KR102287890B1 - Manufacturing method of implants for reconstruction of CMF and implants manufactured by the same - Google Patents

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Abstract

본 발명은 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법 및 이 제조방법에 의해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트에 관한 것으로, 보다 상세하게는 PCL(Polycaprolacton) 재료를 성형하여 소정 형상을 갖는 임플란트를 제조한 뒤, 이를 수산화나트륨 수용액에 소정 시간 동안 침지하여 분해 속도를 조절함으로써, 요구되는 임플란트 지지체의 유지 기간이 서로 다른 다양한 부위에 임플란트를 적용할 수 있고, 임플란트 이식 후 방사선 치료나 영상촬영이 가능하며, 임플란트가 이식된 부위의 조직 재생력을 향상시킬 수 있다.The present invention relates to a method for manufacturing an implant for craniomaxillofacial reconstruction and to an implant for craniomaxillofacial reconstruction manufactured by the manufacturing method, and more particularly, to an implant having a predetermined shape by molding a PCL (Polycaprolacton) material. Then, by immersing it in an aqueous sodium hydroxide solution for a predetermined time to control the decomposition rate, the implant can be applied to various sites with different maintenance periods of the implant support required, and radiation therapy or imaging is possible after implantation. It is possible to improve the tissue regeneration capacity of the implanted area.

Description

두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법 및 이를 이용해 제조된 임플란트{Manufacturing method of implants for reconstruction of CMF and implants manufactured by the same}Manufacturing method of implants for craniomaxillofacial reconstruction and implants manufactured using the same

본 발명은 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법 및 이를 이용해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트에 관한 것으로, 체내 이식 후 주변 조직과 유사한 강도 및 물성을 갖고, 주변 조직의 재생을 용이하게 하여 조직을 빠르게 재생 및 재건할 수 있는 임플란트의 제조방법 및 이를 이용해 제조된 임플란트에 관한 것이다.The present invention relates to a method of manufacturing an implant for craniomaxillofacial reconstruction and an implant for reconstruction of the craniomaxillofacial part manufactured using the same. It relates to a method for manufacturing an implant that can be rapidly regenerated and reconstructed, and an implant manufactured using the same.

선천적, 후천적 외상이나 종양 제거술 등으로 인한 두개악안면부의 결함은 임플란트를 사용하여 외과적으로 치료될 수 있다. 두개악안면부의 재건을 위해 사용되는 CMF(Craniomaxillofacial) 임플란트로는 크게 흡수성 임플란트, 비흡수성 임플란트 또는 자가 조직이 이용될 수 있으며, 이식하는 위치와 재건의 목적에 따라 적절한 재질의 임플란트 제품을 사용해야 한다.Defects in the craniomaxillofacial region due to congenital or acquired trauma or tumor removal can be treated surgically using implants. Absorbable implants, non-absorbable implants, or autologous tissues can be largely used as CMF (Craniomaxillofacial) implants used for reconstruction of the craniomaxillofacial region, and implant products of appropriate materials must be used according to the implantation location and purpose of reconstruction.

흡수성 임플란트는 시술 후 일정 기간이 경과하여 치유가 완료되면 체내에서 분해되어 흡수 또는 배출되므로, 임플란트 제거를 위한 2차 시술이 필요하지 않고, 염증이나 이물 반응 등 체내 임플란트에 의한 부작용을 미연에 방지할 수 있다. 흡수성 임플란트로 PGA(Polyglycolic acid), PLLA(Polylactic acid), PLGA(Poly L-lactide-co-glycolide) 등의 재료가 사용될 수 있으나, 강도가 낮고 생분해 속도 제어가 어려워 실제 시술에 응용하기 쉽지 않은 문제가 있다.Absorbable implants are decomposed and absorbed or discharged from the body after a certain period of time has elapsed and healing is completed. can Materials such as PGA (Polyglycolic acid), PLLA (Polylactic acid), and PLGA (Poly L-lactide-co-glycolide) can be used as absorbable implants. there is

자가 조직인 자가 뼈를 이식하는 방법은 두개악안면부 재건을 위한 최적의 치료 방법으로 간주되어 왔으나, 재료를 얻기 곤란하고, 이식되는 부위에 적합한 형상으로 자가 뼈 임플란트를 성형하는 것이 어려우며, 조직 공여부 합병증(donor site morbidity)에 관련된 문제가 발생할 가능성이 있다.Autologous bone grafting, which is an autologous tissue, has been considered as the optimal treatment method for cranio-maxillofacial reconstruction, but it is difficult to obtain materials, it is difficult to mold an autologous bone implant into a shape suitable for the transplanted site, and complications of tissue donor ( There is a possibility that problems related to donor site morbidity may occur.

이와 같은 문제점으로 인해 현재 임상에서는 일반적으로 비흡수성 임플란트 제품이 사용되고 있으며, 임상에서 자가조직을 대체하기 위해 사용되는 두개골 성형재료로 티타늄(Titanium), PEEK(Polyether ether ketone), PE(Polyethylene) 등과 같은 비흡수성 재료가 주로 사용되고 있다. Due to these problems, non-absorbable implant products are generally used in clinical practice, and as a cranial molding material used to replace autologous tissue in clinical practice, such as titanium (Titanium), PEEK (Polyether ether ketone), PE (Polyethylene), etc. Non-absorbent materials are mainly used.

비흡수성 임플란트 재료는 체내에 장기간 이식되더라도 지속적으로 충분한 강도를 유지할 수 있어, 흡수성 임플란트 재료에 비해 우수한 장점이 있으나, 영구적으로 환자의 체내에 남아있기 때문에 염증이나 이물반응과 같은 문제를 야기할 수 있다. 또한, 주변의 정상 조직보다 더욱 높은 강도를 갖는 비흡수성 임플란트 재료의 특성으로 인해 이식후 장기간에 걸쳐 주변의 정상 골 및 연조직에 지속적으로 피로를 가하여, 주변 골조직을 손상시키는 문제가 발생할 수도 있다.Non-absorbable implant materials can maintain sufficient strength even after being implanted in the body for a long period of time, which is superior to absorbable implant materials. . In addition, due to the nature of the non-absorbable implant material having a higher strength than the surrounding normal tissue, fatigue may be continuously applied to the surrounding normal bone and soft tissue for a long period after implantation, thereby damaging the surrounding bone tissue.

특히, 비흡수성 임플란트 재료 중 티타늄과 같은 금속 재료 임플란트의 경우에는 방사선 불투과성을 가져, 티타늄 소재 임플란트 이식 후 방사선 치료를 수행하는 경우에는 티타튬이 방사선을 산란시켜 주변의 정상 조직을 손상시키고, 임플란트를 노출시키며, 조직의 변형, 침착 등을 야기할 수 있기 때문에, 두개악안면 종양 제거술 후 방사선 치료를 수행해야 하는 환자에게는 부적합한 재료로 알려져 있다.In particular, among non-absorbable implant materials, metal implants such as titanium have radiopacity, and when radiotherapy is performed after implantation of titanium implants, titanium scatters radiation to damage surrounding normal tissues, and implants It is known as an unsuitable material for patients who need to perform radiation therapy after craniomaxillofacial tumor removal surgery because it can cause tissue deformation and deposition.

이에, 체내 이식 후 주변 조직과 유사한 강도와 물성을 보유하면서도, 궁극적으로는 주변의 조직으로부터의 재생을 용이하게 하는 구조를 보유한 두개악안면부 재건용 임플란트 재료의 개발이 필요한 실정이다.Therefore, it is necessary to develop an implant material for craniomaxillofacial reconstruction that has a structure that facilitates regeneration from surrounding tissues while retaining strength and physical properties similar to those of surrounding tissues after implantation in the body.

등록특허 제10-1027252호(2011.03.29 등록)Registered Patent No. 10-1027252 (Registered on March 29, 2011)

본 발명에서는 주변 조직의 기능적, 해부학적 특성을 그대로 유지하면서도 결함 부위만을 재건할 수 있는 특성과 물성을 갖는 재료와 효과적인 조직 재건을 달성할 수 있는 구조를 갖는 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법 및 이를 이용해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트를 제공하고자 한다.In the present invention, while maintaining the functional and anatomical characteristics of the surrounding tissue as it is, a method for manufacturing a craniomaxillofacial reconstruction implant having a material and a material having properties and physical properties capable of reconstructing only a defective area and a structure capable of achieving effective tissue reconstruction, and An object of the present invention is to provide an implant for craniomaxillofacial reconstruction manufactured using this.

상술한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 일 실시 형태는, 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법에 관한 것으로, PCL(Polycaprolacton) 재료를 성형하여 소정 형상을 갖는 임플란트를 제조하는 임플란트 제조 단계; 및 상기 임플란트를 수산화나트륨 수용액에 소정 시간 동안 침지하는 분해 속도 조절 단계;를 포함한다.One embodiment of the present invention for achieving the object as described above, relates to a method for manufacturing an implant for craniomaxillofacial reconstruction, an implant manufacturing step of manufacturing an implant having a predetermined shape by molding a PCL (Polycaprolacton) material; and a decomposition rate control step of immersing the implant in an aqueous sodium hydroxide solution for a predetermined time.

상기 임플란트 제조 단계는, PCL을 용융시키는 PCL 용융 단계; 용융된 PCL을 소정 형상을 갖는 다공성의 임플란트로 성형하는 성형 단계; 및 상기 성형 단계를 통해 얻어진 임플란트를 냉각하는 냉각 단계;를 포함할 수 있다.The implant manufacturing step may include a PCL melting step of melting PCL; A molding step of molding the molten PCL into a porous implant having a predetermined shape; and a cooling step of cooling the implant obtained through the molding step.

상기 임플란트의 공극의 크기는 약 300~1500 ㎛일 수 있다.The size of the pores of the implant may be about 300 ~ 1500 ㎛.

상기 분해 속도 조절 단계 이후에, 살균 단계; 및 건조 단계;가 추가로 더 수행될 수 있다.After the decomposition rate control step, a sterilization step; and a drying step; may be further performed.

상기 살균 단계는, 상기 임플란트를 에탄올로 세척함으로써 수행될 수 있다.The sterilization step may be performed by washing the implant with ethanol.

상기 건조 단계는, 상기 임플란트 표면의 잔류 수분 함량이 0.5 wt% 미만이 되도록 건조하는 단계일 수 있다.The drying step may be a step of drying so that the residual moisture content of the implant surface is less than 0.5 wt%.

상기 분해 속도 조절 단계는, 상기 임플란트를 수산화나트륨 수용액에 약 18~72시간 동안 침지하는 단계일 수 있다.The decomposition rate control step may be a step of immersing the implant in an aqueous sodium hydroxide solution for about 18 to 72 hours.

본 발명의 다른 실시 형태는 상술한 방법에 의해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트에 관한 것이다.Another embodiment of the present invention relates to an implant for craniomaxillofacial reconstruction manufactured by the method described above.

본 발명의 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법 및 이를 이용해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트는 주변 조직의 기능적, 해부학적 특성을 그대로 유지하여, 체내 이식 후 임플란트에 의한 주변 조직의 피로를 최소화할 수 있다.The method for manufacturing an implant for craniomaxillofacial reconstruction of the present invention and the implant for craniomaxillofacial reconstruction manufactured using the same maintains the functional and anatomical characteristics of the surrounding tissue as it is, and minimizes the fatigue of the surrounding tissue due to the implant after implantation in the body. can

또한, 이식 부위 주변 조직의 침투 및 재건이 용이한 구조를 가져, 손상된 조직의 빠른 재생 및 재건을 도모할 수 있다.In addition, it has a structure that facilitates penetration and reconstruction of tissues surrounding the transplant site, thereby promoting rapid regeneration and reconstruction of damaged tissues.

또한, 체내 이식 후 소정 기간 동안 지지체로써의 역할을 수행한 뒤 완전 분해되므로 임플란트에 의한 염증이나 이물반응을 예방할 수 있으며, 체내 분해 속도를 조절할 수 있어, 조직 재건 속도가 서로 다른 이식 부위에 따른 분해 속도 조절이 가능하다.In addition, since it is completely decomposed after performing a role as a support for a predetermined period after implantation, it is possible to prevent inflammation or foreign body reaction caused by the implant, and it is possible to control the decomposition rate in the body, so that the tissue reconstruction rate is different depending on the transplant site. Speed can be adjusted.

도 1은 본 발명의 실험예 1의 실험 결과를 도시한 그래프이다.
도 2는 본 발명의 실험예 2의 실험 결과를 도시한 그래프이다.1 is a graph showing the experimental results of Experimental Example 1 of the present invention.
2 is a graph showing the experimental results of Experimental Example 2 of the present invention.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 통해 상세히 설명하기에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정하여 해석되어서는 아니 되며, 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 함을 밝혀둔다.Hereinafter, before describing in detail through preferred embodiments of the present invention, terms or words used in the present specification and claims should not be construed as being limited to conventional or dictionary meanings, and meanings consistent with the technical spirit of the present invention and should be interpreted as a concept.

본 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout this specification, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included rather than excluding other components unless otherwise stated.

이하에서는, 본 발명의 실시예를 살펴본다. 그러나 본 발명의 범주가 이하의 바람직한 실시예에 한정되는 것은 아니며, 당업자라면 본 발명의 권리범위 내에서 본 명세서에 기재된 내용의 여러 가지 변형된 형태를 실시할 수 있다.Hereinafter, an embodiment of the present invention will be described. However, the scope of the present invention is not limited to the following preferred embodiments, and those skilled in the art can implement various modified forms of the contents described herein within the scope of the present invention.

먼저, 본 발명의 일 실시예는, 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법에 관한 것으로, PCL(Polycaprolacton) 재료를 성형하여 소정 형상을 갖는 임플란트를 제조하는 임플란트 제조 단계 및 상기 임플란트를 수산화나트륨 수용액에 소정 시간 동안 침지하는 분해 속도 조절 단계를 포함한다.First, an embodiment of the present invention relates to a method for manufacturing an implant for craniomaxillofacial reconstruction, an implant manufacturing step of manufacturing an implant having a predetermined shape by molding a PCL (Polycaprolacton) material, and the implant in an aqueous sodium hydroxide solution and a decomposition rate control step of immersion for a predetermined time.

PCL은 ε-caprolactone의 개환중합에 의해 생성되는 선형 지방족 폴리에스터의 일종으로, 기계적 강도가 우수하고, 약 60℃ 정도의 낮은 유리전이온도를 가져 취급이 용이하며, 인체 내에서 가수분해 되는 생분해성, 생체적합성 고분자로, 인체 내에 이식되어 조직 재생 및 재건용 임플란트로 사용된 후 가수분해되어 완전히 방출되므로, 별도의 제거과정 없이 사용이 가능하다.PCL is a type of linear aliphatic polyester produced by ring-opening polymerization of ε-caprolactone. It has excellent mechanical strength, has a low glass transition temperature of about 60°C, is easy to handle, and is hydrolyzed in the human body. , a biocompatible polymer, implanted in the human body and used as an implant for tissue regeneration and reconstruction, and then hydrolyzed and completely released, so it can be used without a separate removal process.

또한, PCL은 방사선 투과성 재질로, 체내 임플란트로 사용되는 경우, 기존의 금속 소재의 임플란트와 달리 방사선을 조사하였을 때 빛의 산란 및 왜곡이 발생하지 않아 임플란트 시술 후 영상 진료 또는 방사선 치료를 필요로 하는 환자에게 사용하기 적합한 소재이다.In addition, PCL is a radiolucent material, and when used as an implant in the body, scattering and distortion of light does not occur when irradiated with radiation, unlike conventional metal implants. It is a material suitable for use in patients.

뿐만 아니라, PCL은 다른 생분해성 고분자에 비해 경제적이고, 독성이 없어, 의료용 재료로 적합하며, 다른 고분자와의 병용성이 우수하여 중합, 또는 다양한 기타 고분자와의 합성을 통해 물리적, 화학적 성질을 개선한 의료용 재료로써의 연구가 활발하게 이루어지고 있는 재료이다.In addition, PCL is economical and non-toxic compared to other biodegradable polymers, so it is suitable as a medical material and has excellent compatibility with other polymers to improve physical and chemical properties through polymerization or synthesis with various other polymers. It is a material that is being actively researched as a medical material.

상기 임플란트 제조 단계는, 상술한 특징을 갖는 PCL 재료를 용융 및 성형하여 소정 형상을 갖는 임플란트를 제조하는 단계로, PCL을 용융하는 PCL 용융 단계; 용융된 PCL을 소정 형상을 갖는 다공성의 임플란트로 성형하는 성형 단계; 및 상기 성형 단계를 통해 얻어진 임플란트를 냉각하는 냉각 단계;를 포함한다.The implant manufacturing step is a step of manufacturing an implant having a predetermined shape by melting and molding the PCL material having the above-described characteristics, the PCL melting step of melting the PCL; A molding step of molding the molten PCL into a porous implant having a predetermined shape; and a cooling step of cooling the implant obtained through the molding step.

상기 임플란트 제조 단계는 사출성형, 압출성형, 블로우 성형 혹은 3d 프린터 성형 등 다양한 고분자 성형 방법을 통해 수행될 수 있으나, 재료 취급성이 우수하고, 정확한 형상으로 복잡한 구조의 성형품을 제조할 수 있는 사출성형 방식이 이용되는 것이 바람직하다. 이하에서는 사출성형 방식을 이용한 임플란트 제조 단계에 대해 설명한다.The implant manufacturing step can be performed through various polymer molding methods such as injection molding, extrusion molding, blow molding, or 3d printer molding, but injection molding has excellent material handling and can manufacture molded products of complex structures with accurate shapes It is preferred that the method be used. Hereinafter, an implant manufacturing step using an injection molding method will be described.

상기 PCL 용융 단계는 PCL을 90~150 ℃의 온도로 가온하여 PCL을 용융시키는 단계이다. PCL의 유리전이온도는 약 60 ℃이므로, 성형 가능한 정도의 흐름성을 부여하기 위해서 가온시의 온도는 90 ℃ 이상인 것이 바람직하나, 150 ℃를 초과하는 경우에는 온도가 너무 높아 재료가 연소될 수 있으므로, 상술한 온도 범위로 PCL을 가온시키는 것이 바람직하다.The PCL melting step is a step of melting the PCL by heating the PCL to a temperature of 90 ~ 150 ℃. Since the glass transition temperature of PCL is about 60 ℃, it is preferable that the temperature during heating is 90 ℃ or higher in order to give a moldable degree of flowability. , it is preferable to warm the PCL to the above-mentioned temperature range.

상기 성형 단계는, 용융된 PCL을 소정 형상을 갖는 다공성의 임플란트로 성형하는 단계로, 이식하고자 하는 부위에 적합한 형상을 갖는 몰드에 용융된 PCL을 주입하여 해당 형상의 임플란트를 제조하는 단계이다. The molding step is a step of molding the molten PCL into a porous implant having a predetermined shape, and injecting the molten PCL into a mold having a shape suitable for the site to be implanted to manufacture an implant of the corresponding shape.

이때, PCL을 몰드에 주입하기 위한 사출 압력은 1200~2000 bar일 수 있다. 또한, 몰드는 제조되는 임플란트를 다공성으로 형성시키기 위한 수단을 구비할 수 있으며, 임플란트에 형성되는 공극의 크기는 300~1500 ㎛인 것이 바람직하다. At this time, the injection pressure for injecting the PCL into the mold may be 1200 ~ 2000 bar. In addition, the mold may be provided with a means for forming a porous implant to be manufactured, it is preferable that the size of the pores formed in the implant is 300 ~ 1500 ㎛.

이때, 공극의 형상은 특별히 한정되지 않고 원형, 다각형, 무정형 등 다양한 형태로 형성될 수 있으나, 바람직하게는 원형일 수 있다. 또한, 본 발명에서 공극의 크기는 공극의 일점에서 타점까지의 거리 중 가장 먼 거리의 길이를 의미한다.At this time, the shape of the void is not particularly limited and may be formed in various shapes such as circular, polygonal, amorphous, etc., but may preferably be circular. In addition, in the present invention, the size of the void means the length of the longest distance among the distances from one point of the void to the other point.

임플란트가 다공성으로 형성되는 경우, 임플란트 시술 후 재생되는 조직의 임플란트에 대한 부착력이 개선되고, 재생 조직이 공극부로 침투하여 재생되는 조직의 재건율이 향상될 수 있다. 그러나, 공극의 크기가 300 ㎛ 미만인 경우에는 공극으로의 조직의 침투 및 재생이 이루어지지 않아 조직 재건률이 저하되는 문제가 있고, 1500 ㎛를 초과하는 경우에는 공극 크기가 과도하게 커져 임플란트 자체의 강도가 저하되고, 조직 재생을 유도하기 위한 스캐폴드로써의 기능을 나타내지 않기 때문에, 임플란트에 형성되는 공극의 크기는 상술한 범위 내로 형성되는 것이 바람직하다.When the implant is formed to be porous, the adhesion of the tissue to be regenerated after the implant procedure to the implant may be improved, and the regeneration rate of the tissue to be regenerated may be improved as the regenerated tissue penetrates into the void. However, when the size of the pores is less than 300 μm, there is a problem that the tissue reconstruction rate is lowered because the penetration and regeneration of the tissues into the pores are not made. is reduced and does not exhibit a function as a scaffold for inducing tissue regeneration, it is preferable that the size of the pores formed in the implant be formed within the above-described range.

성형 단계를 통해 다공성의 소정 형상으로 제조된 임플란트는 PCL의 유리전이온도와 유사한 온도를 가져 형상의 변형이 초래될 수 있기 때문에 임플란트의 형상을 고정하기 위한 냉각 단계를 거친다. Since the implant manufactured in a porous predetermined shape through the molding step has a temperature similar to the glass transition temperature of PCL, deformation of the shape may be caused, and thus undergoes a cooling step to fix the shape of the implant.

상기 냉각 단계는, 성형 단계를 통해 얻어진 임플란트를 15~25 ℃에서 5~15초간 냉각함으로써 수행될 수 있고, 바람직하게는 수냉 방식이 이용될 수 있으며, 냉각 단계 이후에 임플란트를 몰드에서 제거하는 탈형이 이루어진다.The cooling step may be performed by cooling the implant obtained through the molding step at 15 to 25 ° C. for 5 to 15 seconds, preferably a water cooling method may be used, and demolding to remove the implant from the mold after the cooling step this is done

한편, 상기 분해 속도 조절 단계는, 상술한 임플란트 제조 단계를 통해 얻어진 임플란트를 30~37 ℃의 수산화나트륨 수용액에 소정 시간 동안 침지시킴으로써 PCL 재질의 임플란트의 체내에서의 분해 속도를 조절하는 단계이다.On the other hand, the decomposition rate control step is a step of controlling the decomposition rate in the body of the implant made of PCL material by immersing the implant obtained through the above-described implant manufacturing step in an aqueous sodium hydroxide solution of 30 ~ 37 ℃ for a predetermined time.

수산화나트륨 수용액은 PCL 재질 임플란트의 가수분해를 촉진시키기 위한 것으로, 이때 사용되는 수산화나트륨 수용액의 농도 및 침지 시간에 따라 PCL 재질 임플란트의 체내 분해 속도를 조절할 수 있다.The sodium hydroxide aqueous solution is for accelerating the hydrolysis of the PCL material implant, and the decomposition rate of the PCL material implant in the body can be controlled according to the concentration and immersion time of the sodium hydroxide aqueous solution used.

일반적으로 임플란트가 시술되는 부위별로 임플란트가 지지체의 역할을 수행해야 하는 기간이 다르게 나타나는데, 예를 들어, 안와 하벽을 지지하기 위한 임플란트는 약 6개월동안 안와 하벽을 지지할 수 있으면 충분한 것으로 알려져 있고, 비중격 교정을 위한 임플란트는 약 2달 동안 지지체로써의 역할을 수행할 수 있으면 충분한 것으로 알려져 있다. 그러나, 종래의 두개악안면부에 사용되는 임플란트 재료는 적용 부위별로 분해 기간을 조절할 수 없어, 조직 재건 후에도 남아있는 임플란트 재료에 의한 염증, 이물반응과 같은 문제나 2차 제거 수술이 요구되는 등의 문제가 있었다.In general, the period during which the implant must perform the role of a support varies according to the site where the implant is operated. For example, it is known that an implant for supporting the lower orbital wall is sufficient if it can support the lower orbital wall for about 6 months, It is known that an implant for septum correction is sufficient if it can serve as a support for about 2 months. However, the conventional implant material used for the craniomaxillofacial part cannot control the decomposition period for each application site, so problems such as inflammation and foreign body reaction due to the implant material remaining after tissue reconstruction, or problems such as requiring secondary removal surgery there was

반면, 본 발명의 임플란트 재료는, 수산화나트륨 수용액에 침지되는 단계인 분해 속도 조절 단계를 거쳐 제조되므로, 이 단계에서 분해 속도가 조절된 후 인체 적용 부위별로 서로 다른 분해 속도를 갖는 임플란트가 식립될 수 있으므로, 상술한 바와 같은 문제를 사전에 예방할 수 있다.On the other hand, since the implant material of the present invention is manufactured through a decomposition rate control step, which is a step of immersion in sodium hydroxide aqueous solution, implants having different decomposition rates for each part of the human body can be implanted after the decomposition rate is adjusted in this step. Therefore, it is possible to prevent the above problems in advance.

이때 사용되는 수산화나트륨 수용액의 농도는 1~5 N일 수 있고, 침지 시간은 18~72 시간일 수 있으며, 임플란트가 적용될 인체 부위에 따라 상기 침지 조건 내에서 자유롭게 침지 조건이 변화되어 적용될 수 있다.At this time, the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution used may be 1-5 N, and the immersion time may be 18-72 hours, and the immersion conditions may be freely changed within the immersion conditions according to the part of the body to which the implant is to be applied.

상기와 같은 분해 속도 조절 단계 이후에 임플란트를 살균하기 위한 살균 단계 및 임플란트 표면의 살균용액 및 수분을 제거하기 위한 건조 단계가 수행될 수 있다.After the decomposition rate control step as described above, a sterilization step for sterilizing the implant and a drying step for removing the sterilization solution and moisture from the implant surface may be performed.

상기 살균 단계는, 분해 속도 조절 단계를 거쳐 얻어진 임플란트를 에탄올 용액을 이용하여 세척함으로써 수행될 수 있다. 이때 사용되는 에탄올 용액의 농도는 50~90 wt%, 바람직하게는 60~80 wt%일 수 있고, 세척은 10~30분간 임플란트를 에탄올 용액에 침지하거나, 에탄올 용액을 임플란트 표면에 분사함으로써 수행될 수 있다. 또한, 이와 같은 과정이 적어도 1회 이상 수행되는 것이 바람직하며, 예를 들면, 3회로 수행될 수 있다.The sterilization step may be performed by washing the implant obtained through the decomposition rate control step using an ethanol solution. At this time, the concentration of the ethanol solution used may be 50 to 90 wt%, preferably 60 to 80 wt%, and washing is performed by immersing the implant in the ethanol solution for 10 to 30 minutes or spraying the ethanol solution on the implant surface. can In addition, such a process is preferably performed at least once, for example, may be performed three times.

상기 건조 단계는, 살균 단계를 거친 임플란트 표면에 잔류하는 수분 및 살균용액인 에탄올을 제거하기 위해 수행되는 단계로, 열을 이용하여 건조를 수행하는 경우 낮은 유리전이온도를 갖는 PCL의 특성으로 인해, 임플란트의 구조가 손상될 수 있어, 상온에서 건조하는 것이 바람직하다.The drying step is a step performed to remove moisture and sterilization solution ethanol remaining on the implant surface that has undergone the sterilization step. Since the structure of the implant may be damaged, drying at room temperature is preferable.

이때, 건조 단계는 임플란트 표면의 잔류 수분 함량이 0.5 wt% 미만이 되도록 수행되는 것이 바람직한데, 잔류 수분 함량이 0.5 wt% 이상인 경우, 잔류 수분에 의해 임플란트의 분해가 잠재적으로 가속화될 수 있기 때문이다.At this time, the drying step is preferably performed so that the residual moisture content of the implant surface is less than 0.5 wt%, since when the residual moisture content is 0.5 wt% or more, the decomposition of the implant may be potentially accelerated by the residual moisture .

이후, 상기 임플란트는 제품 형태로 포장될 수 있는데, 임플란트의 손상 방지를 위해 이중으로 포장되는 것이 바람직하고, 포장 후 EO(Ethylene oxide) 가스를 이용한 멸균 또는 감마멸균을 통해 포장됨으로써 최종 제품 형태로 제조될 수 있다.Thereafter, the implant may be packaged in the form of a product. It is preferable to double-package to prevent damage to the implant, and after packaging, it is packaged through sterilization using ethylene oxide (EO) gas or gamma sterilization to produce a final product. can be

본 발명의 다른 실시예는 다공성의 소정 형상으로 성형된 후 수산화나트륨 수용액에 침지되어 분해 속도가 조절된 PCL 재질의 두개악안면부 재건용 임플란트에 관한 것으로, 상술한 본 발명의 일 실시예의 방법을 통해 제조될 수 있으므로, 중복되는 설명은 생략한다.Another embodiment of the present invention relates to an implant for craniomaxillofacial reconstruction made of PCL material whose decomposition rate is controlled by being immersed in an aqueous sodium hydroxide solution after being molded into a porous predetermined shape, through the method of one embodiment of the present invention described above. Since it can be manufactured, the overlapping description will be omitted.

본 발명의 두개악안면부 재건용 임플란트는, 제조 과정 중 분해 속도 조절 단계를 거쳐 체내에서의 분해속도가 조절될 수 있다. 따라서, 일반적으로 임플란트의 지지체로써의 역할 수행 기간이 상이한 다양한 두개악안면부 영역에 적용될 수 있다. The implant for craniomaxillofacial reconstruction of the present invention can control the decomposition rate in the body through the decomposition rate control step during the manufacturing process. Therefore, in general, it can be applied to various craniomaxillofacial regions with different periods of performance as a support for implants.

또한, 다공성으로 형성되어 조직의 침투가 용이하므로, 빠른 재생 및 재건을 도모할 수 있으며, 방사선 투과성의 PCL 재질로 제조되므로 체내 이식 후에도 방사선 치료 또는 영상 진료가 가능한 장점이 있다.In addition, since it is porous and easily penetrates the tissue, rapid regeneration and reconstruction can be achieved, and since it is made of a radio-transmissive PCL material, there is an advantage that radiotherapy or imaging can be performed even after implantation in the body.

이하에서는 본 발명의 일 실시예에 따른 두개악안면부 재건용 임플란트를 제조하고, 이를 통해 본 발명의 구체적인 작용과 효과를 설명하고자 한다. 다만, 이는 본 발명의 바람직한 예시로서 제시된 것으로, 실시예에 따라 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니다. Hereinafter, an implant for craniomaxillofacial reconstruction according to an embodiment of the present invention is manufactured, and the specific action and effect of the present invention will be described through this. However, this is presented as a preferred example of the present invention, and the scope of the present invention is not limited according to the embodiments.

[[ 제조예manufacturing example ]]

PCL(Resomer®, Evonik) 플레이크를 120 ℃로 가온하여 용융시킨 뒤, 사출성형기를 이용하여 다공성의 플레이트 형상으로 성형하였다. 이때, 사출 압력은 1600 bar로 설정하였고, 공극의 크기는 500 ㎛로 하여 제작하였다.PCL (Resomer ® , Evonik) flakes were melted by heating to 120 °C, and then molded into a porous plate shape using an injection molding machine. At this time, the injection pressure was set to 1600 bar, and the size of the pores was manufactured to be 500 ㎛.

이후, 20 ℃의 냉각수를 이용하여 10초간 냉각한 뒤 금형으로부터 임플란트를 분리하고, 분리된 임플란트를 34 ℃ 온도의 수산화나트륨 수용액(5N)에 18시간 침지한 뒤, 임플란트를 꺼내 70 wt% 에탄올 용액에 20분씩 3회 침지하여 세척 및 살균하였다.Then, after cooling for 10 seconds using 20 ℃ cooling water, the implant is separated from the mold, the separated implant is immersed in sodium hydroxide aqueous solution (5N) at 34 ℃ temperature for 18 hours, and then the implant is taken out and a 70 wt% ethanol solution Washed and sterilized by immersion 3 times for 20 minutes each.

다음으로, 살균된 임플란트를 건조망에 위치시킨 뒤 표면의 잔류 수분 함량은 0.5 wt% 미만이 되도록 fume hood 내에서 4시간 동안 상온 건조하여 표면의 수분 대부분과 에탄올 전부를 건조시켜 임플란트 완성품을 제조하였다.Next, after placing the sterilized implant on a drying net, it was dried at room temperature for 4 hours in a fume hood so that the residual moisture content on the surface was less than 0.5 wt%, and most of the surface moisture and all of the ethanol were dried to prepare a finished implant. .

[[ 실험예Experimental example 1] One]

제조예와 동일한 방법을 이용하여 임플란트를 제조하되, 공극의 크기를 100 ㎛, 300 ㎛, 1000 ㎛, 1500 ㎛ 및 2000 ㎛로 변경시킨 임플란트를 제조하고, 각 임플란트를 이용하여 공극의 크기에 따른 조직 재생능 실험을 수행하였다.Implants were manufactured using the same method as in Preparation Example, but implants with pore sizes changed to 100 μm, 300 μm, 1000 μm, 1500 μm and 2000 μm were prepared, and tissue according to the size of the pores using each implant Reproducibility experiments were performed.

구체적으로, 2.8~3.2 kg의 토끼(NewZealand white rabbits)를 준비하고, Ketamine hydrochloride(Ketalar®, 유한양행)과 Xylazine(Rompun®, 베이어 코리아)를 이용하여 전신마취를 유도한 뒤, 두개골부 제모 및 포비돈 아이오딘을 이용한 소독을 수행하고, 2% lidocaine (LidocaineHCl, 휴온스)으로 절개부위를 마취하였다.Specifically, 2.8~3.2 kg of rabbits (NewZealand white rabbits) were prepared, and general anesthesia was induced using Ketamine hydrochloride (Ketalar ® , Yuhan Corporation) and Xylazine (Rompun ® , Bayer Korea), Disinfection was performed using povidone iodine, and the incision site was anesthetized with 2% lidocaine (LidocaineHCl, Huons).

다음으로, 전두골 전방부에서 후방부까지 중앙부를 따라 절개하고, 전층판막을 거상한 뒤 두개골을 노출시켜, 외경 8 mm trephine bur를 이용하여 개체 당 네 개의 골 결손부를 형성하였다. 각 골 결손부를 임의로 구분하여 천공의 크기가 다른 시험군을 각각 이식하였다.Next, an incision was made along the central part from the anterior part to the posterior part of the frontal bone, the full-thickness valve was raised, and the skull was exposed, forming four bone defects per individual using a trephine bur with an outer diameter of 8 mm. Each bone defect was arbitrarily divided and each test group with a different size of perforation was transplanted.

이식 후 8주, 12주 경과 시점에서 표본을 채득하여 micro CT (SkyScan®1072, SkyScan)를 촬영하여 영상학적으로 골형성 소견을 관찰 분석하여, 신생골의 형성 정도 (Total new bone formation area)를 정량적으로 도출하고, 그 결과를 도 1에 도시하였다. 대조군(control)은 두개골 결손부에 어떠한 임플란트도 식립하지 않고 골형성 소견을 관찰하였다.At 8 and 12 weeks after transplantation, samples were collected and micro-CT (SkyScan ® 1072, SkyScan) was taken to observe and analyze the osseogenetic findings, and quantitatively the total new bone formation area. , and the results are shown in FIG. 1 . The control group observed bone formation without placing any implants in the skull defect.

실험 결과인 도 1을 참조하면, 모든 시험군에서 8주 대비 12주 시점에서의 신생골의 형성 정도가 유의적으로 증가하는 경향을 나타내었다. Referring to FIG. 1, which is the experimental result, in all test groups, the degree of new bone formation at the time point of 12 weeks compared to 8 weeks showed a tendency to significantly increase.

그러나, 대조군과 임플란트가 식립된 시험군을 비교했을 때, 임플란트 공극의 크기가 300~1500 ㎛로 형성된 경우에만 대조군에 비해 유의적으로 높은 골형성능을 나타내는 것으로 확인되었다.However, when comparing the control group with the test group in which the implant was placed, it was confirmed that only when the implant pore size was formed to be 300~1500 μm, it was confirmed that the bone formation performance was significantly higher than that of the control group.

임플란트 공극의 크기가 100 ㎛인 시험군의 경우에는 대조군에 대비하여 오히려 골형성능이 저하된 것으로 나타났으며, 공극의 크기가 2000 ㎛인 시험군의 경우에는 대조군과 대비하여 골형성능이 크게 차이나지 않는 것으로 나타나, 생분해성 인공지지체로서의 역할을 충분히 수행하지 못하는 것으로 확인되었다.In the case of the test group with an implant pore size of 100 μm, the bone formation performance was rather reduced compared to the control group, and in the test group with a pore size of 2000 μm, the bone formation performance was not significantly different compared to the control group. It was confirmed that it did not sufficiently perform the role as a biodegradable artificial scaffold.

따라서, 조직 재생능을 최대화하기 위한 다공성 두개악안면부 임플란트의 공극의 크기는 300~1500 ㎛ 범위로 형성되는 것이 바람직함을 확인할 수 있었다.Therefore, it was confirmed that the size of the pores of the porous craniomaxillofacial implant to maximize the tissue regeneration ability is preferably formed in the range of 300 ~ 1500 ㎛.

[[ 실험예Experimental example 2] 2]

제조예와 동일한 방법을 이용하여 임플란트를 제조하되, 분해 속도 조절을 위한 수산화나트륨 수용액 침지 단계에서, 수산화나트륨 수용액의 농도를 1N, 3N 및 5N로, 침지 시간을 18시간, 36시간 및 72시간으로 변화시켜가며 침지를 수행하였다.An implant was prepared using the same method as in Preparation Example, but in the sodium hydroxide aqueous solution immersion step for controlling the decomposition rate, the concentration of the sodium hydroxide aqueous solution was 1N, 3N and 5N, and the immersion time was 18 hours, 36 hours and 72 hours. Immersion was carried out while changing.

이후, GPC(Gel Permeation Chromatography, Agilent®1100S, Agilent)를 이용하여 PCL 재질 임플란트의 분해 정도를 측정하여, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 대조군(control)은 수산화나트륨 처리 공정을 거치지 않고 제조된 임플란트 시편이다.Thereafter, the degree of degradation of the PCL material implant was measured using Gel Permeation Chromatography (GPC, Agilent ® 1100S, Agilent), and the results are shown in FIG. 2 . The control (control) is an implant specimen prepared without going through a sodium hydroxide treatment process.

도 2의 실험결과를 살펴보면, 수산화나트륨 수용액의 농도가 높을수록, 수산화나트륨 수용액에 처리되는 처리 시간이 길수록 PCL 재질의 임플란트의 분자량이 선형적으로 감소하는 경향을 확인할 수 있었다. 특히, 5N의 수산화나트륨 수용액을 이용하여 72시간 동안 침지 처리하는 경우에는 대조군에 비해 분자량이 약 50% 감소된 PCL 임플란트를 수득할 수 있었다.Looking at the experimental results of FIG. 2 , it was confirmed that the molecular weight of the implant made of PCL material decreased linearly as the concentration of the aqueous sodium hydroxide solution increased and the treatment time of the sodium hydroxide aqueous solution was long. In particular, in the case of immersion treatment for 72 hours using a 5N aqueous sodium hydroxide solution, it was possible to obtain a PCL implant having a molecular weight reduced by about 50% compared to the control.

본 실험 결과로부터 본 발명의 임플란트가 이식될 부위에 요구되는 지지체 유지 기간이 서로 다른 경우, 수산화나트륨 수용액의 농도와 수산화나트륨 수용액에 침지되는 시간을 변화시킴으로써, 임플란트의 분해 기간을 변화시킬 수 있음을 확인할 수 있었다.From the results of this experiment, when the support maintenance period required for the implant site of the present invention is different, by changing the concentration of sodium hydroxide aqueous solution and the time immersed in the sodium hydroxide aqueous solution, the decomposition period of the implant can be changed. could check

본 발명은 상술한 특정의 실시예 및 설명에 한정되지 아니하며, 청구범위에서 청구하는 본 발명의 요지를 벗어남이 없이 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 누구든지 다양한 변형 실시가 가능하며, 그와 같은 변형은 본 발명의 보호 범위 내에 있게 된다.The present invention is not limited to the specific embodiments and descriptions described above, and without departing from the gist of the present invention claimed in the claims, anyone with ordinary skill in the art to which the invention pertains can implement various modifications and such modifications shall fall within the protection scope of the present invention.

Claims (8)

PCL(Polycaprolacton) 재료를 성형하여 소정 형상을 갖는 임플란트를 제조하는 임플란트 제조 단계;
상기 임플란트를 1~5N 수산화나트륨 수용액에 소정 시간 동안 침지하는 분해 속도 조절 단계;
60~80wt%의 에탄올 용액을 사용하여 상기 임플란트를 침지시키거나 임플란트 표면에 분사하는 과정을 3회 수행하는 살균 단계; 및
상기 임플란트 표면의 잔류 수분 함량이 0.5 wt% 미만이 되도록 상온에서 건조하는 건조 단계;를 포함하고,
상기 임플란트 제조 단계는, PCL을 용융시키는 PCL 용융 단계; 용융된 PCL을 소정 형상을 갖는 다공성의 임플란트로 성형하는 성형 단계; 및 상기 성형 단계를 통해 얻어진 임플란트를 냉각하는 냉각 단계;를 포함하며,
상기 임플란트의 공극의 크기는 300 ~ 1500㎛인 것을 특징으로 하는, 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법.Implant manufacturing step of manufacturing an implant having a predetermined shape by molding a PCL (Polycaprolacton) material;
A decomposition rate control step of immersing the implant in 1-5N sodium hydroxide aqueous solution for a predetermined time;
A sterilization step of immersing the implant using an ethanol solution of 60 to 80 wt% or performing the process of spraying on the implant surface three times; and
A drying step of drying at room temperature so that the residual moisture content of the implant surface is less than 0.5 wt%;
The implant manufacturing step may include a PCL melting step of melting PCL; A molding step of molding the molten PCL into a porous implant having a predetermined shape; and a cooling step of cooling the implant obtained through the molding step;
The size of the pore size of the implant is 300 ~ 1500㎛, characterized in that the craniomaxillofacial reconstruction implant manufacturing method. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 분해 속도 조절 단계는, 상기 임플란트를 수산화나트륨 수용액에 약 18~72시간 동안 침지하는 단계인 것을 특징으로 하는, 두개악안면부 재건용 임플란트의 제조방법.According to claim 1,
The decomposition rate control step, characterized in that the step of immersing the implant in an aqueous sodium hydroxide solution for about 18 to 72 hours, the method of manufacturing a craniomaxillofacial reconstruction implant. 제1항 또는 제7항에 기재된 방법에 의해 제조된 두개악안면부 재건용 임플란트.
An implant for craniomaxillofacial reconstruction manufactured by the method according to claim 1 or 7.
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