KR102286615B1 - 만성 염증에 의해 유발된 상태를 치료하기 위한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도 - Google Patents

Abstract

만성 염증에 의해 유발된 상태의 치료를 위한 조성물 및 방법이 본원에 개시된다. 일부 실시양태에 따라, 조성물 및 방법은 만성 염증에 의해 유발된 상태의 치료에 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 사용을 포함한다.

Description

만성 염증에 의해 유발된 상태를 치료하기 위한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도

1. 발명의 분야

본 발명은 만성 염증에 의해 유발된 상태를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명의 조성물 및 방법은 만성 염증에 의해 유발된 상태의 치료에 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 사용을 포함한다.

2. 관련 기술의 설명

방사선 요법은 암에 걸린 대상에 대한 보조 치료, 네오아쥬반트 치료(neoadjuvant treatment), 일차 치료, 결정적 치료 또는 완화 치료로서 다양한 임상 상황의 치료에 사용되어 왔다. 방사선 치료를 수행하는 방사선 종양의가 들이는 노력에도 불구하고, 방사선에 의한 심각한 손상은 흔한 부작용으로 남아 있다. 예를 들어, 복부 골반 방사선 요법을 받는 환자는 종종 방사선으로 유발된 직장구불창자염, 장염, 직장염 및/또는 방광염으로 고통받는다.

방사선으로 유발되는 상태의 증상은 상당히 가변적이다; 이것은 방사선에 노출되고 수 주 내지 수 년 후에 발생할 수 있다. 급성 방사선 유발성 직장염이 골반 암과 가장 관련되는 방사선 유발 부작용이다. 통계에 따르면, 골반 방사선을 받은 환자의 약 75%에서 이러한 부작용이 발생하며, 출혈, 통증, 복부 경련, 점막 분비물 및 급한 배변을 초래한다. 일반적으로 급성 증상은 방사선 중단시 수 개월 내에 해결되지만 환자의 약 20%는 만성 상태로 발전할 수 있다.

코르티코스테로이드 또는 비스테로이드성 항염증제를 포함한 몇몇 약물이 방사선에 의해 야기된 급성 점막 반응을 감소시키기 위해 사용되어 왔다. 그러나, 급성 또는 만성 방사선 유발성 직장염뿐만 아니라 다른 방사선 유발 상태의 치료는 여전히 불만족스럽다.

치주 질환은 치아 주변 조직의 임의의 염증 질환, 즉 치주염을 지칭한다. 만성 염증성 치주 질환(CIPD)은 성인 치아 손실의 주요 원인이다. 항균성 화합물 또는 다양한 비스테로이드성 항염증제(NSAID)를 함유하는 조성물의 사용과 같이 CIPD를 치료하는데 다양한 시도가 이루어졌다. 그럼에도 불구하고, 현재의 치료 요법은 치주 질환 퇴치에 효과적이지 않다.

많은 경우에, 만성 염증은 또한 염증 부위에서 상처를 유발하고, 이러한 상처는 상처에서의 지속적인 염증으로 인해 치유되지 않을 것이다.

전술한 점에 비추어, 만성 염증에 의해 유발된 상태, 예컨대 방사선 요법 또는 치주 질환에 의해 야기된 상태를 치료하기 위한 신규 의약 및 방법을 제공할 필요가 당 업계에 존재한다.

요약

다음은 독자에게 기본적인 이해를 제공하기 위해 본 개시의 간략화된 요약을 제시한다. 이 요약은 본 개시의 포괄적인 개요가 아니며, 본 발명의 핵심/주요 요소를 식별하거나 본 발명의 범위를 정확하게 서술하지 않는다. 그것의 유일한 목적은 본원에 개시된 일부 개념을 이후에 제시되는 보다 상세한 설명에 대한 서두로서 간략화된 형태로 제시하기 위함이다.

일 측면에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상에서 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시의 일부 실시양태에 따라, 방법은 대상에게 유효량의 메트포르민 및 유효량의 소듐 부티레이트를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 메트포르민의 유효량은 1일 1 내지 40 그램이고; 바람직하게는, 유효량은 1일 5 내지 10 그램이다.

일부 실시양태에서, 소듐 부티레이트의 유효량은 1일 0.1 내지 4 그램이고; 바람직하게는, 유효량은 1일 0.5 내지 1 그램이다.

본 개시의 다양한 실시양태에 따라, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 1일 1회, 2회 또는 3회 대상에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 동시에 투여되는 반면, 일부 다른 실시양태에서, 2종은 별도로 투여된다. 투여 방식과 관련하여, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 국소, 직장, 장내로, 또는 주사, 주입 또는 카테터 전달을 통해 투여될 수 있다.

일부 선택적 실시양태에서, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 단일 약학적 조성물로 제형화된다. 대안적으로, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 2개의 분리된 약학적 조성물로 제형화된다.

본 개시의 실시양태에 따라, 만성 염증 상태 요법은 방사선 요법에 의한다. 예를 들어, 방사선 유발 상태는 방사선 직장염, 방사선 장염, 방사선 직장구불창자염, 방사선 유발성 궤양, 방사선 방광염, 방사선 괴사, 방사선 직장결장염, 방사선 피부염, 방사선 화상, 호흡 상피에 대한 방사선 피부염, 상해 및 위축, 방사선 유발성 조직 내 섬유증, 소화관의 방사선 점막염, 방사선 골괴사 또는 방사선 유발성 동맥 협착증이다.

일부 다른 경우에, 방사선 요법에 의해 유발된 상태는 만성 염증성 치주 질환과 같은 치주 질환으로 야기된다.

특정 실시양태에서, 만성 염증으로 야기된 상태는 염증 부위의 상처를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상에서 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 키트에 관한 것이다.

일부 실시양태에 따라, 약학적 조성물은 유효량의 메트포르민, 유효량의 소듐 부티레이트 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

다른 실시양태에 따라, 약학적 키트는 2개의 분리된 약학적 조성물을 포함한다. 제1 약학적 조성물은 유효량의 메트포르민 및 약학적으로 허용되는 제1 부형제를 포함하는 반면, 제2 약학적 조성물은 유효량의 소듐 부티레이트 및 약학적으로 허용되는 제2 부형제를 포함한다. 약학적으로 허용되는 제1 및 제2 부형제는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 개시의 다른 측면에 또한 포함되는 대상은 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에서의 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도뿐만 아니라 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태의 치료에 사용하기 위한 메트포르민 및 소듐 부티레이트를 포함한다.

첨부 도면과 관련하여 고려되는 다음의 상세한 설명을 참조함으로써 본 개시로 수반되는 많은 특징 및 이점이 더 잘 이해될 것이다.

본 설명은 첨부 도면의 관점에서 다음의 상세한 설명을 읽음으로써 더 잘 이해될 것이며, 이들 도면에서,
도 1은 본 개시의 실시예 1에 따른 방사선 처리 전 마우스의 외관을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 2A는 본 개시의 실시예 1에 따른 방사선 처리 후 7일째 방사선으로 처리된 마우스(마우스 A 내지 C)의 외관을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 2B는 본 개시의 실시예 1에 따른 방사선 처리 후 7일째 마우스 C의 직장 조직을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 3A는 본 개시의 실시예 1에 따른 방사선 처리 후 13일째 방사선으로 처리된 마우스(마우스 A 및 B)의 외관을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 3B는 본 개시의 실시예 1에 따른 방사선 처리 후 13일째 마우스 B의 직장 조직을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 4A 및 도 4B는 본 개시의 실시예 2에 따른 방사선 처리 후 14일째 상이한 처리군의 마우스의 직장을 나타내는 대표적인 사진을 제공한다;
도 5A는 본 개시의 실시예 2에 따른 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 결과를 나타낸다;
도 5B 및 도 5C는 본 개시의 실시예 2에 따른 면역조직화학 염색(메틸 그린 및 Dab) 결과를 나타낸다.

설명

첨부된 도면과 관련하여 아래에 제공되는 상세한 설명은 본 실시예의 설명으로서 의도된 것이며 본 실시예가 구성되거나 이용될 수 있는 유일한 형태를 나타내도록 의도된 것은 아니다. 본 설명은 실시예의 기능과 실시예를 구성하고 동작시키기 위한 단계들의 과정을 설명한다. 그러나, 동일하거나 동등한 기능 및 순서가 다른 실시예로 달성될 수도 있다.

편의상, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어를 여기에 모아놓았다. 본원에서 달리 정의되지 않는 한, 본 개시에 사용된 과학 및 기술 용어는 당업자가 일반적으로 이해하고 사용하는 의미를 가질 것이다. 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 동일한 의미의 복수 형태를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함한다는 것이 이해될 것이다. 구체적으로, 본원 및 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥상 명백하게 다르게 지시되지 않는 한 복수 참조를 포함한다. 또한, 본원 및 청구범위에 사용된 용어 "적어도 하나" 및 "하나 이상"은 동일한 의미를 가지며, 1, 2, 3 또는 그 이상을 포함한다. 또한, 본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 어구 "A, B 및 C 중 적어도 하나", "A, B 또는 C 중 적어도 하나" 및 "A, B 및/또는 C 중 적어도 하나"는 A 단독, B 단독, C 단독, A 및 B를 함께, B 및 C를 함께, A 및 C를 함께 뿐만 아니라 A, B 및 C를 함께 포함하도록 의도된다.

본 발명의 넓은 범위를 나타내는 수치 범위 및 파라미터는 근사치이지만, 특정 실시양태에서 제시된 수치는 가능한 정확하게 보고되었다. 그러나, 임의의 수치값은 필히 각각의 시험 측정에서 발견된 표준 편차에 기인하는 특정 오차를 포함한다. 또한, 본원에 사용된 용어 "약"은 일반적으로 주어진 값 또는 범위의 10%, 5%, 1% 또는 0.5% 이내를 의미한다. 대안적으로, 용어 "약"은 당업자가 고려할 때 평균의 허용 가능한 표준 오차 내를 의미한다. 작동/작업 실시예에서를 제외하고, 또는 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 모든 수치 범위, 양, 값 및 백분율, 예컨대 물질의 양, 지속 시간, 온도, 작동 조건, 양의 비율 등은 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 달리 지시되지 않는 한, 본 개시 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 필요에 따라 변할 수 있는 근사치이다. 적어도, 각각의 수치 파라미터는 최소한 보고된 유효 자릿수의 수에 비추어, 그리고 통상적인 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다. 본원에서 범위는 하나의 종점에서 다른 종점까지, 또는 두 종점 사이로 표현될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에 개시된 모든 범위는 종점을 포함한다.

본원에 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는 것"은 방지(예를 들어, 예방), 치유 또는 완화적 조치를 포함한다. 특히, 본원에 사용된 용어 "치료하는 것"은 의학적 상태, 의학적 상태와 관련된 증상, 의학적 상태에 이차적인 질환 또는 장애, 또는 의학적 상태에 대한 소인을 가지는 대상에게 상기 특정 질환, 장애 및/또는 상태의 하나 이상의 증상 또는 특징을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 발병 지연, 진행 억제, 중증도 감소 및/또는 발생률을 감소시킬 목적으로 메트포르민 및 소듐 부티레이트 또는 이를 포함하는 약학 조성물 또는 키트를 대상에게 적용 또는 투여하는 것을 지칭한다. 치료제는 질환, 장애 및/또는 상태의 징후를 나타내지 않는 대상 및/또는 질환, 장애 및/또는 상태의 초기 징후만을 나타내는 대상에게 질환, 장애 및/또는 상태와 관련된 상태의 발생 위험을 낮출 목적으로 투여될 수 있다.

용어 "대상" 및 "환자"는 본원에서 상호호환적으로 사용되며 본 발명의 메트포르민 및 소듐 부티레이트, 약학 조성물 및/또는 방법에 의해 치료될 수 있는 인간 종을 포함하는 동물을 의미하는 것으로 의도된다. "대상" 또는 "환자"라는 용어는 하나의 성별이 구체적으로 지시되지 않는 한 남성 및 여성 성별을 모두 지칭하는 것으로 의도된다.

용어 "적용" 및 "투여"는 치료가 필요한 대상, 예를 들어, 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태로 고통받는 대상에 대한 본 발명의 메트포르민 및 소듐 부티레이트 또는 약학적 조성물 또는 키트의 적용을 의미하도록 본원에서 상호호환적으로 사용된다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 원하는 치료 반응을 산출하기에 충분한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 각각의 양을 지칭한다. 유효량의 약제가 질환 또는 상태를 치유하는데 필수적이지 않지만, 질환 또는 상태의 발병을 지연, 방해 또는 예방하거나 질환 또는 상태 증상이 개선되도록 질환 또는 상태에 대한 치료를 제공할 것이다. 유효량은 지정된 기간 동안 1회, 2회 또는 그 이상 투여하기에 적합한 형태로 1, 2 또는 그 이상의 용량으로 분할될 수 있다. 특정 유효량 또는 충분량은 치료되는 특정 상태, 환자의 신체 상태(예를 들어, 환자의 체질량, 연령 또는 성별), 치료되는 포유동물 또는 동물의 타입, 치료 기간, 동반 요법의 특성 (존재하는 경우), 사용된 특정 제형 및 화합물 또는 그 유도체의 구조와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 유효량은 예를 들어 에스테르 전구약물의 총 질량(예를 들어, 그램, 밀리그램 또는 마이크로그램) 또는 에스테르 전구약물의 질량 대 체질량의 비율, 예를 들어 킬로그램 당 밀리그램(mg/kg)으로 표현될 수 있다.

본원에 사용된 어구 "약학적으로 허용되는 부형제"는 환자 신체의 원하는 장기 또는 부분에 대상 약제를 운반 또는 수송하는데 관여하는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 담체, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 부형제는 제형의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용가능"해야 한다. 약학적 제형은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 성분과 조합하여 함유한다. 부형제는 고체, 반고체 또는 액체 희석제, 크림 또는 캡슐 형태일 수 있다. 이들 약학적 제제는 본 발명의 또 다른 목적이다. 일반적으로, 활성 화합물의 양은 비경구용 제제에서 제제의 0.1 내지 95 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 20 중량%, 및 경구 투여용 제제에서 바람직하게는 1 내지 50 중량%이다. 본 발명의 방법의 임상 사용을 위해, 본 발명의 약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합한 제형으로 제형화된다.

본 개시는 적어도 부분적으로 메트포르민과 소듐 부티레이트의 조합이 환자에서 만성 염증에 의해 야기된 상태(들)를 상승적으로 개선시킨다는 발견에 기초한다. 전술한 관점에서, 본 개시는 방사선 요법에 의해 야기된 상태(들)를 치료하는 방법을 제안한다. 본 개시의 일부 실시양태는 방사선 요법에 의해 야기된 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본원에서는 상기 언급된 치료에서의 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도뿐만 아니라 상기 치료 목적을 위한 의약의 제조에서의 용도도 제공된다. 의약(즉, 약학적 조성물 또는 약학적 키트)도 마찬가지로 본 출원의 범위에 포함되는 대상이다.

일 측면에서, 본 개시는 치료를 필요로 하는 대상에서 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 개시의 일부 실시양태에 따라, 방법은 대상에게 유효량의 메트포르민 및 유효량의 소듐 부티레이트를 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 메트포르민의 유효량은 1일 약 1 내지 40 그램이고; 바람직하게는, 유효량은 1일 약 5 내지 10 그램이다. 예를 들어, 메트포르민의 유효량은 약 40 내지 80 킬로그램 범위의 체중을 갖는 성인 인간에 대해 1일 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 15, 20, 25, 30, 35 또는 40 그램이다.

일부 실시양태에서, 소듐 부티레이트의 유효량은 1일 약 0.1 내지 4 그램이고; 바람직하게는, 유효량은 1일 약 0.5 내지 1 그램이다. 예를 들어, 소듐 부티레이트의 유효량은 약 40 내지 80 킬로그램 범위의 체중을 갖는 성인 인간에 대해 1일 약 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.55, 0.6, 0.65, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 그램이다.

예를 들어, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 원하는 투여 방식에 적합한 단일 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 각 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 각각의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화되어 2개의 분리된 약학적 조성물로 제공될 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, 후자의 경우, 메트포르민 및 소듐 부티레이트에 대한 각각의 약학적으로 허용되는 부형제는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물의 투여 형태는 일반적으로 투여 경로에 좌우된다. 본 개시의 다양한 실시양태에 따라, 메트포르민 및 소듐 부티레이트, 또는 두 성분 중 어느 하나 또는 둘 다를 포함하는 약학적 조성물은 국소, 직장, 장내로, 또는 주사, 주입 또는 카테터 전달을 통해 투여될 수 있다.

본원에서 개시되고 청구되는 본 발명의 개념(들)에 따라 제조된 특정 약학적 조성물은 환자에게 경구, 점막(예를 들어, 질, 협측 또는 직장), 비경구(예를 들어, 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내 또는 동맥 내), 또는 경피 투여에 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예로는 정제; 캐플릿; 연질 탄성 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐; 카세; 트로키제; 로젠지; 분산액; 좌약; 연고; 습포제(찜질제); 페이스트; 분말; 드레싱; 크림; 고약; 용액; 패치; 관장제; 겔; 현탁액(예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 포함한 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액체 투여 형태를 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고체(예를 들어, 결정질 또는 무정형 고체)를 들 수 있으나 이들에만 제한되지 않는다. 알 수 있는 바와 같이, 이들 약학적 조성물은 또한 본 발명의 범위 내에 있다.

다양한 실시양태에서, 대상은 본 개시의 치료 방법으로 혜택을 받을 수 있는 포유동물이다. 본원에 사용된 "포유동물"은 인간; 영장류(예: 원숭이 및 침팬지); 개, 고양이, 토끼, 돼지, 양, 염소, 젖소, 말 및 소와 같은 가축 및 농장 동물; 동물원, 스포츠 또는 애완 동물; 및 마우스, 랫트 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 포유동물류의 모든 구성원들을 지칭한다. 예시적인 실시양태에서, 환자는 인간이다.

본 개시의 다양한 실시양태에 따라, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 치료 과정 동안 하나 이상의 적용으로 투여된다. 예를 들어, 본 개시의 다양한 실시양태에 따라, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 치료 과정 동안 매일, 격일로, 또는 선택된 날에 대상에게 투여된다. 또한, 메트포르민 및 소듐 부티레이트가 투여되는 날에, 약물은 1일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 동시에 투여되는 반면, 일부 다른 실시양태에서, 2종은 별도로 투여된다.

일부 경우에, 메트포르민은 소듐 부티레이트의 각 적용 전 또는 후에 투여된다. 다른 경우에, 메트포르민은 소듐 부티레이트의 각 적용과 동시에 투여된다; 예를 들어, 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 동일한 투여 단위로 제공될 수 있다. 메트포르민 및 소듐 부티레이트는 상이한 시간 간격에 주어질 수도 있다; 예를 들어, 1회 용량의 메트포르민이 먼저 주어지고, 이어서 2회 이상의 소듐 부티레이트 적용이 주어진 다음, 제2 용량의 메트포르민 등이 주어질 수 있으며, 그 반대도 마찬가지이다. 또한 대안적으로, 제1 용량의 메트포르민은 하나의 용량의 소듐 부티레이트와 동시에 투여되고, 이어서 하나 이상의 용량의 소듐 부티레이트가 단독으로 투여된 뒤, 이어서 제2 용량의 메트포르민이 다른 용량의 소듐 부티레이트와 동시에 투여되며, 그 반대도 마찬가지이다. 메트포르민 및 소듐 부티레이트가 동시에 투여되지 않는 경우, 둘의 투여 간격 시간은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 또는 55분, 또는 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 또는 6시간일 수 있다.

일부 경우에, 만성 염증에 의해 야기된 상태는 염증 부위의 상처를 포함한다. 본 개시의 실시양태에 따라, 만성 염증 상태 요법은 방사선 요법 또는 치주 질환에 의해 야기된다. 방사선으로 유발된 상태의 예시적인 예는 방사선 직장염, 방사선 장염, 방사선 직장구불창자염, 방사선 유발성 궤양, 방사선 방광염, 방사선 괴사, 방사선 직장결장염, 방사선 피부염, 방사선 화상, 호흡 상피에 대한 방사선 피부염, 상해 및 위축, 방사선 유발성 조직 내 섬유증, 소화관의 방사선 점막염, 방사선 골괴사 또는 방사선 유발성 동맥 협착증을 포함한다.

본 개시의 또 다른 측면은 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도에 관한 것이다. 본 개시의 또 다른 측면은 만성 염증에 의해 유발된 하나 이상의 상태의 치료에서의 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 용도에 관한 것이다. 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 상기 언급된 측면의 다양한 실시양태에 따른 약학적 조성물의 유효량, 제형 및 투여 형태에 관한 설명이 이들 측면에도 적용 가능하다.

다음의 논의는 본 발명의 특정 측면을 설명하고 당업자가 본 발명을 실시하는 것을 돕기 위해 제공된다. 이들 논의는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 추가의 설명없이, 당업자는 본 명세서의 설명에 기초하여 본 발명을 최대한 활용할 수 있을 것으로 생각된다.

실시예

동물 및 방법

8주령 수컷 BALB/c 마우스를 사용하여 실험을 수행하였다. 모든 동물은 온도 제어(24-25 ℃) 및 12:12 명암 주기하에 동물 사육실에 수용되었다. 표준 실험실용 먹이와 수돗물은 자유롭게 이용할 수 있었다. 실험 절차는 대만의 국립 동물 복지 규정을 준수했다.

10 마리의 마우스를 하기 처리 군에 무작위로 할당하였다: 대조군(방사선 없음), n = 1; 0.5 mL 염수, n = 3; 0.5 mL 코르티손, n = 3; 0.5 mL 코르티손 중 1% 메트포르민 및 80 mM 소듐 부티레이트(NaBu), n = 3. 각 실험을 중복 수행하였다.

동물 도착 후 다음 날(0 일)에 마우스의 혈액 샘플을 수집하였다. 대조군을 제외한 모든 마우스를 1일에 1회 방사선(30 Gy, 근접 치료, 1 cm) 처리하였다. 각 군의 마우스를 관장을 통해 직장적으로 각각 처리하였으며, 8일에서 14일까지 매일 1회 투여되었다. 14일에 마우스를 희생시키고, 지정된 시점에 직장 조직의 염증 상태를 평가하기 위해 직장 샘플을 수확, 고정, 절편화한 후, 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색하였다. 면역조직화학 염색을 위해, 샘플을 Dab(항-F4/80 항체)로 염색하고, 메틸 그린(항-MMP-2 항체 및 항-MMP-9 항체)으로 염색하였다.

실시예 1

시험 전 조사

시험 전 조사 동안, 직장 조직에 대한 방사선 효과를 평가하기 위해 해부학 적 관찰을 수행하였다. 1일에 마우스를 30Gy 방사선으로 처리하였다. 도 1의 사진은 방사선 처리 전에 촬영한 것이고, 도 2A 및 도 3A의 사진은 방사선 처리 후 7일 및 13일에 각각 촬영한 것으로 방사선 부위에서의 외관을 나타낸다. 7일 및 13일에, 마우스 C 및 B를 희생시키고, 이들의 직장 조직을 도 2B 및 도 3B에 각각 나타냈다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 방사선 처리 전에, 대조군(NC) 및 실험군(마우스 A 내지 C) 마우스의 항문 주변 조직의 외관은 정상이다. 그러나, 도 2A를 참조하면, 1일에 방사선 처리 후, 제7 일에 마우스 A 내지 C의 항문 조직에서 약간의 팽윤이 관찰되었고, 도 2B에 도시된 바와 같이, 마우스 C의 직장 조직을 해부학적으로 검사한 결과 약간의 붉어짐 및 출혈이 관찰되었다. 방사선 처리 후 13일에 항문 조직의 팽윤이 계속되었으며 약간 묽은 대변이 관찰되었는데, 이는 아마도 점막 손상 때문으로 보인다(도 3A 참조). 또한, 도 3B에서, 직장 점막에서 상당한 붉어짐 및 출혈이 관찰되었다.

실시예 2

마우스에서 방사선 유발 염증에 대한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 효과

마우스를 상기 "동물 및 방법"에서 설명한 바와 같이 처리하고, 도 4A 및 도 4B에 각 처리 군 마우스의 직장 조직의 대표적인 사진을 나타내었다.

건강한 대조군 마우스(즉, 방사선에 노출되지 않은 마우스)를 촬영한 대표적인 사진인 도 4A를 참조하면, 어떤 직장 염증의 징후도 보이지 않았다. 반면, 코르티손 또는 염수로 처리된 마우스의 경우에는, 직장에서 상당량의 묽은 대변이 보였으며, 이는 직장 점막이 대변의 수분량을 흡수하는 기능을 상실했음을 나타낸다. 대조적으로, 도 4B를 참조하면, 메트포르민 및 소듐 부티레이트를 포함하는 본 발명의 조성물로 처리된 마우스의 경우는, 직장에서 대변 입자가 관찰되었는데, 이는 방사선에도 불구하고 점막이 그의 생리학적 기능을 유지함을 제시한다.

도 5A의 H&E 염색은 코르티손으로 처리된 마우스에서 선와 조직이 관찰되지 않았음을 보여준다. 대조적으로, 염수 처리된 마우스에서는 선와 조직이 보였다; 그러나 염수-처리된 마우스의 선와 조직의 온전성은 메트포르민/NaBu로 처리된 것보다 떨어진다. 이러한 H&E 염색은 본 메트포르민/NaBu 처리가 방사선에 의해 야기된 장 점막의 손상을 효과적으로 감소시킴을 제시한다.

MMP2 및 MMP9의 과발현은 상처 치유를 저해할 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 도 5B 및 도 5C에 요약된 면역조직화학 염색 결과로부터, 메트포르민/NaBu-처리된 마우스에서 MMP2 및 MMP9의 발현 수준은 코르티손 또는 염수로 처리된 것보다 낮은 것으로 관찰되었다.

본 실시예에서 제공된 실험 데이터는 메트포르민 및 소듐 부티레이트로의 제안된 치료가 마우스에서 방사선 요법에 의해 야기된 염증을 효과적으로 개선시킨다는 것을 입증하였다.

실시예 3

방사선 직장염에 대한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 효과

44세 남성 환자로서 3-7시 위치의 항문 피부선에 항문 편평세포 암종을 앓고 있고; 국소 림프절 전이가 있는 치상선 위 항문 종양(2.5-3 cm)을 갖고 있다; 환자는 T2N3M0의 임상적 병기 진단을 받았다. 이 환자에게 2014년 12월 15일에서 2015년 2월 10일까지 미토마이신과 5-플루로우라실을 사용하여 31개의 분획에 55.8Gy로 결정적 병용 화학방사선 요법(CCRT)을 진행하였다. 환자는 2년 동안의 치료에 대해 완전한 반응을 이루었다. 그러나, 환자는 2016년 1월에 출혈이 빈번한 3 등급 방사선 직장염이 발생하였다. 증상은 6개월 동안의 설파살라진 및 스테로이드 관장 치료에 불응성이었다. 항문 생검에서 만성 염증이 보고되었다. 환자를 2주 동안 80 mM 80 mM 소듐 부티레이트 및 1% 메트포르민 관장(100 mL)으로 치료하였으며, 2주 치료 후 출혈 사건은 보고되지 않았다. 환자는 무증상 상태로 남아 있었다.

실시예 4

방사선 방광염에 대한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 효과

75세의 남성 환자로서 전립선 요로상피세포 암종으로 진단받았다. 이 환자에게 2014년 5월에 경뇨도적 절제술과 결정적 CCRT 65Gy/32fx 치료를 시행하였다. 질병이 치골 전이로 진행되었으며 2015년 7월에 40Gy/20fx로 완화적 RT의 두 번째 치료를 하였다. 2016년 5월부터 시작해서 지속적인 육안적 혈뇨로 고통을 겪었는데, CT 스캔, 방광경 생검의 연속 검사 후 방사선 방광염으로 진단되었다. 증상은 스테로이드 및 항염증성 약물을 포함한 통상적인 치료에 불응성이었다. 2016년 11월, 환자를 Foley 카테터를 통해 80 mM 소듐 부티레이트 및 1% 메트포르민 용액(100 mL)으로 방광 내 세척하였다. 각 치료는 30분 동안 유지되었고 총 10회 주기 동안 주 3회 투여되었다. 환자는 세 번째 치료 후 육안적 혈뇨가 사라졌다고 보고했다. 소변 분석 결과 다음 4개월 동안 적혈구(RBC)가 현저히 현저하게 감소하였다(100개 초과에서 약 8-15개로).

실시예 5

방사선 골괴사에 대한 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 효과

2명의 환자(69세 1명 및 59세 1명)가 구강암을 앓고 있었다. 두 환자 모두 일차 치료제로서 총량의 방사선요법 및 화학요법을 받았다. 이들은 방사선 치료 전에 발치한 전력이 있었다. 환자들은 치료 2개월 및 3개월 후에 오른쪽 하악골에 심한 통증을 느끼는 치유되지 않는 어금니 궤양으로 고통받았다. 증상은 3개월을 초과한 통상적인 치아 창상 절제 및 항생제에 대해 불응성이었다. 이어, 두 환자 모두에게 총 4주 동안 1일 2회 상처 부위에 거즈상의 80 mM 소듐 부티레이트 및 1% 메트포르민 용액(100 mL)을 적용하여 치료하였다. 두 환자의 증상은 치료 1주일 후에 크게 개선되었으며, 각각 2주 및 3주 치료 후에 상처가 치유되었다.

실시예 3 내지 실시예 5에 제공된 임상 데이터는 메트포르민 및 소듐 부티레이트의 본 치료가 방사선 직장염, 방사선 방광염 및 방사선 골괴사와 같이 방사선 요법에 의해 유발된 다양한 만성 상태를 효과적으로 개선하였음을 입증하였다.

상기 실시양태들에 대한 설명은 단지 예로서 주어진 것이고 다양한 변형이 당업자에 의해 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 상기 명세서, 실시예 및 데이터는 본 발명의 예시적인 실시양태의 구조 및 사용에 대한 완전한 설명을 제공한다. 본 발명의 다양한 실시양태가 어느 정도 특정하게, 또는 하나 이상의 개별 실시양태를 참조하여 위에서 설명되었지만, 당업자라면 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 개시된 실시양태를 상당히 변경시킬 수 있을 것이다.

Claims (33)

1. 메트포르민 및 소듐 부티레이트; 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상에게 만성 염증에 의해 유발된 상태를 치료하기 위한 약학적 조성물로서,
   상기 만성 염증이 방사선에 의해 야기되고, 그리고 스테로이드 및 항염증성 약물에 불응성인, 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 대상에게 투여되는, 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 국소, 직장, 장내로, 또는 주사, 주입 또는 카테터 전달을 통해 투여되기에 적합한, 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 만성 염증에 의해 유발된 상태가 상처인 것인, 약학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, 방사선에 의해 야기된 만성 염증이 방사선 직장염, 방사선 장염, 방사선 직장구불창자염, 방사선 유발성 궤양, 방사선 방광염, 방사선 괴사, 방사선 직장결장염, 방사선 피부염, 방사선 화상, 호흡 상피에 대한 방사선 피부염, 상해 및 위축, 방사선 유발성 조직 내 섬유증, 소화관의 방사선 점막염, 방사선 골괴사 또는 방사선 유발성 동맥 협착증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 약학적 조성물.
6. 치료를 필요로 하는 대상에서 만성 염증에 의해 유발된 상태를 치료하기 위한 약학적 키트로서,
   메트포르민 및 약학적으로 허용되는 제1 부형제를 포함하는 제1 약학적 조성물; 및
   소듐 부티레이트 및 약학적으로 허용되는 제2 부형제를 포함하는 제2 약학적 조성물을 포함하고,
   상기 만성 염증이 방사선에 의해 야기되고, 그리고 스테로이드 및 항염증성 약물에 불응성인, 약학적 키트.
7. 제 6항에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물은 1일 1 내지 40 그램의 용량으로 대상자에게 투여되는, 약학적 키트.
8. 제 7항에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물은 1일 1 내지 10 그램의 용량으로 대상자에게 투여되는, 약학적 키트
9. 제 6항에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 1일 0.1 내지 4 그램의 용량으로 대상자에게 투여되는, 약학적 키트.
10. 제 9항에 있어서, 상기 제2 약학적 조성물은 1일 0.5 내지 1 그램의 용량으로 대상자에게 투여되는, 약학적 키트.
11. 제 6항에 있어서, 상기 제1 약학적 조성물 및 상기 제2 약학적 조성물은 1일 1회, 2회 또는 3회 대상자에게 동시에 또는 독립적으로 투여되는, 약학적 키트.
12. 제6항에 있어서, 만성 염증에 의해 유발된 상태가 상처인 것인, 약학적 키트.
13. 제6항에 있어서, 방사선에 의해 야기된 만성 염증이 방사선 직장염, 방사선 장염, 방사선 직장구불창자염, 방사선 유발성 궤양, 방사선 방광염, 방사선 괴사, 방사선 직장결장염, 방사선 피부염, 방사선 화상, 호흡 상피에 대한 방사선 피부염, 상해 및 위축, 방사선 유발성 조직 내 섬유증, 소화관의 방사선 점막염, 방사선 골괴사 및 방사선 유발성 동맥 협착증으로 구성된 군에서 선택된 것인, 약학적 키트.
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