KR102221722B1 - 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-n,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 결정형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 결정형, 이의 약제학적 조성물, 및 제조 방법 및 용도를 제공한다.

Description

6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 결정형{Crystalline forms of 6-((6,7-dimethoxyquinazolin-4-yl)oxy)-N,2-dimethylbenzofuran-3-carboxamide}
본 발명은 약제학적 분야에 관한 것으로, 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 신규한 결정형, 용매화물 및 이의 결정형, 신규한 결정형을 포함하는 약제학적 조성물, 뿐만 아니라 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다.
화학식 A의 화학적 구조를 갖는, 본원에 기술된 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드는 KDR 키나제 억제 활성을 나타낸다. 키나제 삽입 도메인-함유 수용체 (kinase insert domain-containing receptor, KDR)로도 알려진, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF), 및 이의 수용체 VEGFR-2는 중요한 혈관형성 경로를 구성한다. KDR의 억제가 내피 세포의 아폽토시스를 야기할 수 있고, 이는 결과적으로 혈관형성 과정을 차단함이 연구에서 밝혀졌다 (Rubin M. Tuder, Chest, 2000; 117: 281). 따라서, KDR 억제제는 암, 연령-관련 황반 변성 및 만성 염증 질환과 같은, 혈관형성-관련 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)- N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드가 암의 치료와 같은, 혈관형성-관련 장애를 치료하는데 사용될 수 있음이 연구에서 밝혀졌다.
Figure 112019015356813-pat00001
화학식 A
적어도 하나의 결정 구조 또는 고체상 형태로 존재하는 화합물의 능력은 다형성 (polymorphism)으로 알려져 있다. 다수의 화합물이 다형체 결정으로 존재할 수 있고 이들 화합물은 또한 고체 무정형 상태로 존재할 수 있다. 화합물의 다형성이 발견될 때까지, (1) 특정 화합물이 다형성을 나타낼 것인지, (2) 임의의 이러한 미지의 다형체를 어떻게 만드는지, 그리고 (3) 안정성과 같은, 임의의 이러한 미지의 다형체의 특성이 어떠할 것인지는 고도로 예측 불가능하다. 예컨대, 문헌 [J. Bernstein "Polymorphism in Molecular Crystals", Oxford University Press, (2002)]을 참고한다.
임의의 고체 재료의 특성은 화합물 자체의 성질뿐만 아니라 구조에 좌우되기 때문에, 화합물의 고체상 형태와는 달리, 상이한 물리적 및 화학적 특성을 나타낼 수 있고 종종 그러하다. 화학적 특성의 차이는 특징을 규정하고, 분석하고, 비교하기 위해 사용되는 다양한 분석 기법을 통해 결정될 수 있다. 또한 화학적 특성의 이들 차이는 존재하는 것으로 발견될 수 있는 다양한 고체상 형태들을 구별하는데 궁극적으로 사용될 수 있다. 나아가, 용해도 및 생체이용률과 같은 고체상 형태의 물리적 특성의 차이는 약제학적 화합물을 제제화하는 경우에 중요할 수 있다. 따라서, 화학식 A의 화합물과 같은 약제학적 화합물의 신규한 결정 및 무정형 고체상 형태는 이러한 화합물의 개발에 중요할 수 있다.
화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드는 특허 WO 2009/137797 A2에 최초로 기술되어 있으며, 그의 제조 방법 또한 이 문헌에 기술되어 있다.
수많은 탐구 및 연구 후에, 본 발명자들은 화학식 A의 화합물 (6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드)이 상이한 결정형으로 존재할 수 있고, 특정 용매를 이용해 용매화물을 형성할 수 있음을 규명하였다. 약제학적 용도를 위한 이 화합물의 가장 적합한 형태를 결정하고 이를 제조하기 위해 화학식 A의 화합물의 다양한 다형체 형태의 존재가 탐구된다. 이들 연구를 토대로, 본 발명은 화학식 A의 화합물을 새로운 결정형, 용매화물 및 이의 결정형으로 제공하고, 이들은 각각 형태 (Form) I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII로 명명된다.
일 측면에서, 본 발명은 결정성, 비-흡습성이고, 안정한, 화학식 A의 화합물의 신규한 결정형 또는 이의 용매화물을 제공한다.
먼저, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 I이 본원에 제공된다.
두 번째로, 화학식 A의 화합물의 에탄올 용매화물, 아세트산 용매화물 및 디옥산 용매화물인, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 용매화물이 본원에 제공된다.
또한, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물, 모노아세트산 용매화물 및 모노디옥산 용매화물인, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 용매화물이 본원에 제공된다.
나아가, 화학식 A의 화합물의 형태 II인, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 헤미에탄올 용매화물이 본원에 제공된다.
더 나아가, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 III, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 III가 본원에 제공된다.
더 나아가, 화학식 A의 화합물의 형태 IV인, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 모노아세트산 용매화물이 본원에 제공된다.
더 나아가, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 VII, 즉, 화학식 A의 화합물의 형태 VII가 본원에 제공된다.
더 나아가, 화학식 A의 화합물의 형태 VIII인, 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 모노디옥산 용매화물이 본원에 제공된다.
다른 측면에서, 본 발명은 재현 가능하고 조작이 용이한, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII 및 형태 VIII)의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이들의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)의 임의의 하나 이상의 유효량, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
KDR 억제와 연관된 질환, 예를 들어, 암, 연령-관련 황반 변성 및 만성 염증 질환과 같은 혈관형성-관련된 장애를 이의 필요성이 인정된 개체에서 치료하는 방법이 또한 본원에 제공된다. 상기 방법은 이를 필요로 하는 상기 개체에 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 화학식 A의 화합물은 본원에 기술된 화학식 A의 화합물의 결정형, 및/또는 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 이의 결정형, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII의 하나 이상의 형태로 존재한다.
혈관형성-관련 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 A의 화합물의 결정형, 및/또는 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII)의 용도가 또한 본원에 기술된다. 일부 실시양태에서, 상기 혈관형성-관련 장애는 암, 연령-관련 황반 변성 및 만성 염증 질환으로부터 선택된다.
정의
달리 지시되지 않는 한, 본 출원 (명세서 및 청구범위 포함)에 사용된 바와 같이, 하기 약어 또는 용어는 이하에 개시된 바와 같은 의미를 갖는다. 단수 형태 "하나"(a, an) 및 "상기"(the)는, 문맥상 명백하게 그렇지 않다고 지시하는 경우를 제외하고는, 복수 대상을 포함하는 것임에 주목해야 한다.
본원에서 사용되는 용어 "본 발명의 결정형 (crystalline form)"은 화학식 A의 화합물 또는 이의 용매화물의 결정형 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII 또는 형태 VIII, 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 지칭한다. "형태 (Form)", "결정형" 및 "다형체 (polymorph)"는 본원에서 서로 호환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "화학식 A의 화합물", 또는 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드"는 하기 화학식 A의 화학적 구조를 갖는 화합물을 지칭한다 (또한 "화합물 A"로도 참조됨):
Figure 112019015356813-pat00002
화학식 A
본원에서 사용되는 용어 "C3-6 알카놀"은 3, 4, 5, 또는 6개 탄소 원자를 함유하는, 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 알킬 알코올을 지칭한다. 예로서 n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, t-부탄올, n-펜타놀, i-펜타놀, n-헥사놀 등이 포함되지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸"은 5, 6, 7, 또는 8개 탄소 원자를 함유하는, 완전히 포화된 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 지칭한다. 예로서 n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, n-옥탄이 포함되지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "8개 이하의 탄소 원자를 갖는 유기산 에스테르"는 R1COOR2을 지칭하고, 여기서 R1 및 R2는 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된 탄화수소 라디칼 (C1-7 탄화수소 라디칼)이고, R1 및 R2의 탄소 원자의 총 개수는 7개 이하이다. 예로서 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트가 포함되지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 용어 "3개 미만의 탄소 원자를 갖는 할로알칸"은 F, Cl, Br, 또는 I로부터 선택된 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는, 1 또는 2개 탄소 원자를 함유하는 완전히 포화된 탄화수소를 지칭한다. 예로서 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 10% 이하의 분산 (variance)으로 소정의 값을 초과하거나 그 미만인 소정의 수치로부터의 편차를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "실질적으로 다른 형태가 없는"은 중량 기준으로 40% 미만, 바람직하게는 30% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 바람직하게는 1% 미만인 상기 다른 형태의 함량을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "용액"은 본원에 기술된 목적을 위한 하나 이상의 용매 중에 하나 이상의 용질의 적합한 혼합물을 의미한다. 용액은 동종 (homogeneous) 혼합물뿐만 아니라, 불용성 (용해되지 않은) 재료를 갖는 슬러리 또는 다른 현탁 혼합물과 같은 이종 (heterogeneous) 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "유기 용매"는 본원에 기술된 목적을 위한 임의의 적합한 유기 용매를 의미하는 것으로 광범위하게 의도된다.
본원에 기술된 바와 같이, 용어 "용해 용매 (dissolution solvent)"는, 적합한 양 및 적합한 온도, 예컨대 실온 또는 승온과 같은, 적절한 조건하에서 기질을, 전부 또는 부분적으로, 용해할 수 있는데 적합한 임의의 유기 용매를 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "내-용해 용매"(anti-dissolution solvent)는 기질이 용해 용매에서 보다 더 낮은 용해도를 갖는 임의의 적합한 유기 용매를 지칭한다.
본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 염"에는 무기산을 이용한 염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 아인산염, 황산염, 아황산염, 질산염 등; 뿐만 아니라 유기산을 이용한 염, 예컨대 말산염, 말레산염, 만델산염, 푸마르산염, 타르타르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스파르트산염, 글루탐산염, 2-히드록실-2-페닐프로피온산염, 글루콘산염, 프로피온산염, 젖산염, 캄포술폰산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 나프탈렌술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 2-히드록시에틸술폰산염, β-히드록시부티르산염, 벤조산염, 살리실산염, 스테아르산염 및 알칸산염, 예컨대 아세테이트, HOOC-(CH2)n-COOH (여기서, n은 0-4임), 및 이와 유사한 염이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 유사하게, 약제학적으로 허용가능한 양이온에는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 리튬, 및 암모늄이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원에 기술된 화합물이 산부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기가 산부가염의 용액을 염기화함 (basifying)으로써 수득될 수 있다. 반대로, 만약 산물이 유리 염기라면, 상기에 기술된 부가염은 염기 화합물로부터 산부가염을 제조하는 통상적인 과정에 따라서, 유리 염기를 적절한 유기 용매에 용해시키고 이 용액을 산으로 처리함으로써 생산될 수 있다. 당해 분야의 통상의 기술자는 비-독성의 약제학적으로 허용가능한 부가염을 제조하기 위해 통상적 실험의 범주 내에서 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
본원에 기술된 결정형, 용매화물 및 이의 결정형을 포함하는, 화학식 A의 화합물의 "유효량"이라는 용어는, 인간 또는 비-인간 환자와 같이 필요성이 인정된 개체에 투여되는 경우, KDR과 연관된 적어도 하나의 질환, 예컨대 혈관형성-관련 장애, 예를 들어 암, 연령-관련 황반 변성 및 만성 염증 질환의 증상을 경감하고, 개선하거나, 이의 진행을 중지 또는 지연시키는데 효과적인 양을 의미한다. "유효량"은 화합물, 치료되는 질환의 상태, 치료되는 질환의 중증도, 개인의 연령 및 건강 상태, 투여 경로 및 형태, 주치의 또는 수의사의 판단, 및 이와 유사한 것과 같은 다양한 요인들에 따라 달라질 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "개체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은, 이로 제한되는 것은 아니지만, 인간; 비-인간 영장류, 예컨대 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소 및 돼지와 같은 가축; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가정에서 사육하는 동물; 래트, 마우스 및 기니아 피그와 같은 설치류를 비롯한 실험 동물을 포함하는, 포유동물 강 (class)의 임의의 멤버를 의미한다. 비-포유동물의 예로서 조류 및 이와 유사한 것이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 용어 "개체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내지 않는다.
발명의 상세한 설명
화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)- N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 신규한 결정형, 용매화물 및 이의 결정형이 본원에 제공된다.
본 발명의 신규한 결정형은 결정성, 비-흡습성이고 안정하다.
본원에 기술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 결정형은 임의의 하나 이상의 고체상 분석법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기술된 결정형은, 예컨대 X-선 분말 회절, 단일 결정으로부터 수득된 격자 매개변수 (lattice parameter), 푸리에 변환 적외선 분광법 (Fourier Transform Infrared Spectroscopy), 시차주사열량 곡선 데이터, 및/또는 열중량 (thermogravimetric) 곡선의 임의의 하나 이상에 따라서 특성 분석될 수 있다. 또한 이들 방법 중 하나에 의한 특성화가 본원에 기술된 형태의 존재와 일치하는 경우, 이것이 다른 방법의 임의의 하나가 그 존재와 일치하지 않음을 의미하는 것은 아니다.
본원에 기술된 바와 같이, 신규한 결정형은 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다. 그러나, 결정형의 상이한 배치의 X-선 분말 디프렉토그램 (diffractogram)에서의 강도 및/또는 측정된 피크가, 예를 들어, 상이한 실험 조건 및/또는 우선 배향성(preferred orientation)으로 인해 달라질 수 있음이 당해 분야에 알려져 있다. 또한 기기 정밀도에 따라서, 2θ 값의 측정 오차는 약 ±0.2 2θ이다. 그러나, 피크의 상대적 강도의 값이 샘플 내 결정 크기, 분석된 재료의 결정성 및 순도의 배향 효과와 같은 측정된 샘플의 특정한 특성들에 대한 피크 위치보다 더 의존적인 것으로 알려져 있고, 따라서 약 ±20% 이상 범위에서 피크 강도의 편차가 일어날 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 형태 I 및 본원에 기술된 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
형태 I
화학식 A의 화합물의 형태 I이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.3°(degree), 10.7°, 13.9°, 14.6°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 19.9°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 16.3°, 19.9°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 16.3°, 19.9°, 21.1°, 21.3°, 및 25.8°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 15.2°, 16.3°, 19.9°, 21.1°, 21.3°, 23.1°, 23.3°, 및 25.8°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 화학식 A의 화합물의 형태 I 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 도 2에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 흡열 (endothermic) 피크는 약 247.3-248.3℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 열중량 분석 (TGA)에 의해 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 본원에 기술된 바와 같은 형태 I을 무수 재료 (anhydrous material) 또는 순수 (neat) 형태로 나타내는 도 3에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 I은 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%이거나, 또는 심지어 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더 나아가, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 I의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 I을 제조하는 방법
방법 A
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 형태 I을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)- N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 적어도 하나의 용해 용매 또는 용해 용매 혼합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 용액을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 메탄올, C3-6 알카놀, 아세트산, 및 비양성자성(aprotic) 용매로부터 선택되고; 상기 용해 용매 혼합물은 둘 이상의 비양성자성 용매의 혼합물, 또는 수 혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 선택되고, 이때 상기 용해 용매 혼합물 중의 수 혼화성 유기 용매의 부피 퍼센트는 약 50% 미만인, 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(3) 분리하여 화학식 A의 화합물의 형태 I의 고체를 수득하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 C3-6 알카놀은 예컨대 n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, i-부탄올, s-부탄올, t-부탄올, n-펜타놀, n-헥사놀, 및 이와 유사한 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 비양성자성 용매는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 디클로로메탄 (DCM), 및 C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸, 예컨대 n-헵탄으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 용해 용매 혼합물 중의 수 혼화성 유기 용매의 부피 퍼센트는 약 35% 미만이다.
일부 실시양태에서, 상기 수 혼화성 유기 용매와 물은 적합한 비율로 혼합된다. 일부 실시양태에서, 수 혼화성 유기 용매와 물의 부피비는 약 1:2이고, 예컨대 메탄올/물 (약 1/2, V/V), 에탄올/물 (약 1/2, V/V), 아세토니트릴/물 (약 1/2, V/V)이다.
일부 실시양태에서, 상기 적어도 하나의 용해 용매는 2 또는 3개의 유기 용매의 혼합물, 예를 들어, 아세톤과 THF의 혼합물 (약 5/1 내지 약 1/7의 부피비), THF와 아세토니트릴의 혼합물 (약 1/3 내지 약 1/7의 부피비), DCM, 아세트산과 n-헵탄의 혼합물 (약 4/1/5, V/V/V) 및 이와 유사한 것으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키는 것은 완만한 속도에서, 예를 들어 50 내지 200 rpm 범위의 속도에서의 교반과 같이 교반하면서 서서히 냉각시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 완전히 건조되고 본질적 특성을 유지함을 보장하기에 적합해야만 한다.
방법 B
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 형태 I을 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 적어도 하나의 용해 용매와 혼합한 다음, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 제1 용액을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 용해 용매는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드 (DMSO), 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 단계;
(2) 적어도 하나의 내-용해 용매를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계로서,
(3) 상기 제2 용액을 방치하여 자연적으로 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(4) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I의 고체를 수득하는 단계;
(5) 단계 (4)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 내-용해 용매는 물, C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸 (예컨대, n-헵탄), 및 8개 이하의 탄소 원자를 갖는 유기산 에스테르 (예컨대, 에틸 아세테이트)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 내-용해 용매는 물, n-헵탄, 및 에틸 아세테이트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 용해 용매 대 내-용해 용매의 부피비는 약 0.5:1 내지 약 2.5:1 범위이다.
일부 실시양태에서, 방법 B의 단계 (1)에 사용된 상기 적어도 하나의 용해 용매의 양은 약 20 내지 380 mL/1 g 화학식 A의 화합물 (부피/중량비)이다.
방법 C
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 형태 I을 제조하는 대안적인 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 고체를 적합한 양의 용매 시스템에 현탁하는 단계로서, 여기서, 상기 용매 시스템은 용해 용매 (예컨대, 아세톤), 또는 수 혼화성 유기 용매와 물의 용매 혼합물로부터 선택되고, 이때 용매 혼합물 중의 수 혼화성 유기 용매의 부피 퍼센트는 약 80% 미만인, 단계;
(2) 일정 시간 동안 단계 (1)에서 수득된 현탁액을 교반하는 단계;
(3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I의 고체를 수득하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 단계 (1)에서 사용된 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 상기 고체는 형태 I, 형태 II 또는 형태 III와 같은 단결정 형태, 또는 이들 형태의 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 단계 (1)에서, 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드는 현탁 시스템 중에 완전히 용해되지 않으며, 여기서 일부는 고체로 잔존한다.
일부 실시양태에서, 상기 수 혼화성 유기 용매는 아세톤, 메탄올, 에탄올, 및 아세토니트릴로부터 선택된다. 선택된 수 혼화성 유기 용매가 에탄올인 경우, 용매 시스템 중의 에탄올의 부피 퍼센트는 약 25% 이하이다.
일부 실시양태에서, 상기 수 혼화성 유기 용매와 물은 적합한 비율로 혼합된다. 일부 실시양태에서, 수 혼화성 유기 용매와 물의 부피비는 약 1:3 내지 약 1:9이거나, 또는 약 1:1이고, 예컨대 에탄올/물 (약 1/3 내지 약 1/9, V/V), 아세톤/물 (약 1/1, V/V)이다.
일부 실시양태에서, 현탁액을 교반하는 경우 가열이 상기 단계 (2)에 적용되고, 가열 온도는 약 40℃, 약 60℃, 및 약 70℃와 같이, 용매 시스템의 비등점보다 높지 않다. 상기 가열은 현탁액 시스템 중의 고체의 화학식 A의 화합물의 형태 I로의 전환을 촉진할 수 있다.
에탄올 용매화물
화학식 A의 화합물의 에탄올 용매화물이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 에탄올 용매화물은 헤미에탄올 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물은 형태 II이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 8.2°, 10.3°, 12.1°, 및 13.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.2°, 4.6°, 8.2°, 9.3°, 10.3°, 12.1°, 13.2°, 및 14.6°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.2°, 4.6°, 7.2°, 8.2°, 9.3°, 10.3°, 12.1°, 13.2°, 14.6°, 및 18.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.2°, 4.6°, 5.2°, 7.2°, 8.2°, 9.3°, 10.3°, 12.1°, 13.2°, 14.6°, 18.2°, 및 23.5°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.2°, 4.6°, 5.2°, 7.2°, 8.2°, 8.9°, 9.3°, 10.3°, 11.4°, 12.1°, 13.2°, 14.6°, 18.2°, 18.9°, 20.4°, 22.1°, 23.5°, 및 26.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 도 4에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 도 5에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 흡열 피크는 약 245.7-247.0℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 열중량 분석 (TGA)에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 본원에 기술된 바와 같은 형태 II를 헤미에탄올 용매화물로 나타내는 도 6에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II는 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%이거나 또는 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 나아가, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 II를 제조하는 방법
방법 A
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 적어도 하나의 용해 용매와 혼합하고, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 용액을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 용해 용매는 에탄올, 또는 에탄올과 비양성자성 용매의 용매 혼합물로부터 선택되고, 이때 용매 시스템 중의 에탄올의 부피 퍼센트는 약 65% 이상인, 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 II의 고체를 수득하는 단계;
(4) 단계 (3)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란 또는 물이다. 일부 실시양태에서, 상기 에탄올 및 비양성자성 용매는 적절한 비율로 혼합되어 용매 혼합물을 형성한다. 일부 실시양태에서, 에탄올 및 비양성자성 용매의 부피비는 약 5:1 또는 약 2:1이고, 예컨대 에탄올/테트라히드로푸란 (약 5/1, V/V), 에탄올/물 (약 2/1, V/V)이다.
일부 실시양태에서, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키는 것은 완만한 속도에서, 예를 들어 50 내지 200 rpm 범위의 속도에서의 교반과 같이 교반하면서 서서히 냉각시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 적절한 건조 온도 및 건조 시간은 고체가 완전히 건조되고 원하는 결정형이 특성을 유지하는 것을 보장하도록 요구된다.
방법 B
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II를 제조하는 대안적인 방법이 또한 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 적어도 하나의 용해 용매와 혼합한 후, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 제1 용액을 수득하는 단계로서,
여기서, 상기 용해 용매는 에탄올, 또는 에탄올과 약(weak) 유기산의 용매 혼합물로부터 선택되는, 단계;
(2) 적어도 하나의 내-용해 용매를 환류 온도에서 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 내-용해 용매는 C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸, 예컨대 n-헵탄인, 단계;
(3) 상기 제2 용액을 방치하여 자연적으로 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(4) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 II의 고체를 수득하는 단계;
(5) 단계 (4)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 약 유기산은 아세트산이다. 일부 더욱 특정한 실시양태에서, 에탄올 및 아세트산의 부피비는 약 1:3이다.
일부 실시양태에서, 용매 시스템 (용해 용매와 항-용해 용매의 총량) 내 에탄올의 부피 퍼센트는 약 30% 이상이다.
일부 실시양태에서, 에탄올과 약 유기산으로 이루어진 상기 용해 용매 시스템의 양은 60 내지 300 mL/단계 (1)에서 사용된 1 g 화합물 A (부피/중량비)이다.
방법 C
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II를 제조하는 대안적인 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 고체를 적합한 양의 용매 시스템에 현탁하는 단계로서,
여기서, 상기 용매 시스템은 에탄올, 에탄올과 C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸 (예컨대, n-헵탄)의 용매 혼합물, 또는 에탄올과 물의 용매 혼합물로부터 선택되고, 이때 에탄올과 물의 용매 혼합물 중의 에탄올의 부피 퍼센트는 약 80% 이상인, 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 현탁액을 일정 시간 동안 특정 온도 범위에서 교반하는 단계;
(3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 II를 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 단계 (1)에서 사용된 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 상기 고체는 단결정 형태, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III 또는 형태 IV, 또는 이들 형태의 둘 이상의 혼합물일 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 용매 혼합물 내 에탄올 및 C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸 (예컨대, n-헵탄)의 부피비는 약 1:4이다. 일부 실시양태에서, 에탄올 및 물의 적절한 부피비는 약 4:1이다.
본원에 기술된 바와 같이, 교반은 용매 시스템의 비등점 미만의 온도, 예컨대 실온, 약 40℃ 및 약 60℃에서 실시된다.
형태 III
화학식 A의 화합물의 형태 III이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III은 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 7.2°, 8.6°, 14.4°, 및 15.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.9°, 7.2°, 8.6°, 12.0°, 14.4°, 15.2°, 25.4°, 및 26.1°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.9°, 7.2°, 8.6°, 12.0°, 14.4°, 15.2°, 25.4°, 26.1°, 및 29.1°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.9°, 7.2°, 8.6°, 12.0°, 14.4°, 15.2°, 16.2°, 20.4°, 22.4°, 25.4°, 26.1°, 29.1°, 및 32.7°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 4.9°, 7.2°, 8.6°, 12.0°, 14.4°, 15.2°, 16.2°, 17.3°, 19.9°, 20.4°, 22.4°, 24.0°, 24.3°, 24.9°, 25.4°, 26.1°, 29.1°, 및 32.7°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III는 도 7에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 형태 III 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III는 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III는 도 8에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III의 흡열 피크는 약 248.0-249.0℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 III는 형태 III를 무수 재료 또는 순수 형태로 나타내는 도 9에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 화학식 A의 화합물의 형태 III는 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 형태 III의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어, 형태 III의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더 나아가, 예를 들어, 형태 III의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 III를 제조하는 방법
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 형태 III를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 비양성자성 용매와 물의 용매 혼합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 가열하여 용액을 수득하는 단계로서, 여기서 용매 시스템 내 상기 비양성자성 용매와 물의 부피비는 약 1:2.5 이상인, 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 III를 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란 및 아세토니트릴로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 비양성자성 용매 및 물은 적절한 부피비로 혼합되어 용해 용매를 형성한다. 예를 들어, 상기 비양성자성 용매 및 물의 부피비는 약 1:1 내지 약 7:1의 범위이고, 예컨대 테트라히드로푸란/물 (약 1/1 내지 약 3/1, V/V), 아세토니트릴/물 (약 1/1 내지 약 7/1, V/V).
일부 실시양태에서, 상기 단계 (1)에서, 혼합물을 환류 가열시키거나 또는 예컨대 약 72℃로 가열한다.
본원에 기술된 바와 같이, 용액을 주위 온도로 냉각시키는 것은 완만한 속도에서, 예를 들어 50 내지 200 rpm 범위의 속도에서 교반하면서 냉각시키는 바와 같이, 교반하면서 서서히 냉각시킬 수 있다.
아세트산 용매화물
화학식 A의 화합물의 아세트산 용매화물이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 아세트산 용매화물은 모노아세트산 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물은 형태 IV이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 7.6°, 10.5°, 및 11.5°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 7.6°, 10.1°, 10.5°, 11.5°, 13.3°, 15.4°, 및 17.3°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 7.6°, 10.1°, 10.5°, 11.5°, 13.3°, 15.4°, 17.3°, 및 20.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 7.6°, 10.1°, 10.5°, 11.5°, 13.3°, 15.4°, 17.3°, 20.2°, 21.2°, 22.7°, 26.4°, 26.9°, 31.0°, 및 32.9°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 7.6°, 10.1°, 10.5°, 11.5°, 13.3°, 15.4°, 16.3°, 17.3°, 18.1°, 20.2°, 21.2°, 22.1°, 22.7°, 26.4°, 26.9°, 29.7°, 31.0°, 32.0°, 및 32.9°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 도 10에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 도 11에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 흡열 피크는 약 245.1-247.4℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 본원에 기술된 바와 같은 형태 IV를 모노아세트산 용매화물로 나타내는 도 12에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV는 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더 나아가, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 IV를 제조하는 방법
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 아세트산을 함유하는 용매 시스템과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 제1 용액을 수득하는 단계로서,
(2) 적어도 하나의 내-용해 용매를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계로서,
(3) 제2 용액을 방치하여 자연적으로 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(4) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 IV를 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 용매 시스템은 아세트산과 3개 미만의 탄소 원자를 갖는 할로알칸 (예컨대, 디클로로메탄)의 용매 혼합물로부터 선택되거나, 또는 아세트산 단독이 용매 시스템으로 사용될 수 있다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에서, 상기 용매 시스템 내의 아세트산의 퍼센트는 5% 이상이다. 일부 더욱 구체적인 실시양태에서, 아세트산 및 디클로로메탄의 부피비는 약 5:1이다.
일부 실시양태에서, 상기 내-용해 용매는 C5-8 직쇄 또는 분지된 알칸, 예컨대 n-헵탄으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 내-용해 용매 대 용매 시스템의 부피비는 약 1:1 이상이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법의 단계 (1)에 사용된 용매 시스템의 양은 약 20 내지 30 mL/1 g 화합물 A (부피/중량비)이다.
형태 VII
화학식 A의 화합물의 형태 VII가 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 9.0°, 11.8°, 및 13.6°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 6.8°, 9.0°, 11.8°, 13.6°, 14.9°, 및 18.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.9°, 6.8°, 7.1°, 9.0°, 11.8°, 13.6°, 14.9°, 및 18.2°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.9°, 6.8°, 7.1°, 9.0°, 11.8°, 13.6°, 14.9°, 18.2°, 21.4°, 23.7°, 및 26.0°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.9°, 6.8°, 7.1°, 9.0°, 11.8°, 13.6°, 14.9°, 18.2°, 19.1°, 19.7°, 21.4°, 23.7°, 26.0°, 27.5°, 28.1°, 29.1°, 및 30.0°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 도 13에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 화학식 A의 화합물의 형태 VII 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 도 14에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 흡열 피크는 약 245.4-247.8℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 본원에 기술된 바와 같은 형태 VII를 무수 재료 또는 순수 형태로 나타내는 도 15에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 형태 VII는 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더 나아가, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 VII를 제조하는 방법
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 형태 VII를 제조하는 방법이 또한 본원에 제공된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 비양성자성 용매와 물의 용매 혼합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 용액을 수득하는 단계로서, 여기서, 용매 시스템 내 상기 비양성자성 용매 및 물의 부피비는 약 1:1인, 단계;
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(3) 단계 (2)에서 수득된 고체 침전물을 분리하는 단계;
(4) 상기 고체를 건조시켜 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 VII를 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 상기 용액을 주위 온도로 냉각시키는 것은 완만한 속도에서, 예를 들어 50 내지 200 rpm 범위의 속도에서의 교반과 같이 교반하면서 서서히 냉각시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 단계 (4)에서의 냉각 조건은 상압 내지 진공, 및 실온 내지 약 55℃의 온도, 및 16시간 내지 약 48시간의 건조 시간으로부터 선택된다.
디옥산 용매화물
화학식 A의 화합물의 디옥산 용매화물이 또한 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 디옥산 용매화물은 모노디옥산 용매화물이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물은 형태 VIII이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 X-선 분말 회절에 따라서 특성 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 9.0°, 14.5°, 16.3°, 및 16.8°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 8.2°, 9.0°, 11.4°, 14.5°, 16.3°, 및 16.8°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 8.2°, 9.0°, 11.4°, 12.7°, 14.5°, 16.3°, 16.8°, 22.9°, 및 25.9°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 8.2°, 9.0°, 11.4°, 12.7°, 14.5°, 16.3°, 16.8°, 17.9°, 22.9°, 25.9°, 및 29.8°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 X-선 분말 디프렉토그램은 2θ 5.7°, 8.2°, 9.0°, 11.4°, 12.7°, 14.5°, 16.3°, 16.8°, 17.9°, 20.3°, 21.6°, 21.9°, 22.9°, 23.7°, 24.5°, 25.9°, 29.2°, 29.8°, 33.9°, 및 37.4°의 특징적 회절각 (2θ)을 가질 수 있으며, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 도 16에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 가질 수 있다. 그러나 실험적 및 기계적 오차와, 우선 배향성과 같은 원리에도 불구하고, 당해 분야의 기술자는 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII 및 임의의 다른 결정형을 동정하기 위해 본원에 제공된 XRPD 데이터에서 충분한 정보를 확인할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 DSC 써모그램에 따라서 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 도 17에 나타난 바와 같은 DSC 곡선을 갖는다. DSC 써모그램에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 흡열 피크는 약 245.6 내지 248.3℃이다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 열중량 분석 (TGA)에 의해 특성 분석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 본원에 기술된 바와 같은 형태 VIII를 모노디옥산 용매화물로 나타내는 도 18에 나타난 바와 같은 TGA 곡선을 갖는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII는 실질적으로 본원에 기술된 바와 같은 다른 결정형이 없다. 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 함량은 중량 기준으로 적어도 99%, 적어도 95%, 적어도 90%, 또는 80%보다 더 낮다. 또한, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 함량은 중량 기준으로 적어도 70%, 또는 적어도 60%이다. 더 나아가, 예를 들어, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 함량은 중량 기준으로 적어도 50%이다.
형태 VIII를 제조하는 방법
하기를 포함하는, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII를 제조하는 방법이 또한 본원에 포함된다:
(1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 디옥산과 혼합하고, 상기 혼합물을 환류 가열시켜 용액을 수득하는 단계로서,
(2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
(3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 VIII를 수득하는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 단계 (1)에서 사용된 디옥산의 양은 약 80 mL/1 g 화학식 A의 화합물 (부피/중량비) 이상이다.
화학식 A의 화합물의 결정형 또는 그의 용매화물을 제조하는 상기 방법에서 각 실시양태의 특징은 임의로 조합될 수 있으며, 상호 조합으로부터 수득된 이들 실시양태가 본원에 구체적이고 개별적으로 열거되기 때문에, 이러한 상호 조합으로부터 수득된 각각의 실시양태는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
화학식 A의 화합물의 결정형, 그의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)은 KDR에 의해 매개되는 질환, 예컨대 혈관형성-관련 장애의 치료에 사용될 수 있다.
예를 들어, 혈관형성-관련 장애는 연령-관련 황반 변성, 암, 및 만성 염증 질환과 같은, 연령-관련된 혈관 퇴행성 질환을 포함한다. 본원에 기술된 바와 같이, 암은 폐암, 두경부암, 직장결장암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암, 육종, 예컨대 연조직 육종, 및 백혈병을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
화학식 A의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 A의 화합물의 하나 이상의 결정형 및/또는 그의 용매화물 또는 이의 결정형, 예컨대 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII에 의해 형성된 활성 약제학적 성분을 투여하는 단계를 포함하는, KDR에 의해 매개되는 질환, 예컨대 혈관형성-관련 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 실시양태에서, 치료 방법은 혈관형성-관련 장애, 예를 들어 암과 같은 KDR과 연관된 적어도 하나의 질환에 대한 것이다. 여기서, 치료의 필요성이 인정된 개체는 상기 치료를 제공하기 위해, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 및 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII)의 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물의 유효량이 투여된다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 효과적인, 화학식 A의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 화학식 A의 화합물의 결정형, 또는 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 양은 다수의 요인들, 예를 들어, 의도된 용도, 투여 방식, 및 환자의 임상적 상태에 따라 달라질 수 있다. 일일 용량은, 예를 들어, 0.01 mg 내지 3 g/일 (예컨대, 0.05 mg 내지 2 g/일, 예를 들어 100 mg 내지 1 g/일) 범위일 수 있다. 경구로 투여될 수 있는 단위 용량 제제에는, 예를 들어, 정제 또는 캡슐이 포함된다.
상기에 언급된 병태의 치료를 위해, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 화합물 그 자체의 형태로 투여될 수 있지만, 전형적으로 이들 각각은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체/부형제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 사용될 것이다.
대표적인 담체/부형제는 조성물의 다른 성분과 상용성이어야 하고 환자 건강에 유해하지 않아야 한다. 담체/부형제는 고체 또는 액체 또는 둘 다일 수 있고, 화학식 A의 화합물의 결정형 및/또는 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및/또는 형태 VIII)와 함께, 약제학적 조성물 또는 단위 투약 형태 (예를 들어, 정제, 캡슐)로 제제화될 수 있으며, 이는 본원에 기술된 화학식 A의 화합물의 0.05% 내지 95 중량%를 함유할 수 있다. 본원에서 기술된 약제학적 조성물은 공지의 약제학적 방법, 예컨대 성분을 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및 희석제와 혼합하는 것을 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대표적인 담체 또는 부형제에는: 미세결정 셀룰로스, 락토스, 구연산나트륨, 탄산칼슘, 디칼슘 포스페이트, 글리신, 전분, 나트륨 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스, 복합 실리케이트, 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 붕해제, 과립화 결합제 (예컨대, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴, 및 아라비아 검), 및 윤활제 (예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 글리세린 및 탈크)가 포함될 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 적어도 하나의 구성성분, 예컨대 감미료, 향미제, 착색제, 염료 및 유화제로부터 선택되는 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와 함께 조합될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)의 전환은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제와의 제제화시 일어나지 않을 것이다. 다른 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 결정형, 또는 화학식 A의 화합물의 용매화물 또는 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 또는 형태 VIII)은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제와의 제제화시, 전부 또는 부분적으로, 비-고체 형태를 비롯한 하나 이상의 다른 형태로 전환될 수 있다. 예시적인 담체 및/또는 희석제 및/또는 부형제에는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 및 이들의 혼합물이 포함될 것이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 본원에 기술된 형태 I 또는 다른 형태는 약제학적 조성물로 제제화되는 경우 용해될 수 있다. 따라서, 이렇게 "용해되는" 경우에, 형태 I 또는 다른 형태는 약제학적 조성물에서 더 이상 그들 각각의 결정형으로 존재하지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 적합한 투약 형태로 제제화된다.
적합한 투여 방식은 각 개인의 경우에 치료되는 병태의 성질 및 중증도 및 약제학적 조성물을 제조하기 위해 각 경우에 사용된 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택되는 활성 약제학적 성분의 성질에 따라 달라질 수 있다고 하더라도, 본원에 기술된 약제학적 조성물은 경구 및 구강 (예를 들어, 설하) 투여에 적합한 투약 형태일 수 있다. 본원에 기술된 약제학적 조성물은 코팅된 투약 형태 또는 코팅된 서방성 투약 형태일 수 있다. 산- 및 위액-내성 투약 형태가 또한 가능하다. 위액에 내성인 적합한 코팅은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 메타크릴산의 음이온 중합체, 및 메틸 메타크릴레이트를 포함한다.
화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분으로부터 제조된 경구 투여에 적합한 약제학적 조성물은, 이들 각각이 본원에 기술된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분의 정의된 양으로 제조되는, 캡슐, 카셰 (cachet), 및 빨아 먹을 수 있는 (suckable) 정제를 비롯한 정제와 같은 단위 투약 형태의 형태일 수 있고; 뿐만 아니라 분말, 과립, 용액, 수성 또는 비수성 액체 중의 현탁액, 및 수중유적형 및 유중수적형 에멀젼으로부터 선택된 형태일 수 있다. 이들 조성물은, 앞서 언급된 바와 같이, 임의의 적합한 약제학적 제제화 방법, 예컨대 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분 및 담체 및/또는 부형제 및/또는 희석제 (이는 하나 이상의 부가된 성분으로 이루어질 수 있음)가 접촉하게 되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분을 액체 또는 미세 분말 고체 담체와 균일하고 균질하게 혼합함으로써 생산될 수 있고, 그 후에 성형될 수 있다.
본원에 기술된 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여될 수 있다.
경구 (설하 포함) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분, 및 향미제를 포함하는 빨아 먹을 수 있는 정제를 포함할 수 있다. 향미제는 수크로스, 아라비아검, 트라가칸쓰 및 이와 유사한 것으로부터 선택된다.
본원에 기술된 약제학적 조성물은 또한 흡입 분무에 의해서, 또는 이식된 저장소를 통해서와 같은, 비경구적으로 투여하기에 적합한 그러한 형태일 수 있다. 본원에 사용되는 고체 담체에는, 예를 들어, 전분, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 알루미늄 실리케이트, 및 의도된 용도에 적합한 임의의 성분이 포함된다. 액체 담체에는, 예를 들어, 주사가능한 물, 폴리비닐 알코올, 비-이온화된 계면활성제, 및 옥수수유, 및 의도된 용도에 적합한 임의의 성분이 포함된다. 약제학적 제제에 통상적으로 사용되는 다른 부형제에는 착색제, 보존제, 향미제, 및 비타민 E, 비타민 A, BHT 및 BHA와 같은 항산화제가 포함된다.
본원에 기술된 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형은 또한 복강내로 투여될 수 있다. 또한, 이들 화합물의 용액 및 현탁액은 화합물을 적합한 계면활성제를 함유하는 물에 용해시키거나 또는 현탁함으로써 제조될 수 있다. 분산된 현탁액은 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 또는 적합한 오일과 이들의 혼합물을 사용하여 제조될 수 있다. 보존제는 사용 동안 미생물의 성장을 억제하기 위해 이들 제제에 첨가될 수 있다.
주사가능 제제는 멸균수, 및 멸균 분말 내 용액 또는 현탁액을 포함한다. 모든 경우에, 이들 제제는 멸균되고 주사기로부터 용이하게 제거되며, 제조 및 보관 조건 하에서 안정해야 하고, 오염 및 미생물의 감염이 없어야 한다. 담체는 용매 또는 분산제일 수 있고, 물, 알코올, 및 일부 적합한 오일을 포함한다.
화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 또한 하나 이상의 다른 활성 성분 (예컨대, 상승 요법에서)과 조합하여 투여될 수 있다. 조합하여 투여되는 경우, 활성 성분들은 같거나 다른 투여 경로를 통해 동시에 또는 상이한 시점에서 연속적으로 투여되는 (예컨대, 임의의 순서로 연속적으로 투여됨) 별개의 조성물로서 제제화될 수 있거나, 또는 활성 성분들은 동일한 약제학적 조성물로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택되는 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은, 예를 들어 KDR과 연관된 질환, 예컨대 혈관형성-관련 장애의 치료를 위해, 공지의 치료 효과를 갖는 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문구 "조합하여"는 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분과 하나 이상의 다른 활성 성분의 병용, 예컨대, 항-신생물 방법에서의 병용을 정의한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "항-신생물 (anti-neoplastic) 방법"은 암을 치료하는 목적을 위한 임의의 방법을 지칭한다. 항-신생물 방법의 예시에는: 방사선요법, 면역요법, DNA 손상 화학요법, 및 세포 복제를 파괴하는 화학요법이 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
DNA 손상 화학요법제의 비-제한적인 예시에는, 예를 들어, 토포아이소머라제 I 억제제 (예컨대, 이리노테칸, 토포테칸, 캄포테신 및 이의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 토포아이소머라제 II 억제제 (예컨대, 에토포시드, 테니포시드, 및 다우노루비신); 알킬화제 (예컨대, 멜팔란, 클로르암부칠, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무수틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 및 시클로포스파미드); DNA 인터칼레이터 (intercalator) (예컨대, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴); DNA 인터칼레이터 및 자유 라디칼 발생제(generator), 예컨대 블레오마이신; 및 뉴클레오시드 모방체 (예컨대, 5-플루오로우라실, 카페시티빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 히드록시우레아)가 포함된다.
세포 복제를 파괴하는 화학요법제에는: 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 관련 유사체; 탈리도미드 및 관련 유사체 (예컨대, CC-5013 및 CC-4047); 단백질 티로신 키나제 억제제 (예컨대, 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테오좀 억제제 (예컨대, 보르테조밉); I 카파 B 키나제의 억제제를 비롯한 NF-카파 B 억제제; 암에서 과발현되는 단백질에 결합하여 그로써 세포 복제를 하향 조절하는 항체 (예컨대, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙); 및 암에서 상향 조절되거나, 과다-발현되거나 또는 활성화되는 것으로 알려진, 그의 억제가 세포 복제를 하향 조절할 수 있는, 단백질 또는 효소의 다른 억제제가 포함되지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본원에 기술된 방법은 투여 순서에 제한되지 않으며; 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 하나 이상의 다른 활성 성분의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 중 하나로 투여될 수 있다. 상기에 기술된 조합에서 적어도 하나의 활성 약제학적 성분은 화학식 A의 화합물의 결정형, 화학식 A의 화합물의 용매화물 및 이의 결정형 (예컨대, 형태 I, 형태 II, 형태 III, 형태 IV, 형태 VII, 및 형태 VIII)으로부터 선택된다.
도 1은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 분말 X-선 디프렉토그램 (powder X-ray diffractogram)을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 세타 (theta)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 2는 화학식 A의 화합물의 형태 I의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류(heat flow)(mW)를 플롯한다.
도 3은 화학식 A의 화합물의 형태 I의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
도 4는 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 분말 X-선 디프렉토그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 쎄타를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 5는 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류 (mW)를 플롯한다.
도 6은 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
도 7은 화학식 A의 화합물의 형태 III의 분말 X-선 디프렉토그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 쎄타를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 8은 화학식 A의 화합물의 형태 III의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류 (mW)를 플롯한다.
도 9는 화학식 A의 화합물의 형태 III의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
도 10은 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 분말 X-선 디프렉토그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 쎄타를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 11은 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류 (mW)를 플롯한다.
도 12는 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
도 13은 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 분말 X-선 디프렉토그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 쎄타를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 14는 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류 (mW)를 플롯한다.
도 15는 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
도 16은 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 분말 X-선 디프렉토그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 회절 2 쎄타를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 강도 (계수)를 플롯한다.
도 17은 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 시차주사열량계 (DSC) 써모그램을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 열류 (mW)를 플롯한다.
도 18은 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 열중량 (TG) 곡선을 나타내고, 수평축 (x-축)은 온도 (℃)를 플롯하고, 수직축 (y-축)은 중량 퍼센트 (%)를 플롯한다.
이하, 비-제한적인 실시예가 제공된다.
실험
실시예에 사용된 화학식 A 재료의 화합물은 WO 2009/137797 A2에 따라 제조된다.
중간체를 제외한, 본 명세서에 사용된 모든 시약은 상업적으로 입수 가능하다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 ChemBioDraw Ultra 12.0에 의해 생성되었다.
달리 지시되지 않는 한, 분말 X-선 디프렉토그램은 40 mA 및 40 kV에서 CuKa 소스 (source)로부터 생성된 방사선을 이용하여, Germany Bruker D8 ADVANCE X-선 디프렉토미터 (diffractometer)를 사용해 수득하였고, 기기는 0.02°의 스캔 스텝 (scan step) 및 4°/분의 스캐닝 속도로 3-45°의 2θ 범위에 걸쳐서 작동될 수 있다.
DSC 열적 분석을 PerkinElmer DSC 7 상에서 수행하였는데, 이때 질소가 50 mL/min-1의 유속으로 퍼지 가스 (purge gas)로 사용되었다. 샘플을 크림프(crimped) 알루미늄 팬에서 측정하였다. 기기를 인듐을 사용하여 온도에 대해 보정하였다. DSC 실험의 샘플 테스트를 25 내지 200℃ 범위의 온도로 5 내지10℃/min-1의 가열 속도에서 통상적인 방식으로 실시하였다.
열중량(TG) 곡선을 50 mL/분의 유속으로 퍼지 가스로 질소를 사용하는, Perkin-Elmer Thermal TGA7을 이용하여 수득하였고, 가열 속도는 10 ℃/분이다.
실시예 1: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
95 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 36 mL의 아세톤에 용해시키고, 뜨거운 상태에서 여과하고, 여과액을 실온으로 자연적으로 냉각시키며, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하 60℃에서 건조시키고, 64 mg의 백색 분말을 67.4%의 수율로 수득하였다 (m.p. (DSC): 247.31-248.33℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 I이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램을 도 1에 나타내었으며, 주요 데이터를 표 1에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 5.302, 7.313, 10.684, 13.862, 14.590, 15.194, 16.304, 17.528, 19.165, 19.876, 21.137, 21.394, 23.145, 25.809, 26.458, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 5.302, 10.684, 13.862, 및 14.590로 확인된다.
DSC 검사는 수득된 형태 I의 융점 범위가 247.31-248.33℃임을 나타낸다.
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 5.302 4006 86.7 33918 88.4
2 7.313 1399 30.3 11679 30.5
3 10.684 3495 75.6 29404 76.7
4 13.862 4620 100.0 38350 100.0
5 14.590 1856 40.2 15491 40.4
6 15.194 306 6.6 1096 2.9
7 16.304 663 14.4 4800 12.5
8 19.876 1540 33.3 12970 33.8
9 21.137 499 10.8 3651 9.5
10 21.394 622 13.5 5417 14.1
11 23.145 697 15.1 16722 43.6
12 23.345 612 13.2 20885 54.5
13 25.809 1474 31.9 26498 69.1
실시예 2: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 25 mL의 메틸 에틸 케톤에 용해시킨 후, 가열을 중단하고, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키며, 고체를 여과 수집하여 화학식 A의 화합물의 형태 I을 수득하였다. 이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 3: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 20 mL의 n-프로판올에 용해시킨후, 가열을 중단하고, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키며, 고체를 여과수집하여 화학식 A의 화합물의 형태 I을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 4: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
96.5 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 25 mL의 톨루엔에 용해시킨 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하 60℃에서 건조시키고, 75.8 mg의 백색 분말을 78.5%의 수율로 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 5: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
524.5 mg의 화학식 A의 화합물을 교반 및 가열 하에 18 mL의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 결정이 약 60℃에서 나타났으며, 그 후 밤새 교반하고, 침전물을 여과 제거하고, 449.2 mg의 백색 분말을 85.6%의 수율로 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 6: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.5 g의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 250 mL의 메탄올과 500 mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 0.42 g의 백색 분말을 84% 수율로 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 7: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 22 mL의 에탄올과 44 mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 8: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.51 g의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 200 mL의 아세토니트릴과 400 mL의 물의 혼합 용매에 용해시킨 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 0.36 g의 백색 분말을 70%의 수율로 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 9: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
5:1의 부피비로 아세톤과 테트라히드로푸란의 미리 혼합된 용매를 화학식 A의 화합물을 함유하는 플라스크에 서서히 첨가하고, 이를 온화한 환류하에 가열하고, 이를 교반하고, 화학식 A의 화합물이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합된 용매를 지속적으로 첨가한 후, 마지막으로 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고; 침전된 고체를 여과 수집하고, 백색 분말을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 10: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
1:7의 부피비로 아세톤과 테트라히드로푸란의 미리 혼합된 용매를 화학식 A의 화합물을 함유하는 플라스크에 서서히 첨가하고, 이를 온화한 환류하에 가열하고, 이를 교반하고, 화학식 A의 화합물이 완전히 용해될 때까지 상기 혼합된 용매를 지속적으로 첨가한 후, 마지막으로 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고; 침전된 고체를 여과 수집하고, 백색 분말을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 11: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
50 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 1:3의 부피비인 테트라히드로푸란과 아세토니트릴의 혼합 용매 6 mL에 용해시킨 후, 가열을 중단하고 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고, 결정화 동안 대기하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 화학식 A의 화합물의 형태 I을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 12: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
200 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 1:7 부피비인 테트라히드로푸란과 아세토니트릴의 26 mL 혼합 용매에 용해시킨 후, 가열을 중단하고 용액을 25℃로 자연적으로 냉각시킨 후; 혼합물을 15분간 초음파로 처리하고; 그 후 혼합물을 60-65℃로 재가열하여 침전물의 대부분을 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고, 다시 60-65℃로 재가열하여 침전물의 대부분을 용해시킨 후, 완전히 침전시키기 위해 혼합물을 실온으로 냉각시키고; 침전물을 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 13: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.5 g의 화학식 A의 화합물을 실온에서의 교반에 의해 20 mL의 디클로로메탄, 5 mL의 아세트산 및 25 mL의 n-헵탄의 용매 혼합물에 용해시키고, 추가로 약 5-6시간 동안 계속 교반하고, 고체를 침전시킨 후, 추가로 48시간 동안 25-30℃에서 계속 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집한 후 건조시켰다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 14: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
79 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 16 mL의 이소프로판올에 용해시킨 후, 20 mL의 수용액에 서서히 첨가한 후, 용액을 자연적으로 실온으로 냉각시키고; 침전물을 여과 수집하고, 진공 하 60℃에서 건조시키고, 77.5 mg의 백색 분말을 98.1%의 수율로 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 15: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 20 mL의 에틸 아세테이트 용액에 서서히 첨가하고; 용액을 자연적으로 40℃로 냉각시킴으로써 생성물을 침전시킨 후, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 16: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
가열 및 교반 하에 2 g의 화학식 A의 화합물을 688 mL의 아세톤에 용해시키고, 뜨거운 용액을 여과한 후, 752 mL의 n-헵탄 용액에 환류 및 교반 하에 서서히 첨가하고, 가열을 중단하고, 용액을 3-4시간 동안 교반 하에 자연적으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 2시간 동안 진공 하에 60℃에서 건조시키고, 결정질 백색 고체를 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 17: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
100 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 10 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액에 10 mL의 n-헵탄을 서서히 첨가하고, 생성물을 침전시키고, 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 18: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
0.2 g의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 20 mL의 DMSO에 용해시킨 후, 9 mL의 물을 한 방울씩 첨가하고, 실온으로 냉각시키고, 생성물을 침전시키고, 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 19: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
88 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 2.0 mL의 DMF에 용해시키고, 1.5 mL의 물을 그 용액에 서서히 첨가한 후; 가열하여 투명한 용액을 수득하고, 그 후에 침전을 위해 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하 60℃에서 건조시키고, 고체 샘플을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 20: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
94 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 35 mL의 아세톤에 용해시킨 후, 그 용액에 40 mL의 물을 서서히 첨가하고, 그 후에 용액을 침전을 위해 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과 제거하고, 밤새 진공 하 60℃에서 건조시키고, 고체 샘플을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 21: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
2.8 g의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 600 mL의 에탄올에 용해시키고, 그 용액에 1200 mL의 물을 서서히 첨가하고, 60℃ 이상으로 용액 온도를 유지하고 여과지를 통해 여과하고, 여과액을 침전을 위해 실온에서 밤새 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 밤새 진공 하에 60℃에서 건조시키고, 고체 샘플을 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 22: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
111.54 mg의 화학식 A의 화합물을 아세톤/물 (1/1, V/V)의 혼합 용매 22 mL에 용해시키고, 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 그 후에 가열을 중단하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 23: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
50 mg의 화학식 A의 화합물의 형태 I 및 2.5 mg의 화학식 A의 화합물의 형태 II를 에탄올/물 (1/3, V/V)의 혼합 용매 5 mL에 현탁하고 60℃에서 20시간 동안 교반한 후, 가열을 중단하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 24: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
91.6 mg의 화학식 A의 화합물의 형태 I 및 92.0 mg의 화학식 A의 화합물의 형태 III를 에탄올/물 (1/9, V/V)의 혼합 용매 8 mL에 용해시키고 40℃에서 밤새 교반한 후, 가열을 중단하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 25: 화학식 A의 화합물의 형태 I의 제조
형태 I 및 형태 III으로 이루어진 화학식 A의 화합물의 혼합 (mix) 결정형 3.1 g을 77.5 mL의 아세톤에 현탁하고, 16시간 동안 교반 하에 환류로 가열한 후; 가열을 중단하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 1에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 I의 것과 동일하다.
실시예 26: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
1.0 g의 화학식 A의 화합물을 교반 하에 환류 가열시켜 600 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고; 고체를 여과 수집하고, 진공 하 55℃에서 6시간 동안 건조시키고, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II를 수득하였다 (m.p. (DSC): 245.7-247.0℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램을 도 4에 나타내었으며, 주요 데이터를 표 2에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 4.243, 4.600, 5.172, 7.243, 8.231, 8.862, 9.259, 10.343, 11.430, 12.080, 13.165, 13.995, 14.586, 16.148, 17.113, 18.239, 18.911, 20.372, 22.087, 23.488, 24.772, 및 26.176, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 8.231, 10.343, 12.080, 및 13.165로 확인된다.
DSC 곡선은 수득된 형태 II의 융점 범위가 도 5에 나타난 바와 같이 245.7-247.0℃임을 보여준다.
TGA 곡선은 수득된 형태 II가 도 6에 나타난 바와 같이 헤미에탄올 용매화물임을 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.3 Hz, 7H), 3.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.27 (s, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 1H).
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 4.243 4433 29.3 56888 25.6
2 4.600 1942 12.8 18713 8.4
3 5.172 1232 8.1 2410 1.1
4 7.243 1344 8.9 7622 3.4
5 8.231 11989 79.3 192553 86.6
6 8.862 2058 13.6 21656 9.7
7 9.259 3245 21.5 35380 15.9
8 10.343 7843 51.8 98631 44.3
9 11.430 2043 13.5 13764 6.2
10 12.080 13569 89.7 169759 76.3
11 13.165 15128 100.0 222476 100.0
12 14.586 7078 46.8 87027 39.1
13 18.239 5229 34.6 65146 29.3
14 18.911 2288 15.1 21311 9.6
15 20.372 2524 16.7 21225 9.5
16 22.087 2052 13.6 20523 9.2
17 23.488 2990 19.8 23463 10.5
18 26.176 2719 18.0 35243 15.8
실시예 27: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
112.7 mg의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 35 mL의 에탄올에 용해시킨 후, 그 용액에 70 mL의 n-헵탄을 서서히 첨가하고; 그 후에 용액을 실온으로 냉각시키고 밤새 교반하고; 고체를 여과 수집하고, 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II를 수득하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II 의 것과 동일하다.
실시예 28: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
0.6 g의 화학식 A의 화합물을 가열 및 교반 하에 36 mL의 에탄올과 12 mL의 아세트산의 혼합 용매에 용해시킨 후, 그 용액에 48 mL의 n-헵탄을 적가하고, 실온으로 냉각시키고 3시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 주위 온도 하에서 건조시켰다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 29: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
1.3 g의 화학식 A의 화합물을 에탄올/테트라히드로푸란 (2/1, V/V)의 혼합 용매 450 mL에 현탁하고, 이를 용해시키기 위해 환류 가열시킴으로써 가열한 후, 20-30℃로 서서히 냉각시키고, 그 후에 16시간 동안 20-30℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 주위 온도에서 24시간 동안 건조시킨 후, 진공 하에 55℃에서 5시간 동안 건조시켰다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 30: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
1.0 g의 화학식 A의 화합물을 에탄올/테트라히드로푸란 (5/1, V/V)의 혼합 용매 306 mL에 현탁하고, 이를 용해시키기 위해 환류 가열시킴으로써 가열한 후, 20-30℃로 서서히 냉각시키고, 그 후에 16시간 동안 20-30℃에서 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 31: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
86 mg의 화학식 A의 화합물의 형태 IV를 2 mL의 에탄올에 현탁하고 40℃에서 3일간 교반하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 32: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 I 25 mg 및 형태 II 25 mg의 혼합물을 2 mL의 n-헵탄과 0.5 mL의 에탄올의 용매 혼합물에 현탁하고, 그 현탁액을 실온에서 3일간 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 33: 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 제조
화학식 A의 화합물의 형태 I 50 mg, 형태 II 50 mg 및 형태 III 50 mg의 혼합물을 2 mL의 에탄올과 0.5 mL의 물의 용매 혼합물에 현탁한 후, 60℃로 가열하고 60℃에서 24시간 동안 교반하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 26에서 수득된 화학식 A의 화합물의 헤미에탄올 용매화물의 형태 II의 것과 동일하다.
실시예 34: 화학식 A의 화합물의 형태 III의 제조
1.2 g의 화학식 A의 화합물을 테트라히드로푸란과 물 (1/1, V/V)의 혼합 용매의 적절한 양에 현탁하고, 교반 하에 환류 가열시켜 화학식 A의 화합물을 용해시킨 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 20시간 동안 교반하였다. 고체를 여과 수집하고, 화학식 A의 화합물의 형태 III를 수득하였다 (m.p. (DSC): 248.04-249.00℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 III이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램을 도 7에 나타내었고, 주요 데이터를 표 3에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 4.872, 7.199, 8.619, 9.756, 10.586, 12.028, 14.415, 15.163, 16.189, 20.426, 22.357, 24.253, 24.882, 25.411, 및 26.082, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 7.199, 8.619, 14.415, 및 15.163으로 확인된다.
DSC 곡선은 화학식 A의 화합물의 형태 III의 융점 범위가 도 8에 나타난 바와 같이 248.04-249.00℃임을 나타낸다.
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 4.872 1489 9.4 17428 8.4
2 7.199 6222 39.1 81265 39.3
3 8.619 12272 77.2 173969 84.2
4 12.028 3635 22.9 44392 21.5
5 14.415 7237 45.5 104182 50.4
6 15.163 15894 100.0 206710 100.0
7 16.189 2087 13.1 23216 11.2
8 17.293 724 4.6 3832 1.9
9 19.895 1152 7.2 15781 7.6
10 20.426 2989 18.8 39459 19.1
11 22.357 3084 19.4 51058 24.7
12 23.993 1951 12.3 22113 10.7
13 24.253 1802 11.3 39616 19.2
14 24.882 1598 10.1 6668 3.2
15 25.411 2941 18.5 20619 10.0
16 26.082 4601 28.9 56578 27.4
17 29.101 2397 15.1 31862 15.4
18 32.688 1107 7.0 11840 5.7
실시예 35: 화학식 A의 화합물의 형태 III의 제조1.7 g의 화학식 A의 화합물을 테트라히드로푸란과 물 (3/1, V/V)의 혼합 용매 70 mL에 현탁하고, 교반 하에 환류 가열시켜 화학식 A의 화합물을 용해시킨 후, 용액을 서서히 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 34에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 III의 것과 동일하다.
실시예 36: 화학식 A의 화합물의 형태 III의 제조
1.25 g의 화학식 A의 화합물을 테트라히드로푸란과 물 (1/2.57, V/V)의 혼합 용매 500 mL에 현탁하고, 교반 하에 환류 가열시켜 화학식 A의 화합물을 용해시킨 후, 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고 20-30℃에서 16시간 동안 교반하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 34에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 III의 것과 동일하다 .
실시예 37: 화학식 A의 화합물의 형태 III의 제조
40 mg의 화학식 A의 화합물을 아세토니트릴과 물 (1/1, V/V)의 혼합 용매 13 mL에 현탁하고, 교반 하에 72℃로 가열하여 화학식 A의 화합물을 용해시킨 후, 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 34에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 III의 것과 동일하다 .
실시예 38: 화학식 A의 화합물의 형태 III의 제조
53 mg의 화학식 A의 화합물을 아세토니트릴과 물 (7/1, V/V)의 혼합 용매 5.2 mL에 현탁하고, 교반 하에 72℃로 가열하여 화학식 A의 화합물을 용해시킨 후; 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 34에서 수득된 화학식 A의 화합물의 형태 III의 것과 동일하다 .
실시예 39: 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 제조
3.0 g의 화학식 A의 화합물을 60 mL의 디클로로메탄에 현탁하고 교반 하에 환류 가열시킨 그 현탁액에 12 mL의 아세트산을 첨가하고, 현탁된 고체를 용해시켜 맑은 용액을 수득한 후; 120 mL의 n-헵탄을 환류 온도에서 적가하고, 첨가를 완료한 후, 수득된 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 교반하고, 그 후에 20-30℃로 서서히 냉각하고, 20-30℃에서 16시간 동안 교반한 후, 고체를 여과 수집하고, 그 후에 주위 조건하에서 1일 동안 건조시키고, 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV를 수득하였다 (m.p. (DSC): 245.1-247.4℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램을 도 10에 나타내었고, 주요 데이터를 표 4에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 5.724, 7.601, 10.071, 10.501, 11.488, 13.322, 15.358, 16.305, 17.331, 18.098, 20.152, 21.202, 22.720, 26.373, 및 26.865, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 5.724, 7.601, 10.501, 및 11.488로 확인된다.
DSC 곡선은 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 융점 범위가 도 11에 나타난 바와 같이 245.1 내지 247.4℃임을 나타낸다.
TGA 곡선은 수득된 형태 IV가 도 12에 나타난 바와 같이 모노아세트산 용매화물임을 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 2.1 Hz, 7H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 5.724 12068 62.6 176947 75.7
2 7.601 8273 42.9 109210 46.7
3 10.071 7520 39.0 106430 45.5
4 10.501 15789 81.8 189592 81.1
5 11.488 19293 100.0 233846 100.0
6 13.322 2388 12.4 23998 10.3
7 15.358 6048 31.3 69472 29.7
8 16.305 844 4.4 2365 1.0
9 17.331 4993 25.9 52614 22.5
10 18.098 1214 6.3 4800 2.1
11 20.152 4433 23.0 42594 18.2
12 21.202 2314 12.0 17590 7.5
13 22.088 1310 6.8 5597 2.4
14 22.720 2829 14.7 26114 11.2
15 26.373 1600 8.3 8644 3.7
16 26.865 1668 8.6 11143 4.8
17 29.685 1231 6.4 6018 2.6
18 31.029 1092 5.7 4810 2.1
19 31.974 963 5.0 3321 1.4
20 32.944 1196 6.2 10222 4.4
실시예 40: 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 제조0.5 g의 화학식 A의 화합물을 10 mL의 디클로로메탄과 2 mL의 아세트산의 혼합 용매에 현탁하고, 교반 하에 환류 가열시켜 이를 용해한 후, 20 mL의 n-헵탄을 환류 용액에 첨가하고, 용액을 5시간 동안 계속 환류시키고; 대량의 고체를 침전시키고, 현탁액을 20-30℃로 서서히 냉각시키고 추가 18시간 동안 계속 교반하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 39에서 수득된 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 것과 동일하다.
실시예 41: 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 제조
0.5 g의 화학식 A의 화합물을 10 mL의 아세트산에 현탁하고, 교반 하에 90℃로 가열하여 이를 용해시킨 후, 20 mL의 n-헵탄을 용액에 첨가하고; 용액을 추가로 1시간 동안 90℃에서 계속 교반한 후, 20-30℃로 서서히 냉각시키고, 대량의 고체를 침전시키고, 그 후에 90℃로 가열하고 2시간 동안 교반한 후, 20 내지 30℃로 냉각시키고 그 온도에서 18시간 동안 교반하고, 고체를 여과 수집하였다.
이 방법에 의해 수득된 샘플의 분말 X-선 디프렉토그램은 실시예 39에서 수득된 화학식 A의 화합물의 모노아세트산 용매화물의 형태 IV의 것과 동일하다.
실시예 42: 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 제조
2.0 g의 화학식 A의 화합물을 THF/H2O (1/1, V/V)의 혼합 용매 180 mL에 현탁하고, 교반 하에 가열하여 이를 용해시킨 후; 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키고, 고체를 여과 수집하고, 주위 온도에서 3일간 건조시킨 후 진공 하에 55℃에서 16시간 동안 건조시키고, 화학식 A의 화합물의 형태 VII를 수득하였다 (융점 (DSC): 245.4-247.8℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 형태 VII이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램은 도 13에 나타내었고 주요 데이터를 표 5에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 5.883, 6.751, 7.145, 8.981, 11.784, 13.620, 14.942, 18.160, 21.356, 23.687, 27.476, 28.129, 및 29.077, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 8.981, 11.784, 및 13.620으로 확인된다.
DSC 곡선은 화학식 A의 화합물의 형태 VII의 융점 범위가 도 14에 나타난 바와 같이 245.4-247.8℃임을 나타낸다.
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 5.883 1668 2.5 3924 0.3
2 6.751 2855 4.2 46239 3.9
3 7.145 1776 2.6 15044 1.3
4 8.981 17600 25.9 339184 28.8
5 11.784 9042 13.3 124406 10.6
6 13.620 68003 100.0 1178676 100.0
7 14.942 6867 10.1 132891 11.3
9 18.160 5657 8.3 89446 7.6
10 19.087 1581 2.3 10973 0.9
11 19.719 1088 1.6 1398 0.1
12 21.356 3021 4.4 28801 2.4
14 23.687 4944 7.3 110027 9.3
15 26.037 2416 3.6 24436 2.1
16 27.476 2684 3.9 47713 4.0
17 28.129 2525 3.7 17520 1.5
18 29.077 1528 2.2 8260 0.7
19 29.962 1516 2.2 9989 0.8
실시예 43: 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 제조1.2 g의 화학식 A의 화합물을 100 mL의 디옥산에 현탁하고, 교반 하에 가열하여 이를 용해시킨 후, 용액을 실온으로 서서히 냉각시키고; 고체를 여과 수집하고, 실온에서 2일간 건조시키고, 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII를 수득하였다 (융점 (DSC): 245.6-248.3℃).
수득된 분말 샘플은 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII이고, 이의 분말 X-선 디프렉토그램을 도 16에 나타내었고, 주요 데이터를 표 6에 나타내었다. 도면으로부터 선택된 피크들 (2θ)은 하기 값을 가지며: 5.723, 8.151, 9.040, 14.507, 16.304, 16.797, 17.923, 21.894, 22.859, 23.744, 24.535, 25.897, 29.154, 및 29.846, 각각의 회절각은 약 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖고, 여기서 특징적 피크 (2θ)는 9.040, 14.507, 16.304, 및 16.797로 확인된다.
DSC 곡선은 화학식 A의 화합물의 모노디옥산 용매화물의 형태 VIII의 융점 범위가 도 17에 나타난 바와 같이 245.6-248.3℃임을 나타낸다.
TGA 곡선은 수득된 형태 VIII가 도 18에 나타난 바와 같이 모노디옥산 용매화물임을 나타낸다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 7H), 3.69 (s, 6H), 3.06 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H).
# 2θ 높이 I% 면적 I%
1 5.723 3053 7.6 38921 6.1
2 8.151 10273 25.5 140952 22.2
3 9.040 40245 100.0 635118 100.0
4 11.408 1733 4.3 14192 2.2
5 12.671 1566 3.9 18587 2.9
6 14.507 18594 46.2 302955 47.7
7 16.304 28034 69.7 463416 73.0
8 16.797 22288 55.4 404179 63.6
9 17.923 2176 5.4 16686 2.6
10 20.330 1949 4.8 24582 3.9
11 21.576 1913 4.8 3676 0.6
12 21.894 2654 6.6 18101 2.9
13 22.859 5853 14.5 67737 10.7
14 23.744 2354 5.8 18622 2.9
15 24.535 2654 6.6 27094 4.3
16 25.897 5589 13.9 96150 15.1
17 29.154 3060 7.6 38451 6.1
18 29.846 2765 6.9 26744 4.2
19 33.913 1172 2.9 7284 1.1
20 37.442 1026 2.5 7913 1.2
실시예 44: 고온, 다습 및 조명 조건 하에서 형태 I의 안정성
결정 방법: 실시예 1에서 제조된 형태 I의 테스트 샘플을 배양 접시에 첨가하고, 이를 노출된 상태로 밀봉된 깨끗한 용기 내에 넣은 후; 이 용기를 60℃의 온도, 25℃의 온도 및 92.5%±5%의 상대 습도, 및 4500lx±500lx의 조명의 조건 하에서 각각 10일간 방치한 후; 샘플링하고, 샘플의 순도 및 결정형을 조사하고, 조사 결과를 비교하였으며, 이를 하기 표에 나타내었다.
형태 I의 영향 요인 실험의 결과 (10일)
Figure 112019015356813-pat00003
결론: 표의 데이터는 형태 I의 화학적 순도 및 결정형이 고온, 다습 및 조명 조건 하에서 10일간 놓아 둔 후에 변하지 않으며, 형태 I이 안정함을 나타낸다.
이해를 위해, 본원에 기술된 실시예 및 실시양태는 단지 설명하기 위한 것이며, 이들에 비추어 다양한 개선 또는 변화가 당해 분야의 숙련자에게 제안될 것이고, 이는 본 출원의 대상 및 범위와 청구범위에 속한다. 참조로서 본원에 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 이 명세서 내에 다목적으로 포함된다.

Claims (21)

  1. 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I으로서, 여기서 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램(diffractogram)이 2θ 값 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 16.3°, 19.9°, 21.1°, 21.3°, 및 25.8°의 회절각을 포함하고, 각각의 회절각은 ±0.2°(2θ)의 오차를 가지는 것인, 형태 I.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 형태 I의 X-선 분말 디프렉토그램이 2θ 값 5.3°, 7.3°, 10.7°, 13.9°, 14.6°, 15.2°, 16.3°, 19.9°, 21.1°, 21.3°, 23.1°, 23.3°, 및 25.8°의 회절각을 포함하고, 각각의 회절각은 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는 것인, 형태 I.
  5. 제1항에 있어서, 형태 I이 도 1에 나타난 바와 같은 X-선 분말 디프렉토그램을 갖고, 각각의 회절각은 ±0.2°(2θ)의 오차를 갖는 것인, 형태 I:
    [도 1]
    Figure 112020125065342-pat00022
    .
  6. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 형태 I의 유효량, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암, 연령-관련 황반 변성, 또는 만성 염증 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형을 40 중량% 미만의 양으로 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형이 30 중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형이 20 중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형이 10 중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형이 5 중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  12. 제7항에 있어서, 상기 화합물의 다른 결정형이 1 중량% 미만의 양으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  13. 제6항에 있어서, 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분을 추가로 포함하고, 상기 형태 I 및 상기 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분이 별개의 조성물로 제제화되거나 동일 약제학적 조성물로 제제화되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분이 항신생물제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분이 DNA를 손상하는 화학요법제 및 세포 복제를 파괴하는 화학요법제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분이, 토포아이소머라제 I 억제제, 토포아이소머라제 II 억제제, 알킬화제, DNA 인터칼레이터, DNA 인터칼레이터 및 자유 라디칼 발생제, 뉴클레오시드 모방체, 단백질 티로신 키나제 억제제, 프로테오좀 억제제, NF-카파 B 억제제, 암에서 과발현되는 단백질에 결합함으로써 세포 복제를 하향 조절하는 항체, 및 암에서 상향 조절, 과다-발현 또는 활성화되는 것으로 알려지고, 그의 억제가 세포 복제를 하향 조절할 수 있는, 단백질 또는 효소의 다른 억제제로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 상기 하나 이상의 다른 치료적 활성 성분이, 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신, 독소루비신, 에토포시드, 테니포시드, 다우노루비신, 멜팔란, 클로르암부칠, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 마이토마이신 C, 시클로포스파미드, 시스플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 블레오마이신, 5-플루오로우라실, 카페시티빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 히드록시우레아, 파클리탁셀, 도세탁셀, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탈리도미드, CC-5013, CC-4047, 이마티닙 메실레이트, 게피티닙, 보르테조밉, I 카파 B 키나제의 억제제, 리툭시맙, 세툭시맙, 및 베바시주맙으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  18. 제6항에 있어서, 암이 폐암, 두경부암, 직장결장암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암, 육종, 또는 백혈병으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  19. 암, 연령-관련 황반 변성, 또는 만성 염증 질환의 치료에 사용하기 위한, 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 형태 I.
  20. 제19항에 있어서, 암이 폐암, 두경부암, 직장결장암, 췌장암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 위암, 신장암, 간암, 뇌암, 골암, 육종, 또는 백혈병으로부터 선택되는, 형태 I.
  21. 제1항, 제4항 및 제5항 중 어느 한 항에 따른 형태 I을 제조하는 방법으로서,
    (1) 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 하나 이상의 용해 용매 또는 용해 용매 혼합물과 혼합하고, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 용액을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 하나 이상의 용해 용매는 메탄올, C3-6 알카놀, 아세트산, 및 비양성자성 용매로부터 선택되고; 상기 용해 용매 혼합물은 2개 이상의 비양성자성 용매의 혼합물, 및 수 혼화성 유기 용매와 물의 혼합물로부터 선택되고, 이때 상기 용해 용매 혼합물 중의 수 혼화성 유기 용매의 부피 퍼센트는 50% 미만인, 단계;
    (2) 단계 (1)에서 수득된 용액을 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
    (3) 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I의 고체를 수득하는 단계; 및
    (4) 단계 (3)에서 수득된 고체를 건조시키는 단계를 포함하거나,

    (1') 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드를 하나 이상의 용해 용매와 혼합한 후, 상기 혼합물을 가열 환류시켜 제1 용액을 수득하는 단계로서, 여기서 상기 용해 용매는 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 디클로로메탄, 디메틸 술폭사이드, 및 N,N-디메틸포름아미드로부터 선택되는, 단계;
    (2') 하나 이상의 내-용해(anti-dissolution) 용매를 상기 제1 용액에 첨가하여 제2 용액을 수득하는 단계;
    (3') 상기 제2 용액을 방치하여 자연적으로 주위 온도로 서서히 냉각시키는 단계; 그 후에
    (4') 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I의 고체를 수득하는 단계; 및
    (5') 단계 (4')에서 수득된 고체를 건조시키는 단계를 포함하거나, 또는

    (1'') 화합물 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 고체를 적절한 양의 용매 시스템에 현탁하는 단계로서, 여기서 상기 용매 시스템은 용해 용매, 아세톤, 및 수 혼화성 유기 용매와 물의 용매 혼합물로부터 선택되고, 이때 상기 용매 혼합물 중의 수 혼화성 유기 용매의 부피 퍼센트는 80% 미만인, 단계;
    (2'') 단계 (1'')에서 수득된 현탁액을 일정 시간 동안 교반하는 단계;
    (3'') 분리하여 6-((6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)옥시)-N,2-디메틸벤조푸란-3-카르복사미드의 형태 I의 고체를 수득하는 단계; 및
    (4'') 단계 (3'')에서 수득된 고체를 건조시키는 단계를 포함하는, 방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型
US11286259B2 (en) 2017-09-29 2022-03-29 Hangzhou Solipharma Co., Ltd. Co-crystals of ribociclib and co-crystals of ribociclib monosuccinate, preparation method therefor, compositions thereof, and uses thereof
CN116987069A (zh) * 2018-03-30 2023-11-03 杭州领业医药科技有限公司 呋喹替尼的共晶、其制备方法、组合物和用途
CN111184698A (zh) * 2018-11-15 2020-05-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 呋喹替尼制剂及其应用
WO2020196871A1 (ja) 2019-03-28 2020-10-01 住友重機械工業株式会社 ショベル
CN113200966B (zh) * 2021-04-06 2022-07-22 深圳大学 一种呋喹替尼衍生物、药物组合物和用途
GB202211142D0 (en) * 2022-07-29 2022-09-14 Macfarlan Smith Ltd Polymorphs, co-crystals and solvates of fruquintinib, processes for the preparation and use thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN101575333B (zh) * 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
CN105461702A (zh) * 2014-09-10 2016-04-06 和记黄埔医药（上海）有限公司 6-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氧基)-n,2-二甲基苯并呋喃-3-甲酰胺晶型

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