KR102270398B1 - Biomarker for classifying nontuberculous mycobacteria infection diseases - Google Patents

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Abstract

본 발명은 대상체에게 발병한 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 종류를 구별 진단하기 위한 바이오마커와, 상기 구별 진단을 위한 키트 또는 구별 진단 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a biomarker for differentially diagnosing types of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria that have occurred in a subject, and a kit or differential diagnosis method for the differential diagnosis.

Description

비결핵 항산균에 의한 감염 질환을 구별하기 위한 바이오마커{Biomarker for classifying nontuberculous mycobacteria infection diseases}Biomarker for classifying nontuberculous mycobacteria infection diseases

본 발명은 비결핵 항산균에 의한 감염 질환을 구별하기 위한 바이오마커와, 상기 구별을 위한 키트 또는 구별 방법에 관한 것이다. The present invention relates to a biomarker for discriminating an infectious disease caused by non-tuberculous mycobacteria, and a kit or a discrimination method for the discrimination.

마이코박테리움 (Mycobacterium) 속(屬)에는 결핵, 우형결핵 (牛形結核), 나병 (癩病)과 같이 사람과 동물에 심각한 질병을 일으키는 균 종 (species)뿐 아니라, 기회 감염균으로 일컬어지는 균 종, 그리고 자연환경에서 볼 수 있는 사물 (死物) 기생의 균 종 (saprophytic species) 등 현재까지 약 72 종(species)이 알려져 있으며, 그 중 인체 질환과 관련된 것이 25종에 이르는 것으로 알려져 있다. 이러한 마이코박테리움 속은 일반적으로 사용되는 염색액으로는 용이하게 염색되지 않지만 일단 염색되면 알코올이나 염산 등으로 처리시에도 용이하게 탈색되지 않기 때문에 항산균이라고도 불린다.The genus Mycobacterium includes not only species that cause serious diseases in humans and animals, such as tuberculosis, tuberculosis bovine tuberculosis, and leprosy, but also bacteria called opportunistic pathogens. About 72 species are known, including species and saprophytic species that can be seen in the natural environment, of which 25 are known to be related to human diseases. These Mycobacterium genus are not easily dyed with commonly used dyeing solutions, but once dyed, they are also called acid-fighting bacteria because they are not easily decolorized even when treated with alcohol or hydrochloric acid.

비결핵 항산균(Nontuberculous mycobacteria; NTM)은 결핵균(Mycobacterium tuberculosis complex) 및 나균(Mycobacterium leprae)을 제외한 항산균을 의미한다. 한편, 마이코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex; MAC)에 속하는 비결핵 항산균주 중 흔히 인간에게서 폐 질환을 일으키는 균주로는 공식적으로 대략 180 종 이상이 규명되었다. MAC는 주로 M. 아비움(M. avium)과 M. 인트라셀룰라(M. intracellulare)를 포함하고, 마이코박테리움 압세수스(Mycobacterium abscessus; MAB)는 주로 M. 압세수스 아종인 압세수스(M. abscessus subspecies abscessus)와 M. 압세수스 아종인 마실리엔시스(M. abscessus subspecies massiliense)를 포함한다. 최근 전세계적으로 비결핵 항산균에 기인한 폐 감염 보고가 증가하고 있지만, 건강한 개체군으로부터 비결핵 항산균 폐 감염 질환자를 구별하기 위한 바이오마커나, 질환에 대한 병태 생리의 연구가 부족한 실정이다.Nontuberculous mycobacteria (NTM) refers to mycobacteria other than Mycobacterium tuberculosis complex and Mycobacterium leprae. Meanwhile, among non-tuberculous mycobacteria belonging to the Mycobacterium avium complex (MAC), more than 180 strains have been officially identified as strains that commonly cause lung disease in humans. MAC mainly includes M. avium and M. intracellulare, and Mycobacterium abscessus (MAB) mainly contains M. abscessus subspecies Absesu. s (M. abscessus subspecies abscessus) and M. abscessus subspecies massiliense (M. abscessus subspecies massiliense). Recently, although reports of lung infections caused by non-tuberculous mycobacterium have been increasing worldwide, there is a lack of biomarkers or pathophysiology studies for diseases for distinguishing patients with non-tuberculous mycobacteria from a healthy population.

본 발명의 일 목적은 비결핵 항산균에 의한 감염 질환을 구별하기 위한 바이오마커 조성물을 제공하고자 한다. One object of the present invention is to provide a biomarker composition for distinguishing infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria.

본 발명의 다른 목적은 비결핵 항산균에 의한 감염 질환을 구별하기 위한 키트를 제공하고자 한다.Another object of the present invention is to provide a kit for distinguishing infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria.

본 발명의 또 다른 목적은 비결핵 항산균에 의한 감염 질환을 구별하는 방법을 제공하고자 한다. Another object of the present invention is to provide a method for distinguishing infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria.

그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical task to be achieved by the present invention is not limited to the tasks mentioned above, and other tasks not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art from the following description.

본 발명의 일 구현 예에 따르면, 대사체를 포함하는, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물에 관한 것이다. According to one embodiment of the present invention, it relates to a biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria, including metabolites.

본 발명에 따른 구별 진단용 바이오마커는 비결핵 항산균의 감염 후 발병한 감염 질환을 구분하여 진단할 수 있는 물질로, 비결핵 항산균에 의해 감염된 후 각 질환 별로 발병한 대상체 유래의 생물학적 시료에서 증가 또는 감소 양상을 보이는 대사체, 바람직하게는 혈액 대사체를 포함한다.The biomarker for differential diagnosis according to the present invention is a material that can distinguish and diagnose infectious diseases that have occurred after infection with non-tuberculous mycobacteria, and increased in biological samples derived from subjects that have developed for each disease after being infected with non-tuberculous mycobacteria. or a metabolite showing a decreasing pattern, preferably a blood metabolite.

본 발명에서 상기 "대사체(metabolite)"는 대사물질 또는 대사산물이라고도 불리우며, 물질 대사의 중간생성물 또는 생성물이다. 이러한 대사체는 연료, 구조, 신호전달, 효소에 대한 촉진 및 저해 효과, 그 자신의 촉매 활성(일반적으로 효소에 대한 보조 인자로서), 방어, 다른 생물체와의 상호작용(예: 색소, 방향 화합물, 페로몬)을 포함하는 다양한 기능을 가지고 있다. 1차 대사체는 정상적인 생장, 발생 및 생식에 직접적으로 관여한다. 2차 대사체는 이러한 과정들에 직접적으로 관여하지 않지만, 대개 중요한 생태학적 기능을 가지고 있다. In the present invention, the "metabolite" is also called a metabolite or metabolite, and is an intermediate product or product of metabolism. These metabolites have fuel, structure, signaling, catalytic and inhibitory effects on enzymes, their own catalytic activity (usually as cofactors for enzymes), defense, and interactions with other organisms (eg pigments, aromatic compounds , pheromones). Primary metabolites are directly involved in normal growth, development and reproduction. Secondary metabolites are not directly involved in these processes, but usually have important ecological functions.

본 발명에서 상기 대사체는 생체 기원의 시료, 즉 생물학적 시료로부터 수득한 대사 물질을 말하는 것으로, 상기 생물학적 시료는 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 바람직하게는 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum)일 수 있고, 보다 바람직하게는 혈청(serum)일 수 있다. In the present invention, the metabolite refers to a sample of biological origin, that is, a metabolite obtained from a biological sample, and the biological sample refers to a biological body fluid, tissue or cell, for example, whole blood, leukocytes. (leukocytes), peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears, mucus, saliva ( nasal washes), nasal aspirate, breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, ascites, cystic fluid , meningeal fluid, amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate ( One selected from the group consisting of bronchial aspirate, synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cell, cell extract and cerebrospinal fluid, etc. It may be more than, but preferably whole blood (whole blood), plasma (plasma) or serum (serum) may be, and more preferably may be serum (serum).

본 발명에서는 상기 대사체를 검출하기 위해 전혈, 혈장 또는 혈청을 전처리할 수 있다. 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 분리, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 대사체는 대사 및 대사 과정에 의해 생산된 물질 또는 생물학적 효소 및 분자에 의한 화학적 대사작용으로 발생한 물질 등을 포함할 수 있다.In the present invention, whole blood, plasma or serum may be pretreated to detect the metabolite. For example, it may include filtration, distillation, extraction, separation, concentration, inactivation of interfering components, addition of reagents, and the like. In addition, the metabolite may include a substance produced by metabolism and metabolic processes or a substance generated by chemical metabolism by biological enzymes and molecules.

본 발명에서 상기 대사체는 혈액, 바람직하게는 혈청 기원의 액상 시료로부터 수득한 대사물질인 것이 바람직하고, 구체적인 예를 들면, 아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the metabolite is preferably a metabolite obtained from a liquid sample derived from blood, preferably serum, and specific examples include amino acids, amino acid derivatives, allantoin, malic acid. ) and glycerol 3-phosphate (Glycerol 3-phosphate) may include at least one selected from the group consisting of.

본 발명에서 상기 말산(Malic acid)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the malic acid is preferably in the L-form, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 아미노산 및 그 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the amino acid and its derivatives may include one or more selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine.

본 발명에서 상기 아미노산은 L-형태(L-form)일 수 있고, 바람직하게는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 트립토판(Tryptophan) 또는 메티오닌(Methionine)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the amino acid may be in L-form, preferably tyrosine, isoleucine, tryptophan, or methionine is L-form. It is preferred, but not limited thereto.

본 발명에서 상기 비결핵 항산균은 마이코박테리움 아비움(M. avium), 마이코박테리움 압세수스(M. abscessus), 마이코박테리움 플라베센스(M. flavescence), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 첼로네(M. chelonae), 마이코박테리움 셀라툼(M. celatum), 마이코박테리움 포르투이툼(M. fortuitum), 마이코박테리움 고르도네(M. gordonae), 마이코박테리움 가스트리(M. gastri), 마이코박테리움 헤모필룸(M. haemophilum), 마이코박테리움 인트라셀루라레(M. intracellulare), 마이코박테리움 칸사시이(M. kansasii), 마이코박테리움 말모엔스(M. malmoense), 마이코박테리움 마리눔(M. marinum), 마이코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 마이코박테리움 테레(M. terrae), 마이코박테리움 스크로풀라세움(M. scrofulaceum), 마이코박테리움 울서란스(M. ulcerans), 마이코박테리움 시미애(M. simiae) 및 마이코박테리움 제노피(M. xenopi)로 구성된 군으로부터 선택된 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the non-tuberculous mycobacteria are Mycobacterium avium (M. avium), Mycobacterium abscessus (M. abscessus), Mycobacterium flavescens (M. flavescence), Mycobacterium Rum africanum (M. africanum), Mycobacterium bovis (M. bovis), Mycobacterium cellone (M. chelonae), Mycobacterium cellatum (M. celatum), Mycobacterium portuitum (M. fortuitum), Mycobacterium gordonae (M. gordonae), Mycobacterium gastri (M. gastri), Mycobacterium haemophilum (M. haemophilum), Mycobacterium intracellulare (M. intracellulare), Mycobacterium kansasii (M. kansasii), Mycobacterium malmoens (M. malmoense), Mycobacterium marinum (M. marinum), Mycobacterium sulgai (M) . simiae) and Mycobacterium xenopi (M. xenopi) is preferably selected from the group consisting of, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 비결핵 항산균 감염 질환은 상기 비결핵 항산균의 감염에 의해 나타나는 모든 임상적 증상을 포함하는 것으로, 상기 감염 질환은 폐 질환, 림프절염, 피부·연조직·골감염증 또는 파종성 질환 등을 포함할 수 있다.In the present invention, the non-tuberculous mycobacterium-infectious disease includes all clinical symptoms caused by the non-tuberculous mycobacterium infection, and the infectious disease is a lung disease, lymphadenitis, skin/soft tissue/bone infection or disseminated disease, etc. may include.

본 발명에서 상기 비결핵 항산균에 의한 감염성 폐 질환은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form), 기관지 확장증형 (nodular bronchiectatic form), 또는 이들의 조합인 것일 수 있다. 또한, 상기 감염성 폐 질환은 기침, 객담, 혈담, 발열, 호흡곤란, 흉통 또는 이들의 조합을 동반하는 것일 수 있다. In the present invention, the infectious lung disease caused by the non-tuberculous mycobacterium may be an upper lobe cavitary form, a nodular bronchiectatic form, or a combination thereof. In addition, the infectious lung disease may be accompanied by cough, sputum, blood sputum, fever, dyspnea, chest pain, or a combination thereof.

본 발명의 바이오마커 조성물은 비결핵 항산균에 의한 감염 후 대상체에서 발병한 질환 또는 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인지 기관지 확장증형 (nodular bronchiectatic form) 폐 질환인지 구별하여 진단이 가능하다. The biomarker composition of the present invention distinguishes whether the disease or possible disease developed in the subject after infection by non-tuberculous mycobacteria is upper lobe cavitary form lung disease or nodular bronchiectatic form lung disease. Diagnosis is possible.

본 발명의 다른 구현 예에 따르면, 대사체의 농도를 측정하는 정량 장치를 포함하는, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트에 관한 것이다. According to another embodiment of the present invention, it relates to a kit for differential diagnosis of non-tuberculous mycobacterium infectious diseases, including a quantitative device for measuring the concentration of metabolites.

본 발명에서 상기 대사체는 생체 기원의 시료, 즉 생물학적 시료로부터 수득한 대사 물질을 말하는 것으로, 상기 생물학적 시료는 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 예를 들면, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 바람직하게는 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum)일 수 있고, 보다 바람직하게는 혈청(serum)일 수 있다. In the present invention, the metabolite refers to a sample of biological origin, that is, a metabolite obtained from a biological sample, and the biological sample refers to a biological body fluid, tissue or cell, for example, whole blood, leukocytes. (leukocytes), peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears, mucus, saliva ( nasal washes), nasal aspirate, breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, ascites, cystic fluid , meningeal fluid, amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate ( One selected from the group consisting of bronchial aspirate, synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cell, cell extract and cerebrospinal fluid, etc. It may be more than, but preferably whole blood (whole blood), plasma (plasma) or serum (serum) may be, and more preferably may be serum (serum).

본 발명에서는 상기 대사체를 검출하기 위해 전혈, 혈장 또는 혈청을 전처리할 수 있다. 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 분리, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다. In the present invention, whole blood, plasma or serum may be pretreated to detect the metabolite. For example, it may include filtration, distillation, extraction, separation, concentration, inactivation of interfering components, addition of reagents, and the like.

본 발명에서 상기 대사체는 혈액, 바람직하게는 혈청 기원의 액상 시료로부터 수득한 대사물질인 것이 바람직하고, 구체적인 예를 들면, 아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the metabolite is preferably a metabolite obtained from a liquid sample derived from blood, preferably serum, and specific examples include amino acids, amino acid derivatives, allantoin, malic acid. ) and glycerol 3-phosphate (Glycerol 3-phosphate) may include at least one selected from the group consisting of.

본 발명에서 상기 말산(Malic acid)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the malic acid is preferably in the L-form, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 아미노산 및 그 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the amino acid and its derivatives may include one or more selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine.

본 발명에서 상기 아미노산은 L-형태(L-form)일 수 있고, 바람직하게는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 트립토판(Tryptophan) 또는 메티오닌(Methionine)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the amino acid may be in L-form, preferably tyrosine, isoleucine, tryptophan, or methionine is L-form. It is preferred, but not limited thereto.

본 발명에서 상기 정량 장치는 핵자기 공명 분광 분석기 (NMR), 크로마토그래피 또는 질량분석기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the quantitative device may be a nuclear magnetic resonance spectrometer (NMR), chromatography, or mass spectrometer, but is not limited thereto.

본 발명에서 이용되는 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC), 액체-고체 크로마토그래피(Liquid-Solid Chromatography, LSC), 종이크로마토그래피(Paper Chromatography, PC), 박층 크로마토그래피(Thin-Layer Chromatography, TLC), 기체-고체 크로마토그래피(Gas-Solid Chromatography, GSC), 액체-액체 크로마토그래피(Liquid-Liquid Chromatography, LLC), 포말 크로마토그래피(Foam Chromatography, FC), 유화 크로마토그래피(Emulsion Chromatography, EC), 기체-액체 크로마토그래피(Gas-Liquid Chromatography, GLC), 이온 크로마토그래피(Ion Chromatography, IC), 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatograhy, GFC) 또는 겔 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography, GPC)를 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 정량용 크로마토그래피를 사용할 수 있다. Chromatography used in the present invention is high performance liquid chromatography (HPLC), liquid-solid chromatography (Liquid-Solid Chromatography, LSC), paper chromatography (Paper Chromatography, PC), thin layer chromatography (Thin) -Layer Chromatography, TLC), Gas-Solid Chromatography (GSC), Liquid-Liquid Chromatography (LLC), Foam Chromatography (FC), Emulsion Chromatography (Emulsion) Chromatography (EC), Gas-Liquid Chromatography (GLC), Ion Chromatography (IC), Gel Filtration Chromatography (GFC) or Gel Permeation Chromatography (Gel Permeation Chromatography, GPC), but is not limited thereto, and any quantitative chromatography commonly used in the art may be used.

본 발명에서 상기 질량분석기는 특별한 제한없이 종래 공지된 질량 분석기를 이용할 수 있지만, 구체적으로 예를 들면, 푸리에 변환 질량분석기(FTMS, Fourier transform mass spectrometer), 말디토프 질량분석기(MALDI-TOF MS), Q-TOF MS 또는 LTQ-Orbitrap MS일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the mass spectrometer may use a conventionally known mass spectrometer without particular limitation, but specifically, for example, a Fourier transform mass spectrometer (FTMS), a Malditope mass spectrometer (MALDI-TOF MS), It may be Q-TOF MS or LTQ-Orbitrap MS, but is not limited thereto.

본 발명의 바이오마커 조성물은 비결핵 항산균에 의한 감염 후 대상체에서 발병한 질환 또는 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인지 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인지 구분 진단이 가능하다. The biomarker composition of the present invention distinguishes whether the disease or possible disease occurring in the subject after infection with non-tuberculous mycobacteria is upper lobe cavitary form lung disease or nodular bronchiectatic form lung disease This is possible.

본 발명의 키트에서 비결핵 항산균 및 그 감염 질환에 관한 정의는 상기 본 발명의 바이오마커 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다. In the kit of the present invention, the definition of non-tuberculous mycobacterium and its infectious disease overlaps with those described in the biomarker composition of the present invention, and the description thereof will be omitted below to avoid excessive congestion of the specification.

본 발명의 또 다른 구현 예에 따르면, 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하는 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다. According to another embodiment of the present invention, it relates to a method for providing information for distinguishing infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria, comprising measuring the expression level of a metabolite in a biological sample isolated from a target subject.

본 발명에서 상기 "목적하는 개체"란 비결핵 항산균에 의한 감염 여부가 불확실한 개체로, 감염 가능성이 높은 개체를 의미하거나, 비결핵 항산균에 의해 감염되었거나 감염된 것으로 진단받았으나 감염 질환의 종류가 불확실한 개체를 의미한다.In the present invention, the "target subject" is an individual whose infection by non-tuberculous mycobacterium is uncertain, which means an individual with a high probability of infection, or has been infected or diagnosed as infected by non-tuberculous mycobacterium, but the type of infectious disease is uncertain. means an object.

본 발명에서 상기 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어지거나 개체로부터 유래된 임의의 물질, 생물학적 체액, 조직 또는 세포를 의미하는 것으로, 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum)일 수 있고, 보다 바람직하게는 혈청(serum)일 수 있다. In the present invention, the "biological sample" refers to any material, biological fluid, tissue or cell obtained from or derived from an individual, and includes whole blood, leukocytes, and peripheral blood mononuclear cells. mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears, mucus, nasal washes, nasal aspirate , breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, ascites, cystic fluid, meningeal fluid, amniotic fluid fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid, joint It may be one or more selected from the group consisting of joint aspirate, organ secretions, cells, cell extract and cerebrospinal fluid, and preferably whole blood (whole blood). ), plasma or serum, and more preferably, serum.

본 발명에서는 상기 대사체의 발현 수준을 측정하기에 앞서, 상기 생물학적 시료, 바람직하게는 전혈, 혈장 또는 혈청을 전처리하는 단계를 수행할 수 있다. 본 발명에서 상기 전처리로는, 예를 들어, 여과, 증류, 추출, 분리, 농축, 방해 성분의 불활성화, 시약의 첨가 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, prior to measuring the expression level of the metabolite, a step of pre-treating the biological sample, preferably whole blood, plasma or serum may be performed. In the present invention, the pretreatment may include, for example, filtration, distillation, extraction, separation, concentration, inactivation of interfering components, and addition of reagents, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 대사체는 혈액, 바람직하게는 혈청 기원의 액상 시료로부터 수득한 대사물질인 것이 바람직하고, 아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the metabolite is preferably a metabolite obtained from a liquid sample derived from blood, preferably serum, amino acid, amino acid derivative, allantoin, malic acid, and glycerol 3- It may include one or more selected from the group consisting of phosphate (Glycerol 3-phosphate).

본 발명에서 상기 말산(Malic acid)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the malic acid is preferably in the L-form, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 아미노산 및 그 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다. In the present invention, the amino acid and its derivatives may include one or more selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine.

본 발명에서 상기 아미노산은 L-형태(L-form)일 수 있고, 바람직하게는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 트립토판(Tryptophan) 또는 메티오닌(Methionine)은 L-형태(L-form)인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다. In the present invention, the amino acid may be in L-form, preferably tyrosine, isoleucine, tryptophan, or methionine is L-form. It is preferred, but not limited thereto.

본 발명에서 상기 정량 장치는 핵자기 공명 분광 분석기 (NMR), 크로마토그래피 또는 질량분석기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the quantitative device may be a nuclear magnetic resonance spectrometer (NMR), chromatography, or mass spectrometer, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 대사체의 발현 수준은 정량 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 본 발명에서 상기 정량 장치는 핵자기 공명 분광 분석기 (NMR), 크로마토그래피 또는 질량분석기일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In the present invention, the expression level of the metabolite may be performed using a quantitative device. In the present invention, the quantitative device may be a nuclear magnetic resonance spectrometer (NMR), chromatography, or mass spectrometer, but is not limited thereto.

본 발명에서 이용되는 크로마토그래피는 고성능 액체 크로마토그래피(High Performance Liquid Chromatography, HPLC), 액체-고체 크로마토그래피(Liquid-Solid Chromatography, LSC), 종이크로마토그래피(Paper Chromatography, PC), 박층 크로마토그래피(Thin-Layer Chromatography, TLC), 기체-고체 크로마토그래피(Gas-Solid Chromatography, GSC), 액체-액체 크로마토그래피(Liquid-Liquid Chromatography, LLC), 포말 크로마토그래피(Foam Chromatography, FC), 유화 크로마토그래피(Emulsion Chromatography, EC), 기체-액체 크로마토그래피(Gas-Liquid Chromatography, GLC), 이온 크로마토그래피(Ion Chromatography, IC), 겔 여과 크로마토그래피(Gel Filtration Chromatograhy, GFC) 또는 겔 투과 크로마토그래피(Gel Permeation Chromatography, GPC)를 포함하나, 이에 제한되지 않고 당업계에서 통상적으로 사용되는 모든 정량용 크로마토그래피를 사용할 수 있다. Chromatography used in the present invention is high performance liquid chromatography (HPLC), liquid-solid chromatography (Liquid-Solid Chromatography, LSC), paper chromatography (Paper Chromatography, PC), thin layer chromatography (Thin) -Layer Chromatography, TLC), Gas-Solid Chromatography (GSC), Liquid-Liquid Chromatography, LLC, Foam Chromatography (FC), Emulsion Chromatography (Emulsion) Chromatography (EC), Gas-Liquid Chromatography (GLC), Ion Chromatography (IC), Gel Filtration Chromatography (GFC) or Gel Permeation Chromatography (Gel Permeation Chromatography, GPC), but is not limited thereto, and any quantitative chromatography commonly used in the art may be used.

본 발명에서 상기 질량분석기는 특별한 제한없이 종래 공지된 질량 분석기를 이용할 수 있지만, 구체적으로 예를 들면, 푸리에 변환 질량분석기(FTMS, Fourier transform mass spectrometer), 말디토프 질량분석기(MALDI-TOF MS), Q-TOF MS 또는 LTQ-Orbitrap MS일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.In the present invention, the mass spectrometer may use a conventionally known mass spectrometer without particular limitation, but specifically, for example, a Fourier transform mass spectrometer (FTMS), a Malditope mass spectrometer (MALDI-TOF MS), It may be Q-TOF MS or LTQ-Orbitrap MS, but is not limited thereto.

본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 대사체의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. In the present invention, when the expression level of the metabolite measured with respect to the biological sample of the subject of interest is increased or decreased compared to the control, the disease that can develop or develop in the subject of interest is nodular bronchiectatic form lung It may further include the step of predicting that the disease is.

본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 상기 대사체의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가 또는 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. In the present invention, when the expression level of the metabolite measured with respect to the biological sample of the subject of interest is increased or decreased compared to the control, the disease that occurs or can develop in the subject of interest is upper lobe cavitary form It may further include the step of predicting that it is a lung disease.

본 발명의 일 예시로, 본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 대조군은 비결핵 항산균에 의해 감염되지 않은 정상 대조군이거나, 비결핵 항산균에 의해 감염된 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)이거나, 비결핵 항산균에 의한 감염 후 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환이 발병한 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)일 수 있다. As an example of the present invention, glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan (Glycerol 3-phosphate), malic acid, When the expression level of one or more selected from the group consisting of Tryptophan) and methionine is increased compared to the control group, the disease that can develop or develop in the subject is a nodular bronchiectatic form lung disease. It may include further steps. Here, the control is a normal control that is not infected with non-tuberculous mycobacteria, the median value of the patient population (or the average value of those patients) infected with non-tuberculous mycobacteria, or upper lobe cavitation after infection with non-tuberculous mycobacteria ( upper lobe cavitary form) may be the median value (or the average value of the patient) of the patient population who developed lung disease.

본 발명의 다른 예시로, 본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 대조군은 비결핵 항산균에 의해 감염되지 않은 정상 대조군이거나, 비결핵 항산균에 의해 감염된 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)이거나, 비결핵 항산균에 의한 감염 후 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환이 발병한 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)일 수 있다.As another example of the present invention, when the expression level of at least one of allantoin and tyrosine measured with respect to the biological sample of the subject of the present invention is reduced compared to the control, the disease occurs in the subject of the present invention Alternatively, the method may further include predicting that the disease that can be developed is a nodular bronchiectatic form lung disease. Here, the control is a normal control that is not infected with non-tuberculous mycobacteria, the median value of the patient population (or the average value of the patients) infected with non-tuberculous mycobacteria, or the upper lobe cavitation after infection with non-tuberculous mycobacteria ( upper lobe cavitary form) may be the median value (or the average value of the corresponding patients) of the patient population who developed lung disease.

본 발명의 또 다른 예시로, 본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 대조군은 비결핵 항산균에 의해 감염되지 않은 정상 대조군이거나, 비결핵 항산균에 의해 감염된 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)이거나, 비결핵 항산균에 의한 감염 후 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환이 발병한 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)일 수 있다. As another example of the present invention, glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan measured with respect to the biological sample of the subject in the present invention When the expression level of one or more selected from the group consisting of (Tryptophan) and methionine is reduced compared to the control group, the disease occurring or possible in the target subject is an upper lobe cavitary form lung disease. It may further include the step of predicting. Here, the control is a normal control not infected with a non-tuberculous mycobacterium, a median value of a patient population infected with a non-tuberculous mycobacterium (or the average value of the patient), or bronchiectasis after infection with a non-tuberculous mycobacterium ( nodular bronchiectatic form) may be the median (or mean value of those patients) of a patient population with onset of lung disease.

본 발명의 또 다른 예시로, 본 발명에서 상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는 단계를 더 포함할 수 있다. 여기서, 상기 대조군은 비결핵 항산균에 의해 감염되지 않은 정상 대조군이거나, 비결핵 항산균에 의해 감염된 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)이거나, 비결핵 항산균에 의한 감염 후 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환이 발병한 환자 모집단의 중앙값(또는 해당 환자의 평균값)일 수 있다.As another example of the present invention, when the expression level of at least one of allantoin and tyrosine measured with respect to the biological sample of the subject of the present invention is increased compared to the control, in the subject of the present invention The method may further include predicting that the onset or possible disease is an upper lobe cavitary form lung disease. Here, the control is a normal control not infected with a non-tuberculous mycobacterium, a median value of a patient population infected with a non-tuberculous mycobacterium (or the average value of the patient), or bronchiectasis after infection with a non-tuberculous mycobacterium ( nodular bronchiectatic form) may be the median (or mean value of those patients) of a patient population with onset of lung disease.

본 발명의 정보 제공 방법에서 비결핵 항산균 및 그 감염 질환에 관한 정의는 상기 본 발명의 바이오마커 조성물에 기재된 바와 중복되어 명세서의 과도한 혼잡을 피하기 위해 이하 그 기재를 생략한다.In the information providing method of the present invention, the definition of non-tuberculous mycobacterium and its infectious disease overlaps with those described in the biomarker composition of the present invention, and thus description thereof will be omitted below to avoid excessive congestion of the specification.

본 발명에서는 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 혈액 대사체의 발현 수준을 측정함으로써 비결핵 항산균에 의한 감염 후 발병하거나 발병 가능성이 높은 질환의 종류를 간단하고 용이하면서도 정확하게 구분하여 진단할 수 있다.In the present invention, by measuring the expression level of a blood metabolite in a biological sample of a target individual, it is possible to simply, easily and accurately classify and diagnose the type of disease that is onset or highly likely to develop after infection by non-tuberculous mycobacteria.

도 1은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-말산(L-Malic acid)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-트립토판(L-Tryptophan)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-메티오닌(L-Methionine)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 시트룰린(Citrulline)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 알란토인(Allantoin)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 성공한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol-3-phosphate)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 성공한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-티로신(L-Tyrosine)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 실패한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-트립토판(L-Tryptophan)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 실패한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 시트룰린(Citrulline)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 실패한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 알란토인(Allantoin)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 실패한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-메티오닌(L-Methionine)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에서 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자 중 치료가 실패한 환자에 있어서, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자의 혈청 시료에서 L-이소류신(L-Isoleucine)의 발현 수준을 비교한 그래프를 나타낸 것이다.1 is a Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease patient in one embodiment of the present invention, glycerol in serum samples of patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form; It shows a graph comparing the expression level of 3-phosphate (Glycerol 3-phosphate).
Figure 2 is in one embodiment of the present invention L from serum samples of patients with mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form; - It shows a graph comparing the expression level of L-Malic acid.
3 is a Mycobacterium avium complex (MAC) in an embodiment of the present invention in the serum samples of patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form among patients with infected lung disease L - It shows a graph comparing the expression level of tryptophan (L-Tryptophan).
Figure 4 is in an embodiment of the present invention L from serum samples of patients with mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form; - It shows a graph comparing the expression level of methionine (L-Methionine).
5 is citrulline in serum samples from patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form among patients with Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease in one embodiment of the present invention; (Citrulline) shows a graph comparing the expression level.
6 is allantoin in serum samples from patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form among patients with Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease in one embodiment of the present invention; (Allantoin) shows a graph comparing the expression level.
7 is a mycobacterium avium complex (MAC) in an embodiment of the present invention in a patient with a successful treatment among patients with a lung disease, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of glycerol 3-phosphate in a patient's serum sample.
8 is a mycobacterium avium complex (MAC) in an embodiment of the present invention in a patient with a successful treatment among patients with a lung disease, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of L-tyrosine in a patient's serum sample.
9 is a mycobacterium avium complex (MAC) infection in a patient with a lung disease in which the treatment fails in an embodiment of the present invention, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of L-tryptophan in a patient's serum sample.
10 is a mycobacterium avium complex (MAC) in an unsuccessful treatment among patients with lung disease in an embodiment of the present invention, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of citrulline in a patient's serum sample.
11 is a mycobacterium avium complex (MAC) in an unsuccessful treatment among patients with lung disease in an embodiment of the present invention, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of allantoin in a patient's serum sample.
12 is a mycobacterium avium complex (MAC) in a patient with a failed treatment among patients with a lung disease in an embodiment of the present invention, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of L-methionine in a patient's serum sample.
13 is a mycobacterium avium complex (MAC) in an unsuccessful patient among patients with infected lung disease in an embodiment of the present invention, a patient with nodular bronchiectatic form and an upper lobe cavitary form ) shows a graph comparing the expression level of L-isoleucine in a patient's serum sample.

이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail by the following examples. However, the following examples are only illustrative of the present invention, and the content of the present invention is not limited by the following examples.

실시예Example

[실험예 1] MAC 감염 환자 중 폐 질환의 형태 별 시료 수집[Experimental Example 1] Sample collection by type of lung disease among MAC-infected patients

2012년 1월부터 2016년 8월까지 기간 동안 대략 6년간 서울 삼성병원에서 수집한 마이코박테리움 아비움 복합체(Mycobacterium avium complex) (총 74명) 감염 폐 질환 환자의 혈청 샘플을 폐 질환 형태에 따라, 즉 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자 44명의 혈청 샘플과 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자 30명의 혈청 샘플을 준비하였다. 또한, 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자 44명의 혈청 샘플을, 치료에 성공한 환자 32명과, 치료에 실패한 환자 12명의 혈청 샘플을 구분하여 준비하였고, 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자 30명의 혈청 샘플 또한 치료에 성공한 환자 14명과, 치료에 실패한 환자 16명의 혈청 샘플을 구분하여 준비하였다. Serum samples from patients with Mycobacterium avium complex (74 patients in total) infected with the Mycobacterium avium complex collected at Samsung Hospital in Seoul for approximately 6 years from January 2012 to August 2016 were analyzed for the type of lung disease. Accordingly, serum samples from 44 patients with nodular bronchiectatic form and serum samples from 30 patients with upper lobe cavitary form were prepared. In addition, serum samples from 44 patients with nodular bronchiectatic form were prepared separately from 32 patients who succeeded in treatment and 12 patients who failed treatment, and from 30 patients with upper lobe cavitary form. Serum samples were also prepared separately from 14 patients who succeeded in treatment and 16 patients who failed treatment.

[실험예 2] 시료에 대한 전처리[Experimental Example 2] Pretreatment of samples

먼저, 상기 실험예 1에서 얻어진 혈청 시료 (50 μl)에 300 μl 클로로포름, 150 μl 메탄올 (chloroform-methanol, 2:1, v/v, 4 ℃)을 첨가하고 30초 동안 섞어 주었다. 여기에 150 μl 물을 첨가하고 30 초 동안 섞은 뒤 ICE에 넣어 10 분간 방치하여 추출하였다. 이후, 원심분리기기를 이용하여 10 분간 13,000 rpm, 4 ℃에서 원심분리한 뒤 상층액(250 μl) 분리해내어 Speed vacuum (full vacuum, no temp, 5hours)을 이용하여 건조하여 이하의 대사체 분석 전까지 -20 ℃에서 보관하였다. 질량 분석기 분석을 위해 건조된 시료를 250 μl 아세토니트릴-H2O(Acetonitrile-H2O)(75:25, v/v)에 재용해 후, 존재할 가능성이 있는 불순물 제거를 위하여 필터 튜브(Filter tube)(Costar 8169)를 이용하여 여과한 후 분석을 진행하였다. 기계 품질 관리(Machinery Quality Control; MQC)로, MS/MS 기기상태를 체크하기 위하여 혈청 샘플과 같은 전 처리방법으로 건강한 사람의 혈청을 기계 품질 관리(MQC)의 샘플로 사용하여 배치 당 4회 반복 분석하였다. 시료 품질 관리(Sample Quality Control; SQC)를 위하여 각 배치 안에서 시료 간의 차이를 비교하기 위해 시료 당 20 μl씩 모아 시료 품질 관리를 제작하여 배치 당 4회 반복 분석하였다.First, 300 μl chloroform and 150 μl methanol (chloroform-methanol, 2:1, v/v, 4 ℃) were added to the serum sample (50 μl) obtained in Experimental Example 1 and mixed for 30 seconds. 150 μl of water was added thereto, mixed for 30 seconds, put in ICE, and left for 10 minutes for extraction. Then, after centrifugation at 13,000 rpm, 4 ℃ for 10 minutes using a centrifugal separator, the supernatant (250 μl) was separated and dried using a speed vacuum (full vacuum, no temp, 5hours) to analyze the following metabolites It was stored at -20 °C until For mass spectrometry analysis, re-dissolve the dried sample in 250 μl acetonitrile-H 2 O (75:25, v/v), and filter tube to remove any impurities that may be present. (Costar 8169) was used for filtration and analysis was performed. With Machinery Quality Control (MQC), it is a pretreatment method such as a serum sample to check the condition of MS/MS equipment. Using serum from a healthy person as a sample for machine quality control (MQC), repeat 4 times per batch analyzed. For sample quality control (SQC), 20 μl per sample was collected to compare differences between samples in each batch, and sample quality control was prepared and analyzed 4 times per batch.

[[ 실험예Experimental example 3] 3] HPLCHPLC -Triple Quad-MS를 통한 -Through Triple Quad-MS 대사체metabolite 분석 analysis

혈청에서 처리한 분석 시료 내의 극성 대사체를 분석하기 위하여 크로마토그래피-텐덤 질량분석기(HPLC-MS/MS)를 이용하여 분석을 진행하였다. 사용된 장비는 Agilent 1200 HPLC와 Sciex API4000 triple quadrupole MS를 이용하였다. 친수성 상호 작용을 위한 크로마토그래피 조건으로는 Luna PFPP(2.0 x 150 mm, 3μm, Phenomenex) 컬럼을 이용하여 20 ℃에서 용매에 따른 2가지 방법으로 기울기 용리를 이용하여 극성 대사체들을 분리하였다. 첫 번째 이동상으로는 (A) H2O (v/v) 및 (B) 아세토니트릴 (v/v)을 이용하였고, 두 번째 이동상으로는 (A) H2O (v/v, 0.1% formic acid) 및 (B) 아세토니트릴 (v/v)을 이용하였으며, 각각 조건의 기울기 용리는 총 분석 시간을 15분으로 하여 아래 표 1과 동일하게 수행하였다. 분무기 가스(Ion-Source Gas 1/2) 단위는 50/50 임의 단위(arbitrary unit)이었으며, 가스 커튼(Curtain Gas)의 단위는 25 임의 단위(arbitrary unit)이었다. 소스 온도(Source temperature)는 500 ℃이고, 이온 스프레이 부유 전압(Ion-spray Floating Voltage)은 5,5 kV(negative -4.5kV)이며, 매스 범위(Mass range)는 50 ~ 1000 m/z이었다. 시료 주입은 HTC_PAL system/CTC analytics auto-sampler를 이용하여 3 μl씩 주입하였으며, 텐덤 질량 분석기 조건 (예약 다중 반응 검지법; Scheduled Multiple Reaction Monitoring, sMRM)은 아래 표 2 내지 5와 같이 수행하였다. 단, 하기 표 2 내지 5에서 m/z는 질량 대 전하비(mass to charge ratio)를 의미하고, RT는 머무름 시간(Retention time)을 의미하며, CE는 충돌 에너지(Collision energy)를 의미하고, (+)는 양이온 모드를, (-)는 음이온 모드를 의미하며, sMRM 분석을 통해 얻어진 결과는 Sciex의 정량 분석 소프트웨어(Quantitative Analysis Software)를 통하여 로우 데이터(raw data)를 계산하였고, MQC data 평균값을 이용하여 상대 표준 편차(RSD<20)이하의 대사체를 산출하였다.In order to analyze the polar metabolites in the analysis samples treated with serum, the analysis was performed using chromatography-tandem mass spectrometry (HPLC-MS/MS). The equipment used was an Agilent 1200 HPLC and a Sciex API4000 triple quadrupole MS. As chromatography conditions for the hydrophilic interaction, polar metabolites were separated by gradient elution in two methods depending on the solvent at 20 °C using a Luna PFPP (2.0 x 150 mm, 3 μm, Phenomenex) column. (A) H 2 O (v/v) and (B) acetonitrile (v/v) were used as the first mobile phase, and (A) H 2 O (v/v, 0.1% formic acid) as the second mobile phase and (B) acetonitrile (v/v) were used, and the gradient elution of each condition was performed in the same manner as in Table 1 below with a total analysis time of 15 minutes. Ion-Source Gas 1/2 units were 50/50 arbitrary units, and the units of Curtain Gas were 25 arbitrary units. The source temperature was 500 °C, the ion-spray floating voltage was 5.5 kV (negative -4.5 kV), and the mass range was 50 ~ 1000 m/z. Samples were injected by 3 μl using HTC_PAL system/CTC analytics auto-sampler, and tandem mass spectrometry conditions (Scheduled Multiple Reaction Monitoring, sMRM) were performed as shown in Tables 2 to 5 below. However, in Tables 2 to 5, m / z means mass to charge ratio, RT means retention time, CE means collision energy, (+) means positive ion mode and (-) means negative ion mode. For the results obtained through sMRM analysis, raw data was calculated through Sciex's Quantitative Analysis Software, and MQC data average value was used to calculate metabolites with a relative standard deviation (RSD<20) or less.

시간(분)hours (minutes) 이동상 A(%)Mobile phase A (%) 이동상 B(%)Mobile phase B (%) 유속(mL/min)Flow rate (mL/min) 00 100100 00 0.350.35 88 7373 2727 0.350.35 99 1515 8585 0.350.35 1010 100100 00 0.350.35 1515 100100 00 0.350.35

물 방법 (+)(Water method (+)), 대사체 21종 Water method (+), 21 metabolites 대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) m/zm/z Product ionproduct ion RTRT CECE 타이로신(L-Tyrosine)Tyrosine (L-Tyrosine) 182182 7777 2.82.8 4141 시스타티오닌(L-Cystathionine)Cystathionine (L-Cystathionine) 223223 134134 0.90.9 1111 베타인(Betaine)Betaine 118118 5858 1.321.32 3939 티아민(Thymine)Thymine 127127 110110 5.435.43 2121 오르니틴(Ornithine)Ornithine 133133 7070 0.950.95 2525 구아닌(Guanine)Guanine 152152 110110 2.22.2 2727 히스티딘(Histidine)Histidine 156156 110110 1.321.32 1212 아세틸오르니틴(N-Acetylornithine)Acetylornithine (N-Acetylornithine) 175175 115115 1.141.14 1414 글루코사민(Glucosamine)Glucosamine 180180 162162 1.41.4 1010 우라실(Uracil)Uracil 113113 7070 1.851.85 2323 디옥시우리딘(Deoxyuridine)Deoxyuridine 229229 113113 6.216.21 1111 씨티딘(Cytidine)Cytidine 244244 112112 2.442.44 1212 디옥시아데노신(Deoxyadenosine)Deoxyadenosine 252252 136136 8.58.5 2020 디옥시이노신(Deoxyinosine)Deoxyinosine 253253 137137 6.586.58 1212 아데노신(Adenosine)Adenosine 268268 136136 7.727.72 2727 디옥시구아노신(Deoxyguanosine)Deoxyguanosine 268268 152152 6.846.84 1515 이노신(Inosine)Inosine 269269 137137 6.246.24 1414 구아노신(Guanosine)Guanosine 284284 152152 6.556.55 1717 잔토신(Xanthosine)Xanthosine 285285 153153 6.976.97 2020 싸이클릭 AMP(Cyclic AMP)Cyclic AMP 328328 287287 0.860.86 99 SAHSAH 385385 136136 0.460.46 1919

물 방법 (-)(Water method (-)), 대사체 12종 Water method (-)), 12 metabolites 대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) m/zm/z Product ionproduct ion RTRT CECE 글루코스(D-Glucose)Glucose (D-Glucose) 179179 8989 0.920.92 -12-12 하이드록시뷰티레이트(3-hydroxybutyric acid)Hydroxybutyrate (3-hydroxybutyric acid) 103103 4141 0.960.96 -32-32 타우린(Taurine)Taurine 124124 8080 0.90.9 -16-16 안트라닐레이트(Anthranilate)Anthranilate 136136 9292 3.683.68 -16-16 하이드록시벤조에이트(p-Hydroxybenzoate)Hydroxybenzoate (p-Hydroxybenzoate) 137137 9393 1.61.6 -21-21 시투를린(Citrulline)Citrulline 174174 131131 1.211.21 -13-13 하이드록시페닐파이루베이트(p-Hydroxybenzoate)Hydroxyphenylpyruvate (p-Hydroxybenzoate) 179179 107107 0.970.97 -11-11 마이오이노시톨(myo-Inositol)myo-Inositol 179179 161161 0.940.94 -15-15 티미딘(Thymidine)Thymidine 241241 125125 7.027.02 -10-10 우리딘(Uridine)Uridine 243243 111111 4.224.22 -12-12 니코티네이트(Nicotinate)Nicotinate 122122 7878 1.541.54 -14-14 우레이트(Uric acid)Uric acid 167167 124124 1.351.35 -22-22

포름산 방법 (+)(Formic acid method (+)), 대사체 32종Formic acid method (+), 32 metabolites 대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) m/zm/z Product ionproduct ion RTRT CECE 세린(L-Serine)Serine (L-Serine) 106106 6060 0.90.9 1515 프롤린(L-Proline)Proline (L-Proline) 116116 7070 1.131.13 2121 발린(L-Valine)L-Valine 118118 7272 1.411.41 1515 트레오닌(L-Threonine)Threonine (L-Threonine) 120120 7474 0.960.96 1515 이소류신(L-isoLeucine)Isoleucine (L-isoLeucine) 132132 8686 1.931.93 1515 류신(L-Leucine)Leucine (L-Leucine) 132132 8686 2.32.3 1515 아스파라긴(L-Asparagine)Asparagine (L-Asparagine) 133133 7474 0.90.9 1717 글루타민(L-Glutamine)Glutamine (L-Glutamine) 147147 8484 0.950.95 2323 라이신(L-Lycine)Lysine (L-Lycine) 147147 8484 0.740.74 2323 글루타메이트(L-Glutamate)Glutamate (L-Glutamate) 148148 8484 1One 2323 메티오닌(L-Methionine)Methionine (L-Methionine) 150150 104104 1.81.8 1111 페닐알라닌(L-Phenylalanine)Phenylalanine (L-Phenylalanine) 166166 120120 6.416.41 1717 알지닌(L-Arginine)Arginine (L-Arginine) 175175 7070 0.80.8 3535 트립토판(L-Tryptophan)Tryptophan (L-Tryptophan) 205205 188188 8.48.4 1313 다이메틸글라이신(N,N-Dimethylglycine)Dimethylglycine (N,N-Dimethylglycine) 104104 5858 1.211.21 2727 콜린(Choline)Choline 104104 6060 0.90.9 1919 글라이신(Glycine)Glycine 7676 3030 1.061.06 1616 폴레이트(Folate)Folate 442442 295295 9.589.58 1919 아데닌(Adenine)Adenine 136136 119119 1.751.75 2424 호모시스테인(Homocysteine)Homocysteine 136136 9090 1.261.26 1515 하이포잔틴(Hypoxanthine)Hypoxanthine 137137 110110 2.82.8 2929 잔틴(Xanthine)Xanthine 153153 110110 2.52.5 2323 알란토인(Allantoin)Allantoin 159159 9999 1.171.17 1313 사이토신(Cytosine)Cytosine 112112 9595 0.980.98 1717 호모세린(Homoserine)Homoserine 120120 5656 1.031.03 2727 티아민(Thiamine)Thiamine 265265 122122 0.960.96 1717 시스테인(Cysteine)Cysteine 122122 5959 1.241.24 2727 CMPCMP 324324 112112 1.681.68 1616 UMPUMP 325325 9797 33 4949 AMPAMP 348348 136136 1.991.99 2121 IMPIMP 349349 137137 5.75.7 1717 스펄민(Spermine)Spermine 203203 112112 0.530.53 2727

포름산 방법 (-)(Formic acid method (-)), 대사체 24종Formic acid method (-), 24 metabolites 대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) m/zm/z Product ionproduct ion RTRT CECE 아스팔테이트(L-Aspartate)Aspartate (L-Aspartate) 132132 8888 0.960.96 -17-17 락테이트(S)-LactateLactate (S)-Lactate 8989 4343 1.741.74 -18-18 포스포글리세라이트(3-Phosphoglycerate)Phosphoglycerate (3-Phosphoglycerate) 185185 9797 2.112.11 -22-22 석시네이트(Succinate)Succinate 117117 7373 3.883.88 -18-18 말레이트(L-Malic acid)Malate (L-Malic acid) 133133 115115 1.781.78 -16-16 시트레이트(Citrate)Citrate 191191 111111 3.583.58 -12-12 하이드로글루타레이트(D-2-Hydroyglutaric acid)Hydroglutarate (D-2-Hydroyglutaric acid) 147147 129129 1.031.03 -14-14 GTPGTP 522522 424424 1.61.6 -30-30 아세틸포스페이트(Acetylphosphate)Acetylphosphate 139139 7979 1.651.65 -22-22 칼바모일포스페이트(Carbamoyl-phosphate)Carbamoyl-phosphate 140140 7979 0.90.9 -22-22 글리세라이트(Glycerate)Glycerate 105105 7575 1.241.24 -15-15 포스포에놀파이루베이트(Phosphoenolpyruvate)Phosphoenolpyruvate 167167 7979 2.32.3 -16-16 디하이드록시아세톤포스페이트
(Dihydroxyacetone phosphate)dihydroxyacetone phosphate
(Dihydroxyacetone phosphate) 169169 7979 1.71.7 -38-38 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-Phosphate)Glycerol 3-Phosphate 171171 7979 1.51.5 -22-22 시키메이트(Shikimate)Shikimate 173173 9393 1.651.65 -16-16 알란토에이트(Allontoate)Allontoate 175175 132132 1.051.05 -12-12 디옥시리보스 1-포스페이트(Deoxyrebose 1-Phosphate)Deoxyrebose 1-Phosphate 213213 7979 1.61.6 -33-33 리불로스 5-포스페이트(D-Ribulose 5-Phosphate)D-Ribulose 5-Phosphate 229229 7979 1.31.3 -48-48 글루코스 6-포스페이트(Glucose 6-Phosphate)Glucose 6-Phosphate 259259 7979 1.731.73 -40-40 프룩토스 1,6-비스포스페이트
(Fructose 1,6-Bisphosphate)Fructose 1,6-bisphosphate
(Fructose 1,6-Bisphosphate) 339339 271271 0.980.98 -18-18 dGMPdGMP 346346 7979 2.022.02 -20-20 PRPPPRPP 389389 291291 1.41.4 -18-18 이타코네이트(Itaconate)Itaconate 129129 8585 6.46.4 -14-14 프룩토스 6-포스페이트(Fructose 6-Phosphate)Fructose 6-Phosphate 259259 7979 1.231.23 -54-54

[[ 실험예Experimental example 4] MAC 감염 환자 중 4] Among patients with MAC infection 폐 질환의of lung disease 형태 별by form 혈청 시료 내 in the serum sample 대사체metabolite 분석 결과(1) Analysis Results (1)

항생제 치료 전의 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자와 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자에서의 대사체 농도를 비교하기 위해 다음의 통계 검정 2가지 방법으로 Metaboanalyst(data 통계사이트)와 SPSS 통계 프로그램을 이용하여 데이터를 산출하였고, 그 결과를 이용하여 폐 질환 형태를 구분 할 수 있는 질병 관련 대사체 총 6 종을 각각의 p-value와 발현 수준의 배수 변화(Fold change) 값을 토대로 선정하여 그 결과를 하기 표 6 및 도 1 내지 6에 나타내었다. 단, 도 1 내지 6에서, NB는 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자 44명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이고, UC는 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 30명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이다. 또한, 유의성 unpaired t-test에서 *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001를 의미한다.To compare metabolite concentrations in patients with nodular bronchiectatic form and upper lobe cavitary form among patients with Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease before antibiotic treatment, the following statistics Data were calculated using Metaboanalyst (data statistics site) and SPSS statistical program in two test methods, and using the results, a total of 6 disease-related metabolites that can distinguish lung disease types were identified with each p-value It was selected based on the fold change value of the expression level, and the results are shown in Table 6 and FIGS. 1 to 6 below. However, in FIGS. 1 to 6 , NB represents the expression level of each metabolite in the serum samples of 44 patients with nodular bronchiectatic form lung disease, and UC is a patient with upper lobe cavitary form lung disease. Expression levels of each metabolite in 30 serum samples are shown. In addition, *P<0.05 in the significance unpaired t-test; **P<0.01; *** means P<0.001.

대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) 유의성 (p-value)Significance (p-value) UC/NB
Fold ChangeUC/NB
Fold Change 말산(L-Malic acid)L-Malic acid 0.0160.016 0.570.57 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol-3-phosphate)Glycerol-3-phosphate 0.0010.001 0.470.47 메티오닌(L-Methionine)Methionine (L-Methionine) 0.0380.038 0.740.74 트립토판(L-Tryptophan)Tryptophan (L-Tryptophan) 0.0220.022 0.800.80 알란토인(Allantoin)Allantoin 0.0540.054 1.091.09 시트룰린(Citrulline)Citrulline 0.0530.053 0.650.65

상기 표 6 및 도 1 내지 6에서 보는 바와 같이, 혈액 대사체 중 L-말산(L-Malic acid), 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol-3-phosphate), L-메티오닌(L-Methionine), L-트립토판(L-Tryptophan) 및 시트룰린(Citrulline)은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 한편, 알란토인(Allantoin)은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 감소한 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 6 and FIGS. 1 to 6, among the blood metabolites, L-malic acid, glycerol-3-phosphate, L-methionine, L- It was confirmed that the expression of tryptophan (L-Tryptophan) and citrulline (Citrulline) was significantly increased in patients with nodular bronchiectatic form lung disease compared to patients with upper lobe cavitary form lung disease. Meanwhile, it was confirmed that the expression of allantoin was significantly reduced in patients with nodular bronchiectatic form lung disease compared to patients with upper lobe cavitary form lung disease.

[[ 실험예Experimental example 5] MAC 감염 환자 중 5] Among patients with MAC infection 폐 질환의of lung disease 형태 별by form 혈청 시료 내 in the serum sample 대사체metabolite 분석 결과(2) Analysis Results (2)

항생제 치료가 성공한 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자 32명과 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자 14명에서의 대사체 농도를 비교하기 위해 다음의 통계 검정 2가지 방법으로 Metaboanalyst(data 통계사이트)와 SPSS 통계 프로그램을 이용하여 데이터를 산출하였고, 그 결과를 이용하여 폐 질환 형태를 구분 할 수 있는 질병 관련 대사체 총 6 종을 각각의 p-value와 발현 수준의 배수 변화(Fold change) 값을 토대로 선정하여 그 결과를 하기 표 7과, 도 7 및 8에 나타내었다. 단, 분석을 위해 사용된 혈청 시료는 항생제 치료 전에 수집한 것이다. 도 7 및 8에서, NB는 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자 32명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이고, UC는 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 14명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이다. 또한, 유의성 unpaired t-test에서 *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001를 의미한다.Comparison of metabolite concentrations in 32 patients with nodular bronchiectatic form and 14 patients with upper lobe cavitary form among patients with Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease who were successfully treated with antibiotics For this purpose, data were calculated using Metaboanalyst (data statistics site) and SPSS statistical program with the following two methods of statistical test, and using the results, a total of 6 disease-related metabolites that can classify lung disease types were analyzed for each It was selected based on the p-value and the fold change value of the expression level, and the results are shown in Table 7 and FIGS. 7 and 8 below. However, the serum samples used for analysis were collected before antibiotic treatment. 7 and 8, NB represents the expression level of each metabolite in serum samples from 32 patients with nodular bronchiectatic form lung disease, and UC represents the expression level of each metabolite in 14 patients with upper lobe cavitary form lung disease. Expression levels of each metabolite in serum samples are shown. In addition, *P<0.05 in the significance unpaired t-test; **P<0.01; *** means P<0.001.

대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) 유의성 (p-value)Significance (p-value) UC/NB
Fold ChangeUC/NB
Fold Change 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol-3-phosphate)Glycerol-3-phosphate 0.0290.029 0.40.4 L-티로신(L-Tyrosine)L-Tyrosine 0.0560.056 1.841.84

상기 표 7과, 도 7 및 8에서 보는 바와 같이, 혈액 대사체 중 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol-3-phosphate)는 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 한편, L-티로신(L-Tyrosine)은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 감소한 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 7 and FIGS. 7 and 8, glycerol-3-phosphate among blood metabolites is in the upper lobe cavitary form compared to patients with lung disease in nodular bronchiectatic form. ) It was confirmed that the expression was significantly increased in patients with lung disease. On the other hand, it was confirmed that the expression of L-Tyrosine was significantly reduced in patients with nodular bronchiectatic form lung disease compared to patients with upper lobe cavitary form lung disease.

[[ 실험예Experimental example 6] MAC 감염 환자 중 6] Among patients with MAC infection 폐 질환의of lung disease 형태 별by form 혈청 시료 내 in the serum sample 대사체metabolite 분석 결과(3) Analysis Results (3)

항생제 치료가 실패한 마이코박테리움 아비움 복합체(MAC) 감염 폐 질환 환자중 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 환자 12명과 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 환자 16명에서의 대사체 농도를 비교하기 위해 다음의 통계 검정 2가지 방법으로 Metaboanalyst(data 통계사이트)와 SPSS 통계 프로그램을 이용하여 데이터를 산출하였고, 그 결과를 이용하여 폐 질환 형태를 구분 할 수 있는 질병 관련 대사체 총 6 종을 각각의 p-value와 발현 수준의 배수 변화(Fold change) 값을 토대로 선정하여 그 결과를 하기 표 8 및 도 9 내지 13에 나타내었다. 단, 분석을 위해 사용된 혈청 시료는 항생제 치료 전에 수집한 것이다. 도 9 내지 13에서, NB는 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자 12명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이고, UC는 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 16명의 혈청 샘플에서 각 대사체의 발현 수준을 나타낸 것이다. 또한, 유의성 unpaired t-test에서 *P<0.05; **P<0.01; ***P<0.001를 의미한다.Comparison of metabolite concentrations in 12 patients with nodular bronchiectatic form and 16 patients with upper lobe cavitary form among patients with Mycobacterium avium complex (MAC)-infected lung disease who failed antibiotic treatment To this end, data were calculated using Metaboanalyst (data statistics site) and SPSS statistical program with the following two methods of statistical test, and using the results, a total of 6 disease-related metabolites that can classify lung disease types were obtained for each It was selected based on the p-value and the fold change value of the expression level, and the results are shown in Table 8 and FIGS. 9 to 13 below. However, the serum samples used for analysis were collected before antibiotic treatment. 9 to 13, NB represents the expression level of each metabolite in the serum samples of 12 patients with nodular bronchiectatic form lung disease, and UC is the expression level of each metabolite in 16 patients with upper lobe cavitary form lung disease. Expression levels of each metabolite in serum samples are shown. In addition, *P<0.05 in the significance unpaired t-test; **P<0.01; *** means P<0.001.

대사체 종류(Compounds)Metabolites (Compounds) 유의성 (p-value)Significance (p-value) UC/NB
Fold ChangeUC/NB
Fold Change L-트립토판(L-Tryptophan)L-Tryptophan 0.0160.016 0.750.75 시트룰린(Citrulline)Citrulline 0.0270.027 0.420.42 알란토인(Allantoin)Allantoin 0.0340.034 1.181.18 L-메티오닌(L-Methionine)L-Methionine 0.0580.058 0.700.70 L-이소류신(L-Isoleucine)L-Isoleucine 0.0860.086 0.690.69

상기 표 8과, 도 9 내지 13에서 보는 바와 같이, 혈액 대사체 중 L-트립토판(L-Tryptophan), 시트룰린(Citrulline), L-메티오닌(L-Methionine) 및 L-이소류신(L-Isoleucine)은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 증가한 것을 확인할 수 있었다. 한편, 알란토인(Allantoin)은 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환 환자 대비 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환 환자에서 유의적으로 그 발현이 감소한 것을 확인할 수 있었다.As shown in Table 8 and FIGS. 9 to 13, among the blood metabolites, L-tryptophan, citrulline, L-methionine, and L-isoleucine are It was confirmed that the expression was significantly increased in patients with nodular bronchiectatic form lung disease compared to patients with upper lobe cavitary form lung disease. Meanwhile, it was confirmed that the expression of allantoin was significantly reduced in patients with nodular bronchiectatic form lung disease compared to patients with upper lobe cavitary form lung disease.

이를 통하여 대사체로, L-티로신(L-Tyrosine), L-이소류신(L-Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), L-트립토판(L-Tryptophan), L-메티오닌(L-Methionine), 알란토인(Allantoin), L-말산(L-Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)을 대상체에게 발병하였거나 발병 가능성이 있는 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 종류를 구별 진단하기 위한 바이오마커로 사용할 수 있음을 알 수 있었다.Through this, metabolites, L-Tyrosine, L-Isoleucine, Citrulline, L-Tryptophan, L-Methionine, Allantoin , L-Malic acid and glycerol 3-phosphate can be used as biomarkers for distinguishing and diagnosing types of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria that have or are likely to develop in a subject. was found to be

Claims (25)

아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 대사체를 포함하는, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물로,
상기 아미노산 및 아미노산 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하거나,
상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물.By non-tuberculous mycobacteria comprising at least one metabolite selected from the group consisting of amino acids, amino acid derivatives, allantoin, malic acid, and glycerol 3-phosphate A biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases,
The amino acids and amino acid derivatives include at least one selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan and methionine,
From the group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of the selected one or more is increased compared to the control, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is reduced compared to the control, the disease that can develop or develop in the subject is bronchial predicted to be a nodular bronchiectatic form of lung disease, or
The group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of one or more selected from the group is decreased compared to the control group, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is increased compared to the control group, the target subject has an onset or possible disease A biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria, which is predicted to be an upper lobe cavitary form lung disease. 삭제delete 제1항에 있어서,
상기 아미노산은 L-형태(L-form)인, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물.According to claim 1,
The amino acid is L-form (L-form), a biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria. 제1항에 있어서,
상기 대사체는 목적하는 개체의 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum) 유래인 것인, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물.According to claim 1,
Wherein the metabolite is derived from whole blood, plasma or serum of a target individual, a biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria. 제1항에 있어서,
상기 비결핵 항산균은 마이코박테리움 아비움(M. avium), 마이코박테리움 압세수스(M. abscessus), 마이코박테리움 플라베센스(M. flavescence), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 첼로네(M. chelonae), 마이코박테리움 셀라툼(M. celatum), 마이코박테리움 포르투이툼(M. fortuitum), 마이코박테리움 고르도네(M. gordonae), 마이코박테리움 가스트리(M. gastri), 마이코박테리움 헤모필룸(M. haemophilum), 마이코박테리움 인트라셀루라레(M. intracellulare), 마이코박테리움 칸사시이(M. kansasii), 마이코박테리움 말모엔스(M. malmoense), 마이코박테리움 마리눔(M. marinum), 마이코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 마이코박테리움 테레(M. terrae), 마이코박테리움 스크로풀라세움(M. scrofulaceum), 마이코박테리움 울서란스(M. ulcerans), 마이코박테리움 시미애(M. simiae) 및 마이코박테리움 제노피(M. xenopi)로 구성된 군으로부터 선택되는, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 바이오마커 조성물.According to claim 1,
The non-tuberculous mycobacteria are Mycobacterium avium (M. avium), Mycobacterium abscessus (M. abscessus), Mycobacterium flavesense (M. flavescence), Mycobacterium africanum (M. africanum), Mycobacterium bovis (M. bovis), Mycobacterium cellone (M. chelonae), Mycobacterium cellatum (M. celatum), Mycobacterium portuitum (M. fortuitum), mycobacterium gordonae (M. gordonae), mycobacterium gastri (M. gastri), mycobacterium haemophilum (M. haemophilum), mycobacterium intracellular larae (M. intracellulare), mycobacterium kansasii (M. kansasii), mycobacterium malmoense (M. malmoense), mycobacterium marinum (M. marinum), mycobacterium szulgai (M. szulgai) , Mycobacterium terrae (M. terrae), Mycobacterium scrofulaceum (M. scrofulaceum), Mycobacterium Ulcerans (M. ulcerans), Mycobacterium simiae (M. simiae) and A biomarker composition for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria, selected from the group consisting of Mycobacterium xenopi. 삭제delete 삭제delete 아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 대사체의 농도를 측정하는 정량 장치를 포함하는, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트로,
상기 아미노산 및 아미노산 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하고,
목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하거나,
상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는, 비결핵 항산균에 의한 감염 질환의 구별 진단용 키트.Amino acids, amino acid derivatives, allantoin (Allantoin), malic acid (Malic acid) and glycerol 3-phosphate (Glycerol 3-phosphate) comprising a quantitative device for measuring the concentration of one or more metabolites selected from the group consisting of , as a kit for differential diagnosis of infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria,
The amino acids and amino acid derivatives include at least one selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan and methionine,
From the group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of the selected one or more is increased compared to the control, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is reduced compared to the control, the disease that can develop or develop in the subject is bronchial predicted to be a nodular bronchiectatic form of lung disease, or
The group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of one or more selected from the group is decreased compared to the control group, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is increased compared to the control group, the target subject has an onset or possible disease A kit for differential diagnosis of infectious diseases caused by non-tuberculous mycobacteria, predicted to be upper lobe cavitary form lung disease. 삭제delete 제8항에 있어서,
상기 아미노산은 L-형태(L-form)인, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트.9. The method of claim 8,
The amino acid is L-form (L-form), a kit for differential diagnosis of infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria. 제8항에 있어서,
상기 대사체는 목적하는 개체의 전혈(whole blood), 혈장(plasma) 또는 혈청(serum) 유래인 것인, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트.9. The method of claim 8,
Wherein the metabolite is derived from whole blood, plasma, or serum of a target individual, a kit for differential diagnosis of non-tuberculous mycobacterium infectious diseases. 제8항에 있어서,
상기 정량 장치는 핵자기 공명 분광 분석기 (NMR), 크로마토그래피 또는 질량분석기인, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트.9. The method of claim 8,
The quantitative device is a nuclear magnetic resonance spectrometer (NMR), chromatography or mass spectrometer, a kit for differential diagnosis of non-tuberculous mycobacteria infectious diseases. 제8항에 있어서,
상기 비결핵 항산균은 마이코박테리움 아비움(M. avium), 마이코박테리움 압세수스(M. abscessus), 마이코박테리움 플라베센스(M. flavescence), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 첼로네(M. chelonae), 마이코박테리움 셀라툼(M. celatum), 마이코박테리움 포르투이툼(M. fortuitum), 마이코박테리움 고르도네(M. gordonae), 마이코박테리움 가스트리(M. gastri), 마이코박테리움 헤모필룸(M. haemophilum), 마이코박테리움 인트라셀루라레(M. intracellulare), 마이코박테리움 칸사시이(M. kansasii), 마이코박테리움 말모엔스(M. malmoense), 마이코박테리움 마리눔(M. marinum), 마이코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 마이코박테리움 테레(M. terrae), 마이코박테리움 스크로풀라세움(M. scrofulaceum), 마이코박테리움 울서란스(M. ulcerans), 마이코박테리움 시미애(M. simiae) 및 마이코박테리움 제노피(M. xenopi)로 구성된 군으로부터 선택되는, 비결핵 항산균의 감염 질환의 구별 진단용 키트.9. The method of claim 8,
The non-tuberculous mycobacteria are Mycobacterium avium (M. avium), Mycobacterium abscessus (M. abscessus), Mycobacterium flavesense (M. flavescence), Mycobacterium africanum (M. africanum), Mycobacterium bovis (M. bovis), Mycobacterium cellone (M. chelonae), Mycobacterium cellatum (M. celatum), Mycobacterium portuitum (M. fortuitum), mycobacterium gordonae (M. gordonae), mycobacterium gastri (M. gastri), mycobacterium haemophilum (M. haemophilum), mycobacterium intracellular larae (M. intracellulare), mycobacterium kansasii (M. kansasii), mycobacterium malmoense (M. malmoense), mycobacterium marinum (M. marinum), mycobacterium szulgai (M. szulgai) , Mycobacterium terrae (M. terrae), Mycobacterium scrofulaceum (M. scrofulaceum), Mycobacterium Ulcerans (M. ulcerans), Mycobacterium simiae (M. simiae) and Mycobacterium xenopi (M. xenopi), selected from the group consisting of, non-tuberculous mycobacterium infectious disease differential diagnosis kit. 삭제delete 삭제delete 목적하는 개체로부터 분리된 생물학적 시료에서 아미노산(amino acid), 아미노산 유도체, 알란토인(Allantoin), 말산(Malic acid) 및 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계를 포함하고,
상기 아미노산 및 아미노산 유도체는 티로신(Tyrosine), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하며,
상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 기관지 확장증형(nodular bronchiectatic form) 폐 질환인 것으로 예측하거나,
상기 목적하는 개체의 생물학적 시료에 대하여 측정된 글리세롤 3-포스페이트(Glycerol 3-phosphate), 말산(Malic acid), 이소류신(Isoleucine), 시트룰린(Citrulline), 트립토판(Tryptophan) 및 메티오닌(Methionine)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 발현 수준이 대조군에 비하여 감소되거나, 측정된 알란토인(Allantoin) 및 티로신(Tyrosine) 중 적어도 하나의 발현 수준이 대조군에 비하여 증가된 경우, 상기 목적하는 개체에서 발병하거나 발병 가능한 질환이 상엽 공동형(upper lobe cavitary form) 폐 질환인 것으로 예측하는 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법.One or more metabolites selected from the group consisting of amino acids, amino acid derivatives, allantoin, malic acid, and glycerol 3-phosphate in a biological sample isolated from a subject of interest measuring the expression level;
The amino acids and amino acid derivatives include at least one selected from the group consisting of tyrosine, isoleucine, citrulline, tryptophan and methionine,
The group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of one or more selected from the group is increased compared to the control group, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is decreased compared to the control group, the target subject has an onset or possible disease predicted to be a nodular bronchiectatic form lung disease, or
The group consisting of glycerol 3-phosphate, malic acid, isoleucine, citrulline, tryptophan, and methionine measured with respect to the biological sample of the subject of interest When the expression level of one or more selected from the group is decreased compared to the control group, or the expression level of at least one of allantoin and tyrosine is increased compared to the control group, the target subject has an onset or possible disease A method of providing information for differentiating a non-tuberculous mycobacterium-infectious disease predicted to be an upper lobe cavitary form lung disease. 제16항에 있어서,
상기 생물학적 시료는 전혈(whole blood), 백혈구(leukocytes), 말초혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cells), 백혈구 연층(buffy coat), 혈장(plasma), 혈청(serum), 객담(sputum), 눈물(tears), 점액(mucus), 세비액(nasal washes), 비강 흡인물(nasal aspirate), 호흡(breath), 소변(urine), 정액(semen), 침(saliva), 복강 세척액(peritoneal washings), 복수(ascites), 낭종액(cystic fluid), 뇌척수막 액(meningeal fluid), 양수(amniotic fluid), 선액(glandular fluid), 췌장액(pancreatic fluid), 림프액(lymph fluid), 흉수(pleural fluid), 유두 흡인물(nipple aspirate), 기관지 흡인물(bronchial aspirate), 활액(synovial fluid), 관절 흡인물(joint aspirate), 기관 분비물(organ secretions), 세포(cell), 세포 추출물(cell extract) 및 뇌척수액(cerebrospinal fluid) 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인, 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법.17. The method of claim 16,
The biological sample is whole blood, leukocytes, peripheral blood mononuclear cells, buffy coat, plasma, serum, sputum, tears ( tears), mucus, nasal washes, nasal aspirate, breath, urine, semen, saliva, peritoneal washings, Ascites, cystic fluid, meningeal fluid, amniotic fluid, glandular fluid, pancreatic fluid, lymph fluid, pleural fluid, nipple aspirate, bronchial aspirate, synovial fluid, joint aspirate, organ secretions, cells, cell extract and cerebrospinal fluid ( cerebrospinal fluid) and the like, at least one selected from the group consisting of, an information providing method for distinguishing infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria. 삭제delete 제16항에 있어서,
상기 아미노산은 L-형태(L-form)인, 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법.17. The method of claim 16,
The amino acid is an L-form (L-form), information providing method for distinguishing infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria. 제16항에 있어서,
상기 대사체의 발현 수준을 측정하는 단계는 핵자기 공명 분광 분석기 (NMR), 크로마토그래피 또는 질량분석기인 정량 장치를 이용하여 수행되는, 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법.17. The method of claim 16,
The step of measuring the expression level of the metabolite is performed using a quantitative device that is a nuclear magnetic resonance spectrometer (NMR), chromatography, or mass spectrometer. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 제16항에 있어서,
상기 비결핵 항산균은 마이코박테리움 아비움(M. avium), 마이코박테리움 압세수스(M. abscessus), 마이코박테리움 플라베센스(M. flavescence), 마이코박테리움 아프리카눔(M. africanum), 마이코박테리움 보비스(M. bovis), 마이코박테리움 첼로네(M. chelonae), 마이코박테리움 셀라툼(M. celatum), 마이코박테리움 포르투이툼(M. fortuitum), 마이코박테리움 고르도네(M. gordonae), 마이코박테리움 가스트리(M. gastri), 마이코박테리움 헤모필룸(M. haemophilum), 마이코박테리움 인트라셀루라레(M. intracellulare), 마이코박테리움 칸사시이(M. kansasii), 마이코박테리움 말모엔스(M. malmoense), 마이코박테리움 마리눔(M. marinum), 마이코박테리움 스줄가이(M. szulgai), 마이코박테리움 테레(M. terrae), 마이코박테리움 스크로풀라세움(M. scrofulaceum), 마이코박테리움 울서란스(M. ulcerans), 마이코박테리움 시미애(M. simiae) 및 마이코박테리움 제노피(M. xenopi)로 구성된 군으로부터 선택되는, 비결핵 항산균의 감염 질환을 구별하기 위한 정보 제공 방법.17. The method of claim 16,
The non-tuberculous mycobacteria are Mycobacterium avium (M. avium), Mycobacterium abscessus (M. abscessus), Mycobacterium flavesense (M. flavescence), Mycobacterium africanum (M. africanum), Mycobacterium bovis (M. bovis), Mycobacterium cellone (M. chelonae), Mycobacterium cellatum (M. celatum), Mycobacterium portuitum (M. fortuitum), mycobacterium gordonae (M. gordonae), mycobacterium gastri (M. gastri), mycobacterium haemophilum (M. haemophilum), mycobacterium intracellular larae (M. intracellulare), mycobacterium kansasii (M. kansasii), mycobacterium malmoense (M. malmoense), mycobacterium marinum (M. marinum), mycobacterium szulgai (M. szulgai) , Mycobacterium terrae (M. terrae), Mycobacterium scrofulaceum (M. scrofulaceum), Mycobacterium Ulcerans (M. ulcerans), Mycobacterium simiae (M. simiae) and Mycobacterium xenopi (M. xenopi) selected from the group consisting of, an information providing method for distinguishing infectious diseases of non-tuberculous mycobacteria.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20240023775A (en) * 2022-08-16 2024-02-23 연세대학교 산학협력단 Polarity metabolite markers changed according to the treatment of pulmonary tuberculosis patients

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101377070B1 (en) * 2012-02-20 2014-03-20 엠앤디 (주) Method for distinguishing between Mycobacterium tuberculosis and nontuberculous mycobacteria and composition therefor
KR101865898B1 (en) * 2016-08-25 2018-06-08 솔젠트 (주) Diagnostic Kit for Simultaneously Detecting Mycobacterium Complex and Non-tuberculosis Mycobacteria

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101748296B1 (en) 2014-09-04 2017-06-19 연세대학교 산학협력단 Biomarkers composition for diagnosis of Mycobacterium abscessus complex lung disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DE BUCK, JEROEN et al., ‘Metabolomic profiling in cattle experimentally infected with Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis’, PLoS One, 2014, Vol. 9, pp 1-11. 1부.*
권용수, ‘비결핵 항산균 폐질환의 진단과 치료’, 대한내과학회지, 2012, Vol. 82, pp 274-283. 1부.*

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20230171298A (en) 2022-06-13 2023-12-20 충남대학교산학협력단 Information providing method for diagnosing non-tuberculous mycobacteria infection, and diagnostic kit using the same

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