KR102271653B1 - 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화 - Google Patents

트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화 Download PDF

Info

Publication number
KR102271653B1
KR102271653B1 KR1020167000009A KR20167000009A KR102271653B1 KR 102271653 B1 KR102271653 B1 KR 102271653B1 KR 1020167000009 A KR1020167000009 A KR 1020167000009A KR 20167000009 A KR20167000009 A KR 20167000009A KR 102271653 B1 KR102271653 B1 KR 102271653B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substrate
trihydroxyphenyl
active agent
group
compound
Prior art date
Application number
KR1020167000009A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20160018650A (ko
Inventor
톤 타트 하이
존 브루스 디볼트 그린
티모시 마이클 풀검
필립 바이런 메서스미스
타다스 스타니슬로바스 실레이카
Original Assignee
백스터 인터내셔널 인코포레이티드
박스터 헬쓰케어 에스에이
노쓰웨스턴유니버시티
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 백스터 인터내셔널 인코포레이티드, 박스터 헬쓰케어 에스에이, 노쓰웨스턴유니버시티 filed Critical 백스터 인터내셔널 인코포레이티드
Publication of KR20160018650A publication Critical patent/KR20160018650A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102271653B1 publication Critical patent/KR102271653B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
    • C08K5/00—Use of organic ingredients
    • C08K5/04—Oxygen-containing compounds
    • C08K5/13—Phenols; Phenolates
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54353—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals with ligand attached to the carrier via a chemical coupling agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/075—Ethers or acetals
    • A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/11—Aldehydes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/132—Amines having two or more amino groups, e.g. spermidine, putrescine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/722—Chitin, chitosan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/042—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/06—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/551—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being inorganic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

본 발명은 활성제를 기판 표면에 고정시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기판을 제공하는 단계, 상기 기판을 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜서, 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성하는 단계, 및 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제와 접촉시켜서, 상기 활성제를 상기 기판에 고정시키는 단계를 포함한다. 추가로, 활성제를 기판에 고정시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기판을 제공하는 단계, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액을 활성제의 용액과 배합시켜서, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 형성하는 단계, 및 상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시켜서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 단계를 포함한다. 본 발명은 추가로, 기판, 및 기판의 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 의료 기기 또는 기기 부품을 제공한다.

Description

트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화{IMMOBILIZATION OF AN ACTIVE AGENT ON A SUBSTRATE USING COMPOUNDS INCLUDING TRIHYDROXYPHENYL GROUPS}
공동 연구 협약에 대한 당사자들의 명칭
청구된 발명은 박스터 헬스케어 코포레이션과 노스웨스턴 유니버시티 간의 공동 연구 협약의 범위 내에서 착수된 활동의 결과로서 만들어졌다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 기판 상에의 활성제의 고정화에 관한 것이다. 더 상세하게는, 본 발명은, 트리하이드록시페닐기를 포함하고 거기에 커플링된 활성제를 갖는 화합물의 기판과의/기판으로의 커플링을 통해 활성제를 기판 상에 고정시키는 방법, 활성제가 고정된 기판, 및 활성제가 고정된 기판을 포함하는 의료 기기(medical device)에 관한 것이다.
관련 기술의 간략한 설명
생리적 유체, 예컨대, 혈액, 또는 조직과 의료 기기 또는 기기 부품 간의 접촉을 수반하는 혈액투석 또는 기타 응용에 사용되는 의료 기기 및 의료 기기 부품은 상기 접촉으로부터 단백질, 세포, 및/또는 박테리아 침착물에 의해 오염되는 것으로 알려져 있다. 혈액으로부터 의료 기기 또는 의료 기기 부품 상으로 단백질의 침착은 의료 기기 및 의료 기기 부품용 기판으로 통상적으로 사용되는 수많은 물질, 특히 폴리설폰, 폴리카보네이트 및 실리콘에 대해 문제가 있다. 많은 사례에서, 오염은 기능을 손상시키거나 의료 기기의 고장을 유발할 수 있다. 이러한 문제는 체외 혈액 회로 및 이의 부품 예컨대 혈액투석 세트에 사용된 튜브(tubing)의 경우 특히 현저하다.
활성제, 예를 들면, 항오염/항미생물제로 기판을 코팅하는 것은 당해 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 3,4-디하이드록시페닐알라닌(DOPA)은 미국 특허 제7,618,937호, 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0028719호, 제2009/0123652호, 제2008/0247984호, 제2008/0169059호 및 제2006/0009550호에 기재된 바와 같이 접착성 폴리머로서 사용될 수 있고 또한 항오염/항미생물 코팅물을 제공하는 디하이드록시페닐 함유 폴리머를 합성하는데 사용되었다. 전형적으로, DOPA로부터 유도된 폴리머는, 하기 구조 (I)에 나타낸 바와 같이, DOPA로 공중합된, 펩타이드, 예컨대 라이신으로 구성된 앵커 모이어티를 포함하며, 이것은 대량 생산하는데 비용이 많이 들 수 있다. 앵커 모이어티에 커플링된 펩타이드 또는 펩토이드 모이어티는 일반적으로 본 조성물이 코팅되거나 부착된 표면의 단백질 흡착 또는 세포 오염을 방지하거나 억제하는 것으로 여겨진다.
Figure 112016000103511-pct00001
대안적으로, 미국 특허 제7,622,533호 및 미국 특허 출원 공개 제2010/0197868호는, 하기 구조 (II)에 나타낸 바와 같이, 다른 기판에 결합할 수 있는 접착성 폴리머를 형성하도록 펜던트 DOPA기 또는 이 기에 부착된 디하이드록시페닐(DHDP) 유도체를 포함하는 접착성 폴리머를 기재한다.
Figure 112016000103511-pct00002
그러나, 두 가지 접근법 모두, 폴리머로부터 DOPA의 침출이 현저한 독성 우려이다.
요약
본 발명은 활성제를 기판 표면 상에 고정시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 기판을 제공하는 단계, 상기 기판을, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜서, 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판에 커플링시켜 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 제공하는 단계, 및 상기 트리하이드록시페닐 처리된-기판을 활성제와 접촉시켜, 상기 활성제를 상기 트리하이드록시페닐 처리된 기판에 커플링시켜서, 상기 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시키는 단계를 포함한다. 본 방법은, 상기 기판을 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시키기 전에, 상기 기판을 활성화시켜 반응성 모이어티를 상기 기판의 표면 상에 도입하는 단계를 임의로 포함할 수 있다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자, 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머는 상기 폴리머의 골격에 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 또는 대안적으로 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머일 수 있다.
관련된 측면에서, 본 발명은 추가로, 활성제를 기판 상에 고정시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 기판을 제공하는 단계, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 배합하여, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 형성하고, 그리고 상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시켜서, 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 트리하이드록시페닐기를 상기 기판에 커플링시키는 단계, 및 상기 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시키는 단계를 포함한다. 본 방법은, 상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트와 접촉시키기 전에, 상기 기판을 활성화시켜 반응성 모이어티를 상기 기판의 표면 상에 도입하는 단계를 임의로 포함할 수 있다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자, 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머는 상기 폴리머의 골격에 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 또는 대안적으로 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머일 수 있다.
또 하나의 관련된 측면에서, 본 발명은 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 기판을 제공하고, 상기 기판은 상기 기판 표면에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 가지며, 여기서 상기 화합물은 이것과 커플링된 활성제를 포함하여 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시킨다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자, 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머는 상기 폴리머의 골격에 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 또는 대안적으로 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머일 수 있다.
또 하나의 관련된 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 기판을 포함하는 의료 기기를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 첨부된 청구항들과 함께 취해진, 하기 상세한 설명의 검토로부터 당해 분야의 숙련가에게 분명해질 수 있다. 본 발명은 다양한 형태의 구현예를 허용하지만, 개시내용은 예증적이고, 본 발명을 본원에서 기재된 특정 구현예로 제한하기를 의도하지 않는다는 것을 이해하면서 본 발명의 특정 구현예가 이하에 기재되어 있다.
상세한 설명
본 발명은 표면 상에 유익하게는 그리고 단단히 고정된 활성제를 갖는 기판 및 그것을 형성하는 방법을 제공한다. 활성제가 고정된 기판은, 특히 펩타이드-DOPA 공중합체로부터 유도된 접착성 폴리머로 코팅된 선행기술 기판에 비해서 상대적으로 값싸게 생산될 수 있다는 점에서 특히 유리하다. 활성제가 고정된 기판은, 특히 DOPA-기반 접착성 폴리머를 사용하여 코팅된 선행기술 기판에 비해서 저독성을 발휘한다는 점에서 특히 유리할 수 있다.
본 발명은 활성제를 기판 표면 상에 고정시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 기판을 제공하는 단계, 상기 기판을 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜서 트리하이드록시페닐기를 상기 기판에 커플링시켜, 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 제공하는 단계, 및 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제와 접촉시켜서 상기 활성제를 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링시켜서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 상기 기판을 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액에 접촉시키기 전에 상기 기판을 활성화시켜 반응성 모이어티를 상기 기판의 표면 상에 도입하는 단계를 임의로 포함할 수 있다. 본 방법은 추가로, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제와 접촉시키기 전에, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 링커 화합물의 용액과 접촉시켜서 상기 링커 화합물을 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판의 트리하이드록시페닐기에 커플링시키는 단계를 포함할 수 있다.
임의로, 본 방법은 금속 표면을 갖는 기판 상에 활성제를 고정시키는 방법을 포함한다. 전형적으로, 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 트리하이드록시페닐기는 상기 트리하이드록시페닐기와 금속 기판 표면의 금속 이온 사이에 2개 이상의 결합을 형성하여, 상기 트리하이드록시페닐기를 금속 기판 표면(및 따라서 본질적으로 상기 기판 자체)에 킬레이트화시켜서 금속 기판에 커플링되는 것으로 여겨진다. 본원에서 사용된 바와 같이, "금속 표면을 갖는 기판"은 금속의 코팅을 포함하는 기판, 예를 들면, 금속화된 기판뿐만 아니라 금속으로 본질적으로 이루어진 기판을 포함한다. 금속 표면은 산화금속 표면일 수 있다. 금속 및/또는 산화금속 표면은 일반적으로 금속 이온을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "고정시키는" 또는 "고정된"은 활성제를 기판 표면에 고착, 접착, 부착, 연결 및/또는 접합시키는 것 중 임의의 것을 포함한다. 상기 활성제의 상기 기판 표면에의 고정화는 수많은 상이한 기술을 사용하여 확인될 수 있다. 예를 들면, 활성제의 고정화는, 활성제의 활성이 당해 기술에서 공지된 분석을 사용하여 존재한다는 것을 실증하여 확인될 수 있다. 활성제의 활성은 기능적 분석으로 평가될 수 있다. 예를 들면, 혈전형성 분석은 항-혈전형성 제제 예컨대 헤파린, 4-하이드록시쿠마린 등을 검출하기 위해 사용될 수 있다. 게다가, 예를 들면, 활성제는 형광 염료, 동위원소 표지, 또는 방사선표지로 표지될 수 있고, 이들은 활성제가 기판 상에 고정된 경우에 상기 기판 상에서 검출될 수 있다. 활성제의 존재는 또한 표면 분광학, 예컨대, x-선 광전자 분광계(XPS), 푸리에 변환 적외선 반사-흡수 분광계(FTIRRAS) 및 라만 분광계로 측정될 수 있다. 게다가, 양이온성 염색은 음이온성 활성제의 존재를 확인/검출하기 위해 사용될 수 있고, 예를 들면, 알시안 블루 및 톨루이딘 블루는 음이온성 활성제 예컨대 헤파린과의 복합물을 형성한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "킬레이트화" 및 "킬레이트화하는"은 상기 트리하이드록시페닐기의 하이드록실을 통한 폴리덴테이트 리간드, 예컨대 트리하이드록시페닐기와, 단일 금속 이온 사이의 2개 이상의 별개의 결합의 형성 또는 존재를 포함한다. 2개 이상 별개의 결합은 일반적으로 이온성 결합인 것으로 고려되고 배위 결합(coordinate bond), 배위 결합(dative bond), 쌍극성 결합 등을 포함할 수 있다. 금속 기판 표면의 금속 이온에 대한 상기 트리하이드록시페닐기의 하이드록실의 킬레이트화는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 박막, 예컨대 단일층을, 상기 금속 표면을 갖는 기판 상에 제공하고 킬레이트화를 확인하기 위해 푸리에 변환 적외선 분광계(FTIR), 푸리에 변환 적외선 반사-흡수 분광계(FTIRRAS), 라만 분광계, 또는 순환 전압전류법를 사용하여 확인될 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 하나의 단일층보다 더 큰 두께로 금속 표면에 커플링될 때, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 제1 단일층은 단일층만으로 제조된 박막과 동일한 방식으로 표면에 대해 킬레이트화할 것으로 예상된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "커플링" 및 "커플링시키다"는 하기 중 임의의 것을 포함한다:, 예를 들면, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 기판 표면 또는 링커 화합물에 흡착, 부착/ 커플링/그것과 회합하는 것을 통한, 그리고 활성제가 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 또는 링커 화합물에 흡착, 부착/ 커플링/그것과 회합하는 것을 통한, 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성(예를 들면, 정전 인력), 및 반데르발스 상호작용.
본원에서 사용된 바와 같이, "트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물"은 소분자 화합물, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 및 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 포함한다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머는 상기 트리하이드록시페닐기가 폴리머 골격 내에 있는 폴리머 및 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "트리하이드록시페닐기"는 적어도 3개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물을 의미한다. 따라서 트리하이드록시페닐기는 3개의 하이드록실, 및 심지어 4개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물을 포함한다. 일반적으로, 3개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물이 바람직하다. 3개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물이 유리한 것은, 3개의 하이드록실기 외에, 그와 같은 화합물은, 부위가 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 모이어티의 비치환된 탄소로부터 비제한적으로 선택될 수 있는 이용가능한 반응성 및 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 모이어티에 공유 결합된 다른 반응성의 3개의 잠재적인 부위를 갖는다. 예를 들면, 2개의 비치환된 탄소 및/또는 반응성 기는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 기판 표면 및 활성제에, 기판 및 링커 화합물에, 또는 추가의 트리하이드록시페닐기 상의 반응성의 부위를 통해 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2개의 추가의 화합물에 커플링시킬 수 있다(즉, 폴리머가 형성된다). 반응성의 제3 부위를 갖는 화합물은, 반응성의 2개의 부위로 행해질 수 있는 커플링 외에, 유익하게는 링커 화합물, 활성제, 또는 트리하이드록시페닐을 포함하는 또 하나의 화합물에 또한 커플링될 수 있고, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머의 가교결합을 위해 특히 유리할 수 있다. 게다가, 임의의 특정한 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 3개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물이 1 또는 2개의 하이드록실을 갖는 화합물보다 더 유리한 것은, 전형적으로 3개의 하이드록실을 포함하는 화합물의 페닐 모이어티 상의 비치환된 탄소가 상대적으로 더 반응성이기 때문인 것으로 여겨진다. 예를 들면, 페닐 고리에 대한 하이드록실의 수가 증가함에 따라, 산화 속도는 일반적으로 증가하고 따라서 트리하이드록시페닐기를 함유하는 화합물이 단 하나의 또는 2개의 하이드록실로 치환된 페닐기를 갖는 상응하는 화합물보다 퀴논-유사 종을 형성하기가 상대적으로 더 쉽다. 결과적으로, 적어도 3개의 하이드록실로 치환된 페닐 고리를 포함하는 화합물은, 단 하나의 또는 2개의 하이드록실로 치환된 페닐기를 갖는 상응하는 화합물 상의 비치환된 탄소보다 상대적으로 더 반응성인 비치환된 탄소를 전형적으로 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 상의 "반응성의 부위" 또는 "반응성 부위"는 하이드록실 모이어티 자체를 의미하지는 않지만, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 상의 임의의 다른 부위를 의미하는데, 이 다른 부위를 통해서 활성제, 링커 화합물, 또는 추가의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링될 수 있 다. 예를 들면, 반응성의 부위는 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 케톤, 및 에스테르를 비제한적으로 포함할 수 있는 트리하이드록시페닐기의 페닐 모이어티에 공유 결합된 반응성 기들, 및 트리하이드록시페닐기의 페닐 모이어티의 비치환된 탄소를 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "폴리머"는 2개 이상 반복 단위, 예를 들면, 이합체, 삼합체, 및 고급 올리고머를 갖는 임의의 화합물을 포함한다. 반복 단위들은, 동일할 수 있고, 이로써 단독중합체가 제공되거나, 또는 상이할 수 있고, 이로써 공중합체가 제공된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "활성제"는 활성제(본원에서 구체적으로 언급된 것들 포함) 및 활성제-링커 콘주게이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "링커 화합물"은 적어도 2개의 말단기를 갖는 임의의 화합물을 포함하며, 이로써 링커 화합물은 커플링됨으로써 2개의 별개의 분자를 연결할 수 있다. 예를 들면, 링커 화합물은 제1 말단기를 통해 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소에 그리고 제2 말단기를 통해 중합성 모이어티에 커플링되어, 중합성 모노머를 형성할 수 있다. 대안적으로, 링커 화합물은 제1 말단기를 통해 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소에 그리고 제2 말단기를 통해 활성제에 커플링되어 트리하이드록시페닐-링커-활성제 콘주게이트를 형성할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "콘주게이트"는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 및/또는 활성제 중 2종 이상과 함께 커플링되는 종을 의미한다. 접합된 종은 용어 "콘주게이트" 바로 전에 제공된다. 콘주게이트는, 상기에서 정의된 바와 같이 콘주게이트를 형성할 2종을 커플링시켜 형성될 수 있다.
관련된 측면에서, 본 발명은 추가로, 활성제를 기판 상에 고정시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 기판을 제공하는 단계, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 배합하여 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 상기 활성제를 커플링시켜서, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 형성하는 단계, 및 상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시켜서 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 트리하이드록시페닐기를 상기 기판에 커플링시켜서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 단계를 포함한다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자, 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머는 상기 폴리머의 골격에 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 또는 대안적으로 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머일 수 있다.
활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 트리하이드록시페닐기에 추가로 커플링되는 링커 화합물에 커플링된 활성제로서 제공될 수 있다.
배합 및 접촉 단계는 동시에 수행될 수 있고, 이로써 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 활성제는 상기 기판의 존재에서 배합되거나, 또는 대안적으로 배합 및 접촉 단계는 개별적으로 그리고 차례차례로 수행될 수 있다. 임의로, 본 발명에 따른 방법으로 처리된 기판은 금속 표면을 갖는 기판이다. 전형적으로, 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 상기 트리하이드록시페닐기는 상기 트리하이드록시페닐기와 금속 기판 표면의 금속 이온 사이의 2개 이상의 결합을 형성하여 금속 기판에 커플링되고, 그렇게 함으로써 상기 트리하이드록시페닐기를 금속 기판 표면(및 따라서 본질적으로 상기 기판 자체)에 킬레이트화시키는 것으로 여겨진다.
또 하나의 관련된 측면에서, 본 발명은 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 기판을 제공하고, 상기 기판은 상기 기판 표면에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 가지며, 여기서 상기 트리하이드록시페닐기는 그것에 커플링된 활성제를 포함하여 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시킨다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자, 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 수 있다. 상기 폴리머는 상기 폴리머의 골격에 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 또는 대안적으로 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머일 수 있다. 활성제는 링커 화합물을 통해 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링되어, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시킬 수 있다. 임의로, 상기 기판은 금속 표면을 갖는 기판이다. 전형적으로, 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 상기 트리하이드록시페닐기는 금속 기판 표면에 킬레이트화되고, 이로써 상기 트리하이드록시페닐기와 상기 기판의 금속 표면의 금속 이온 사이에 2개 이상의 결합이 있는 것으로 여겨진다.
또 하나의 관련된 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 기판을 포함하는 의료 기기를 제공한다. 본 발명에 따른 기판을 포함하는 의료 기기 및 의료 기기 부품은 해당 기기 또는 기기 부품에 항균, 항오염, 및/또는 항혈전형성을 유익하게 부여하는 활성제를 포함할 수 있다. 물론, 활성제는 다른 치료적 또는 유익한 활성을 실증할 수 있다.
활성제가 고정된 의료 기기 및 의료 기기 부품이 특히 유리할 수 있는 데, 그 이유는, 의료 기기 또는 기기 부품은 그의 (기판) 표면 상에/표면에 활성제를 고정시켜 효과적으로 "코팅"될 수 있고, 그리고 그렇게 함으로써 (동일 또는 유사한) 활성제에 의한 환자 치료의 필요성을 감소시키기 때문이다. 예를 들면, 체외 혈액 회로, 예컨대 혈액투석, 분리반출법, 또는 관상동맥 바이패스의 치료가 필요한 환자에게는, 혈액 회로 펌프 및 튜브에서 응혈 형성을 방지하기 위해 시술 전에 헤파린(또는 유사한 작용 활성제)이 종종 투여된다. 그러나, 응혈 형성을 억제하는 것 외에, 상당한 양의 헤파린의 투여는 환자가 치료 후 출혈에 민감하게 할 수 있다. 따라서, 헤파린이 고정된 혈액 회로 기기를 사용하는 것이 유리하며, 이에 따라서 시술 전에 치료에 필요한 헤파린의 양 및 출혈 문제를 경험한 환자의 수반되는 위험 및/또는 시술 후의 연장된 입원 또는 의료 보호의 필요성을 감소시킨다.
일반적으로, 본 발명에 따른 방법으로, 상기 기판 표면에 커플링될 수 있는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 사용을 통해 기판 표면 상에 활성제가 고정된다. 본원에서 기재된 방법은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액(예를 들면, 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물 예컨대 갈산의 용액, 및 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머 예컨대 폴리갈산의 용액), 링커 화합물의 용액, 활성제의 용액(불연속 활성제뿐만 아니라 활성제-링커 콘주게이트의 용액 포함), 및 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액의 사용을 포함할 수 있다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액, 링커 화합물의 용액, 활성제의 용액, 및 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 제조하기 위해 사용되는 용매는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 활성제, 및/또는 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 캐리어로서 작용하는데 적합한 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 본원에서 기재된 용액은 수용액을 포함할 수 있고, 다른 용매는 비제한적으로, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 설폴란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 포함한다. 용어 "용액"이 본원에서 사용될 때, 용액에 함유된 성분이 완전히 용해될 필요는 없다. 따라서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 용액은 성분이 분산된 분산물 및 성분이 실질적으로 또는 심지어 완전히 용해된 용액 둘 모두를 포함한다. 일반적으로, 성분의 완료된 용해가 바람직하다. 게다가, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "용액"은 에어로졸화된 용액을 포함한다.
본 발명의 일 측면에서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 표면을 갖는 기판을 제공하는 단계;
(b) 상기 기판을 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 접촉시킴으로써, 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시켜 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 제공하는 단계; 및
(c) 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제와 접촉시킴으로써 상기 활성제를 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링시켜서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 단계.
본 발명의 또 하나의 측면에서, 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(a) 표면을 갖는 기판을 제공하는 단계;
(b) 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 배합함으로써 상기 트리하이드록시페닐기와 상기 활성제를 커플링시켜서, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 형성하는 단계; 및
(c) 상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시킴으로써, 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시키고 상기 활성제를 상기 기판 상에 고정시키는 단계.
상기 언급된 구현예의 개량에서, 본 방법은 추가로, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 상기 활성제의 용액과 접촉시키기 전에, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 물로 세정하여, 세정된 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성하고, 그리고 임의로 세정된 트리하이드록시페닐-처리된 기판 상에 불활성 가스 예컨대 질소를 유동시키는 단계를 포함한다.
상기 언급된 구현예의 또 하나의 개량에서, 본 방법은 추가로, 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 상기 기판을 물로 세정하여, 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 세정된 기판을 형성하고, 그리고 임의로 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 세정된 기판 상에 불활성 가스 예컨대 질소를 유동시키는 단계를 포함한다.
전술된 구현예의 또 하나의 개량에서, 본 방법은 추가로, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 상기 활성제의 용액과 접촉시키기 전에, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 링커 화합물의 용액과 접촉시켜서, 상기 링커 화합물을 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판의 트리하이드록시페닐기에 커플링시키는 단계를 포함한다.
본 방법은, 상기 기판 표면에 커플링된 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 밀도가 조절될 수 있도록 선택될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 의해 제한되기를 바라지 않지만, 상기 활성제를 트리하이드록시페닐기에 커플링시키기 전에 상기 트리하이드록시페닐기가 상기 기판에 커플링되는 경우, 얻어지는 트리하이드록시페닐-처리된 기판은 표면에 커플링된 트리하이드록시페닐기의 상대적으로 치밀한 피복을 갖는 것으로 여겨진다. 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시키기 전에 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트가 형성되는 경우, 활성제가 고정된 얻어진 기판은, 상기 활성제를 트리하이드록시페닐기에 커플링시키기 전에 제조된 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판과 비교할 때 표면에 커플링된 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 상대적으로 더 낮은 밀도를 갖는 것으로 또한 믿어진다. 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판에 커플링시키기 전에 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트가 형성되는 경우, 조건은 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 조절될 수 있고, 이로써 상기 트리하이드록시페닐기의 비치환된 탄소의 상기 기판 표면에의 커플링은 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기 또는 활성제 상에 존재하는 임의의 잠재적인 결합 부위의 상기 기판 표면에의 커플링보다 선호된다.
기판
일반적으로, 활성제가 고정되는 (또는 고정될) 기판은 임의의 기판일 수 있다. 적합한 기판은, 비제한적으로, 무기 옥사이드(예를 들면, 실리카, 유리와 같은 통상적으로 공지된 물질), 세라믹, 산화금속을 포함하는 금속, 반도체 및/또는 폴리머 기판을 포함할 수 있다. 금속 기판은 금속 코팅을 포함하는 기판, 예를 들면, 금속화된 기판뿐만 아니라, 본질적으로 금속으로 이루어진 기판을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "금속화된 기판"은 금속으로 완전히 또는 부분적으로 코팅된 기판(비제한적으로 금속 코팅을 포함하도록 변형된 비-금속 기판을 포함)을 나타낸다. 적합한 금속 기판은, 비제한적으로, 스테인레스강, 코발트, 티타늄, 니켈, 지르코늄, 탄탈럼, 크로뮴, 텅스텐, 몰리브데늄, 망간, 철, 바나듐, 니오븀, 하프늄, 알루미늄, 주석, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 로듐, 금, 은, 백금, 전술된 것의 옥사이드, 전술된 것의 합금, 및 전술된 것의 조합을 포함할 수 있다. 기판 상에 금속화된 코팅물을 형성하는 적합한 방법은 스퍼터링, 열적 증발, 전자 빔 증발, 무전해 증착 및 화학적 기상 증착을 포함한다. 적합한 폴리머 기판은, 비제한적으로, 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드, 폴리카보네이트, 폴리에스테르, 폴리에테르에테르케톤, 폴리에테르이미드, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리락트산, 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에테르, 폴리설폰, 실리콘, 폴리디메틸실록산, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리이소프렌, 및 이들의 블렌드 및 코폴리머를 포함할 수 있다. 일 측면에서, 상기 기판은 애초에 적합한 반응성 모이어티를 포함하는 표면을 갖는다. 본 발명의 기판은 또한 반응성 모이어티를 포함하도록 활성화된(또는 변형된) 표면을 갖는 것들을 포함한다. 반응성 모이어티는 그것이 전형적으로 기판 표면 상의 친핵체와 트리하이드록시페닐기의 비치환된 탄소 사이에 결합을 형성시켜 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 공유 결합시키는데 사용될 수 있다는 점에서 유용하다. 그러나, 화합물 중의 트리하이드록시페닐기가 기판 표면 상의 반응성 모이어티의 부재 하에서도 여전히 상기 기판에 흡착/이에 부착/이에 커플링/그것과 회합될 것이기 때문에, 그와 같은 반응성 모이어티는 존재할 필요는 없다.
의료 기기 또는 의료 기기 부품의 하나 이상의 표면을 제공하기 위해 본 발명에 따른 기판이 사용될 수 있다. 의료 기기 또는 의료 기기 부품은 표면 상에 고정된 활성제를 가짐으로써 이득을 얻을 수 있는 임의의 의료 기기 또는 의료 기기 부품, 특히 환자의 생체액과 주기적으로 접촉하는 의료 기기일 수 있다. 의료 기기 또는 의료 기기 부품은, 비제한적으로, 인간 또는 다른 동물에서 질환 또는 다른 병태의 진단, 치유, 완화, 치료 또는 예방에 사용하도록 의도된 또는 인간 또는 다른 동물의 신체 구조 또는 임의의 신체 기능에 영향을 주도록 의도된 기기, 장치, 기구, 기계, 고안품(contrivance), 이식물, 및 이들의 부품 및 액세서리를 포함할 수 있다. 예시적인 의료 기기는, 비제한적으로, 체외 혈액 회로 기기, 예컨대, 혈액투석 및 관상동맥 바이패스 펌프 및 이들의 부품을 포함할 수 있다. 자가수혈, 분리반출법, 혈액여과, 혈장분리반출술, 및 체외 막 산소공급은 또한 환자의 순환으로부터 혈액을 제거하고 환자의 순환으로 혈액을 복귀시키기 전에 여기에 공정을 적용하는데 체외 혈액 회로의 사용을 수반한다.
기판의 표면 상에 고정된 활성제를 가짐으로써 이득을 얻을 수 있는 기판을 포함하는 특정 의료 기기 및/또는 의료 기기 부품은, 비제한적으로, 튜브; 유체 백; 격막; 멈춤꼭지; 클램프; 필터; 카테터, 예컨대 정맥 카테터, 요로 카테터, 폴리 카테터(Foley catheter), 요도내 카테터, 동맥내 카테터, 뼈내 카테터, 척추강내 카테터, 폐내 카테터 및 통증 관리 카테터; 기관 튜브; 경비위관; 투석 세트; 투석 커넥터; 스텐트; 복부 플러그; 공급 튜브; 내재 기기; 수술 도구; 니들; 캐뉼라; 의료 펌프; 펌프 하우징; 개스킷 예컨대 실리콘 O-고리; 주사기; 수술 봉합사; 여과 기기; 약물 재구성 기기; 이식물; 금속 스크류; 및 금속판을 포함한다. 추가의 예시적인 의료 기기는, 비제한적으로, 환자의 생체액과 주기적으로 접촉하는 침습성 의료 기기, 내구성 의료 기기, 의료 유체 용기, 의료 유체 유동 시스템, 주입 펌프, 환자 모니터 및 임의의 다른 의료 기기를 포함한다.
내구성 의료 기기의 예시는 정맥내(I.V.) 펌프, 환자 모니터 등을 포함한다. 의료용 유체 유동 시스템의 예시는 I.V. 세트, 복강내 세트 및 이들의 부품, 예컨대, 예를 들면, 루어 액세스 기기(luer access device)를 포함한다. 전형적인 I.V. 세트는 방혈된 대상체를 1개 이상의 의료 유체 공급원, 예컨대 정맥내 용액 또는 약제 용기에 연결하는데 플라스틱 튜브를 사용한다. I.V. 세트는, 임의로, 유체를 IV 튜브에 부가할 수 있거나 유체를 IV 튜브로부터 빼낼 수 있는 유체 유동 경로에의 접근을 제공하는 1개 이상의 액세스 기기를 포함한다. 액세스 기기는, 잘 알려진 바와 같이, 유익하게는 대상체를 반복적으로 방혈시킬 필요성을 제거하며 약물 또는 다른 유체를 상기 대상체에게 즉시 투여할 수 있게 한다. 액세스 기기는 표준 루어를 이용하는 장치를 연결하는데 사용하기 위해 설계될 수 있으며, 그와 같은 기기는 통상적으로 "루어 액세스 기기", "루어-활성화된 기기" 또는 "LAD"로 불린다. LAD는 살균 지시 기기와 같이 하나 이상의 특징과 함께 변형될 수 있다. 다양한 LAD가 미국 특허 제5,242,432호, 제5,360,413호, 제5,730,418호, 제5,782,816호, 제6,039,302호, 제6,669,681호 및 제6,682,509호, 및 미국 특허 출원 공개 제2003/0141477호, 제2003/0208165호, 제2008/0021381호 및 제2008/0021392호(이들의 개시내용은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 예시되어 있다.
I.V. 세트 또는 복강내 세트는 예를 들면, 격막, 스토퍼, 멈춤꼭지, 커넥터, 보호 커넥터 캡, 커넥터 폐쇄부, 어댑터, 클램프, 연장 세트(extension set), 필터 등을 포함하는 추가의 임의의 부품을 편입할 수 있다. 따라서, 본 발명으로부터 이득을 얻을 수 있는 추가의 적합한 의료 기기 및 의료 기기 부품은, 비제한적으로 하기를 포함한다: I.V. 튜브, I.V. 유체 백, I.V. 세트 액세스 기기, 격막, 멈춤꼭지, I.V. 세트 커넥터, I.V. 세트 커넥터 캡, I.V. 세트 커넥터 폐쇄부, I.V. 세트 어댑터, 클램프, I.V. 필터, I.V. 펌프, I.V. 폴, 카테터, 니들, 캐뉼라, 청진기, 환자 모니터, 복강내 튜브, 복강내 유체 백, 복강내 세트용 액세스 기기, 복강내 세트 커넥터, 복강내 세트 어댑터 및 복강내 필터. 대표적인 액세스 기기는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 비제한적으로, 무바늘 루어 액세스 기기를 포함하는 루어 액세스 기기. 의료 기기의 표면은 본원에 기재된 바와 같이 임의의 기판일 수 있다.
기판 표면은 당해 기술에 공지된 임의의 적합한 기전에 의해 반응성 모이어티를 포함하도록 활성화(또는 변형)될 수 있다. 본 발명의 기판 표면 상의 적합한 반응성 모이어티는, 비제한적으로, 친핵성 기를 포함한다. 친핵성 기는 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 비제한적으로, 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 티올레이트, 이미다졸 및 이들의 조합을 포함할 수 있다.
비제한적으로, 아르곤 또는 코로나 처리를 포함하는 플라즈마 처리, 및 비제한적으로 산화 처리, 산 처리, 염기 처리 등을 포함하는 화학적 처리는 반응성 모이어티를 포함하도록 기판 표면을 활성화시키거나 변형시키는데 사용될 수 있다. 기판 표면이 하이드록실기를 포함하도록 기판 표면을 산화시키는 적합한 방법은 당해 기술에 공지되어 있고, 예를 들면, 비제한적으로 과산화수소, 무기 퍼옥사이드, 칼륨, 나트륨, 암모늄 및 칼슘 염을 포함하는 과망간산염, 사산화오스뮴 및 전술된 것의 조합을 포함하는 임의의 산화제로 상기 기판 표면을 처리하는 것을 포함할 수 있다. 또 하나의 예로서, 폴리에스테르 기판은 상기 기판을 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하여 하이드록실기를 포함하도록 활성화시키거나 변형시킬 수 있다. 아민을 포함하도록 기판을 활성화시키거나 변형시키는데 적합한 방법은 폴리아미드 기판을 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하는 것을 포함한다. 티올을 포함하도록 기판을 변형시키는 적합한 방법은 폴리티오에스테르 기판을 산 처리, 염기 처리, 또는 아르곤 플라즈마로 처리하는 것을 포함한다. 플라즈마 처리는 이후 플라즈마 처리된 기판을 가스에 노출시켜 반응성 모이어티를 생성할 수 있다. 예를 들면, 플라즈마를 이용하여 라디칼을 생성하고 이어서 가스 예컨대 산소, 암모니아 및 황화수소에 노출시켜 반응성 모이어티를 생성하며, 그렇게 함으로써 각각 하이드록실, 아민 및 티올을 생성할 수 있다.
적합한 플라즈마는 다양한 불활성 가스 및 반응성 가스, 뿐만 아니라 불활성 가스의 혼합물, 반응성 가스의 혼합물, 및/또는 불활성 가스와 반응성 가스의 혼합물로부터 생성될 수 있다. 본 방법에 사용하기 위한 플라즈마는 다양한 공지된 방법, 예컨대 전기장 및/또는 자기장의 적용에 의해 생성될 수 있다. 개시된 방법에 사용하기에 적합한 플라즈마를 생성하도록 다양한 유형의 전원이 사용될 수 있으며; 전형적인 전원은 직류(DC), 고주파(RF), 마이크로파 및 레이저 전원을 포함한다. 예를 들면, 평행판 플라즈마 공급원은 가스 방전을 통해 플라즈마를 생성하기 위하여 RF 전원을 이용한다. 또 하나의 RF 전원의 예는 플라즈마를 생성하기 위하여 유도 커플링된 RF 공급원을 이용하는 유도 커플링 플라즈마 공급원이다. RF 전원은 13.56 MHz 또는 숙련가에 의해 쉽게 결정되는 또 하나의 적합한 주파수에서 작동할 수 있다. 마이크로파 전원은, 예를 들면, 전자 사이클로트론 공명(ECR) 공급원을 포함한다. 마이크로파 주파수는 2.45 GHz 또는 숙련가에 의해 쉽게 결정되는 또 하나의 적합한 주파수일 수 있다. 플라즈마는 다양한 압력에서 생성될 수 있으며, 적합한 플라즈마 압력은 숙련가에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 플라즈마는 대기압에서 또는 진공 하에서 생성될 수 있다. 기판의 손상은 저압에 비해서 고압에서 더 빈번하게 일어날 수 있다. 따라서, 저압을 이용하는 것이 기판의 손상을 방지하거나 감소시킬 수 있고, 그렇게 함으로써 노출시간을 증가시키고/시키거나 사용될 전력 수준을 증가시킬 수 있다. 플라즈마가 생성될 수 있는 전형적인 압력은 약 0.001 Torr 내지 약 760 Torr, 예를 들면, 약 0.01 Torr 내지 약 100 Torr, 약 0.05 Torr 내지 약 50 Torr, 및/또는 약 0.1 Torr 내지 약 10 Torr의 압력을 포함하지만, 더 높거나 더 낮은 압력도 사용될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예에서, 기판 표면은, 상기 기판 표면 상에 라디칼을 생성하기 위해 개시제의 존재 하에 상기 기판의 UV 조사 및/또는 열처리(예를 들면, 약 40 내지 약 110에서)에 의해 반응성 모이어티로서 라디칼을 포함하도록 변형될 수 있다. 개시제는 UV 조사 및/또는 고온, 예를 들면, 약 40 내지 약 110에 적용될 때 라디칼을 형성할 수 있는 당해 기술에 공지된 임의의 개시제일 수 있다. 적합한 개시제는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 벤조페논, 비제한적으로 과산화수소, 벤조일 퍼옥사이드, 아세틸 퍼옥사이드, 라우릴 퍼옥사이드, t-부틸 퍼아세테이트, t-부틸 하이드로퍼옥사이드 및 디-t-부틸 퍼옥사이드를 포함하는 퍼옥사이드, 이산화질소, 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 및 2,2-디메톡시-2-페닐아세토페논(DMPA). 상기에서 언급된 바와 같이, 기판 표면 상에 생성된 라디칼은 각각 가스 예컨대 산소, 암모니아 및 황화수소에 노출시켜 반응성 모이어티 예컨대 하이드록실, 아민 및 티올로 변환될 수 있다.
일단 기판 표면이 반응성 모이어티 예컨대 하이드록실을 포함하도록 변형되면, 상기 기판 표면은 하나의 반응성 모이어티가 상이한 반응성 모이어티로 대체되도록 추가로 변형될 수 있다. 예를 들면, 티올은 하이드록실로 대체될 수 있거나 그 반대가 될 수 있다.
기판 표면 상의 반응성 모이어티는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링될 수 있다. 상기에서 설명한 바와 같이, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용 또는 전술된 것의 조합을 통해 기판 표면에 흡착/이에 부착/이에 커플링/그것과 회합되며; 반응성 모이어티가 상기 기판 표면 상에 존재할 때, 트리하이드록시페닐기는 유익하게는 반응성 모이어티에 흡착/이에 부착/이에 커플링/그것과 회합된다. 전형적으로, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은, 아래에서 기재된 바와 같이 트리하이드록시페닐기 상의 비치환된 탄소를 통해 또는 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기를 통해 기판 표면 상의 반응성 모이어티와 1개 이상의 공유 결합을 형성함으로써 상기 기판 표면에 커플링된다. 상기 기판이 금속 기판 표면을 갖는 구현예에서, 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 금속 기판 표면의 금속 이온에 킬레이트되어 트리하이드록시페닐기와 금속 기판 표면의 금속 이온 사이에 2개 이상의 결합을 형성하는 것으로 여겨진다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 추가로 트리하이드록시페닐기 상의 비치환된 탄소를 통해 또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 상의 반응성 기를 통해 (트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 상기 기판으로의 커플링 전 또는 후) 활성제에 커플링시켜, 궁극적으로 활성제가 고정된 기판을 형성한다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용 또는 전술된 것의 조합을 통해 활성제에 흡착/이에 부착/이에 커플링/그것과 회합한다. 전형적으로, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 활성제와 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 활성제에 커플링된다.
트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물
기판은 트리하이드록시페닐기를 기판 표면에 커플링시키기 위하여 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 접촉된다. 이전에 기재된 바와 같이, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 상기 기판 표면에 흡착/부착/커플링/그것과 회합된다. 전형적으로, 반응성 모이어티가 존재할 때, 트리하이드록시페닐기는 반응성 모이어티와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 상기 기판 상의 반응성 모이어티에 커플링된다. 금속 표면의 금속 이온이 존재할 때, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 킬레이트화에 의해 금속 기판 표면에 커플링되는 것으로 여겨진다. 따라서 트리하이드록시페닐기는, 전형적으로 제공된 트리하이드록시페닐기의 하이드록실 중 2개를 가지며, 이로써 서로 오르토 또는 메타 위치에 있고, 즉, 하이드록실은 페닐의 직접적으로 인접한 탄소의 오른쪽에 제공되거나 그것들 사이에 하나의, 전형적으로 비치환된, 탄소 원자가 제공된다. 상기에서 기재된 바와 같이, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 소분자 화합물, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머, 및 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 포함한다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머는 상기 트리하이드록시페닐기가 폴리머 골격 내에 있는 폴리머 뿐만 아니라 펜던트 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머를 포함한다. 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 링커 화합물에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머 화합물 또는 소분자를 포함한다.
일반적으로, 적합한 트리하이드록시페닐기는 적어도 2개의 반응성의 부위를 가지며, 이로써 상기 트리하이드록시페닐기는 상기 기판에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성하고, 또한 활성제, 또 하나의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 및/또는 전술된 것의 조합 중 적어도 하나에 커플링될 수 있다. 적합한 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물은, 비제한적으로 하기를 포함한다: 갈산, 플로로글루시놀 카복실산, 갈라마이드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드, 2,3,4-트리하이드록시벤즈알데하이드, 갈라세토페논, 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리하이드록시벤조산, 5-하이드록시도파민 하이드로클로라이드, 메틸 갈레이트, 파이로갈롤, 이들의 유도체 및 전술된 것의 염. 상기 언급된 소분자 화합물은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머를 제조하기 위해 또한 사용될 수 있다.
비제한적인 예로서, 갈산은, 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 상의 적어도 2개의 비치환된 탄소를 통해, 기판 표면 반응성 모이어티, 활성제, 또 하나의 갈산, 링커 화합물, 및 전술된 것의 조합 중 2개에 결합할 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시킨다. 갈산은, 링커 화합물에 대해 아래에서 기재된 바와 같이 그것의 카복실산 모이어티를 통해 기판 표면 반응성 모이어티, 활성제, 또 하나의 갈산, 또는 링커 화합물에 또한 결합할 수 있다. 따라서, 갈산은 유익하게는, 3개의 하이드록실뿐만 아니라 활성제의 상기 기판 표면 상에의 고정화에 참여하고 그것을 용이하게 하는 반응성의 3개의 부위를 갖는다. 다른 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은, 필연적으로 적어도 2개의 반응성의 부위, 예를 들면, 페닐 고리 및/또는 반응성 기(예컨대 상기 언급된 카복실산 모이어티) 상의 적어도 2개의 비치환된 탄소를 포함하여 기판 표면에 반응성 모이어티, 활성제, 또 하나의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 링커 화합물, 및 전술된 것의 조합 중 2개를 또한 커플링시켜, 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시킨다. 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 상의 적합한 반응성 기는, 비제한적으로, 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 케톤 및 에스테르를 포함한다.
링커 화합물
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 링커 화합물에 커플링될 수 있고 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 형성한다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 링커 화합물에 흡착/부착/커플링/그것과 회합된다. 전형적으로, 트리하이드록시페닐기는 상기 트리하이드록시페닐기 상의 비치환된 탄소를 통해 또는 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기를 통해 링커 화합물과의 공유 결합을 형성하여 링커 화합물에 커플링된다. 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는 링커 화합물 상의 친핵체와 반응할 수 있는 임의의 반응성 기일 수 있다. 적합한 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르를 포함한다. 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는, 예를 들면, 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 링커 화합물에 커플링될 수 있다. 에스테르교환 또는 아미드교환은 활성제 화합물 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)에 의해 임의로 촉진될 수 있다. 물론, 링커 화합물과 같이, 친핵성 기를 포함하는 활성제는 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기에 또한 커플링될 수 있다.
링커 화합물은 제1 말단기 및 제2 말단기를 갖는 임의의 적합한 화합물일 수 있어, 링커가 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소에 그리고 중합성 모이어티에 커플링되어 중합성 모노머를 형성하거나, 또는 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소에 그리고 활성제에 커플링되어 트리하이드록시페닐-링커-활성제 콘주게이트를 형성할 수 있게 한다. 폴리에틸렌 글리콜, 디아민, 디올, 및 디티올 모두는 유용한 대표적인 링커 화합물이다. 일 측면에서, 적합한 링커 화합물은 하기 식 (I)에 따른 화합물을 비제한적으로 포함한다:
Figure 112016000103511-pct00003
여기서 n은 적어도 1의 정수이고, R은 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 티올레이트, 이미다졸 및 아미노 옥시를 비제한적으로 포함하는 임의의 친핵성 기이고, R"는 R 또는, 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르를 비제한적으로 포함하는 반응성 기이고, 그리고 여기서 각각의 R'은 동일 또는 상이하고 H 및 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 예를 들면, C1 내지 약 C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다. 수용액이 사용될 때, n은 전형적으로 약 1 내지 5 (용해도가 선택된 수성계에서 달성될 수 있는 한)이고; 유기 용매가 사용될 때, n은 약 1 내지 10일 수 있다. 예를 들면, 적합한 링커 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 제1 및 제2 아민 말단기를 포함하는 선형 비스-아민, 예컨대 1,3-디아미노프로판, 1,4-디아미노부탄, 1,5-디아미노펜탄 및/또는 1,6-디아미노헥산.
적합한 링커 화합물은 임의의 화합물을 추가로 포함하고, 이 화합물은 2개 이상의 말단 작용성 기를 가지며, 이 기는 상기 트리하이드록시페닐기의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소, 중합성 모이어티, 및/또는 활성제에 커플링될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, "말단"은 선형 화합물의 말단기뿐만 아니라 분지형 화합물의 임의의 분지 말단을 포함하는, 임의의 탄소 사슬 또는 분지의 최종 작용성 기를 의미한다. 전형적으로, 작용성 기는 친핵체들일 수 있다. 친핵성 기는 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 비제한적으로, 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 아미노옥시, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들면, 적합한 링커 화합물은, 비제한적으로 분지형 폴리에틸렌 글리콜 분자(여기서 각각의 분지는 친핵성 기(비제한적으로, 8-Arm PEG-아미노옥시, 8-Arm PEG-티올, 8-Arm PEG-아민, 8-Arm PEG-하이드록실, 4-Arm PEG-아미노옥시, 4-Arm PEG-티올, 4-Arm PEG-아민, 4-Arm PEG-하이드록실 등 포함)로 종결됨), 디티올, 비스아민, 및 다른 다친핵체들을 포함할 수 있다.
트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 링커 화합물을 용액 상태로 접촉시킬 때, 상기 트리하이드록시페닐기 상의 임의의 반응성 기(들) 및/또는 비치환된 탄소(들)은 링커 화합물에 커플링될 수 있고 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 형성하는 것으로 여겨진다. 링커 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 상기 트리하이드록시페닐기에 흡착/부착/커플링/그것과 회합된다. 전형적으로 링커 화합물은 상기 트리하이드록시페닐기와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링된다. 포괄적인 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 하기 식 (IIa), (IIb) 및 (IIc)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00004
여기서 X는 할로겐, 아민, 티올, 알데하이드, 카복실산, 카복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데하이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고 R은 링커 화합물이다. 열거된 치환체의 탄소 사슬의 길이에 대해, 사슬 길이는 수용액이 사용될 때 전형적으로 C1 내지 C5이고 (용해도가 선택된 수성계에서 달성될 수 있는 한); 유기 용매가 사용될 때, 사슬 길이는 C1 내지 C10일 수 있다. 화합물 (IIa), (IIb) 및 (IIc)에 따르면, 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5, 및 C6 중 임의의 3개 상에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카복실산 예컨대 갈산(따라서 X는 카복실임)일 때, 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIb)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00005
여기서, 상기에서와 같이, R은 링커 화합물이다. 게다가, 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트가 (IIa) 및 (IIb)에 따른 갈산-링커 콘주게이트일 때, 3개의 하이드록실기는 C3, C4 및 C5 상에 제공되고, 그리고 링커, R은, 카복실기 (IIa) 또는 C2 또는 C6 (IIb) 중 하나 상에 제공된다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 파이로갈롤일 때, 파이로갈롤-링커 콘주게이트는 하기 식 (IIc)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00006
여기서 R은 링커 화합물이고 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5 및 C6 중 임의의 연속적인 3개 상에 제공될 수 있다.
링커 화합물은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 커플링되어 기판을 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 접촉시킬 수 있다. 대안적으로, 트리하이드록시페닐-처리된 기판은 링커 화합물의 용액에 접촉될 수 있고, 그렇게 함으로써 링커 화합물을 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링시킬 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐기로부터 원위인 링커 말단기는 활성제에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-링커-활성제 콘주게이트를 형성할 수 있고, 또는 중합성 모이어티에 커플링되어, 중합성 모노머를 형성할 수 있다.
펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 중합성 모노머/폴리머
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 폴리머인 구현예에서, 폴리머는 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함할 수 있다. 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 폴리머는 중합성 모이어티를 포함하는 링커 화합물을 포함하도록 변형되었던 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물로부터 제조된 중합성 모노머로부터 중합될 수 있다.
중합성 모노머는 중합성 모이어티를 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트에 커플링시켜서 형성될 수 있다. 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 상기 트리하이드록시페닐기로부터 원위인 링커 말단기를 포함한다. 링커의 원위 말단기는 중합성 모이어티와의 공유 결합을 형성할 수 있다.
일반적으로, 중합성 모이어티는 임의의 작용성 기일 수 있고, 이 기는 중합성 μ,β 불포화된 말단기를 포함한다. 적합한 중합성 모이어티는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 전술된 것의 에스테르. 링커 화합물과 중합성 모이어티 사이의 공유 결합은 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 형성될 수 있고 활성제 화합물 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)에 의해 촉진될 수 있다.
일부 구현예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 중합성 모노머는 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소를 제1 말단기 및 제2 말단기를 갖는 링커 화합물과 커플링시킴으로써 또한 형성될 수 있고, 여기서 상기 제1 말단기는 친핵성 기이고 제2 말단기는 중합성 μ,β 불포화된 말단기이다. 이러한 구현예의 적합한 링커 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시에틸 메타크릴레이트, 3-하이드록시프로필 아크릴레이트, 3-하이드록시프로필 메타크릴레이트, 4-하이드록시부틸 아크릴레이트, 4-하이드록시부틸 메타크릴레이트, 6-하이드록시헥실 아크릴레이트, 6-하이드록시헥실 메타크릴레이트, N-(3-하이드록시-프로필)메타크릴아미드, N-(4-하이드록시부틸)아크릴아미드, N-(4-하이드록시부틸)메타크릴아미드, N-(6-하이드록시헥실)-아크릴아미드, N-(6-하이드록시헥실)메타크릴아미드, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)아크릴아미드, N-메틸-N-(2-하이드록시에틸)메타크릴아미드, N-메틸-N-(3-하이드록시프로필)아크릴아미드, N-메틸-N-(3-하이드록시프로필)메타크릴아미드, N-메틸-N-(4-하이드록시부틸)아크릴아미드, N-메틸-N-(4-하이드록시부틸)메타크릴아미드, N-메틸-N-(6-하이드록시헥실)아크릴아미드, N-메틸-N-(6-하이드록시헥실)메타크릴아미드, 및 4-아미노부틸아크릴아미드. 일반적으로, 이러한 구현예의 적합한 링커 화합물은, 비제한적으로, 하기 식 (III)에 따른 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00007
여기서 n은 0 또는 적어도 1의 정수이고, R은 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 및 티올레이트를 비제한적으로 포함하는 임의의 친핵성 기이고, 그리고 R'은 산소, NR" 및 CR2"로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있고, 그리고 각각의 R"는 동일 또는 상이할 수 있고 H, 및 치환된 또는 비치환된 저급 알킬, 예를 들면 C1 내지 약 C5 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
트리하이드록시페닐기를 포함하는 포괄적인 중합성 모노머는 하기 식 (IVa), (IVb) 및 (IVc)로 표시된다:
Figure 112016000103511-pct00008
여기서 X는 할로겐, 아민, 티올, 알데하이드, 카복실산, 카복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데하이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고, Y는 중합성 모이어티 예컨대 아크릴레이트, 메타크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 비닐 아세테이트, 및 전술된 것의 에스테르일 수 있고, 그리고 R은 링커 화합물이다. 열거된 치환체의 탄소 사슬의 길이에 대해, 사슬 길이는 전형적으로 C1 내지 C5 수용액이 사용될 때 (용해도가 선택된 수성계에서 달성될 수 있는 한); 유기 용매가 사용될 때, 사슬 길이 C1 내지 C10일 수 있다. 화합물 (IVa), (IVb) 및 (IVc)에 따르면 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5 및 C6 중 임의의 3개 상에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카복실산 예컨대 갈산(따라서 X는 카복실임)일 때, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 중합성 모노머는 하기 식 (IIa) 또는 식 (IIb)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00009
여기서 R은 링커 화합물이고, 그리고 Y는 중합성 모이어티이다. 게다가, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 갈산일 때, (IVa) 및 (IVb)에 따른 중합성 모노머는 C3, C4, 및 C5 상에 3개의 하이드록실기를 포함하고, 그리고 링커, R은, 카복실기 (IVa) 상에 또는 C2 또는 C6 (IVb) 중 하나 상에 제공된다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 파이로갈롤일 때, 중합성 모노머는 하기 식 (IVc)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00010
여기서 R은 링커 화합물이고, Y는 중합성 모이어티이고, 그리고 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5 및 C6 중 임의의 연속적인 3개 상에 제공될 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 중합성 모노머는 중합되어 단독중합체를 형성하거나 1개 이상의 2차 중합성 모노머(중합성 기 포함)와 공중합되어 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 함유하는 폴리머를 형성한다. 펜던트 트리하이드록시페닐기를 함유하는 코폴리머와 1개 이상의 2차 중합성 모노머는, 당해 기술에 공지된 바와 같이, 중합되어 랜덤 공중합체 및/또는 블록 공중합체를 형성할 수 있다. 적합한 2차 중합성 모노머는 중합성 모이어티를 포함하는 임의의 모노머일 수 있다. 2차 중합성 모노머는 펜던트 친핵체(즉, 중합 후에 모노머로부터 펜던트일 친핵체), 예컨대 아민, 하이드록실, 또는 티올을 가질 수 있고, 이로써 2차 모노머는 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 함유하는 폴리머에 편입될 때, 펜던트 친핵체는 상기 기판에의 커플링을 용이하게 할 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판이 형성된다. 2차 중합성 모노머는 N-하이드록시석신이미드, 석신이미드 등을 비제한적으로 포함하는 펜던트 반응성 기(즉, 중합 후에 모노머로부터 펜던트일 반응성 기)를 대안적으로 가질 수 있고, 이로써 2차 모노머가 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 함유하는 폴리머에 편입될 때, 펜던트 반응성 기는 활성제에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트를 형성하거나, 또는 펜던트 반응성 기는 상기 기판에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성한다.
상기 트리하이드록시페닐기를 갖는 중합성 모노머와 임의로 2차 모노머의 중합을 개시하는 적합한 라디칼 개시제는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아조 화합물, 유기 퍼옥사이드, 및 이들의 조합. 적합한 아조 화합물은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 아조비스이소부티로니트릴(AIBN), 및 1,1-아조비스(사이클로헥산카보니트릴)(ABCN). 적합한 유기 퍼옥사이드는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 사이클릭 퍼옥사이드, 디아실 퍼옥사이드, 디알킬 퍼옥사이드, 하이드로퍼옥사이드, 퍼옥시카보네이트, 퍼옥시디카보네이트, 퍼옥시에스테르, 및 퍼옥시케탈. 적합한 사이클릭 퍼옥사이드는, 비제한적으로, 3,6,9-트리에틸-3,6,9-트리메틸-1,4,7-트리퍼록소난을 포함한다. 적합한 디아실 퍼옥사이드는, 비제한적으로, 디(3,5,5-트리메틸헥사노일) 퍼옥사이드를 포함한다. 적합한 디알킬 퍼옥사이드는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 2,5-디메틸-2,5-디(tert-부틸퍼옥시)헥산; 2,5-디메틸-2,5-디(tert-부틸퍼옥시)헥신-3; 디-tert-아밀 퍼옥사이드; 디-tert-부틸 퍼옥사이드; 및 tert-부틸 큐밀 퍼옥사이드. 적합한 하이드로퍼옥사이드는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: tert-아밀 하이드로퍼옥사이드; 및 1,1,3,3-테트라메틸부틸 하이드로퍼옥사이드. 적합한 퍼옥시카보네이트는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: tert-부틸퍼옥시 2-에틸헥실 카보네이트; tert-아밀퍼옥시 2-에틸헥실 카보네이트; 및 tert-부틸퍼옥시 이소프로필 카보네이트. 적합한 퍼옥시디카보네이트는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 디(2-에틸헥실) 퍼옥시디카보네이트; 및 디-sec-부틸 퍼옥시디카보네이트. 적합한 퍼옥시에스테르는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: tert-아밀 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트; tert-아밀 퍼옥시네오데카노에이트; tert-아밀 퍼옥시피발레이트; tert-아밀 퍼옥시벤조에이트; tert-아밀 퍼옥시아세테이트; 2,5-디메틸-2,5-디(2-에틸헥사노일퍼옥시)헥산; tert-부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트; tert-부틸 퍼옥시네오데카노에이트; tert-부틸 퍼옥시네오헵타노에이트; tert-부틸 퍼옥시피발레이트 tert-부틸, 퍼옥시디에틸아세테이트; tert-부틸 퍼옥시이소부티레이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시-2-에틸헥사노에이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시네오데카노에이트; 1,1,3,3-테트라메틸부틸 퍼옥시피발레이트; tert-부틸 퍼옥시-3,5,5-트리메틸헥사노에이트; 큐밀 퍼옥시네오데카노에이트; tert-부틸 퍼옥시벤조에이트; 및 tert-부틸 퍼옥시아세테이트. 적합한 퍼옥시케탈은, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 1,1-디(tert-아밀퍼옥시)사이클로헥산; 1,1-디(tert-부틸퍼옥시)사이클로헥산; 1,1-디(tert-부틸퍼옥시)-3,3,5-트리메틸사이클로헥산; 및 2,2-디(tert-부틸퍼옥시)부탄.
범위는 "약" 또는 "대략" 하나의 특정한 값으로부터 및/또는 "약" 또는 "대략" 또 하나의 특정한 값까지로서 표현될 수 있다. 그와 같은 범위가 표현될 때, 본 발명에 따른 또 하나의 구현예는 하나의 특정한 값으로부터 및/또는 다른 특정한 값까지를 포함한다. 유사하게, 특정한 값이 선행사 예컨대 "약," "적어도 약," 또는 "약 미만"의 선행사의 사용을 제외하고 근사치로서 표현될 때, 특정한 값이 또 하나의 구현예를 형성하는 것으로 이해될 것이다.
임의의 2차 모노머는 상기 트리하이드록시페닐기를 갖는 모노머와의 공중합체 내에 최대 약 95 mol%, 예를 들면, 약 0.5 내지 약 95 mol%, 약 0.5 내지 약 90 mol%, 약 1 내지 약 90 mol%, 약 1 내지 약 85 mol%, 약 5 내지 약 85 mol%, 약 5 내지 약 80 mol%, 약 10 내지 약 80 mol%, 약 10 내지 약 75 mol%, 약 15 내지 약 75 mol%, 약 5 내지 약 70 mol%, 약 10 내지 약 70 mol%, 약 15 내지 약 70 mol%, 약 15 내지 약 65 mol%, 약 20 내지 약 65 mol%, 약 20 내지 약 60 mol%, 약 25 내지 약 60 mol%, 약 25 내지 약 55 mol%, 약 30 내지 약 55 mol%, 약 30 내지 약 50 mol%, 약 35 내지 약 50 mol%, 약 35 내지 약 45 mol%, 및/또는 약 35 내지 약 40 mol%의 양으로 포함될 수 있다.
펜던트 트리하이드록시페닐기를 함유하는 폴리머는, 활성제가 폴리머에 커플링될 수 있는 반응성 기와 함께 종료될 수 있다. 반응성 기는 본원에서 이전에 기재된 바와 같은 임의의 반응성 기를 포함할 수 있고, 이 기는, 비제한적으로, 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르를 포함한다. 반응성 기는 중합에서 사슬 이동제로서 작용할 수 있는 화합물 내에 포함될 수 있다. 반응성 기를 갖는 적합한 사슬 이동제는, 비제한적으로 하기를 포함할 수 있다: 3-머캅토프로피온산, 이소옥틸 3-머캅토프로피오네이트, 및 전술된 것의 조합. 대안적으로, 활성제는 펜던트 트리하이드록시페닐기 상의 비치환된 탄소를 통해 폴리머에 커플링될 것이고, 따라서, 폴리머의 사슬 말단은 활성제에 커플링시킬 필요는 없다.
상기에서 기재된 바와 같이, 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 함유하는 폴리머인, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 추가의 링커 화합물에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 활성제에 커플링될 수 있는 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 형성한다. 링커 화합물은 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 상기 트리하이드록시페닐기에 흡착/부착/커플링/그것과 회합된다. 전형적으로, 링커 화합물은 상기 트리하이드록시페닐기의 비치환된 탄소와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링된다.
골격에 트리하이드록시페닐기를 갖는 폴리머
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 폴리머인 대안적인 구현예에서, 트리하이드록시페닐기는 상기 폴리머의 골격 내에 있을 수 있다. 골격에 트리하이드록시페닐기를 갖는 폴리머는 적어도 2개의 반응성의 부위를 갖는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물로부터 중합될 수 있다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물은 2개 이상의 인접한 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 중 비치환된 탄소 원자들 사이의 공유 결합의 형성에 의해, 아래에 나타낸 퀴논-유사 종으로부터 자체 중합될 수 있는 것으로 여겨진다.
본 발명의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 트리하이드록시페닐기는 용액 상태일 때 퀴논-유사 종의 pH 의존적 평형에 있는 것으로 일반적으로 고려된다. 예를 들면, 갈산(화합물 A)과 퀴논-유사 종(화합물 B) 사이의 평형은 아래에 나타나 있다. 평형은 더욱 산성 pH에서 상기 트리하이드록실화된 종인 화합물 A를 선호하는 것으로 여겨진다.
Figure 112016000103511-pct00011
화합물 A 화합물 B
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 상기 기판 표면과 접촉한 후에, 트리하이드록시페닐기는 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리의 비치환된 탄소를 통해 상기 기판 표면에 의해/상에 제공된 반응성 모이어티에 공유결합하거나 달리 그것에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성한다. 대안적으로, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 금속 기판 표면과 접촉한 후에, 트리하이드록시페닐기는 상기 트리하이드록시페닐 고리에 대한 1개 이상의 이용가능한 하이드록실기를 통해 상기 기판 표면에 킬레이트화하거나 달리 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성한다.
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 소분자 화합물은 또한 동소에서 자가 중합되어 폴리머 골격에 상기 트리하이드록시페닐기의 반복 단위를 함유하는 폴리머를 형성한다. 임의의 특정한 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 트리하이드록시페닐기는 2개 이상의 인접한 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 중 비치환된 탄소 원자 사이의 공유 결합의 형성에 의해 퀴논-유사 종으로부터 자가 중합될 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 일 구현예에서, 활성제가 커플링될 수 있는 페닐 고리의 비치환된 탄소는 상기 기판 표면에 커플링된 폴리머 사슬의 말단 트리하이드록시페닐기일 수 있다. 게다가, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 펜던트 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머일 때, 펜던트 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리의 비치환된 탄소는 폴리머 사슬 상의 다른 펜던트 트리하이드록시페닐기와 아주 근접하다면 내부적으로 교차결합될 수 있거나 다중 폴리머 사슬과 교차결합될 수 있는 것으로 여겨진다.
활성제
활성제는, 비제한적으로 하기를 포함한다: 항미생물제, 예컨대 항균제, 항오염제, 항-염증제, 예컨대 보체 억제제(비제한적으로 C1 억제제, 예를 들면, 에쿨리주맙, 및 C5 억제제 포함), 항혈전형성 제제, 예컨대 항응고제, 및 이들의 조합. 예를 들면, 활성제는, 비제한적으로, 하기를 포함할 수 있다: 키토산, 덱스트란, 선형 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 루핑된 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리에틸렌 글리콜 유도체(비제한적으로 티올-말단 PEG, N-하이드록시석신이미드(NHS)-말단 PEG 및 아민-말단 PEG 포함), 폴리(N-비닐피롤리돈)(PVP) 및 PVP 유도체(비제한적으로, 티올-말단 PVP, 아민-말단 PVP, 및 카복실-말단 PVP 포함), 헤파린(비제한적으로, 분획화된 헤파린, 미분획화 헤파린, 및 헤파린 유도체 포함), 상기 헤파린 유도체(비제한적으로, 에녹사파린, 달테파린, 및 틴자파린, 사급 암모늄 폴리머, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-하이드록시쿠마린 유도체 예컨대 와파린, 쿠마테트랄릴, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 디쿠마롤, 티오클로마롤, 및 브로디파쿰 포함), 및 전술된 것의 조합. 폴리에틸렌 글리콜, 키토산, 또는 헤파린을 포함하는 구현예에서, 분자량은, 그 범위가 약 500 Da 내지 약 1,000,000 Da, 약 1000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 2000 Da 내지 약 500,000 Da, 약 2000 Da 내지 약 250,000 Da, 및/또는 약 2000 Da 내지 약 100,000 Da일 수 있다. 일반적으로, 활성제는 작용성 기를 포함한다. 적합한 작용성 기는, 비제한적으로, 친핵성 기를 포함한다. 친핵성 기는 당해 기술에서 잘 알려져 있고, 비제한적으로, 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 티올레이트, 이미다졸, 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 키토산 상의 친핵성 기는 아민 및 하이드록실 기를 포함하고; PEG 및/또는 PEG 유도체 상의 친핵성 기는 하이드록실기, 티올기, 아민기를 포함하고; PVP 유도체 상의 친핵성 기는 카복실기, 티올기, 아민기를 포함하고; 헤파린 및 헤파린 유도체 상의 친핵성 기는 하이드록실, 카복실레이트, 및 설페이트를 포함한다. 티올, 아민, 및 카복실-말단 PVP 유도체는 PVP 중합을 적절한 사슬 이동제, 예를 들면, 머캅토아세트산 또는 머캅토에틸아민으로 종결시키거나, 또는 카복실-말단 PVP를 추가로 유도하여, 예를 들면, 카복실-말단 PVP를 시스테아민과 반응시키고 그 다음 환원제 예컨대 트리스(2-카복시에틸)포스핀(TCEP) 또는 디티오트레이톨(DTT)과 반응시켜서 제조될 수 있다.
트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 기판의 커플링
본 발명의 일 구현예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 상기 기판을 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시켜서 기판 표면에 커플링된다. 상기 기판은, 예를 들면, 딥 코팅으로 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액에 완전히 액침될 수 있다. 대안적으로, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액은, 예를 들면, 에어로졸화된 용액 등과 같은 용액을 스핀 코팅 또는 분무시킴으로써 상기 기판 상에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내부 내강, 예컨대 튜브를 갖는 기판에 대해, 용액은 그의 내부를 코팅하기 위해 내강으로 흘러 들어갈 수 있다. 용매는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 설폴란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 유기 용매가 사용될 수 있다. 본원에서 개시된 방법의 구현예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 포함하는 용액은, 그 pH 범위가 약 7.5 내지 약 9.5, 약 8 내지 약 9, 및/또는 약 8.5이고, 이로써 평형은 상기에서 언급된 바와 같은 평형 하나의 방향으로 편향되지 않는다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액은 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있고, 그 버퍼는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}프로판설폰산(TAPS), 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신(트리신). 물론, 상대적으로 높은 pH 값을 유지하기 위한 카보네이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상이 또한 사용될 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 중 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 농도는, 전형적으로, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이되도록 선택된다. 게다가, 상기 트리하이드록시페닐기가 동소에서 자가-중합될 수 있기 때문에, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 농도는, 전형적으로, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 바람직하게는 용액의 과도한 자가-중합 또는 가교결합, 및 따라서 겔화 없이, 허용가능한 속도로 상기 기판에 제공되도록 선택된다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 상태의 예시적인 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 및/또는 약 5 mg/ml일 수 있다.
상기 기판은 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는데 적합한 임의의 지속시간 동안 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 예를 들면, 상기 기판은 상기 기판 상의 반응성 모이어티(존재할 때)와 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과의 사이의 1개 이상의 공유 결합을 형성하는데 적합한 임의의 지속시간 동안 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 대안적으로, 상기 기판은 금속 기판의 금속 이온(존재할 때)과 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 킬레이트화하는데 적합한 임의의 지속시간 동안에 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판 상에 커플링시키는 속도는 하기에 부분적으로 달려있다: 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 용액 중 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 농도, 상기 기판 표면 대 용액 용적 비, 용액의 이온성 강도, 용액의 pH, 및 온도. 상기 기판과 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과의 접촉의 지속시간은 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는 임의의 적합한 기간 동안 다양할 수 있으며, 예를 들면, 딥 코팅을 사용할 때에는, 예를 들면, 약 10초 내지 약 24시간일 수 있다. 상기 기판과 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과의 접촉의 지속시간이 24 시간 초과하여 증가할 때(그리고 전술된 예시적인 농도의 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 중 하나가 사용될 때), 상기 기판에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 양의 적은 차이가 (24 시간 노출 시간에 대해) 예상된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 24시간 후에, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 상기 기판에 계속해서 커플링될 수 있는 것으로 여겨지지만, 24 시간 후에 제공된 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 양은 계속해서 상기 기판 표면 상에 궁극적으로 고정되는 활성제의 양이 될 것으로 예상되고, 게다가, 용액 상태로, 심지어 저농도에서 자가-중합 또는 가교결합하는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 가능성은, 경시적으로 증가하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 구현예에서 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 포함할 때, 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 상의 비치환된 탄소 또는 반응성 기를 통해 소분자의 상기 트리하이드록시페닐기 또는 폴리머 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 링커 화합물 상의 친핵체와 커플링시켜 초기에 형성되고, 그 다음 전형적으로 상기 기판을 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액과 접촉시킨다. 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 링커 화합물을 용액 상태로 배합하여 형성될 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 및/또는 링커 화합물은 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물의 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 설폴란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 다른 용매가 또한 사용될 수 있다.
상기 언급된 구현예의 개량에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 및 링커 화합물은, 그 pH가 약 7.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5의 범위에서 유지된다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 및/또는 링커 화합물의 용액은 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있고, 그 버퍼는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}프로판설폰산(TAPS), 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신(트리신). 물론, 카보네이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상이 또한 사용될 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및 링커 화합물의 용액 상태의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 농도는, 전형적으로, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물이 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 및/또는 링커 화합물 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 대 링커 화합물의 비는, 그 범위가 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1일 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 상기 기판을 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액과 접촉시킴으로써 상기 기판에 커플링될 수 있다. 상기 기판은 예를 들면, 딥 코팅에 의해 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액에 완전히 액침될 수 있다. 대안적으로, 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액은, 예를 들면, 에어로졸화된 용액 등과 같은 용액을 스핀 코팅 또는 분무시킴으로써 상기 기판 상에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내부 내강, 예컨대 튜브를 갖는 기판에 대해, 용액은 그것의 내부를 코팅하기 위해 내강으로 흘러 들어갈 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트 용액 중 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 농도는, 전형적으로, 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트가 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
상기 기판은 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 상기 기판에 커플링시키는데 적합한 임의의 지속시간 동안 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 상기 트리하이드록시페닐기로부터 원위인 링커 화합물의 말단기 및 임의의 잔류 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기 중 하나 또는 둘 모두를 통해 상기 기판에 커플링될 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 본 발명의 구현예에서, 접촉의 지속시간은 링커 또는 트리하이드록시페닐기 중 하나 이상과 상기 기판 표면 상의 반응성 모이어티(존재할 때)와의 공유 결합을 형성하는데 적합한 임의의 지속시간일 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트와 상기 기판과의 커플링의 속도는 하기에 부분적으로 달려있다: 그것의 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트 용액의 농도, 상기 기판 표면 대 용액 용적 비, 용액의 이온성 강도, 용액의 pH, 및 온도. 상기 기판과 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액과의 접촉의 지속시간은 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 상기 기판에 커플링시키기 위한 임의의 적합한 시간 동안 다양할 수 있으며, 예를 들면, 딥 코팅을 사용할 때에는, 약 10초 내지 약 24시간일 수 있다. 상기 기판과 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 용액과의 접촉의 지속시간은 24시간 초과하여 증가(그리고 전술된 예시적인 농도의 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트 중 하나가 사용)될 때, 상기 기판 표면에 커플링된 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 양의 차이가 없는 것이 (24시간 노출 시간에 대해) 예상된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트는 24 시간 후에 계속해서 커플링될 수 있는 것으로 여겨지지만, 24 시간 후에 제공된 상기 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트의 양은 상기 기판 표면 상에 궁극적으로 고정되는 활성제의 양에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상되며, 그리고, 게다가, 용액 상태로, 심지어 저농도에서 상기 트리하이드록시페닐기 자가-중합 또는 가교결합, 및 따라서 겔화의 가능성은 경시적으로 증가할 것으로 여겨진다.
트리하이드록시페닐-처리된 기판 및 활성제의 커플링
상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판의 활성제에의 노출 시, 기판 상의 상기 트리하이드록시페닐기(즉, 페닐 고리 상의 반응성 기 및/또는 비치환된 탄소), 또는 링커 화합물 상에서 이용가능한 반응성의 임의의 부위는, 활성제에 커플링될 수 있고, 그렇게 함으로써 상기 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시키는 것으로 여겨진다. 활성제는 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 상기 트리하이드록시페닐기에 흡착, 부착/ 커플링/그것과 회합한다. 전형적으로, 활성제는 상기 트리하이드록시페닐기 상의 비치환된 탄소와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 또는 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기를 통해 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링된다. 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는 활성제 상의 친핵체와 반응할 수 있는 임의의 반응성 기일 수 있다. 적합한 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르. 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기는 예를 들면, 에스테르교환 또는 아미드교환에 의해 링커 화합물에 커플링될 수 있다. 에스테르교환 또는 아미드교환은 활성제 화합물 예컨대 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIC), 하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 또는 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)에 의해 임의로 촉진될 수 있다. 공유 결합이 활성제와 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리의 비치환된 탄소 사이에 형성되는 구현예에서, 공유 결합은 마이클 부가에 의해 형성될 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 활성제 키토산은 상기 트리하이드록시페닐기의 페닐 고리 상의 비치환된 탄소와 공유결합하는 활성제 상의 하이드록실기 또는 아민기를 통해 트리하이드록시페닐기에 커플링될 수 있다. 다른 적합한 활성제는 필연적으로 유사한 친핵성 기를 포함하고 따라서 키토산과 유사한 방식으로 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 또한 커플링될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 활성제는 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 표면을 활성제와 접촉시킴으로써 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판 표면에 커플링된다. 활성제는 용액 상태로 제공될 수 있거나, 또는 활성제가 액체이면, 활성제는 그대로 제공될 수 있다. 트리하이드록시페닐-처리된 기판은, 예를 들면, 딥 코팅으로 활성제 또는 활성제의 용액에 완전히 액침될 수 있다. 대안적으로, 활성제 또는 활성제의 용액은, 예를 들면, 에어로졸화된 용액 등과 같은 용액을 스핀 코팅 또는 분무시킴으로써 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판 상에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내부 내강, 예컨대 튜브를 갖는 기판에 대해, 용액은 그것의 내부를 코팅하기 위해 내강으로 흘러 들어갈 수 있다.
활성제 용액 용매는 활성제용 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매일 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 설폴란, 에테르 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 유기 용매가 또한 사용될 수 있다. 본원에서 개시된 방법의 일 구현예에서, 활성제의 용액은, 활성제를 트리하이드록시페닐기 또는 링커 화합물에 커플링시킬 때 그 pH가 약 5.5 내지 약 8.5, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7.5의 범위이다. 활성제의 용액은 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있다. 그와 같은 pH를 유지하기 위한 적합한 버퍼는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}프로판설폰산(TAPS), 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트리스), 4-2-하이드록시에틸-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), 및 N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신(트리신). 물론, 상대적으로 더 높은 pH 값을 유지하기 위한 카보네이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상이 또한 사용될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 트리하이드록시페닐-처리된 기판은 낮은 pH를 갖는 활성제의 용액과 접촉될 수 있다. 예를 들면, 활성제의 용액은, 활성제를 트리하이드록시페닐기 또는 링커 화합물에 커플링시킬 때 약 4 내지 약 5.5, 예를 들면, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5 범위의 pH에서 유지될 수 있다. 낮은 pH에서 커플링시키기 위한 적합한 활성제는, 비제한적으로, 헤파린 및 키토산을 포함한다. 활성제의 용액은 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있다. 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상을 포함하는, 그와 같은 pH를 유지하기 위한 적합한 버퍼가 또한 사용될 수 있다.
활성제 용액 중 활성제의 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 활성제의 농도는, 전형적으로, 활성제가 포화된 활성제 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 고농도가 일반적으로 바람직한 것은, 활성제를 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링시키는데 필요한 시간을 감소시키기 때문이다. 예시적인 활성제 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판은 활성제와 트리하이드록시페닐-처리된 기판의 트리하이드록시페닐기를 커플링시키는데 적합한 임의의 지속시간 동안에 활성제 또는 활성제의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 활성제를 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링시키는 속도는, 부분적으로, 하기에 달려있을 수 있다: 활성제 용액 중 활성제의 농도, 상기 기판 표면 대 용액 용적 비, 용액의 이온성 강도, 및 온도. 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판과 활성제 또는 활성제의 용액과의 접촉의 지속시간은 층을 기판 상에 제공하는 임의의 적합한 기간 동안 다양할 수 있으며, 예를 들면 딥 코팅을 사용할 때에는 약 10초 내지 약 24시간일 수 있다. 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판과 활성제의 용액과의 접촉의 지속시간이 24 시간 초과하여 증가(그리고 전술된 예시적인 활성제의 농도 중 하나가 사용)될 때, 상기 기판 표면에 고정된 활성제의 양에서의 적은 차이가 (24 시간 노출 시간에 대해) 예상된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 활성제가 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판 상에 계속해서 고정될 수 있는 것으로 여겨지지만, 24 시간 후에 고정된 활성제의 양은 활성제가 고정된 얻어진 기판의 활성(항균, 항미생물 등)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 포함하는 본 발명의 구현예에서, 활성제는 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링된 링커에 흡착/부착/커플링/그것과 회합될 수 있다. 전형적으로, 활성제는 상기 트리하이드록시페닐기로부터 원위인 링커 화합물의 말단기와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 트리하이드록시페닐기에 커플링된 링커에 커플링된다. 활성제에 커플링된 링커 화합물의 기가 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르를 비제한적으로 포함하는 반응성 기일 때, 링커는 링커 상의 반응성 기 및 활성제 상의 친핵성 기를 통해 활성제에 커플링되는 것으로 여겨진다. 활성제에 커플링된 링커의 말단기가 친핵체 예컨대 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 및 티올레이트일 때, 링커는 헤파린, 키토산, 사급 키토산 등을 비제한적으로 포함하는 활성제에 커플링될 수 있는 것으로 추가로 여겨진다.
상기에서 기재된 바와 같이, "활성제"는 활성제-링커 콘주게이트를 포함한다. 활성제가 활성제-링커 콘주게이트를 포함하는 본 발명의 구현예에서, 활성제-링커 콘주게이트는, 링커 화합물 상의 친핵체를 활성제의 반응성 기와 커플링시키거나 또는 커플링 활성제 상의 친핵체를 링커 상의 반응성 기 화합물과 커플링시키고, 그 다음 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제의 용액-링커 콘주게이트와 접촉시킴으로써 초기에 형성된다. 활성제는 공유 결합 형성, 수소 결합 형성, 이온성 결합 형성, 반데르발스 상호작용, 또는 전술된 것의 조합을 통해 링커 화합물에 흡착, 부착/ 커플링/그것과 회합한다. 링커 화합물은 본원에서 이전에 기재된 바와 같은 임의의 링커 화합물일 수 있다. 전형적으로, 활성제는 링커 화합물의 말단기와의 1개 이상의 공유 결합을 형성하여 링커 화합물에 커플링된다. 링커가 카복실, 카복실레이트, 아미드, 아실 할라이드, 알데하이드, 및 에스테르를 비제한적으로 포함하는 반응성 기를 통해 활성제에 커플링될 때, 링커는 링커 상의 반응성 기와 활성제 상의 친핵성 기를 통해 활성제에 커플링되는 것으로 여겨진다. 추가로, 링커의 반응성 기는 친핵체 예컨대 하이드록실, 알콕사이드, 아민, 나이트라이트, 티올, 및 티올레이트일 때, 링커는 링커 화합물 상의 친핵성 기를 통해 헤파린, 키토산, 사급 키토산 등을 비제한적으로 포함하는 활성제의 반응성 기에 커플링되는 것으로 여겨진다.
활성제-링커 콘주게이트는 링커 화합물과 활성제를 용액 상태로 배합함으로써 형성될 수 있다. 상기 활성제가 액체인 본 발명의 구현예에서, 활성제는, 활성제-링커 콘주게이트가 형성되는 용매(또는 매질)일 수 있다. 활성제의 용액이 링커 화합물의 용액과 조합되는 본 발명의 구현예에서, 활성제의 용액 및 링커 화합물은 활성제 및/또는 링커 화합물용 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 알코올, 디올, 유기황 예컨대 설폴란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 유기 용매가 또한 사용될 수 있다.
상기 언급된 구현예의 개량에서, 활성제의 용액 및/또는 링커 화합물의 pH는, 그 범위가 약 5.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5, 또는 약 6 내지 약 8, 또는 약 7.5이다. 활성제의 용액 및/또는 링커 화합물의 용액은 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있고, 그 버퍼는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}프로판설폰산(TAPS), 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신(트리신). 물론, 상대적으로 더 높은 pH 값을 유지하기 위한 카보네이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상이 또한 사용될 수 있다.
대안적인 구현예에서, 활성제의 용액 및/또는 링커 화합물은 낮은 pH에서 유지될 수 있다. 예를 들면, 아세테이트 완충된 용액이 사용될 수 있고, 그 용액은, 활성제를 링커 화합물에 커플링시켜 활성제-링커 콘주게이트를 형성할 때 약 4 내지 약 5.5, 예를 들면, 약 4.0 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5 범위의 pH를 갖는다. 낮은 pH에서 링커 화합물에 커플링시키는 적합한 활성제는, 비제한적으로, 헤파린 및 키토산를 포함한다. 활성제의 용액 및/또는 링커 화합물은 당해 분야에 공지되어 있는 바와 같이 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있다. 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상을 포함하는 그와 같은 pH를 유지하기 위한 적합한 버퍼가 또한 사용될 수 있다.
활성제 및 링커 화합물의 용액 상태의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는 활성제 용액을 먼저 형성하지 않으면서 링커 화합물의 용액에 직접적으로 첨가될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 활성제는 활성제 용액 중 링커 화합물의 용액에 제공될 수 있다. 농도는, 전형적으로, 활성제 및/또는 링커 화합물이 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 활성제 및/또는 링커 화합물 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 활성제 대 링커 화합물의 비는, 그 범위가 약 1:8 내지 약 8:1, 약 1:7 내지 약 7:1, 약 1:6 내지 약 6:1, 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1일 수 있다.
활성제-링커 콘주게이트는 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 활성제의 용액-링커 콘주게이트와 접촉시킴으로써 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링될 수 있다. 트리하이드록시페닐-처리된 기판은, 예를 들면, 딥 코팅으로 활성제-링커 콘주게이트의 용액에 완전히 액침될 수 있다. 대안적으로, 활성제-링커 콘주게이트의 용액은, 예를 들면, 에어로졸화된 용액 등과 같은 용액을 스핀 코팅 또는 분무시킴으로써 상기 기판 상에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내부 내강, 예컨대 튜브를 갖는 기판에 대해, 용액은 그것의 내부를 코팅하기 위해 내강으로 흘러 들어갈 수 있다.
활성제-링커 콘주게이트 용액 중 활성제-링커 콘주게이트의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 활성제-링커 콘주게이트의 농도는, 전형적으로, 활성제-링커 콘주게이트가 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 활성제-링커 콘주게이트 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판은 활성제-링커 콘주게이트를 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링시키는데 적합한 임의의 지속시간 동안 활성제-링커 콘주게이트의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 활성제-링커 콘주게이트는 활성제로부터 원위인 링커 화합물의 말단기 및 잔류 활성제 상의 친핵성 기 중 하나 또는 둘 모두를 통해 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링될 수 있는 것으로 여겨진다. 본 발명의 구현예에서 접촉의 지속시간은 링커 또는 활성제 중 하나 이상과 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판의 트리하이드록시페닐기와의 사이의 공유 결합을 형성하는데 적합한 임의의 지속시간일 수 있다. 활성제-링커 콘주게이트의 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에의 커플링 속도는 하기에 부분적으로 달려 있을 수 있다: 그것의 활성제-링커 콘주게이트 용액의 농도, 상기 기판 표면 대 용액 용적 비, 용액의 이온성 강도, 용액의 pH, 및 온도. 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판과 활성제의 용액-링커 콘주게이트와의 접촉의 지속시간은, 예를 들면, 딥 코팅을 사용할 때 활성제-링커 콘주게이트를 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링시키는 임의의 적합한 기간 동안 다양할 수 있는데, 약 10초 내지 약 24시간일 수 있다. 상기 기판과 활성제의 용액-링커 콘주게이트와의 접촉의 지속시간이 24시간 초과하여 증가(그리고 전술된 예시적인 농도의 활성제-링커 콘주게이트 중의 하나가 사용)될 때, 상기 기판 표면에 고정된 활성제의 양에서의 적은 차이가 (24시간 노출 시간에 대해) 예상된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 활성제-링커 콘주게이트가 상기 기판에 계속해서 고정될 수 있는 것으로 여겨지지만, 24 시간 후에 고정된 활성제의 양은 활성제가 고정된 얻어진 기판의 활성(항균, 항미생물 등)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
활성제-임의의 링커를 갖는 트리하이드록시페닐 콘주게이트
본 발명의 구현예에서, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 활성제의 친핵체를 트리하이드록시페닐기 상의 반응성 기와 커플링시키거나 상기 트리하이드록시페닐기의 친핵체를 활성제의 반응성 기와 커플링시키고, 그 다음에 상기 기판을 활성제의 용액-트리하이드록시페닐 콘주게이트와 접촉시킴으로써 초기에 형성된다. 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 활성제를 용액 상태로 배합하여 형성될 수 있다. 이전에 기재된 바와 같이, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 포함한다. 따라서, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 트리하이드록시페닐기에 추가로 커플링된 링커 화합물에 커플링된 활성제를 포함한다. 링커 화합물에 커플링된 활성제는 활성제-링커 콘주게이트를 위해 상기에서 기재된 바와 같이 형성될 수 있고 링커 화합물에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리하이드록시페닐-링커 콘주게이트를 위해 상기에서 기재된 바와 같이 형성될 수 있다. 그 다음 이들은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 또는 활성제, 각각과 추가로 반응되어, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트를 형성할 수 있다. 포괄적인 트리하이드록시페닐-활성제 콘주게이트는 하기 식 (Va-c) 및 (VIa-c)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00012
여기서 X는 할로겐, 아민, 티올, 알데하이드, 카복실산, 카복실레이트, 아실 할라이드, 에스테르, 아크릴레이트, 비닐, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아민, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 티올, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 알데하이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실산, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 카복실레이트, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아실 할라이드, C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 에스테르, 또는 C1 내지 C10 분지형 또는 선형 알킬 아크릴레이트일 수 있고, 그리고 R은 링커 화합물이다. 열거된 치환체의 탄소 사슬의 길이에 대해, 사슬 길이는, 수용액이 사용될 때 (용해도가 선택된 수성계에서 달성될 수 있는 한) 전형적으로 C1 내지 C5이고; 유기 용매가 사용될 때, 사슬 길이 C1 내지 C10일 수 있다. 화합물 (Va-c) 및 (VIa-c)에 따르면, 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5 및 C6 중 임의의 3개 상에 제공될 수 있다. 예를 들면, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 카복실산 예컨대 갈산(따라서 X는 카복실임)일 때, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 하기 식 (Va), (Vb), (VIa) 또는 (VIb)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00013
여기서 R은 링커 화합물이고 그리고 활성제는 활성제를 나타낸다. 게다가, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 (Va), (Vb), (VIa) 및 (VIb)에 따른 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트와 일치된 갈산일 때, 3개의 하이드록실기는 C3, C4 및 C5 상에 제공되고 그리고 링커는 카복실기 (IVa) 또는 C2 또는 C6 (IVb) 중 하나 상에 제공된다. 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 파이로갈롤일 때, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 하기 식 (Vc) 또는 (VIc)로 표시될 수 있다:
Figure 112016000103511-pct00014
여기서 R은 링커 화합물이고 3개의 하이드록실기는 C2, C3, C4, C5 및 C6 중 임의의 연속적인 3개 상에 제공될 수 있다.
상기 활성제가 순수한 액체로서 제공되는 본 발명의 구현예에서, 활성제는, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트가 형성되는 용매일 수 있다. 활성제의 용액이 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 배합되는 본 발명의 구현예에서, 활성제 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액은 활성제 및/또는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물용 캐리어로서 작용할 수 있는 임의의 용매에서 제조될 수 있다. 예를 들면, 가장 빈번하게 물이 사용되지만, 알코올, 디올 유기황 예컨대 설폴란, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르 및 테트라하이드로푸란, 알칸, 방향족 화합물, 할로카본, 예컨대 클로로포름 및 디클로로메탄, 및 전술된 것의 조합을 비제한적으로 포함하는 유기 용매가 또한 사용될 수 있다.
상기 언급된 구현예의 개량에서, 활성제의 용액 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액은 그 pH가 약 7.5 내지 약 9.5, 또는 약 8 내지 약 9, 또는 약 8.5의 범위이다. 활성제의 용액 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 pH를 전술한 범위 내에서 유지하기 위하여 버퍼를 추가로 포함할 수 있고, 그 버퍼는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: N,N-비스(2-하이드록시에틸)글리신(바이신), 3-{[트리스(하이드록시메틸)메틸]아미노}프로판설폰산(TAPS), 트리스(하이드록시메틸)메틸아민(트리스), 및 N-트리스(하이드록시메틸)메틸글리신(트리신). 물론, 시트레이트, 카보네이트, 락테이트, 포스페이트 및 다른 공지된 완충계 중 하나 이상이 또한 사용될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 활성제의 용액 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액은 낮은 pH를 가질 수 있다. 예를 들면, 아세테이트 완충된 용액은 약 4 내지 약 5.5, 예를 들면, 약 4.0, 약 4.1, 약 4.2, 약 4.3, 약 4.4, 약 4.5, 약 4.6, 약 4.7, 약 4.8, 약 4.9, 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 및/또는 약 5.5의 범위의 pH에서 활성제의 침착을 위해 사용될 수 있다. 낮은 pH에서 용액 상태로 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링시키기 위한 적합한 활성제는, 비제한적으로, 헤파린을 포함한다.
활성제 및 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액 상태의 농도는 일반적으로 임의의 농도일 수 있다. 일부 구현예에서, 활성제는, 활성제 용액을 먼저 형성하지 않으면서 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액에 직접적으로 첨가될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 활성제는 활성제 용액 중 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액에 제공될 수 있다. 농도는, 전형적으로, 활성제 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 활성제 및/또는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 및/또는 약 3 mg/ml일 수 있다. 활성제 대 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 비는, 활성제가 소분자 또는 폴리머인지, 뿐만 아니라 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 소분자 또는 폴리머인지에 따라 변할 수 있다. 예를 들면, 활성제가 폴리머이고 그리고 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 소분자일 때, 하나의 활성제는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 수 천개의 화합물에 커플링될 수 있다. 대안적으로, 활성제가 소분자이고 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물이 폴리머일 때, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 하나의 화합물은 수 천개의 활성제에 커플링될 수 있다. 따라서 활성제 대 트리하이드록시페닐를 포함하는 화합물의 적합한 비는 약 1:5,000 내지 약 5,000:1의 범위일 수 있고, 그 범위는 모든 중간 범위, 예컨대 약 1:5 내지 약 5:1, 약 1:4 내지 약 4:1, 약 1:3 내지 약 3:1, 및/또는 약 1:2 내지 약 2:1, 예를 들면 약 1:1을 포함한다.
활성제- 트리하이드록시페닐 콘주게이트와 상기 기판과의 커플링
활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트는 상기 기판을 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시킴으로써 상기 기판에 커플링될 수 있다. 상기 기판은, 예를 들면, 딥 코팅으로 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액에 완전히 액침될 수 있다. 대안적으로, 활성제의 용액-트리하이드록시페닐 콘주게이트는, 예를 들면, 에어로졸화된 용액 등과 같은 용액을 사용한 스핀 캐스팅 또는 분무에 의해 상기 기판 상에 분무 또는 캐스팅될 수 있다. 내부 내강, 예컨대 튜브를 갖는 기판에 대해, 용액은 그것의 내부를 코팅하기 위해 내강으로 흘러 들어갈 수 있다.
활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트 용액 중 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 농도는 임의의 농도일 수 있다. 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 농도는, 전형적으로, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트가 포화된 용액을 형성하지 않으면서 선택된 용매에서 완전히 가용성이 되도록 선택된다. 예시적인 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트 농도는, 그 범위가 약 0.0001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.001 내지 약 100 mg/ml, 약 0.01 내지 약 100 mg/ml, 약 0.05 내지 약 100 mg/ml, 0.0001 내지 약 90 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 80 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 70 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 60 mg/ml, 약 0.0001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 50 mg/ml, 약 0.001 내지 약 40 mg/ml, 약 0.001 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 30 mg/ml, 약 0.01 내지 약 20 mg/ml, 약 0.01 내지 약 15 mg/ml, 약 0.01 내지 약 10 mg/ml, 약 0.01 내지 약 5 mg/ml, 약 0.05 내지 약 5 mg/ml, 및/또는 약 0.05 내지 약 3 mg/ml, 예를 들면, 약 1 mg/ml, 약 1.5 mg/ml 또는 약 3 mg/ml일 수 있다.
상기 기판은, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시키는데 적합한 임의의 지속시간 동안 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 본 발명의 구현예에서, 상기 기판은 상기 트리하이드록시페닐기 및 상기 기판 표면 상의 반응성 모이어티(존재할 때) 사이의 공유 결합한 형성하는데 적합한 임의의 지속시간 동안에 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 대안적인 구현예에서, 상기 기판은, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 트리하이드록시페닐기를 금속 기판 표면의 금속 이온에 킬레이트화하는데 적합한 임의의 지속 시간 동안에 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉되고/거나 당해 용액에 액침될 수 있다. 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트와 상기 기판과의 커플링의 속도는, 부분적으로, 하기에 달려 있을 수 있다: 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트 용액 중 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 농도, 상기 기판 표면 대 용액 용적 비, 용액의 이온성 강도, 용액의 pH, 및 온도. 상기 기판과 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과의 접촉의 지속시간은 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면과 커플링시키는 임의의 적합한 기간 동안 다양할 수 있고, 예를 들면, 딥 코팅을 사용할 때에는, 약 10초 내지 약 24시간일 수 있다. 상기 기판과 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과의 접촉의 지속시간이 24시간 초과하여 증가(그리고 전술된 예시적인 활성제의 농도-트리하이드록시페닐 콘주게이트 중 하나가 사용)될 때, 상기 기판 표면에 고정된 활성제의 양에서의 적은 차이가 (24시간 노출 시간에 대해) 예상된다. 이론에 의해 구속되기를 바라지 않지만, 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트가 상기 기판 상에서 계속해서 고정될 수 있는 것으로 여겨지지만, 24시간 후에 고정된 활성제의 양은 활성제가 고정된 얻어진 기판의 활성(항균, 항미생물 등)에 거의 영향을 주지 않을 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 방법, 기판, 및 의료 기기는 방법, 기판, 및 의료 기기를 단지 설명하기 위한 것으로 의도되고 어떤 식으로든 그것의 범위를 제한하는 것을 의미하지 않는 하기 실시예에 비추어 더 잘 이해될 수 있다.
실시예들
실시예 1
파이로갈롤과의 커플링에 의한 폴리에틸렌이민의 스테인레스강 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(표 1에서 PEI로 지칭됨)을, 스테인레스강(SS) 기판에 고정시켰다. 상기 기판을 용기에 넣고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 잘 린스했다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 2.5 mg/mL의 파이로갈롤 농도를 갖는 파이로갈롤 용액 3 mL를 상기 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 파이로갈롤-처리된 기판을 형성했다. 파이로갈롤-처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인된 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 상기 기판에 첨가하고, 그리고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 이전의 진탕 및 린스의 결과로서, 그리고 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 파이로갈롤 처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 상기 기판 용기에 첨가하고, 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 용기에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값을, 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 보정했다. 보정된 흡광도는 0.396인 것으로 확인되었다. 이러한 값은, 파이로갈롤을 사용하는 스테인레스강 기판 상에 대한 PEI의 고정화가 본원에서 기재된 조건 하에서 달성된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다. 0.1 초과의 흡광도 값는 활성제의 상기 기판에의 성공적인 고정화를 설명하는 것으로 고려된다. 산 오렌지 시험은 아민 및 이민 작용기에 대해 특이적이고 이러한 제제를 사용하는 비색 용액의 성공적인 형성은 아민/이민 작용기의 존재를 나타내고 따라서 PEI가 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링된다는 것을 확증한다.
따라서, 실시예 1은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 본 발명에 따른 파이로갈롤을 사용하는 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 스테인레스강 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 2
플로로글루시놀과의 커플링에 의한 폴리에틸렌이민의 활성화된 스테인레스강 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(표 1에서 PEI로 지칭됨)을, 스테인레스강(SS) 기판에 고정시켰다. 상기 기판을 용기에 넣고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 잘 린스했다. 상기 기판을 공기 플라즈마로 2분 동안 활성화시켰다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 2.5 mg/mL의 플로로글루시놀 농도를 갖는 플로로글루시놀 용액 3 mL를 상기 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 플로로글루시놀-처리된 기판을 형성했다. 플로로글루시놀-처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 플로로글루시놀에 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 상기 기판에 첨가하고, 그리고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 린스의 결과로서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 플로로글루시놀-처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 상기 기판 용기에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 용기에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 보정된 흡광도는 0.111인 것으로 확인되었다. 이러한 값은, PEI가 본원에서 기재된 조건 하에서 플로로글루시놀을 사용하여 활성화된 스테인레스강에 고정된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다.
따라서 실시예 2는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물, 본 발명에 따른 플로로글루시놀을 사용하여 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 활성화된 스테인레스강 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 3
트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링에 의한 폴리에틸렌이민의 활성화된 니켈 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(표 1에서 PEI로 지칭됨)을, 니켈(Ni) 기판 상에 고정시켰다. 상기 기판을 별개의 용기에 넣고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 잘 린스했다. 상기 기판을 공기 플라즈마로 2분 동안 활성화시켰다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2.5 mg/mL 화합물의 농도를 갖는 갈산, 파이로갈롤, 벤젠아릴트리올, 또는 플로로글루시놀 용액 중의 하나 3 mL를 각 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 트리하이드록시페닐 처리된 기판을 형성했다. 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 첨가하고, 그리고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 린스의 결과로서, 및 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 트리하이드록시페닐-처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 각 기판 용기에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 용기에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 각 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 흡광도 데이터는 표 1에서 발견된다. 이들 값은, PEI가 본원에서 기재된 조건 하에서 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하여 활성화된 니켈에 고정된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다.
표 1
Figure 112016000103511-pct00015
따라서 실시예 3은 본 발명에 따른 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하는 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 활성화된 니켈 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 4
트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링에 의한, 폴리에틸렌이민의 티타늄 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(표 1에서 PEI로 지칭됨)을, 티타늄 (Ti) 기판 상에 고정했다. 모든 기판을 별개의 용기에 넣고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 잘 린스했다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2.5 mg/mL 화합물의 농도를 갖는 갈산, 파이로갈롤, 벤젠아릴트리올, 또는 플로로글루시놀 용액 중 하나의 용액 3 mL를 각 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 트리하이드록시페닐 처리된 기판을 형성했다. 트리하이드록시페닐 처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 각각의 상기 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI을 각 기판에 첨가하고, 그리고 트리하이드록시페닐 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 이전의 진탕 및 린스의 결과로서, 그리고 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 트리하이드록시페닐 처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에 PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 각 기판 용기에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 각 용기에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 각 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 흡광도 데이터는 표 2에 나타낸다. 수득된 값은, PEI가 본원에서 기재된 조건 하에서 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하여 티타늄 기판에 고정된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다.
이 실시예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는 조건은 시험된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대해 동일했다. 그러나, 기대에 따르면, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대한 버퍼의 pH 및/또는 트리하이드록시기를 포함하는 화합물 및/또는 활성제의 용액의 농도의 최적화는, 특히 비교적 작은 흡광도 값이 관측되고/거나 코팅이 분명하게 형성되지 않는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물(예를 들면, 벤젠아릴트리올)에 대해 추가의 증대된 결과를 야기한다.
표 2
Figure 112016000103511-pct00016
따라서 실시예 4는 발명에 따른 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하는 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 티타늄 기판 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 5
트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링에 의한 폴리에틸렌이민의 실리카 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(PEI)을, 약 1.5 cm x 1.5 cm의 실리콘 디옥사이드 유리 현미경 슬라이드 상에 고정했다. 모든 기판을 개별적인 용기에 두었고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 잘 린스했다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2.5 mg/mL 화합물의 농도를 갖는 갈산, 파이로갈롤, 벤젠아릴트리올, 또는 플로로글루시놀 용액 중 하나의 용액 3 mL를 각 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성했다. 트리하이드록시페닐 처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 각각의 상기 기판 용기를 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 각각의 용기에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 이전의 진탕 및 린스의 결과로서, 그리고 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 트리하이드록시페닐 처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 각 기판에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 각 기판에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 각 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 흡광도 데이터는 표 3에 나타낸다. 수득된 값(플로로글루시놀에 대한 값 이외의 것, 하기에서 추가로 상세히 논의됨)은, PEI가 본원에서 기재된 조건 하에서 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하여 실리카 기판에 고정된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다.
이 실시예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는 조건은 시험된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대해 동일했다. 그러나, 본 발명자들은, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대한 버퍼의 pH 및/또는 트리하이드록시기를 포함하는 화합물 및/또는 활성제의 용액의 농도의 최적화가, 특히 비교적 작은 흡광도 값이 관측되고/거나 코팅이 분명하게 형성되지 않는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물(예를 들면, 플로로글루시놀)에 대해 추가의 증대된 결과를 야기한다는 것을 기대한다.
표 3
Figure 112016000103511-pct00017
따라서 실시예 5는 본 발명의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링을 통한 폴리에틸렌이민의 본 발명의 실리카 기판 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 6
트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링에 의한 폴리에틸렌이민의 폴리머 기판에의 고정화
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(PEI)을, 폴리이소프렌(PI)(1.5cm x 1.5 cm 정사각형), 폴리카보네이트(PC)(작은 원으로서 수용되고 사용됨), 또는 폴리설폰(PS)(작은 정사각형으로서 수용되고 사용됨) 기판 중 하나 상에 고정했다. 모든 기판을 개별적인 용기에 두었고, 이소프로판올로 약 5분 동안 린스하고 그 다음 여과된 증류수로 린스했다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2.5 mg/mL 화합물의 농도를 갖는 갈산, 파이로갈롤, 벤젠아릴트리올, 또는 플로로글루시놀 용액 중의 하나의 용액 3 mL를 각 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 트리하이드록시페닐 처리된 기판을 형성했다. 용기를 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 각각의 상기 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 각 기판에 첨가하고, 그리고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 이전의 진탕 및 린스의 결과로서, 그리고 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 파이로갈롤 처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 각 기판에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 각 기판에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 각 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트로 이동시켰다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 흡광도 데이터는 표 4에 나타낸다. 수득된 값은, PEI가 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 본원에서 기재된 조건 하에서 사용하여 다양한 폴리머 기판에 고정된다는 결론을 확증한다.
이 실시예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는 조건은 시험된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대해 동일했다. 그러나, 본 발명자들은, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대한 버퍼의 pH 및/또는 트리하이드록시기를 포함하는 화합물 및/또는 활성제의 용액의 농도의 최적화가, 특히 비교적 작은 흡광도 값이 관측되고/거나 코팅이 분명하게 형성되지 않는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물(예를 들면, 플로로글루시놀)에 대해 추가의 증대된 결과를 야기한다는 것을 기대한다.
표 4
Figure 112016000103511-pct00018
따라서 실시예 6은 본 발명의 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물과의 커플링을 통한 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 다양한 폴리머 기판 상에의 고정화를 설명한다.
실시예 7
폴리에틸렌이민의, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 갖는 다양한 기판에의 커플링에 대한 활성화의 영향
모델 항미생물 활성제, 폴리에틸렌이민(PEI)을, 티타늄(Ti), 약 1.5 cm x 1.5 cm의 실리콘 디옥사이드 유리 현미경 슬라이드(유리), 폴리이소프렌(PI)(1.5cm x 1.5 cm 정사각형), 폴리카보네이트(PC)(작은 원으로서 수용되고 사용됨), 또는 폴리설폰(PS)(작은 정사각형으로서 수용되고 사용됨) 기판 중 하나에 고정했다. 이러한 실험을 수행할 때, 상기 기판을 있는 그대로 사용하거나(표 4에서 "작용 없음"으로 지칭됨), 2분 동안 공기 플라즈마("플라즈마"로 지칭함)로 활성화시키거나 5분 동안 상기 기판을 H2O2:HCl(용적 1:1)의 용액에 침액시켜("산"으로 지칭함), HCl/H2O2 용액으로 활성한 후, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물로 처리했다. 티타늄 기판은 퍼옥시-염산 용액으로 활성화되지 않았다. 그 다음, 0.1M 바이신(pH 8) 중 트리하이드록시페닐기를 포함하는 2.5 mg/mL 화합물의 농도를 갖는 갈산, 파이로갈롤, 벤젠아릴트리올, 또는 플로로글루시놀 용액 중의 하나의 용액 3 mL를 각 기판 용기에 첨가함으로써 상기 기판을 해당 용액에 노출시켜 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성했다. 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 실온에서 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 각각의 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 여과된 증류수로 린스했다. 데이터가 제시되지 않은 질산은 시험을 기반으로(또한 실시예 16 참조), 본 발명자들은, 진탕 및 린스 후의 파이로갈롤-처리된 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 상기 기판에 커플링된 파이로갈롤에서 기인한 것으로 결론지었다. 0.1M 바이신(pH 8) 용액 중 3 mL의 2.5% PEI를 각 기판에 첨가하고 용기 및 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 상기 기판을 여과된 증류수로 몇 번 린스했다. 이전의 진탕 및 린스의 결과로서, 그리고 아래에서 논의된 산 오렌지 시험의 견해에서, 본 발명자들은, (음성 대조군에 대해) 상기 기판 상에 남아 있는 임의의 물질이 트리하이드록시페닐 처리된 기판에 커플링된 PEI에 해당하는 것으로 결론지었다.
다음에, PEI가 상기 기판의 표면 상에 고정되었다는 것을 확증하기 위하여 상기 기판을 시험하였다. 2 mL의 500 μmol/L 산 오렌지 용액(pH 3)을 각 기판에 첨가하고 상기 기판을 약 24시간 동안 진탕기 상에 두었다. 그 다음 유리 용해된 산 오렌지를 수성 린스(pH 3)로 제거하였다. 이러한 린스 다음에, 2 mL의 염기성 수용액(pH 12)을 각 기판에 첨가하여 표면 결합된 산 오렌지 염료를 상기 기판으로부터 용해시켰다. 200 μL 분취량의 염기성 용액을 각 용기로부터 피펫팅하고 96 웰 플레이트에 넣었다. 흡광도는 492 nm에서 UV/VIS 분광측정기 상에서 판독되었다. 흡광도 값은 기판을 포함하지 않는 유사하게 처리된 용기에 상응하는 흡광도를 차감하여 대조군에 대해 보정되었다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 의한 PEI의 상기 기판에의 커플링에 대한 활성화 방법의 영향은 상대 흡광도에 의해 표 5에서 보여진다. 흡광도 값은, PEI가 본원에서 기재된 조건 하에서 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 다양한 기판에 고정된다는 본 발명자들의 결론을 확증한다.
이 실시예에서, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 상기 기판에 커플링시키는 조건은 시험된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대해 동일했고, 상기 기판을 활성화시키는 조건은, 트리하이드록시기를 포함하는 화합물의 용액 및/또는 활성제의 농도로서 각 기판에 대해 동일했다. 그러나, 본 발명자들은, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 각 화합물에 대한 버퍼의 pH, 상기 기판의 활성제(예를 들면, 공기 플라즈마, HCl/H2O2 용액)에의 노출 시간의 최적화, 및/또는 트리하이드록시기를 포함하는 화합물의 용액 및/또는 활성제의 농도의 최적화는 특히 비교적 작은 흡광도 값이 관측되고/거나 코팅이 분명하게 형성되지 않는 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 대한 추가의 증대된 결과를 야기한 것으로 예상한다.
표 5
Figure 112016000103511-pct00019
따라서 실시예 7은, 다양한 형태의 활성화가 본 발명에 따른 트리하이드록시페닐기를 포함하는 다양한 화합물을 사용하는 폴리에틸렌이민의 본 발명에 따른 다양한 기판 상에의 고정화에 대한 영향을 설명한다.
실시예 8
폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 스테인레스강 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액에 액침시켰다. 스테인레스강 기판을, 갈산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 갈산 처리된 기판을, 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG(1 mg/ml)의 용액에 액침시켰다. 갈산 처리된 기판을, 폴리에틸렌 글리콜 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕했다. 상기 기판은 폴리에틸렌 글리콜 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 PEG를 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 8은, 폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 9
폴리에틸렌 글리콜-갈산 콘주게이트의 스테인레스강 기판 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 폴리에틸렌 글리콜-갈산 콘주게이트 용액을, 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG(1 mg/ml)를 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액과 조합하여 제조한다. 스테인레스강 기판을 폴리에틸렌 글리콜-갈산 콘주게이트의 용액에 액침시켰다. 상기 기판을, 폴리에틸렌 글리콜-갈산 콘주게이트 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침하는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 폴리에틸렌 글리콜을 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 9는, 폴리에틸렌 글리콜-갈산 콘주게이트의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 10
폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 갈산-링커 콘주게이트 용액을, 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산 및 4-아미노부티르산의 0.1M 수용액을 조합하여 제조한다. 스테인레스강 기판을 갈산-링커 콘주게이트의 용액에 액침시켰다. 스테인레스강 기판을, 갈산-링커 콘주게이트 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 갈산-처리된 기판을 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG(1 mg/ml)의 용액에 액침시켰다. 갈산-처리된 기판을, 폴리에틸렌 글리콜 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕했다. 상기 기판은 폴리에틸렌 글리콜 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 PEG를 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서 실시예 10은, 폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 11
폴리에틸렌 글리콜-링커- 갈산 콘주게이트의 스테인레스강 기판 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 갈산-링커 콘주게이트 용액을, 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산 및 4-아미노부티르산의 0.1M 수용액을 조합하여 제조한다. 갈산-링커 콘주게이트 용액에 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG(1 mg/ml)의 용액을 부가하여 갈산-링커-PEG 콘주게이트 용액을 형성한다. 스테인레스강 기판을 갈산-링커-PEG 콘주게이트의 용액에 액침시킨다. 스테인레스강 기판을, 갈산-링커-PEG 콘주게이트 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침하면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 PEG를 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서 실시예 11은, 폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 12
펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 폴리머를 통한 폴리에틸렌 글리콜의 기판 표면 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 모노머를 라디칼 중합으로 중합한다. 사슬 이동제 2-머캅토프로피온산을 중합 혼합물에 첨가하여 중합을 종료하고, 이로써 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머를 얻는다. 0.1M 바이신 버퍼 중 수득한 폴리머의 1mg/mL 용액을 pH 7.5에서 제조한다. 스테인레스강 기판을 폴리머의 용액에 액침시킨다. 스테인레스강 기판을, 폴리머 용액에 실온에서 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 폴리머 처리된 기판을 0.1M 바이신 버퍼 중 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG의 1 mg/mL 용액에 pH 7.5에서 액침시킨다. 폴리머 처리된 기판을, 폴리에틸렌 글리콜 용액에 실온에서 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판은 폴리에틸렌 글리콜 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 PEG를 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서 실시예 12는, 폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 13
펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 폴리머를 통한 폴리에틸렌 글리콜의 기판 표면 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 모노머를 라디칼 중합으로 중합한다. 사슬 이동제 2-머캅토프로피온산을 중합 혼합물에 첨가하여 중합을 종료하고, 이로써 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머를 얻는다. 0.1M 바이신 버퍼 중 수득한 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머의1mg/mL 용액을 pH 7.5에서 제조한다. 0.1M 바이신 버퍼 NH2-말단 PEG, SH-말단 PEG, 및/또는 NHS-말단 PEG의 1 mg/mL 용액을 pH 7.5에서 폴리머 용액에 첨가하여 갈산-링커-PEG 콘주게이트 용액을 형성한다. 스테인레스강 기판을 갈산-링커-PEG 콘주게이트의 용액에 액침한다. 스테인레스강 기판을, 갈산-링커-PEG 콘주게이트 용액에 실온에서 24시간 동안 액침하면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 PEG를 갖는 스테인레스강 기판을 얻었다. PEG의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS)을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서 실시예 13은, 폴리에틸렌 글리콜의 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 14
트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 스테인레스강 기판 상에의 고정화를 확인하는 진산은 시험
트리하이드록시페닐기(THP)를 포함하는 다양한 화합물은 기판에 커플링될 수 있고, THP의 상기 기판 상에의 고정화는 질산은 시험을 사용하여 확인될 수 있다. 스테인레스강 기판을, 100 mM 바이신 버퍼(pH 7.5)에서 용해된 갈산(2mg/mL), 파이로갈롤(2 mg/mL), 또는 2,4,6-트리하이드록시벤즈알데하이드(2mg/mL)로부터 선택된, 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물 중 하나의 용액에 액침시킨다. 거기 내에서 액침된 감작된-기판을 갖는 THP 용액을 실온에서 24시간 동안 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 THP 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 THP 처리된 기판을 50 mM 질산은의 용액에 약 16시간 동안 부드러운 진탕과 함께 액침시킨다. 상기 기판을 질산은의 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 대한 임의의 환원기는, THP가 상기 기판에 커플링된다면 질산은을 환원시키는 것으로 기재된다. THP는 은 이온을 은 나노입자로 환원시킬 것이고, 이로써 상기 기판이 갈색으로 된다.
따라서, 실시예 14는, 여러 가지의 THP기의 본 발명에 따른 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 어떻게 확인될 수 있는 지를 예시한다.
실시예 15
링커 화합물의 트리하이드록시페닐 처리된 기판 상에의 고정화
항오염 활성제, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을, 스테인레스강 기판의 표면 상에 고정시킨다. 갈산-링커 콘주게이트 용액을, 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산 및 4-아미노부티르산의 0.1M 수용액을 조합하여 제조한다. 스테인레스강 기판을 갈산-링커 콘주게이트의 용액에 액침시켰다. 스테인레스강 기판을, 갈산-링커 콘주게이트 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된, 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 갈산-링커 콘주게이트를 갖는 스테인레스강 기판을 얻는다. 갈산-링커 콘주게이트의 고정화는, 예를 들면, x-선 광전자 분광계(XPS) 접촉각 측정, 라만 분광분석법, 또는 비과시간 2차 이온 질량 분광분석법(TOF-SIMS), 또는 ATR-FTIR을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 15는, 여러 가지의 링커 화합물의 본 발명에 따른 스테인레스강 기판 상에의 고정화가 어떻게 확인될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 16
갈산의 산화된 폴리머 기판 상에의 고정화를 측정하는 질산은 시험
의료적으로 관련된 폴리머 물질, 폴리이소프렌(PI), 폴리카보네이트(PC) 및 폴리설폰(PS)은 갈산으로 변형되었다. 상기 기판의 표면을, 상기 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 여과된 증류수(FDW)로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 갈산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 FDW로 린스한다. 수득한 갈산-처리된 기판을 질산은의 50 mM 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 질산은 용액에 실온에서 약 60시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 폴리머 기판은 은 금속의 폴리머 기판 상에의 침착을 나타내는 것으로 색상은 검게 되었다. 은의 금속화는 상기 기판에 대한 갈산 층의 환원 수용력에 기인했다. 갈산이 상기 기판 상에 고정되지 않았다면 상기 기판의 색상 변화는 없었다.
따라서, 실시예 16은, 갈산의 폴리이소프렌, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 기판에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 17
파이로갈롤의 산화된 폴리머 기판 상에의 고정화
의료적으로 관련된 폴리머 물질, 폴리이소프렌(PI), 폴리카보네이트(PC) 및 폴리설폰(PS)은 파이로갈롤로 변형되었다. 상기 기판의 표면을, 상기 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 여과된 증류수(FDW)로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.4 mg/mL 파이로갈롤의 용액에 액침시켰다. 상기 기판을, 파이로갈롤 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 FDW로 린스한다. 수득한 파이로갈롤-처리된 기판을 질산은의 50 mM 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 질산은 용액에 실온에서 약 60시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 폴리머 기판은 은 금속의 폴리머 기판 상에의 침착을 나타내는 것으로 색상은 검게 되었다. 은의 금속화는 상기 기판에 대한 파이로갈롤 층의 환원 수용력에 기인한다.
따라서, 실시예 17은, 파이로갈롤의 폴리이소프렌, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 18
트리하이드록시벤즈알데하이드의 산화된 폴리머 기판 상에의 고정화
의료적으로 관련된 폴리머 물질, 폴리이소프렌(PI), 폴리카보네이트(PC) 및 폴리설폰(PS)은 트리하이드록시벤즈알데하이드로 변형된다. 상기 기판의 표면을, 상기 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 여과된 증류수(FDW)로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/mL 트리하이드록시벤즈알데하이드의 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 트리하이드록시벤즈알데하이드 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 FDW로 린스한다. 수득한 트리하이드록시벤즈알데하이드-처리된 기판을 질산은의 50 mM 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 질산은 용액에 실온에서 약 60시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 폴리머 기판은 은 금속의 폴리머 기판 상에의 침착을 나타내는 것으로 색상은 검게 되었다. 은의 금속화는 상기 기판에 대한 트리하이드록시벤즈알데하이드 층의 환원 수용력에 기인한다.
따라서, 실시예 18은, 트리하이드록시벤즈알데하이드의 폴리이소프렌, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 기판에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 19
1,2,4-벤젠아릴트리올의 산화된 폴리머 기판 상에의 고정화
의료적으로 관련된 폴리머 물질, 폴리이소프렌(PI), 폴리카보네이트(PC) 및 폴리설폰(PS)은 1,2,4-벤젠아릴트리올로 변형되었다. 상기 기판의 표면을, 상기 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 여과된 증류수(FDW)로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/mL 1,2,4-벤젠아릴트리올의 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 1,2,4-벤젠아릴트리올 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 FDW로 린스한다. 수득한 1,2,4-벤젠아릴트리올-처리된 기판을 질산은의 50 mM 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 질산은 용액에 실온에서 약 60시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 폴리머 기판은 은 금속의 폴리머 기판 상에의 침착을 나타내는 것으로 색상은 검게 되었다. 은의 금속화는 상기 기판에 대한 1,2,4-벤젠아릴트리올 층의 환원 수용력에 기인한다.
따라서, 실시예 19는, 1,2,4-벤젠아릴트리올의 폴리이소프렌, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 20
플로로글루시놀의 산화된 폴리머 기판 상에의 고정화
의료적으로 관련된 폴리머 물질, 폴리이소프렌(PI), 폴리카보네이트(PC) 및 폴리설폰(PS)은 플로로글루시놀로 변형되었다. 상기 기판의 표면을, 상기 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 여과된 증류수(FDW)로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신( pH 7.3)에서 용해된 1.3 mg/mL 플로로글루시놀의 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 플로로글루시놀 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 FDW로 린스한다. 수득한 플로로글루시놀-처리된 기판을 질산은의 50 mM 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 질산은 용액에 실온에서 약 60시간 동안 액침하는 동안에 부드럽게 진탕한다. 폴리머 기판은 은 금속의 폴리머 기판 상에의 침착을 나타내는 것으로 색상은 검게 되었다. 은의 금속화는 상기 기판에 대한 플로로글루시놀 층의 환원 수용력에 기인한다.
따라서, 실시예 20은, 플로로글루시놀의 폴리이소프렌, 폴리카보네이트 및 폴리설폰 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 21
키토산의 산화된 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화
항균 활성제, 키토산을, 폴리디메틸실록산(PDMS) 기판 상에 고정시킨다. 폴리디메틸실록산을 포함하는 기판의 표면을, 상기 기판의 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl의 용액으로 약 5분 동안 처리하여 산화시키고, 그 다음 물 및 에탄올로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액에 액침시켰다. 상기 기판을, 갈산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 갈산-처리된 기판을 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 키토산(1 mg/ml)의 용액에 액침시킨다. 갈산-처리된 기판을, 키토산 용액에 실온에서 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 키토산 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 세정하고, 이로써 표면 상에 고정된 키토산을 갖는 산화된 PDMS 기판을 얻는다. 키토산의 고정화는, 예를 들면, 색상 분석 또는 표면 민감성 분광계 예컨대 라만, XPS 접촉각, 또는 ATR-FTIR을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 21은, 키토산의 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 22
QUAT-키토산의 산화된 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화
항균/항미생물 활성제, QUAT-키토산을, 폴리디메틸실록산(PDMS) 기판 상에 고정시킨다. 키토산은 처음에 사급 암모늄 양이온(QUAT)으로 변형되고, 이로써 QUAT-키토산이 생긴다. 폴리디메틸실록산을 포함하는 기판의 표면을, 상기 기판의 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl의 용액으로 약 5분 동안 처리하여 산화시키고, 그 다음 물 및 에탄올로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판의 표면 상에 도입한다. 산화된 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액에 액침시켰다. 상기 기판을, 갈산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 갈산-처리된 기판을 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 QUAT-키토산(1 mg/ml)의 용액에 액침시킨다. 갈산-처리된 기판을, QUAT-키토산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 QUAT-키토산 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 QUAT-키토산 콘주게이트를 갖는 산화된 PDMS 기판을 얻는다. 키토산의 고정화는, 예를 들면, 색상 분석 또는 표면 민감성 분광계 예컨대 라만, XPS 접촉각, 또는 ATR-FTIR을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 22는, QUAT-키토산의 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 23
키토산의 UV 조사된 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화
항균 활성제, 키토산을, 폴리디메틸실록산(PDMS) 기판 상에 고정시킨다. 폴리디메틸실록산을 포함하는 기판의 표면을 아세톤 중 벤조페논의 용액과 약 5분 동안 접촉시킨다. 상기 기판을 물로 세정하여 아세톤을 제거한다. 그 다음 상기 기판을 UV 조사에 노출시켜서, 라디칼을 상기 기판의 표면 상에 제공한다. 그 다음 상기 기판을 100 mM 바이신(pH 7.3)에서 용해된 1.1 mg/ml 갈산의 용액에 액침시킨다. 상기 기판을, 갈산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침되는 동안 부드럽게 진탕했다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스했다. 수득한 갈산-처리된 기판을 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 키토산(1 mg/ml)의 용액에 액침시킨다. 갈산-처리된 기판을, 키토산 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 키토산 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 키토산을 갖는 산화된 PDMS 기판을 얻는다. 키토산의 고정화는, 예를 들면, 색상 분석 또는 표면 민감성 분광계 예컨대 라만, XPS 접촉각, 또는 ATR-FTIR을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 23은, 키토산의 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
실시예 24
키토산-갈산 콘주게이트의 산화된 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화
항균 활성제, 키토산을, 폴리디메틸실록산(PDMS) 기판 상에 고정시킨다. 키토산-갈산 콘주게이트 용액을, 300 mM 아세테이트 및 600 mM 염화나트륨 용액(pH 4.5)에서 용해된 키토산(1 mg/ml)의 용액을, 300 mM 아세테이트 및 600 mM(pH 4.5) 중 1.1 mg/ml 갈산의 용액과 조합하여 제조한다. 폴리디메틸실록산을 포함하는 기판을, 상기 기판의 표면을 1:1의 용적 비의 H2O2/HCl의 용액으로 약 5분 동안 처리하여 산화하고, 그 다음 물 및 에탄올로 린스하여, 반응성 모이어티(하이드록실기)를 상기 기판 상에 도입한다. 산화된 기판을 키토산-갈산 콘주게이트에서 액침시킨다. 상기 기판을, 키토산-갈산 콘주게이트 용액에 실온에서 약 24시간 동안 액침시키면서 부드럽게 진탕한다. 상기 기판을 용액으로부터 제거하고 여과된 증류수로 린스하고, 이로써 표면 상에 고정된 키토산을 갖는 산화된 PDMS 기판을 얻는다. 키토산의 고정화는, 예를 들면, 색상 분석 또는 표면 민감성 분광계 예컨대 라만, XPS 접촉각, 또는 ATR-FTIR을 사용하여 확인될 수 있다.
따라서, 실시예 24는, 키토산-갈산 콘주게이트의 폴리디메틸실록산 기판 상에의 고정화가 본 발명에 따라 어떻게 달성될 수 있는 지를 설명한다.
물론, 다른 활성제, 링커 화합물, 및 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 전술된 절차에서 사용될 수 있었다.

Claims (52)

  1. 활성제를 기판 상에 고정시키는 방법이며,
    표면을 갖는 기판을 제공하는 단계로서, 상기 기판 표면이 의료 기기(medical device) 또는 의료 기기 부품(medical device component)의 표면을 포함하고, 상기 기판은 금속이거나 폴리설폰, 폴리이소프렌, 및 폴리카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 기판을 제공하는 단계;
    상기 기판을 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물의 용액과 접촉시킴으로써, 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시켜 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 제공하는 단계; 및
    상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 항미생물제, 항오염제, 항-염증제, 항혈전형성 제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제와 접촉시킴으로써, 상기 활성제를 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링시키고 그리고 상기 활성제를 상기 기판에 고정시키는 단계를 포함하고,
    상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 플로로글루시놀 카복실산, 갈라마이드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드, 2,3,4-트리하이드록시벤즈알데하이드, 갈라세토페논, 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리하이드록시벤조산, 5-하이드록시도파민 하이드로클로라이드, 메틸 갈레이트, 파이로갈롤, 이들의 유도체, 전술된 것의 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인,
    방법.
  2. 활성제를 기판 상에 고정시키는 방법이며,
    표면을 갖는 기판을 제공하는 단계로서, 상기 기판 표면이 의료 기기 또는 의료 기기 부품의 표면을 포함하고, 상기 기판은 금속이거나 폴리설폰, 폴리이소프렌, 및 폴리카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 기판을 제공하는 단계;
    트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과, 항미생물제, 항오염제, 항-염증제, 항혈전형성 제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 용액 상태로 배합함으로써, 상기 활성제를 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물에 커플링시키고 그리고 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액을 형성하는 단계; 및
    상기 기판을 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 용액과 접촉시킴으로써, 상기 활성제-트리하이드록시페닐 콘주게이트의 상기 트리하이드록시페닐기를 상기 기판 표면에 커플링시키고 상기 활성제를 상기 기판 표면 상에 고정시키는 단계를 포함하고,
    상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 플로로글루시놀 카복실산, 갈라마이드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드, 2,3,4-트리하이드록시벤즈알데하이드, 갈라세토페논, 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리하이드록시벤조산, 5-하이드록시도파민 하이드로클로라이드, 메틸 갈레이트, 파이로갈롤, 이들의 유도체, 전술된 것의 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것인,
    방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 상기 활성제와 접촉시키기 전에, 상기 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 물로 린스하여, 세정된 트리하이드록시페닐-처리된 기판을 형성하고 그리고 임의로 불활성 가스를 상기 세정된 트리하이드록시페닐-처리된 기판 상에 유동시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머를 포함하고, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머는, 상기 트리하이드록시페닐기가 폴리머 골격 내에 있는 폴리머 및 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  5. 삭제
  6. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산을 포함하는 방법.
  7. 청구항 4에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머는 제2 모노머를 포함하는 코폴리머인 방법.
  8. 청구항 7에 있어서, 상기 제2 모노머는 아민, 하이드록실, 티올, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펜던트 친핵체를 포함하는 방법.
  9. 청구항 8에 있어서, 상기 제2 모노머는 4-아미노부틸-아크릴아미드인 방법.
  10. 청구항 8에 있어서, 상기 제2 모노머는 N-하이드록시석신이미드, 석신이미드, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 펜던트 반응성 그룹을 포함하는 방법.
  11. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 반응성 모이어티를 상기 기판 표면 상에 도입하기 위하여 상기 기판을 활성화시키는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  12. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 기판은 금속 기판인 방법.
  13. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 기판은 금속을 포함하는 코팅을 갖는 비-금속 기판을 포함하는 방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 금속은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 스테인레스강, 코발트, 티타늄, 니켈, 지르코늄, 탄탈럼, 크로뮴, 텅스텐, 몰리브데늄, 망간, 철, 바나듐, 니오븀, 하프늄, 알루미늄, 주석, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 로듐, 금, 은, 백금, 전술된 것의 옥사이드, 전술된 것의 합금, 및 전술된 것의 조합.
  15. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 의료 기기는 체외 혈액 회로 또는 체외 혈액 기기 부품을 포함하는 방법.
  16. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 기판은 의료 기기, 또는 튜브(tubing), 유체 백, 격막, 멈춤꼭지, 클램프, 필터, 카테터, 니들, 및 캐뉼라로 이루어진 그룹으로부터 선택된 의료 기기 부품의 표면을 포함하는 방법.
  17. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항미생물제를 포함하고 상기 항미생물제는 항균제인 방법.
  18. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항혈전형성제를 포함하고 상기 항혈전형성제는 항응고제인 방법.
  19. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항-염증제를 포함하고 상기 항-염증제는 보체 억제제인 방법.
  20. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법: 키토산, 선형 폴리에틸렌 글리콜, 루핑된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 분획화된 헤파린, 미분획화 헤파린, 헤파린 유도체, 사급 암모늄 폴리머, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-하이드록시쿠마린 유도체, 및 전술된 것의 조합.
  21. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 활성제는 키토산인 방법.
  22. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 포함하는 용액은, pH가 7.5 내지 9.5의 범위, 또는 8 내지 9의 범위, 또는 8.5인 방법.
  23. 청구항 1 내지 3 중 어느 항에 있어서, 상기 활성제의 용액은 pH가 3.0 내지 9.5의 범위, 또는 4 내지 9의 범위, 또는 4.5, 또는 5.2인 방법.
  24. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물과 함께 1개 이상의 공유 결합을 형성하여, 활성제가 고정된 상기 기판을 형성하는 방법.
  25. 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 기판으로서,
    상기 기판은 상기 기판 표면 상에 커플링된 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 가지며, 상기 기판 표면이 의료 기기 또는 의료 기기 부품의 표면을 포함하고, 상기 기판은 금속이거나 폴리설폰, 폴리이소프렌, 및 폴리카보네이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산, 플로로글루시놀 카복실산, 갈라마이드, 5-메틸-벤젠-1,2,3-트리올, 3,4,5-트리하이드록시벤즈알데하이드, 2,3,4-트리하이드록시벤즈알데하이드, 갈라세토페논, 3,4,5-트리하이드록시벤즈아미드, 2,3,4-트리하이드록시벤조산, 5-하이드록시도파민 하이드로클로라이드, 메틸 갈레이트, 파이로갈롤, 이들의 유도체, 전술된 것의 염, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 화합물은 당해 화합물에 커플링된 항미생물제, 항오염제, 항-염증제, 항혈전형성 제제, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 활성제를 포함하므로, 상기 활성제는 상기 의료 기기 또는 의료 기기 부품의 표면 상에 고정되는,
    기판.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 기판은 금속을 포함하는 코팅을 갖는 비-금속 기판을 포함하는 기판.
  27. 청구항 25 또는 26에 있어서, 상기 금속은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기판: 스테인레스강, 코발트, 티타늄, 니켈, 지르코늄, 탄탈럼, 크로뮴, 텅스텐, 몰리브데늄, 망간, 철, 바나듐, 니오븀, 하프늄, 알루미늄, 주석, 팔라듐, 루테늄, 이리듐, 로듐, 금, 은, 백금, 전술된 것의 옥사이드, 전술된 것의 합금, 및 전술된 것의 조합.
  28. 청구항 25에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머이고, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 폴리머는, 상기 트리하이드록시페닐기가 폴리머 골격 내에 있는 폴리머 및 펜던트 트리하이드록시페닐기를 갖는 적어도 하나의 모노머를 포함하는 폴리머로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기판.
  29. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기에 커플링된 링커 화합물을 추가로 포함하되, 상기 링커 화합물은 당해 링커 화합물과 커플링된 활성제를 포함함으로써, 표면 상에 고정된 활성제를 갖는 기판을 형성하는 기판.
  30. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항미생물제를 포함하고 상기 항미생물제는 항균제인 기판.
  31. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항혈전형성제를 포함하고 상기 항혈전형성제는 항응고제인 기판.
  32. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 항-염증제를 포함하고 상기 항-염증제는 보체 억제제인 기판.
  33. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성제는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 기판: 키토산, 선형 폴리에틸렌 글리콜, 루핑된 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 유도체, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체, 분획화된 헤파린, 미분획화 헤파린, 헤파린 유도체, 사급 암모늄 폴리머, 알부민, 폴리에틸렌이민, 4-하이드록시쿠마린 유도체, 및 전술된 것의 조합.
  34. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트리하이드록시페닐기는 상기 활성제에 공유 결합되는 기판.
  35. 청구항 25, 26 및 28 중 어느 한 항의 기판을 포함하는 의료 기기.
  36. 청구항 35에 있어서, 상기 의료 기기는 체외 혈액 회로 또는 체외 혈액 기기 부품을 포함하는 의료 기기.
  37. 청구항 35에 있어서, 상기 의료 기기는 튜브, 유체 백, 격막, 멈춤꼭지, 클램프, 필터, 카테터, 니들, 및 캐뉼라로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 의료 기기.
  38. 청구항 35에 있어서, 상기 기판은 스테인레스강을 포함하고, 상기 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물은 갈산을 포함하고 그리고 상기 활성제는 키토산을 포함하는 의료 기기.
  39. 청구항 11에 있어서, 상기 활성화시키는 단계는 기판 표면을 산화제로 처리하는 것, 플라즈마 처리, 상기 기판을 개시제의 존재에서 조사하여 라디칼을 상기 기판 표면 상에 생성하는 것, 및 상기 기판을 개시제의 존재에서 가열하여 라디칼을 상기 기판 표면 상에 생성하는 것으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
  49. 삭제
  50. 삭제
  51. 삭제
  52. 삭제
KR1020167000009A 2013-06-07 2014-06-06 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화 KR102271653B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361832477P 2013-06-07 2013-06-07
US201361832488P 2013-06-07 2013-06-07
US61/832,488 2013-06-07
US61/832,477 2013-06-07
PCT/US2014/041240 WO2014197768A1 (en) 2013-06-07 2014-06-06 Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20160018650A KR20160018650A (ko) 2016-02-17
KR102271653B1 true KR102271653B1 (ko) 2021-07-05

Family

ID=51176459

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167000009A KR102271653B1 (ko) 2013-06-07 2014-06-06 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화

Country Status (10)

Country Link
US (2) US9655917B2 (ko)
EP (1) EP3003413B1 (ko)
JP (1) JP6513643B2 (ko)
KR (1) KR102271653B1 (ko)
CN (1) CN105377315B (ko)
AU (1) AU2014274766B2 (ko)
CA (1) CA2914732C (ko)
ES (1) ES2660595T3 (ko)
HK (1) HK1216237A1 (ko)
WO (1) WO2014197768A1 (ko)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2617441A4 (en) * 2010-09-17 2017-12-20 Thoratec Corporation Manufacturing method for medical equipment for reducing platelet adhesion of a surface in contact with blood
MX363474B (es) 2013-03-15 2019-03-25 Baxter Int Inmovilizacion de un agente activo en un sustrato.
EP3003413B1 (en) 2013-06-07 2017-12-13 Baxter International Inc. Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups
WO2017147145A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 The Regents Of The University Of California Macrocyclic polyphenols for universal coatings
JP6908935B2 (ja) * 2016-04-25 2021-07-28 ナノシータ株式会社 高い接着性を有する非水溶性自立性薄膜
CN106119820B (zh) * 2016-06-01 2018-06-22 华南理工大学 一种利用可控接枝技术提高材料表面血液相容性的方法
CN107435043A (zh) * 2017-07-30 2017-12-05 光合强化（北京）生物科技有限公司 基于聚碳酸酯改性的用于固定甲拌磷降解菌的功能材料
CN108310473A (zh) * 2018-01-31 2018-07-24 采纳科技股份有限公司 注射针硅油涂层材料及涂覆此涂层的注射针
WO2020110030A2 (en) * 2018-11-29 2020-06-04 Ethicon, Inc. Operating room coating applicator and method
WO2020263704A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Molecular Surface Technologies, Llc Electrochemical attachment of phosphonic acids to metallic substrates and antimicrobial medical devices containing same
CN110694488B (zh) * 2019-09-19 2022-01-28 深圳安吉尔饮水产业集团有限公司 一种抗菌过滤材料及其应用
CN110665374B (zh) * 2019-09-19 2022-01-28 深圳安吉尔饮水产业集团有限公司 季铵盐抗菌材料的制备方法及其制备的抗菌材料
US11479669B2 (en) 2020-05-28 2022-10-25 Ethicon, Inc. Topical skin closure compositions and systems
US11718753B2 (en) 2020-05-28 2023-08-08 Ethicon, Inc. Topical skin closure compositions and systems
US11589867B2 (en) 2020-05-28 2023-02-28 Ethicon, Inc. Anisotropic wound closure systems
US11712229B2 (en) 2020-05-28 2023-08-01 Ethicon, Inc. Systems, devices and methods for dispensing and curing silicone based topical skin adhesives
US11518604B2 (en) 2020-05-28 2022-12-06 Ethicon, Inc. Systems, methods and devices for aerosol spraying of silicone based topical skin adhesives for sealing wounds
CN112843342A (zh) * 2021-01-18 2021-05-28 成都鼎峰前瞻科技有限公司 具有生物抗污功能的材料、其制备方法及应用
CN115245813B (zh) * 2021-04-25 2023-09-26 中国科学院大连化学物理研究所 一种复合微球及其制备和在磷酸化肽吸附中的应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070282422A1 (en) * 2006-05-10 2007-12-06 Cook Incorporated Medical devices and methods for local delivery of elastin-stabilizing compounds
JP2008253707A (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Bio Verde:Kk 薬剤溶出ステント
US20110065085A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Roy Biran Novel heparin entities and methods of use
WO2012158944A1 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Vatrix Medical, Inc. Coated balloons for blood vessel stabilization
US20130052236A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Mast Biosurgery Composite polylactic acid/alginate surgical barrier

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH472219A (de) 1963-06-15 1969-05-15 Spofa Vereinigte Pharma Werke Hochporöse Kollagen-Gewebe-Blutgefässprothese und Verfahren zur Herstellung derselben
JPS51101077A (ko) 1975-03-04 1976-09-07 Konishiroku Photo Ind
DK402785D0 (da) 1985-09-03 1985-09-03 Syn Tek Ab Fremgangsmaade til fremstilling af et enzym
US5242432A (en) 1991-09-26 1993-09-07 Ivac Needleless adapter
US5360413A (en) 1991-12-06 1994-11-01 Filtertek, Inc. Needleless access device
ES2215359T3 (es) 1991-12-18 2004-10-01 Icu Medical, Inc. Procedimiento de transferencia de fluido.
US5782816A (en) 1995-09-07 1998-07-21 David R. Kipp Bi-directional valve and method of using same
US5730418A (en) 1996-09-30 1998-03-24 The Kipp Group Minimum fluid displacement medical connector
KR100457361B1 (ko) 1996-11-18 2004-11-16 나이프로 인크. 스웝 가능한 루어-원추형 밸브
US6261282B1 (en) 1997-05-20 2001-07-17 Baxter International Inc. Needleless connector
EP1043720A1 (en) 1999-04-07 2000-10-11 Agfa-Gevaert N.V. Heat mode recording element based on a thin metal layer
US7858679B2 (en) 2001-07-20 2010-12-28 Northwestern University Polymeric compositions and related methods of use
US7618937B2 (en) 2001-07-20 2009-11-17 Northwestern University Peptidomimetic polymers for antifouling surfaces
US7682669B1 (en) * 2001-07-30 2010-03-23 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods for covalently immobilizing anti-thrombogenic material into a coating on a medical device
US6651956B2 (en) 2002-01-31 2003-11-25 Halkey-Roberts Corporation Slit-type swabable valve
US20030208165A1 (en) 2002-05-01 2003-11-06 Christensen Kelly David Needless luer access connector
ATE404232T1 (de) 2002-05-09 2008-08-15 Hemoteq Ag Hemokompatibel beschichtete medizinprodukte, deren herstellung und verwendung
JP2006500088A (ja) * 2002-08-13 2006-01-05 メドトロニック・インコーポレーテッド ポリマーの被覆及び支持体間の改良された付着を示す医用デバイス
JP2004217540A (ja) 2003-01-10 2004-08-05 Mitsubishi Chemicals Corp 没食子酸配糖体の製造方法
JP5133048B2 (ja) 2004-02-27 2013-01-30 ノースウエスタン ユニバーシティ 重合化合物及び関連した使用方法
JP5028605B2 (ja) * 2004-11-22 2012-09-19 国立大学法人九州大学 バイオフィルム形成阻害剤及び治療用器具
US20080107564A1 (en) 2006-07-20 2008-05-08 Shmuel Sternberg Medical fluid access site with antiseptic indicator
US20080021392A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Lurvey Kent L Medical fluid access site with antiseptic indicator
WO2008019352A1 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Nerites Corporation Biomimetic compounds and synthetic methods therefor
US8563117B2 (en) 2006-08-04 2013-10-22 Phillip B. Messersmith Biomimetic modular adhesive complex: materials, methods and applications therefore
EP2094085A4 (en) * 2006-12-22 2011-09-28 Univ Johns Hopkins ANTI-CHOLESTEROLMIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US8383092B2 (en) 2007-02-16 2013-02-26 Knc Ner Acquisition Sub, Inc. Bioadhesive constructs
US8673286B2 (en) 2007-04-09 2014-03-18 Northwestern University DOPA-functionalized, branched, poly(aklylene oxide) adhesives
US9028691B2 (en) 2007-02-27 2015-05-12 Deka Products Limited Partnership Blood circuit assembly for a hemodialysis system
JP5587611B2 (ja) 2007-02-28 2014-09-10 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． 親水性コーティング
US20090024096A1 (en) 2007-07-20 2009-01-22 Baxter International Inc. Immobilization of dyes and antimicrobial agents on a medical device
US9125973B2 (en) 2007-07-20 2015-09-08 Baxter International Inc. Antimicrobial housing and cover for a medical device
US8293867B2 (en) 2007-11-09 2012-10-23 Northwestern University Substrate-independent layer-by-layer assembly using catechol-functionalized polymers
US10676509B2 (en) 2008-07-31 2020-06-09 Northwestern University Surface-immobilized antimicrobial peptoids
US20100137903A1 (en) 2008-09-26 2010-06-03 Nerites Corporation Bioadhesive constructs
US8119742B2 (en) 2008-09-28 2012-02-21 Knc Ner Acquisition Sub, Inc. Multi-armed catechol compound blends
WO2010037395A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
US20100297745A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Nanyang Technological University Flow-through method of functionalizing inner surfaces of a microfluidic device
KR101257996B1 (ko) * 2010-11-01 2013-04-30 아주대학교산학협력단 폴리페놀산화효소를 이용한 생리활성 물질의 표면 고정화 방법
WO2012064821A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Knc Ner Acquisition Sub, Inc. Adhesive compounds and methods use for hernia repair
US9273238B2 (en) 2011-02-23 2016-03-01 Yaolin ZHANG Process for fungal modification of lignin and preparing wood adhesives with the modified lignin and wood composites made from such adhesives
WO2013053809A1 (en) * 2011-10-14 2013-04-18 Innora Gmbh Improved formulations for drug-coated medical devices
WO2013172966A1 (en) * 2012-05-14 2013-11-21 Children's Medical Center Corporation Systems and methods for extracorporeal blood modification
US10179114B2 (en) * 2013-01-24 2019-01-15 Northwestern University Phenolic coatings and methods of making and using same
MX363474B (es) * 2013-03-15 2019-03-25 Baxter Int Inmovilizacion de un agente activo en un sustrato.
EP3003413B1 (en) 2013-06-07 2017-12-13 Baxter International Inc. Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070282422A1 (en) * 2006-05-10 2007-12-06 Cook Incorporated Medical devices and methods for local delivery of elastin-stabilizing compounds
JP2008253707A (ja) 2007-04-05 2008-10-23 Bio Verde:Kk 薬剤溶出ステント
US20110065085A1 (en) 2009-09-17 2011-03-17 Roy Biran Novel heparin entities and methods of use
WO2012158944A1 (en) * 2011-05-18 2012-11-22 Vatrix Medical, Inc. Coated balloons for blood vessel stabilization
US20130052236A1 (en) 2011-08-30 2013-02-28 Mast Biosurgery Composite polylactic acid/alginate surgical barrier

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014197768A1 (en) 2014-12-11
CA2914732A1 (en) 2014-12-11
CN105377315B (zh) 2018-11-09
HK1216237A1 (zh) 2016-10-28
US20140364391A1 (en) 2014-12-11
EP3003413B1 (en) 2017-12-13
CN105377315A (zh) 2016-03-02
JP2016520403A (ja) 2016-07-14
NZ714379A (en) 2021-06-25
KR20160018650A (ko) 2016-02-17
CA2914732C (en) 2019-06-25
US9655917B2 (en) 2017-05-23
AU2014274766A1 (en) 2015-12-10
US10428200B2 (en) 2019-10-01
ES2660595T3 (es) 2018-03-23
US20170218174A1 (en) 2017-08-03
EP3003413A1 (en) 2016-04-13
AU2014274766B2 (en) 2017-12-07
JP6513643B2 (ja) 2019-05-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102271653B1 (ko) 트리하이드록시페닐기를 포함하는 화합물을 사용한 기판 상에의 활성제의 고정화
US9895468B2 (en) Immobilization of an active agent on a substrate
CA2503490C (en) Medical device surface coating comprising bioactive compound
US8048437B2 (en) Medical device with surface coating comprising bioactive compound
JP2012532966A (ja) 表面開始原子移動ラジカル重合により合成されるメトキシエチルアクリレート単位を含むポリマーコーティング
NZ714379B2 (en) Immobilization of an active agent on a substrate using compounds including trihydroxyphenyl groups

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right