체 간의 화학적 상호작용을 확인하는 실험을 행하였다. 실시예 14, 15, 16모두에서 파수 3326, 2959, 1649, 1434, 1240 cm-1에서 나타나는 약물의 고유 피크가 나타나는 것으로 보아 약물과 전달체 간의 화학적 상호작용은 없는 것으로 판단할 수 있었다([도 9] 참조).In addition, by confirming the Fourier transform infrared spectroscopy (FT-IR) of rivaroxaban, a physical mixture, Examples 14, 15, and 16, an experiment was conducted to confirm the chemical interaction between the drug and the carrier. In Examples 14, 15, and 16, intrinsic peaks of the drug appearing at wave numbers 3326, 2959, 1649, 1434, and 1240 cm -1 appeared, it could be determined that there was no chemical interaction between the drug and the carrier ([FIG. 9 ] Reference).
실험예 5: 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 수용해도 실험 및 용출 실험Experimental Example 5: Water solubility experiment and dissolution experiment of rivaroxaban drug using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system
리바록사반 약물의 수용해도 실험Water solubility test of rivaroxaban drug
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 수용해도를 측정하기 위하여 고체 자가나노유화 약물 전달시스템 (리바록사반 약 10 mg 해당량)에 물 10 ml를 첨가하고 3일 동안 진탕하였다. 이 액을 10 분 동안 3000 g으로 원심분리한 다음 멤브레인 여과지로 여과하고 고성능액체크로마토그래피(HPLC) 시스템을 이용하여 리바록사반의 양을 측정하였다.In order to measure the aqueous solubility of the rivaroxaban drug using the solid self-nano-emulsification drug delivery system, 10 ml of water was added to the solid self-nano-emulsification drug delivery system (rivaroxaban about 10 mg equivalent) and shaken for 3 days. The solution was centrifuged at 3000 g for 10 minutes, filtered with a membrane filter paper, and the amount of rivaroxaban was measured using a high performance liquid chromatography (HPLC) system.
리바록사반 약물의 용출 실험Dissolution experiment of rivaroxaban drug
고체 자가나노유화 약물전달시스템 (리바록사반 10mg 해당량)을 젤라틴 하드 캡슐에 충전하여 아래와 같은 조건으로 리바록사반 분말과 함께 용출 실험을 행하였다. 주어진 시간에 용출액 (1ml)을 채취하여 상기 수용해도 실험의 HPLC 방법을 이용한 조건에서 리바록사반 약물을 정량하였다. 용출실험 제 2법(패들법)을 사용하여 패들 회전속도 75 rpm, 용출액으로서 물 900ml, 용출온도 37℃를 사용하였다.A solid self-nano-emulsifying drug delivery system (rivaroxaban 10mg equivalent) was filled in a gelatin hard capsule, and a dissolution experiment was performed with rivaroxaban powder under the following conditions. At a given time, the eluate (1ml) was collected and the rivaroxaban drug was quantified under the conditions using the HPLC method of the aqueous solubility experiment. Using the second dissolution experiment (paddle method), a paddle rotation speed of 75 rpm, 900 ml of water as an eluent, and an elution temperature of 37° C. were used.
[표 7] [Table 7]
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 수용해도 및 용출 실험Water solubility and dissolution experiment of rivaroxaban drug using solid self-nano-emulsifying drug delivery system
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 수용해도 및 용출 실험 결과, 표 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 14 내지 19 모두 리바록사반 분말만 사용하여 실험했을 때와 비교하여, 리바록사반 약물의 수용해도 및 용출률이 크게 증가하였고, 특히 고형화제로 규산칼슘을 포함하는 실시예 14, 15, 16의 경우, 각각의 대응하는 고형화제로 이산화규소를 포함하는 실시예 17, 18, 19에 비해 수용해도와 용출률에서 유의적으로 증가하였다. As a result of the aqueous solubility and dissolution experiment of the rivaroxaban drug using the solid self-nano-emulsification drug delivery system, as shown in Table 7, Examples 14 to 19 all compared with the experiment using only rivaroxaban powder, rivaroxaban The aqueous solubility and dissolution rate of the saban drug were significantly increased, especially in the case of Examples 14, 15, and 16 containing calcium silicate as a solidifying agent, as compared to Examples 17, 18, and 19 containing silicon dioxide as a corresponding solidifying agent. There was a significant increase in water solubility and dissolution rate.
유화방법에 따른 차이를 보면 실시예 내에서 수용해도의 유의적인 차이는 없고, 비교예 1의 경우 유의적인 차이가 있다. 반면 45분에서의 용출률은 SPG 막유화(실시예 15, 18) 시 무처치(실시예 14, 17) 및 고압유화법(실시예 16, 19)에 비해 유의적으로 증가하였다.Looking at the difference according to the emulsification method, there is no significant difference in water solubility in Examples, and there is a significant difference in Comparative Example 1. On the other hand, the dissolution rate at 45 minutes was significantly increased compared to the no treatment (Examples 14 and 17) and the high pressure emulsification method (Examples 16 and 19) during SPG membrane emulsification (Examples 15 and 18).
실험예 6: 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 체내동태 실험Experimental Example 6: In vivo kinetic experiment of rivaroxaban drug using a solid self-nano-emulsifying drug delivery system
Sprague-Dawley(SD) 래트에 0.5mg/kg의 리바록사반 분말, 실시예 15의 고체 자가나노유화 약물전달시스템에 의한 리바록사반의 고형제 조성물을 각각 투여하였다. 마취한 쥐를 수술하여 폴리에틸렌튜브(polyethylene tube)를 대퇴동맥에 삽관(cannulation) 시키고, 각각 매우 작은 캡슐((#9, Suheung capsule Co.; Seoul, Korea)에 충전시킨 리바록사반 분말 및 고체 자가나노유화 약물전달시스템 (리바록사반 10mg 해당량)에 의한 고형제 조성물을 경구투여하고 일정 시간에 대퇴동맥에서 헤파린을 처리한 1회용 주사기로 0.5 ml을 채혈하고 10분동안 3,000g에서 원심분리하였다. 혈장 0.2 ml에 내부표준액인 플루비프로펜 100 ug/ml 및 아세토나이트릴 0.2ml를 넣고 8,000g에서 10분 동안 원심분리 시켰다. 이 용액 10 μl을 가지고 혈장 속의 약물의 농도를 상기 정량방법으로 측정하였다.To Sprague-Dawley (SD) rats, 0.5 mg/kg of rivaroxaban powder and a solid composition of rivaroxaban by the solid self-nano-emulsification drug delivery system of Example 15 were administered, respectively. Anesthetized rats were operated on, polyethylene tube was cannulated into the femoral artery, and rivaroxaban powder and solid autologous each were filled in very small capsules (#9, Suheung capsule Co.; Seoul, Korea). The solid composition by the nanoemulsifying drug delivery system (rivaroxaban 10mg equivalent) was orally administered, and 0.5 ml of blood was collected from a heparin-treated disposable syringe from the femoral artery at a certain time, and centrifuged at 3,000g for 10 minutes. To 0.2 ml of plasma, 100 ug/ml of flubiprofen and 0.2 ml of acetonitrile were added and centrifuged at 8,000 g for 10 minutes. Using 10 μl of this solution, the concentration of the drug in plasma was measured by the above quantification method. measured.
본 발명에 따르는 조성물인 실시예15은 리바록사반 (비교예 1)에 비해 경구생체이용률의 지표인 혈중농도-시간 곡선하면적에서 유의적인 증가가 있었다. 또한 최고혈중농도에서도 유의적인 증가가 관찰되었다. 따라서 본 발명의 조성물이 우수한 경구 생체이용률을 나타냄을 확인하였다.Example 15, which is a composition according to the present invention, had a significant increase in the area under the blood concentration-time curve, which is an index of oral bioavailability, compared to rivaroxaban (Comparative Example 1). Also, a significant increase was observed in the peak plasma concentration. Therefore, it was confirmed that the composition of the present invention exhibits excellent oral bioavailability.
표 8 에서 1)은 최고혈중농도에 도달하는 시간, 2)은 최고혈중농도를 나타낸 것이고, 3)은 혈중농도-시간 곡선하면적, 4)은 약물의 소실속도상수, 5)은 약물의 반감기를 나타낸 것이다.In Table 8, 1) is the time to reach the peak plasma concentration, 2) is the peak plasma concentration, 3) is the area under the blood concentration-time curve, 4) is the elimination rate constant of the drug, and 5) is the half-life of the drug. is shown.
[표 8] [Table 8]
고체 자가나노유화 약물전달시스템을 이용하는 리바록사반 약물의 체내동태실험 (파라미터 값 (the mean ± S.D., n=6))In vivo kinetic experiment of rivaroxaban drug using solid self-nano-emulsifying drug delivery system (parameter value (the mean ± S.D., n=6))
* 약물 분말과 비교시 P < 0.05이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.* In comparison with drug powder, although the examples have been described by limited drawings, such as P < 0.05 or more, those of ordinary skill in the art can apply various technical modifications and variations based on the above. For example, even if the described techniques are performed in an order different from the described method, and/or the described components are combined or combined in a different form from the described method, or replaced or substituted by other components or equivalents Appropriate results can be achieved.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.Therefore, other implementations, other embodiments, and equivalents to the claims are also within the scope of the following claims.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.As described above, although the embodiments have been described with reference to the limited drawings, those skilled in the art may apply various technical modifications and variations based on the above. For example, even if the described techniques are performed in an order different from the described method, and/or the described components are combined or combined in a different form from the described method, or replaced or substituted by other components or equivalents Appropriate results can be achieved.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.Therefore, other implementations, other embodiments, and equivalents to the claims are also within the scope of the following claims.
Claims (14)
글리세릴 모노올레이트 30 중량%, 비타민 E TPGS 25중량%, 마크로골 15 하이드록시스테아레이트 45 중량%를 혼합하여, 약물전달용 기제 조성물을 제조하는 단계;
상기 기제 조성물 100 중량%에 리바록사반 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 0.1 중량% 첨가하여 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계;
상기 액체 자가나노유화 약물전달시스템을 아세토나이트릴 용매로 SPG막유화하는 단계;
상기 유화 단계 이후, 액체 자가나노유화 약물전달시스템 100 중량% 에 50 중량%의 규산칼슘 고형화제를 첨가한 후, 건조 및 분쇄하여 고체 자가나노유화 약물전달시스템을 제조하는 단계;
를 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법.
A method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban,
Mixing 30% by weight of glyceryl monooleate, 25% by weight of vitamin E TPGS, and 45% by weight of macrogol 15 hydroxystearate to prepare a base composition for drug delivery;
Preparing a liquid self-nano-emulsifying drug delivery system by adding 0.1% by weight of rivaroxaban or a pharmaceutically acceptable salt thereof to 100% by weight of the base composition;
SPG film emulsification of the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system with an acetonitrile solvent;
After the emulsification step, after adding 50% by weight of a calcium silicate solidifying agent to 100% by weight of the liquid self-nano-emulsifying drug delivery system, drying and pulverizing to prepare a solid self-nano-emulsifying drug delivery system;
A method for preparing a solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban, comprising a.
상기 고형화제를 첨가한 후 건조하는 단계에서, 건조 방법은 분무 건조, 감압 건조, 및 열풍 건조 방법 중 어느 하나에 의한 것인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물의 제조방법.
The method of claim 1,
In the step of drying after adding the solidifying agent, the drying method is by any one of spray drying, reduced pressure drying, and hot air drying method.
A solid composition for self-nano-emulsifying drug delivery of rivaroxaban prepared according to the method of claim 1.
상기 고형제 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물.
4. The method of claim 3,
The solid composition is characterized in that the oral administration, rivaroxaban self-nano-emulsification solid composition for drug delivery.
상기 고형제 조성물의 입자크기는 188.3nm 내지 320.5nm인, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물.
4. The method of claim 3,
The particle size of the solid composition is 188.3 nm to 320.5 nm, rivaroxaban self-nano-emulsifying solid composition for drug delivery.
상기 고형제 조성물은 부형제, 희석제, 붕해제, 착색제, 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는, 리바록사반의 자가나노유화 약물전달용 고형제 조성물.4. The method of claim 3,
The solid composition further comprises one or more additives selected from the group consisting of excipients, diluents, disintegrants, colorants, and lubricants.
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