KR102263441B1 - Urat1 억제제 및 그의 응용 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 URAT1 억제제 화합물 및 상기 화합물의 응용을 공개하였으며, 이는 식 (I)의 구조로 도시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 실험 결과, 본 발명이 제공하는 화합물은 HEK293 형질전환 세포 중 hURAT1의 요산 운반에 대해 매우 양호한 억제 작용이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 상기 화합물이 고요산혈증 또는 통풍 치료 방면에 양호한 응용 전망이 있음을 시사한다.

Description

URAT1 억제제 및 그의 응용
본 발명은 의약화학 분야에 속하며, 구체적으로는 URAT1 억제제 화합물 및 상기 화합물의 응용에 관한 것이다.
요산은 인체 내 퓨린 대사의 최종산물이다. 인체 내에는 요산분해효소가 결핍되어 있기 때문에, 혈뇨산이 더이상 분해되지 못하여 여분의 요산은 신장과 장을 통해 체외로 배출되어야 한다. 신장은 요산을 배설하는 주요 기관으로서, 인체 요산 배출량의 약 70%를 차지한다. 따라서, 신장에서의 요산의 수송능력은 혈뇨산 수준의 고하를 직접 조절할 수 있다. 체내 대사에 장애가 있고, 요산량이 증가하거나, 또는 과도한 고퓨린 음식물을 섭취 시, 신장의 요산 배출이 원활하지 않을 경우, 요산이 혈액에 다량으로 축적되어 고요산혈증을 초래한다. 일반적으로, 남성은 혈청 중의 요산 함량이 7mg/dL이고, 여성은 혈청 중의 요산 함량이 6mg/dL일 때 고요산혈증이라고 알려져 있다. 약 80-85%의 고요산혈증 환자의 발병 원인은 신장의 요산 배출이 원활하지 못하여, 요산이 혈액 중에 다량으로 축적되는 데에 기인한다(Cheeseman C. Solute carrier family 2, member 9 and uric acid homeostasis. Current Opinion in Nephrology and Hypertension, 2009, 18(5): 428-432) 인체 내의 혈뇨산 농도가 포화 상태에 이르면, 요산염 결정이 생성되어 관절, 근육과 힘줄, 신장 등 부위에 침착되어 통풍을 형성한다(Richette P, Bardin T. Gout. Lancet. 2010, 375(9711): 318-328). 통풍은 요산염 신장질환과 요산성 요로결석을 야기하고, 신기능부전을 초래할 수 있다. 통풍 및 고요산혈증은 고지혈, 고혈압, 당뇨병, 죽상동맥경화증 등의 질환과 뚜렷한 정적 상관관계를 나타낸다(Rho YH, Woo JH, Choi SJ, et al. Association between serum uric acid and the adult treatment panel III-defined metabolic syndrome:results from a single hospital database. Metabolism. 2008, 57:(1)71-76). 통풍과 고요산혈증은 인간의 건강과 생활품질에 심각한 영향을 미친다.
통풍은 당뇨병을 잇는 제2의 대사질환으로서, 이미 UN에 의해 21세기 20대 만성질환 중의 하나로 설정되었다. 인류의 생활수준이 향상되고 인류의 평균 수명이 연장됨에 따라, 고요산혈증과 통풍성 질환의 발병률이 상승하는 추세를 보이고 있으며, 보통 사람들 중 통풍의 발병률은 1-2% 정도이고, 개발도상국가의 발병률이 비교적 높다. 2007-2008년의 한 조사 보고에 따르면, 미국의 통풍환자는 이미 830만에 달하고, 영국과 독일은 2000-2005년 사이 통풍의 발병률이 이미 1.4%에 이르렀다(Annemans L, Spaepen E, Gaskin M, et al. Gout in the UK and Germany: prevalence, comorbidities, and management in general practice 2000-2005. Annals of the Rheumatic Diseases, 2008, 67(7): 960-966). 중국은 최근 십여 년의 통풍 발병률이 수직으로 상승하고 있으며, 보고에 의하면 중국의 통풍 환자수는 이미 5000만을 넘었고, 또한 남성이 통풍에 걸릴 확률이 여성보다 훨씬 높다. 2010년에 실시된 3978명의 40-74세의 상하이 도시인구를 대상으로 한 역학조사에 의하면, 약 25%의 남성이 고요산혈증을 앓고 있고(Raquel Villegas, Xiang YB, Cai QY, et al. Prevalence and determinants of hyperuricemia in middle-aged, urban Chinese men. Metabolic Syndrome and Related Disorders, 2010, 8(3):263-270), 약 5-12%의 고요산혈증 환자가 최종적으로 통풍으로 발전하는 것으로 밝혀졌다(펑젠비야오(馮建彪), 쑨피야오양(孫飄揚), 시클로알킬카르복실산계 유도체, 그의 제조방법 및 그의 약학에의 응용, 상하이 헝뤠이(恒瑞) 의약유한공사. WO2014183555A1).
통풍의 급성 발작을 치료하는 약물은 주로 콜히친, 비스테로이드성 항염증제, 부신피질자극호르몬, 당질코르티코이드 등 진통소염제를 포함한다. 콜히친은 통풍의 급성 발작에 대한 치료 효과가 우수하나, 단 설사, 구토, 경련성 복통 등의 매우 심각한 불량 반응이 있으며, 많은 비스테로이드성 항염증제들은 심각한 위장 반응을 일으킨다. 이러한 약물은 환자의 통증을 단지 일시적으로 완화시킬 수만 있으며, 체내의 혈뇨산 농도를 저하시키거나 체내에 축적된 요산염을 제거할 수는 없다.
통풍을 근본적으로 치료하려면 반드시 요산저하제의 복용을 통해 혈뇨산을 정상적인 수준으로 제어해야 한다. 체내의 요산 수준을 저하시키는 것은 일종의 장기적인 치료이며, 주로 요산의 생성을 억제하고 요산 배출을 촉진하는 두 가지 방식이 있다.
크산틴 산화효소(Xanthine Oxidase)는 일종의 체내 뉴클레오타이드의 분해 대사 효소로서, 요산 생성의 핵심 효소이며, 요산 생성 억제제는 크산틴 산화효소를 표적점으로 하여, 그것의 작용 억제를 통해 요산의 생성을 감소시킴으로써 효과적으로 혈뇨산 수준을 저하시킬 수 있다. 상기 약물은 주로 알로푸리놀(allopurinol)과 페북소스타트(febuxostat)가 있다. 알로푸리놀은 사용 용량이 클 뿐만 아니라, 심각한 과민성 두드러기를 야기하고, 이러한 과민성 두드러기는 때로는 치명적일 수 있으며, 상기 약물은 또한 심각한 간기능 손상 등의 부작용이 있을 수도 있다. 2009년 유럽과 미국에서 시판된 페북소스타트 역시 매우 심각한 심혈관 및 위장 부작용이 있으며, 두통 및 일정 정도의 간 손상을 초래할 수도 있어, 통풍 환자가 체내 요산 농도를 정상적인 수준에 이르게 하기 위해 페북소스타트를 장기간 복용할 수는 없다.
통풍을 치료하는 다른 주요 경로는 요산의 배설을 촉진하는 것이다. 그 작용 기전은 신장 근위세뇨관 상피세포의 인간 요산 음이온 수송 단백질 1(human urate anion transporter 1, hURAT1)의 요산 수송 작용을 억제하여 요산이 신장의 근위세뇨관에서 재흡수되는 것을 억제하고 신장의 요산 배설 작용을 촉진하는 것이다. hURAT1은 인간의 신장 근위세뇨관 상피세포의 쇄자연막(brush border membrane)에서 특이적으로 발현되며, 인체 내의 가장 주요한 요산 재흡수 단백질로서, 약 90% 이상의 사구체를 여과한 후 요산의 재흡수를 제어한다(Wempe MF, Jutabha P, Quade B, et al.Developing potent human uric acid transporter 1(hURAT1)inhibitors. Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 54:2701-2713). hURAT1은 SLC22A12 유전자에 의해 코딩되고, 다양한 돌연변이가 존재하며 요산의 대사 이상을 일으키기 쉽다. 한 Meta 분석에 따르면 SLC22A12 유전자는 혈뇨산 수준에 대하여 0.13%의 가변성 기여를 하는 것으로 밝혀졌다(So A, Thorens B. Uric acid transport and disease. Journal of Clinical Investigation, 2010,120(6):1791-1799).
임상적으로 현재 주로 통풍을 치료하기 위한 요산 배설 촉진제인 URAT1 억제제는 벤즈브로마론(Benzbromarone), 주람픽(Zurampic), 프로베네시드와 설핀피라존을 포함한다. 아스트라제네카(AstraZeneca)사의 주람픽은 2015년 12월과 2016년 2월 미국 및 유럽으로부터 200mg/1일의 용량으로 알로푸리놀과 병용하도록 승인을 받았으나, 그 치료효과는 벤즈브로마론에 훨씬 못 미친다. 또한, 미국 FDA는 주람픽의 설명서에 검은색 테두리로 심각한 신장 독성이 있음을 표시하도록 요구하였으며, 상기 약물은 매우 심각한 심혈관 독성 및 기타 부작용도 지니고 있다. 프로베네시드와 설핀피라존은 약효가 매우 떨어지고, 또한 사용량이 크고 부작용도 크다.
벤즈브로마론은 여전히 현재 전 세계적으로 가장 효과적인 요산 배설 촉진제 중의 하나이며, 그의 화학 명칭은 3,5-디브로모-4-하이드록시페닐-2-에틸-3-벤조퓨라닐-메타논으로서, 프랑스의 Snaofi-Synthelabo사에 의해 연구 개발되어, 1976년에 출시되었다. 그러나 벤즈브로마론의 심각한 간 독성으로 인해 미국시장에는 진입하지 못하였으며, 2003년에는 일부 유럽 국가의 시장에서 퇴출되기도 하였다(Jansen TL, Reinders MK, van Roon EN, et al. Benzbromarone withdrawn from the European market: another case of "absence of evidence is evidence of absence". Clinical Experimental Rheumatology, 2004, 22(5):651). 상기 약물의 또 다른 단점은 간장의 P450 효소계 중의 CYP2C9에 대해 비교적 강한 억제작용이 있어, 간장 독성을 초래하는 이외에, 약물과 약물의 상호작용을 야기할 수 있다는데 있다. 그러나 시중에 우수한 항통풍제가 부족하기 때문에, 여전히 중국, 독일, 일본, 브라질, 뉴질랜드 등 20여개 국가에서 널리 사용되고 있다.
연구 결과, 벤즈브로마론의 간 독성은 주로 인체의 간장 대사에 의해 야기되는 것으로 밝혀졌다. 상기 약물은 간장의 CYP2C9에 의해 쉽게 산화 대사되어 6-하이드록시벤즈브로마론을 형성하고, 더 나아가 P450s 효소에 의해 두 종류의 o-벤조 비스퀴논계 생성물로 대사되며, 이러한 물질은 화학성질이 활발하여, 단백질 또는 폴리펩타이드의 시스테인 잔기상의 메르캅토기와의 공액 첨가를 통해 단백질을 변성시켜 활성을 상실하게 함으로써 간 독성을 초래한다(Matthew G. McDonald MG, Rettie AE. Sequential metabolism and bioactivation of the hepatotoxin benzbromarone: formation of glutathione adducts from a catechol intermediate. Chemical Research in Toxicology. 2007, 20 (12):1833-1842). 벤즈브로마론은 또한 설사, 소화불량, 메스꺼움, 발진, 홍조, 가려움증 등과 같은 부작용이 있다.
현재, 임상 시험 중인 통풍 치료 약물은 아스트라제네카의 II기 임상 URAT1 억제제인 REDA-3170을 포함하여, Pfizer, BioCryst 제약회사, 한국 LG Life Sciences, Cymabay Therapeutics, JW 제약회사, Chugai 제약회사, Fuji Yakuhin 및 Sauwa Kagaku의 제품들 역시 I기 또는 II기 임상 중에 있다. 쟝쑤 헝뤠이(恒瑞) 제약의 URAT1 억제제는 중국에서 I기 임상에 진입하였으며, 그 구조는 아스트라제네카의 두 가지 약물과 어느 정도 유사성이 있다. 그러나 대부분의 임상 시험 약물은 여전히 치료효과가 나쁘고, 독성이 큰 문제에 직면해 있다.
현재, 국내외 항통풍제는 종류가 적을 뿐만 아니라, 이러한 약물은 치료 효과가 나쁘고, 부작용이 크다는 등의 단점이 보편적으로 존재하므로, 고효율, 저독성 항통풍 신약의 개발은 전세계적인 급선무이다.
본 발명의 목적은 종래 기술을 기초로 일련의 신규 화합물을 제공하기 위한 것으로서, 독성이 낮으면서 약효가 우수한 URAT1 억제제를 획득하여 고요산혈증 또는 통풍질환의 치료에 사용하고자 하는데 목적이 있다. 실험 결과, 본 발명이 제 공하는 화합물은 HEK293 형질전환 세포 중 hURAT1의 요산 수송에 대하여 매우 양호한 억제 작용을 갖는 것으로 밝혀졌으며, 이는 상기 화합물이 고요산혈증 또는 통풍을 치료하는 방면에 있어 양호한 응용 전망이 있음을 시사한다.
본 발명의 목적은 이하 조치를 통해 달성될 수 있다.
식 (I)의 구조에 도시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
Figure 112019059453448-pct00001
(I)
그 중,
A 고리는 헤테로원자를 포함하는 5원자 방향고리 또는 6원자 방향고리이고;
B 고리는 2개의 N 원자를 함유한 5원자 방향고리 또는 퓨란 고리이며;
D는 C 또는 N 원자이고;
E는 C 또는 N 원자이며;
G는 N 또는 O 원자이고, 또한 D와 E가 모두 C 원자일 때, G는 O 원자이며;
Y는 카르보닐, 황, 설포닐, 설폭시딜, 임의로 치환된 메틸 또는 이미노기이며; A 고리 중의 D 또는 E가 N 원자로서 A 고리가 피리딘 고리를 형성하거나, 또는 A 고리가 벤젠 고리인 경우, Y는 카르보닐이 아니며;
R1은 수소, 듀테륨, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 치환 알킬, C1-3 치환 아미노, C1-3 알콕시 또는 C1-3 치환 알콕시이고;
R2는 수소, 듀테륨, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 치환 알킬, C1-3 치환 아미노, C1-3 알콕시 또는 C1-3 치환 알콕시이며;
R3는 C1-4 알킬, C104 치환 알킬 또는 할로겐이고;
m은 0~3의 정수이며;
n은 1~3의 정수이고;
기단 A 고리 중의 헤테로 원자는 N, S 또는 O에서 선택된 하나 또는 두 종류이고, 기단 Y 중의 치환기는 하이드록시, 아미노, 시아노, 카르복실, C1-3 알콕시 또는 C1-3 알킬이며, 기단 R1, R2 또는 R3 중의 치환기는 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 시아노로부터 선택된다.
일 방안에서, A 고리는 벤젠 고리, 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 피라진 고리, 피리딘 고리, 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 또는 티아디아졸 고리이고, B 고리는 이미다졸 고리, 피라졸 고리 또는 퓨란 고리이며; A 고리 중 D 또는 E가 N 원자로서 A 고리가 피리딘 고리를 형성하게 하거나 또는 A 고리가 벤젠 고리일 때, Y는 카르보닐이 아니다.
다른 방안에서, 본 발명은 식(Ⅱ), 식(Ⅲ), 식(Ⅳ) 또는 식(Ⅴ) 구조에 도시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며,
Figure 112019059453448-pct00002
Figure 112019059453448-pct00003
그 중, Z1, Z2, Z3 또는 Z4는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고; X는 S, O 또는 NR4이며; R4는 H, -CH3 또는 -CH2CH3이고; 식 (Ⅱ), (Ⅲ)과 (Ⅴ)에서, Z1, Z2, Z3 또는 Z4가 모두 CH일 때, Y는 카르보닐이 아니다.
일 바람직한 방안에서, 본 발명은 하기의 구조에 도시된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택되며,
Figure 112019059453448-pct00004
Figure 112019059453448-pct00005
Figure 112019059453448-pct00006
Figure 112019059453448-pct00007
Figure 112019059453448-pct00008
Figure 112019059453448-pct00009
,
또한 식(Ⅱ-D)와 식(Ⅲ-A)에서, Y는 카르보닐이 아니다.
일 바람직한 실시방안에서, 이상의 각 식 중의 Y는 CH-OH, CH-NH2, CH-CN, NH(이미노), N-CH3 또는 C=O(카르보닐) 기이고, R3은 C2-3 알킬이며; 또한 A 고리 중의 D 또는 E가 N 원자로서 A 고리가 피리딘 고리를 형성하거나, 또는 A 고리가 벤젠 고리인 경우, Y는 카르보닐이 아니거나 또는 식(Ⅱ-D)와 식(Ⅲ-A)에서, Y는 카르보닐이 아니다.
일 바람직한 방안에서, R1은 수소, 듀테륨, 하이드록시, 할로겐, 니트로, 아미노, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬, C1-3 알콕시 또는 C1-3 할로알콕시이고, m은 0, 1 또는 2이다.
일 바람직한 방안에서, R2은 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-3 알킬, C1-3 할로알킬이고, n은 1 또는 2이다.
더욱 바람직한 방안에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서, 그 중 화합물은
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논，
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메타논，
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메타논，
3-브로모-5-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴，
5-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴，
2,6-디브로모-4-[(6-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)하이드록시메틸]페놀，
2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)하이드록시메틸]페놀，
2-브로모-4-[(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-6-플루오로페놀，
2,6-디브로모-4-[(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀，
2,6-디브로모-4-[(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀，
2,6-디브로모-4-{[2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]하이드록시메틸}페놀，
2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)하이드록시메틸]페놀，
2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]페놀，
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)메타논，
2-브로모-4-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸-6-메틸페놀，
2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)(메톡시)메틸]페놀，
2,6-디브로모-4-{(2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸}페놀，
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물의 제조방법은 다음과 같다:
일반식 1:
Figure 112019059453448-pct00010
상기 일반식 중 아미노기 A 고리(피리딘, 피리미딘, 티아졸, 피라진 등)계 화합물을 아미드(또는 아미딘)계 화합물로 제조한 후, 치환된 브로모아세토페논과 반응시켜 상응하는 이미다조 A 고리(피리딘, 피리미딘, 티아졸, 피라진 등)계 화합물을 수득하고, 상기 화합물을 탈메틸, 할로겐화 반응, 및/또는 환원반응 또는 기타 반응을 거쳐 상응하는 목표 생성물을 수득한다.
일반식 2:
Figure 112019059453448-pct00011
상기 일반식 중 아미노기 A 고리(피리딘, 피리미딘, 피라진 등)의 염과 알카인을 고리화 반응(ring-closing metathesis)시켜 상응하는 피라졸로 A 고리(피리딘, 피리미딘, 피라진 등) 화합물을 수득한 후, 순차적으로 가수분해와 탈카르복실화를 실시하여 수득된 화합물을 염화아실과 함께 루이스산 촉매하에 반응시켜, 디아릴 케톤계 화합물을 수득한 다음, 탈메틸화, 할로겐화 반응, 및/또는 환원반응 또는 기타 반응을 거쳐 상응하는 목표 생성물을 수득한다.
합성방법 중 각 기단의 정의는 상기한 바와 같다.
별도의 설명이 없는 한, 아래의 청구항과 명세서에서 사용되는 용어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
"5원자 방향 고리"는 5개의 고리 원자로 구성되는 공액을 가진 평면 고리 구조의 축합고리 기단을 말하며, 이는 방향성을 띠며 고리 원자가 탄소 원자를 제외한 기타 원자, 즉 헤테로 원자일 수 있다. 5원자 방향 고리에 헤테로 원자가 포함된 경우, 상기 헤테로 원자는 N, S 또는 O일 수 있고, 헤테로 원자의 수량은 1개에 국한되지 않고 2개, 3개 등이 있을 수 있다. 본 발명 중 헤테로 원자를 함유한 5원자 방향 고리는 트리아졸 고리, 이미다졸 고리, 티아졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사디아졸 고리, 또는 티아디아졸 고리 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
"6원자 방향 고리"는 6개의 고리 원자로 구성되는 공액을 가진 평면 고리 구조의 축합고리 기단을 말하며, 이는 방향성을 띠며 고리 원자가 탄소 원자를 제외한 기타 원자, 즉 헤테로 원자일 수 있다. 6원자 방향 고리에 헤테로 원자가 포함된 경우, 상기 헤테로 원자는 N, S 또는 O일 수 있고, 헤테로 원자의 수량은 1개에 국한되지 않고 2개, 3개 등이 있을 수 있다. 본 발명 중 헤테로 원자를 함유한 6원자 방향 고리는 피리딘 고리, 피리미딘 고리, 티아졸 고리, 피라진 고리 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
"수소"란 프로튬(1H)을 말하며, 이는 수소 원소의 주요 안정동위원소이다.
"듀테륨"이란 수소의 안정적인 형태의 동위원소를 말하고, 중수소라고도 칭하며, 그 원소기호는 D이다.
"할로겐"이란 불소원자, 염소 원자, 브로민 원자 또는 요오드 원자를 말한다.
"알킬"이란 1-20개의 탄소원자의 포화된 지방 알킬을 나타내며, 직쇄와 지쇄 기단을 포함한다(본 출원에서 언급하는 숫자 범위, 예를 들어 "1-20"은 상기 기단이 여기서는 알킬을 말하며, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자 등으로부터 포함하여 20개의 탄소 원자까지 포함할 수 있다). 1-4개의 탄소 원자를 포함하는 알킬은 저급 알킬이라 칭한다. 저급 알킬에 치환기가 없는 경우, 이를 미치환된 저급 알킬이라 칭한다. 알킬은 2-5개의 탄소 원자를 가진 중등 크기의 알킬인 것이 더욱 바람직하다. 본 발명 중의 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸, 테르트부틸, 펜틸 등이다. 알킬은 1-4개의 탄소 원자를 가진 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 테르트부틸 등인 것이 가장 바람직하며, 알킬은 치환 또는 미치환된 것일 수 있다.
"알콕시"는, -O-(미치환된 알킬)과 -O-(미치환된 시클로알킬) 기단을 나타내며, 이는 -O-(미치환된 알킬)로 더 표시된다. 대표적인 실시예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 등을 포함하되, 단 이에 한정되지 않는다.
"카르보닐기"는 C=O 기단을 나타낸다.
"설폰"은 -S(O)2-기단을 나타낸다.
"설폭사이드"는 -S(O)-기단을 나타낸다.
"메틸렌"은 -CH2-기단을 나타낸다.
"이미노"는 -NH-기단을 나타낸다.
"하이드록시"는 -OH 기단을 나타낸다.
"니트로"는 -NO2 기단을 나타낸다.
"아미노"는 -NH2 기단을 나타낸다.
"카르복실"은 -COOH 기단을 나타낸다.
"시아노"는 -CN 기단을 나타낸다.
"약학적으로 허용 가능한 염"이란 일반식 (I)을 포함하는 화합물과 유기산 또는 무기산이 형성하는 염을 포함하며, 모체 화합물의 생체이용률과 성질을 보유하고 있는 염들을 나타낸다. 상기 염은
(1) 산과 함께 염을 형성하며, 모체 화합물의 유리 알칼리를 통해 무기산 또는 유기산과 반응하여 획득된다. 무기산은 예를 들어(단 이에 한정되지 않는다) 염산, 브롬화수소산, 질산, 인산, 메타인산, 황산, 아황산 및 과염소산 등이고, 유기산은 예를 들어(단 이에 한정되지 않는다) 아세트산, 프로피온산, 아크릴산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 푸마르산, 말레산, 하이드록시벤조산, γ-하이드록시부티르산, 메톡시벤조산, 프탈산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌-1-설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 만델산, 석신산 또는 말론산 등이다.
(2) 모체 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온에 의해 대체되거나 또는 유기 알칼리와 배위 화합으로 생성된 염으로서, 금속 이온은 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리토 금속 이온 또는 알루미늄 이온이고, 유기 알칼리는 예를 들어 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타몰, N-메틸글루카민 등이다.
"약물 조성물"이란 여기서 설명하는 하나 또는 다수의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물과 기타의 화학 성분, 예를 들어 약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제의 혼합물을 말한다. 약물 조성물의 목적은 화합물의 생물체에 대한 투여를 촉진하기 위한 것이다.
아래에서, 특별히 제한하지 않는 한, 치료제 활성 성분으로서의 식 (I)의 화합물은 이들의 모든 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이들은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서에서, 단지 편의를 위하여, 이들을 "식 (I)의 화합물"로 약칭한다.
본 발명은 약물 조성물을 포함하며, 이는 본 발명 중 어느 하나의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 쉽게 가수분해되는 전구 약물 에스테르를 활성 성분으로 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 보조제가 첨가된다.
본 발명의 각 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 독성이 낮고 약효가 우수하여 요산 배설 촉진제 방면에 응용 가능하며, 특히 고요산혈증 또는 통풍을 치료 또는 예방하는 약물을 제조하는 방면에 응용된다. 실험 결과, 본 발명이 제공하는 화합물은 HEK293 형질전환 세포 중 hURAT1 요산 운반체에 대해 매우 양호한 억제작용이 있는 것으로 밝혀졌으며, 이는 상기 화합물이 고요산혈증 또는 통풍 치료 방면에 양호한 응용 전망이 있음을 시사한다.
이하 실시예를 결합하여 본 발명에 대해 좀 더 구체적으로 설명한다. 단 본 발명의 범위는 하기의 각 실시예로 국한되지 않는다.
실시예 1: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(4)의 합성
Figure 112019059453448-pct00012
단계 A: 2-아미노피리미딘(570mg, 6.0mmol), 옥시염화인(4.6g, 30.0mmol), N,N-디메틸프로피온아미드(910mg, 9.0mmol)와 톨루엔(15mL)을 함유한 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 얼음물(60mL)에 투입 한 후, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×5)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:1~20:1로 용리), N,N-디메틸-N'-(피리미딘-2-일)프로피온아미딘(1)(250mg)을 수득한다. 수율은 23.4%이다.
단계 B: 화합물 1(240mg, 1.35mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(308mg, 1.35mmol)과 DMF(10mL)를 함유한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 60℃로 승온시키고, 계속해서 1.5시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시켜, 물(40mL)을 투입하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한 다음, 에틸아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(20mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:4~2:5로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(2)(190mg)을 수득한다. 수율은 50.0%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.45-9.43 (m，1H)，8.77-8.75(m，1H)，7.74 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.31-7.29 (m，1H)，7.12 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，3.88 (s，3H)，2.52-2.51 (m，2H)，1.15 (t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 C: 빙수욕 하에, 1.0M의 삼브롬화붕소 톨루엔 용액(1.7mL)을 화합물 2(120mg, 0.427mmol)의 무수 디클로로메탄(10mL) 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물(20mL)에 투입하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르:THF=1:5:1~5:5:1로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(3)(101mg)을 수득한다. 수율은 88.5%이다.
단계 D: 브로민(66mg, 0.413mmol)의 초산(2mL) 용액을 화합물 3(50mg, 0.187mmol)과 아세트산나트륨(46mg, 0.561mmol)의 초산(5mL) 용액에 적가하여, 수득된 화합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 포화 아황산수소나트륨 용액을 탈색될 때까지 적가한다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 물(30mL)을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 수득된 생성물을 에틸아세테이트/석유 에테르로 재결정화하여, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논(4)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.42 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，1H)，8.78 (dd，J = 2.0，7.6 Hz，1H)，7.91 (s，2H)，7.34-7.31 (m，1H)，2.51-2.48 (m，2H)，1.20 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]+.
실시예 2: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메타논(8)의 합성
Figure 112019059453448-pct00013
단계 A: 2-아미노티아졸(600mg, 6.0mmol), 옥시염화인(4.6g, 30.0mmol), N,N-디메틸프로피온아미드(910mg, 9.0mmol)와 톨루엔(15mL)을 함유한 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 얼음물(60mL)에 투입 한 후, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(20mL)과 포화식염수(20mL)로 세척한 다음, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, N,N-디메틸-N'-(티아졸-2-일)프로피온아미딘(5)(890mg)을 수득한다. 수율은 80.9%이다.
단계 B: 화합물 5(439mg, 2.40mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(604mg, 2.64mmol)과 DMF(10mL)를 함유한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 60℃로 승온시키고 계속해서 1.5시간 동안 교반한 다음, 다시 130℃까지 승온시켜 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각시켜, 물(40mL)을 투입하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한 다음, 에틸아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(20mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30~1:20으로 용리), (6-에틸이미다조[2.1-b]티아졸-5-일)(4-메톡시페닐)메타논(6)(311mg)을 수득한다. 수율은 45.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.70 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.45 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.09 (d，J = 8.8 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.10 (t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 C: 빙수욕 하에, 1.0M의 삼브롬화붕소 톨루엔 용액(1.6mL)을 화합물 6(113mg, 0.395mmol)의 무수 디클로로메탄(10mL) 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물(20mL)에 투입하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:디클로로메탄=1:2로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(7)(39mg)을 수득한다. 수율은 36.3%이다.
단계 D: NBS(48mg, 0.270mmol)를 화합물 7(37mg, 0.136mmol)의 DMF(3mL) 용액에 투입하여, 수득된 화합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 물(20mL)을 투입하고, 여과한 후, 여과케이크를 다량의 물로 세척하고, 수득된 고체를 THF/에틸아세테이트 혼합 용매로 용해시킨다. 무수황산나트륨으로 건조시킨 다음, 실리콘 패드를 통해 여과시켜, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메타논(8)(40mg)을 수득한다. 수율은 68.4%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.86 (s，2H)，7.46 (d，J = 4.4 Hz，1H)，2.43 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.15 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：430.9 [M+H]+.
실시예 3: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메타논(12)의 합성
Figure 112019059453448-pct00014
단계 A: 빙수욕 하에, 2-아미노피라진(2.0g, 21.0mmol), 옥시염화인(4.84g, 31.6mmol), N,N-디메틸프로피온아미드(2.34g, 23.1mmol)과 클로로포름(20mL)이 함유된 혼합물에 트리에틸아민(4.68g, 46.2mmol)을 적가하고, 적가 완료 후, 수득된 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물을 얼음물(60mL)에 투입한 후, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(50mL×5)으로 추출하고, 병합된 유기상을 포화식염수(30mL)로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거하여, N,N-디메틸-N'-(피라진-2-일)프로피온아미딘(9)(1.82g)을 수득한다. 상기 화합물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
단계 B: 화합물 9를 함유한 조제품(900mg), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(1.27g, 5.54mmol)과 THF(25mL)가 함유된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(50mL)을 투입하고, 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한 다음, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(20mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:4~2:5로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(10)(160mg)을 수득한다. 단계 A와 B 두 단계의 반응 총 수율은 5.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.23 (d，J = 1.2 Hz，1H)，8.93-8.91 (m，1H)，8.14 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.76(dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.12 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，3.89 (s，3H)，2.57 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 C와 D의 실험 조작은 실시예 1 중의 단계 C와 D를 참조하여, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메타논(12)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.11 (d，J = 1.6 Hz，1H)，8.59-8.58 (m，1H)，7.98-7.97 (m，1H)，7.72 (s，2H)，2.71 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.27(t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：426.0 [M+H]+.
실시예 4: 3-브로모-5-[(2-에틸이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴(20)의 합성
Figure 112019059453448-pct00015
단계 A: 2-아미노피리딘(2.0g, 21.3mmol)과 트리에틸아민(2.58g, 25.5mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 하에 염화프로피오닐(2.07g, 22.4mmol)을 적가하여, 수득된 혼합물을 실온으로 자연 승온시키고 계속해서 하룻밤 동안 교반한다. 물(40mL)을 투입하고, 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하여, 병합된 유기상을 순차적으로 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:15~1:10으로 용리), N-(피리딘-2-일)프로판아미드(13)(2.74g)을 수득한다. 수율은 85.6%이다.
단계 B: 빙수욕 하에, 4-메톡시아세토페논(44g, 293mmol)을 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보론산)염(104g, 294mmol), 요오딘(38.6g, 152mmol)과 아세토니트릴(440mL)을 함유한 혼합물에 투입한다. 투입 완료 후, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물(1350mL)을 투입하면 다량의 고체가 석출된다. 여과, 건조시켜 3-요오도-4-메톡시아세토페논(14)(70g)을 수득한다. 수율은 86.5%이다.
단계 C: 화합물 14(70g, 254mmol), 시안화제일구리(cuprous cyanide)(34.0g, 380mmol)와 DMF(400mL)를 함유한 혼합물을 130℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 규조토를 거쳐 여과한 후, 물(1600mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(800mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(400mL)과 포화 식염수(400mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 5-아세틸-2-메톡시벤조니트릴(15)(50.0g)을 수득한다. 상기 화합물은 추가적인 처리를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
단계 D: 브로민(49.0g, 307mmol)의 메탄올(50ml) 용액을 화합물 15의 조제품(45.0g)의 메탄올(250mL) 용액에 적가하여, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(900mL)을 투입하고, 여과, 건조시켜, 5-(2-브로모-아세틸)-2-하이드록시-3-메틸벤조니트릴(16)(41.0g)을 수득한다. 단계 B와 C 두 단계의 반응 총 수율은 70.6%이다.
단계 E: 화합물 16(41.0g, 161mmol), 화합물 13(24.0g, 161mmol)과 톨루엔(600mL)이 함유된 혼합물을 환류하에 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(400mL)을 투입한 후, 포화 탄산나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(600mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(400mL)과 포화 식염수(400mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30~2:1로 용리), 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-메톡시벤조니트릴(17)(25.7g)을 수득한다. 수율은 52.3%이다.
단계 F: 빙수욕 하에, 60%의 수소화나트륨(4.8g, 120mmol)을 에틸메르캅탄(8.4mL)의 THF(30mL) 용액에 분할 투입하고, 약 5분 동안 교반한 후 여과하여 여과 케이크를 수집한다. 다시 상기 여과 케이크를 화합물 17(9.0g, 29.5mmol)과 DMF(25mL)가 함유된 혼합물에 투입하여, 수득된 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 규조토를 거쳐 여과한 후, 물(100mL)을 투입하고, 2M의 시트르산 수용액으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과케이크를 아세토니트릴로 재결정화시켜, 5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(18)(7.2g)을 수득한다. 수율은 83.8%이다.
단계 G: NBS(5.28g, 29.7mmol)를 화합물 18(7.2g, 24.7mmol)의 DMF(70mL) 용액에 분할 투입하고, 투입 완료 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(210mL)을 투입하고, 여과한 후, 여과 케이크를 물(100mL×3)로 세척한 다음, 아세토니트릴로 재결정화시켜, 3-브로모-5-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-2-하이드록시벤조니트릴(19)(7.0g)을 수득한다. 수율은 76.8%이다. 1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 9.01(d，J = 6.9 Hz，1H)，8.02 (s，1H)，7.83 (s，1H)，7.78-7.75 (m，1H)，7.65-7.59 (m，1H)，7.22-7.17 (m，1H)，2.58-2.50 (m，2H)，1.19 (t，J = 7.2 Hz，3H). MS (EI，m/z)：368.0 [M-H]-.
단계 H: 화합물 19(50mg, 0.135mmol)의 메탄올(5mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(50mg, 1.32mmol)을 투입하고, 수득된 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 다시 수소화 붕소 나트륨(50mg, 1.32mmol)을 투입한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 물(20mL)을 투입하고, 2M의 시트르산 수용액으로 pH값을 5~6으로 조절한 다음, 에틸아세테이트/THF(7V/1V, 30mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르:THF=10:30:1~20:10:1로 용리), 3-브로모-5-[(2-에틸이미다졸[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴(20)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.18 (d，J = 7.2 Hz，1H)，7.66 (d，J = 1.6 Hz，1H)，7.52-7.50 (m，2H)，7.24-7.20(m，1H)，6.84-6.82 (m，1H)，6.33 (s，1H)，6.23 (s，1H)，2.71 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24(t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：372.1 [M+H]+.
실시예 5: 5-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴(21)의 합성
Figure 112019059453448-pct00016
화합물 18을 원료로 하며, 화합물 21의 제조방법은 실시예 4 중의 단계 H를 참조한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.48-7.45 (m，2H)，7.25-7.22 (m，1H)，7.18-7.14 (m，1H)，6.85-6.83 (m，1H)，6.78-6.74 (m，1H)，6.16 (s，1H)，2.71 (q，J = 7.6Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：294.1 [M+H]+.
실시예 6: 2,6-디브로모-4-[(6-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)하이드록시메틸]페놀(22)의 합성
Figure 112019059453448-pct00017
화합물 8을 원료로 하며, 화합물 22의 제조방법은 실시예 4 중의 단계 H를 참조한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.93 (s，1H)，7.52 (d，J = 4.8 Hz，1H)，7.46 (s，2H)，7.12 (d，J = 4.4 Hz，1H)，6.24 (s，1H)，6.02 (s，1H)，2.59 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.17 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：432.9[M+H]+.
실시예 7: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)하이드록시메틸]페놀(23)의 합성
Figure 112019059453448-pct00018
화합물 12를 원료로 하며, 화합물 23의 제조방법은 실시예 4 중의 단계 H를 참조한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.98 (s，1H)，8.97 (d，J = 1.2 Hz，1H)，8.27-8.26 (m，1H)，7.81 (d，J = 4.4 Hz，1H)，7.47 (s，2H)，6.46 (d，J = 4.4 Hz，1H)，6.30 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.75(q，J = 7.6 Hz，2H)，1.24 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：425.9 [M-H]-.
실시예 8: 2-브로모-4-[(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]6-플루오로페놀(28)의 합성
Figure 112019059453448-pct00019
단계 A: 2-아미노-5-플루오로피리딘(2.5g, 22.3mmol)과 트리에틸아민(2.71g, 26.8mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 하에 염화프로피오닐(2.17g, 23.5mmol)을 적가하여, 수득된 혼합물을 실온으로 자연 승온시키고 계속해서 하룻밤 동안 교반한다. 물(40mL)을 투입하고, 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하여, 병합된 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:5로 용리), N-(5-플루오로피리딘-2-일)프로판아미드(24)(3.04g)를 수득한다. 수율은 81.1%이다.
단계 B: NBS(977mg, 5.49mmol)을 3-플루오로-4-하이드록시아세토페논(806mg, 5.23mmol)의 DMF(10mL)에 분할 투입하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(50mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(30mL×3)과 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 수득된 생성물을 석유 에테르/에틸아세테이트로 재결정화시켜, 3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시아세토페논(25)(1.0g)을 수득한다. 수율은 82.0%이다.
단계 C: 브로민(824mg, 5.16mmol)의 메탄올(5mL) 용액을 화합물 25(1.0g, 4.29mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 적가하여, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(60mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(60mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:5로 용리), 2-브로모-1-(3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시페닐)에타논(26)(940mg)을 수득한다. 수율은 70.2%이다.
단계 D: 화합물 24(210mg, 1.25mmol), 화합물 26(300mg, 0.962mmol)과 N-메틸피롤리돈(10mL)이 함유된 혼합물을 150℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 투입한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한 다음, 다시 2M의 시트르산 수용액으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:25~1:5로 용리), (3-브로모-5-플루오로-4-하이드록시페닐)(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(27)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 11.44 (s，1H)，9.24-9.22 (m，1H)，7.88-7.85 (m，1H)，7.75-7.71 (m，2H)，7.63-7.60 (m，1H)，2.47 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.5 Hz，3H). MS (EI，m/z)：379.0 [M-H]-.
단계 E: 화합물 27(80mg, 0.210mmol)의 메탄올(10mL) 용액에 수소화 붕소 나트륨(80mg, 2.11mmol)과 염화리튬(14mg, 0.330mmol)을 투입하고, 수득된 혼합물을 35℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 물(20mL)을 투입하고, 2M의 시트르산 수용액으로 pH값을 5~6으로 조절한 다음, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화식염수(20mL)로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거하여, 수득된 생성물을 에틸아세테이트/석유 에테르로 재결정화시켜, 2-브로모-4-[(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]6-플루오로페놀(28)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.43 (s，1H)，8.27-8.25 (m，1H)，7.59-7.56 (m，1H)，7.31-7.25 (m，2H)，7.15-7.12 (m，1H)，6.33 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6.21 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.66 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.21 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：383.0 [M+H]+.
실시예 9: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(35)의 합성
Figure 112019059453448-pct00020
단계 A: 1-아미노요오드화피리딘(15.54g, 70.0mmol), 2-펜티노에이트(9.72g, 77.1mmol), 탄산칼륨(21.26g, 154mmol)과 DMF(150mL)가 함유된 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 물(450mL)을 투입하고, 여과한 후, 여과 케이크를 물(100mL)로 세척하여, 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트(29)(12.25g)를 수득한다. 상기 화합물은 건조를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
단계 B: 화합물 29를 함유한 습윤 생성물(12.25g), 에탄올(30mL), THF(30mL)와 2M의 수산화나트륨 수용액(70mL)의 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 감압 증류하여 용매의 약 절반을 제거하고, 물(150mL)을 투입한 후, 2M의 염산으로 pH값을 5~6으로 조절한다. 여과하여, 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산(30)(10.0g)을 수득한다. 상기 화합물은 건조를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다.
단계 C: 화합물 30을 함유한 습윤 생성물(5.6g)을 물(100mL)에 현탁시키고, 진한 황산(4mL)을 투입하여, 수득된 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(30mL)과 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘(31)(3.18g)을 수득한다. 단계 A, B와 C 3단계 반응의 총 수율은 47.7%이다.
단계 D: 화합물 31(584mg, 3.99mmol), 4-메톡시 염화벤조일(680mg, 3.99mmol)과 삼염화알루미늄(800mg, 6.0mmol)이 함유된 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 약간 냉각된 후, 에틸아세테이트(30mL)와 물(30mL)을 투입하고, 2M의 수산화나트륨 수용액으로 pH값을 9~10으로 조절한다. 층을 분리하여 유기층을 수집한다. 물층을 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30~1:10으로 용리), (2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(32)(305mg)을 수득한다. 수율은 27.3%이다. 1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 8.79 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.66 (d，J = 8.7 Hz，2H)，7.44-7.39 (m，1H)，7.33-7.30 (m，1H)，7.08-7.03 (m，3H)，3.86(s，3H)，2.84 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.21 (t，J = 7.5 Hz，3H).
단계 E: 60%의 수소화나트륨(218mg, 5.45mmol)을 에틸메르캅탄(338mg, 5.44mmol)의 DMF(3mL) 용액에 분할 투입하고, 약 5분 동안 교반한 후 화합물 32(305mg, 1.09mmol)의 DMF(3mL) 용액을 상기 반응 혼합물에 투입하여, 수득된 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 투입한 후, 묽은 염산으로 pH값을 7~8로 조절한 다음, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 순차적으로 물(20mL×3)과 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, (2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(33)(420mg)을 수득한다. 상기 화합물은 정제를 거치지 않고 직접 다음 단계의 반응에 사용한다. 1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.22 (s，1H)，8.76 (d，J = 6.6Hz，1H)，7.56 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.42-7.31 (m，2H)，7.05-7.01 (m，1H)，6.87 (d，J =8.4 Hz，2H)，2.84 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.20 (t，J = 7.5 Hz，3H). MS (EI，m/z)：265.1 [M-H]-.
단계 F: 브로민(67mg, 0.419mmol)의 초산(1mL) 용액을 화합물 33(73mg)과 무수 아세트산나트륨(46.3mg, 0.564mmol)의 초산(5mL) 용액에 적가하여, 수득된 화합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응 혼합물에 묽은 아황산수소나트륨 수용액을 탈색될 때까지 적가한다. 감압 증류하여 용매를 제거한 후, 적량의 물을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:20~1:1로 용리), (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)메타논(34)(60mg)을 수득한다. 단계 A와 B 두 단계 반응의 총 수율은 75.4%이다. 1H NMR (DMSO-d6，300 MHz) δ 10.77 (s，1H)，8.81 (d，J = 6.9 Hz，1H)，7.80 (s，2H)，7.50-7.40 (m，2H)，7.12-7.07 (m，1H)，2.82(q，J = 7.5 Hz，2H)，1.23 (t，J = 7.5 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：420.9 [M-H]-.
단계 G: 화합물 34(160mg, 0.377mmol), 메탄올(15mL)과 진한 암모니아수(5mL)가 함유된 혼합물에 수소화 붕소 나트륨(143mg, 3.78mmol)을 투입한다. 수득된 혼합물을 환류하에 0.5시간 동안 교반한 후, 수소화 붕소 나트륨(143mg, 3.78mmol)을 투입하고, 계속해서 0.5시간 동안 교반한다. 다시 수소화 붕소 나트륨(143mg, 3.78mmol)을 투입하고, 상기 온도에서 계속 1시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(20mL)을 투입한 후, 2M의 시트르산 수용액으로 pH값을 5~6으로 조절한 다음, 병합된 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:5로 용리), 2,6-디브로모-4-[(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(35)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.84 (s，1H)，8.55-8.54 (m，1H)，7.46-7.43 (m，3H)，7.14-7.10 (m，1H)，6.79-6.76 (m，1H)，5.98 (d，J = 4.0 Hz，1H)，5.88 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.72 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：425.0 [M-H]-.
실시예 10: 2,6-디브로모-4-[(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(40)의 합성
Figure 112019059453448-pct00021
단계 A: -10~0℃ 하에서, 60%의 수소화나트륨(1.68g, 42mmol)을 p-메톡시아세토페논(3.0g, 20.0mmol)의 DMF(15mL) 용액에 분할 투입한다. 투입 완료 후 상기 온도에서 계속 40분 동안 교반한 다음, 프로피온산에틸(2.04g, 20mmol)을 적가한다. 적가 완료 후 실온으로 자연 승온시켜 하룻밤 동안 교반한다. 물(60mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수(20mL×2)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30으로 용리), 1-(4-메톡시페닐)펜탄-1,3-디온(36)(3.16g)을 수득한다. 수율은 76.6%이다.
단계 B: 2-아미노-5-브로모피리딘(1.3g, 7.51mmol)과 화합물 36(1.86g, 9.02mmol)을 THF(26mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 하에 순차적으로 요오도벤젠디아세테이트(2.9g, 9.00mmol)와 삼불화붕소에틸에테르(220mg, 1.55mmol)를 투입하고, 투입 완료 후 실온으로 자연 승온시켜 하룻밤 동안 교반한다. 물(30mL)을 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한 후, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화 식염수(20mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30으로 용리), (6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(37)(575mg)을 수득한다. 수율은 21.3%이다.
단계 C와 D의 실험 조작은 실시예 1 중의 단계 C와 D를 참조한다.
단계 E의 실험 조작은 실시예 4 중의 단계 H를 참조하여, 2,6-디브로모-4-[(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀(40)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.98 (s，1H)，8.40 (d，J =1.2 Hz，1H)，7.55-7.48 (m，1H)，7.45 (s，2H)，7.35-7.32 (m，1H)，6.38 (d，J = 4.0 Hz，1H)，6.26 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.60 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.18 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：502.9 [M-H]-.
실시예 11: 2,6-디브로모-4-{[2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일])하이드록시메틸}페놀(41)의 합성
Figure 112019059453448-pct00022
화합물 41의 제조방법은 실시예 10을 참조하며, 그 중 실시예 10의 단계 B 중의 2-아미노-5-브로모피리딘을 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.39 (d，J = 7.2 Hz，1H)，8.00 (s，1H)，7.44 (s，2H)，7.12-7.10 (m，1H)，6.54 (s，1H)，6.46 (s，1H)，6.30 (s，1H)，2.76 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：494.9 [M+H]+.
실시예 12: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)하이드록시메틸]페놀(42)의 합성
Figure 112019059453448-pct00023
(3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논을 원료로 하며, 화합물 42의 제조방법은 실시예 4 중의 단계 H를 참조한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.87 (s，1H)，7.53 (s，2H)，7.48-7.46 (m，1H)，7.40-7.38 (m，1H)，7.22-7.18 (m，1H)，7.14-7.11 (m，1H)，6.03 (d，J = 4.0 Hz，1H)，5.92 (d，J = 4.0 Hz，1H)，2.90 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：425.0 [M-H]-.
실시예 13: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]페놀(47)의 합성
Figure 112019059453448-pct00024
단계 A: 화합물 13(300mg, 2.0mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(460mg, 2.0mmol)과 톨루엔(10mL)이 함유된 혼합물을 환류하에 48시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)을 투입한 후, 포화 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(40mL×3)으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:30~1:1로 용리), (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(43)(254mg)을 수득한다. 수율은 45.3%이다. 1HNMR (DMSO-d6，500 MHz) δ 9.18 (d，J = 7.0 Hz，1H)，7.74-7.69 (m，3H)，7.58-7.55 (m，1H)，7.17-7.14 (m，1H)，7.09 (d，J = 8.5 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.5 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.5 Hz，3H). MS (EI，m/z)：281.1 [M+H]+.
단계 B: 수소화 붕소 나트륨(267mg, 7.06mmol)을 화합물 43(1.32mg, 4.71mmol)의 메탄올(20mL) 용액에 분할 투입한다. 투입 완료 후, 계속해서 20분 동안 교반한다. 물(100mL)을 투입하면 다량의 고체가 석출된다. 여과하여, 여과 케이크를 에틸아세테이트(120mL)로 용해시킨 다음, 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, (2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(44)(1.29g)을 수득한다. 수율은 97.0%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 8.14-8.12 (m，1H)，7.48-7.45 (m，1H)，7.24 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.16-7.12 (m，1H)，6.90-6.88 (m，2H)，6.74-6.72 (m，1H)，6.23 (s，1H)，6.07 (s，1H)，3.72 (s，3H)，2.74 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.26(t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 C: 화합물 44(1.06g, 3.75mmol)와 삼불화붕소 에틸에테르(2.66g, 18.7mmol)가 함유된 디클로로메탄(40mL) 용액에 트리에틸실란(1.31g, 11.3mmol)을 투입하고, 수득된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 물을 투입하고(40mL), 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 층을 분리하여, 물층을 디클로로메탄(40mL×2)으로 추출한 후, 병합된 유기층을 포화식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 수득된 생성물을 디클로로메탄/석유 에테르로 재결정화시켜, 2-에틸-3-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-a]피리딘(45)(896mg)을 수득한다. 수율은 89.7%이다.
단계 D와 E의 실험 조작은 실시예 1 중의 단계 C와 D를 참조하며, 2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]페놀(47)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.84 (s，1H)，8.15 (d，J = 6.8 Hz，1H)，7.49 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.29 (s，2H)，7.20-7.16 (m，1H)，6.86-6.83 (m，1H)，4.25 (s，2H)，2.75 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：409.0 [M-H]-.
실시예 14: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)메타논(49)의 합성
Figure 112019059453448-pct00025
화합물 49의 제조방법은 실시예 2 중의 단계 A와 B를 참조하며, 그 중 실시예 2의 단계 A 중의 2-아미노티아졸을 2-아미노-1,3,4-티아디아졸로 대체하고, 실시예 2의 단계 B 중의 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논을 2-브로모-1-(3,5-디브로모 4-하이드록시페닐)에타논으로 대체한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.23 (s，1H)，7.84(s，2H)，2.69 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.22 (t，J = 7.6 Hz，3H)。MS (EI，m/z)：429.8 [M-H]-.
실시예 15: 2-브로모-4-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일_하이드록시메틸-6-메틸페놀(54)의 합성
Figure 112019059453448-pct00026
단계 A: 0~5℃ 하에서, 브로모아세틸 브로마이드(9.9g, 49.0mmol)의 디클로로메탄(10mL) 용액을 약 20분 동안 2-메틸아니솔(5.0g, 40.9mmol)과 삼염화 알루미늄(6,0g, 45.0mmol)의 디클로로메탄(40mL) 용액에 적가한다. 적가 완료 후, 수득된 혼합물을 상기 온도에서 계속 2.0시간 동안 교반한다. 반응액을 적량의 얼음물에 분할 투입하고, 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출한 후, 병합된 유기상을 순차적으로 물(30mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30mL×2), 물(30mL)과 포화 식염수(30mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 유기상을 다시 짧은 실리카겔 컬럼으로 여과하고, 용매를 감압 증류하여 제거한 후, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:100~1:30으로 용리), 2-브로모-1-(3-메틸-4-메톡시페닐)에타논(50)(3.0g)을 수득한다. 수율은 30.2%이다.
단계 B: 화합물 13(1.85g, 12.3mmol), 화합물 50(3.0g, 12.3mmol)과 톨루엔(30mL)이 함유된 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 투입한 후, 2M의 탄산칼륨 수용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(60mL×3)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:10~1:5로 용리), (3-메틸-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(51)(1.7g)을 수득한다. 수율은 47.0%이다.
단계 C: 빙수욕에서, 1.0M의 삼브롬화붕소 톨루엔 용액(6.8mL)을 화합물 51(800mg, 2.72mmol)의 무수 디클로로메탄(20mL) 용액에 적가하여, 수득된 혼합물을 빙수욕에서 6시간 동안 교반한다. 반응물을 적량의 얼음물에 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×2)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:5~2:1로 용리), (3-메틸-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(52)(630mg)을 수득한다. 수율은 82.6%이다.
단계 D: NBS(440mg, 2.47mmol)을 화합물 52(630mg, 2.25mmol)의 DMF(10mL) 용액에 분할 투입하고, 투입 완료 후, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(40mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:3~1:1로 용리), (3-브로모-4-하이드록시-5-메틸페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메타논(53)(625mg)을 수득한다. 수율은 77.3%이다.
단계 E의 실험 조작은 실시예 4 중의 단계 H를 참조하며, 2-브로모-4-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일_하이드록시메틸-6-메틸페놀(54)를 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 9.07 (s，1H)，8.04 (d，J = 6.8Hz，1H)，7.50 (d，J = 8.8 Hz，1H)，7.26-7.17 (m，2H)，6.97 (s，1H)，6.80-6.77 (m，1H)，5.86 (s，1H)，2.77 (q，J = 7.6 Hz，2H)，2.16 (s，3H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：360.0 [M-H]-.
실시예 16: 2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)(메톡시)메틸]페놀(58)의 합성
Figure 112019059453448-pct00027
단계 A: 벤즈브로마론(100mg, 0.236mmol), 디이소프로필 에틸아민(46mg, 0.356mmol), 클로로메틸 메틸에테르(28mg, 0.348mmol)와 디클로로메탄(6mL)이 함유된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(20mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(15mL×3)로 추출하여, 병합된 유기상을 순차적으로 물(10mL)과 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, [3,5-디브로모-4-(메톡시메톡시)페닐](2-에틸벤조퓨란-3-일)메타논(55)(108mg)을 수득한다. 수율은 97.8%이다.
단계 B: 실온에서, 수소화 붕소 나트륨(87mg, 2.30mmol)을 화합물 55(108mg, 0.230mmol)의 메탄올(15mL) 용액에 투입한다. 투입 완료 후, 수득된 혼합물을 40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 대부분의 용매를 감압 증류하여 제거하고, 물(20mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(20mL×2)로 추출하여, 병합된 유기상을 순차적으로 물(15mL)과 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, [3,5-디브로모-4-(메톡시메톡시)페닐](2-에틸벤조퓨란-3-일)메탄올(56)(105mg)을 수득한다. 수율은 97.0%이다.
단계 C: 빙수욕 하에, 60%의 수소화나트륨(13mg, 0.325mmol)을 화합물 56(100mg, 0.213mmol)의 DMF(5mL) 용액에 투입하고, 계속해서 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄(60mg, 0.422mmol)을 투입하여, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(15mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(15mL×2)로 추출하여, 병합된 유기상을 순차적으로 물(10mL)과 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 3-{[3,5-디브로모-4-(메톡시메톡시)페닐](메톡시)메틸}2-에틸벤조퓨란(57)(102mg)을 수득한다. 수율은 98.9%이다.
단계 D: 화합물 57(100mg, 0.207mmol)의 메탄올(3mL) 용액에 진한 염산(3mL)을 투입하여, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 물(20mL)을 투입하고, 에틸아세테이트(15mL×2)로 추출하여, 병합된 유기상을 순차적으로 물(10mL)과 포화식염수(10mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:60으로 용리), 2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)(메톡시)메틸]페놀(58)을 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.93- 27 -(s，1H)，7.51-7.49 (m，3H)，7.40-7.38 (m，1H)，7.24-7.20 (m，1H)，7.16-7.13 (m，1H)，5.60 (s，1H)，3.28 (s，3H)，2.92 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.25 (t，J = 7.6 Hz，3H). MS (EI，m/z)：439.0 [M-H]-.
실시예 17: 2,6-디브로모-4-{(2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸}페놀(64)의 합성
Figure 112019059453448-pct00028
단계 A: 2-아미노-4-메톡시피리딘(4.9g, 39.5mmol)과 트리에틸아민(4.4g, 43.5mmol)을 테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해시킨 다음, 빙수욕 하에 염화프로피오닐(4.0g, 43.5mmol)을 적가하여, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 물(100mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(60mL×3)로 추출하여, 병합된 유기상을 포화식염수(30mL)로 세척하고, 용매를 감압 증류하여 제거한다. 생성물에 탄산칼륨(4.1g, 29.7mmol), 메탄올(50mL)과 물(12mL)을 투입하고, 수득된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 물(20mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하여, 병합된 유기상을 포화식염수(15mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, N-(40메톡시피리딘-2-일)프로판아미드(59)(4.85g)를 수득한다. 수율은 68.2%이다.
단계 B: 화합물 59(4.85g, 26.9mmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에타논(6.14g, 26.9mmol)과 톨루엔(50mL)이 함유된 혼합물을 환류하에 하룻밤 동안 교반한다. 실온으로 냉각시키고, 물(50mL)을 투입한 후, 2M의 탄산칼륨 용액으로 pH값을 8~9로 조절한다. 디클로로메탄(70mL×3)으로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:5~2:3으로 용리), (2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-메톡시페닐)메타논(60)(900mg)을 수득한다. 수율은 10.8%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 9.08 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.67 (d，J = 8.8 Hz，2H)，7.17 (s，1H)，7.08 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.88-6.86 (m，1H)，3.91(s，3H)，3.87 (s，3H)，2.38 (q，J = 7.2 Hz，2H)，1.10 (t，J = 7.2 Hz，3H).
단계 C: 빙수욕 하에, 1.0M의 삼브롬화붕소 톨루엔 용액(9mL)을 화합물 60(900mg, 2.9mmol)의 무수 디클로로메탄(25mL) 용액에 적가하고, 수득된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반한다. 반응액을 얼음물(50mL)에 투입하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH값을 7~8로 조절한다. 에틸아세테이트(40mL×3)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 메탄올:디클로로메탄=1:50~1:20으로 용리), (2-에틸-7-하이드록시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(61)(477mg)과 (2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)(4-하이드록시페닐)메타논(62)(277mg)을 수득한다. 수율은 각각 58.3%와 32.2%이다. 화합물 61: 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) δ 10.83 (s，1H)，10.22 (s，1H)，9.06 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.54 (d，J = 8.4 Hz，2H)，6.89-6.84 (m，3H)，6.77-6.75 (m，1H)，2.37 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.08 (t，J = 7.6 Hz，3H). 화합물 62: 1H NMR(DMSO-d6，400 MHz) δ 10.25 (s，1H)，9.03 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.57 (dd，J = 2.0，6.8 Hz，2H)，7.15 (d，J = 2.4 Hz，1H)，6.91-6.83 (m，3H)，3.91 (s，3H)，2.45 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.11 (t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 D와 E의 실험 조작은 각각 실시예 9 중의 단계 F와 G를 참조하며, 2,6-디브로모-4-{(2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3일)하이드록시메틸}페놀(64)를 수득한다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 7.95 (d，J = 7.6 Hz，1H)，7.40 (s，2H)，6.87 (s，1H)，6.52 (d，J = 7.6 Hz，1H)，6.25 (d，J = 3.6 Hz，1H)，6.14 (d，J = 3.6 Hz，1H)，3.79 (s，3H)，2.63 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1.22 (t，J = 7.6 Hz，3H).MS (EI，m/z)：453.0 [M-H]-.
실시예 18: (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논(69)의 합성
Figure 112019059453448-pct00029
단계 A: 5-브로모-2-하이드록시피리딘(2.5g, 14.4mmol), 요오도석신이미드(4.7g, 20.9mmol)와 아세토니트릴(40mL)이 함유된 혼합물을 82℃에서 20분 동안 교반한다. 실온으로 냉각시켜 여과하고, 여과 케이크를 에틸아세테이트로 재결정화시켜, 5-브로모-2-하이드록시-3-요오도피리딘(65)(4.0g)을 수득한다. 수율은 92.6%이다.
단계 B: 화합물 65(4.0g, 13.3mmol), 요오드화구리(254mg, 1.33mmol), 비스(트리페닐포스파인)팔라듐디클로라이드(468mg, 0.667mmol)와 트리에틸아민(50mL)이 함유된 혼합물에 1-펜틴(pentyne)(1.09g, 16.0mmol)을 투입하고, 수득된 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 물(80mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화식염수(30mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르-1:200~1:100으로 용리), 5-브로모-2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘(66)(1.72g)을 수득한다. 수율은 53.9%이다. 1H NMR(DMSO-d6，400 MHz) 8.29-8.25(m，2H)，6.67 (s，1H)，2.80-2.78 (m，2H)，1.73-1.71 (m，2H)，0.96 (t，J = 7.2 Hz，3H).
단계 C: 화합물 66(1.0g, 4.16mmol)을 메탄올(20mL)에 용해시키고, 10%의 팔라듐-탄소(100mg)를 투입하여, 수득된 혼합물을 수소가스에서 40℃ 상압 하에 하룻밤 동안 수소화 반응시킨다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 용매를 감압 증류로 제거하여, 2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘(67)(620mg)을 수득한다. 수율은 92.5%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 8.20-8.18 (m，1H)，8.00-7.98 (m，1H)，7.30-7.27 (m，1H)，6.67 (s，1H)，2.80-2.76(m，2H)，1.76-1.70 (m，2H)，0.97 (t，J = 7.6 Hz，3H).
단계 D: 화합물 67(50mg, 0.31mmol), 3,5-디브로모-4-메톡시염화벤조일(280mg, 0.853mmol)과 디이소프로필 에틸아민(5mL)이 함유된 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 교반한다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 물(30mL)을 투입한 후, 에틸아세테이트(30mL×3)로 추출하고, 병합된 유기상을 포화식염수(15mL)로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압 증류하여 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(200~300 메쉬의 실리카겔, 에틸아세테이트:석유 에테르=1:50~1:8로 용리), (3,5-디브로모-4-메톡시페닐)(2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논(68)(54mg)을 수득한다. 수율은 38.4%이다. 1H NMR (DMSO-d6，400 MHz) 8.16 (s，2H)，7.84-7.81 (m，1H)，7.70 (s，1H)，6.13-6.10 (m，1H)，3.84 (s，3H)，2.95-2.90 (m，2H)，2.01-1.95 (m，2H)，1.23-1.20 (m，3H).
단계 E의 실험 조작은 각각 실시예 15 중의 단계 B를 참조하며, (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논(69)를 수득한다. MS (EI，m/z)：440.1 [M+H]+.
실시예 19: 화합물의 HEK293-hURAT1 형질전환 세포주 중 요산 운반에 대한 억제 시험
1. 세포주, 시약의 명칭 및 구입처
HEK293 세포주는 중국 과학원 상하이 생명과학연구원 세포자원센터로부터 구입하였고; 플라스미드 pCMV6-hURAT1은 Origene Technologies, Inc로부터 구입하였으며, 게네티신(Geneticin)(G418)은 Sangon Biotech사로부터 구입하였고; 폴리라이신은 Sigma-Aldrich Co. LLC로부터 구입하였으며; 14C-요산은 미국 American Radiolabeled Chemicals, Inc로부터 구입하였고; 글루콘산 나트륨, 글루콘산 칼륨, 글루콘산 칼슘, KH2PO4, MgSO4, 글루코오스와 HEPES는 시노팜(Sinopharm Chemical Reagent Co.)으로부터 구입하였으며; DMEM 배지, 소태아혈청은 Thermo Fisher Scientific Inc로부터 구입하였고; 벤즈브로마론은 Sigma-Aldrich Co. LLC로부터 구입하였다.
2. 시험방법:
1) HEK293 세포주를 이용한 hURAT1이 과발현된 안정적인 형질전환 세포주의 구축: 플라스미드 pCMV6-hURAT1을 HEK293 세포 내에 형질전환 주입한 후, G418(종농도 500μg/mL)의 저항성 선별을 통해 안정적인 형질전환 세포주를 획득하였다. 이는 hURAT1 수송 막단백을 과발현시켜, 체외 hURAT1 요산 수송의 억제 시험에 사용할 수 있다(Weaver YM, Ehresman DJ, Butenhoff JL, et al. Roles of rat renal organic anion transporters in transporting perfluorinated carboxylates with different chain lengths. Toxicological Sciences,2009, 113(2):305-314). HEK293 세포는 인간 배아 신장 세포이며, 이는 형질전환 효율이 높아 매우 자주 사용되는 외래 유전자 발현 연구용 공학세포주이다.
2) 24웰 플레이트 코팅: 24웰 플레이트에 200μl/웰로 농도가 0.1mg/mL인 폴리라이신 용액을 투입하고 하룻밤 동안 둔 다음, 폴리라이신 용액을 제거하고 무균수로 세척한 후 철저하게 건조시켜 준비하였다.
3) 세포 배양: HEK293-hURAT1 안정적인 형질전환 세포주를 2×105개/웰로 코팅된 24웰 플레이트에 접종하고, CO2 세포 인큐베이터에 넣어, 37℃, 5% CO2 조건하에 3일 동안 배양하였다.
4) HBSS 버퍼액 제조: 125mM의 글루콘산 나트륨, 4.8mM의 글루콘산 칼륨, 1.3mM의 글루콘산 칼슘, 1.2mM의 KH2PO4, 1.2mM의 MgSO4, 5.6mM의 글루코오스, 25mM의 HEPES의 종농도 대로 각 시약을 칭량한 다음 이온제거수를 상응하는 부피만큼 정용하여 투입하고, 충분히 고르게 혼합하여 pH 7.4의 HBSS 버퍼액(염소이온 불포함)을 획득하고, 냉장고에서 -20℃로 보관하였다.
5) 실험 당일, -20℃로부터 HBSS 버퍼액을 꺼내어, 수욕으로 37℃까지 가열한 다음, HEK293-hURAT1 안정적인 형질전환 세포주가 배양된 24웰 플레이트를 꺼내어 조심스럽게 배지를 흡입 제거한 후, HBSS 버퍼액을 이용하여 세포를 가볍게 세척하였다. 160μl/웰로 HBSS 버퍼액을 투입하고, 20μl/웰로 종농도가 500nM인 시험 화합물을 투입한 시험 화합물 웰; 또는 180μl/웰로 HBSS를 투입하되 단 시험 화합물은 투입하지 않은 블랭크 대조 웰을 실온에서 10min 동안 방치하였다.
6) 20μl/웰로 종농도가 50μM인 14C-요산을 투입하고, 실온에서 20min 동안 방치하였다.
7) 각 웰의 용액을 흡입 제거하고, 미리 냉각시킨 HBSS 버퍼액으로 세포를 가볍게 세척하여 닦은 다음, 마지막으로 0.2mol/L의 NaOH를 투입하여 세포를 용해시키고, 세포 쇄편을 수집하여 적량의 섬광 용액을 투입하고, 충분히 고르게 혼합한 후 PerkinElmer MicroBeta Trilux 1450 액체 섬광 분석기에서 동위원소 14C-요산의 방사선 강도(CPM값)를 검출하였다.
8) HEK293-hURAT1 안정적인 형질전환 세포주 중, 화합물의 hURAT1의 요산 수송에 대한 억제율 계산 공식은 아래와 같으며, 시험 화합물의 CPM값은 CPM(시험화합물)으로 표시하고, 블랭크 대조 CPM값은 CPM(블랭크 대조)로 표시하였다. 시험 화합물은 모두 3회 반복하였고, 시험 결과는 평균값을 취하였으며, 표준편차 SD를 계산하였다. 시험 결과는 표 1을 참조한다.
Figure 112019059453448-pct00030
3. 시험 결과
시험 화합물과 벤즈브로마론을 서로 비교한 결과, 농도가 500nM일 때, 화합물 8, 12, 20, 23, 40은 HEK293 형질전환 세포 중 hURAT1의 요산 수송에 대해 매우 양호한 억제작용을 갖는다.
시험 화합물과 벤즈브로마론의 HEK293 형질전환 세포 중의 hURAT1의 요산 수송에 대한 억제율
화합물 명칭 또는 번호 요산 억제율±SD(%)(화합물 농도:500nM) 화합물 명칭 또는 번호 요산 억제율±SD(%)(화합물 농도:500nM)
벤즈브로마론 54.77 ± 5.12 35 36.26 ± 1.79
4 49.98 ± 5.38 40 51.70 ± 2.43
8 55.23 ± 3.94 41 37.36 ± 5.52
12 51.31 ± 0.16 42 37.40 ± 2.36
20 62.10 ± 1.26 49 31.91±0.23
21 32.95 ± 7.33 54 42.89±3.44
22 48.16 ± 3.86 58 48.68±5.61
23 50.16 ± 1.02 64 39.94±5.34
28 41.18 ± 1.92

Claims (10)

  1. 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 화합물은
    (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피리미딘-3-일)메타논，
    (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)메타논，
    (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)메타논，
    3-브로모-5-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴，
    5-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-2-하이드록시벤조니트릴，
    2,6-디브로모-4-[(6-에틸이미다조[2,1-b]티아졸-5-일)하이드록시메틸]페놀，
    2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피라진-3-일)하이드록시메틸]페놀，
    2-브로모-4-[(2-에틸-6-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]-6-플루오로페놀，
    2,6-디브로모-4-[(2-에틸피라졸로[1,5-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀，
    2,6-디브로모-4-[(6-브로모-2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸]페놀，
    2,6-디브로모-4-{[2-에틸-7-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]하이드록시메틸}페놀，
    2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)하이드록시메틸]페놀，
    2,6-디브로모-4-[(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸]페놀，
    (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(6-에틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-5-일)메타논，
    2-브로모-4-(2-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸-6-메틸페놀，
    2,6-디브로모-4-[(2-에틸벤조퓨란-3-일)(메톡시)메틸]페놀，
    2,6-디브로모-4-{(2-에틸-7-메톡시이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)하이드록시메틸}페놀，및
    (3,5-디브로모-4-하이드록시페닐)(2-프로필퓨로[2,3-b]피리딘-3-일)메타논
    으로부터 선택되는,
    화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성 성분으로 포함하고, 약학적으로 허용 가능한 부형제를 보조제로 포함하는, 고요산혈증 또는 통풍의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  3. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여 요산 배설을 촉진하는 것을 특징으로 하는, 고요산혈증 또는 통풍의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
KR1020197016720A 2016-11-16 2017-11-15 Urat1 억제제 및 그의 응용 KR102263441B1 (ko)

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