KR102260202B1 - Ionic Mixture for Rotigotine and Uses thereof - Google Patents

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Abstract

본 발명은 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도에 관한 것으로 상기 로티고틴 공융 혼합물은 기존의 로티고틴에 비해 용해도 및 피부 투과도가 현저히 증가되어 환자의 복약 순응도를 높일 수 있고, 로티고틴 공융 혼합물을 사용한 경피 흡수형 제제의 경우 로티고틴이 안정화되어 약물의 재결정화를 방지할 수 있고, 높은 피부 투과도를 나타내므로 경피 흡수를 통해 약물 투여가 가능하다.The present invention relates to a rotigotine eutectic mixture and uses thereof, and the rotigotine eutectic mixture has significantly increased solubility and skin permeability compared to conventional rotigotine, thereby increasing patient compliance, and transdermal absorption using rotigotine eutectic mixture In the case of the type formulation, rotigotine is stabilized to prevent recrystallization of the drug, and since it exhibits high skin permeability, drug administration is possible through percutaneous absorption.

Description

로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도{Ionic Mixture for Rotigotine and Uses thereof}Ionic Mixture for Rotigotine and Uses thereof

본 발명은 용해도 및 피부 투과도가 향상된 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도에 관한 것이다.The present invention relates to a rotigotine eutectic mixture with improved solubility and skin permeability and to uses thereof.

파킨슨병(Parkinson’s disease, PD)은 뇌의 흑색질(substantia nigra)에서 도파민(dopamine)을 분비하는 신경세포가 소실되어 운동신경 피질의 자극이 감소됨에 따라 발생하는 질환으로 운동장애가 발생하고 신체를 움직임에 있어서 불편함을 느끼게 된다. 파킨슨병은 주로 노년층에게 발병하는 질환으로 연령이 증가함에 따라 발병률도 함께 증가하며, 인구 1000명 당 1명 내지 2명, 60세 이상의 노령층에서는 약 1%, 65세 이상의 노령층에서는 약 2% 정도가 파킨슨병을 앓고 있다. 이러한 상황에도 불구하고 파킨슨병의 궁극적인 발병 원인은 아직까지 밝혀지지 않고 있다.Parkinson's disease (PD) is a disease that occurs due to the loss of dopamine-secreting nerve cells in the substantia nigra of the brain, resulting in decreased stimulation of the motor neuron cortex. I feel uncomfortable with it. Parkinson's disease is a disease that mainly affects the elderly, and the incidence also increases with increasing age, with 1 to 2 cases per 1000 population, about 1% of those over 60 years of age, and about 2% of those over 65 years of age. has Parkinson's disease. Despite these circumstances, the ultimate cause of Parkinson's disease is still unknown.

파킨슨병의 대표적인 증상으로 강직(rigidity), 떨림(tremor), 운동 완서 (bradykinesia), 비정상적인 자세(abnormal posture) 등이 있다. 파킨슨병으로 인한 떨림은 힘을 빼고 있을 때 규칙적으로 나타나며 초기에는 환자 본인도 인지할 수 없을 정도로 일어나게 된다. 운동 완서는 움직임이 느려지는 것을 말하며, 이로 인해 일상 생활의 여러 동작이 느려지고, 말도 느려지며, 얼굴 표정도 없어지는 특징을 보인다. 또한, 비정상적인 자세로 인해 환자들의 자세는 구부정하게 되고, 걸음의 보폭도 좁아진다. 하지만 상기 증세들은 서서히 시작되고 조금씩 진행되기 때문에 파킨슨병이 언제부터 진행되었는지 정확히 알 수가 없다. 따라서 적절한 시기에 치료를 받지 않으면 증세들과 운동장애가 점점 진행되어 일상 생활을 수행하는 것이 어려워질 수 있다.Typical symptoms of Parkinson's disease include rigidity, tremor, bradykinesia, and abnormal posture. The tremors caused by Parkinson's disease appear regularly when resting, and in the early stage, the tremors occur to the extent that the patient himself is not even aware of it. Kinetics refers to the slowing of movement, which causes various movements of daily life to become slower, speech becomes slower, and facial expressions also disappear. In addition, due to the abnormal posture, the posture of the patients is bent, and the stride length of the gait is narrowed. However, since the symptoms start slowly and progress little by little, it is not known exactly when Parkinson's disease progressed. Therefore, if not treated in a timely manner, symptoms and movement disorders may gradually progress, making it difficult to carry out daily activities.

현재까지 파킨슨병의 치료 방법은 파킨슨병을 완치하거나 파킨슨병의 진행을 중단시키는 것이 아니라 일상 생활을 수행할 수 있도록 해주는 약물들을 환자에게 투여하는 것이다. 다만, 도파민 분자 자체는 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB)을 통과하지 못하기 때문에 직접적으로 도파민을 투여하는 방법은 불가능하고, 혈액-뇌 장벽을 통과하여 도파민 분자가 될 수 있는 전구약물 형태인 레보도파(L-DOPA; levodopa)를 투여하여 치료하는 방법이 주로 사용되고 있다. 상기 레보도파는 파킨슨병의 증상을 개선시킬 수 있으나 심각한 부작용을 야기할 수 있고, 2년 내지 3년간의 치료 후 유효성이 없어질 수 있다는 문제점이 있다. 그렇기 때문에 레보도파는 하기의 도파민 효현제를 사용하고도 일상생활에 지장이 있을 정도로 병세가 악화되었을 때 사용하는 것이 일반적인 치료 방법이다.Until now, the treatment method for Parkinson's disease is not to cure Parkinson's disease or stop the progression of Parkinson's disease, but to administer drugs that enable daily activities to the patient. However, since the dopamine molecule itself does not cross the blood-brain barrier (BBB), it is impossible to directly administer dopamine, and a prodrug that can pass through the blood-brain barrier to become a dopamine molecule. Treatment by administering the form of levodopa (L-DOPA; levodopa) is mainly used. The levodopa can improve the symptoms of Parkinson's disease, but it can cause serious side effects, and there is a problem that the effectiveness may be lost after 2 to 3 years of treatment. Therefore, it is a common treatment method to use levodopa when the condition worsens to the extent that it interferes with daily life even after using the following dopamine agonists.

파킨슨병의 다른 치료 방법으로는 도파민 수용체에 결합한 후 도파민과 유사한 효과를 나타내는 도파민 효현제(dopamine agonist)를 투여하는 것이다. 도파민 효현제를 단독으로 사용하는 것은 상기 레보도파보다 파킨슨병의 증상을 개선시키는 효과는 적으나 장기간 투여에 따른 부작용이 적다는 장점이 있다. 그렇기 때문에 도파민 효현제를 단독으로 먼저 사용하여 레보도파의 사용 시기를 늦출 수 있다는 장점이 있다.Another treatment method for Parkinson's disease is to administer a dopamine agonist, which binds to a dopamine receptor and has a dopamine-like effect. Using a dopamine agonist alone has an advantage in that the effect of improving the symptoms of Parkinson's disease is less than that of levodopa, but there are fewer side effects due to long-term administration. Therefore, there is an advantage that the use of levodopa can be delayed by first using a dopamine agonist alone.

하지 불안 증후군(Restless legs syndrome, RLS)이란 잠들기 전 다리에 불편한 감각이 느껴지고, 다리를 움직이게 되며 수면에 장애를 일으키는 질환이다. 나타나는 하지 불안 증후군의 증상은 다양하게 나타나는데, 다리가 저리거나 벌레가 기어 다니는 듯한 느낌, 근질근질하거나 쑤시는 느낌, 옥죄거나 타는 듯한 느낌, 전류가 흐르는 듯한 느낌 등의 증상이 있다.Restless legs syndrome (RLS) is a disease that causes uncomfortable sensations in the legs before falling asleep, movement of the legs, and disturbances in sleep. The symptoms of restless legs syndrome appear in various ways, and there are symptoms such as numbness in the legs or a feeling of crawling of insects, itching or aching feeling, a feeling of tightness or burning, and a feeling that an electric current is flowing.

하지 불안 증후군의 원인은 분명하지 않지만 뇌의 도파민 시스템의 불균형과 관련 있는 것으로 추측된다. 운동과 마사지 등의 생활 치료와 도파민과 철분을 투여하는 약물치료를 병행하여 하지 불안증후군의 증상들을 완화할 수 있고, 도파민 효현제를 투여하여 하지 불안 증후군의 증상을 개선시킬 수 있다.The cause of restless legs syndrome is not clear, but it is thought to be related to an imbalance in the brain's dopamine system. The symptoms of restless legs syndrome can be alleviated by combining lifestyle treatments such as exercise and massage and drug treatment with dopamine and iron, and the symptoms of restless legs syndrome can be improved by administering dopamine agonists.

본 발명에 사용된 로티고틴은 도파민 효현제, 구체적으로는 도파민 D2 효현제이며 WO 2002/89777에 기재되어 있듯이 파킨슨병 및 하지 불안 증후군 등의 치료에 사용된다.Rotigotine used in the present invention is a dopamine agonist, specifically a dopamine D2 agonist, and is used for the treatment of Parkinson's disease and restless leg syndrome, etc. as described in WO 2002/89777.

경구 투여시 로티고틴의 생체 이용률은 2%로 매우 낮은 것으로 알려져 있고, 경피 흡수를 통해 투여시 생체 이용률은 37%로 알려져 있어 로티고틴은 경피 흡수를 통한 투여, 구체적으로 경피 흡수형 제제의 형태로 투여되는 것이 바람직하다. 이와 관련된 로티고틴 경피 흡수 시스템은 미국 등록특허 제7413747호에 알려져 있다.When administered orally, the bioavailability of rotigotine is known to be very low at 2%, and when administered through transdermal absorption, the bioavailability is known to be 37%. It is preferably administered. A related transdermal absorption system for rotigotine is known in US Patent No. 7413747.

통상적으로 패치제는 주성분이 패치제의 첨가제에 균일하게 분포되어 방출되는 특성을 나타내지만, 유통 중 또는 보관 중에 시간이 경과함에 따라 주성분이 결정으로 석출되면서 원하는 약효를 나타내지 못하는 등 안정성이 불량한 것이 문제가 되고 있다. 유럽 등록특허 제1033978호에는 폴리비닐피롤리돈(Polyvinyl pyrrolidone; PVP)을 아크릴레이트 기반 폴리머 점착제로 사용한 로티고틴 경피 전달 시스템이 기재되어 있으나, 상온 보관 조건에서 로티고틴 결정이 석출되는 문제가 있다. 대한민국 공개특허 제10-2015-0134176호에는 항산화제를 사용하여 로티고틴의 유연물질 생성 및 결정화가 억제된 로티고틴 함유 패치제가 개시되어 있다. 결정화 문제 이외에도 로티고틴 패치제는 유통 및 보관시 지속적으로 저온을 유지할 필요가 있어 환자들의 사용에 있어서도 불편함이 있다.In general, the patch exhibits a characteristic that the main ingredient is uniformly distributed and released in the additive of the patch, but as time passes during distribution or storage, the main ingredient precipitates as crystals, and the stability is poor, such as not showing the desired drug effect. is becoming European Patent Registration No. 1033978 discloses a rotigotine transdermal delivery system using polyvinyl pyrrolidone (PVP) as an acrylate-based polymer adhesive, but there is a problem in that rotigotine crystals are precipitated under room temperature storage conditions. Korean Patent Application Laid-Open No. 10-2015-0134176 discloses a rotigotine-containing patch in which generation and crystallization of related substances of rotigotine are suppressed by using an antioxidant. In addition to the crystallization problem, the rotigotine patch needs to be kept at a low temperature continuously during distribution and storage, which is inconvenient for patients to use.

이와 같은 상황에서 본 발명자들은 결정화 억제 및 안정성 유지 문제가 해소되고, 용해도 및 피부 투과도가 우수한 로티고틴 공융 혼합물을 제조하여 본 발명을 완성하였다.In such a situation, the present inventors have completed the present invention by preparing a rotigotine eutectic mixture, in which crystallization inhibition and stability maintenance problems are solved, and solubility and skin permeability are excellent.

본 발명의 목적은 상온에서 장기간 보관시 로티고틴의 결정화가 일어나지 않고, 용해도 및 피부 투과도가 우수한 로티고틴 공융 혼합물 및 이의 용도를 제공하는 것이다.An object of the present invention is to provide a rotigotine eutectic mixture having excellent solubility and skin permeability without crystallization of rotigotine during long-term storage at room temperature, and a use thereof.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과 디카르복실산을 포함하는 로티고틴 공융 혼합물을 제공한다.In order to achieve the above object, one aspect of the present invention provides a rotigotine eutectic mixture comprising rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dicarboxylic acid.

본 발명에 사용되는 로티고틴(rotigotine)은 하기 화학식 1의 구조를 가지며, (-)-5,6,7,8-테트라히드로-6-[프로필-[2-(2-티에닐)에틸]-아미노]-1-나프탈레놀 ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]-1-naphthalenol)의 국제 일반명(International non-proprietary name; INN)으로도 불리운다. 또한, 본 발명에 따른 로티고틴은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물을 포함한 용매화물을 모두 포함할 수 있다.Rotigotine used in the present invention has the structure of Formula 1 below, (-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl] International general of -amino]-1-naphthalenol ((-)-5,6,7,8-tetrahydro-6-[propyl-[2-(2-thienyl)ethyl]-amino]-1-naphthalenol) Also called International non-proprietary name (INN). In addition, rotigotine according to the present invention may include all salts and solvates including hydrates that can be prepared by conventional methods as well as pharmaceutically acceptable salts.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019111348675-pat00001
Figure 112019111348675-pat00001

로티고틴은 도파민 D2 효현제로 알려져 있고, 경피 흡수형 제제로 사용하는 것이 생체 이용률 면에서 우수하나, 상온에서 보관하는 경우 결정화 및 안정성 문제로 그 사용이 제한적이다.Rotigotine is known as a dopamine D2 agonist, and its use as a transdermally absorbable formulation is excellent in terms of bioavailability, but its use is limited due to crystallization and stability problems when stored at room temperature.

본 명세서에 사용된 용어, "공융 혼합물(ionic liquid)"은 서로 다른 2개의 성분으로 구성된 혼합물이나, 마치 하나의 성분으로 구성된 고체 화합물처럼 겉보기에는 일정한 하나의 녹는점을 갖는 혼합물을 의미한다.As used herein, the term "eutectic mixture (ionic liquid)" refers to a mixture composed of two different components, or a mixture having one seemingly constant melting point, like a solid compound composed of one component.

본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴과 구조적으로 수소결합 또는 이온 결합을 형성할 수 있는 작용기를 갖는 코포머와의 상호작용으로 형성될 수 있다.The rotigotine eutectic mixture according to the present invention may be formed by interaction with rotigotine and a copolymer having a functional group capable of forming structural hydrogen bonds or ionic bonds.

본 발명의 일 구체예에 있어서, 코포머로 작용할 수 있는 디카르복실산은 아디프산, 아젤라산, 글루타르산, 이타콘산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 피멜산, 세박산, 수베르산, 숙신산, 타르타르산 및 알파케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 아니하고, 인체에 독성이 없고, 피부 자극을 유발하지 않으면 제한없이 사용될 수 있다. 바람직하게는 상기 디카르복실산은 글루타르산, 말산, 말론산 및 알파 케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the dicarboxylic acid that can act as a copolymer is adipic acid, azelaic acid, glutaric acid, itaconic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, oxalic acid, phthalic acid, pimelic acid, sebacic acid , may be selected from the group consisting of suberic acid, succinic acid, tartaric acid and alpha-ketoglutaric acid, but is not limited thereto, and may be used without limitation as long as it is not toxic to the human body and does not cause skin irritation. Preferably, the dicarboxylic acid may be selected from the group consisting of glutaric acid, malic acid, malonic acid and alpha-ketoglutaric acid.

본 발명의 일 구체예에 있어서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 포함할 수 있으며, 바람직하게는 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the rotigotine eutectic mixture may contain 0.1 to 200 parts by weight of dicarboxylic acid based on 100 parts by weight of rotigotine, preferably dicarboxyl based on 100 parts by weight of rotigotine. The acid may be included in an amount of 10 to 110 parts by weight.

본 발명에 따른 로티고틴과 디카르복실산을 포함하는 로티고틴 공융 혼합물은 상온 이하의 유리전이온도(Tg, Glass transition temperature)를 가지므로 -50℃ 내지 50℃에서 유동 상태일 수 있다. 이는 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물들이 상온에서 유동 상태이므로 상온에서 보관 및 유통시 로티고틴 결정화 문제가 감소될 수 있음을 의미한다(표 3 및 도 1 참조).Since the rotigotine eutectic mixture comprising rotigotine and dicarboxylic acid according to the present invention has a glass transition temperature (Tg) below room temperature, it may be in a fluid state at -50°C to 50°C. This means that since the rotigotine eutectic mixtures of the present invention are in a fluid state at room temperature, the problem of rotigotine crystallization can be reduced during storage and distribution at room temperature (see Table 3 and FIG. 1).

또한, 기존의 로티고틴 원료 의약품과 비교하여 본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 용해도가 현저히 우수하며, 구체적으로 로티고틴 원료 의약품의 용해도는 26.44 ㎍/㎖인 반면 본 발명에 따른 로티고틴 공융 혼합물은 최소 75배 이상 용해도가 높았다. 또한, 비교예로 사용한 모노카르복실산을 이용한 로티고틴의 공융 혼합물들은 디카르복실산을 이용한 로티고틴 공융 혼합물보다 용해도가 낮게 나타났다.In addition, the solubility of the rotigotine eutectic mixture according to the present invention is significantly superior to that of the existing rotigotine drug substance, and specifically, the solubility of the rotigotine drug substance is 26.44 μg/ml, whereas the rotigotine eutectic mixture according to the present invention is The solubility was at least 75 times higher. In addition, the eutectic mixture of rotigotine using monocarboxylic acid used as a comparative example showed lower solubility than the eutectic mixture of rotigotine using dicarboxylic acid.

본 발명의 구체예에서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은In an embodiment of the present invention, the rotigotine eutectic mixture is

(a) 로티고틴 및 디카르복실산을 용매에 용해시키는 단계; 및(a) dissolving rotigotine and dicarboxylic acid in a solvent; and

(b) 상기 용매를 건조시키는 단계;를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다.(b) drying the solvent; may be prepared by a method comprising.

상기 단계 (a)의 디카르복실산은 상기 로티고틴 공융 혼합물에 사용된 것과 동일한 것을 사용할 수 있으며, 로티고틴 및 디카르복실산을 용매에 용해시키는 것은 실온에서 5분 내지 60분 동안 교반하여 수행될 수 있다. 또한, 상기 단계 (b)는 40℃ 내지 80℃에서 24시간 동안 수행될 수 있다.The dicarboxylic acid in step (a) may be the same as that used in the rotigotine eutectic mixture, and dissolving rotigotine and dicarboxylic acid in a solvent may be performed by stirring at room temperature for 5 to 60 minutes. can In addition, the step (b) may be carried out at 40 ℃ to 80 ℃ for 24 hours.

본 발명의 다른 양상은 상기 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating Parkinson's disease or restless leg syndrome comprising the rotigotine eutectic mixture as an active ingredient.

상기 약학적 조성물은 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하므로 상기 로티고틴 공융 혼합물과 중복되는 내용은 명세서의 과도한 기재를 피하기 위하여 기재를 생략한다.Since the pharmaceutical composition includes a rotigotine eutectic mixture as an active ingredient, descriptions overlapping with the rotigotine eutectic mixture are omitted to avoid excessive description of the specification.

본 발명의 약학적 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may further include suitable carriers, excipients and diluents commonly used in the manufacture of pharmaceuticals. Carriers, excipients and diluents that may be included in the pharmaceutical composition of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.

본 발명의 약학적 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.When formulating the pharmaceutical composition of the present invention, it is prepared using a diluent or excipient such as a filler, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrant, and a surfactant usually used. Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and these solid preparations include at least one excipient in the composition of the present invention, for example, starch, calcium carbonate, sucrose (sucrose) or lactose (lactose), gelatin, etc. are mixed and prepared. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used. Liquid preparations for oral use include suspensions, solutions, emulsions, syrups, etc. In addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple diluents, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, preservatives, etc. may be included. . Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, lyophilized formulations, and suppositories. Non-aqueous solvents and suspending agents include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.

예를 들어, 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 시럽제(액제), 구강붕해필름(oral disintegrating film, ODF)이나 구강붕해정(orally disintegrating tablet, ODT)으로 제형화될 수 있다.For example, the pharmaceutical composition comprising the rotigotine eutectic mixture of the present invention as an active ingredient is formulated as a syrup (liquid), an oral disintegrating film (ODF) or an orally disintegrating tablet (ODT). can be pissed off

본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 경피 흡수를 통한 투여가 가장 바람직하다. 본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있으며, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.The composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and administration through percutaneous absorption is most preferred. The preferred dosage of the composition of the present invention varies depending on the condition and weight of the patient, the severity of the disease, the drug form, the route and duration of administration, but may be appropriately selected by those skilled in the art. Administration may be administered once a day or may be administered in several divided doses, and the dosage is not intended to limit the scope of the present invention in any way.

본 발명의 또 다른 양상은 지지층 및 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수 제제로서, Another aspect of the present invention is a transdermal absorption preparation comprising a support layer and a drug-containing layer,

상기 약물 함유층은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하는 로티고틴 공융 혼합물을 유효성분으로 포함하는 경피 흡수 제제를 제공한다.The drug-containing layer provides a transdermal absorption preparation comprising, as an active ingredient, a rotigotine eutectic mixture containing 0.1 to 200 parts by weight of dicarboxylic acid per 100 parts by weight of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

본 명세서에 사용된 용어, "경피 흡수 제제"는 피부에 적용하여 약물이 피부를 통해 전신 순환혈류에 송달되도록 설계된 제형을 말하며, 패치라고도 불리운다. 먹는 약으로 인한 위장 장애, 간 장애의 부작용이 거의 없고, 약물이 일정한 속도로 체내에 전달되므로 약효 변동 없이 일정 시간 동안 꾸준히 약효가 유지되는 장점이 있다.As used herein, the term "transdermally absorbed formulation" refers to a formulation designed to deliver a drug to the systemic circulation through the skin by application to the skin, and is also called a patch. There are almost no side effects of gastrointestinal disorders and liver disorders caused by taking drugs, and since the drug is delivered to the body at a constant rate, it has the advantage that the drug effect is maintained for a certain period of time without any change in drug effect.

본 발명에서, 상기 약물 함유층은 매트릭스형(matrix type) 또는 막제어형 (reservoir type)일 수 있다. 매트릭스형은 얇은 매트릭스 내에 약물이 균일하게 용해되거나 분산되도록 설계된 형태이고, 막제어형은 투여해야 할 약물의 양이 많이 매트릭스형의 개발이 어려운 약물에 주로 적용되며, 약물저장층과 방출제어막이 따로 있어 약물을 일정한 속도로 일정 시간 동안 방출될 수 있도록 고안된 형태이다.In the present invention, the drug-containing layer may be a matrix type or a reservoir type. The matrix type is designed so that the drug is uniformly dissolved or dispersed in a thin matrix, and the membrane-controlled type is mainly applied to drugs that require a large amount of drug to be administered and is difficult to develop in a matrix type. It is a form designed to release a drug at a constant rate for a certain period of time.

본 발명에 따른 로티고틴 경피 흡수 제제는 로티고틴 원료 의약품 대비 현저히 우수한 용해도 및 피부 투과도를 특징으로 하며, 로티고틴은 도파민 D2 효현제로 알려져 있으므로 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료 용도로 유용하게 사용될 수 있다.The rotigotine transdermally absorbable preparation according to the present invention is characterized by significantly superior solubility and skin permeability compared to rotigotine raw materials, and since rotigotine is known as a dopamine D2 agonist, it can be usefully used for the prevention or treatment of Parkinson's disease or restless leg syndrome. can

본 발명에 따른 경피 흡수 제제는 지지층 및 약물 함유층 이외에 추가로 박리층을 포함할 수 있다.The transdermal absorption preparation according to the present invention may further include a release layer in addition to the support layer and the drug-containing layer.

이 중 약물 함유층은 유효성분으로서 로티고틴 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하는 로티고틴 공융 혼합물을 필수적으로 포함한다. 본 발명의 구체예에서, 상기 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 100 중량부당 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 함유할 수 있다.Among them, the drug-containing layer essentially includes a rotigotine eutectic mixture containing 0.1 to 200 parts by weight of dicarboxylic acid per 100 parts by weight of rotigotine as an active ingredient. In an embodiment of the present invention, the rotigotine eutectic mixture may contain 10 to 110 parts by weight of dicarboxylic acid per 100 parts by weight of rotigotine.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 디카르복실산은 아디프산, 아젤라산, 글루타르산, 이타콘산, 말레산, 말산, 말론산, 옥살산, 프탈산, 피멜산, 세박산, 수베르산, 숙신산, 타르타르산 및 알파케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.According to one embodiment of the present invention, the dicarboxylic acid is adipic acid, azelaic acid, glutaric acid, itaconic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, oxalic acid, phthalic acid, pimelic acid, sebacic acid, suberic acid, It may be selected from the group consisting of succinic acid, tartaric acid and alpha-ketoglutaric acid.

상기 약물 함유층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제(stabilizer), 점착부여제(tackifier), 및 유연제(softening agent)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.The drug-containing layer may further include one or more additives selected from the group consisting of a stabilizer, a tackifier, and a softening agent commonly used in the field of transdermal absorption formulations.

안정화제는 경피 흡수 제제에 사용되는 로티고틴 공융 혼합물의 약물 안정성을 높여주는 역할을 하며, 예를 들어, 아스코르빌 팔미테이트를 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 안정화제의 사용량은 특별히 한정된 것은 아니며, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 0.001 내지 2 중량부, 예를 들어, 0.005 내지 1 중량부, 0.01 내지 0.5 중량부, 0.01 내지 0.1 중량부일 수 있다.The stabilizer serves to increase drug stability of the rotigotine eutectic mixture used in the transdermal absorption formulation, for example, ascorbyl palmitate may be used, but is not limited thereto. The amount of the stabilizer used is not particularly limited, and may be 0.001 to 2 parts by weight, for example, 0.005 to 1 parts by weight, 0.01 to 0.5 parts by weight, 0.01 to 0.1 parts by weight, based on 100 parts by weight of the drug-containing matrix layer. have.

또한, 상기 점증제로는 통상의 점도 증진제를 포함하며, 예를 들어, 탄화수소 수지(예를 들어, 상업화적으로 판매되는 Pinecystal KE-311, KristalexTM F85, Piccota TM 1020, 1095, EscorezTM 5000, KoresinTM 등)를 포함한다. 상기 점증제의 사용량은 사용되는 점증제의 종류에 따라 상이하나, 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 15 내지 35 중량부, 바람직하게는 약 20 내지 30 중량부일 수 있다.The thickeners also include conventional viscosity enhancing agents, for example, hydrocarbon resins (eg, commercially available Pinecystal KE-311, Kristalex ™ F85, Piccota ™ 1020, 1095, Escorez ™ 5000, Koresin TM, etc.). The amount of the thickener used varies depending on the type of thickener used, but may be 15 to 35 parts by weight, preferably about 20 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total drug-containing matrix layer.

유연제로는 미네랄 오일, 예컨대, 유동파리핀 등을 사용할 수 있으며, 유연제의 사용량은 약물-함유 매트릭스층 총 100 중량부에 대하여, 10 내지 20 중량부, 예를 들어, 15 내지 20 중량부일 수 있다.As the softening agent, mineral oil such as liquid paraffin may be used, and the amount of the softening agent used may be 10 to 20 parts by weight, for example, 15 to 20 parts by weight, based on 100 parts by weight of the total drug-containing matrix layer. .

본 발명의 경피 흡수 제제는 상기한 약물 함유층을 박리층 위에 형성시키고, 다시 그 위에 지지층을 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 박리층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 이형지(release liner)나 이의 적층물을 사용할 수 있으며, 예를 들어 실리콘 수지 또는 불소 수지를 도포한 폴리에틸렌, 폴리에스터, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐리덴 클로라이드 등의 필름, 종이 또는 이들의 적층물을 사용할 수 있다. 또한, 지지층(혹은 보호층(backing membrane)이라고도 칭함)도 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 약물-비흡수성이고 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리올레핀 (polyolefin), 폴리에테르(polyether), 다층 에틸렌비닐 아세테이트 필름(multilayer ethylene vinyl acetate film), 폴리에스테르(polyester), 폴리우레탄 (polyurethane) 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 지지층 그 위에 부직포층 (Overlay-tape, 혹은 부직필름층(Overlay-film)을 형성시킴으로써 장기부착에 따른 부착력을 유지시킬 수 있다. 또한, 부직포층은 경피 흡수 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 유연성을 갖는 물질을 사용할 수 있으며, 예를 들어, 폴리우레탄 (polyurethane), 폴리에스테르(polyester), 폴리올레핀(polyolefin) 등을 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 경피 흡수 제제는 로티고틴 공융 혼합물, 고-분자자량의 폴리이소부틸렌, 저-분자자량의 폴리이소부틸렌, 안정화제, 오일, 및 점증제를 롤러믹서 등을 사용하여 균질하게 혼합한 후, 얻어진 혼합물을 예를 들어 실리콘이 코팅된 이형지에 도포하여 건조시킨 후, 지지층을 적층함으로써 제조할 수 있다.The transdermal absorption preparation of the present invention can be prepared by forming the drug-containing layer on the release layer, and forming a support layer thereon again. The release layer may use a release liner or a laminate thereof commonly used in the field of transdermal absorption preparations, for example, polyethylene, polyester, polyvinyl chloride, polyvinylidene coated with silicone resin or fluorine resin. A film such as chloride, paper, or a laminate thereof can be used. In addition, the support layer (also referred to as a backing membrane) may use a drug-non-absorbable and flexible material commonly used in the field of transdermal absorption formulations, for example, polyolefin, polyether ( polyether), a multilayer ethylene vinyl acetate film, polyester, polyurethane, etc. may be used. In addition, by forming a non-woven fabric layer (Overlay-tape, or Overlay-film) on the support layer, the adhesion force according to the long-term attachment can be maintained. In addition, the non-woven fabric layer has the flexibility commonly used in the field of transdermal absorption preparations. It can use a material having a, for example, polyurethane (polyurethane), polyester (polyester), polyolefin (polyolefin) can be used, etc. For example, the transdermal absorption preparation of the present invention is a rotigotine eutectic mixture, After homogeneously mixing the high-molecular weight polyisobutylene, low-molecular weight polyisobutylene, stabilizer, oil, and thickener using a roller mixer, etc., the obtained mixture is coated with, for example, silicone. It can be manufactured by applying a release paper and drying it, and then laminating a support layer.

본 발명의 로티고틴 공융 혼합물은 기존의 로티고틴에 비해 용해도 및 피부 투과도가 현저히 증가되었으므로 환자의 복약 순응도를 높일 수 있다. 또한, 로티고틴 공융 혼합물을 사용한 경피 흡수형 제제의 경우 로티고틴이 안정화되어 약물의 재결정화를 방지할 수 있고, 높은 피부 투과도를 나타내므로 경피 흡수를 통해 약물 투여가 가능하다. 따라서 경피 흡수형 제제를 부착하는 방법만으로 로티고틴을 안정하게 투여할 수 있으므로 신체의 운동이 불편한 파킨슨병 및 하지 불안 증후군 환자에게 개선된 치료 효과를 나타낼 수 있다.Since the rotigotine eutectic mixture of the present invention has significantly increased solubility and skin permeability compared to the conventional rotigotine, it is possible to increase the patient's medication compliance. In addition, in the case of a transdermally absorbable formulation using a rotigotine eutectic mixture, rotigotine is stabilized to prevent recrystallization of the drug, and since it exhibits high skin permeability, drug administration is possible through transdermal absorption. Therefore, since rotigotine can be stably administered only by attaching a transdermally absorbable formulation, improved therapeutic effects can be exhibited for patients with Parkinson's disease and restless leg syndrome, which are inconvenient to exercise.

도 1은 본 발명의 제조예 1 내지 15에 따른 로티고틴 공융 혼합물의 유리전이온도를 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 제조예 1 내지 15에 따른 로티고틴 공융 혼합물의 피부 투과도를 측정한 결과를 나타낸다.1 shows the results of measuring the glass transition temperature of the rotigotine eutectic mixture according to Preparation Examples 1 to 15 of the present invention.
2 shows the results of measuring the skin permeability of the rotigotine eutectic mixture according to Preparation Examples 1 to 15 of the present invention.

이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, one or more specific examples will be described in more detail through examples. However, these examples are for illustrative purposes of one or more embodiments, and the scope of the present invention is not limited to these examples.

제조예: 로티고틴-디카르복실산 공융 혼합물의 제조Preparation Example: Preparation of rotigotine-dicarboxylic acid eutectic mixture

로티고틴(rotigotine, ROT) 50 ㎎ 및 아디프산(adipic acid) 50 ㎎을 에탄올(EtOH) 1 ㎖에 첨가하고, 25℃에서 약 30분 동안 교반하여 로티고틴과 아디프산이 용해된 혼합 용액을 제조하였다. 상기 혼합 용액을 건조오븐에 넣고 60℃에서 24시간 동안 용매를 증발시켜 로티고틴-아디프산(1:1) 공융 혼합물(ionic liquid)을 수득하였다(제조예 1).50 mg of rotigotine (ROT) and 50 mg of adipic acid were added to 1 ml of ethanol (EtOH), and stirred at 25° C. for about 30 minutes to obtain a mixed solution in which rotigotine and adipic acid were dissolved. prepared. The mixed solution was placed in a drying oven, and the solvent was evaporated at 60° C. for 24 hours to obtain an ionic liquid of rotigotine-adipic acid (1:1) (Preparation Example 1).

또한, 아디프산 대신 다른 종류의 디카르복실산 50 ㎎을 사용하여 동일한 방법으로 공융 혼합물을 제조하였으며, 하기 표 1에 제조한 공융 혼합물을 기재하였다.In addition, a eutectic mixture was prepared in the same manner by using 50 mg of another type of dicarboxylic acid instead of adipic acid, and the prepared eutectic mixture is described in Table 1 below.

구분division 디카르복실산dicarboxylic acid 샘플명sample name 제조예 1Preparation Example 1 아디프산(adipic acid)adipic acid 로티고틴-아디프산Rotigotine-Adipic Acid 제조예 2Preparation 2 아젤라산(azelaic acid)azelaic acid 로티고틴-아젤라산Rotigotine-Azelaic Acid 제조예 3Preparation 3 글루타르산(glutaric acid)glutaric acid 로티고틴-글루타르산Rotigotine-glutaric acid 제조예 4Preparation 4 이타콘산(itaconic acid)itaconic acid 로티고틴-이타콘산Rotigotine-Itaconic Acid 제조예 5Preparation 5 말레산(maleic acid)maleic acid 로티고틴-말레산Rotigotine-maleic acid 제조예 6Preparation 6 말산(malic acid)malic acid 로티고틴-말산Rotigotine-Malic Acid 제조예 7Preparation 7 말론산(malonic acid)malonic acid 로티고틴-말론산Rotigotine-malonic acid 제조예 8Preparation 8 옥살산(oxalic acid)oxalic acid 로티고틴-옥살산Rotigotine-oxalic acid 제조예 9Preparation 9 프탈산(phthalic acid)phthalic acid 로티고틴-프탈산Rotigotine-phthalic acid 제조예 10Preparation 10 피멜산(pimelic acid)pimelic acid 로티고틴-피멜산Rotigotine-Pimelic Acid 제조예 11Preparation 11 세박산(sebacic acid)sebacic acid 로티고틴-세박산Rotigotine-Sebacic Acid 제조예 12Preparation 12 수베르산(suberic acid)suberic acid 로티고틴-수베르산Rotigotine-Suberic Acid 제조예 13Preparation 13 숙신산(succinic acid)succinic acid 로티고틴-숙신산Rotigotine-succinic acid 제조예 14Preparation 14 타르타르산(tartaric acid)tartaric acid 로티고틴-타르타르산Rotigotine-tartaric acid 제조예 15Preparation 15 알파 케토글루타르산(α-ketoglutaric acid)α-ketoglutaric acid 로티고틴-알파 케토글루타르산Rotigotine-alpha-ketoglutaric acid

비교예: 로티고틴-모노카르복실산 공융 혼합물 제조Comparative Example: Preparation of rotigotine-monocarboxylic acid eutectic mixture

상기 제조예와 동일한 방법으로 하기 표 2와 같은 로티고틴-모노카르복실산 공융 혼합물을 제조하였다.A rotigotine-monocarboxylic acid eutectic mixture as shown in Table 2 below was prepared in the same manner as in Preparation Example.

구분division 모노카르복실산monocarboxylic acid 샘플명sample name 비교예 1Comparative Example 1 벤조산(benzoic acid)benzoic acid 로티고틴-벤조산Rotigotine-benzoic acid 비교예 2Comparative Example 2 노난산(nonanoic acid)nonanoic acid 로티고틴-노난산Rotigotine-nonanoic acid 비교예 3Comparative Example 3 카프릭산(capric acid)capric acid 로티고틴-카프릭산Rotigotine-Capric Acid 비교예 4Comparative Example 4 라우르산(lauric acid)lauric acid 로티고틴-라우르산Rotigotine-Lauric Acid 비교예 5Comparative Example 5 팔미트산(palmitic acid)palmitic acid 로티고틴-팔미트산Rotigotine-Palmitic Acid

실험예Experimental example

1. 시차주사열량 분석법(differential scanning calorimetry, DSC)1. Differential scanning calorimetry (DSC)

시차주사열량 분석법은 시료물질과 기준물질을 동시에 가열/냉각시킴으로써 시료물질의 열 출입 정도를 측정하는 방법으로 유리전이온도, 녹는점, 증발열 등의 측정에 사용된다. 상기 제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5에서 제조한 각각의 로티고틴 공융 혼합물을 3 내지 6 ㎎씩 정량하고, 알루미늄 팬에 봉인하여 시차주사열량계(DSC Auto Q2000, TA Instruments, New Castle, USA)로 분석하였다. 분석 조건은 10℃/분의 열 속도, 40 ㎖/분의 질소 유속 및 온도 -70℃ 내지 250℃ 사이로 설정하였다.Differential scanning calorimetry is a method of measuring the degree of heat entry and exit of a sample material by heating/cooling a sample material and a reference material at the same time. It is used to measure the glass transition temperature, melting point, and heat of evaporation. 3 to 6 mg of each of the rotigotine eutectic mixtures prepared in Preparation Examples 1 to 15 and Comparative Examples 1 to 5 were quantified, sealed in an aluminum pan, and differential scanning calorimetry (DSC Auto Q2000, TA Instruments, New Castle, USA) ) was analyzed. Analytical conditions were set at a heat rate of 10°C/min, a nitrogen flow rate of 40 ml/min and a temperature between -70°C and 250°C.

분석 결과, 하기 표 3 및 도 1에 나타낸 바와 같이 제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5의 로티고틴 공융 혼합물 모두 상온 이하에서 유리전이온도(Tg, Glass transition temperature)를 가지는 것을 확인하였으며, 이는 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물들이 상온에서 페이스트(paste) 상태 또는 액체 상태로 유동성을 갖는다는 것을 의미한다.As a result of the analysis, as shown in Table 3 and Figure 1, it was confirmed that all of the rotigotine eutectic mixtures of Preparation Examples 1 to 15 and Comparative Examples 1 to 5 had a glass transition temperature (Tg, Glass transition temperature) at or below room temperature, which It means that the rotigotine eutectic mixtures of the present invention have fluidity in a paste state or a liquid state at room temperature.

구분division 샘플명sample name 유리전이glass transition
온도 (Tg, ℃)Temperature (Tg, ℃) 제조예 1Preparation Example 1 로티고틴-아디프산Rotigotine-Adipic Acid -30.41-30.41 제조예 2Preparation 2 로티고틴-아젤라산Rotigotine-Azelaic Acid -24.61-24.61 제조예 3Preparation 3 로티고틴-글루타르산Rotigotine-glutaric acid -26.44-26.44 제조예 4Preparation 4 로티고틴-이타콘산Rotigotine-Itaconic Acid -28.14-28.14 제조예 5Preparation 5 로티고틴-말레산Rotigotine-maleic acid -29.13-29.13 제조예 6Preparation 6 로티고틴-말산Rotigotine-Malic Acid -27.02-27.02 제조예 7Preparation 7 로티고틴-말론산Rotigotine-malonic acid -33.82-33.82 제조예 8Preparation 8 로티고틴-옥살산Rotigotine-oxalic acid -22.94-22.94 제조예 9Preparation 9 로티고틴-프탈산Rotigotine-phthalic acid -26.77-26.77 제조예 10Preparation 10 로티고틴-피멜산Rotigotine-Pimelic Acid -37.28-37.28 제조예 11Preparation 11 로티고틴-세박산Rotigotine-Sebacic Acid -27.55-27.55 제조예 12Preparation 12 로티고틴-수베르산Rotigotine-Suberic Acid -21.71-21.71 제조예 13Preparation 13 로티고틴-숙신산Rotigotine-succinic acid -22.26-22.26 제조예 14Preparation 14 로티고틴-타르타르산Rotigotine-tartaric acid -26.02-26.02 제조예 15Preparation 15 로티고틴-알파 케토글루타르산Rotigotine-alpha-ketoglutaric acid -21.09-21.09 비교예 1Comparative Example 1 로티고틴-벤조산Rotigotine-benzoic acid -12.37-12.37 비교예 2Comparative Example 2 로티고틴-노난산Rotigotine-nonanoic acid -43.60-43.60 비교예 3Comparative Example 3 로티고틴-카프릭산Rotigotine-Capric Acid -36.18-36.18 비교예 4Comparative Example 4 로티고틴-라우르산Rotigotine-Lauric Acid -33.45-33.45 비교예 5Comparative Example 5 로티고틴-팔미트산Rotigotine-Palmitic Acid -3.87-3.87

2. 용해도 확인2. Check solubility

제조예 1 내지 15, 비교예 1 내지 5에서 제조한 로티고틴 공융 혼합물, 상업적으로 이용가능한 로티고틴 원료의약품에 대하여 용해도 시험을 수행하였다. 로티고틴 50 ㎎에 해당하는 각각의 로티고틴 공융 혼합물 50 ㎎을 증류수 0.5 ㎖(100 ㎎/㎖ 농도)에 첨가하고 로테이터(CRT-350, Lab Companion)를 사용하여 실온에서 50 rpm의 속도로 24시간 동안 교반하였다. 교반 시작 이후 2시간마다 확인하여 로티고틴 공융 혼합물이 이미 투명하게 용해된 샘플에는 로티고틴 공융 혼합물을 추가로 50 ㎎ 첨가하였다. 증류수 0.5 ㎖에 로티고틴 공융 혼합물이 500 ㎎ 이상 용해되는, 즉 용매와 용질의 비율이 1:1 이상인 용해도 "썩 잘 녹음(very soluble)"의 경우에는 24시간이 경과하지 않았더라도 더 이상 실험을 진행하지 않았다.Solubility tests were performed on the rotigotine eutectic mixtures prepared in Preparation Examples 1 to 15, Comparative Examples 1 to 5, and commercially available rotigotine drug substances. 50 mg of each rotigotine eutectic mixture corresponding to 50 mg of rotigotine was added to 0.5 ml of distilled water (100 mg/ml concentration) and 24 hours at room temperature using a rotator (CRT-350, Lab Companion) at a speed of 50 rpm stirred for a while. An additional 50 mg of the rotigotine eutectic mixture was added to the sample in which the rotigotine eutectic mixture was already transparently dissolved by checking every 2 hours after the start of stirring. In the case of "very soluble" in which 500 mg or more of the rotigotine eutectic mixture is dissolved in 0.5 ml of distilled water, i.e., the ratio of solvent to solute is 1:1 or more, no further experiments can be conducted even if 24 hours have not elapsed. did not proceed

용해도는 하기 표 4의 미국 약전(USP) 용해도 기준표에 따라 분류하였다.Solubility was classified according to the United States Pharmacopoeia (USP) solubility criteria table in Table 4 below.

설명
(Description)Explanation
(Description) 용해도 기준
용질 1부에 대해 필요한 용매의 부
(Parts of solvent required for one part of solute)Solubility criteria
parts of solvent required for 1 part of solute
(Parts of solvent required for one part of solute) 썩 잘 녹음(Very soluble)Very soluble <1<1 잘 녹음(Freely soluble)Freely soluble 1 - 101 - 10 녹음(Soluble)Recording (Soluble) 10 - 3010 - 30 조금 녹음(Sparingly soluble)Sparingly soluble 30 - 10030 - 100 녹기 어려움(Slightly soluble)Slightly soluble 100 - 1000100 - 1000 매우 녹기 어려움(Very slightly soluble)Very slightly soluble 1000 - 100001000 - 10000 녹지 않음(Insoluble)Insoluble >10000>10000

상기 표 4의 미국 약전 용해도 기준표에 따른 용해도 시험결과는 하기 표 5에 기재하였다. 로티고틴 원료 의약품은 용해도가 "녹지 않음(insoluble)"으로 나타난 것(용해도 26.44 ㎍/㎖)과 비교하여 제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물은 최소 75배 이상 용해도가 높은 것을 알 수 있었다. 또한, 비교예 1 내지 5의 공융 혼합물들은 전반적으로 제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물보다 용해도가 낮게 나타났다.The solubility test results according to the US Pharmacopoeia solubility standard table of Table 4 are shown in Table 5 below. It was found that the rotigotine eutectic mixture of Preparation Examples 1 to 15 had a solubility of at least 75 times higher than that of the rotigotine drug substance having solubility "insoluble" (solubility 26.44 μg/ml). In addition, the eutectic mixtures of Comparative Examples 1 to 5 showed lower solubility than the rotigotine eutectic mixtures of Preparation Examples 1 to 15 overall.

구분division 샘플Sample 상온에서의 용해도Solubility at room temperature ㎎/㎖mg/ml 미국 약전 기준US Pharmacopeia standards 대조예contrast example 로티고틴 원료 의약품Rotigotine drug substance 0.0260.026 녹지 않음does not melt 제조예 1Preparation Example 1 로티고틴-아디프산Rotigotine-Adipic Acid 17.1817.18 조금 녹음a little recording 제조예 2Preparation 2 로티고틴-아젤라산Rotigotine-Azelaic Acid 4.854.85 녹기 어려움hard to melt 제조예 3Preparation 3 로티고틴-글루타르산Rotigotine-glutaric acid 39.1339.13 녹음record 제조예 4Preparation 4 로티고틴-이타콘산Rotigotine-Itaconic Acid 21.5721.57 조금 녹음a little recording 제조예 5Preparation 5 로티고틴-말레산Rotigotine-maleic acid 9.469.46 녹기 어려움hard to melt 제조예 6Preparation 6 로티고틴-말산Rotigotine-Malic Acid 잘 녹음well recorded 제조예 7Preparation 7 로티고틴-말론산Rotigotine-malonic acid 45.8445.84 녹음record 제조예 8Preparation 8 로티고틴-옥살산Rotigotine-oxalic acid 33.1433.14 조금 녹음a little recording 제조예 9Preparation 9 로티고틴-프탈산Rotigotine-phthalic acid 2.002.00 녹기 어려움hard to melt 제조예 10Preparation 10 로티고틴-피멜산Rotigotine-Pimelic Acid 9.989.98 녹기 어려움hard to melt 제조예 11Preparation 11 로티고틴-세박산Rotigotine-Sebacic Acid 4.494.49 녹기 어려움hard to melt 제조예 12Preparation 12 로티고틴-수베르산Rotigotine-Suberic Acid 6.506.50 녹기 어려움hard to melt 제조예 13Preparation 13 로티고틴-숙신산Rotigotine-succinic acid 51.3751.37 녹음record 제조예 14Preparation 14 로티고틴-타르타르산Rotigotine-tartaric acid 잘 녹음well recorded 제조예 15Preparation 15 로티고틴-알파 케토글루타르산Rotigotine-alpha-ketoglutaric acid 39.3439.34 녹음record 비교예 1Comparative Example 1 로티고틴-벤조산Rotigotine-benzoic acid 6.026.02 녹기 어려움hard to melt 비교예 2Comparative Example 2 로티고틴-노난산Rotigotine-nonanoic acid 2.572.57 녹기 어려움hard to melt 비교예 3Comparative Example 3 로티고틴-카프릭산Rotigotine-Capric Acid 2.352.35 녹기 어려움hard to melt 비교예 4Comparative Example 4 로티고틴-라우르산Rotigotine-Lauric Acid 2.302.30 녹기 어려움hard to melt 비교예 5Comparative Example 5 로티고틴-팔미트산Rotigotine-Palmitic Acid 0.390.39 매우 녹기 어려움very difficult to melt

3. 피부 투과도 실험3. Skin permeability test

제조예 1 내지 15의 로티고틴 공융 혼합물과 로티고틴 원료 의약품에 대하여 피부 투과도 시험을 수행하였다. 각각의 공융 혼합물을 1.5x1.5 ㎝의 보호층(backing membrane)에 적당량을 도포하여 인공 피부(Strat-M® membrane)에 부착하고, 프란츠 셀(Franz cell)에 클램프로 고정시켰다. 리셉터에는 등장 인산염 완충 용액(pH 7.4)를 넣고 32.5℃로 유지시키며 마그네틱 교반기로 교반하고, 24시간 동안 4시간 간격으로 시료를 채취하였다. 채취한 시료는 하기 조건으로 고속액체 크로마토그래피 및 자외부 흡광 광도계로 분석하여 인공 피부를 통과한 로티고틴의 양을 정량하였다: C-8 컬럼 (150 ㎜ x 4.6 ㎜ x 3 ㎛); 이동상은 아세토니트릴:0.01N 인산이수소칼륨(Potassium dihydrogen phosphate) = 55:45 (v/v); 온도 30℃; 샘플 주입량 20 ㎕; 자외부 흡광 파장 224 ㎚; 및 분석 시간 6분.The skin permeability test was performed on the rotigotine eutectic mixture of Preparation Examples 1 to 15 and the rotigotine drug substance. An appropriate amount of each eutectic mixture was applied to a backing membrane of 1.5x1.5 cm, attached to an artificial skin (Strat-M® membrane), and clamped to a Franz cell. An isotonic phosphate buffer solution (pH 7.4) was added to the receptor and stirred with a magnetic stirrer while maintaining at 32.5° C., and samples were collected every 4 hours for 24 hours. The collected samples were analyzed by high-performance liquid chromatography and ultraviolet absorptiometry under the following conditions to quantify the amount of rotigotine that passed through the artificial skin: C-8 column (150 mm x 4.6 mm x 3 μm); Mobile phase is acetonitrile: 0.01N potassium dihydrogen phosphate (Potassium dihydrogen phosphate) = 55: 45 (v/v); temperature 30°C; 20 μl of sample injection; UV absorption wavelength 224 nm; and 6 min analysis time.

실험 결과, 표 6 및 도 2에 나타난 바와 같이 로티고틴 원료 의약품은 24시간이 경과하도록 로티고틴이 피부를 거의 투과하지 못하는 반면, 본 발명의 로티고틴 공융 혼합물은 로티고틴 원료 의약품과 비교하여 향상된 피부 투과도를 나타내는 것을 알 수 있었다.As a result of the experiment, as shown in Table 6 and Figure 2, the rotigotine drug substance hardly penetrates the skin for 24 hours, whereas the rotigotine eutectic mixture of the present invention has improved skin compared to the rotigotine drug substance. It was found that the transmittance was shown.

특히, 제조예 15의 로티고틴-알파 케토글루타르산 공융 혼합물은 24시간 동안 227.18 ㎍/㎠의 피부 투과도를 나타냈으며, 이는 동일 시간에서 비교예 1의 0.88 ㎍/㎠에 비해 약 250배 이상 향상된 수치이다.In particular, the rotigotine-alpha-ketoglutaric acid eutectic mixture of Preparation Example 15 exhibited a skin permeability of 227.18 μg/cm 2 for 24 hours, which was improved by about 250 times or more compared to 0.88 μg/cm 2 of Comparative Example 1 at the same time it is a number

구분division 샘플Sample 피부 투과도 (㎍/㎠)*Skin permeability (㎍/㎠)* 0h0h 4h4h 8h8h 12h12h 24h24h 대조예contrast example 로티고틴 원료 의약품Rotigotine drug substance 00 0.37810.3781 0.40960.4096 0.44110.4411 0.87760.8776 제조예 1Preparation Example 1 로티고틴-아디프산Rotigotine-Adipic Acid 00 21.027321.0273 57.998257.9982 66.496666.4966 81.974281.9742 제조예 2Preparation 2 로티고틴-아젤라산Rotigotine-Azelaic Acid 00 2.04322.0432 2.81842.8184 4.14214.1421 8.50628.5062 제조예 3Preparation 3 로티고틴-글루타르산Rotigotine-glutaric acid 00 54.828854.8288 110.1008110.1008 138.9474138.9474 140.7985140.7985 제조예 4Preparation 4 로티고틴-이타콘산Rotigotine-Itaconic Acid 00 45.560245.5602 109.8510109.8510 139.7545139.7545 158.5928158.5928 제조예 5Preparation 5 로티고틴-말레산Rotigotine-maleic acid 00 0.72830.7283 17.404317.4043 33.998233.9982 56.178056.1780 제조예 6Preparation 6 로티고틴-말산Rotigotine-Malic Acid 00 20.495920.4959 63.457663.4576 93.044893.0448 92.379492.3794 제조예 7Preparation 7 로티고틴-말론산Rotigotine-malonic acid 00 35.546035.5460 59.359459.3594 74.643574.6435 90.853590.8535 제조예 8Preparation 8 로티고틴-옥살산Rotigotine-oxalic acid 00 0.37810.3781 18.819918.8199 24.391724.3917 32.322232.3222 제조예 9Preparation 9 로티고틴-프탈산Rotigotine-phthalic acid 00 2.50622.5062 2.46392.4639 2.53172.5317 2.69862.6986 제조예 10Preparation 10 로티고틴-피멜산Rotigotine-Pimelic Acid 00 2.25502.2550 26.227826.2278 52.149852.1498 70.430370.4303 제조예 11Preparation 11 로티고틴-세박산Rotigotine-Sebacic Acid 00 1.78541.7854 1.97901.9790 2.43622.4362 2.63272.6327 제조예 12Preparation 12 로티고틴-수베르산Rotigotine-Suberic Acid 00 2.79012.7901 2.71692.7169 3.18603.1860 10.163710.1637 제조예 13Preparation 13 로티고틴-숙신산Rotigotine-succinic acid 00 10.590210.5902 24.147724.1477 28.231828.2318 33.381233.3812 제조예 14Preparation 14 로티고틴-타르타르산Rotigotine-tartaric acid 00 0.58060.5806 7.49727.4972 12.890212.8902 16.754516.7545 제조예 15Preparation 15 로티고틴-알파 케토글루타르산Rotigotine-alpha-ketoglutaric acid 00 44.127344.1273 129.0204129.0204 170.6824170.6824 227.1828227.1828

*두 번 실험값의 평균을 기재함*The average of the two experimental values is recorded.

상기 결과를 통해 본 발명의 공융 혼합물이 현저히 우수한 피부 투과도를 갖는 것을 알 수 있으며, 이는 로티고틴 원료 의약품에 적용이 불가능한 경피로의 약물 투여 방법이 본 발명의 공융 혼합물은 가능함을 나타내는 것이다.From the above results, it can be seen that the eutectic mixture of the present invention has remarkably excellent skin permeability, which indicates that the eutectic mixture of the present invention is possible for the transdermal drug administration method that cannot be applied to the rotigotine drug substance.

Claims (10)

로티고틴(rotigotine) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 디카르복실산을 포함하고,
상기 디카르복실산은 아디프산(adipic acid), 글루타르산(glutaric acid), 이타콘산(itaconic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 피멜산(pimelic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 알파케토 글루타르산(α-ketoglutaric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 로티고틴 이온성 액체. Rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a dicarboxylic acid,
The dicarboxylic acid is adipic acid, glutaric acid, itaconic acid, malic acid, malonic acid, oxalic acid, pimelic acid ( pimelic acid), succinic acid, tartaric acid, and α-ketoglutaric acid will be selected from the group consisting of, rotigotine ionic liquid. 삭제delete 제1 항에 있어서, 상기 디카르복실산은 글루타르산, 말산, 말론산 및 알파 케토글루타르산으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 로티고틴 이온성 액체.The rotigotine ionic liquid according to claim 1, wherein the dicarboxylic acid is selected from the group consisting of glutaric acid, malic acid, malonic acid and alpha ketoglutaric acid. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴 이온성 액체는 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 포함하는 것인 로티고틴 이온성 액체.The rotigotine ionic liquid according to claim 1, wherein the rotigotine ionic liquid contains 0.1 to 200 parts by weight of dicarboxylic acid based on 100 parts by weight of rotigotine. 제4항에 있어서, 상기 로티고틴 이온성 액체는 로티고틴 100 중량부에 대하여 디카르복실산을 10 내지 110 중량부로 포함하는 것인 로티고틴 이온성 액체.The rotigotine ionic liquid according to claim 4, wherein the rotigotine ionic liquid contains 10 to 110 parts by weight of dicarboxylic acid based on 100 parts by weight of rotigotine. 제1항에 있어서, 상기 로티고틴 이온성 액체는 -50℃ 내지 50℃에서 유동 상태인 것인 로티고틴 이온성 액체.The rotigotine ionic liquid according to claim 1, wherein the rotigotine ionic liquid is in a fluid state at -50°C to 50°C. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항의 로티고틴 이온성 액체를 유효성분으로 포함하는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of Parkinson's disease or restless leg syndrome comprising the rotigotine ionic liquid of any one of claims 1 and 3 to 6 as an active ingredient. 지지층 및 약물 함유층을 포함하는 경피 흡수 제제로서,
상기 약물 함유층은 로티고틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 중량부당 디카르복실산을 0.1 내지 200 중량부로 함유하고,
상기 디카르복실산은 아디프산(adipic acid), 글루타르산(glutaric acid), 이타콘산(itaconic acid), 말산(malic acid), 말론산(malonic acid), 옥살산(oxalic acid), 피멜산(pimelic acid), 숙신산(succinic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 알파케토 글루타르산(α-ketoglutaric acid)으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 로티고틴 이온성 액체를 유효성분으로 포함하는 경피 흡수 제제.A percutaneous absorption preparation comprising a support layer and a drug-containing layer, comprising:
The drug-containing layer contains 0.1 to 200 parts by weight of dicarboxylic acid per 100 parts by weight of rotigotine or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
The dicarboxylic acid is adipic acid, glutaric acid, itaconic acid, malic acid, malonic acid, oxalic acid, pimelic acid ( pimelic acid), succinic acid, tartaric acid, and α-ketoglutaric acid, which is selected from the group consisting of, rotigotine ionic liquid as an active ingredient . 제8항에 있어서, 상기 경피 흡수 제제는 파킨슨병 또는 하지 불안 증후군의 예방 또는 치료용인 것인 경피 흡수 제제.The method of claim 8, wherein the percutaneous absorption preparation is for the prevention or treatment of Parkinson's disease or restless legs syndrome. 삭제delete
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